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WO2018179358A1 - 抗菌性生体インプラントの製造方法 - Google Patents

抗菌性生体インプラントの製造方法 Download PDF

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WO2018179358A1
WO2018179358A1 PCT/JP2017/013660 JP2017013660W WO2018179358A1 WO 2018179358 A1 WO2018179358 A1 WO 2018179358A1 JP 2017013660 W JP2017013660 W JP 2017013660W WO 2018179358 A1 WO2018179358 A1 WO 2018179358A1
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WO
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iodine
treatment
base material
rich layer
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/013660
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
弘行 土屋
幸信 橋本
Original Assignee
株式会社プロステック
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to PCT/JP2017/013660 priority patent/WO2018179358A1/ja
Priority to US16/497,637 priority patent/US10940234B2/en
Priority to JP2019508127A priority patent/JP6826656B2/ja
Priority to CN201780089197.2A priority patent/CN110505890A/zh
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    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a biological implant having antibacterial properties.
  • Bioimplants are those that repair or replace the functions of the human body that have been reduced or lost due to trauma or disease, and the number of users is increasing as the elderly population increases. Such a biological implant is required to be able to stably substitute a biological function for a long time after the operation. Recent developments in science and technology are also significant in living implants, and now a certain level of results can be achieved.
  • An object of the present invention is to provide an antimicrobial bioimplant that can stably exhibit excellent antimicrobial properties over a long period of time.
  • An anodizing film provided with the anodized film laminated on the base material and the base material by performing anodizing treatment, acid treatment and iodine treatment in order with respect to the base material made of a metal material.
  • An antibacterial bioimplant manufacturing method for obtaining an antibacterial bioimplant having an iodine-rich layer whose film is located on the interface side with the substrate.
  • an antibacterial biological implant that can stably exhibit excellent antibacterial properties over a long period of time.
  • FIG. 1 schematically shows FIG. It is a figure which shows the cross-sectional observation result in the comparative example 1, (a) is a field emission scanning electron micrograph, (b) is an elemental mapping of iodine.
  • 6 is a graph showing the results of an elution test for iodine over time in Example 2.
  • bioimplant an antimicrobial bioimplant according to an embodiment of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “bioimplant”) will be described in detail with reference to FIG.
  • the living body implant 1 of this embodiment shown in FIG. 1 has antibacterial properties due to iodine, and includes a base 2 and an anodized film 3.
  • the substrate 2 is made of a metal material.
  • the metal material include titanium, cobalt, titanium alloy, cobalt alloy, cobalt-chromium alloy, and stainless steel.
  • the metal material is not limited to these as long as it can be used as a biological implant.
  • titanium or a titanium alloy is preferable because of high bone affinity, excellent bond strength with bone, and high biocompatibility.
  • the metal material of the present embodiment is preferably titanium or a titanium alloy.
  • titanium for example, Grades 1 to 4 described in ASTM F67 are preferable.
  • titanium alloys include Ti-6Al-4V ELI alloy (ASTM F136), Ti-6Al-7Nb (ASTM F1295), Ti6Al-2Nb-1Ta-0.8Mo (JIS T 7401-3), Ti-15Mo-5Zr -3Al (ISO 5832-14).
  • a titanium alloy made of Ti-6Al-4V ELI alloy is more preferable.
  • the anodized film 3 is a film laminated on the base material 2 described above, and is formed through an anodizing process described later. Therefore, the anodic oxide film 3 of the present embodiment has the fine holes 33 and the fine irregularities 34 formed due to the anodic oxidation treatment.
  • the fine hole 33 is a circular or polygonal hole having an equivalent circle diameter of 0.1 to 5 ⁇ m in terms of area.
  • the fine irregularities 34 are irregularities formed when the fine holes 33 are deformed or adjacent fine holes 33 and 33 are bonded to each other, and the arithmetic average roughness measured in accordance with JIS B0601-2001. (Ra) is 0.2 ⁇ m or more. When such fine holes 33 and fine irregularities 34 are impregnated with iodine or an iodine compound, antibacterial properties are obtained.
  • the anodized film 3 of this embodiment has an iodine rich layer 31.
  • the iodine rich layer 31 is a layered portion having the highest iodine content in the anodized film 3.
  • the iodine content refers to the amount of iodine element constituting iodine or an iodine compound.
  • the iodine rich layer 31 is located on the interface S side with the substrate 2 in the anodized film 3. Iodine or iodine compounds impregnated in the fine pores 33 and fine irregularities 34 are relatively easy to elute, and the antibacterial properties due to these iodine or iodine compounds are reduced relatively early.
  • the iodine-rich layer 31 can be easily prevented from eluting iodine or an iodine compound, and the sustained release of iodine can be continuously exhibited. Even if the washing treatment is performed after the iodine treatment, the iodine It is possible to stably obtain excellent antibacterial properties resulting from
  • Confirmation that the anodic oxide film 3 has the iodine-rich layer 31 is performed, for example, by performing a cross section polisher (hereinafter sometimes referred to as “CP”), and then performing a field emission scanning electron microscope (hereinafter referred to as “FE-SEM ”)), and a cross section is observed, and element mapping is performed by an energy dispersive X-ray analyzer (hereinafter sometimes referred to as“ EDS ”). Can do.
  • CP cross section polisher
  • FE-SEM field emission scanning electron microscope
  • the iodine rich layer 31 is located closest to the interface S side with the substrate 2 in the anodized film 3. In other words, the iodine rich layer 31 is located between the portion 32 other than the iodine rich layer 31 in the anodized film 3 and the base material 2. Therefore, in this embodiment, the iodine rich layer 31 is in contact with the base material 2. According to such a structure, it can suppress that an iodine elutes easily. In addition, that the iodine rich layer 31 is in contact with the base material 2 means that the iodine rich layer 31 is substantially in contact with the base material 2.
  • the iodine-rich layer 31 is in contact with the base material 2 means that most of the iodine-rich layer 31 is in contact with the base material 2 and the remaining slight part is separated from the base material 2 and the base material 2. This is a concept that includes the case where it is located in the vicinity of the interface S with 2.
  • the iodine rich layer 31 of the present embodiment is made of an inorganic compound containing at least iodine, and more specifically made of an inorganic compound containing at least iodine and an element derived from the base material 2. According to such a structure, it can suppress that an iodine elutes easily.
  • the iodine rich layer 31 of this embodiment has an inorganic compound that further contains an element derived from the base material 2 and an element derived from an iodine treatment bath described later.
  • the iodine rich layer 31 of this embodiment contains the organic compound containing iodine with the inorganic compound containing iodine. Thereby, it is excellent in the sustained release property of iodine or an iodine compound.
  • the portion 32 other than the iodine rich layer 31 does not contain iodine.
  • iodine or an iodine compound can be released stably for a long time, and the sustained release property is excellent.
  • Containing no iodine means that the concentration exceeding the measurement error level and unavoidable impurity level is observed when the cross section is observed using FE-SEM and element mapping is performed by EDS after CP processing. It shall mean that iodine is not measured. This does not exclude the case where iodine is detected due to measurement errors or inevitable impurities, as seen in the part 32 of FIG.
  • part 32 of this embodiment consists of an inorganic compound containing the element derived from the base material 2, and the element derived from the bath of an anodizing process.
  • the thickness of the anodized film 3 is preferably 3 to 10 ⁇ m.
  • the upper limit value may be 6 ⁇ m or less or 5 ⁇ m or less.
  • iodine or an iodine compound can be sufficiently contained in the iodine rich layer 31, the fine pores 33, and the fine irregularities 34, and excellent antibacterial properties can be exhibited stably over a longer period. If it exceeds 10 ⁇ m, the adhesion strength of the anodized film may be lowered.
  • the thickness of the iodine rich layer 31 is preferably 0.1 to 2 ⁇ m.
  • the iodine rich layer 31 can sufficiently contain iodine or an iodine compound, and can exhibit excellent antibacterial properties stably over a longer period of time.
  • the thickness of each of the anodic oxide film 3 and the iodine rich layer 31 can be measured by observing a cross section using FE-SEM after CP processing. The number of measurement points is five, and the average value is the thickness of each of the anodic oxide film 3 and the iodine rich layer 31. Note that when the thickness of the iodine rich layer 31 is measured, element mapping by EDS may be further performed to identify the iodine rich layer 31.
  • the adhesion strength of the anodized film 3 to the substrate 2 is preferably 22 MPa or more. Thereby, while being excellent in the bond strength with a bone
  • the upper limit value of the adhesion strength depends on the strength of the adhesive, but may be about 70 MPa.
  • the adhesion strength is a value obtained by measurement according to ASTM F1147.
  • the upper limit of the iodine content of the biological implant 1 may be 100 ⁇ g / cm 2 or less, 50 ⁇ g / cm 2 or less, 25 ⁇ g / cm 2 or less, 20 ⁇ g / cm 2 or less, or 16 ⁇ g / cm 2 or less. It may be 4 ⁇ g / cm 2 or more or 8 ⁇ g / cm 2 or more. As a result, it is possible to ensure a sufficient amount of iodine to exhibit antibacterial properties over a long period of time.
  • the iodine content of the biological implant 1 may be 4 to 20 ⁇ g / cm 2 , 4 to 16 ⁇ g / cm 2 , and preferably 10 to 16 ⁇ g / cm 2 . According to such a configuration, it is possible to secure an amount of iodine sufficient to exhibit antibacterial properties over a long period of time while maintaining the adhesion strength of the anodic oxide film 3 to the substrate 2 described above.
  • the iodine content is a value obtained by measurement with an energy dispersive X-ray analyzer.
  • the iodine content in the present embodiment is a value after the iodine treatment and the washing treatment.
  • Examples of the form of the biological implant 1 described above include, but are not limited to, artificial joints, artificial bones, artificial tooth roots, internal and external fixation materials, external fixation devices, and the like.
  • the biological implant 1 is obtained by performing the anodizing treatment in step S1, the acid treatment in step S2, and the iodine treatment in step S4 in order on the base material 2 described above. obtain.
  • the 2nd washing process of process S5 is further performed after the iodine process of process S4.
  • the first cleaning process in step S3 and the drying process in step S6 are also performed.
  • this embodiment will be described in detail in the order of steps S0 to S6.
  • the degreasing process is a process of removing impurities such as dirt on the surface of the substrate 2.
  • impurities such as dirt on the surface of the substrate 2.
  • the cleaning liquid include an aqueous solution containing sodium hydroxide and a surfactant. Further, in order to flow the attached cleaning liquid, cleaning with running water is performed.
  • the anodizing treatment is a treatment in which the substrate 2 is immersed in an electrolytic solution and electrolyzed using the substrate 2 as an anode. By this treatment, an anodic oxide film that does not have the iodine-rich layer 31 can be formed on the substrate 2.
  • Examples of the electrolyte include sulfuric acid such as a sulfuric acid-water mixed bath, a sulfuric acid-phosphoric acid-water mixed bath, a sulfuric acid-phosphoric acid-hydrogen peroxide-water mixed bath, and a sulfuric acid-phosphoric acid-ascorbic acid-water mixed bath.
  • sulfuric acid such as a sulfuric acid-water mixed bath, a sulfuric acid-phosphoric acid-water mixed bath, a sulfuric acid-phosphoric acid-hydrogen peroxide-water mixed bath, and a sulfuric acid-phosphoric acid-ascorbic acid-water mixed bath.
  • An acidic electrolytic solution to be contained is mentioned.
  • the concentration of each constituent component such as sulfuric acid can be appropriately set.
  • the concentration of sulfuric acid is 30-40 g / l
  • the concentration of phosphoric acid is 20-30 g / l
  • the concentration of hydrogen peroxide is 5-15 g / l, etc. can do.
  • alkaline electrolyte examples include a potassium hydroxide-potassium fluoride-sodium phosphate-aluminum hydroxide-water mixed bath.
  • the concentration of each component is, for example, a potassium hydroxide concentration of 165 g / l, a potassium fluoride concentration of 35 g / l, a sodium phosphate concentration of 35 g / l, and an aluminum hydroxide concentration of 35 g / l or the like.
  • the substrate is titanium, titanium alloy, or stainless steel
  • an acidic electrolyte it is preferable to use an acidic electrolyte
  • an alkaline electrolyte is preferably used.
  • the temperature of the electrolytic solution is preferably in the range of 23 to 40 ° C, more preferably in the range of 23 to 35 ° C.
  • spark discharge occurs in the main electrolysis, and heat generation occurs due to Joule heat. Excessive heat generation causes the oxide film to fall off. Therefore, it is preferable to keep the temperature of the electrolytic solution in the above range by cooling the electrolytic solution during the reaction or by preventing the voltage from increasing rapidly.
  • the current used for electrolysis is pulsating direct current.
  • the frequency of the pulsating direct current is preferably 50 Hz or more. This is because the antibacterial property is remarkably improved as compared with the case where anodization is performed by adding direct current.
  • the lower limit of the frequency is preferably in the order of 50 Hz or more, 200 Hz or more, 800 Hz or more, and 1000 Hz or more, and the upper limit is more preferably in the order of 10,000 Hz or less and 5000 Hz or less. This is because the antibacterial property is remarkably improved.
  • Electrolysis preferably has preliminary electrolysis and main electrolysis.
  • a voltage equal to or lower than the maximum voltage at which no spark discharge (plasma discharge) occurs is used.
  • the time for applying the voltage used for the preliminary electrolysis is preferably 10 seconds to 2 minutes from the predetermined voltage, and preferably from 20 seconds to It is more preferably 1 minute, and further preferably 30 seconds to 1 minute.
  • the voltage used for main electrolysis is preferably 100 to 210 Vrms, more preferably 140 to 210 Vrms, and further preferably 170 to 210 Vrms. Thereby, a spark discharge can be generated. If the voltage is too low, spark discharge (plasma discharge) may not occur, and the fine holes 33 and fine irregularities 34 may not be formed. If the voltage is too high, the film may fall off.
  • the time for applying the voltage used for main electrolysis is preferably 3 to 10 minutes, more preferably 5 to 10 minutes, and further preferably 6 to 10 minutes. If this time is too short, the thickness of the film is insufficient, and if it is too long, the film will fall off.
  • the pre-electrolysis condition is a pulsating direct current voltage, and a voltage of 0 to 120 Vrms is raised to a predetermined voltage and electrolysis is performed for 10 seconds to 2 minutes.
  • the conditions for the main electrolysis include a pulsating direct current voltage and an electrolytic treatment for 3 to 10 minutes at a voltage of 120 to 210 Vrms.
  • Step S2 acid treatment
  • the acid treatment is a treatment in which an anodized film that does not have the substrate 2 and the iodine rich layer 31 is immersed in an acid.
  • damage is caused to a part of the barrier layer in contact with the base material at the bottom of the micropores 33 formed on the surface of the base material, and electrolysis in the iodine treatment described later occurs sufficiently.
  • the iodine rich layer 31 can be formed, and the iodine content can also be increased.
  • a sulfur-rich layer is formed at and near the interface S with the substrate 2.
  • the sulfur-rich layer is a layer made of an inorganic compound containing at least sulfur, and is a layered portion having the highest sulfur content in the anodized film.
  • the sulfur-rich layer is made of an inorganic compound containing sulfur and titanium which is an element derived from the base material 2 and further containing oxygen.
  • the sulfur-rich layer or a part of the sulfur-rich layer is dissolved by the acid. And it is guessed that the iodine rich layer is formed in the site
  • the portion other than the sulfur-rich layer in the anodized film is made of an inorganic compound containing titanium, aluminum, oxygen, and phosphorus.
  • Examples of the acid in the acid treatment include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, and oxalic acid.
  • the acid illustrated can be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • sulfuric acid is preferred.
  • the acid treatment is preferably sulfuric acid treatment.
  • These acids are preferably used with hydrogen peroxide.
  • pure titanium, titanium niobium alloy, and the like may not sufficiently proceed with acid treatment only with sulfuric acid, the acid treatment can be sufficiently completed by using sulfuric acid and hydrogen peroxide together.
  • the acid is preferably used in the form of an aqueous solution.
  • the acid concentration in the aqueous solution is preferably 5 to 20% by mass, more preferably 5 to 15% by mass.
  • the temperature of the acid aqueous solution is preferably 40 to 70 ° C, more preferably 50 to 70 ° C. If the liquid temperature is too low, the iodine rich layer 31 tends to be difficult to be formed. On the other hand, if the liquid temperature is too high, the adhesion strength of the anodic oxide film 3 to the substrate 2 may be reduced.
  • the immersion time is preferably 1 to 10 minutes, more preferably 1 to 5 minutes. If the immersion time is too short, the iodine rich layer 31 tends to be difficult to be formed. Moreover, when immersion time is too long, there exists a possibility that the adhesive strength with respect to the base material 2 of the anodic oxide film 3 may fall.
  • the composition of the aqueous acid solution is 10% by mass of sulfuric acid and 10% by mass of hydrogen peroxide, the immersion time is 7 minutes, and in the case of Ti-6Al-4V ELI alloy (ASTM F136), The composition is 10% by mass of sulfuric acid and the immersion time is 3 minutes. Further, if Ti-6Al-7Nb (ASTM F1295), the composition of the acid aqueous solution is 10% by mass of sulfuric acid and 10% by mass of hydrogen peroxide, and the immersion time is 10 minutes. And so on.
  • the first cleaning treatment is a treatment for washing away the acid adhering to the anodized film that does not have the base material 2 and the iodine rich layer 31 after the acid treatment described above.
  • the cleaning liquid include pure water, but are not limited thereto.
  • the liquid temperature of the cleaning liquid is preferably 20 to 30 ° C.
  • the cleaning method include, but are not limited to, rinsing and immersion cleaning.
  • the iodine treatment is a treatment in which an anodized film not having the base material 2 and the iodine rich layer 31 is immersed in an electrolytic solution containing iodine or an iodine compound, and electrolysis is performed using the base material 2 as an anode.
  • the iodine rich layer 31 can be formed on the interface S side with the base material 2, and the living body implant 1 can be obtained.
  • the iodine rich layer 31 is An inorganic compound containing iodine and titanium which is an element derived from the base material 2 and further containing oxygen and an organic compound of iodine derived from the iodine compound in the iodine treatment are provided.
  • the portion 32 other than the iodine rich layer 31 in the anodic oxide film 3 is made of an inorganic compound containing titanium, aluminum, oxygen, and phosphorus.
  • Examples of the iodine compound in the iodine treatment include an inorganic compound of iodine and an organic compound of iodine.
  • Examples of the inorganic compound of iodine include silver iodide, potassium iodide, nickel iodide, iron iodide, and tin iodide.
  • Examples of the organic compound of iodine include chain saturated hydrocarbons such as methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl iodide, isopropyl iodide, and derivatives thereof; vinyl iodide, anil iodide, crotyl iodide.
  • Chain unsaturated hydrocarbons such as propargyl iodide, phenylacetylene iodide and derivatives thereof; benzene iodide, benzyl iodide, benzoyl iodide, phenacyl iodide, xylylene iodide, phthalein iodide, hydroquinone iodide, cyclohexane
  • Aromatic hydrocarbons such as dextrin-iodine inclusion bodies and derivatives thereof; complex compounds such as trimethylsulfonium iodide and triphenylsulfonium iodide; polyvinylpyrrolidone iodine (hereinafter sometimes referred to as “PVPI”), polyvinylphthalimide iodine Complex compounds such as Rimmer and the like.
  • the illustrated iodine compound can be used alone or in combination of two or more.
  • PVPI is preferable from the viewpoints of safety to the human body, environmental conservation, and biocompatibility.
  • Iodine and iodine compounds are preferably used in the form of an aqueous solution.
  • concentration of iodine or iodine compound in the aqueous solution is preferably 0.1 to 10.0% by mass, and more preferably 0.4 to 6.0% by mass.
  • the temperature of the aqueous solution of iodine and / or iodine compound is preferably 20 to 40 ° C, more preferably 23 to 40 ° C, and further preferably 23 to 35 ° C.
  • the current used for electrolysis is DC.
  • the constant current density is preferable, and the current density is more preferably in the range of 0.05 to 10 A / dm 2 .
  • the voltage used for electrolysis is preferably 100 to 250 Vrms, more preferably 100 to 200 Vrms.
  • the electrolysis time is preferably 1 to 20 minutes, more preferably 3 to 18 minutes.
  • Electrolysis is preferably performed in two stages.
  • the first-stage electrolysis is preferably carried out at a constant voltage lower than the voltage of the second-stage electrolysis.
  • the voltage for electrolysis at the first stage is preferably 0 to 150 Vrms.
  • the voltage for the second stage electrolysis is preferably from 100 to 250 Vrms, more preferably from 150 to 250 Vrms, and even more preferably from 180 to 210 Vrms.
  • the second stage electrolysis is further 150 Vrms. To further electrolysis at a voltage of about 250 Vrms.
  • the total electrolysis time of the first stage electrolysis and the second stage electrolysis is preferably 1 to 20 minutes, more preferably 3 to 18 minutes.
  • the iodine content can be increased by lengthening the time.
  • the above-described iodine content can be controlled to a desired value.
  • the first stage electrolysis is performed at a voltage of 0 to 150 Vrms for 8 minutes
  • the second stage electrolysis is performed at a voltage of 210 Vrms for 7 minutes
  • Ti-6Al-4V ELI alloy ASTM F136
  • the first stage electrolysis is performed at a voltage of 0 to 150 Vrms for 6 minutes
  • the second stage electrolysis is performed at a voltage of 180 Vrms for 7 minutes
  • Ti-6Al-7Nb ASTM F1295
  • the first stage For example, the electrolysis is performed at a voltage of 0 to 150 Vrms for 6 minutes
  • the second-stage electrolysis is performed at a voltage of 210 Vrms for 7 minutes.
  • Step S5 second cleaning process
  • the second cleaning process is a process of washing away excess iodine or iodine compound adhering to the living body implant 1.
  • the cleaning liquid examples include pure water, but are not limited thereto.
  • the temperature of the cleaning liquid is preferably 40 to 60 ° C. Thereby, the excess iodine or iodine compound adhering to the biological implant 1 can be washed away sufficiently.
  • the cleaning method is preferably immersion cleaning.
  • the immersion time is preferably 1 to 10 minutes, and more preferably 3 to 7 minutes.
  • the drying process is a process of drying the biological implant 1 after the second cleaning process.
  • the drying temperature is preferably 20 to 70 ° C.
  • the drying time is preferably 1 to 15 minutes.
  • the biological implant 1 it is not limited to the illustrated drying conditions.
  • Electrolysis was performed at a constant voltage of 150 Vrms or 175 Vrms for 5 minutes or 8 minutes.
  • Electrolysis was performed in a 0.5 mass%, 3.5 mass% or 5.0 mass% PVPI aqueous solution (liquid temperature: 25 ° C). Electrolytic treatment was performed at an initial current density of 1 to 2 A / dm 2 at a constant voltage of 120 Vrms or 150 Vrms for 5 minutes or 15 minutes.
  • Examples 1 to 4 ⁇ Production of biological implant> A titanium alloy (size: 5 cm ⁇ 5 cm, thickness: about 1 mm) made of a machined Ti-6Al-4V ELI material is used as a base material, and this base material is used as a test piece to perform degreasing treatment, anodizing treatment, acid treatment, Each process was performed in the order of the first cleaning process, the iodine process, the second cleaning process, and the drying process. Specifically, first, as a degreasing treatment on the test piece, ultrasonic cleaning was performed at 45 ° C. using 10% Dychlen EW (manufactured by McDermid) as a cleaning solution, and then cleaning with running water with pure water was performed. went.
  • Dychlen EW manufactured by McDermid
  • the 2nd washing process was made into the warm water washing
  • the drying process was performed at a drying temperature of 60 to 70 ° C. and a drying time of 10 minutes.
  • Adhesion strength The adhesion strength of the anodized film to the substrate was measured in accordance with ASTM F1147. The results are shown in the column “Adhesion strength” in Table 1. Specific measurement conditions are as follows. Apparatus: 55R1123 type manufactured by Instron Co., Ltd. Crosshead speed: 2.5 mm / min Adhesive: FM1000 which is a polyamide-epoxy resin adhesive sheet manufactured by Cytec Engineered Materials
  • Example 1 and Comparative Example 2 A biological implant was obtained in the same manner as in Examples 1 to 4 except that the test piece was not subjected to acid treatment. Specifically, first, a titanium alloy made of a machined Ti-6Al-4V ELI material is used as a base material, and a test piece made of this base material is degreased and anodized under the conditions shown in Table 1. went. Next, the test piece was subjected to the first cleaning treatment in the same manner as in Examples 1 to 4 described above, and then subjected to iodine treatment under the conditions shown in Table 1.
  • Example 2 each of the biological implants of Example 2 and Comparative Example 1 described above was subjected to CP processing, and then a cross-section was observed using FE-SEM, and element mapping by EDS was performed.
  • Each condition is shown below, and as a cross-sectional observation result of Example 2, a field emission scanning electron micrograph and element mapping are shown in FIGS. 3 (a) and 3 (b), respectively, and as a cross-sectional observation result of Comparative Example 1, an electric field is shown. Radiation scanning electron micrographs and elemental mapping are shown in FIGS. 4 (a) and 4 (b), respectively.
  • the biological implant of Example 2 had the iodine rich layer 31 in which the anodic oxide film 3 was located on the interface S side with the base material 2.
  • the part 32 other than the iodine rich layer 31 in the anodic oxide film 3 and the constituent elements of the iodine rich layer 31 were measured by EDS, respectively.
  • the part 32 was composed of titanium, aluminum, oxygen and phosphorus.
  • the part 32 did not contain iodine and was composed of an inorganic compound containing titanium, aluminum, oxygen, and phosphorus.
  • the iodine rich layer 31 was composed of iodine, titanium, and oxygen.
  • the iodine rich layer 31 is composed of an inorganic compound containing iodine, titanium, and oxygen. This is presumably due to the fact that iodine or iodine compound as an organic compound contained in the iodine rich layer 31 flew and could not be observed as a result of CP processing.
  • the iodine-rich layer 31 among elements constituting the inorganic compound containing iodine, titanium and oxygen, titanium and aluminum are components derived from Ti-6Al-4V of the substrate, and phosphorus, oxygen and iodine are included. Each is considered to be a component derived from an anodizing and iodine treatment bath.
  • the biological implants of Examples 1, 3, and 4 were subjected to CP processing in the same manner as in Example 2, and then the cross-section was observed using FE-SEM, and elemental mapping was performed using EDS.
  • the biological implants of Examples 1, 3, and 4 also have an iodine-rich layer 31 in which the anodic oxide film 3 is located on the interface S side with the base material 2 as in the biological implant of Example 2. It was confirmed that All of the iodine-rich layers 31 of Examples 1 to 4 were located between the portion 32 other than the iodine-rich layer 31 in the anodic oxide film 3 and the substrate 2 and were in contact with the substrate 2.
  • the thicknesses of the anodic oxide film 3 and the iodine rich layer 31 were measured. The measurement was performed by calculating the average value of 10 measurement points in cross-sectional observation by FE-SEM. The results are shown in Table 2.
  • Comparative Example 2 The biological implant of Comparative Example 2 was subjected to CP processing in the same manner as in Comparative Example 1, and then the cross-section was observed using FE-SEM, and elemental mapping by EDS was performed. As a result, the bio-implant of Comparative Example 2 also did not have an iodine-rich layer in the anodic oxide film 100 as in the bio-implant of Comparative Example 1.
  • an antibacterial test was performed on the living body implant of Example 2 described above by a film adhesion method based on JIS Z 2801. Specifically, the shape of the test piece was 50 mm long ⁇ 50 mm wide ⁇ 3 mm thick, and Staphylococcus aureus was used as the bacterial solution.
  • the antibacterial test was conducted in the same manner as the living body implant of Example 2 with a polished surface obtained by polishing a polyethylene film blank and a surface-treated Ti-6Al-4V ELI material using SiC abrasive paper # 120. Went.
  • the number of bacteria and the antibacterial activity value after 24 hours are shown in Table 3.
  • the antibacterial activity value in Table 3 is a logarithm with respect to the number of blank bacteria after 24 hours. When the antibacterial activity value is 2 or more, it can be determined that the antibacterial property is possessed.
  • Example 2 has an antibacterial activity value of 5.5, indicating that it is excellent in antibacterial properties.
  • Example 2 An iodine elution test was performed on the biological implant of Example 2 described above. Specifically, the shape of the test piece is 50 mm long ⁇ 50 mm wide ⁇ 3 mm thick, and the test piece is immersed in 200 ml of physiological saline (liquid temperature: 23 ° C.) and immersed for a predetermined period (hour). The amount of iodine contained in the eluate was quantified by ICP mass spectrometry. The result is shown in FIG.
  • Example 2 As is clear from FIG. 5, it can be seen that the biological implant of Example 2 was able to elute iodine as an antibacterial component over a long period of time. From this result, it can be seen that the biological implant of Example 2 is excellent in iodine sustained release and can stably exhibit antibacterial properties over a long period of time.

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Abstract

長期にわたり安定して優れた抗菌性を発揮することができる抗菌性生体インプラントを提供する。　基材２に対して順に、陽極酸化処理、酸処理およびヨウ素処理を行うことによって、抗菌性生体インプラント１を得る、抗菌性生体インプラントの製造方法。

Description

抗菌性生体インプラントの製造方法
　本発明は、抗菌性を有する生体インプラントの製造方法に関する。
　生体インプラントは、外傷または疾病などによって低下または喪失した人体の機能を修復または代替するものであり、その利用者数は高齢者人口の増加とともに増えている。このような生体インプラントには、術後、長期にわたり安定して生体機能を代替できることが要求される。近年の科学技術の発展は生体インプラントにおいても顕著であり、現在では一定の成績を残せるようになってきている。
　しかしながら、生体インプラントに残存する課題の１つに術後感染症が挙げられる。人工関節を初めとするインプラント置換術後において、細菌がインプラント周囲または手術部位で増殖して感染症を引き起こすと、最悪の場合には、感染した人工関節を再手術により抜去して抗生物質による感染治療を行った後、人工関節を再置換することになる。また、予後不良の場合には、関節固定または手足の切断に至るなど、回復しがたい問題となる。
　このような問題に対し、近年、生体インプラントに抗菌性を付与する研究が活発に行われている。生体インプラントに抗菌性を付与する方法として、抗菌成分であるヨウ素を利用する方法が知られている。例えば、特許文献１、２では、陽極酸化または薬品処理酸化などにより微細孔または凹凸を形成し、電気泳動によって微細孔または凹凸にヨウ素またはヨウ素化合物を含浸させ、ヨウ素を溶出させることによって抗菌性を得ている。このようなヨウ素による抗菌性は、長期にわたり安定して発揮できることが望ましい。
特許第２９３２４３７号公報 特許第５０４４７９５号公報
　本発明の課題は、長期にわたり安定して優れた抗菌性を発揮することができる抗菌性生体インプラントを提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の構成からなる解決手段を見出し、本発明を完成するに至った。
　（１）金属材料からなる基材に対して順に、陽極酸化処理、酸処理およびヨウ素処理を行うことによって、前記基材および前記基材上に積層されている陽極酸化皮膜を備えるとともに前記陽極酸化皮膜が前記基材との界面側に位置しているヨウ素リッチ層を有する抗菌性生体インプラントを得る、抗菌性生体インプラントの製造方法。
　（２）前記酸処理が、硫酸処理である、前記（１）に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
　（３）前記酸処理が、前記基材を酸に浸漬する処理であり、前記酸が硫酸及び過酸化水素を含む、前記（１）に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
　（４）前記金属材料が、チタンまたはチタン合金である、前記（１）～（３）のいずれか１に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
　（５）前記ヨウ素処理の後に洗浄処理をさらに行う、前記（１）～（４）のいずれか１に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
　本発明によれば、長期にわたり安定して優れた抗菌性を発揮することができる抗菌性生体インプラントを得ることができる。
本発明の一実施形態に係る抗菌性生体インプラントを示す部分拡大概略断面説明図である。 本発明の一実施形態に係る抗菌性生体インプラントの製造方法を示すフローチャートである。 実施例２における断面観察結果を示す図であり、（ａ）は電界放射型走査電子顕微鏡写真、（ｂ）はヨウ素の元素マッピングである。なお、図３を模式的に示したものが図１である。 比較例１における断面観察結果を示す図であり、（ａ）は電界放射型走査電子顕微鏡写真、（ｂ）はヨウ素の元素マッピングである。 実施例２におけるヨウ素の経時溶出試験の結果を示すグラフである。
＜抗菌性生体インプラント＞
　以下、本発明の一実施形態に係る抗菌性生体インプラント（以下、「生体インプラント」と言うことがある。）について、図１を参照して詳細に説明する。
　図１に示す本実施形態の生体インプラント１は、ヨウ素に起因する抗菌性を有するものであり、基材２および陽極酸化皮膜３を備えている。
　（基材）
　基材２は、金属材料からなる。金属材料としては、例えば、チタン、コバルト、チタン合金、コバルト合金、コバルト－クロム合金、ステンレス鋼などが挙げられるが、生体インプラントとして使用可能な限りこれらに限定されるものではない。
　例示した金属材料のうち、骨親和性が高く、骨との結合強度に優れること、また生体親和性も高いことからチタンまたはチタン合金が好ましい。言い換えれば、本実施形態の金属材料は、チタンまたはチタン合金であるのが好ましい。チタンとしては、例えばASTM F67に記載のGrade1～4が好ましい。チタン合金としては、例えば、Ti-6Al-4V ELI合金(ASTM F136)、Ti-6Al-7Nb（ASTM F1295）、Ti6Al-2Nb-1Ta-0.8Mo（JIS T 7401-3）、Ti-15Mo-5Zr-3Al（ISO 5832-14）などが挙げられる。例示したチタンおよびチタン合金のうちTi-6Al-4V ELI合金(ASTM F136)からなるチタン合金がより好ましい。
　（陽極酸化皮膜）
　陽極酸化皮膜３は、上述した基材２上に積層されている皮膜であり、後述する陽極酸化処理を経ることによって形成される。それゆえ、本実施形態の陽極酸化皮膜３は、陽極酸化処理に起因して形成される微細孔３３および微細凹凸３４を有する。微細孔３３は、面積換算で円相当直径が０．１～５μｍの円形状または多角形状の孔である。微細凹凸３４は、微細孔３３が変形するか、または互いに隣り合う微細孔３３、３３同士が結合することによって形成される凹凸であり、ＪＩＳ　Ｂ０６０１－２００１に準拠して測定される算術平均粗さ（Ｒａ）が０．２μｍ以上である。このような微細孔３３および微細凹凸３４にヨウ素またはヨウ素化合物を含浸させると抗菌性が得られる。
　本実施形態の陽極酸化皮膜３は、ヨウ素リッチ層３１を有する。ヨウ素リッチ層３１は、陽極酸化皮膜３のうちヨウ素含有量が最も多い層状の部位である。ヨウ素含有量とは、ヨウ素またはヨウ素化合物を構成するヨウ素元素の量をいう。本実施形態では、ヨウ素リッチ層３１が、陽極酸化皮膜３のうち基材２との界面Ｓ側に位置している。微細孔３３および微細凹凸３４に含浸させたヨウ素またはヨウ素化合物は比較的溶出し易く、これらのヨウ素またはヨウ素化合物に起因する抗菌性は比較的早期に低下してしまうが、これらの構成によれば、ヨウ素リッチ層３１からヨウ素またはヨウ素化合物が簡単に溶出するのを抑制することができ、ヨウ素の徐放性が継続して発揮されるようになり、ヨウ素処理後に洗浄処理を行ったとしてもヨウ素に起因する優れた抗菌性を長期にわたり安定して得ることが可能となる。
　陽極酸化皮膜３がヨウ素リッチ層３１を有することの確認は、例えば、クロスセクションポリッシャ（以下、「ＣＰ」と言うことがある。）加工を行った後、電界放射型走査電子顕微鏡（以下、「ＦＥ－ＳＥＭ」と言うことがある。）を使用して断面を観察し、エネルギー分散型Ｘ線分析装置（以下、「ＥＤＳ」と言うことがある。）による元素マッピングを実施することによって行うことができる。
　本実施形態では、ヨウ素リッチ層３１が、陽極酸化皮膜３のうち最も基材２との界面Ｓ側に位置している。言い換えれば、ヨウ素リッチ層３１が、陽極酸化皮膜３におけるヨウ素リッチ層３１以外の部位３２と、基材２との間に位置している。したがって、本実施形態では、ヨウ素リッチ層３１が基材２に接触している。このような構成によれば、ヨウ素が簡単に溶出するのを抑制することができる。なお、ヨウ素リッチ層３１が基材２に接触しているとは、ヨウ素リッチ層３１が実質的に基材２に接触していることを意味するものとする。すなわち、ヨウ素リッチ層３１が基材２に接触しているとは、ヨウ素リッチ層３１のうち大部分が基材２に接触しており、残りの僅かな部分が基材２から離れて基材２との界面Ｓ近傍に位置している場合をも含む概念である。
　本実施形態のヨウ素リッチ層３１は、少なくともヨウ素を含有する無機化合物からなり、より具体的には、少なくともヨウ素および基材２由来の元素を含有する無機化合物からなる。このような構成によれば、ヨウ素が簡単に溶出するのを抑制することができる。本実施形態のヨウ素リッチ層３１は、基材２由来の元素ならびに後述するヨウ素処理の浴由来の元素をさらに含有する無機化合物を有する。
　また、本実施形態のヨウ素リッチ層３１は、ヨウ素を含有する無機化合物と共に、ヨウ素を含有する有機化合物を含むことが好ましい。これにより、ヨウ素またはヨウ素化合物の徐放性により優れる。
　本実施形態の陽極酸化皮膜３は、ヨウ素リッチ層３１以外の部位３２が、ヨウ素を含有していない。これにより、ヨウ素またはヨウ素化合物を長時間安定して放つことができ、徐放性に優れる。ヨウ素を含有していないとは、ＣＰ加工を行った後、ＦＥ－ＳＥＭを使用して断面を観察し、ＥＤＳによる元素マッピングを実施したときに、測定誤差レベルおよび不可避不純物レベルを超える濃度としてはヨウ素が測定されないことを意味するものとする。図３(ｂ)の部位３２に見られるような、測定誤差や不可避不純物によってヨウ素が検出されているような場合を排除するものではない。本実施形態の部位３２は、基材２由来の元素および陽極酸化処理の浴由来の元素を含有する無機化合物からなる。
　陽極酸化皮膜３の厚さとしては、３～１０μｍであるのが好ましい。上限値としては、６μｍ以下または５μｍ以下であってよい。３μｍ以上であると、ヨウ素リッチ層３１、並びに微細孔３３および微細凹凸３４にヨウ素またはヨウ素化合物を十分に含むことができ、より長期にわたり安定して優れた抗菌性を発揮することができる。１０μｍを超えると、陽極酸化皮膜の密着強度が低下する場合がある。
　また、ヨウ素リッチ層３１の厚さとしては、０．１～２μｍであるのが好ましい。ヨウ素リッチ層３１にヨウ素またはヨウ素化合物を十分に含むことができ、より長期にわたり安定して優れた抗菌性を発揮することができる。
　陽極酸化皮膜３およびヨウ素リッチ層３１のそれぞれの厚さは、ＣＰ加工を行った後、ＦＥ－ＳＥＭを使用して断面を観察することにより測定することができる。測定箇所は５箇所とし、その平均値を陽極酸化皮膜３およびヨウ素リッチ層３１のそれぞれの厚さとする。なお、ヨウ素リッチ層３１の厚さを測定するときには、ＥＤＳによる元素マッピングをさらに実施し、ヨウ素リッチ層３１を特定すればよい。
　陽極酸化皮膜３の基材２に対する密着強度は、２２ＭＰａ以上であるのが好ましい。これにより、骨との結合強度に優れると共に、医療用部品において求められる皮膜と基材の密着強度（静的引張強度）が２２ＭＰａ以上であるという要求に対応することができる。密着強度の上限値としては、接着剤の強度に依存するが約７０ＭＰａ等が挙げられる。密着強度は、ＡＳＴＭ　Ｆ１１４７に準拠して測定して得られる値である。
　生体インプラント１のヨウ素含有量の上限としては、１００μｇ／ｃｍ２以下、５０μｇ／ｃｍ２以下、２５μｇ／ｃｍ２以下、２０μｇ／ｃｍ２以下または１６μｇ／ｃｍ２以下であってよく、下限としては、４μｇ／ｃｍ２以上または８μｇ／ｃｍ２以上であってよい。これにより長期にわたって抗菌性を発揮するのに十分なヨウ素量を確保することができる。
　また、生体インプラント１のヨウ素含有量は、４～２０μｇ／ｃｍ２、４～１６μｇ／ｃｍ２であってよく、１０～１６μｇ／ｃｍ２であるのが好ましい。このような構成によれば、上述した陽極酸化皮膜３の基材２に対する密着強度を維持しつつ、長期にわたって抗菌性を発揮するのに十分なヨウ素量を確保することができる。ヨウ素含有量は、エネルギー分散型Ｘ線分析装置で測定して得られる値である。本実施形態のヨウ素含有量は、ヨウ素処理をして洗浄処理した後の値である。
　上述した生体インプラント１の形態としては、例えば、人工関節、人工骨、人工歯根、内外固定材、創外固定器などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
＜抗菌性生体インプラントの製造方法＞
　次に、本発明の一実施形態に係る抗菌性生体インプラントの製造方法について、上述した生体インプラント１を製造する場合を例にとって、図２を参照して詳細に説明する。
　図２に示すように、本実施形態では、上述した基材２に対して順に、工程Ｓ１の陽極酸化処理、工程Ｓ２の酸処理、および工程Ｓ４のヨウ素処理を行うことによって、生体インプラント１を得る。また、本実施形態では、工程Ｓ４のヨウ素処理の後に工程Ｓ５の第２洗浄処理をさらに行う。そして、本実施形態では、工程Ｓ３の第１洗浄処理、および工程Ｓ６の乾燥処理も行う。なお、工程Ｓ１の陽極酸化処理の前に、工程Ｓ０の脱脂処理を行ってもよい。以下、工程Ｓ０～Ｓ６の順に本実施形態を詳細に説明する。
　（工程Ｓ０；脱脂処理）
　脱脂処理は、基材２の表面の汚れなどの不純物を取り除く処理である。例えば、超音波洗浄や浸漬洗浄などを用いることができ、また、洗浄液には、水酸化ナトリウムおよび界面活性剤を含む水溶液などが挙げられる。さらに付着した洗浄液を流すため、純水にて流水洗浄を行う。
　（工程Ｓ１：陽極酸化処理）
　陽極酸化処理は、基材２を電解液に浸漬し、基材２を陽極として電解する処理である。この処理により、基材２上にヨウ素リッチ層３１を有していない陽極酸化皮膜を形成することができる。
　電解液としては、例えば、硫酸－水混合浴、硫酸－リン酸－水混合浴、硫酸－リン酸－過酸化水素－水混合浴、硫酸－リン酸－アスコルビン酸－水混合浴などの硫酸を含有する酸性電解液が挙げられる。例示した各混合浴において、硫酸などの各構成成分の濃度は、適宜設定することができる。例えば、硫酸－リン酸－過酸化水素－水混合浴では、硫酸の濃度を３０～４０ｇ／ｌ、リン酸の濃度を２０～３０ｇ／ｌ、過酸化水素の濃度を５～１５ｇ／ｌなどにすることができる。
　なお、上述した酸性電解液に代えて、アルカリ性電解液などを使用することもできる。アルカリ性電解液としては、水酸化カリウム－フッ化カリウム－リン酸ナトリウム－水酸化アルミニウム－水混合浴などが挙げられる。この混合浴において、各構成成分の濃度は、例えば、水酸化カリウムの濃度を１６５ｇ／ｌ、フッ化カリウムの濃度を３５ｇ／ｌ、リン酸ナトリウムの濃度を３５ｇ／ｌ、水酸化アルミニウムの濃度を３５ｇ／ｌなどにすることができる。
　基材がチタン、チタン合金、またはステンレス鋼の場合には、酸性電解液を、コバルト－クロム合金の場合には、アルカリ性電解液を使用することが好ましい。
　電解液の温度としては、２３～４０℃の範囲であるのが好ましく、２３～３５℃の範囲であるのがより好ましい。後述のとおり、主電解においては火花放電が生じ、ジュール熱により発熱が起こる。過度な発熱は酸化皮膜の脱落原因となるため、反応中は電解液を冷却する、電圧を急激にあげないようにする等して電解液の温度を上記範囲に保つことが好ましい。
　電解に用いる電流は、脈流直流とする。脈流直流の周波数は、５０Ｈｚ以上であるのが好ましい。直流を付加して陽極酸化処理を行った場合に比べて抗菌性の向上が著しいためである。また、周波数の下限値としては、５０Ｈｚ以上、２００Ｈｚ以上、８００Ｈｚ以上、１０００Ｈｚ以上の順により好ましく、上限値としては、１０，０００Ｈｚ以下、５０００Ｈｚ以下の順により好ましい。抗菌性が顕著に向上するためである。
　電解は、予備電解と主電解を有することが好ましい。予備電解における条件としては、火花放電（プラズマ放電）が発生しない最大電圧以下の電圧を用いる。予備電解においては、０Ｖｒｍｓから所定電圧まで徐々に電圧を上げていくことが好ましく、予備電解に用いる電圧をかける時間としては、所定電圧としてから１０秒～２分であるのが好ましく、２０秒～１分であるのがより好ましく、３０秒～１分であるのがさらに好ましい。
　主電解に用いる電圧としては、１００～２１０Ｖｒｍｓであるのが好ましく、１４０～２１０Ｖｒｍｓであるのがより好ましく、１７０～２１０Ｖｒｍｓであるのがさらに好ましい。これにより火花放電を生じさせることができる。電圧が低すぎると、火花放電（プラズマ放電）を生じず、微細孔３３および微細凹凸３４が形成されない場合があり、電圧が高すぎると、皮膜の脱落を起こす場合がある。
　また、主電解に用いる電圧をかける時間としては、３～１０分であるのが好ましく、５～１０分であるのがより好ましく、６～１０分であるのがさらに好ましい。この時間が短すぎると、皮膜の厚さが不十分であり、長すぎると、皮膜の脱落を起こす。
　例えば、チタンまたはチタン合金を基材として用いる場合を挙げると、予備電解における条件としては、脈流直流電圧を用い、０～１２０Ｖｒｍｓの電圧で、所定の電圧まで上昇した後１０秒～２分間電解処理を行うこと、また主電解における条件としては、脈流直流電圧を用い、１２０～２１０Ｖｒｍｓの電圧で３～１０分間電解処理を行うことが挙げられる。
　（工程Ｓ２：酸処理）
　酸処理は、基材２およびヨウ素リッチ層３１を有していない陽極酸化皮膜を酸に浸漬する処理である。この処理を経ることにより、基材表面に形成された微細孔３３の底部にある基材に接触しているバリア層の一部にダメージを与え、後述するヨウ素処理における電解が十分に生じるようにすることによってヨウ素リッチ層３１を形成することができ、ヨウ素含有量も増加することができる。
　この理由としては、次のような理由が推察される。例えば、上述した陽極酸化処理において、電解液として硫酸－リン酸－過酸化水素－水混合浴を使用し、基材２の金属材料としてASTM F136からなるチタン合金を使用した場合、陽極酸化皮膜のうち基材２との界面Ｓおよびその近傍に硫黄リッチ層が形成される。硫黄リッチ層は、少なくとも硫黄を含有する無機化合物からなる層であり、陽極酸化皮膜のうち硫黄含有量が最も多い層状の部位である。上述した電解液および金属材料の組み合わせでは、硫黄リッチ層は、硫黄および基材２由来の元素であるチタンを含有し、酸素をさらに含有する無機化合物からなる。このような硫黄リッチ層を有する陽極酸化皮膜を基材２とともに酸処理すると、硫黄リッチ層または硫黄リッチ層の一部が酸によって溶解する。そして、硫黄リッチ層の溶解した部位に後述するヨウ素処理によってヨウ素リッチ層が形成され、その結果、基材２との界面Ｓ側にヨウ素リッチ層３１が形成されるものと推察される。なお、上述した電解液および金属材料の組み合わせでは、陽極酸化皮膜のうち硫黄リッチ層以外の部位は、チタン、アルミニウム、酸素およびリンを含有する無機化合物からなる。
　酸処理における酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸及びシュウ酸などが挙げられる。例示した酸は、１種または２種以上を混合して使用することができる。例示した酸のうち硫酸が好ましい。言い換えれば、酸処理は硫酸処理であるのが好ましい。これらの酸は過酸化水素と共に用いることが好ましい。例えば、純チタンやチタンニオブ合金等は、硫酸のみでは酸処理が十分に進行しない場合があるが、硫酸と過酸化水素を併用することによって、酸処理を十分に完了することができる。
　酸は、水溶液の状態で使用するのが好ましい。水溶液における酸の濃度としては、５～２０質量％であるのが好ましく、５～１５質量％であるのがより好ましい。
　酸水溶液の温度としては、４０～７０℃であるのが好ましく、５０～７０℃であるのがより好ましい。液温があまり低いと、ヨウ素リッチ層３１が形成され難くなる傾向がある。また、液温があまり高いと、陽極酸化皮膜３の基材２に対する密着強度が低下するおそれがある。
　浸漬時間としては、１～１０分であるのが好ましく、１～５分であるのがより好ましい。浸漬時間があまり短いと、ヨウ素リッチ層３１が形成され難くなる傾向がある。また、浸漬時間があまり長いと、陽極酸化皮膜３の基材２に対する密着強度が低下するおそれがある。
　基材の金属材料の種類によって、酸処理の条件を適宜変更することが好ましい。例えば、純チタンであれば、酸水溶液の組成を硫酸１０質量％及び過酸化水素１０質量％、浸漬時間を７分間とし、Ti-6Al-4V ELI合金(ASTM F136)であれば、酸水溶液の組成を硫酸１０質量％、浸漬時間を３分間とし、さらに、Ti-6Al-7Nb（ASTM F1295）であれば酸水溶液の組成を硫酸１０質量％及び過酸化水素１０質量％、浸漬時間を１０分間とすることが挙げられる。
　（工程Ｓ３：第１洗浄処理）
　第１洗浄処理は、上述した酸処理の後、基材２およびヨウ素リッチ層３１を有していない陽極酸化皮膜に付着している酸を洗い流す処理である。洗浄液としては、例えば、純水などが挙げられるが、これに限定されるものではない。洗浄液の液温としては、２０～３０℃であるのが好ましい。洗浄方法としては、例えば、すすぎ洗浄、浸漬洗浄などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　（工程Ｓ４：ヨウ素処理）
　ヨウ素処理は、基材２およびヨウ素リッチ層３１を有していない陽極酸化皮膜をヨウ素またはヨウ素化合物を含む電解液に浸漬し、基材２を陽極として電解する処理である。この処理により、基材２との界面Ｓ側にヨウ素リッチ層３１を形成することができ、生体インプラント１を得ることができる。上述した陽極酸化処理において、電解液として硫酸－リン酸－過酸化水素－水混合浴を使用し、基材２の金属材料としてASTM F136からなるチタン合金を使用した場合、ヨウ素リッチ層３１は、ヨウ素および基材２由来の元素であるチタンを含有し、酸素をさらに含有する無機化合物及びヨウ素処理におけるヨウ素化合物に起因する、ヨウ素の有機化合物を備える。なお、上述した電解液および金属材料の組み合わせでは、陽極酸化皮膜３のうちヨウ素リッチ層３１以外の部位３２は、チタン、アルミニウム、酸素およびリンを含有する無機化合物からなる。
　ヨウ素処理におけるヨウ素化合物としては、例えば、ヨウ素の無機化合物、ヨウ素の有機化合物などが挙げられる。ヨウ素の無機化合物としては、例えば、ヨウ化銀、ヨウ化カリウム、ヨウ化ニッケル、ヨウ化鉄、ヨウ化錫などが挙げられる。ヨウ素の有機化合物としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソプロピルなどの鎖状飽和炭化水素およびその誘導体；ヨウ化ビニル、ヨウ化アニル、ヨウ化クロチル、ヨウ化プロパルギル、ヨウ化フェニルアセチレンなどの鎖状不飽和炭化水素およびその誘導体；ヨウ化ベンゼン、ヨウ化ベンジル、ヨウ化ベンゾイル、ヨウ化フェナシル、ヨウ化キシリレン、ヨウ化フタレイン、ヨウ化ヒドロキノン、シクロデキストリン－ヨウ素包摂体などの芳香族炭化水素およびその誘導体；ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリフェニルスルホニウムなどの複素化合物；ポリビニルピロリドンヨウ素（以下、「ＰＶＰＩ」と言うことがある。）、ポリビニルフタルイミドヨウ素などの複素化合物ポリマーなどが挙げられる。例示したヨウ素化合物は、１種または２種以上を混合して使用することができる。
　また、例示したヨウ素化合物のうちＰＶＰＩが、人体への安全性、環境保全、生体親和性の観点から好ましい。
　ヨウ素およびヨウ素化合物は、水溶液の状態で使用するのが好ましい。水溶液におけるヨウ素またはヨウ素化合物の濃度としては、０．１～１０．０質量％であるのが好ましく、０．４～６．０質量％であるのがより好ましい。
　ヨウ素及び／またはヨウ素化合物の水溶液液の温度としては、２０～４０℃であるのが好ましく、２３～４０℃であるのがより好ましく、２３～３５℃であるのがさらに好ましい。
　電解に用いる電流は、直流とする。定電流密度とすることが好ましく、電流密度を０．０５～１０Ａ/ｄｍ２の範囲とすることがより好ましい。
　電解に用いる電圧としては、１００～２５０Ｖｒｍｓであるのが好ましく、１００～２００Ｖｒｍｓであるのがより好ましい。電解時間としては、１～２０分であるのが好ましく、３～１８分であるのがより好ましい。
　電解は、２段階で行うことが好ましい。１段階目の電解は、２段階目の電解の電圧以下の定電圧で行うのが好ましい。１段階目の電解の電圧としては、０～１５０Ｖｒｍｓであることが好ましい。また、２段階目の電解の電圧としては、１００～２５０Ｖｒｍｓであるのが好ましく、１５０～２５０Ｖｒｍｓであるのがより好ましく、１８０～２１０Ｖｒｍであるのがさらに好ましい。例えば、チタンまたはチタン合金を基材として用いる場合を挙げると、１段階目の電解では、０Ｖｒｍｓから例えば１２０～１５０Ｖｒｍｓ程度の電圧で一定時間電解を行った後、さらに、２段階目の電解として１５０Ｖｒｍｓから２５０Ｖｒｍｓ程度の電圧でさらに電解を行うことが挙げられる。
　１段階目の電解および２段階目の電解を合わせた電解時間としては、１～２０分であるのが好ましく、３～１８分であるのがより好ましいが、特に、２段階目の電解における電解時間を長くすることによりヨウ素含有量を増加させることができる。
　例示したヨウ素処理条件を調整すると、上述したヨウ素含有量を所望の値に制御することができる。また、基材の金属材料の種類によって、酸処理の条件を適宜変更することが好ましい。例えば、純チタンであれば、１段階目の電解は電圧を０～１５０Ｖｒｍｓで８分間行い、２段階目の電解は電圧を２１０Ｖｒｍｓで７分間行い、Ti-6Al-4V ELI合金(ASTM F136)であれば、１段階目の電解は電圧を０～１５０Ｖｒｍｓで６分間行い、２段階目の電解は電圧を１８０Ｖｒｍｓで７分間行い、さらに、Ti-6Al-7Nb（ASTM F1295）であれば１段階目の電解は電圧を０～１５０Ｖｒｍｓで６分間行い、２段階目の電解は電圧を２１０Ｖｒｍｓで７分間行うことなどが挙げられる。
　（工程Ｓ５：第２洗浄処理）
　第２洗浄処理は、生体インプラント１に付着している余剰のヨウ素またはヨウ素化合物を洗い流す処理である。この処理により、生体インプラント１を包装する包装材にヨウ素またはヨウ素化合物が付着して包装材が変色、劣化するのを抑制することができ、生体インプラント１を安定して保管することができる。また、生体インプラント１は、陽極酸化皮膜３がヨウ素リッチ層３１を有することから、第２洗浄処理後においても十分なヨウ素含有量を確保することができ、結果として優れた抗菌性を長期にわたって安定して発揮することができる。
　洗浄液としては、例えば、純水などが挙げられるが、これに限定されるものではない。洗浄液の温度としては、４０～６０℃であるのが好ましい。これにより、生体インプラント１に付着した余剰のヨウ素またはヨウ素化合物を十分に洗い流すことができる。洗浄方法は、浸漬洗浄であるのが好ましい。浸漬時間としては、１～１０分であるのが好ましく、３～７分であるのがより好ましい。なお、洗浄液に純水を使用し、液温を例示した温度にする場合には、第２洗浄処理はいわゆる温水洗浄になる。
　（工程Ｓ６：乾燥処理）
　乾燥処理は、第２洗浄処理後の生体インプラント１を乾燥する処理である。乾燥温度としては、２０～７０℃であるのが好ましい。乾燥時間としては、１～１５分であるのが好ましい。なお、生体インプラント１を乾燥できる限り、例示した乾燥条件に限定されるものではない。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、陽極酸化処理、酸処理およびヨウ素処理は、以下のようにして行った。
（陽極酸化処理）
　硫酸（３５ｇ／ｌ）－リン酸（２５ｇ／ｌ）－過酸化水素（５ｇ／ｌ）－水混合浴の酸性電解液（液温：３０℃）中で、予備電解（火花放電が発生しない最大電圧）および主電解の２段階の電解を行った。予備電解として、脈流直流電圧を用い、０～１２０Ｖｒｍｓの電圧で２分間処理した後（具体的には、０～１２０Ｖｒｍｓで９０秒間、その後さらに１２０Ｖｒｍｓで３０秒間）、続いて、主電解として、１５０Ｖｒｍｓまたは１７５Ｖｒｍｓの定電圧で５分間または８分間電解した。
（酸処理）
　１０質量％の硫酸水溶液（液温：５５℃）中に３分間浸漬した。
（ヨウ素処理）
　０．５質量％、３．５質量％または５．０質量％のＰＶＰＩ水溶液（液温：２５℃）中で、電解を行った。初期電流密度１～２Ａ/ｄｍ２で、１２０Ｖｒｍｓまたは１５０Ｖｒｍｓの定電圧で５分間または１５分間電解処理した。
［実施例１～４］
＜生体インプラントの作製＞
　機械加工したＴｉ－６Ａｌ－４Ｖ　ＥＬＩ材からなるチタン合金（大きさ：５ｃｍ×５ｃｍ、厚み：約１ｍｍ）を基材とし、この基材を試験片として、脱脂処理、陽極酸化処理、酸処理、第１洗浄処理、ヨウ素処理、第２洗浄処理および乾燥処理の順に各処理を行った。具体的には、まず、試験片に対して脱脂処理として、洗浄液に１０％ダイクレンＥＷ（マクダーミッド社製）を用いて、４５℃で超音波アルカリ処理を行った後、純水にて流水洗浄を行った。次に、表１に示す条件で（表１の陽極酸化の電圧及び時間は主電解のもの）陽極酸化処理を行った後に酸処理を行った。さらに、第１洗浄処理として試験片を純水（液温：２３℃（室温））中で十分にすすぎ洗浄した後、表１に示す条件でヨウ素処理を行った。そして、試験片に付着した余剰のヨウ素化合物を洗い流すために第２洗浄処理を行い、さらに乾燥処理を行って、基材上に陽極酸化皮膜が積層されている生体インプラントを得た。なお、第２洗浄処理は、試験片を純水（液温：４５℃）中に５分間浸漬する温水洗浄とした。乾燥処理は、乾燥温度を６０～７０℃、乾燥時間を１０分にした。
＜評価＞
　得られた生体インプラントについて、ヨウ素含有量および陽極酸化皮膜の基材に対する密着強度を評価した。各評価方法を以下に示すとともに、その結果を表１に示す。
（ヨウ素含有量）
　温水洗浄後に残存しているヨウ素量を、エネルギー分散型Ｘ線分析装置である島津製作所社製のＥＤＸ－ＧＰ型を使用して測定した。分析条件は、以下のとおりである。
　加速電圧：５０ｋｅＶ
　測定時間：１００秒
　その他：ＫＩ標準試料を使用して感度係数を設定した後にヨウ素含有量を評価した。
（密着強度）
　ＡＳＴＭ　Ｆ１１４７に準拠して陽極酸化皮膜の基材に対する密着強度を測定した。その結果を、表１中の「密着強度」の欄に示す。なお、具体的な測定条件は、以下のとおりである。
　装置：インストロン社製の５５Ｒ１１２３型
　クロスヘッドスピード：２．５ｍｍ／分
　接着剤：サイテックエンジニアドマテリアルズ（Cytec Engineered Materials）社製のポリアミド-エポキシ樹脂系接着剤シートであるＦＭ１０００
［比較例１および比較例２］
　試験片に酸処理を行わなかった以外は上述した実施例１～４と同様にして生体インプラントを得た。具体的には、まず、機械加工したＴｉ－６Ａｌ－４Ｖ　ＥＬＩ材からなるチタン合金を基材とし、この基材からなる試験片に対して、脱脂処理及び表１に示す条件で陽極酸化処理を行った。次に、試験片に上述した実施例１～４と同様にして第１洗浄処理を行った後、表１に示す条件でヨウ素処理を行った。そして、試験片に上述した実施例１～４と同様にして順に第２洗浄処理および乾燥処理を行い、基材上に陽極酸化皮膜が積層されている生体インプラントを得た。得られた生体インプラントについて、上述した実施例１～４と同様にしてヨウ素含有量および陽極酸化皮膜の密着強度を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から明らかなように、実施例１～４はいずれも、比較例１、２よりもヨウ素含有量が多いことがわかる。また、ヨウ素処理の条件を変更すると、ヨウ素含有量が変化していることがわかる。さらに、ヨウ素含有量が増加するにつれて密着強度が低下していることがわかる。ヨウ素含有量を４～１６μｇ／ｃｍ２にすると、医療用部品において求められる皮膜の基材に対する密着強度２２ＭＰａ以上を達成できることがわかる。
　次に、上述した実施例２および比較例１のそれぞれの生体インプラントについて、ＣＰ加工を行った後、ＦＥ－ＳＥＭを使用して断面を観察し、ＥＤＳによる元素マッピングを実施した。各条件を以下に示すとともに、実施例２の断面観察結果として、電界放射型走査電子顕微鏡写真および元素マッピングをそれぞれ図３（ａ）および（ｂ）に、比較例１の断面観察結果として、電界放射型走査電子顕微鏡写真および元素マッピングをそれぞれ図４（ａ）および（ｂ）に示す。
（ＣＰ加工条件）
　装置：日本電子社製のＳＭ－０９０１０型
　加速電圧：６．０ｋＶ
　加工時間：３．０時間
　加工範囲：表面から２５μｍ
（ＦＥ－ＳＥＭ観察条件）
　装置：ＪＥＯＬ社製のＪＳＭ－７６００Ｆ型
　加速電圧：５．０ｋＶ
　検出器：ＣＯＭＰＯ像
　観察倍率：１０，０００倍
（ＥＤＳ分析条件）
　装置：Ｏｘｆｏｒｄ社製のＸ－ａｃｔ型
　加速電圧：１０ｋＶ
　マッピング対象元素：炭素、チタン、酸素、バナジウム、アルミニウム、リンおよびヨウ素
　図３（ａ）および（ｂ）から明らかなように、実施例２の生体インプラントでは、陽極酸化処理によって形成された微細孔３３および微細凹凸３４中にヨウ素が存在していなかった。これは、ＣＰ加工を行った結果、微細孔３３または微細凹凸３４に含まれるヨウ素またはヨウ素化合物が飛び、観測できなかったものによると推察される。
　また、実施例２の生体インプラントは、陽極酸化皮膜３が基材２との界面Ｓ側に位置しているヨウ素リッチ層３１を有していた。陽極酸化皮膜３のうちヨウ素リッチ層３１以外の部位３２と、ヨウ素リッチ層３１の構成元素をＥＤＳによってそれぞれ測定した。その結果、部位３２は、チタン、アルミニウム、酸素およびリンから構成されていた。言い換えれば、部位３２は、ヨウ素を含有しておらず、チタン、アルミニウム、酸素およびリンを含有する無機化合物で構成されていた。また、ヨウ素リッチ層３１は、ヨウ素、チタンおよび酸素から構成されていた。言い換えれば、ヨウ素リッチ層３１は、ヨウ素、チタンおよび酸素を含有する無機化合物で構成されていた。これは、ＣＰ加工を行った結果、ヨウ素リッチ層３１に含まれる有機化合物としてのヨウ素またはヨウ素化合物が飛び、観測できなかったものによると推察される。なお、ヨウ素リッチ層３１は、ヨウ素、チタンおよび酸素を含有する無機化合物を構成する元素のうち、チタンおよびアルミニウムは、基材のＴｉ－６Ａｌ－４Ｖ由来の成分であり、リン、酸素およびヨウ素のそれぞれは、陽極酸化処理およびヨウ素処理の浴由来の成分であると考えられる。
　なお、実施例１、３、４の生体インプラントについても実施例２と同様にしてＣＰ加工を行った後にＦＥ－ＳＥＭを使用して断面を観察し、ＥＤＳによる元素マッピングを実施した。その結果、実施例１、３、４の生体インプラントも、実施例２の生体インプラントと同様に陽極酸化皮膜３が基材２との界面Ｓ側に位置しているヨウ素リッチ層３１を有していることが確認できた。実施例１～４のヨウ素リッチ層３１はいずれも、陽極酸化皮膜３におけるヨウ素リッチ層３１以外の部位３２と基材２との間に位置しており、基材２に接触していた。
　実施例１～４の生体インプラントについて、陽極酸化皮膜３およびヨウ素リッチ層３１のそれぞれの厚さを測定した。測定は、ＦＥ－ＳＥＭによる断面観察において、測定箇所を１０箇所とし、その平均値を算出することによって行った。その結果を表２に示す。
　一方、図４（ａ）および（ｂ）から明らかなように、比較例１の生体インプラントでは、陽極酸化皮膜１００中にヨウ素リッチ層３１が存在していなかった。
　なお、比較例２の生体インプラントについても比較例１と同様にしてＣＰ加工を行った後にＦＥ－ＳＥＭを使用して断面を観察し、ＥＤＳによる元素マッピングを実施した。その結果、比較例２の生体インプラントも、比較例１の生体インプラントと同様に陽極酸化皮膜１００中にヨウ素リッチ層が存在していなかった。
　比較例１、２の生体インプラントについて、陽極酸化皮膜１００の厚さを上述した実施例１～４と同様にして測定した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　次に、上述した実施例２の生体インプラントについて、ＪＩＳ　Ｚ　２８０１に準拠したフィルム密着法による抗菌試験を行った。具体的には、試験片の形状を縦５０ｍｍ×横５０ｍｍ×厚さ３ｍｍとし、菌液として黄色ブドウ球菌を使用した。また、ポリエチレンフィルムをブランク、表面処理していないＴｉ－６Ａｌ－４Ｖ　ＥＬＩ材をＳｉＣ研磨紙＃１２０を使用して研磨した研磨面を比較例３として、実施例２の生体インプラントと同様に抗菌試験を行った。２４時間後の菌数および抗菌活性値を表３に示す。なお、表３中の抗菌活性値は、２４時間後のブランクの菌数に対する対数である。抗菌活性値が２以上の場合には、抗菌性を有すると判断することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３から明らかなように、実施例２は、抗菌活性値が５．５であり、抗菌性に優れていることがわかる。
　次に、上述した実施例２の生体インプラントについて、ヨウ素の経時溶出試験を行った。具体的には、試験片の形状を縦５０ｍｍ×横５０ｍｍ×厚さ３ｍｍとし、この試験片を２００ｍｌの生理食塩水（液温：２３℃）中に浸漬し、所定期間（時間）浸漬後の溶出液中に含まれるヨウ素量をＩＣＰ質量分析法によって定量した。その結果を図５に示す。
　図５から明らかなように、実施例２の生体インプラントは、長期にわたって抗菌成分であるヨウ素を溶出できているのがわかる。この結果より、実施例２の生体インプラントは、ヨウ素徐放性に優れ、長期にわたり安定して抗菌性を発揮できることがわかる。
１　抗菌性生体インプラント
２　基材
３　陽極酸化皮膜
３１　ヨウ素リッチ層
３２　ヨウ素リッチ層以外の部位
３３　微細孔
３４　微細凹凸
１００　陽極酸化皮膜
Ｓ　界面

Claims (5)

  1. 　金属材料からなる基材に対して順に、陽極酸化処理、酸処理およびヨウ素処理を行うことによって、
    前記基材および前記基材上に積層されている陽極酸化皮膜を備えるとともに前記陽極酸化皮膜が前記基材との界面側に位置しているヨウ素リッチ層を有する抗菌性生体インプラントを得る、抗菌性生体インプラントの製造方法。
  2. 　前記酸処理が、硫酸処理である、請求項１に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
  3. 　前記酸処理が、前記基材を酸に浸漬する処理であり、前記酸が硫酸及び過酸化水素を含む、請求項１に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
  4. 　前記金属材料が、チタンまたはチタン合金である、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
  5. 　前記ヨウ素処理の後に洗浄処理をさらに行う、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗菌性生体インプラントの製造方法。
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