NO319151B1 - Nye, 3-substituerte 3H-2,3-benzodiazepinderivater, fremstilling av dem og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder nye, 3-substituerte 3H-2,3-benzo-diazepinderivater, fremstilling av dem og anvendelse av dem som legemidler.

Det er allerede kjent at utvalgte 2,3-benzodiazepin-derivater har modulatorisk aktivitet på quisqualatreseptorer og på grunn av denne egenskapen egner seg som legemidler for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet.

Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjennetegnet ved formel I

hvor

R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, -CH3,

-CH2-(CH3)2, nitro, F, Cl, Br, gruppen -NR<8>R<9>, 0-CH3 eller -CF3, R<3> betyr gruppen

R<4> betyr Ci-C6-al kyl,

R<5> betyr hydrogen,

R<6> og R<7> er hydrogen,

R8 og R<9> er hydrogen,

R<10> betyr hydrogen, eventuelt med halogen substituert Ci-C6-alkyl, eventuelt med halogen substituert fenyl, gruppen

-NHCH3, -OCHi eller -OC2H5, syklopropyl eller C2.6-alkenyl, og

n står for 1, 2 eller 3,

så vel som deres fysiologisk forenlige salter og isomerer,

er egnet for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, hvorved forbindelsene utmerker seg ved bedre egenskaper like overfor den nevnte teknikkens stand. Da det hverken i 4- eller i 5-stilling foreligger et optisk aktivt sentrum, er forbindelsene med formel I også lett tilgjengelige uten enantiomeratskillelse.

Med alkyl skal det forstås en lineær eller forgrenet alkylrest som eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, isopentyl eller heksyl, som eventuelt kan være substituert med halogen.

Dersom det foreligger en halogenert alkylrest, kan denne være halogenert hhv. perhalogenert flere ganger.

Med halogen skal forstås, fluor, klor, brom og jod.

De fysiologisk forenlige salter er avledet fra uorganiske og organiske syrer. Egnet er uorganiske syrer som eksempelvis halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre eller organiske syrer som eksempelvis alifatiske eller aromatiske mono- eller dikarboks-ylsyrer som maursyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, glyoksylsyre eller sulfonsyrer, eksempelvis Ci-4-alkansulfonsyrer som metansulfonsyre eller benzensulfonsyrer som eventuelt er substituert med halogen eller d-4-alkyl, som p-toluensulfonsyre.

Forbindelsene med formel I omfatter også E- eller Z-isomerene eller, dersom det foreligger et kiralt sentrum, deres racemater eller enantiomerer.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er slike hvor R<1> betyr amino eller nitro.

Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er slike hvor

R<1> betyr nitro eller amino,

R<2> betyr hydrogen,

R<3> betyr gruppen ■

R<4> betyr metyl eller etyl,

R<5>, R<6> og R7 betyr hydrogen,

R<10> betyr hydrogen, Ci-C6-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, gruppen -NHCH3, syklopropyl, C2-6-alkenyl, -OCH3, -OC2Hs eller Ci_s-alkyl som er

substituert én eller flere ganger med fluor, og

n betyr 1, 2 eller 3.

Forbindelsene med den generelle formel I så vel som deres fysiologisk forenlige salter, er på grunn av deres ikke-konkurrerende hemming av AMPA-reseptorene anvendbare som legemidler. På grunn av deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sykdommer som frem-bringes ved hyperaktivitet fra eksitatoriske aminosyrer som f.eks. glutamat eller aspartat. Da de nye forbindelsene virker som ikke-konkurrerende antagonister mot eksitatoriske aminosyrer, egner de seg spesielt for behandling av slike sykdommer som påvirkes over reseptorene for eksitatoriske aminosyrer, spesielt AMPA-reseptoren.

Den farmakologiske virksomhet av forbindelsene med formel I ble bestemt ved hjelp av de tester som er beskrevet i det følgende: NMRI hannmus med en vekt på 18-22 g ble holdt under kontrollerte forhold (kl. 6:00-18:00 lys/mørkerytme, med fri tilgang til for og vann), og deres tilordning til grupper ble randomisert. Gruppene besto av 5-16 dyr. Observasjonen av dyrene ble foretatt mellom kl. 8:00 og 13:00.

AMPA ble sprøytet inn i den venstre ventrikkel hos fritt bevegelige mus. Applikatoren besto av en kanyle med en anordning av rustfritt stål som begrenser injeksjonens dybde til 3,2 mm. Applikatoren var tilsluttet til en injeksjonspumpe. Injeksjonsnålen ble innført loddrett på hodeskallens overflate etter koordinatene til Montemurro og Dukelow. Dyrene ble obser-vert inntil opptreden av kloniske hhv. toniske kramper opptil 180 sekunder. De kloniske bevegelser som varte lenger enn 5 sekunder, ble regnet som kramper. Starten på de kloniske kramper ble anvendt som sluttpunkt for bestemmelsen av krampeterskelen. Den dose som var nødvendig for å sette krampeterskelen opp hhv. ned med 50% (THRD50) , ble bestemt i 4-5 forsøk. THRD50 og pålitelig-hetsgrensen ble bestemt i en regresjonsanalyse.

Resultatene av disse forsøkene viser at forbindelsen med formel I og dens syreaddisjonssalter påvirker funksjonelle forstyrrelser av AMPA-reseptoren. De egner seg derfor for fremstilling av legemidler for symptomatisk og preventiv behandling av sykdommer som utløses ved forandring av funksjonen av AMPA-reseptorkomplekset.

Behandlingen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen forhindrer hhv. forsinker de celleskader og funksjonelle forstyrrelser som opptrer som følge av sykdommen og minsker de symptomer som oppstår derved.

Følgende data viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen trenger en lavere konsentrasjon for 50% inhibering av spredningsnedsettelse enn forbindelsen kjent fra EP 492 485.

Betingelsene for testen er som følger:

Spredningsnedsettelse i kyllingretina

1. Prinsipp

I kyllingretina kan in vitro-preparat-spredningsnedsettelse fremkalles ved påføring av kainat til bademediet som omgir isolerte kyllingøyenhuler. Under spredningsnedsettelsen er det en reduksjon av Ca<2+->nivåer i den ekstracellulære væske og forøkt glutamatfrigivelse.

2. Materialer og metoder

Etter halshugging av 3-10 dager gamle kyllinger ble retina isolert og anbrakt i 15 minutter ved 30 °C i fosfatbufret saltvannsløsning (PBS) mettet med 100% oksygen.

Spredningsnedsettelsen ble fremkalt ved å overføre retina til PBS inneholdende kainat (5 uM). Spredningsnedsettelsen starter spontant vanligvis fra kanten av retina, og observeres med øyet. Tidsrommet for starten av en spredningsnedsettelse fra neddypping i stimuleringsløsningen måles. Testen gjentas i nærvær av legemiddel, og den observerte økning i tid for at spredningsnedsettelsen startes, anses som inhibering av spredningsnedsettelse .

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene anvendes for behandling av neurologiske og psykiatriske forstyrrelser som utløses ved overstiraulering av AMPA-reseptoren. Til de neurologiske sykdommer som kan behandles funksjonelt og preventivt, hører f.eks. neurodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Chorea Huntington, amyotrof lateralsklerose og olivopontocerebellar degenerering. Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene anvendes for å hindre postiskemisk celledød, celledød etter hjernetraume, ved slaganfall, hypoksi, anoksi og hypo-glykemi og for behandling av senil demens, AIDS-demens, neurologiske symptomer som henger sammen med HIV-infeksjoner, multi - infarkt-demens så vel som epilepsi og muskelspasmer. Til de psykiatriske sykdommer hører angsttilstander, schizofreni, migrene, smertetilstander, så vel som behandling av søvnforstyrr-elser og abstinenssymptornatikk etter drogemisbruk som ved alkohol-, kokain-, benzodiazepin- eller opiatabstinens. Forbindelsene kan dessuten finne anvendelse ved prevensjon av toleranseutvik-ling under langtidsbehandling med sedative legemidler som f.eks. benzodiazepiner, barbiturater og morfin. Utover dette kan forbindelsene også benyttes som anestetika (narkose), anti-smerte-midler eller antiemetika.

For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk preparat som foruten det aktive stoff inneholder farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermaterialer, som f.eks. vann, gela-tin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, polyalkylenglykoler osv., som er egnet for enteral eller parenteral applikasjon. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppo-sitorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Utover dette inneholder de eventuelt hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, f omet-ningsmidler eller emulgatorer, salter for behandling av det osmotiske trykk eller buffere.

For den parenterale anvendelse er spesielt injeksjons-løsninger eller suspensjoner egnet, særlige vandige løsninger av de aktive forbindelsene i polyhydroksyetoksylert ricinusolje.

Som bærersysterner kan det også anvendes overflateaktive hjelpestoffer som salter av gallesyrer eller dyre- eller plante-fosfolipider, men også blanding derav så vel som liposomer eller deres bestanddeler.

For den orale anvendelse er spesielt tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller hydrokarbonbærere eller -binde-midler, som f.eks. laktose, mais- eller potetstivelse, egnet. Anvendelsen kan også foregå i flytende form som f.eks. som saft, som eventuelt er tilsatt et søtningsmiddel.

Doseringen av de aktive stoffer kan variere avhengig av tilførselsvei, pasientens alder og vekt, arten og alvoret av den sykdom som skal behandles, og lignende faktorer. Den daglige dose oppgår til 0,5-1 000 mg, fortrinnsvis 50-200 mg, hvorved dosen kan gis som en enkeltdose som skal tilføres én gang eller oppdelt i to eller flere dagsdoser.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis oppnås forbindelsene med formel I ved at en forbindelse med den generelle formel II

i hvilken

R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 og n har de betydninger som er angitt i den generelle formel I, acyleres og nitrogruppen på R<1> og/eller R<2 >eventuelt reduseres katalytisk og deretter eventuelt acyleres, alkyleres, halogeneres, karbamoylgruppen innføres med organiske aminer eller estergruppen innføres med alkoholer, isomerene atskilles eller saltene dannes.

Acyleringen kan gjennomføres med eller uten løsnings-middel ved romtemperatur eller forhøyet temperatur med de vanlige acyleringsmidlene. Som acyleringsmidler er anhydrider eller syrehalogenider egnet. Som anhydrider kan blandede eller også symmetriske anhydrider anvendes. Dersom acyleringen foretas med klormaursyreestere som klormaursyrefenylester, oppnås de tilsvarende karbamoylforbindelser ved etterfølgende reaksjon med primære og sekundære, organiske aminer som metylamin, hhv. kan den tilsvarende estergruppe innføres ved omsetning med alkoholer som metanol, etanol, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder NaCN.

Reduksjonen av nitrogruppen gjennomføres i polare løsningsmidler ved romtemperatur eller forhøyet temperatur. Som katalysatorer for reduksjonen er metaller som Raney-nikkel eller edelmetallkatalysatorer som palladium eller platina eventuelt på bærere, egnet. Istedenfor hydrogen kan også f.eks. ammonium-formiat eller hydrazin anvendes på kjent måte. Reduksjonsmidler som tinn-II-klorid eller titan-III-klorid kan likeså anvendes som komplekse metallhydrider eventuelt i nærvær av tungmetal1salter. Som reduksjonsmidler er også jern anvendbart. Reaksjonen gjennom-føres da i nærvær av en syre som f.eks. eddiksyre eller ammonium-klorid, eventuelt med tilsetning av et løsningsmiddel som f.eks. vann eller metanol.

Dersom det ønskes en alkylering av en aminogruppe, kan det alkyleres ifølge vanlige fremgangsmåter, eksempelvis med alkylhalogenider, eller ifølge Mitsunobu-varianten ved omsetning med en alkohol i nærvær av trifenylfosfin og azodikarboksylsyre-ester, eller aminet underkastes en reduktiv aminering med alde-hyder eller ketoner eventuelt etter hverandre med to forskjellige karbonylforbindelser, hvorved det oppnås blandede derivater [litteratur f.eks. Verardo et al., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043].

Innføringen av halogenene klor, brom eller jod via aminogruppen kan eksempelvis foregå ifølge Sandmeyer, idet de diazoniumsalter som er dannet som mellomprodukt med nitritter, omsettes med kobber(I)klorid eller kobber(I)bromid i nærvær av de tilsvarende syrer som saltsyre eller bromhydrogensyre eller med kaliumjodid. Når det benyttes en organisk salpetersyrlingester, kan halogenene f.eks. innføres ved tilsetning av metylenjodid eller tetrabrommetan i et løsningsmiddel som f.eks. dimetyl-formamid.

Innføringen av fluor lykkes eksempelvis ved Schiemann-reaksjonen av diazoniumtetrafluorboratet.

Isomerblåndingen kan oppdeles ifølge de vanlige metodene som eksempelvis krystallisasjon, kromatografi eller saltdannelse i enantiomerene hhv. E/Z-isomerene.

Fremstillingen av saltene foregår på vanlig måte idet en løsning av forbindelsen med formel I tilsettes den ekvivalente mengde eller et overskudd av en syre, som eventuelt er i løsning, og fraskiller bunnfallet, eller løsningen opparbeides på vanlig måte.

For så vidt som fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller de oppnås analogt med kjente forbindelser (f.eks. DE 3527117, Brevet d'invention 879404, EP 0492485, HU 191702, FR 2566774, HU 194550, HU 194529, BP 2034706).

De etterfølgende eksempler forklarer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

7- acetyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 8- metyl- 7H- l, 3- dioksolo[ 4, 5- h] [ 2, 3] - benzodiazepin

En suspensjon av 1,0 g (3,1 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-9H-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin oppvarmes i 10 ml acetanhydrid i 7 timer til 130-140 °C. Løsningen helles på is, og bunnfallet avsuges. Det oppnås 0,99 g (87% av teorien) av et gult pulver. En flashkromatografi av dette råproduktet over silikagel 60 med benzen/eddikester (4:1) som elueringsmiddel gir etter sammensetning av de tilsvarende fraksjoner og inndamping 0,78 g (70% av teorien) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin som faststoff med et smeltepunkt på 200-202 °C. En prøve omkrystalliseres fra etanol og har da et smeltepunkt på 205-207 °C (lett spaltning).

Ved analog fremgangsmåte fremstilles: 7-acetyl-5-(4-N-acetylaminofenyl)-8-metyl-7H-l,3 - dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin.

Eksempel 2

7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8- metyl- 7H- l, 3- dioksolo[ 4, 5- h] [ 2, 3]-benzodiazepin

Til en suspensjon av 0,6 g (1,64 mmol) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin i 40 ml metanol tilsettes 0,1 g Raney-nikkel og 0,25 ml (4,93 mmol) 98%-ig hydrazinhydrat. Blandingen omrøres i 0,5 time. Utgangs-materialet oppløses i løpet av noen få minutter. Etter at reaksjonen er avsluttet, frafiltreres katalysatoren. Filtratet inndampes i vakuum. Resten utrøres i vann, avsuges og ettervaskes med vann. Det oppnås 0,49 g 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin med et smeltepunkt på 175-180 °C. Omkrystallisasjon av dette råproduktet fra 50%-ig, vandig etanol gir 0,46 g (79%) 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepin med et smeltepunkt på 208-210 °C.

"""H-NMR (CDCI3) : d: 2,23 (s, 3H) , 2,26 (br s, 3H) , 4,02 (br s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H).

Elementær analyse: beregnet for Ci9H17N303-H20 (353,36): C 64,68% H 5,42% N 11,89%;

Funnet: C 64,74% H 4,89% N 11,92%.

Eksempel 3- 18

Analogt med eksempel 1 oppnås de forbindelser med formel I som er beskrevet i tabell 1, hvor R<5>, R6 og R<7> betyr hydrogen, n = 1 og R<4>= metyl.

Eksempel 19

7- syklopropankarbonyl- 8- metyl- 5- fenyl- 7H- lf3- dioksolo [ 4, 5-h][ 2, 3]- benzodiazepin

En suspensjon av 0,56 g (2,0 mmol) 8-metyl-5-fenyl-9H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin og 0,41 g (3,0 mmol) kaliumkarbonat i 15 ml benzen oppvarmes til koking, og det tilsettes 0,31 g (3,0 mmol) syklopropankarbonylklorid. Ved denne temperatur etteromrøres i 1,5 time, og deretter filtreres det. Etter avtrekk av løsningsmidlet kromatograferes resten på silikagel 60 med heksan/etylacetat 2:1 som elueringsmiddel. Etter krystallisasjon av hovedfraksjonen fra etanol oppnås 0,35 g (50%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 165-166 °C.

Eksempel 20- 26

Analogt med eksempel 19 oppnås de forbindelser med formel I som er beskrevet i tabell 2, hvor R<5>, R6 og R<7> betyr hydrogen, n = 1 og R<4> = metyl.

Eksempel 27

7- £ormyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 8- metyl- 7H- l, 3- dioksolo[ 4, 5- h] [ 2, 3] - benzodiazepin

Analogt med eksempel 1 oppnås tittelforbindelsen med en blanding av acetanhydrid og 98% maursyre 3:1. Etter kromatografi på silikagel med benzen/etylacetat 4:1 som elueringsmiddel oppnås brune krystaller, smp. 123-127 °C (36%).

Eksempel 28

7- etoksykarbonyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 8- metyl- 7H- l, 3- dioksolo-[ 4, 5] [ 2, 3]- benzodiazepin

5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioksolo[4,5-h] [2,3] - benzodiazepin (0,323 g/1,0 mmol), vannfritt kaliumkarbonat

(0,28 g, 2,0 mmol), klormaursyreetylester (0,12 ml, 1,2 mmol) og vannfri benzen oppvarmes under omrøring på tilbakeløp. Etter henholdsvis 1 time og 12 timer tilsettes klormaursyreetylester (0,12 ml) og kaliumkarbonat (0,28 g) . Etter 18 timer frafiltreres, konsentreres, og resten kromatograferes over silikagel med benzen:etylacetat som elueringsmiddel. Det oppnås 92 mg gule, amorfe krystaller (23%) som videreforarbeides uten rensing.

Eksempel 29

8- metyl- 7- metylkarbamoyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 7H- 1, 3- dioksolo[ 4, 5- h] -

[ 2, 3]- benzodiazepin

As En blanding av 5-(4-nitrofenyl)-8-metyl-9H-l,3-dioksolo [4 , 5-h] [2 , 3] -benzodiazepin (1,61 g, 5,0 mmol), klormaursyrefenylester (1,5 ml, 12,0 mmol), kaliumkarbonat (1,4 g, 10 mmol) og benzen (50 ml) oppvarmes under omrøring i 1,5 time på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varm, inndampes, og resten utrøres med 15 ml eddikester. Filtratet inndampes og anvendes uten ytterligere rensing i det neste reaksjonstrinn.

B: Den rest som ble oppnådd i A, tilsettes 10 ml DMF og

3 ml av en 40%-ig løsning av metylamin i vann, oppvarmes til 100 °C og tilsettes til vann etter 16 timer. Etter ekstraksjon med kloroform opparbeides på vanlig måte, og det oppnås 0,307 g av tittelforbindelsen (16%).

Eksempel 30

8- metyl- 7- metoksykarbonyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 7H- 1, 3- dioksolo[ 4, 5-h] [ 2, 3]- benzodiazepin

1,85 g (3,9 mmol) av det produkt som ble oppnådd i reaksjonstrinn A i eksempel 29, ble blandet med 90 ml vannfri metanol og 15 ml av en 50%-ig løsning av metylamin i metanol. Det tilsettes en katalytisk mengde NaCN og oppvarmes i 18 timer til 90 °C. Det opparbeides på vanlig måte. Etter kromatografi med benzen/etylacetat 2:1 oppnås 0,44 g (30%) av tittelforbindelsen.

Eksempel 31- 47

Analogt med eksempel 2 oppnås de forbindelser med formel I som er beskrevet i tabell 3 hvor R<*> = metyl, n = 1, R<5>, R<6> og R<7> betyr hydrogen.

Eksempel 48

7- acetyl- 5-( 4- nitrofenyl)- 8- etyl- 7H- l, 3- dioksolo[ 4, 5- h][ 2, 3] - benzodiazepin

A: 7-etyl-5-(4-nitrofenyl)-1,3-dioksolo[4,5-g]isokroman

1-(3-benzdioksol-5-yl)-butan-2-on (Nichols et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2009) reduseres til den tilsvarende iso-butanol, og denne omsettes med 4-nitrobenzaldehyd ifølge ungarsk patent HU 194550 (CA. 105, 1986, 226357V) til tittelforbindelsen. Utbytte 85%, smeltepunkt 116-118 °C (metanol).

B: 7-etyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioksolo[4,5-g][2]benzo-pyryliumperklorat

Den isokromanforbindelse som ble oppnådd i reaksjonstrinn A, oksideres ifølge ungarsk patent HU 194529 (CA. 105, 1986, 152712h) til det tilsvarende diketon som med 70%-ig HC104 overføres til benzopyryliumsaltet. Utbytte 50%, smeltepunkt 243-245 °C (spaltning).

C: 8-etyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1, 3-dioksolo [4, 5-h] [2,3]-benzodiazepin

Det pyryliumsalt som ble oppnådd ifølge B, omsettes med hydrazinhydrat ifølge det britiske patent BP 20 34 706 (CA. 94, 1981, 103443S) til 9H-2,3-benzodiazepin. Utbytte 88%, smeltepunkt 218-220 °C (DMF).

D: Det produkt som ble oppnådd i reaksjonstrinn C, acetyleres analogt med eksempel 1. Tittelforbindelsen oppnås med smeltepunkt 132-134 °C (etanol), utbytte 33%.

Eksempel 4 9

7- acetyl- 5-( 4- aminofenyl)- 8- etyl- 7H- l, 3- dioksolo[ 4, 5- h] [ 2, 3]-benzodiazepin

Den forbindelse som ble oppnådd ifølge eksempel 48, reduseres analogt med eksempel 2. Utbytte 45%, smeltepunkt 136-138 °C (etanol/vann 1:1).

Eksempel 50

8- acetyl- 9- metyl- 6-( 4- nitrofenyl)- 8H- 2, 3- dihydro- l, 4- dioksano-[ 2, 3- h][ 2, 3] benzodiazepin

A: 6,7-dihydroksy-3-metyl-1-(4-nitrofenyl)-2-benzopyryl-iumperklorat

44,0 g 3-metyl-6,7-dimetoksy-l-(4-nitrofenyl)-2-ben-zopyryliumperklorat (CA. 105, 1986, 152712h) tilsettes til en løsning av 46,3 g A1C13 i 170 ml nitrometan og oppvarmes til koking i 4 timer. Løsningsmidlet fjernes, resten behandles med 500 ml avkjølt, 50%-ig HCl-løsning, og det oppnådde produkt vaskes med kaldt vann. Det oppnås 43,5 g råprodukt som tilsettes 130 ml eddiksyre, oppvarmes til koking og tilsettes 13,3 ml 70%-ig HC104. Etter avkjøling oppnås 30,0 g av tittelforbindelsen (73%) med smeltepunkt 253-255 °C (spaltn. eddikester).

B: 7,8-dihydroksy-4-metyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin ■

Forbindelsen fra reaksjonstrinn A omsettes med hydrazinhydrat analogt med CA. 94, 1981, 1034435, til tittelforbindelsen, smeltepunkt 254-256 °C (spaltning).

C: 9-metyl-6-(4-nitrofenyl)-10H-2,3-dihydro-l,4-diok-sano[2,3-h] [2,3]benzodiazepin

Til en suspensjon av 3,0 g av den forbindelse som ble oppnådd i reaksjonstrinn B i 37 ml tørt DMF, tilsettes 4,8 g KF og 1,12 ml 1,2-dibrometan, og blandingen omrøres i 1 time ved 110-120 °C. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen til 250 ml vann, produktet frafiltreres, vaskes med vann og opparbeides på vanlig måte. Det oppnås 1,42 g (44%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 228-230 °C (spaltning).

D: Den forbindelse som ble oppnådd i C, acetyleres analogt med eksempel 1, utbytte 82%, smeltepunkt 226-228 °C (spaltning).

Eksempel 51

8- acetyl- 9- metyl - 6-( 4- aminof eny1)-8H-2,3- dihydro- 1, 4- dioksano-[ 2, 3- h][ 2, 3] benzodiazepin

Den forbindelse som ble oppnådd ifølge eksempel 50, reduseres analogt med eksempel 2. Utbytte 72%, smeltepunkt 231-233 °C (spaltning).

Eksempel 52

9- acetyl- 10- metyl- 7-( 4- nitrofenyl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- l, 5-dioksepino[ 2, 3- h][ 2, 3] benzodiazepin

A: 10-metyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,11-tetrahydro-l,5-dioksepino[2,3-h][2,3]benzodiazepin

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 50, reaksjonstrinn C, gjennomføres med 1,3-dibrompropan, og tit-telf orbindelsen oppnås i 40%-ig utbytte med smeltepunkt 204-

206 °C (DMF/vann 10:1).

B: Acetyleringen foregår analogt med eksempel 1, og tit-tel f orbindelsen oppnås i 65%-ig utbytte med smeltepunkt på 202-204 °C.

Eksempel 53

9- acetyl- 10- metyl- 7- ( 4- aminofenyl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- l, 5-dioksepino[ 2, 3- h][ 2, 3] benzodiazepin

Den forbindelse som ble oppnådd ifølge eksempel 52, reduseres analogt med eksempel 2, og tittelforbindelsen oppnås i 66%-ig utbytte med smeltepunkt på 183-184 °C.

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel I hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, -CH3, -CH2-(CH3)2, nitro, F, Cl, Br, gruppen -NR<8>R<9>, 0-CH3 eller -CF3, R<3> betyr gruppen R<4> betyr Ci-C6-alkyl, R<5> betyr hydrogen, R<6> og R<7> er hydrogen, R8 og R<9> er hydrogen, R10 betyr hydrogen, eventuelt med halogen substituert d-C6- alkyl, eventuelt med halogen substituert fenyl, gruppen -NHCH3, -OCH3 eller -OC2H5, syklopropyl eller C2.6- alkenyl, og n står for 1, 2 eller 3, så vel som deres fysiologisk forenlige salter og isomerer.

2. Forbindelser av formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr nitro eller amino, R<2> betyr hydrogen, -CH3, -CH2-(CH3)2, nitro, F, Cl, Br, gruppen -NR8R<9>, -0-CH3 eller -CF3, R<3> betyr gruppen R<4> betyr Ci-C6-alkyl, R<5> betyr hydrogen, R<6> og R<7> er hydrogen, R<8> og R<9> er hydrogen, R10 betyr hydrogen, eventuelt med halogen substituert Ci-C6- alkyl, eventuelt med halogen substituert fenyl, gruppen -NHCH3, -OCH3 eller -OC2H5, syklopropyl eller C2.6- alkenyl, n står for 1, 2 eller 3, så vel som deres fysiologisk forenlige salter og isomerer.

3. Forbindelser av formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr nitro eller amino, R<2> betyr hydrogen, -CH3, -CH2-(CH3)2, nitro, F, Cl, Br eller gruppen -NR8R<9>, -0-CH3 eller -CF3, R<3> betyr gruppen R<4> betyr Ci-C6-alkyl, R<5> betyr hydrogen, R<6> og R<7> er hydrogen, R<8> og R<9> er hydrogen, R<10> betyr hydrogen, eventuelt med halogen substituert Ci~ C6- alkyl, eventuelt med halogen substituert fenyl, gruppen -NHCH3, -OCH3 eller -OC2H5, syklopropyl eller C2.6- alkenyl, og n står for 1, 2 eller 3, så vel som deres fysiologisk forenlige salter og isomerer.

4. Forbindelser med den generelle formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr nitro eller amino, R<2> betyr hydrogen, R<3> betyr gruppen R<*> betyr metyl eller etyl, R<5>, R<6> og R7 betyr hydrogen, R10 betyr hydrogen, Ci-C6-alkyl, f enyl som eventuelt er substituert med halogen, gruppen -NHCH3, syklopropyl, C2-6-alkenyl eller -OCH3 eller -OC2H5 eller Ci-6-alkyl, som er substituert én eller flere ganger med fluor, og n betyr 1, 2 eller 3, og så vel som deres fysiologisk forenlige salter og isomerer.;

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen;

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-metyl-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin.;

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II i hvilken R<1>, R<2>, R<*>, R<5>, R6, R<7> og n har de betydninger som er angitt i den generelle formel I, acyleres og nitrogruppen på R<1> og/eller R<2 >eventuelt reduseres katalytisk, og deretter eventuelt alkyleres, halogeneres, karbamoylgruppen innføres ved å anvende organiske aminer eller estergruppen innføres ved å anvende alkoholer, isomerene atskilles eller saltene dannes.

8. Legemidler, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4.

9. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4 for fremstilling av legemidler.