[go: up one dir, main page]

NO347867B1 - Isolerte IL-23p19 antistoffer, nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, samt sammensetninger, fremgangsmåter og en medisinsk anordning, og en artikkel. - Google Patents

Isolerte IL-23p19 antistoffer, nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, samt sammensetninger, fremgangsmåter og en medisinsk anordning, og en artikkel. Download PDF

Info

Publication number
NO347867B1
NO347867B1 NO20190992A NO20190992A NO347867B1 NO 347867 B1 NO347867 B1 NO 347867B1 NO 20190992 A NO20190992 A NO 20190992A NO 20190992 A NO20190992 A NO 20190992A NO 347867 B1 NO347867 B1 NO 347867B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
drug
hydrochloride
human
antibodies
Prior art date
Application number
NO20190992A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20190992A1 (no
Inventor
Mark Cunningham
Raymond Sweet
Jacqueline Benson
Jill Carton
Yevgeniya I Orlovsky
Robert Rauchenberger
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38218878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO347867(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20190992A1 publication Critical patent/NO20190992A1/no
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of NO347867B1 publication Critical patent/NO347867B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G01N33/567—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds utilising isolate of tissue or organ as binding agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse relaterer til antistoffer, inkludert spesifiserte deler eller varianter, spesifikke for minst et IL-23 protein eller fragmenter derav, og nukleinsyrer som koder for anti-IL-23p19 antistoffer, , vektorer, vertsceller, og fremgangsmåter for laging og bruk derav, inkludert terapeutiske formuleringer, medisinske anordninger og en artikkel.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Interleukin (IL)-12 er et utskilt heterodimerisk cytokin bestående av 2 disulfid-koplete glykosylerte proteinsubenheter, betegnet p35 og p40 for deres omtrentlige molekylære vekter. IL-12 er produsert vesentlig ved antigen-presenterende celler og driver cellemediert immunitet ved å binde til et tokjedet reseptorkompleks som er ruttrykt på overflaten av T celler eller naturlige drepe (NK) celler. IL-12 reseptor beta-1 (IL-12Rβl) kjede binder til p40 subenheten av IL-12, noe som gir den primære interaksjonen mellom IL-12 og dets reseptor. Imidlertid er det IL-12p35 ligering av den andre reseptor kjeden, IL-12RJ32, som meddeler intracellulær signalering (f.eks STAT4 fosforylering) og aktivering av den reseptorbærende cellen (Presky et al, 1996). IL-12 signalering samtidig med antigen presentasjon er tenkt å påkalle T celledifferensiering mot T hjelpe 1 (ThI) fenotype, karakterisert ved interferon gamma (IFNγ) produksjon (Trinchieri, 2003). ThI celler er antatt å fremme immunitet til noen intracellulære patogener, danne komplement-fastgjørende antistoff isotyper og bidra til tumor immunoovervåkning. Derfor er IL-12 tenkt å være en signifikant komponent til vertsforsvar immun mekanismer.
Det ble oppdaget at p40 protein subenheten av IL-12 også kan assosiere med en separat protein subenhet, betegnet p19, for å danne et nytt cytokin, IL-23 (Oppman et al, 2000). IL-23 signalerer også gjennom et tokjede reseptorkompleks. Siden p40 subenheten er delt mellom IL-12 og IL-23, følger det at IL-12Rβl kjeden også er delt mellom IL- 12 og IL-23. Imidlertid er det IL-23p19 ligering av den andre komponenten av IL-23 reseptor komplekset, IL-23R, som meddeler IL-23 spesifikk intracellulær signalering (f.eks STAT3 fosforylering) og etterfølgende IL- 17 produksjon med T celler (Parham et al, 2002; Aggarwal et al.2003). Nylige studier har vist at de biologiske funksjonene til IL-23 er forskjellige fra de til IL- 12, til tross for strukturlikheten mellom de to cytokinene (Langrish et al, 2005).
Unormal regulering av IL-12 og ThI cellepopulasjoner har blitt assosiert med mange immun-medierte sykdommer siden nøytralisering av IL-12 ved antistoffer er effektive i å behandle dyremodeller for psoriasis, multippel sklerose (MS), reumatoid artritt, inflammatorisk mavesykdom, insulin-avhengig (type 1) diabetes mellitus, og uveitis (Leonard et al, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998).
Imidlertid siden disse studiene var målrettet mot den delte p40 subenheten, ble både IL-12 og IL-23 nøytralisert in vivo. Derfor var det uklart hvorvidt IL-12 eller IL-23 medierte sykdommen, eller hvis begge cytokiner trengte å bli inhibert for å oppnå sykdomssuppresjon. Nylige studier har bekreftet gjennom IL-23p19 defekte mus eller spesifikke antistoff som nøytraliserer IL-23 at IL-23 inhibering kan gi tilsvarende fordel som anti-IL-12p40 strategier (Cua et al, 2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004). Derfor er det økende bevis for den spesifikke rollen til IL-23 i immun-mediert sykdom. Nøytralisering av IL-23 uten inhibering av IL-12 signalvei kan derfor gi effektiv terpi av immun-mediated sykdom med begreset påvirkning på viktige vertsforsvar immun mekanismer. Dette vil representere en signifikant forbedring over nåværende terapeutiske muligheter.
US2004223969 og WO2005108425 beskriver anti-p19 antistoffer.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse gir isolerte mammalske, inkludert, uten begrensning, humane antistoffer som binder til p19 subenheten av IL-23 , anti-IL-23p19 antistoffer (også referert til som IL-23p19 antistoffer), immunoglobuliner, fragmenter, kløyvingsprodukter og andre spesifiserte deler og varianter derav, likeså som anti-IL-23p19 antistoff sammensetninger, kodende eller komplementære nukleinsyrer, vektorer, vertsceller, sammensetninger, in vitro fremgangsmåter for å lage og bruke dem, samt en medisinks anordning og en artikkel.
Foreliggende oppfinnelse angår et isolert IL-23p19 antistoff, der nevnte antistoff binder til humant IL-23p19 eller et fragment derav, der nevnte antistoff binder til human IL-23p19 ved aminosyreresidiene 93-105 ifølge SEQ ID NO:145.
I en utførelsesform ifølge oppgfinnelsen er antistoffet et pattedyrantistoff og/eller et humanisert antistoff.
IL-23p19 antistoffet ifølge oppfinnelsen binder IL-23p19 med minst èn affinitet utvalgt fra minst 10<-9 >M, minst 10<-10 >M, minst 10<-11 >M, og minst 10<-12 >M, minst 10<-13 >M, minst 10<-14 >M, og minst 10<-15 >M, som bestemt ved overflate plasmon resonans eller ved Kinexa fremgangsmåten; og/eller modulerer minst èn aktivitet av minst ett IL-23 polypeptide.
I en annen utførelsesform anvendes antistoffene ifølge oppfinnelsen i en metode for diagnostisering eller behandling av en IL-23 relatert tilstand i en celle, vev, organ eller dyr, der den IL-23 relaterte tilstanden er valgt fra gruppen bestående av psoriasis, psoriatisk artritt, Crohn’s sykdom, multippel sklerose, optisk neuritt, og klinisk isolert syndrom;
eventuelt:
(a) der nevnte antistoff er egnet for administrering i en effektiv mengde på 0.001-50 mg/kilogram av nevnte celle, vev, organ eller dyr;
(b) der nevnte antistoff er egnet for administrering via minst en administrasjonsmåte utvalgt fra parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukal, sublingual, intranasal og transdermal administrasjonsmåte; eller
(c) der nevnte antistoff er egnet for administrering før, samtidig eller etter kontaktbringelsen eller administreringen av minst en sammensetning omfattende en effektiv mengde av minst en forbindelse eller et polypeptid selektert fra en detekterbar markør eller reporter, eller et anti-infeksiøst medikament, et kardiovaskulærsystem (CV) medikament, et sentralnervesystem (CNS) medikament, et autonom nervesystem (ANS) medikament, et luftveiskanal medikament, et fordøyelseskanal (GI) medikament, et hormonelt medikament, et medikament for væske eller elektrolyttbalanse, et hematologisk medikament, et antineoplastisk medikament, et immunmodulerende medikament, et oftalmisk, otisk eller nese medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament, et cytokin, og en cytokin antagonist.
Foreliggende oppfinnelse angår også et isolert nukleinsyremolekyl som koder for minst ett isolert IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen og en isolert nukleinsyrevektor omfattende det isolerte nukleinsyremolekyl ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en prokaryot eller eukaryot vertscelle omfattende det isolert nukleinsyremolekyl ifølge oppfinnelsen, eventuelt der nevnte vertscelle minst er utvalgt fra COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, myelom, eller lymfomceller, eller hvilket som helst derivat, immortalisert eller transformert celle derav.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for å fremstille minst ett IL-23p19 antistoff, omfattende translasjon av nukleinsyremolekylet ifølge oppfinnelsen under betingelser in vitro eller in situ, slik at IL-23p19- antistoffet uttrykkes i detekterbare eller gjenvinnbare mengder.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en sammensetning omfattende minst ett isolert IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen, og minst en farmasøytisk aksepterbar bærer eller fortynningsmiddel, eventuelt ytterligere omfattende minst en forbindelse eller et polypeptid utvalgt fra en detekterbar markør eller reporter, en TNF antagonist, et antiinfeksiøst medikament, et kardiovaskulærsystem (CV) medikament, et sentralnervesystem (CNS) medikament, et autonom nervesystem (ANS) medikament, et luftveis¬kanal medikament, et fordøyelseskanal (GI) medikament, et hormonelt medikament, et medikament for væske eller elektrolyttbalanse, et hematologisk medikament, et antineoplastisk medikament, et immunmodulerende medikament, et oftalmisk, otisk eller nese medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament, et cytokin og en cytokin antagonist.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en medisinsk anordning, omfattende et IL-23p19-antistoff ifølge oppfinnelsen, der nevnte anordning er egnet for kontaktbringelse eller administrering av nevnte IL-23p19-antistoff via minst en administrasjonsmåte utvalgt fra parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukkal, sublingual, intranasal og transdermal administrasjonsmåte.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en artikkel frembragt for human farmasøytisk eller diagnostisk bruk, omfattende et pakkemateriale og en beholder omfattende en løsning eller en lyofilisert form av et IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen, eventuelt der beholderen er en komponent i en parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukkal, sublingual, intranasal og transdermal avleveringsanordning eller system.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å fremstille et isolert IL-23p19-antistoff ifølge oppfinnelsen, omfattende å fremskaffe en vertscelle eller et ikkehumant transgent dyr eller en transgen plante eller plantecelle som er i stand til å uttrykke antistoffet i gjenvinnbare mengder.
BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur IA viser at humane IL-23p19 antistoffer binder spesifikt til hrIL-23 og ikke hrIL-12 eller hrp40 monomer. et anti-IL-12/IL-23 p40 antistoff er vist å binde IL-23, IL-12 og p40 monomeren.
Figur IB viser at humane IL-23p19 antistoffer binder til human IL-23, men ikke til murin IL-23 eller dets subenheter.
Figur 2 viser IL-23 bindingen til to av de plate-immobiliserte IL-23p19 antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Figur 3A viser at antistoffer MOR04083 og MOR04190 blokkerer normal IL-23/IL-23R binding.
Figur 3B viser at antistoffer MOR04083 og MOR04190 ikke blokkerer normal IL-23/IL-12Rβl binding.
Figur 3C viser at antistoffer MOR04083, MOR04190, og MOR04217 ikke inhiberer IL-12 binding til IL-12Rβl-Fc binding.
Figur 4 viser at IL-23p19 antistoffene MOR04083 og MOR04190 ifølge oppfinnelsen inhiberer hrIL-23 mediert STAT 3 fosforylering.
Figur 5A viser at IL-23p19 antistoffene MOR04083 og MOR04190 ifølge oppfinnelsen inhiberer rekombinant hrIL-23 mediert IL- 17 produksjon.
Figur 5B viser at IL-23p19 antistoffene MOR04083 og MOR04190 ifølge oppfinnelsen inhiberer nativ hrIL-23 mediert IL-17 produksjon.
Figur 5C viser at IL-23p19 antistoffene MOR04083 og MOR04190 ifølge oppfinnelsen inhiberer nativ cynomologous ape IL-23 mediert IL- 17 produksjon.
Figur 6 viser at IL-23p19 antistoffene MOR04083 og MOR04190 ifølge oppfinnelsen ikke inhiberer hrIL-12 mediert IFNγ produksjon.
Figurene 7A-C viser at IL-23p 19 antistoffene MOR04083 , MOR04190 og MOR04217 ifølge oppfinnelsen krysskonkurrerer med hverandre for binding til huIL-23.
Figur 8 viser at IL-23p19 antistoffene MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, og 05053 ifølge oppfinnelsen inhiberer rekombinant hrIL-23 mediert IL- 17 produksjon.
Figur 9 viser at IL-23p19 antistoffene MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, og 05053 ifølge oppfinnelsen blokkerer normal IL-23/IL-23R binding.
Figur 10 viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen binder spesifikt til hrIL-23 og ikke hrIL-12 eller hrp40 monomer, sammenliknet med anti-IL-23p19 murin monoklonalt antistoff, mAb23A. Anti-IL-12/IL-23p40 antistoff mAb 12A er vist å binde IL-23, IL-12 og p40 monomeren.
Figur 11A viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen blokkerer normal IL-23/IL-23R binding.
Figur 11B viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen ikke blokkerer normal IL-23/IL-12Rβl binding.
Figur 11C viser at IL-23p 19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen ikke inhiberer IL-12 binding til IL-12Rβl-Fc binding.
Figur 12 viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen ikke inhiberer IL-12 indusert INFγ produksjon fra NK92MI celler.
Figur 13 viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen inhiberer rekombinant hrIL-23 mediert IL-17 produksjon.
Figur 14 viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen inhiberer nativ hrIL-23 mediert IL- 17 produksjon.
Figur 15 viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen inhiberer nativ cynomolog ape IL-23 mediert IL-17 produksjon.
Figur 16A viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen og mAb23A konkurrerer med bindingen til IL-23 til immobilisert mAb23A.
Figur 16B viser at IL-23p19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen og, til en mindre grad, konkurrerer mAb23A med bindingen til IL-23 til immobilisert 5040<Q/EV >mAb.
Figur 16C viser at IL-23p 19 antistoffene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ifølge oppfinnelsen og mAb23A konkurrerer med bindingen til IL-23 til immobilisert 3759<EQ/QS >mAb.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse gir isolerte, rekombinant og/eller syntetisk anti-IL- 23p19 antistoffer, inkludert, uten begrensning, pattedyr (f.eks humane antistoffer) og sammensetninger og kodende nukleinsyre molekyler omfattende minst et polynukleotid som koder for minst et anti-IL-23p19 antistoff . Den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, fremgangsmåter for å lage og benytte slike nukleinsyrer og antistoffer , inkludert diagnostiske og terapeutiske sammensetninger, in vitro fremgangsmåter og artikler.
Som benyttet heri inkluderer et "anti-IL-23p19 antistoff," "IL-23p19 antistoff," "anti-IL-23p19 antistoff del," eller "anti-IL-23p19 antistoff fragment" og/eller "anti-IL-23p19 antistoff variant" og liknende et hvilket som helst protein eller peptide inneholdende molekyl som omfatter minst en del av et immunoglobulin molekyl, slik som, men ikke begrenset til, minst et komplementaritets bestemmende område (CDR) av en tung eller lett kjede eller en ligandbindende del derav, et tungkjede eller lettkjede variabelt område, et tungkjede eller lettkjede konstant område, et strukturområde, eller en hvilken som helst del derav, eller minst en del av en IL-23 reseptor eller bindingsprotein, som kan bli inkorporert inn i et antistoff til den foreliggende oppfinnelse. Slikt antistoff kan videre valgfritt påvirke en spesifikk ligand, slik som men ikke begrenset til, hvor slikt antistoff modulater, minker, øker, antagoniserer, agoniserer, demper, letter, blokerer, inhibererer, opphever og/eller interfererer med minst en IL-23 aktivitet eller binding, eller med IL-23 reseptoraktivitet eller binding, in vitro, in situ og/eller in vivo. Som et ikke-begrensende eksempel kan et passende anti-IL-23p19 antistoff, spesifisert del eller variant av den foreliggende oppfinnelse binde minst et IL- 23 molekyl, eller spesifiserte deler, varianter eller domener derav. Et passende anti-IL- 23p19 antistoff, spesifisert del, eller variant kan også valgfritt påvirke minst en av IL-23p19 aktivitet eller funksjon, slik som men ikke begrenset til, RNA, DNA eller proteinsyntese, IL-23 frigjøring, IL-23 reseptorsignalering, membran IL-23 kløyving, IL-23 aktivitet, IL-23 produksjon og/eller syntese.
Betegnelsen "antistoff" er videre ment å omfatte antistoffe, fordøyde fragmenter, spesifiserte deler og varianter derav, inkludert, uten begrensning, antistoff etterlikninger eller omfattende deler av antistoffer som etterlikner strukturen og/eller funksjonen til et antistoff eller spesifisert fragment eller del derav, inkludert, uten begrensning, enkeltkjede antistoffer, enkeltdomene antistoffer, og fragmenter derav. Funksjonelle fragmenter inkluderer antigen-bindende fragmenter som binder til en human IL-23p19. For eksempel er antistoff fragmenter i stand til å binde til IL-23p19 eller deler derav, inkludert, men ikke begrenset til, Fab (f.eks ved papain fordøying), Fab' (f.eks ved pepsin fordøying og delvis reduksjon) og F(ab')2 (f.eks ved pepsin fordøying), facb (f.eks ved plasmin fordøying), pFc' (f.eks ved pepsin eller plasmin fordøying), Fd (f.eks ved pepsin fordøying, delvis reduksjon og reaggregering), Fv eller scFv (f.eks ved molekylær biologi teknikker) fragmenter, omfattet av oppfinnelsen (se f.eks Colligan, Immunology, supra).
Slike fragmenter kan bli produsert ved enzymatisk kløyving, syntetiske eller teknikker, som kjent innen fagfeltet og/eller som beskrevet heri. Antistoffer kan også bli produsert i et utvalg av trunkerte former ved å benytte antistoffgener i hvilket et eller flere stoppkodon har har blitt introdusert oppstrøms for det naturlige stoppsetet. For eksempel kan et kombinasjonsgen som koder for en F(ab')2 tungkjededel bli designet til å inkludere DNA sekvenser som koder for CH1 domene og/eller hengselsområde av den tunge kjeden. De ulike delene av antistoffer kan bli koplet sammen kjemisk ved konvensjonelle teknikker, eller kan bli fremstilt som et sammenhengende protein ved å benytte genetiske manipulasjonsteknikker.
Betegnelsen "human antistoff," som benyttet heri, er ment å inkludere antistoffer som har variable og konstante områder derivert fra eller nøyaktig matchende humane kimlinjeimmunoglobulinsekvenser. De humane antistoffene til oppfinnelsen kan inkludere aminosyreenheter som ikke er kodet av humane kimlinjeimmunoglobulinsekvenser (f.eks mutasjoner introdusert ved tilfeldig eller setespesifikk mutagenese in vitro eller ved somatisk mutasjon in vivo). Derfor, som benyttet heri, refererer betegnelsen "human antistoff" til et antistoff i hvilket stort sett hver del av proteinet (f.eks CDR, struktur, CL, CH domer (f.eks CH1, CH2, CH3), hengsel, (VL, VH)) er stort sett lik til et humant kimlinjeantistoff. Humane antistoffer har blitt klassifisert inn i grupperinger basert på deres aminosyresekvens likheter, se f.eks http:// people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. Derfor, ved å benytte et sekvenslihetssøk, kan et antistoff med lik lineær sekvens bli valgt som et templat for å danne "humaniserte antistoffer."
"Humanisering" (også kalt omdanning eller CDR-transplantering) er nå en veletablert teknikk for å redusere immunogenisiteten til monoklonale antistoff (mAbs) fra xenogeneiske kilder (vanligvis gnager) og for å forbedre effektorfunksjonene (ADCC, komplementaktivering, Clq binding). Det manipulerte mAb er manipulert ved å benytte teknikker til molekylærbiologi, imidlertid medfører ofte enkel CDR-transplantasjon av gnagerkomplementaritet-bestemmelsesområdene (CDRer) inn i humane strukturer i tap av bindingsaffinitet og/eller spesifisitet av det opprinnelige mAb. For å humanisere et antistoff inkluderer designen av det humaniserte antistoffet variasjoner slik som conservative aminosyresubstitusjoner i enheter til CDRene, og tilbakesubstitusjoner av enheter fra ganger mAb inn i de humane strukturområdene (tilbakemutasjoner).
Posisjonene kan bli oppdaget eller identifisert ved sekvenssammenlikning for strukturell analyse eller ved analyse av en homolog modell av de variable områders 3D struktur. Prosessen til affinitetsmodning har helt nylig benyttet fagbibliotek for å variere aminosyrene ved valgte posisjoner. På liknende måte har mange tilnærmelser blitt valgt for å velge de mest passende humane strukturene i hvilket man skal transplantere ganger CDRene. Etter hvert som dataseter til kjente parametre for antistoff strukturer øker, så gjør sofistikeringen og forbedringen av disse teknikker. Konsensus- eller kimlinjesekvenser fra et enkelt antistoff eller fragmenter av struktursekvenser innen hver lett teller tungkjedevariabelt område fra flere ulike humane mAbs kan bli benyttet. En annen tilnærming til humanisering er å modifisere kun overflateenheter til gnagersekvensen med de mer vanlige enhetene funnet i humane mAbs og har blitt betegnet "reoverflating" eller "finering." Kjente humane Ig sekvenser er beskrevet, f.eks www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www. ncbi.nih.gov/igblast; www. atcc.org/phage/hdb.html; www. kabatdatabase.com/top.html; www. antistoffresource.com/onlinecomp.html; www. appliedbiosystems.com; www. biodesign.com; antistoff.bath.ac.uk; www. unizhxh; www. cryst.bbk.ac.uk/~ubcgO7s; Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). Ofte er det humane eller humaniserte antistoffet vesentlig ikke-immunogenisk i mennesker.
På liknende måte, antistoffer betegnet primate (ape, bavian, sjimpanse, etc.), gnager (mus, rotte, kanin, marsvin, og liknende) og andre pattedyr betegner slike arter, subslekt, slekt, sub-familie, og familie spesifikke antistoff. Videre kan chimere antistoffer inkludere en hvilken som helst kombinasjon av det ovennevnte. Slike forandringer eller variasjoner kan valgfritt og fortrinnsvis holde igjen eller redusere immunogenisiteten til mennesker eller andre arter relativ til ikke-modifiserte antistoff. Derfor er et humant antistoff distinkt fra et chimerisk eller humanisert antistoff.
Det er påpekt at et humant antistoff kan bli produsert av et ikke-humant dyr eller en prokaryot eller euokaryot celle som er i stand til å uttrykke funksjonelle rearrangerte humane immunoglobuliner (f.eks tungkjede og/eller lettkjede) gener. Videre når et humant antistoff er en enkelkjede eller enkelt domene antistoff, kan det omfatte et koplingspeptid som ikke er funnet i native humane antistoff. For eksempel kan en Fv omfatte et koplingspeptid, slik som to til omtrent ate glysin eller andre aminosyreenheter, som kopler det variable området av tungkjeden og det variable området av lettkjeden. Slike koplingspeptider er antatt å være av human opprinnelse.
Bispesifikke, heterospesifikke, heterokonjugat eller liknende antistoff kan også bli benyttet som er monoklonale, fortrinnsvis, humane eller humaniserte, antistoff som har bindingsspesifisitet for minst to ulike antigen. I det foreliggende tilfellet er et av bindingsspesifisitetene for minst en IL-23p19 protein subenhet, den andre er for et hvilket som helst annet antigen. Fremgangsmåter for å lage bispesifikke antistoff er kjent innen fagfeltet. Tradisjonelt er den rekombinante produksjonen av bispesifikke antistoff basert på kouttrykket av to immunoglobulin tungkjede-lettkjede par, hvor de to tungkjedene har ulike spesifisiteter (Milstein og Cuello, Nature 305:537 (1983)). På grunn av det tilfeldige utvalget immunoglobulin tung og lettkjeder, produserer disse hybridomaene (quadromaer) en potensiell blanding av 10 ulike antistoff molekyler, av hvilket kun en har den korrekte bispesifikke strukturen. Opprensingen av det korrekte molekylet er vanligvis gjort ved affinitetskromatografitrinn. Liknende fremgangsmåter er beskrevet, f.eks i WO 93/08829, US Patent Nos, 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker et al., EMBO J.10:3655 (1991), Suresh et al, Methods in Enzymology 121:210 (1986).
Anti-IL-23p19 antistoff nyttige i fremgangsmåtene og sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan valgfritt bli karakterisert ved høyaffinitetsbinding til IL-23p19 og, valgfritt og fortrinnsvis, og ha lav toksisitet. Spesielt er et antistoff, spesifisert fragment eller variant av oppfinnelsen, hvor de individuelle komponentene, slik som det variable området, konstant område og struktur, individuelt og/eller samlet, valgfritt og fortrinnsvis innehar lav immunogenisitet, nyttige i den foreliggende oppfinnelse.
Antistoffene som kan bli benyttet ifølge oppfinnelsen er valgfritt karakterisert ved deres evne til å behandle pasienter for utstrakte perioder med målbare symptomlindringer og lav og/eller aksepterbar toksisitet. Lav eller aksepterbar immunogenisitet og/eller høy affinitet, likeså som andre passende egenskaper, kan bidra til de terapeutiske resultatene opnådd. "Lav immunogenisitet" er definert heri som insidensen av titrerbare nivåer av antistoffer til anti-IL-23p19 antistoff i pasienter behandlet med anti-IL-23p19 antistoff som forekommende i mindre enn 25% av pasienter behandlet, fortrinnsvis, i mindre enn 10% av pasienter behandlet med den anbefalte dose for den anbefalte terapifremgangsmåten under behandlingsperioden.
De isolerte nukleinsyrene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet for produksjon av minst et anti-IL-23p19 antistoff eller spesifisert variant derav, som kan bli benyttet for å måle eller bevirke i en celle, vev, organ eller dyr (inkludert pattedyr og mennesker), og diagnostisere, monitorere, modulere, behandle, lindre, hjelpe forebygge forekomsten av, eller redusere symtomene av, minst en IL-23 relatert tilstand, selektert fra, men ikke begrenset til, minst en av en immunforstyrrelse eller sykdom, en kardiovaskulær forstyrrelse eller sykdom, en infektiøs, ondartet, og/eller neuorlogisk forstyrrelse eller sykdom, eller annen kjent eller spesifisert IL-23 relatert tilstand.
Slik en fremgangsmåte kan omfatte å administrere en effektiv mengde av en sammensetning eller en farmasøytisk sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling, lindring, forebygging eller reduksjon i symptomer, effekter eller mekanismer. Den effektive mengden kan omfatte en mengde på omtrent 0.001 til 500 mg/kg per enkel (f.eks bolus), multippel eller kontinuerling administrasjon, eller å oppnå en serumkonsentrasjon på 0.01-5000 μg/ml serum konsentrasjon per enkel, multippel eller kontinuerlig administrasjon, eller en hvilken som helst effektiv rekkevidde eller verdi deri, som gjort og bestemt ved å benytte kjente fremgangsmåter, som beskrevet heri eller kjent i de relevante fagfeltene.
Antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse – produksjon og generering
Minst et anti-IL-23p19 antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse kan valgfritt bli produsert av en cellelinje, en sammensatt cellelinje, en udødeliggjort celle eller klonal populasjon av udødeliggjorte celler, som velkjent innen fagfeltet, se f.eks Ausubel, et al, ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (19872001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2<nd >Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow og Lane, Antistoffer, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).
Antistoffer som er spesifikke for human IL-23p19 protein eller fragmenter derav kan skaffes fra rekombinante humane antistoff bibliotek ved å benytte et passende antigen, slik som et isolert IL-23p19 protein og/eller en del derav (inkludert syntetiske molekyler, slik som syntetiske peptider). Andre spesifikke eller generelle antistoffer, inkludert, unten begrensning, mammalske antistoff, kan bli lagt på samme måte. Fremstilling av antigener, og isolering av antistoff fra human bibliotek kan bli utført ved å benytte en hvilken som helst passende teknikk.
I en tilnærming, er et rekombinant antistoff skaffet ved fagdisplay ved å benytte antistoff bibliotek (Hoogenboom HR. Overview of antistoff phage-display technology og its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). I en foretrukken tilnærmelse er et rekombinant humant Fab isolert fra HuCaI Gold<™ >bibliotek utviklet av MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002) og deretter forbedret i dets aktivitet ved CDR kassett forandring (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001).
Rekombinante humane antistoff utvunnet fra fagdisplay bibliotek kan bli manipulert for å erstatte visse enheter med spesifikke aminosyrer korresponderende til konsensus eller spesifikke humane antistoff sekvenser. Disse sekvensene er identifisert ved sammenlikning til databaser og kjente human kimlinje eller rearrangerte antistoffer.
Kjente humane Ig sekvenser er beskrevet, f.eks www. ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www. ncbi.nih.gov/igblast; www. atcc.org/phage/hdb.hrml; www. rrffc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www. kabatdatabase.com/top.html; ftp. ncbi.nih.gov/repository/kabat; www. imgt.cines.fr.8104/; www. biochem.unizh.ch/antistoff/index.html; www. sC1quest.com; www. abcam.com; www. antistoffresource.com/onlinecomp.html; www. public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html; www. whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www. hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www. path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html; www. immunologylink.com; pathbox.
wustl.edu/~hcenter/index.html; www. appliedbiosystems.com; www. nal.usda.gov/awic/pubs/antistoff; www. m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html; www. biodesign.com; www. cancerresearchuk.org; www. biotech.ufl.edu; www. isac-net.org; baserv. uci.kun.nl/~jraats/linksl.html; www. recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www. mrc-cpe.cam.ac.uk; www. ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www. bioinf.org.uk/abs; antistoff.bath.ac.uk; www. unizh.ch; www. cryst.bbk.ac.uk/~ubcgO7s; www. nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www. path.cam.ac.uk/~rnrc7/humanisation/TAHHP.html; www. ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www. biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983).
Slike ersattede aminosyrer kan bli benyttet for å redusere immunogenisitet eller redusere, forsterke eller modifisere binding, affinitet, on-rate, off-rate, begjærlighet, spesifisitet, halveringstid, eller en hvilken som helst annen passende karakteristikk, som kjent innen fagfeltet. Generelt er CDR residuene direkte og mest vesentlig involvert i påvirkning av antigenbinding.
Valgfritt kan humane antistoff bli manipulert med bibeholdelse av høyaffinitet for antigene og andre gunstige og biologiske egenskaper. For å oppnå dette målet kan de humane antistoffene valgfritt bli fremstilt ved en analyseprosess av de parenteralen sekvensene og ulike begrepsmessige manipulerte produkter ved å benytte tredimensjonale modeller av de parenterale, manipulerte, og humane sekvensene. Tredimensjonale immunoglobulinmodeller er vanligvis tilgjengelig og er kjent for de trenet innen fagfeltet. Dataprogrammer er tilgjengelig som illustrerer og viser sannsynlige tredimensjonale konformasjonstrukturer av valgte kandidat immunoglobulin sekvsner. Inspeksjon av disse displayene tillater analyse av den sannsynlige rollen til enhetene i funksjonen til kanditat immunoglobulin sekvensen, dvs analysen av enhetene som påvirker evnen til kanditat immunoglobulinet og binde dets antigen. På denne måten kan residuene bli valgt og kombinert fra foreldre og referanse humane sekvenser slik at det ønskede antistoff karakteristika, slik som affinitet for målantigenet(ene), er oppnådd. Alternativt, eller i tillegg til, de ovennevnte fremgangsmåter, kan manipulering bli utført empirisk ved CDR kassett variasjon og seleksjon for den ønskede aktivitet, slik som beskrevet for MorphoSys HuCAL system (Knappik et al, 2000; Krebs et al., 2001).
I tillegg kan IL-23p19 antistoffet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte en human kimlinjelettkjede struktur. I bestemte utførelsesformer er lettkjede kimlinjesekvensen valgt fra human VK sekvenser inkludert, men ikke begrenset til, Al, AlO, All, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, Ll, LlO, LI l, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, 19, 01, Oil, 012, 014, 018, 02, 04, og 08. I visse utførelsesformer er denne lettkjede humane kimlinjestrukturen valgt fra Vl-I l, Vl-13, Vl-16, Vl-17, Vl-18, Vl-19, Vl-2, Vl-20, Vl-22, Vl-3, Vl-4, Vl-5, Vl-7, Vl-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3- 45 V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, og V5-6. Se PCT WO 2005/005604 for en beskrivelse av de ulike kimlinjesekvensene.
I andre utførelsesformer kan IL-23 antistoffet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte en human kimlinje tungkjede struktur. I bestemte utførelsesformer er denne tungkjede humane kimlinjestrukturen valgt fra VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VHl-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51 , VH6- 1 , og VH7-81. Se PCT WO 2005/005604 for en beskrivelse av de ulike kimlinjesekvensene.
I bestemte utførelsesformer omfatter det lettkjede variable området og/eller tungkjede variable området et strukturområde eller minst en del av et strukturområde (f.eks inneholdende 2 eller 3 subområder, slik som FR2 og FR3). I visse utførelsesformer er minst FRLl, FRL2, FRL3 eller FRL4 fullstendig humant. I andre utførelsesformer er minst FRHl, FRH2, FRH3 eller FRH4 fullstendig humant. I noen utførelsesformer er minst FRLl, FRL2, FRL3 eller FRL4 en kimlinjesekvens (f.eks humankimlinje) eller omfatter humane konsensus sekvenser for den bestemte strukturen (lett tilgjengelig ved kildene for kjente humane Ig sekvenser beskrevet over). I andre utførelsesformer er minst FRHl, FRH2, FRH3 eller FRH4 en kimlinjesekvens (f.eks humankimlinje) eller omfatter humane konsensus sekvenser for den bestemte strukturen. I foretrukne utførlsesformer er strukturområdet et humant strukturområde.
Manipulering av antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli utført ved å benytte en hvilken som helst kjent fremgangsmåte, slik som men ikke begrenset til de beskrevet i Winter (Jones et al, Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol.
151: 2296 (1993); Chothia og Lesk, J. MoL Biol.196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol.151 :2623 (1993), US patent nr: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539;
4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246.
I visse utførelsesformer omfatter antistoffet et forandret (f.eks mutert) Fc område. For eksempel i noen utførelsesformer har Fc området blitt forandret for å redusere eller forsterke effektorfunksjonene til antistoffet. I noen utførelsesformer er Fc området en isotype valgt fra IgM, IgA, IgG, IgE, eller andre isotyper.
Alternativt eller ytterligere, kan det være nyttig å kombinere aminosyre modifikasjoner med en eller flere videre aminosyremodifikasjoner som forandrer C1q binding og/eller den komplement avhengige cytotoksisitets (CDC) funksjonen til Fc området til et IL-23p19 bindingsmolekyl. Bindingspolypeptidet av bestemt interesse kan være et som binder til C1q og fremviser komplementavhengig cytotoksisitet. Polypeptider med preeksisterende C1q bindingsaktivitet, som valgfritt videre har evnen til å mediere CDC kan bli modifisert slik at en eller begge av disse aktivitene er forsterket. Aminosyre modifikasjoner som forandrer C1q og/eller modifiserer dets komplement avhengige cytotoksisitetsfunksjon er beskrevet, for eksempel, i WO/0042072.
Som beskrevet over, kan man designe et Fc område av IL-23p19 antistoffet til den foreliggende oppfinnelse med forandret effektorfunksjon, f.eks ved å modifisere C1q binding og/eller FcγR binding og derved forandre CDC aktivitet og/eller ADCC aktivitet. "Effektorfunksjoner" er ansvarlig for å aktivere eller redusere en biologisk aktivitet (f.eks hos et individ). Eksempler på effektorfunksjoner inkluderer, men er ikke begrenset til: C1q binding; komplementavhengig cytotoksisitet (CDC); Fc reseptor binding; antistoff-avhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC); fagocytose; nedregulering av celleoverflate reseptorer (f.eks B cellereseptor; BCR), etc. Slike effektorfunksjoner kan kreve at Fc området blir kombinert med et bindingsområde (f.eks et antistoff variabelt område) og kan bli vurdert ved å benytte ulike assay (f.eks Fc binding assays, ADCC assays, CDC assays, etc.).
For eksempel kan man generere et variant Fc område av IL-23p19 antistoffet med forbedret C1q binding og forbedret FcγRIII binding (f.eks har både forbedret ADCC aktivitet og forbedret CDC aktivitet). Alternativt hvis det er ønskelig at effektorfunksjonen kan bli redusert eller fjernet, kan et variant Fc område bli manipulert med redusert CDC aktivitet og/eller redusert ADCC aktivitet. I andre utførelsesformer kan kun en av disse aktivitetene bli økt, og, valgfritt, også den andre aktiviteten redusert (f.eks å generere en Fc område variant med forbedret ADCC aktivitet, men redusert CDC aktivitet og vice versa).
Fc mutasjoner kan også bli introdusert og manipulert til å forandre deres interaksjon med den neonatale Fc reseptoren (FcRn) og forbedre deres farmakokinetikk egenskaper. En samling av humane Fc varianter med forbedret binding til FcRn har blitt beskrevet (Shields et al., (2001). Høyoppløselig kartlegging av bindingssetet på humant IgGl for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, og FcRn og design av IgGl varianter med forbedret binding til FcγR, (J. Biol. Chem.276:6591-6604).
En annen type av aminosyre substitusjon fungerer å forandre glykosyleringsmønstret til Fc området av IL-23p19 antistoffet. Glykosylering av et Fc område er typisnk enten N-koplet eller O-koplet. N-koplet refererer til festet av karbohydratenheten til sidekjeden av en asparagin enhet. O-kopet glykosylering refererer til festet av en av sukkerne N-aceylgalaktosamin, galaktose, eller xylose til en hydroksyaminosyre, oftest vanligvis serin eller treonin, selv om 5-hydroksyprolin eller 5-hydroksylysin også kan bli benyttet. Gjenkjenningssekvensene for enzymatisk kopling av karbohydratenheten til asparagin sidekjede peptid sekvensene er asparagin-X-serin og asparagin-X-treonin, hvori X er en hvilken som helst aminosyre bortsett fra prolin. Derfor vil nærværet av en av disse peptid sekvensene i et polypeptide danne et potensielt glykosyerlingssete.
Glykosyleringsmønstret kan bli forandret, for eksempel ved å deletere et eller flere glykosylerings sete(er) funnet i polypeptidet, og/eller tilføye et eller flere glykosylerings sete(er) som ikke er tilstede i polypeptidet. Tilførsel av glykosyleringsseter til Fc område til et IL-23p19 antistoff er lettest gjennomført ved å forandre aminosyre sekvensen slik at det inneholder en eller flere av de ovennevnte beskrevne tripeptid sekvensene (for N-koplet glykosylerings seter). En glykosylerings variant som kan fungere som eksempel har en aminosyresubstitusjon av enhetene Asn 297 av tungkjeden. Forandringen kan også bli gjort ved tilførselen av, eller substitusjonen av, en eller flere serin eller treonin enheter til sekvensen av det opprinnelige polypeptidet (for O-koplet glykosylerings seter). I tillegg kan en forandring av Asn 297 til Ala fjerne en av glykosylerings setene.
I visse utførelsesformer er IL-23p19 antistoffet ifølge den foreliggende oppfinnelse uttrykt i celler som uttrykker beta (l,4)-N-acetylglukosaminyltransferase III (GnT III), slik at GnT III tilføyer GIcNAc til IL-23p 19 antistoffet. Fremgangsmåter for å produsere antistoffer på en slik måte er gitt i WO/9954342, WO/03011878, patent publikasjon 20030003097A1, og Umana et al, Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb.
1999.
Å screene antistoffer for spesifikk binding til like proteiner eller fragmenter kan lett oppnås ved å benytte peptid display bibliotek. Denne fremgangsmåten involverer screeningen av en stor samlig av peptider for individuelle medlemmer som har den ønskede funksjon eller struktur. Antistoff screening av peptid display biobliotek er velkjent innen fagfeltet. De fremviste peptidsekvensene kan være fra 3 til 5000 eller flere aminosyrer i lengde, oftest fra 5-100 aminosyrer lange, og ofte fra omtrent 8 til 25 aminosyrer lange. I tillegg til direkte kjemiske syntetiske fremgangsmåter for å generere peptid bibliotek, har flere rekombinante DNA fremgangsmåter blitt beskrevet. En type involverer displayet av en peptidsekvens på overflaten av en bakteriofag eller celle. Hver bakteriofag eller celle inneholder nukleotid sekvensen som koder for den bestemte fremviste peptidsekvensen. Slike fremgangsmåter er beskrevet i PCT Patent publikasjon nr 91/17271 , 91/18980, 91/19818, og 93/08278.
Andre system for å lage peptidbibliotek har aspekter av både in vitro kjemisk syntese og rekombinante fremgangsmåter. Se PCT Patent publikasjon nr 92/05258, 92/14843, og 96/19256. Se også U.S. Patent nr 5,658,754; og 5,643,768. Peptid display bibliotek, vektor og screening kit er kommersielt tilgjengelig fra slike leverandører som Invitrogen (Carlsbad, CA), og Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK). Se f.eks U.S. Patent nr 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, anvist til Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, anvist til Dyax, 5427908, 5580717, anvist til Affymax; 5885793, anvist til Cambridge Antibody Technologies; 5750373, anvist til Genentech, 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, anvist til Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; eller Sambrook, supra.
Antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli fremstilt ved å benytte minst en anti-IL-23p 19 antistoff kodende nukleinsyre for å gi transgene dyr eller pattedyr, slik som geiter, kyr, hester, sauer, kaniner og liknende, som produserer slike antistoffer i sin melk. Slike dyr kan skaffes ved å benytte kjente fremgangsmåter. Se f.eks, men ikke begrenset til, US Patent nr 5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489, og liknende.
Antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ytterligere bli fremstilt ved å benytte minst en anti-IL-23p19 antistoff kodende nukleinsyre for å skaffe transgene planter og dyrkede planteceller (f.eks men ikke begrenset til, tobakk og mais) som produserer slike antistoffer, spesifiserte deler eller varianter i plantedelene eller i celler dyrket derfra. Som et ikke-begrensende eksempel har transgene tobakkblader som uttrykker rekombinante proteiner blitt benyttet med godt resultat for å skaffe store mengder av rekombinant proteiner, f.eks ved å benytte en induserbar promoter. Se f.eks Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) og referanser sitert deri. Også transgene mais har blitt benyttet for å uttrykke mammalske proteiner ved kommersielle produksjonsnivåer, med biologiske aktiviteter lik til de produsert i andre rekombinante systemer eller renset fra naturlige kilder. Se f.eks Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol.464:127-147 (1999) og referanser sitert deri. Antistoffer har også blitt produsert i store mengder fra transgene plantefrø inkludert antistoff fragmenter, slik som enkeltkjede antistoffer (scFv'er), inkludert tobakkfrø og potetknoller. Se f.eks Conrad et al., Plant MoI. Biol.38:101-109 (1998) og referanser sitert deri. Derfor kan antistoffer til den foreliggende oppfinnelse også bli produsert ved å benytte transgene planter, ifølge kjente fremgangsmåter. Se også f.eks Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol.13:522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); og referanser sitert deri.
Antistoffene ifølge oppfinnelsen kan binde human IL-23p19 med et stort utvalg av affinititeter (KD). I en foretrukket utførelsesform kan minst et mAb av den foreliggende oppfinnelse valgfritt binde human IL-23p19 med høy affinitet. For eksempel kan et humant eller annet mAb binde human IL-23p19 med en KD lik eller mindre enn omtrent 10<"7 >M, slik som men ikke begrenset til, 0.1-9.9 (eller en hvilken som helst rekkefølge eller verdi deri) X 10<-7>, 10<-8>, 10<-9>, 10<-10>, 10<-11>, l0<-12>,10<-13>, 10<-14>, 10<-15 >eller en hvilken som helst rekkevidde eller verdi deri, som bestemt ved overflate plasma resonans eller ved Kinexa fremgangsmåten, som utøvd av de trenet innen fagfeltet. I en utførelsesform binder antistoffene ifølge oppfinnelsen human IL-23p19 med en KD mellom omtrent 4 og omtrent 4400pM.
Affiniteten eller aviditeten til et antistoff for et antigen kan bli bestemt eksperimentelt ved å benytte en hvilken som helst passende fremgangsmåte. (Se for eksempel, Berzofsky, et al, "Antistoff-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H.
Freeman og Company: New York, NY (1992); og fremgangsmåter beskrevet heri). Den målte affiniteten til en bestemt antistoff-antigen interaksjon kan variere hvis målt under ulike betingelser (f.eks salt konsentrasjon, pH). Derfor er malinger av affinitet eller andre antigen-bindende parameter (f.eks KD, Kon, Koff) fortrinnsvis gjort med standardløsninger til antistoff og antigen, og en standardisert buffer, slik som bufferen beskrevet heri.
Konkurranse assay kan bli utført med antistoffet til den foreliggende oppfinnelse for å bestemme hvilke protein, antistoff og andre antagonister som konkurrerer for binding til IL-23p19 med antistoffet til den foreliggende oppfinnelse og/eller dele epitop området. Disse assayene er velkjent for de med vanlige evner innen fagfeltet for å evaluere konkurransen mellom antagonister eller ligander for et begrenset antall av bindingsseter på et protein, f.eks p19. Proteinet og/eller antistoffet er immobiliser teller insolubilisert før eller etter konkurransen og prøven bundet til p19 subenheten er adskilt fra den ubundne prøven, for eksempel ved dekantering (hvor proteinet/antistoffet ble preinsolubilisert) eller ved sentrifugering (hvor proteinet/antistoffet ble presipitert etter konkurranse reaksjonen). Også kan konkurransebindingen bli bestemt ved hvorvidt funksjonen er forandret ved binding eller mangel på binding av antistoffet til proteinet, f.eks hvorvidt antistoff molekyl inhibererr eller potensierer enzymaktiviteten til, for eksempel, et merke. ELISA og andre funksjonelle assay kan bli benyttet, som velkjent innen fagfeltet.
Visse utførelsesformer av anti-IL-23p19 antistoffene ifølge oppfinnelsen har sekvensene vist i sekvenstabellene under. For eksempel har et anti-IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen en av lettkjede CDRl sekvensene til SEQ ID NO:46-51; en av lettkjede CDR2 sekvensene av SEQ ID NO:52-57; en av lettkjede CDR3 sekvensene til SEQ ID NO: 58-79; en av tungkjede CDRl sekvensene SEQ ID NO:l-6; en av tungkjede CDR2 sekvensene SEQ ID NOS:7- 39 og 146; og/eller en av tungkjede CDR3 sekvensene SEQ ID NO:40-45.
Nukleinsyre molekyler
Ved å benytte informasjonen gitt heri, for eksempel nukleotidsekvensene som koder for minst 70-100% av de sammenhengende aminosyrene til minst et av lettkjede variable områdene til antistoffene ifølge oppfinnelsen (f.eks SEQ ID NO:136-138 og 142-144) og minst et av tungkjedevariable områdene til antistoffene ifølge oppfinnnelsen (f.eks SEQ ID NO:133-135 og 139-141), spesifiserte fragmenter, varianter eller konsensus sekvenser derav, eller en innskutt vektor omsatt med minst en av disse sekvensene, kan et nukleinsyre molekyl av den foreliggende oppfinnelse som koder for minst et anti-IL-23p19 antistoff skaffes ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet heri eller som kjent innen fagfeltet.
Nukleinsyre molekyler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av RNA, slik som mRNA, hnRNA, tRNA eller en hvilken som helst annen form, eller i form av DNA, inkludert, men ikke begrenset til, cDNA og genomisk DNA skaffet ved kloning eller produsert syntetisk, eller en hviklen som helst kombinasjon derav. DNA kan være trippeltrådet, dobbeltrådet eller enkeltrådet, eller en vhilken som helst kombinasjon derav. En hvilken som helst del av minst en tråd av DNA eller RNA kan være den kodende tråden, også kjent som sense tråden, eller det være den ikke-kodende tråden, også referert til som anti-sense tråden.
Isolerte nukleinsyre molekyler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inkludere nukleinsyremolekyler omfattende en åpen leseramme (ORF), valgfritt med en eller flere introns, f.eks men ikke begrenset til, minst en spesifisert del av minst en CDR, slik som CDRl, CDR2 og/eller CDR3 av minst lettkjede (SEQ ID NO: 46-51, 52-57, eller 58-79) eller minst en tungkjede (SEQ ID NO: 1-6, 7-39, eller 40-45); nukleinsyre molekyler omfattende den kodende sekvensen for anti-IL-23p19 antistoff eller variabelt område (f.eks lettkjede variable områder av SEQ ID NO: 82-85, 93-98, 100, 102, 113- 116, og 128-132 og tungkjede variable områder av SEQ ID NOS: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, og 147); og nukleinsyre molekyler som omfatter en nukleotidsekvens vesentlig forskjellig fra de beskrevet over men som, på grunn av degenerasjon av den genetiske koden, fremdeles koder for minst et anti-IL-23p19 antistoff som beskrevet heri og/eller som kjent innen fagfeltet. Selvfølgelig er den genetiske koden velkjent innen fagfeltet. Derfor vil det være rutine for en trenet innen fagfeltet å genere slike degenerte nukleinsyrevarianter som koder for spesifikke anti-IL-23p19 antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Se f.eks Ausubel, et al., supra, og slike nukleinsyre varianter er inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Som indikert heri kan nukleinsyre molekyler ifølge den foreliggende oppfinnelse som omfatter en nukleinsyre som koder for et anti-IL-23p19 antistoff inkludere, men er ikke begrenset til, de som koder for aminosyresekvensen til et antistoff fragment, ved seg selv; den kodende sekvensen for hele antistoffet eller en del derav; den kodende sekvensen for et antistoff, fragment eller del, likeså som ytterligere sekvenser, slik som den kodende sekvensen for minst en signalleder eller fuskjonspeptid, med eller uten de allerede nevnte ytterligere kodende sekvenser, slik som minst et intron, sammen med ytterligere, ikke-kodende sekvenser, inkludert men ikke begrenset til, ikke-kodende 5' og 3' sekvenser, slik som transkriberte, ikke-translaterte sekvenser som spiller en rolle i transkropsjon, mRNA prossesering, inkludert spleising og polyadenyleringssignaler (for eksempel, ribosombinding og stabilitet av mRNA); en ytterligere kodende sekvens som koder for ytterligere aminosyrer, slik som de som skaffer ytterligere funksjonaliteter. Derfor kan sekvensen som koder for et antistoff bli fusjonert til en markørsekvens, slik som en sekvens som koder for et peptid som fremmer opprensing av det fusjonerte antistoffet omfattende et antistoff fragment eller del.
Polynukleotider som selektivt hybridiserer til et polynukleotid som beskrevet heri
Den foreliggende oppfinnelse gir isolerte nukleinsyrer som hybridiserer under selektive hybridiseringsbetingelser til et polynukleotid beskrevet heri. Derfor kan polynukleotidene til denne utførelsesformen bli benyttet for å isolere, detektere og/eller kvantifisere nukleinsyrer omfattende slike polynukleotider. For eksempel kan polynukleotidene ifølge den foreliggende oppfinnelse bli benyttet for å identifisere, isolere, eller amplifisere delvise eller fullengde kloner i et avsatt bibliotek. I noen utførelsesformer er polynukleotidene genomiske eller cDNA sekvenser isolert, eller på andre måter komplementære til, et cDNA fra et mennske eller pattedyr nukleinsyre bibliotek.
Fortrinnsvis omfatter cDNA biblioteket minst 80% fullengde sekvenser, fortrinnsvis, minst 85% eller 90% fullengde sekvenser, og, mer fortrinnsvis, minst 95% fullengde sekvenser. cDNA bibliotekene kan bli normalisert for å øke representasjonen av skjeldne sekvenser. Lave eller moderate stringens hybridiserings betingelser er typisk, men ikke utelukkende, benyttet med sekvenser som har en redusert sekvensidentitet relativ til komplementaritet sekvenser. Moderate og høy stringens betingelser kan valgfritt bli benyttet for sekvenser med større identitet. Lave stringensbetingelser tillater selektiv hybridisering av sekvenser som har omtrent 70 % sekvensidentitet og kan bli benyttet for å identifisere ortologe eller paraloge sekvenser.
Valgfritt vil polynukleotidene ifølge denne oppfinnelsen kode for minst en del av et antistoff kodende av polynukleotidene beskrevet heri. Polynukleotidene ifølge denne oppfinnelsen omfatter nukleinsyresekvenser som kan bli benyttet for selektiv hybridisering til et polynukleotid som koder for et antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Se f.eks Ausubel, supra; Colligan, supra.
Konstruksjon av nukleinsyrer
De isolerte nukleinsyrene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli lagd ved å benytte (a) rekombinante fremgangsmåter, (b) syntetiske teknikker, (c) opprensningsteknikker, og/eller (d) kombinasjoner derav, som velkjent innen fagfeltet.
Nukleinsyrene kan beleilig omfatte sekvenser i tillegg til et polynukleotid ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan et multi kloningssete omfattende en eller flere endonukleoase restriksjonsseter bli insertert inn i nukleinsyren for å hjelpe i isoleringen av polynukleotidet. Også translaterbare sekvenser kan bli insertert for å hjelpe i isoleringen av det translaterte polynukleotidet ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel gir en heksahistidin markørsekvens en bekvem måte å rense proteinet ifølge den foreliggende oppfinnelse. Nukleinsyren ifølge den foreliggende oppfinnelse ekskludert den kodende sekvensen, er valgfritt en vektor, adapter, eller linker for kloning og/eller ekspresjon av et polynukleotid ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Ytterligere sekvenser kan bli tilført til slike klonings og/eller ekspresjonssekvenser for å optimalisere deres funksjon i kloning og/eller ekspresjon, for å hjelpe i isolering av polynukleotidet, eller for å forbedre introduksjonen av polynukleotidet inn i en celle. Bruk av kloningsvektorer, ekspresjonsvektorer, adaptere, og linkere er velkjent innen fagfeltet. (Se f.eks Ausubel, supra; eller Sambrook, supra)
Rekombinante fremgangsmåter for konstruksjon av nukleinsyrer
De isolerte nukleinsyre sammensetningen til denne oppfinnelsen, slik som RNA, cDNA, genomisk DNA, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, kan skaffes fra biologiske kilder ved å benytte et hvilket som helst antall av kloningsmetode læringer kjent for de trenet innen fagfeltet. I noen utførelsesformer er oligonukleotid prober som selektivt hybridiserer, under stringente betingelser, med polynukleotidene ifølge den foreliggende oppfinnelse benyttet for å identifisere den ønskede sekvens i et cDNA eller genomisk DNA bibliotek. Isoleringen av RNA, og konstruksjonen av cDNA og genomiske bibliotek, er velkjent for de med vanlige evner innen fagfeltet. (Se f.eks Ausubel, supra; eller Sambrook, supra)
Nukleinsyre screening og isoleringsfremgangsmåter
Et cDNA eller genomisk bibliotek kan ble sceenet ved å benytte en probe basert på sekvensen til et polynukleotid ifølge den foreliggende oppfinnelse, slik som de beskrevet her. Prober kan bli benyttet for å hybridisere med genomisk DNA eller cDNA sekvenser for å isolere homologe gener i den samme ulike organismer. De som er trenet innen fagfeltet vil verdsette at ulike grader av hybridiserings stringens kan bli benyttet i assayet; og enten hybridiseringen eller vaskemediumet kan være stringent. Ettersom betingelsene for hybridisering blir mer stringent, må det være en store grad av komplementarier mellom proben og målet for at dupleksdannelse skal skje. Graden av stringens kan bli kontrollert ved en eller flere av temperature, ionestyrke, pH og nærværet av et delvis denaturerende løsningsmiddel, slik som formamid. For eksempel er stringensen til hybridiseringen bevemt variert ved å forandre polariteten av reaktantløsnigen gjennom, for eksempel, å manipulere konsentrasjonen av formamid innen rekkevidden på 0% til 50%. Graden av komplementaritet (sekvensidentitet) påkrevd for detekterbar binding vill variere i samsvar med stringensen til hybridiseringsmediet og/eller vaskemediet. Graden av komplementaritet vil optimalt være 100%, eller 70-100%, eller en hvilken som helst rekkevidde eller verdi der. Imidlertid bør det være forstått at små sekvensvariasjoner i probene og primerne kan bli kompansert for ved å redusere stringensen til hybridiseringen og/eller vaskemedium.
Fremgangsmåter for amplifisering av RNA eller DNA er velkjent innen fagfeltet og kan bli benyttet ifølge den foreliggende oppfinnelse uten overdreven eksperimentering, basert på læringen og veiledningen presentert heri.
Kjente metoder DNA eller RNA amplifikasjon inkluderer, men er ikke begrenset til, polymerase kjedereaksjon (PCR) og relaterte amplifikasjonsprosesser (se f.eks U.S. Patent nr 4,683,195, 4,683,202, 4,800,159, 4,965,188, til Mullis, et al.; 4,795,699 og 4,921,794 to Tabor, et al; 5,142,033 to Innis; 5,122,464 til Wilson, et al.; 5,091,310 til Innis; 5,066,584 til Gyllensten, et al; 4,889,818 til Gelfand, et al; 4,994,370 til Silver, et al; 4,766,067 til Biswas; 4,656,134 til Ringold) og RNA mediert amplifikasjon som benytter anti-sense RNA til målsekvensen som et templat for dobbelttrådet DNA syntese (U.S. Patent nr 5,130,238 til Malek, et al, med varenavnet NASBA). (Se f.eks Ausubel, supra; eller Sambrook, supra.)
For eksempel kan polymerase kjedereaksjon (PCR) teknologi bli benyttet for å amplifsere sekvensene av polynukleotider til den foreliggende oppfinnelse og relaterte gener direkte fra genomsik DNA eller cDNA bibliotek. PCR og andre in vitro amplifikasjons fremgangsmåter kan også være nyttige, for eksempel, for å klone nukleinsyre sekvenser som koder for proteiner som skal uttrykkes, for å lage nukleinsyrer for bruk som prober for å detektere nærværet av det ønskede mRNA i prøver, for nukleinsyre sekvensering, eller for andre formål. Eksempler på teknikker tilstrekkelig til å instruere personer med evner gjennom in vitro amplifikasjonsfremgangsmåter er funnet i Berger, supra, Sambrook, supra, og Ausubel, supra, så vel som Mullis, et al., U.S. Patent nr 4,683,202 (1987); og Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Kommersielt tilgjengelig kit for genomisk PCR amplifikasjon er kjent innen fagfeltet. Se, f.eks Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech). Ytterligere kan, f.eks T4 gen 32 proteinet (Boehringer Mannheim) bli benyttet for å forbedre utbyttet av lange PCR produkt.
Syntetiske fremgangsmåter for å konstruere nukleinsyrer
De isolerte nukleinsyrer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også bli fremstilt ved direkte kjemisk syntese ved kjente fremgangsmåter (se, f.eks Ausubel, et al, supra). Kjemisk syntese produserer generelt en enkelttrådet oligonukleotid, som kan bli omdannet over til dobbelttrådet DNA ved hybridisering med en komplementær sekvens, eller ved polymerisering med en DNA polymerase ved å benytte enkelttråden som et templat. En med evne innen fagfeltet vil gjenkjenne at mens kjemisk syntese av DNA kan bli begrenset til sekvenser på omtrent 100 eller flere baser, kan lengre sekvenser skaffes ved ligering av kortere sekvenser.
Rekombinante ekspresjonskassetter
Det beskrives videre rekombinante ekspresjonskassetter som omfatter en nukleinsyre ifølge den foreliggende oppfinnelse. En nukleinsyre sekvens ifølge den foreliggende oppfinnelse, for eksempel en a cDNA eller en genomisk sekvens som koder for et antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan bli benyttet for å konstruere en rekombinant ekspresjonskassett som kan bli introdusert inn i minst en ønsket vertcelle. En rekombinant ekspresjonskassett vil typisk omfatte et polynukleotid av den foreliggende oppfinnelse som er koplet til transkripsjonell initieringsregulatoriske sekvenser som vil dirigere transkripsjonen av polynukleotidet i den tilsiktede vertscellen. Både heterologe og ikke-heterologe (dvs endogene) promotere kan bli benyttet for å dirigere ekspresjonen av nukleinsyrene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I noen utførelsesformer kan isolerte nukleinsyrer som fungerer som promoter, enhancer, eller andre elementer bli introdusert i den passende posisjon (oppstrøms, nedstrøms eller i intronet) til en ikke-heterolog form av et polynukleotid til den foreliggende oppfinnelse slik at det opp eller nedregulerer ekspresjonen av et polynukleotid til den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan endogene promotere bli forandret in vivo eller in vitro ved mutasjon, delesjon og/eller substitusjon.
Vektorer og vertsceller
Den foreliggende oppfinnelse relaterer også til vektorer som inkluderer isolerte nukleinsyre molekyler til den foreliggende oppfinnelse, vertsceller som er genetisk manipulert med rekombinante vektorer, og produksjonen av minst et anti-IL-23p19 antistoff ved rekombinante teknikker, som er velkjent innen fagfeltet. Se, f.eks Sambrook, et al., supra; Ausubel, et al., supra.
Polynukleotider kan valgfritt bli koplet til en vektor som inneholder en selekterbar markør for propagering i en vert. Generelt er en plasmidvektor indusert i et presipitat, slik som et kalsiumfosfat presipitat, eller et kompleks med et ladet lipid. Hvis vektoren er et virus, kan det bli pakket in vitro ved å benytte en passende pakke cellelinje og så transdusert inn i vertsceller.
DNA insertet bør være operativt koplet til en passende promoter. Ekspresjonskonstruktene vil videre inneholder seter for transkripsjonsinitiering, terminering og, i det transkriberte området, et ribosom bindingssete for translasjon. Den kodende delen av de modne transkriptene uttrykt ved konstruktene vil fortrinnsvis inkludere en translasjonsinitiering ved begynnelsen og et termineringskodon (f.eks UAA, UGA eller UAG) passende posisjonert ved enden av mRNA som skal translateres, med UAA og UAG foretrukket for mammalsk eller eukarytoisk celleekspresjon.
Ekspresjonsvektorer vil fortrinsvis men valgfritt inkludere minst en selekterbar markør. Slike markører inkluderer, f.eks men er ikke begrenset til, metotreksat (MTX), dihydrofolat reduktase (DHFR, US Pat. nr 4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017, ampicillin, neomycin (G418), mycofenolsyre eller glutamin syntetase (GS, US Pat. nr 5,122,464; 5,770,359; 5,827,739) resistent for eukaryot cellekultur, og tetracyclin eller ampicillin resistensgener for dyrkning i E. coli og andre bakterier eller prokaryoter. Passende dyrkingsmedier og betingelser for de ovenfor beskrevne vertsceller er kjent innen fagfeltet. Passende vektorer vil være lett synlig til den trenede fagperson. Introduksjon av et vektorkonstrukt inn i en vertscelle kan bli utført ved kalsiumfosfat transfeksjon, DEAE-dekstran mediert transfeksjon, kationisk lipid-mediert transfeksjon, elektroporering, transduksjon, infeksjon eller andre kjente fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter er beskrevet i fagfeltet, slik som Sambrook, supra, kapitlene 1-4 og 16- 18; Ausubel, supra, Chapters 1, 9, 13, 15, 16.
Minst ett antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli uttrykt i en modifisert form, slik som et fusjonsprotein, og kan inkludere ikke bare sekresjonssignaler, men også ytterligere heterologe funksjonelle områder. For eksempel kan et område av ytterligere aminosyrer, delvis ladete aminosyrer, bli tilsatt til N-terminus av et antistoff for å forbedre stabilitet og vedholdenhet i vertscellen, under rensing, eller under etterfølgende håndtering og lagring. Også peptidenheter kan bli tilføyet til et antistoff av den foreliggende oppfinnelse for å fremme opprensing. Slike områder kan bli fjernet før endelig fremstilling av et antistoff eller minst et fragment derav. Slike fremgangsmåter er beskrevet i mange standard laboratoriemanualer, slik som Sambrook, supra, kapitler 17.29-17.42 og 18.1-18.74; Ausubel, supra, kapitler 16, 17 og 18.
De med vanlige evner innen fagfeltet er kyndige i de uttallige ekspresjonssystemene tilgjengelige for ekspresjon av en nukleinsyre som koder for et protein av den foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan nukleinsyrer ifølge den foreliggende oppfinnelse bli uttrykt i en vertcelle ved å skru på (ved manipulering) i en vertcelle som inneholder et endogent DNA som koder for et antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike fremgangsmåter er velkjente innen fagfeltet, f.eks som beskrevet i US patent nr 5,580,734, 5,641,670, 5,733,746, og 5,733,761.
Illustrerende for cellekulturer nytteige for fremstilling av antistoffene, spesifiserte deler eller varianter derav, er mammalske celler. Mammalske celle system vil ofte være i form av monolayere av celler selv om mammalske cellesuspensjoner eller bioreaktorer også kan bli benyttet. En rekke passende vertcellelinjer i stand til å uttrykke intakte glykosylerte proteiner har blitt utviklet innen fagfeltet, og inkluderer COS-I (f.eks ATCC CRL 1650), COS-7 (f.eks ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (f.eks ATCC CRL-10), CHO (f.eks ATCC CRL 1610) og BSC-I (f.eks ATCC CRL-26) cellelinjer, Cos-7 celler, CHO celler, hep G2 celler, P3X63Ag8.653, SP2/0-Agl4, 293 celler, HeLa celler og liknende, som er lett tilgjengelig fra, for eksempel, American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Foretrukne vertsceller inkluderer celler av lymphoid opprinnelse slik som myeloma og lymfoma celler. Spesielt foretrukkede vertsceller er P3X63Ag8.653 celler (ATCC Accession nummer CRL-1580) og SP2/0-Agl4 celler (ATCC Accession nummer CRL-1851). I en spesielt foretrukket utførelsesformer er den rekombinante cellen en P3X63Ab8.653 eller en SP2/0-Agl4 celle.
Ekspresjonsvektorer for disse cellene kan inkludere en eller flere av de følgende ekspresjons kontrollsekvenser, slik som men ikke begrenset til en replikasjonsstart; en promoter (f.eks sen eller tidlig SV40 promoter, CMV promoter (US Pat nr 5,168,062; 5,385,839), en HSV tk promoter, en pgk (fosfoglyserat kinase) promoter, en EF-1 alfa promoter (US Pat. nr 5,266,491), minst en human immunoglobulin promoter; en enhancer, og/eller bearbeidings informasjonsseter, slik som ribosom bindingsseter, RNA spleiseseter, polyadenyleringsseter (f.eks et SV40 stort T Ag poly A adderingssete), og transkripsjonell terminator sekvenser. Se, f.eks Ausubel et al, supra;
Sambrook, et al., supra. Andre celler nyttige for produksjon av nukleinsyrer eller proteiner ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent og/eller tilgjengelig, for eksempel, fra the American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines og Hybridomas (www.atcc.org) eller andre kjente eller kommersielle kilder.
Når eukaryote vertsceller er benyttet er polyadenylering eller transkripsjons terminator sekvenser typisk inkorporert inn i vektoren. Et eksempel på en terminator sekvens er polyadenyleringssekvensen fra det bovine vektor veksthormonet. Sekvenser for nøyaktig spleising av transkriptet kan også bli inkludert. Et eksempel på en spleisesekvens er VPl intron fra SV40 (Sprague, et al., J. Virol.45:773-781 (1983)). I tillegg kan gensekvenser for å kontrollere replikasjon i vertscellen bli inkorporert inn i vektoren, som kjent innen fagfeltet.
Opprensning av et antistoff
Et anti-IL-23p19 antistoff kan blit utvunnet og opprenset fra rekombinante cellekulturer ved velkjente fremgangsmåter inkludert, men ikke begrenset til, protein A opprensing, ammonium sulfat eller etanol presipitering, syreekstraksjon, anion eller kation utbytte kromatografi, fosfocellulose kromatografi, hydrofobisk interaksjon kromatografi, affinitets kromatografi, hydroksylapatitt kromatografi og lectin kromatografi. Høyytelses væske kromatografi ("HPLC") kan også bli benyttet for opprensning. Se, f.eks Colligan, Current Protocols in Immunology, eller Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), f.eks Chapters 1, 4, 6, 8, 9, 10.
Antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer naturlige opprensede produkter, produkter av kjemisk syntetiske fremgangsmåter, og produkter produsert ved rekombinante teknikker fra en eukarytoisk vert, inkludert for eksempel, gjær, høyere planter, insekt og mammalske celler. Avhengig av verten benyttet i en rekombinant produksjonsfremgangsmåte kan antistoffet ifølge den foreliggende oppfinnelse bli glykosylert eller kan være ikke-glykosylert, med glykosylert foretrukket. Slike fremgangsmåter er beskrevet i mange standard laboratoriemanualer, slik som Sambrook, supra, paragrafene 17.37-17.42; Ausubel, supra, kapitler 10, 12, 13, 16, 18 og 20, Colligan, Protein Science, supra, kapitler 12-14.
Anti-IL-23p19 antistoffer
Et anti-IL-23p19 antistoff beskrevet heri inkluderer et hvilket som helst protein eller peptid inneholdende molekyl som omfatter minst en del av et immunoglobulin molekyl, slik som men ikke begrenset til, minst en ligand bindings del (LBP), slik som men ikke begrenset til, et komplementaritets bestemmende område (CDR) til en tung eller lettkjede eller en ligand bindingsdel derav, et tungkjede eller lettkjede variabelt område, et strukturområde (f.eks FRl, FR2, FR3, FR4 eller fragment derav, videre valgfritt omfattende minst en substitusjon, insersjon eller delesjon), et tungkjede eller lettkjede konstant område, (f.eks omfattende minst en CH1, helgsel1, hengsel2, hengsel3, hengsel4, CH2 eller CH3 eller fragment derav, videre valgfritt omfattende minst en substitusjon, insersjon eller delesjon), eller en hvilken som helst del derav, som kan bli inkorporert inn i et antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Et antistoff ifølge oppfinnelsen kan inkludere eller være derivert fra et hvilket som helst pattedyr, slik som men ikke begrenset til, et menneske, en mus, en kanin, en rotte, gnager, et prima teller en hvilken som helst kombinasjon derav, og liknende.
De isolerte antistoffene beskrevet heri omfatter antistoff aminosyre sekvensene beskrevet heri kodet av en hvilken som helst passende polynukleotid, eller et hvilket som helst isolert eller fremstilt antistoff. Fortrinnsvis binder det humane antistoffet eller antigen-bindende fragmentet human IL-23p19 og, dermed, delvis eller vesentlige nøytralisere minst en biologisk aktivitet til proteinet. Et antistoff, eller spesifisert del eller variant derav, som delvis eller fortrinnsvis vesentlig nøytraliserer minst en biologisk aktivitet av minst et IL-23 protein eller fragment kan binde proteinet eller fragmentet og derved inhibere aktiviteter mediert gjennom bindingen av IL-23 til IL-23 reseptoren eller gjenn om andre IL-23-avhengige eller medierte mekanismer. Som benyttet heri refererer betegnelsen "nøytraliserende antistoff" til et antistoff som kan inhibere en IL-23-avhengig aktivitet ved omtrent 20-120%, fortrinnsvis ved minst omtrent 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% eller mer avhengig av assayet. Kapasiteten av et anti-IL-23p19 antistoff til å inhibere en IL-23-avhengig aktivitet er fortrinnsvis bedømt ved minst et passende IL-23 protein eller reseptor assay, som beskrevet heri og/eller som kjent innen fagfeltet. Et humant antistoff ifølge oppfinnelsen kan være av hvilken som helst klasse (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.) eller isotype og kan omfatte enkappa eller lambda lettkjede. I en utførelsesform omfatter det humane antistoffet en IgG tungkjede eller definert fragment, for eksempel, minst en av isotypene, IgGl, IgG2, IgG3 eller IgG4 (f.eks γl, γ2, γ3, eller γ4). Antistoffe av denne type kan bli fremstilt ved å benytte en transgen mus eller andre transgene ikke-humane pattedyr omfattende minst en human lettkjede (f.eks IgG, IgA, og IgM) transgener som beskrevet heri og/eller som kjent innen fagfeltet. Til en annen utførelsesform omfatter anti-human IL-23p19 antistoffet en IgG1 tungkjede og an IgG1 lettkjede.
Minst et antistoff beskrevet heri binder minst en spesifisert epitope spesifikk for minst et IL-23p19 protein, subenhet, fragment, del eller en hvilken som helst kombinasjon derav. Den minst ene epitopen kan omfatte minst et antistoff bindingsområde som omfatter minst en del av protein, hvilken epitop er fortrinnsvis omfattet av minst en ekstracellulær, løselig hydrofil, ekstern eller cytoplasmisk del av proteinet. Den minst ene spesifiserte epitopen kan omfatte en hvilken som helst kombinasjon av minst en aminsyresekvens av minst 1-3 aminosyrer til den fullstendige spesifiserte delen av sammenhengende aminsyrer av aminosyreresiduene 93-105 av SEQ ID NO:145 (som inneholder den initielle 19 aminosyre signal sekvensen for pi 9 protein subenheten) (eller aminosyre residuene 74-86 av p19 sekvensen uten inklusjon av signalsekvensen), for eksempel, aminosyre residuene 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 til SEQ ID NO: 145, etc. som inkluderer hvilke som helst deler eller kombinasjoner av disse sekvenser.
Generelt vil antistoffet eller antigen-bindingsfragmentet beskrevet heri omfatte minst et antigen-bindende område som omfatter minst et komplementaritets bestemmende område (CDRl , CDR2 og CDR3) eller variant av minst et tungkjede variabelt område og minst et komplementaritets bestemmende område (CDRl, CDR2 og CDR3) eller variant av minst et lettkjede variabelt område. Valgfritt kan CDR sekvensene være derivert fra humane kimlinjesekvenser eller matcher nært kimlinjesekvensene. For eksempel kan CDRer fra et syntetisk bibliotek derivert fra de opprinnelige muse CDRen bli benyttet. Som ikke-begrensende eksempel kan den antistoff eller antigen-bindende delen eller varianten omfatte minst en av tungkjede CDR3, f.eks valgt fra SEQ ID NOS: 1-6, 7-39 og 146, eller 40-45, og/eller en lettkjede CDR3, f.eks valgt fra SEQ ID NOS: SEQ ID NOS: 46-51, 52-57, eller 58-79. I en bestemt utførelsesform kan antistoffet eller antigen-bindende fragmentet ha et antigenbindende område som omfatter minst en del av minst en tungkjede CDR (dvs, CDRl, CDR2 og/eller CDR3) (f.eks de beskrevet heri). I en annen bestemt utførelsesform, kan antistoffet eller antigenbindende delen eller varianten ha et antigen-bindende område som omfatter minst en del av minst en lettkjede CDR (dvs CDRl, CDR2 og/eller CDR3) (f.eks de beskrevet heri).
I en foretrukket utførelsesform kan de tre tunkjede CDRene og de tre lettkjede CDRne til antistoffet eller antigenbindende fragmentet bli fremstilt ved kjemisk å kople sammen de ulike delene (f.eks CDRene, struktur) av antistoffet ved å bruke konvensjonelle teknikker, ved å fremstille og uttrykke et (dvs en eller flere) nukleinsyremolekyl som koder for antistoffet ved å benytte konvensjonelle teknikker av rekombinant DNA teknologi eller ved å benytte en hvilken som helst annen passende fremgangsmåte.
Anti-IL-23p19 antistoffet kan omfatte minst en av et tung eller lett kjede variabelt område som har en definert aminosyresekvens. For eksempel i en foretrukken utførelsesform omfatter anti-IL-23p19 antistoffet minst en av minst et tungkjede variabelt område valgfritt selektert fra SEQ ID NOS : 80, 81 , 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, og 147 og/eller minst et lettkjede variabelt område valgfritt selektert fra SEQ ID NOS: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, og 128-132. Antistoff som binder til human IL-23p19 og som omfatter et definert tungt eller lettkjede variabelt område kan bli fremstilt ved å benytte passende fremgangsmåter. Antistoffet, spesifiserte deler eller varianter kan bli uttrykt ved å benytte den kodende nukleinsyren eller deler derav i en passende vertscelle.
Aminosyrekoder
Aminosyrene som utgjør anti-IL-23p19 antistoffene ifølge den foreliggende oppfinnelse er ofte forkortet. Aminosyrebetegnelsene kan bli indikert ved å angi aminosyren ved dets enkeltbokstav kode, trebokstav kode, navn, eller tre nukleotid kodon(er) som er vel forstått innen fagfeltet (se Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994). Et anti-IL-23p19 antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inkludere en eller flere aminosyre substitusjoner, delesjoner eller addisjoner, enten fra naturlige mutasjoner eller humane manipulasjoner, som spesifisert heri. Aminosyrene i anti-IL-23p19 antistoffet ifølge den foreliggende oppfinnelse som er essensielle for funksjon kan bli identifisert ved fremgangsmåter kjent innen fagfeltet, slik som setedirigert mutagenese eller alanin-scanning mutagenese (f.eks Ausubel, supra, Chapters 8, 15; Cunningham og Wells, Science 244:1081-1085 (1989)). Sistnevnte fremgangsmåte introduserer enkle alanin mutasjoner ved hver residue i molekylet. De resulterende mutante molekylene er så testet for biologisk aktivitet, slik som, men ikke begrenset til, minst en IL-23 nøytraliserende aktivitet. Seter som er kritiske for antistoff binding kan også bli identifisert ved strukturell analyse, slik som krystallisering, kjernemagnetisk resonans eller fotoaffinitetsmerking (Smith, et al., J. MoI. Biol.224:899-904 (1992) og de Vos, et al., Science 255:306-312 (1992)).
Anti-IL-23p19 antistoffer beskrevet heri kan inkludere, men er ikke begrenset til, minst en del, sekvens eller kombinasjon selektert fra 5 til alle av de sammenhengende aminosyrene av de variable områdesekvensene til SEQ ID NOS: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, og 128-132 og SEQ ID NOS: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, og 147.
Ikke-begrensende varianter som kan forsterke eller opprettholde minst en av de noterte aktivitetene inkluderer, men er ikke begrenset til, en hvilken som helst av de ovennevnte polypeptider, videre omfattende minst en mutasjon korresponderende til minst en substitusjon i residuene variert blant de beskrevne variant aminosyre sekvensene.
Et anti-IL-23p19 antistoff kan videre valgfritt omfatte et polypeptid med en aminosyre sekvens som varierer fra sekvensene beskrevet heri (f.eks en eller flere konservative substusjoner fra sekvensene gitt heri). Mer spesifikt beskrives også heri varianter av aminosyre sekvensen til et lettkjede variabelt område av SEQ ID NOS: 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, og 128- 132 eller aminosyre sekvensen til et tungkjede variabelt område av SEQ ID NOS: 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127, og 147.
Som en fagperson vil forstå inkluderer den foreliggende oppfinnelse minst et biologisk aktivt antistoff av den foreliggende oppfinnelse. Biologisk aktive antistoffer har en spesifikk aktivitet på minst 20%, 30%, eller 40%, og, fortrinnsvis, minst 50%, 60%, eller 70%, og, mest foretrukket, minst 80%, 90%, eller 95%-1000% eller mer til det native (ikke-syntetiske), endogene eller relaterte og kjente antistoff. Fremgangsmåter for assaying og kvantifiseringsmål av enzymatisk aktivitet og substrat spesifisitet er velkjent for de trenet innen fagfeltet.
I et annet aspekt beskrives humane antistoff og antigen bindende fragmenter, som beskrevet heri, som er modifiserte ved kovalent feste av en organisk enhet. Slike modifikasjoner kan produsere et antistoff eller antigen bindende fragment med forbedrede farmakokinetikk egenskaper (f.eks økt in vivo serum halveringstid).
Den organiske delen kan være en lineær eller forgrenet hydrofil polymerisk gruppe, fettsyregruppe, eller fettsyreester gruppe. I bestemte utførelsesformer kan den hydrofile polymeriske gruppen ha en molekylærvekt på omtrent 800 til omtrent 120,000 Daltons og kan være et polyalkan glykol (f.eks polyetylen glykol (PEG), polypropylen glykol (PPG)), karbohydrat polymer, aminosyre polymer eller polyvinyl pyrolidon, og fettsyren eller fettsyreester gruppen kan omfatte fra omtrent åtte til omtrent førti karbonatomer.
De modifiserte antistoffene og antigenbindende fragmentene kan omfatte en eller flere organiske enheter som er kovalent bundet, direkte eller indirekte, til antistoffet. Hver organisk enhet som er bundet til et antistoff eller antigenbindende fragment kan uavhengig være en hydrofil polymerisk gruppe, en fettsyregruppe eller en fettsyreester gruppe. Som benyttet heri omfatter betegnelsen "fettsyre" mono-karboksylsyrer og dikarboksylsyrer. En "hydrofil polymerisk gruppe," som betegnelsen er brukt heri, refererer til en organisk polymer som er mer løselig i vann enn i oktan. For eksempel er polylysin mer løselig i vann enn i oktan. Derfor er et antistoff modifisert ved det kovalente festet av polylysine omfattet av oppfinnelsen. Hydrofile polymerer passende for å modifisere antistoff ifølge oppfinnelsen kan være lineære eller forgrenede og inkluderer, for eksempel, polyalkan glykoler (f.eks PEG, monometoksy-polyetylen glykol (mPEG), PPG og liknende), karbohydrater (f.eks dekstran, cellulose, oligosakkarider, polysakkarider og liknende), polymerer av hydrofile aminosyrer (f.eks polylysin, polyarginin, polyaspartat og liknende), polyalkan oksider (f.eks polyetylenoksid, polypropylenoksid og liknende) og polyvinyl pyrolidon. Fortrinnsvis har den hydrofile polymeren som modifiserer antistoffet ifølge oppfinnelsen en molekylær vekt på omtrent 800 til omtrent 150,000 Daltons som en separat molekylær enhet. For eksempel kan PEG5000 og PEG20.000, hvori den senkede skriften er den gjennomsnittlige molekylvekten av polymeren i Daltons, bli benyttet. Den hydrofile polymeriske gruppen kan bli erstattet med en til omtrent seks alkyl, fettsyre eller fettsyreester grupper. Hydrofile polymerer som erstattet med en fettsyre eller fettsyreester gruppe kan bli fremstilt ved å benytte passende fremgangsmåter. For eksempel kan en polymer omfattende en amingruppe bli koplet til et karboksylat av fettsyren eller fettsyreesteren, og en aktivert karboksylat (f.eks aktivert med N-karbonyl diimidazol) på en fettsyre eller fettsyreester kan bli koplet til en hydroksylgruppe på en polymer.
Fettsyrer og fettsyreestere passende for å modifisere antistoff ifølge oppfinnelsen kan være mettet eller kan inneholde en eller flere umettede enheter. Fettsyrer som er passende for å modifisere antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer, for eksempel, ndodecanoat (C12, laurat), n-tetradecanoat (C14, myristat), n-octadecanoat (Cis, stearat), n-eicosanoat (C20, arachidat) , n-docosanoat (C22, behenat), n-triacontanoat (C30), ntetracontanoat (C40), cw-Δ9-oktadecanoat (C1S, oleat), alle cis-Δ5,8,l l,14-eicosatetraenoat (C20, arachidonat), oktansyre, tetradekansyre, oktadekansyre, docosansyre, og liknende. Passende fettsyreestere inkluderer mono-estere av dikarboksylsyrer som omfatter en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe. Den lavere alkylgruppen kan omfatte fra en til omtrent tolv, fortrinnsvis, en til omtrent seks, karbonatomer.
De modifiserte humane antistoffene og antigenbindende fragmentne kan bli fremstilt ved å benytte passende fremgangsmåter, slik som ved reaksjon med en eller flere modifiseringsvirkemidler. Et "modifiseringsvirkemiddel" som betegnelsen er benyttet heri, refererer til en passende organisk gruppe (f.eks hydrofilisk polymer, en fettsyre, en fettsyreester) som omfatter en aktiverende gruppe. En "aktiverende gruppe" er en kjemisk enhet eller funksjonell gruppe som kan, under passende betingelser, reagere med en andre kjemisk gruppe og derved danne en kovalent binding mellom det modifiserende virkemidlet og den andre kjemiske gruppen. For eksempel inkluderer aminreaktive aktiveringsgrupper elektrofile grupper, slik som tosylat, mesylat, halo (kloro, bromo, fluoro, iodo), N-hydroksysuksinimidyl estere (NHS), og liknende.
Aktiverende grupper som kan reagere med tioler inkluderer, for eksempel, maleimid, iodoacetyl, akrylolyl, pyridyl disulfider, 5-tiol-2-nitrobenzosyretiol (TNB-tiol), og liknende. En aldehyd funksjonell gruppe kan bli koplet til amin- eller hydrazidinneholdende molekyler, og en azidgruppe kan reagere med en trivalent fosforgruppe for å danne fosforamidat eller fosforimid koplinger. Passende fremgangsmåter for å introdusere aktiverende grupper over på molekyler er kjent innen fagfeltet (se for eksempel, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). En aktiverende gruppe kan bli bundet direkte den organiske gruppen (f.eks hydrofilisk polymer, fettsyre, fettsyreester), eller gjennom en koplingsenhet, for eksempel, en divalent C1-C12 gruppe hvori en eller flere karbonatomer kan bli erstattet med et heteroatom, slik som oksygen, nitrogen eller svovel. Passende koplingsenheter inkluderer, for eksempel, tetraetylen glykol, - (CH2)S-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH-og -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH- . Modifiserende virkemidler som omfatter en koplingsenhet kan bli produsert, for eksempel ved å reagere en mono-Bocalkyldiamin (f.eks mono-Boc-etylendiamin, mono-Boc-diaminoheksan) med en fettsyre i nærværet av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid (EDC) for å danne en amid binding mellom det frie aminet og fettsyre karboksylatet. Boc beskyttende gruppen kan fjernes fra produktet ved behandling med trifluoreddiksyre (TFA) for å eksponere en primær amin som kan bli koplet til et annet karboksylat, som beskrevet, eller kan bli reagert med maleinsyreanhydrid og det resulterende produktet cyklisert for å produsere et aktivert maleimido derivat av fettsyren. (Se for eksempel, Thompson, et al, WO 92/16221.
De modifiserte antistoffene ifølge oppfinnelsen kan bli produsert ved å reagere et humant antistoff eller antigenbindende fragment med et modifiserende virkemiddel. For eksempel kan de organiske enhetene bli bundet til antistoffet på en ikke-setespesifikk måte ved å benytte et aminreaktivt modifiseringsmiddel, for eksempel, en NHS ester av PEG. Modifiserte humane antistoff eller antigenbindende fragmenter kan også bli fremstilt ved å redusere disulfidbindinger (f.eks intra-kjede disulfidbindinger) av et antistoff eller antigenbindende fragment. Det reduserte antistoffet eller antigenbindende fragmentet kan så reageres med et tiol-reaktivt modifiserende virkemiddel for å produsere det modifiserte antistoffet ifølge oppfinnelsen. Modifiserte humane antistoff og antigenbindende fragmenter omfattende en organisk enhet som er bundet til spesifikke seter av et antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved å benytte passende fremgangsmåter, slik som revers proteolyse (Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3:147- 153 (1992); Werlen et al, Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran et al., Protein ScL 6(10):2233-2241 (1997); Itoh et al, Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al, Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), og fremgangsmåtene beskrevet i Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996).
Anti-idiotype antistoffe til anti-IL-23p19 antistoffsammensetninger
I tillegg til monoklonale anti-IL-23p19 antistoff, beskrives også et anti-idiotypisk (anti-Id) antistoff spesifikk for antistoff ifølge oppfinnelsen. Et anti-Id antistoff er et antistoff som gjenkjenner unike determinanter generelt assosisert med antigen-bindende område til et annet antistoff. Anti-Id kan bli fremstilt ved å immunisere et dyr av den samme art og genetisk type (f.eks musestamme) som kilden til Id antistoffet med antistoffet eller et CDR inneholdende område derav. Det immuniserte dyret vil gjenkjenne og respondere mot de the idiotypiske determinantene av det immuniserende antistoff og produsere et anti-Id antistoff. anti-Id antistoff kan også bli benyttet som et "immunogen" for å indusere en immunrespons i enda et annet dyr, dvs å produsere et såkalt anti-anti-Id antistoff.
Det beskrives også minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning omfattende minst en, minst to, minst tre, minst fire, minst fem, minst seks eller flere anti-IL-23p19 antistoff derav, som beskrevet heri og/eller som kjen innen fagfeltet som er gitt i en ikke-naturlige forekommende sammensetning, blanding eller form. Slike sammensetninger omfatter ikke-naturlig forekommende sammensetninger omfattende minst en eller to fullengde, C- og/eller N-terminalt deleterte varianter, domener, fragmenter eller spesifiserte varianter, av anti-IL-23p19 antistoff aminosyre sekvensen selektert fra gruppen bestående av 70-100% av de sammenhengende aminosyrene av SEQ ID NOS:1-132, 146, og 147, eller spesifiserte fragmenter, domener eller varianter derav. Foretrukkede anti-IL-23p19 antistoff sammensetninger inkluderer minst en eller to fullengde, fragmenter, domener eller varianter av minst en CDR eller LBP inneholdende deler av anti-IL-23p19 antistoff sekvens beskrevet heri, for eksempel, 70-100% av SEQ ID NOS:1-132, 146, og 147, eller spesifiserte fragmenter, domener eller varianter derav. Videre foretrukkede sammensetninger omfatter, for eksempel, 40-99% av minst en av 70-100% av SEQ ID NOS:1-132, 146, og 147, eller spesifiserte fragmenter, domener eller varianter derav. Slike sammensetnings prosentandeler er ved vekt, volum, konsentrasjon, molaritet, eller molalitet som væske eller tørrløsninger, blandinger, suspensjoner, emulsjoner, partikler, pulver, eller kolloider som kjent innen fagfeltet eller som beskrevet heri.
Antistoffsammensetninger omfattende videre terapeutisk aktive ingredienser
Antistoffsammensetningene ifølge oppfinnelsen kan valgfritt videre omfatte en effektiv mengde av minst en sammensetning eller protein valgt fra minst en av et antiinfeksjonsmedikament, et kardiovaskulært (CV) system legemiddel, et sentralnervesystem (CNS) medikament, et autonomisk nervesystem (ANS) medikament, et luftveismedikament, et gastrointestinal (GI) medikament, et hormonelt medikament, et medikament for væske eller elektrolyttbalanse, et hematologisk medikament, et antineoplastisk, et immunomoduleringsmedikament, et oftalmisk, otisk eller nasalt medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament eller liknende. Slike medikamenter er velkjente innen fagfeltet, inkludert formuleringer, indikasjoner, dosering og administrasjon for hver presentert heri (se, f.eks Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21<st >edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
Det anti-infektiøsemedikamentet kan være minst en selektert fra amebicider eller minst en av antiprotozoaler, ormemiddel, antifungale, antimalaria, antituberkulose eller minst et antileprotisk, aminoglykosider, penicilliner, cefalosporiner, tetracykliner, sulfonamider, fluorokinoloner, antiviraler, makrolid anti-infektiøse, og diverse antiinfektiøse. CV medikamentet kan være minst et selektert fra inotrofer, antiarrhythmikaer, antianginaler, antihypertensive, antilipemics, og diverse kardiovaskulære medikamenter. CNS medikamenter kan være minst en selektert fra ikkenarkotiske smertestillende eller minst en selektert fra feberstillende, ikke-steroidal antibetennelses medikamenter, narkotikum eller minst en opiod smertestillende, beroligende-hypnotisk, antikonvulsive, antidepressive, antiangst medikamenter, antipsykotika, sentralnervesystem stimulanter, antiparkinsons medikamenter, og diverse sentralnervesystem medikamenter. ANS medikament kan være minst en selektert fra kolinergika (parasympathomimetics), antikolinergika, adrenergika (sympathomimetics), adrenerge blokkere (sympatolytika), skjelettmuskel avslappende, og neuromuskulære blokkere. Luftveismedikamentet kan være minst en selektert fra antihistaminer, bronkiodilatorer, ekspektoranter eller minst en antitussiv, og diverste luftveismedikamenter. Fordøyelseskanal medikamenter kan være minst en selektert fra antacider eller minst en adsorbent eller minst en antiflatulent, fordøyelses enzym eller minst en gallestensoppløser, antidiarrè, avføringsmidler, antimetika, og anti-magesår medikamenter. Det hormonelle medikamentet kan være minst et selektert fra kortikosteroider, androgener eller minst et anabolsk steroid, østrogen eller minst en progestin, gonadotropin, antidiabetsk medikament eller minst et glukagon, tyroid hormon, tyroid hormon antagonist, hypofyse hormon, og paratyroid-liknende medikament.
Medikamentet for væske og elektrolytt balanse kan være minst en selektert fra diuretika, elektrolytter eller minst en erstatningsløsning, syredanner eller minst en alkaliseringsdanner. Det hematologiske medikamentet kan være minst et selektert fra hematinika, antikoagulanter, blodderivater, og trombolytiske enzymer. Antineoplastika kan være minst et selektert fra alkylerende medikamenter, antimetabolitter, antibiotika antineoplastika, antineoplastika som forandrer hormonbalanse, og diverse antineoplastika. Det immunomodulerende medikamentet kan være minst et selektert fra immunosuppressanter, vaksiner eller minst et toksoid, antitoksin eller minst et antivenin, immun serum, og biologisk respons modifikator. Øye, otic, og nese medikamenter kan være minst en selektert fra øye anti-infektiver, øye anti-betennelses legemidler, miotika, mydriatika, øye vasokonstriktorer, diverse øye, otics, og nese medikamenter. Det topiske medikamentet kan være minst et selektert fra lokale antiinfektive, scabicider eller minst et pediculicid eller topisk kortikosteroid. Ernæringsmedikamenter kan være minst et selektert fra vitaminer, mineraler eller calorics. Se, f.eks innhold av Nursing 2001 Drug Handbook, supra.
Det minst ene amebicidet eller antiprotozoa legemidlet kan være minst et selektert fra atovaquone, kloroquine hydroklorid, kloroquine fosfat, metronidazol, metronidazol hydroklorid, og pentamidin isetionat. Det minst ene antelmintika kan være minst et selektert fra mebendazol, pyrantel pamoat, og tiabendazol. Det minst ene antifungale kan være minst et selektert fra ampotericin B, ampotericin B kolesteryl sulfat kompleks, amhotericin B lipid kompleks, ampotericin B liposomal, fluconazol, flucytosin, griseofulvin mikrostørrelse, griseofulvin ultramikrostørrelse, itraconazol, ketoconazol, nystatin, og terbinafin hydroklorid. Det minst ene antimalaria medikamentet kan være minst et selektert fra kloroquin hydroklorid, kloroquin fosfat, doksycyklin, hydroksykloroquin sulfat, mefloquin hydroklorid, primaquin fosfat, pyrimetamin, og pyrimetamin med sulfadoksin. Det minste ene antituberkulotika eller antileprotika kan være minst et selektert fra clofazimin, cycloserin, dapson, etambutol hydroklorid, isoniazid, pyrazinamid, rifabutin, rifampin, rifapentin, og streptomycin sulfat. Det minst ene aminoglykosidet kan være minst et selektert fra amikacin sulfat, gentamicin sulfat, neomycin sulfat, streptomycin sulfat, og tobramycin sulfat. Det minst ene penicillin medikamentet kan være minst et selektert fra amoxcillin/clavulanat kalium, amoxicillin trihydrat, ampicillin, ampicillin natrium, ampicillin trihydrat, ampicillin natrium/sulbactam natrium, cloxacillin natrium, dicloxacillin natrium, mezlocillin natrium, nafcillin natrium, oxacillin natrium, penicillin G benzathin, penicillin G kalium, penicillin G procaine, penicillin G natrium, penicillin V kalium, piperacillin natrium, piperacillin natrium/tazobactam natrium, ticarcillin dinatrium, og ticarcillin dinatrium/clavulanat kalium. Det minst ene cefalosporin medikamentet kan være minst et selektert fra cefaclor, cefadroxil, cefazolin natrium, cefdinir, cefepim hydroklorid, cefixim, cefinetazol natrium, cefonicid natrium, cefoperazon natrium, cefotaxim natrium, cefotetan dinatrium, cefoxitin natrium, cefpodoxime proxetil, cefprozil, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim natrium, ceftriakson natrium, cefuroksim axetil, cefuroksim natrium, cefaleksin hydroklorid, cefaleksin monohydrat, cephradin, og loracarbef. Det minst ene tetracyklinet kan være minst et selektert fra demeclocyklin hydroklorid, doksycyklin kalsium, doksycyklin hyclat, doksycyklin hydroklorid, doksycyklin monohydrat, minocyklin hydroklorid, og tetracyklin hydroklorid. Det minst ene sulfonamidet kan være minst et selektert fra ko-trimoksazol, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfisoxazol, og sulfϊsoksazol acetyl. Det minst ene fluoroquinolonet kan være minst et selektert fra alatrofloxacin mesylat, ciprofloxacin, enoxacin, levofloxacin, lomefloxacin hydroklorid, nalidixic syre, norfloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, og trovafloxacin mesylat. Det minst ene fluoroquinolonet kan være minst et selektert fra alatrofloxacin mesylat, ciprofloxacin, enoxacin, levofloxacin, lomefloxacin hydroklorid, nalidiksisk syre, norfloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, og trovafloxacin mesylat. Det minst ene antiviralet medikamentet kan være minst et selektert fra abacavir sulfat, acyclovir natrium, amantadin hydroklorid, amprenavir, cidofovir, delavirdin mesylat, didanosin, efavirenz, famciclovir, fomivirsen natrium, foscarnet natrium, ganciclovir, indinavir sulfat, lamivudin, lamivudin/zidovudin, nelfϊnavir mesylat, nevirapin, oseltamivir fosfat, ribavirin, rimantadin hydroklorid, ritonavir, saquinavir, saquinavir mesylat, stavudin, valacyclovir hydroklorid, zalcitabine, zanamivir, og zidovudin. Det minst ene makrolin anti-infektiva kan være minst et selektert fra azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, erythromycin base, erythromycin estolat, erythromycin etylsuksinat, erythromycin lactobionat, og erythromycin stearat. Det minst ene diverse anti-infektiva kan være minst et selektert fra aztreonam, bacitracin, kloramfenicol natrium suksinat, clindamycin hydroklorid, clindamycin palmitat hydroklorid, clindamycin fosfat, imipenem og cilastatin natrium, meropenem, nitrofurantoin makrokrystaller, nitrofurantoin mikrokrystaller, quinupristin/dalfopristin, spectinomycin hydroklorid, trimetoprim, og vancomycin hydroklorid. (Se, f.eks pp.24-214 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene inotrofiske medikamente kan være minst et selektert fra amrinon laktat, digoxin, og milrinon laktat. Det minst ene antiarrhythmika medikamentet kan være minst et selektert fra adenosin, amiodaron hydroklorid, atropin sulfat, bretylium tosylat, diltiazem hydroklorid, disopyramid, disopyramid fosfat, esmolol hydroklorid, flecainid acetat, ibutilid fumarat, lidokain hydroklorid, mexiletin hydroklorid, moricizin hydroklorid, fenytoin, fenytoin natrium, procainamid hydroklorid, propafenon hydroklorid, propranolol hydroklorid, quinidin bisulfat, quinidin glukonat, quinidin polygalakturonat, quinidin sulfat, sotalol, tokainid hydroklorid, og verapamil hydroklorid. Det minst ene antianginale medikamentet kan være minst et selektert fra amlodipidin besylat, amyl nitritt, bepridil hydroklorid, diltiazem hydroklorid, isosorbid dinitrat, isosorbid mononitrat, nadolol, nikardipin hydroklorid, nifedipin, nitroglyserin, propranolol hydroklorid, verapamil, og verapamil hydroklorid. Det minst ene antihypertensiva kan være minst et selektert fra acebutolol hydroklorid, amlodipin besylat, atenolol, benazepril hydroklorid, betaxolol hydroklorid, bisoprolol fumarat, candesartan cilexetil, captopril, carteolol hydroklorid, carvedilol, clonidin, clonidin hydroklorid, diazoxid, diltiazem hydroklorid, doxazosin mesylat, enalaprilat, enalapril maleat, eprosartan mesylat, felodipin, fenoldopam mesylat, fosinopril natrium, guanabenz acetat, guanadrel sulfat, guanfacin hydroklorid, hydralazin hydroklorid, irbesartan, isradipin, labetalol hydroklorid, lismopril, losartan kalium, metyldopa, metyldopat hydroklorid, metoprolol suksinat, metoprolol tartrat, minoxidil, moexipril hydroklorid, nadolol, nicardipin hydroklorid, nifedipin, nisoldipin, nitroprussid natrium, penbutolol sulfat, perindopril erbumin, fentolamin mesylat, pindolol, prazosin hydroklorid, propranolol hydroklorid, quinapril hydroklorid, ramipril, telmisartan, terazosin hydroklorid, timolol maleat, trandolapril, valsartan, og verapamil hydroklorid.
Det minst ene antilipemika kan være minst et selektert fra atorvastatin kalsium, cerivastatin natrium, kolestyramin, colestipol hydroklorid, fenofibrat (mikronisert), fluvastatin natrium, gemfibrozil, lovastatin, niacin, pravastatin natrium, og simvastatin. Det minst ene diverse CV medikamentet kan være minst et selektert fra abciximab, alprostadil, arbutamin hydroklorid, cilostazol, clopidogrel bisulfat, dipyridamol, eptifibatid, midodrin hydroklorid, pentoxifyllin, ticlopidin hydroklorid, og tirofiban hydroklorid. (Se, f.eks pp.215-336 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene ikke-narkotiske smertestillende eller feberstillende medikamentet kan være minst et selektert fra acetaminofen, aspirin, cholin magnesium trisalicylat, diflunisal, og magnesium salicylat. Det minst ene ikke-steroidale anti-betennselses medikamentet kan være minst et selektert fra celecoxib, diclofenac kalium, diclofenac natrium, etodolac, fenoprofen kalsium, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, indomethacin natrium trihydrat, ketoprofen, ketorolac trometamin, nabumeton, naproxen, naproxen natrium, oksaprozin, piroxicam, rofecoxib, og sulindac. Det minst ene narkotiske eller opiod smertestillende medikamentet kan være minst et selektert fra alfentanil hydroklorid, buprenorfin hydroklorid, butorphanol tartrat, kodein fosfat, kodein sulfat, fentanyl citrat, fentanyl transdermal system, fentanyl transmukosal, hydromorfon hydroklorid, meperidin hydroklorid, metadon hydroklorid, morfin hydroklorid, morfin sulfat, morfin tartrat, nalbufin hydroklorid, oksykodon hydroklorid, oksykodon pectinat, oksymorfon hydroklorid, pentazocin hydroklorid, pentazocin hydroklorid og naloxon hydroklorid, pentazocin laktat, propolsyfen hydroklorid, propoksyfen napsylat, remifentanil hydroklorid, sufentanil citrat, og tramadol hydroklorid. Det minst ene beroligende sovemiddel kan være minst et selektert fra kloral hydrat, estazolam, flurazepam hydroklorid, pentobarbital, pentobarbital natrium, fenobarbital natrium, secobarbital natrium, temazepam, triazolam, zaleplon, og zolpidem tartrat. Det minst ene antikonvulsiva kan være minst et selektert fra acetazolamid natrium, karbamazepin, klonazepam, klorazepat dikalium, diazepam, divalproex natrium, etosuksimid, fosfenytoin natrium, gabapentin, lamotrigin, magnesium sulfat, fenobarbital, fenobarbital natrium, fenytoin, fenytoin natrium, fenytoin natrium (forlenget), primidon, tiagabin hydroklorid, topiramat, valproat natrium, og valproisk syre. Det minst ene antidepressiva kan være minst et selektert fra amitriptylin hydroklorid, amitriptylin pamoat, amoxapin, bupropion hydroklorid, citalopram hydrobromid, klomipramin hydroklorid, desipramin hydroklorid, doxepin hydroklorid, fluoksetin hydroklorid, imipramin hydroklorid, imipramin pamoat, mirtazapin, nefazodon hydroklorid, nortriptylin hydroklorid, paroksetin hydroklorid, fenelzin sulfat, sertralin hydroklorid, tranylcypromin sulfat, trimipramin maleat, og venlafaxin hydroklorid. Det minst ene antiangst medikamentet kan være minst et selektert fra alprazolam, buspiron hydroklorid, klordiazepoksid, klordiazepoksid hydroklorid, clorazepat dikalium, diazepam, doxepin hydroklorid, hydroksyzin embonat, hydroksyzin hydroklorid, hydroksyzin pamoat, lorazepam, mefrobamat, midazolam hydroklorid, og oksazepam. Det minst ene antipsykotiske medikamentet kan være minst et selektert fra klorpromazin hydroklorid, clozapin, flufenazin decanoat, fluefenazin enanthat, flufenazin hydroklorid, haloperidol, haloperidol decanoate, haloperidol laktat, loxapin hydroklorid, loxapin suksinat, mesoridazin besylat, molindon hydroklorid, olanzapin, perfenazin, pimozid, proklorperazin, quetiapin fumarat, risperidon, thioridazin hydroklorid, thiothiksen, thiothiksen hydroklorid, og trifluoperazin hydroklorid. Det minst ene sentralnervesystem stimulerende medikament kan være minst et selektert fra amfetamin sulfat, kaffein, dekstroamfetamin sulfat, doksapram hydroklorid, metamfetamin hydroklorid, metylfenidat hydroklorid, modaftnil, pemolin, og fentermin hydroklorid. Det minst ene antiparkinson medikamentet kan være minst et selektert fra amantadin hydroklorid, benztropin mesylat, biperiden hydroklorid, biperiden laktat, bromocriptin mesylat, karbidopalevodopa, entacapon, levodopa, pergolid mesylat, pramipeksol dihydroklorid, ropinirol hydroklorid, selegilin hydroklorid, tolcapon, og triheksyfenidyl hydroklorid. Det minst ene diverse sentralnerve system medikamentet kan være minst et selektert fra bupropion hydroklorid, donepezil hydroklorid, droperidol, fluvoksamin maleat, litium karbonat, litium citrat, naratriptan hydroklorid, nikotin polacrilex, nikotin transdermal system, propofol, rizatriptan benzoat, sibutramin hydroklorid monohydrat, sumatriptan suksinat, tacrin hydroklorid, og zolmitriptan. (Se, f.eks pp.337-530 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene cholinergika (f.eks parasymathomimetic) kan være minst et selektert fra bethanechol klorid, edrofonium klorid, neostigmin bromid, neostigmin metylsulfat, fysostigmin salicylat, og pyridostigmin bromid. Det minst ene anticholinergika kan være minst et selektert fra atropin sulfat, dicyklomin hydroklorid, glykopyrrolat, hyoscyamin, hyoscyamin sulfat, propanthelin bromid, scopolamin, scopolamin butylbromid, og scopolamin hydrobromid. Det minst ene adrenergiske (sympathomimetics) kan være minst et selektert fra dobutamin hydroklorid, dopamin hydroklorid, metaraminol bitartrat, norepinephrine bitartrat, fenylefrin hydroklorid, pseudoefedrin hydroklorid, og pseudoefedrin sulfat. Det minst ene adrenergiske blokke medikamentet (sympatolytiske) kan være minst et selektert fra dihydroergotamin mesylat, ergotamin tartrat, metysergid maleat, og propranolol hydroklorid. Det minst ene skjelettmuskel avspenningsmedikamentet kan være minst et selektert fra baclofen, carisoprodol, klorzoxazon, cyklobenzaprin hydroklorid, dantrolen natrium, metokarbamol, og tizanidin hydroklorid. Det minst ene neuromukulære blokke medikamentet kan være minst et selektert fra atracurium besylat, cisatracurium besylat, doksacurium klorid, mivacurium klorid, pancuronium bromid, pipecuronium bromid, rapacuronium bromid, rocuronium bromid, suksinylcholin klorid, tubocurarin klorid, og vecuronium bromid. (Se, f.eks pp.531 -84 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene antihistaminet kan være minst et selektert fra bromfeniramin maleat, cetirizin hydroklorid, klorfeniramin maleat, clemastin fumarat, cyproheptadin hydroklorid, difenhydramin hydroklorid, feksofenadin hydroklorid, loratadin, promethazin hydroklorid, promethazin theoclat, og triprolidin hydroklorid. Det minst ene bronkodilator medikamentet kan være minst et selektert fra albuterol, albuterol sulfat, aminophyllin, atropin sulfat, efedrin sulfat, epinefrin, epinefrin bitartrat, epinefrin hydroklorid, ipratropium bromid, isoproterenol, isoproterenol hydroklorid, isoproterenol sulfat, levalbuterol hydroklorid, metaproterenol sulfat, okstrifyllin, pirbuterol acetat, salmeterol xinafoat, terbutalin sulfat, og theofyllin. Det minst ene expektorantia medikamentet eller antitussiva medikamentet kan være minst et selektert fra benzonatat, kodein fosfat, kodein sulfat, dekstrametorfan hydrobromid, difenhydramin hydroklorid, guaifenesin, og hydromorfon hydroklorid. Det minst ene diverse åndedretts medikamentet kan være minst et selektert fra acetylcystein, beclomethason dipropionat, beractant, budesonid, calfactant, cromolyn natrium, dornase alfa, epoprostenol natrium, flunisolid, fluticason propionat, montelukast natrium, nedocromil natrium, palivizumab, triamcinolon acetonid, zafirlukast, og zileuton. (Se, f.eks pp.585-642 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene antacidet, adsorbent, eller antiflatulente medikamentet kan være minst et selektert fra aluminum karbonat, aluminum hydroksid, kalsium karbonat, magaldrat, magnesium hydroksid, magnesium oksid, simethicon, og natrium bikarbonat. Det minst ene fordøyelses enzym eller gallestens oppløsningsmedikament kan være minst et selektert fra pancreatin, pancrelipase, og ursodiol. Det minst ene antidiarrè medikamentet kan være minst et selektert fra attapulgit, bismuth subsalicylat, kalsium polykarbofil, difenoksylat hydroklorid og atropin sulfat, loperamid, oktreotid acetat, opium tinktur, og opium tinktur (kamforert). Det minst ene avføringsmedikamentet kan være minst et selektert fra bisocodyl, kalsium polykarbofil, cascara sagrada, cascara sagrada aromatisk væskeekstrakt, cascara sagrada væskeekstrakt, lakserolje, docusat kalsium, docusat natrium, glyserin, laktulose, magnesium citrat, magnesium hydroksid, magnesium sulfat, metylcellulose, mineralolje, polyetylen glykol eller elektrolytt løsning, psyllium, senna, og natrium fosfater. Det minst ene antiemetika medikamentet kan være minst et selektert fra klorpromazin hydroklorid, dimenhydrinat, dolasetron mesylat, dronabinol, granisetron hydroklorid, meclizin hydroklorid, metokloproamid hydroklorid, ondansetron hydroklorid, perfenazin, proklorperazin, proklorperazin edisylat, proklorperazin maleat, prometazin hydroklorid, scopolamin, thietylperazin maleat, og trimethobenzamid hydroklorid. Det minst ene antimagesår medikamentet kan være minst et selektert fra cimetidin, cimetidin hydroklorid, famotidin, lansoprazol, misoprostol, nizatidin, omeprazol, rabeprozol natrium, rantidin bismuth citrat, ranitidin hydroklorid, og sucralfat. (Se, f.eks pp.643-95 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene kortikosteroid medikamentet kan være minst et selektert fra betametason, betametason acetat eller betametason natrium fosfat, betametason natrium fosfat, kortison acetat, deksametason, deksametason acetat, deksametason natrium fosfat, fludrokortison acetat, hydrokortison, hydrokortison acetat, hydrokortison cypionat, hydrokortison natriumfosfat, hydrokortison natrium suksinat, metylprednisolon, metylprednisolon acetat, metylprednisolon natrium suksinat, prednisolon, prednisolon acetat, prednisolon natrium fosfat, prednisolon tebutat, prednison, triamcinolon, triamcinolon acetonid, og triamcinolon diacetat. Det minst ene androgen eller anaboliske steroidet kan være minst et selektert fra danazol, fluoksymesteron, metyltestosteron, nandrolon decanoat, nandrolon fenpropionat, testosteron, testosteron cypionat, testosteron enanthat, testosteron propionat, og testosteron transdermal system. Det minst ene estrogen eller progestin medikamentet kan være minst et selektert fra esterifiserte estrogener, estradiol, estradiol cypionat, estradiol/noretindron acetat transdermal system, estradiol valerat, estrogener (konjugerte), estropipat, etinyl estradiol, etinyl estradiol og desogestrel, etinyl estradiol og etynodiol diacetat, etinyl estradiol og desogestrel, etinyl estradiol og etynodiol diacetat, etinyl estradiol og levonorgestrel, etinyl estradiol og noretindron, etinyl estradiol og noretindron acetat, etinyl estradiol og norgestimat, etinyl estradiol og norgestrel, etinyl estradiol og noretindron og acetat og jernfumarat, levonorgestrel, medroksyprogesteron acetat, mestranol og noretindron, noretindron, noretindron acetat, norgestrel, og progesteron.
Det minst ene gonadroptropin medikament kan være minst et selektert fra ganirelix acetat, gonadorelin acetat, histrelin acetat, og menotropiner. Det minst ene antidiabetika eller glucaon kan være minst et selektert fra acarbose, klorpropamid, glimepirid, glipizid, glucagon, glyburid, insuliner, metformin hydroklorid, miglitol, pioglitazon hydroklorid, repaglinid, rosiglitazon maleat, og troglitazon. Det minst ene tyroid hormon medikamentet kan være minst et selektert fra levotyroksin natrium, liotyronin natrium, liotrix, og tyroid. Det minst ene tyroid hormon antagonist medikamentet kan være minst et selektert fra metimazol, kalium iodid, kalium iodid (mettet løsning), propyltiouracil, radioaktiv iod (natrium iod <131>I), og sterk iodløsning. Det minst ene hypofyse hormon medikamentet kan være minst et selektert fra kortikotropin, kosyntropin, desmopressin acetat, leuprolid acetat, oppbevarings kortikotropin, somatrem, somatropin, og vasopressin. Det minst ene paratyroid-liknende medikamentet kan være minst et selektert fra kalsifediol, kalsitonin (menneske), kalsitonin (laks), kalsitriol, dihydrotachysterol, og etidronat dinatrium. (Se, f.eks pp. 696-796 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene diuretika kan være minst et selektert fra acetazolamid, acetazolamid natrium, amilorid hydroklorid, bumetanid, klortalidon, etacrynat natrium, etacryn syre, furosemid, hydroklorothiazid, indapamid, mannitol, metolazon, spironolakton, torsemid, triamteren, og urea. Det minst ene elektrolytt eller erstatningsløsning kan være minst et selektert fra kalsium acetat, kalsium karbonat, kalsium klorid, kalsium citrat, kalsium glubionat, kalsium gluceptat, kalsium glukonat, kalsium laktat, kalsium fosfat (dibasisk), kalsium fosfat (tribasisk), dekstran (høy-molekylær-vekt), dekstran (lavmolekylær-vekt), hetastivelse, magnesium klorid, magnesium sulfat, kalium acetat, kalium bikarbonat, kalium klorid, kalium glukonat, Ringer's injeksjon, Ringer's injeksjon (laktert), og natrium klorid. Det minst ene syredanneren eller alkaliseringsdanneren kan være minst en selektert fra natrium bikarbonat, natrium laktat, og trometamin. (Se, f.eks pp.797-833 av Nursing 2001 Drug Handbook).
Det minst ene hematinika kan være minst et selektert fra ferro fumarat, ferro glukonat, ferro sulfat, ferro sulfat (tørket), jerndekstran, jernsorbitol, polysakkarid-jernkompleks, og natrium ferrio glukonat kompleks. Den minst ene antikoagulanten kan være minst en selektert fra ardeparin natrium, dalteparin natrium, danaparoid natrium, enoksaparin natrium, heparin kalsium, heparin natrium, og warfarin natrium. Det minst ene blod derivatet kan være minst en selektert fra albumin 5%, albumin 25%, antihemofilisk faktor, anti-inhibitor koagulant kompleks, antitrombin III (human), faktor IX (human), faktor IX kompleks, og plasma protein fraksjoner. Det minst ene trombolytiske enzymey kan være minst et selektert fra alteplase, anistreplase, reteplase (rekombinant), streptokinase, og urokinase. (Se, f.eks pp.834-66 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene alkylerende medikamentet kan være minst et selektert fra busulfan, carboplatin, carmustin, klorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, ifosfamid, lomustin, mekloretamin hydroklorid, melfalan, melfalan hydroklorid, streptozocin, temozolomid, og thiotepa. Det minst ene antimetabolitt medikamentet kan være minst et selektert fra capecitabin, cladribin, cytarabin, floksuridin, fludarabin fosfat, fluorouracil, hydroksyurea, merkaptopurin, metotreksat, metotreksat natrium, og thioguanin. Det minst ene antibiotiske antineoplastika kan være minst et selektert fra bleomycin sulfat, dactinomycin, daunorubicin citrat liposomal, daunorubicin hydroklorid, doksorubicin hydroklorid, doksorubicin hydroklorid liposomal, epirubicin hydroklorid, idarubicin hydroklorid, mitomycin, pentostatin, plicamycin, og valrubicin. Det minst ene antineoplastika som forandrer hormonbalanse kan være minst et selektert fra anastrozol, bicalutamid, estramustin fosfat natrium, exemestan, flutamid, goserelin acetat, letrozol, leuprolid acetat, megestrol acetat, nilutamid, tamoxifen citrat, testolacton, og toremifen citrat. Det minst ene diverse antineoplastika kan være minst et selektert fra asparaginas, bacillus Calmette-Guerin (BCG) (levende intravesical), dacarbazin, docetaxel, etoposid, etoposid fosfat, gemcitabin hydroklorid, irinotecan hydroklorid, mitotan, mitoksantron hydroklorid, paclitaxel, pegaspargase, porfimer natrium, procarbazin hydroklorid, rituximab, teniposid, topotecan hydroklorid, trastuzumab, tretinoin, vinblastin sulfat, vincristin sulfat, og vinorelbin tartrat. (Se, f.eks pp.867-963 av Nursing 2001 Drug Handbook)
Det minst ene immunosuppressant medikamentet kan være minst et selektert fra azathioprin, basiliximab, cyclosporin, daclizumab, lymfocytt immune globulin, muromonab-CD3, mycofenolat mofetil, mycofenolat mofetil hydroklorid, sirolimus, og tacrolimus. Det minst ene vaksine eller toksoid kan være minst et selektert fra BCG vaksine, kolera vaksine, difteria og tetanus toksoider (adsorberte), difteria og tetanus toksoider og acellulær pertussis vaksine adsorbert, difteria og tetanus toksoider og helcelle pertussis vaksine, Haemophilus b konjugerte vaksiner, hepatitt A vaksine (inaktivert), hepatitt B vaksine (rekombinant), influensa virus vaksine 1999-2000 trivalente typer A & B (renset overflate antigen), influensa virus vaksine 1999-2000 trivalente typer A & B (subvirion eller renset subvirion), influensa virus vaksine 1999-2000 trivalent typer A & B (hele virion), japansk encephalitt virus vaksine (inaktivert), Lyme sykdoms vaksine (rekombinant OspA), meslinger og kusma og rubella virus vaksine (levende), meslinger og kusma og rubella virus vaksine (live attenuert), meslinge virus vaksine (levende attenuert), meningococc polysakkarid vaksine, kusma virus vaksine (levende), pestvaksine, pneumococc vaksine (polyvalent), poliovirus vaksine (inaktivert), poliovirus vaksine (levende, oral, trivalent), rabies vaksine (adsorbert), rabies vaksine (human diploid celle), rubella og kusma virus vaksine (levende), rubella virus vaksine (levende, attenuert), tetanus toksoid (adsorbert), tetanus toksoid (væske), tyfus vaksine (oral), tyfys vaksine (parenteral), tyfys Vi polysakkarid vaksine, vannkopp virus vaksine, og gulfeber vaksine. Det minst ene antitoksin eller antivenin medikamentet kan være minst et selektert fra svart enke ederkopp antivenin, Crotalidae antivenom (polyvalent), difteria antitoksin (equine), amd
Micrurus fulvius antivenin. Det minst ene immun serum medikamentet kan være minst et selektert fra cytomegalovirus immune globulin (intravenøs), hepatitt B immun globulin (menneske), immun globulin intramuskulær, immun globulin intravenøs, rabies immun globulin (human), åndedretts syncytial virus immun globulin intravenøs (mennske), Rh0(D) immun globulin (menneske), Rh0(D) immune globulin intravenøs (menneske), tetanus immun globulin (menneske), og varicella-zoster immun globulin. Den minst ene biologiske respons modifikator kan være minst et selektert fra aldesleukin, epoetin alfa, filgrastim, glatiramer acetat for injeksjon, interferon alfacon-1, interferon alfa-2a (rekombinant), interferon alfa-2b (rekombinant), interferon beta-la, interferon beta-lb (rekombinant), interferon gamma- Ib, levamisol hydroklorid, oprelvekin, og sargramostim. (See, f.eks pp.964-1040 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene øye anti-infektiva kan være selektert fra bacitracin, kloramfenicol, ciprofloxacin hydroklorid, erythromycin, gentamicin sulfat, ofloxacin 0.3%, polymyxin B sulfat, sulfacetamid natrium 10%, sulfacetamid natrium 15%, sulfacetamid natrium 30%, tobramycin, og vidarabin. Det minst ene øye anti-betennelses medikament kan være minst et selektert fra dexametason, dexametason natrium fosfat, diclofenac natrium 0.1%, fluorometholone, flurbiprofen natrium, ketorolac tromethamin, prednisolon acetat (suspensjon) og prednisolon natrium fosfat (løsning). Det minst ene miotiske medikament kan være minst et selektert fra acetylkolin klorid, carbachol (intraokulær), carbachol (topisk), echothiophat iodid, pilocarpin, pilocarpin hydroklorid, og pilocarpin nitrat. Det minst ene mydriatika kan være minst et selektert fra atropin sulfat, cyklopentolat hydroklorid, epinefrin hydroklorid, epinefryl borat, homatropin hydrobromid, fenylefrin hydroklorid, scopolamin hydrobromid, og tropicamid. Det minst ene øye vaskokonstriktor medikamentet kan være minst et selektert fra naftazolin hydroklorid, oksymetazolin hydroklorid, og tetrahydrozolin hydroklorid. Det minst ene diverse øyemedikament kan være minst et selektert fra apraklonidin hydroklorid, betaxolol hydroklorid, brimonidin tartrat, carteolol hydroklorid, dipivefrin hydroklorid, dorzolamid hydroklorid, emedastin difumarat, fluorescein natrium, ketotifen fumarat, latanoprost, levobunolol hydroklorid, metipranolol hydroklorid, natrium klorid (hypertonisk), og timolol maleat. Det minst ene otiske medikament kan være minst et selektert fra borsyre, karbamid peroksid, kloramfenicol, og trietanolamin polypeptid oleat-kondensat. Det minst ene nesemedikament kan være minst et selektert fra beclometason dipropionat, budesonid, efedrin sulfat, epinefrin hydroklorid, flunisolid, fluticason propionat, nafazolin hydroklorid, oksymetazolin hydroklorid, fenylefrin hydroklorid, tetrahydrozolin hydroklorid, triamcinolon acetonid, og xylometazolin hydroklorid. (Se, f.eks pp.1041-97 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Det minst ene lokale anti-infektiva kan være minst et selektert fra acyclovir, amfotericin B, azelaisk syre krem, bacitracin, butoconazol nitrat, clindamycin fosfat, clotrimazol, econazol nitrat, erythromycin, gentamicin sulfat, ketoconazol, mafenid acetat, metronidazol (topisk), miconazol nitrat, mupirocin, naftifm hydroklorid, neomycin sulfat, nitrofurazon, nystatin, sølv sulfadiazin, terbinafm hydroklorid, terconazol, tetracyklin hydroklorid, tioconazol, og tolnaftat. Det minst ene skab eller luse medikament kan være minst et selektert fra crotamiton, lindan, permethrin, og pyrethrin. Det minst ene topiske kortikosteroid kan være minst et selektert fra betametason dipropionat, betametason valerat, clobetasol propionat, desonid, desoximetason, dexametason, dexametason natrium fosfat, diflorason diacetat, fluocinolon acetonid, fluocinonid, flurandrenolid, fluticason propionat, halcionid, hydrokortison, hydrokortison acetat, hydrokortison butyrat, hydrokortison valerat, mometason furoat, og triamcinolon acetonid. (Se, f.eks pp.1098-1136 av Nursing 2001 Drug Handbook)
Det minst ene vitaminet eller mineralet kan være minst et selektert fra vitamin A, vitamin B kompleks, cyanocobalamin, folsyre, hydroksocobalamin, leucovorin kalsium, niacin, niacinamid, pyridoksin hydroklorid, riboflavin, thiamin hydroklorid, vitamin C, vitamin D, cholecalciferol, ergocalciferol, vitamin D analog, doxercalciferol, paricalcitol, vitamin E, vitamin K analog, fytonadion, natrium fluorid, natrium fluorid (topisk), sporelementer, krom, kobber, iod, mangan, selenium, og sink. Det minst ene kaloriske medikament kan være minst et selektert fra aminosyre infusjoner (krystallinske), aminosyre infusjoner i dekstrose, aminosyre infusjoner med elektrolytter aminsyre infusjoner med elektrolytter i dekstrose, aminosyre infusjoner for leversvikt, aminosyre infusjoner for høyt metabolsk stress, aminosyre infusjoner for nyresvikt, dekstrose, fett emulsjoner, og medium-kjede triglyserider. (Se, f.eks pp.1137-63 av Nursing 2001 Drug Handbook.)
Anti-IL-23p19 antistoff sammensetninger beskrevet heri kan videre omfatter minst et av en hvilken som helst passende og effektiv mengde av en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff kontaktet eller administrert til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling eller terapi, valgfritt videre omfattende minst en selektert fra minst en TNF antagonist (f.eks men ikke begrenset til TNF kjemisk eller protein antagonist, TNF monoklonal eller polyklonal antistoff eller fragment, en løselig TNF reseptor (f.eks p55, p70 eller p85) eller fragment, fusjons polypeptider derav, eller en liten molekyl TNF antagonist, f.eks TNF bindingsprotein I eller II (TBP-I eller TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, og liknende), et antirheumatisk (f.eks metotreksat, auranofin, aurotioglukose, azatioprin, etanercept, gull natrium tiomalat, hydroksykloroquin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), et muskelavslappende medikament, et narkotikum, et ikke-steroid anti-betennelses medikament (NSAID), et smertestillende, et anestetika, et beroligende, et lokalt anestetika, en neuromuskulær blokker, en antimikrobial (f.eks aminoglykosid, et antifungal, et antiparasitisk, et antiviral, en carbapenem, cefalosporin, et flurorquinolon, en makrolid, en penicillin, et sulfonamid, et tetracyklin, andre antimikrobielle), et antipsoriatika, et kortikosteriod, et anabolsk steroid, et diabetes relatert virkemiddel, et mineral, et ernæringsmiddel, et tyroid virkemiddel, envitamin, et kalsium relatert hormon, et antidiaretisk medikament, et antitussivt medikament, et antiemetika, et antimagesår, et avføringsmiddel, en antikoagulant, en erytropoietin (f.eks epoetin alfa), en filgrastim (f.eks G- CSF, Neupogen), en sargramostim (GM-CSF, Leukine), en immunisering, en immunoglobulin, et immunosuppressiva (f.eks basiliximab, cyclosporin, daclizumab), et veksthormon, et hormon erstatnings medikament, en østrogen reseptor modulator, en mydriatika, et cycloplegika, et alkylerende virkemiddel, en antimetabolitt, en en mitotisk inhibitor, en radiofarmasøytika, et antidepressiva, antimanisk virkemiddel, et antipsykotisk, et anxiolytika, et hypnotika, et sympathomimetika, en stimulant, donepezil, tacrin, en astma medisinering, en beta agonist, en inhalert steroid, en leukotrien inhibitor, a metylxanthin, et cromolyn, en epinefrin eller analog, dornase alfa (Pulmozyme), et cytokin eller en cytokin antagonist. Ikke-begrensende eksempler på slike cytokiner inkluderer, men er ikke begrenset til et hvilket som helst av IL-I to IL-28 (f.eks IL-I, IL-2, etc.). Passende doseringer er velkjent innen fagfeltet. Se, f.eks Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2<nd >Edition, Appleton og Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).
Slike anti-kreft eller anti-infektiva kan også inkludere toksin molekyler som er assosiert, bundet, ko-formulert eller ko-administrert med minst et antistoff til den foreliggende oppfinnelse. Toksinet kan valgfritt fungere og selektivt drepe den patologiske cellen eller vevet. Den patologiske cellen kan være en kreft eller annen celle. Slike toksiner kan være, men er ikke begrenset til, rensede eller rekombinante toksiner eller toksin fragmenter omfattende minst et funksjonelt cytotoksisk domene av toksinet, f.eks selektert fra minst en av ricin, diphtheria toksin, en venom toksin, eller et bakterielt toksin. Betegnelsen toksin inkluderer også både endotoksiner og eksotoksiner produsert av en hvilken som helst naturlig forekommende mutant eller rekombinant bakterie eller viruser som kan forårsake en hvilken som helst patologisk tilstand i mennesker eller andre pattedyr, inkludert toksinsjokk, som kan resultere i død. Slike toksiner kan inkludere, men er ikke begrenset til, enterotoksigene E. coli varme-labilt enterotoksin (LT), varme-stabilt enterotoksin (ST), Shigella cytotoksin, Aeromonas enterotoksiner, toksiske sjokk syndrom toksin-1 (TSST-I)5 Staphylococcal enterotoksin A (SEA), B (SEB), eller C (SEC), Streptococcal enterotoksiner og liknende. Slike bakterier inkluderer, men er ikke begrenset til, stammer av en slekt av enterotoksigenisk E. coli (ETEC), enterohemorrhagic E. coli (f.eks stammer av serotype 0157:H7), Staphylococcus arter (f.eks Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), Shigella arter (f.eks Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, og Shigella sonnef), Salmonella arter (f.eks Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteritidis), Clostridium arter (f.eks Clostridium perfringens, Clostridium diβcile, Clostridium botulinum), Camphlobacter arter (f.eks Camphlobacter jejuni, Camphlobacter fetus), Heliobacter arter, (f.eks Helicobacter pylori), Aeromonas arter (f.eks Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonas shigelloides, Yersina enterocolitica, Vibrios arter (f.eks Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus), Klebsiella arter, Pseudomonas aeruginosa, og Streptococci. Se, f.eks Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3rd ed., pp 1-13, Little, Brown og Co., Boston, (1990); Evans et al, eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology og Control, 2d. Ed., pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principles og Practice of Infectious Sykdoms, 3d. Ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck og Co., Rahway, NJ., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705- 711 (1990).
Anti-IL-23p19 antistoff preparat, sammensetninger eller kombinasjoner kan videre omfatte minst en av en hvilken som helst passende hjelpemidler, slik som, men ikke begrenset til, fortynningsmiddel, bindemiddel, stabilisator, buffere, salter, lipofiliske løsningsmidler, konserveringsmidler, hjelpemidler eller liknende. Farmasøytisk aksepterbare hjelpmidler er foretrukket. Ikke-begrensende eksempler på, og fremgangsmåter for å fremstille slike sterile løsninger er velkjent innen fagfeltet, slik som, men ikke begrenset til, Gennaro, Ed., Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18<th >Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Farmasøytisk aksepterbare bærere kan rutinemessig bli valgt som er passende for administrasjonsmåten, løseligheten og/eller stabiliteten av anti-IL-23p19 antistoffet, fragmentet eller variant sammensetningen som velkjent innen fagfeltet eller som beskrevet heri.
Farmasøytiske eksipienter og tilsetningsstoffer nyttige i den foreliggende sammensetning inkluderer, men er ikke begrenset til, proteiner, peptider, aminosyrer, lipider, og karbohydrater (f.eks sukkere, inkludert monosakkarider, di-, tri-, terra-, og oligosakkarider; derivatiserte sukkere, slik som alditoler, aldoniske syrer, estrifiserte sukkere og liknende; og polysakkarider eller sukkerpolymerer), som kan være tilstede enkeltvis eller i kombinasjon, omfattende alene eller i kombinasjon 1-99.99% ved vekt eller volum. Eksempler på protein eksipienter inkluderer serum albumin, slik som human serum albumin (HSA), rekombinant human albumin (rHA), gelatin, casein, og liknende. Representative amino syre/antistoff sammensetninger, som også kan fungere i en buffringskapasitet, inkluderer alanin, glysin, arginin, betain, histidin, glutaminsyre, asparaginsyre, cystein, lysin, leucin, isoleucin, valin, methionin, fenylalanin, aspartam, og liknende. En foretrukket aminosyre er glysin.
Karbohydrat eksipienter passende for bruk i oppfinnelsen inkluderer, for eksempel, monosakkarider, slik som fruktose, maltose, galaktose, glukose, D-mannose, sorbose, og liknende; dissakkarider, slik som laktose, sukrose, trehalose, cellobiose, og liknende; polyssakkarider, slik som raffmose, melezitose, maltodekstriner, dekstraner, stivelser, og liknende; og alditoler, slik som mannitol, xylitol, maltitol, laktitol, xylitol sorbitol (glucitol), myoinositol og liknende. Foretrukne karbohydrat eksipienter for bruk i den foreliggende oppfinnelse er mannitol, trehalose, og raffmose.
Anti-IL-23p19 antistoff sammensetninger kan også inkludere en buffer eller et pH-justerende virkemiddel; typisk, er bufferen et salt fremstilt fra en organisk syre eller base. Representative bufferer inkluderer organiske syresalter, slik som salter av sitronsyre, ascorbinsyre, glukonisk syre, karbonsyre, tartarsyre, butansyre, eddiksyre, eller ftalsyre; Tris, trometamin hydroklorid, eller fosfat buffere. Foretrukne buffere for bruk i de foreliggende sammensetninger er organiske syresalter, slik som citrat.
Ytterligere kan anti-IL-23p19 antistoff sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkludere polymeriske eksipienter/tilsetningsstoffer, slik som polyvinylpyrrolidoner, ficoller (et polymerisk sukker), dekstrater (f.eks cyklodekstriner, slik som 2-hydroksypropyl-βcyklodekstrin), polyetylen glykoler, smaksvirkemidler, antimikrobielle virkemidler, søtningsstoffer, antioksidanter, antistatiske virkemidler, overflateaktive virkemidler (f.eks polysorbater, slik som "TWEEN 20" og "TWEEN 80"), lipider (f.eks fosforlipider, fettsyrer), steroider (f.eks kolesterol), og chelaterende virkemidler (f.eks EDTA).
Disse og ytterligere kjente farmasøytiske eksipienter og/eller tilsetningsstoffer passende for bruk i anti-IL-23p19 antistoff, del eller variant sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent innen fagfeltet, f.eks som listet i "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19<th >ed., Williams & Williams, (1995), og i "Physician's Desk Reference", 52<nd >ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Foretrukne bærere eller eksipientmaterialer er karbohydrater (f.eks ssakkarider og alditoler) og bufferer (f.eks citrat) eller polymeriske virkemidler. Et eksempel på et bærermolekyl er mucopolysakkarid, hyaluronisk syre, som kan være nyttige for intraartikulær levering.
Formuleringer
Som notert over frembringer oppfinnelsen stabile formuleringer, som fortrinnsvis omfatter en saltholdig fosfat buffer eller et valgt salt, likeså som konserverte løsninger og formuleringer som inneholder konserveringsmiddel likeså som multibruk konserverte formuleringer passende for farmasøytiske eller veterinær bruk, omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk aksepterbar formulering. Konserverte formuleringer inneholdende minst et kjent konserveringsmiddel eller valgfritt selektert fra gruppen bestående av minst en fenol, mcresol, p-cresol, o-cresol, klorocresol, benzyl alkohol, fenylmerkurnitritt, fenoksyetanol, formaldehyd, klorobutanol, magnesium klorid (f.eks heksahydrat), alkylparaben (metyl, etyl, propyl, butyl og liknende), benzalkonium klorid, benzetoniurn klorid, natrium dehydroacetat og timerosal, polymerer, eller blandinger derav i et vannholdig fortynningsmiddel. En hvilken som helst passende konsentrasjon eller blanding kan bli benyttet som kjent innen fagfeltet, slik som omtrent 0.0015%, eller en hvilken som helst rekkevidde, verdi, eller fraksjon deri. Ikke-begrensende eksempler inkluderer, ingen konserveringsmidler omtrent 0.1-2% Tricresol (f.eks 0.2, 0.3.0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), omtrent 0.1-3% benzyl alkohol (f.eks 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), omtrent 0.001-0.5% thimerosal (f.eks 0.005, 0.01), omtrent 0.001- 2.0% fenol (f.eks 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005-1.0% alkylparaben(er) (f.eks 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%), og liknende.
Som notert over frembringer oppfinnelsen en artikkel, omfattende pakkemateriale og minst en ampulle omfattende en løsning av minst et anti-IL- 23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen med de foreskrevne bufferer og/eller konserveringsmidler, valgfritt en vannholdig oppløsningsvæske, hvori pakkematerialet omfatter en merkelapp som indikerer at slik løsning kan bli holdt over en periode på 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 timer eller mer. Oppfinnelsen omfatter videre en frembragt artikkel, omfattende pakkemateriale, en første ampulle omfattende lyofilisert minst et anti-IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen, og en andre ampulle omfattende en vannholdig oppløsningsvæske av forordnet buffer eller konserveringsmiddel, hvori pakkematerialet omfatter en merkelapp som instruerer en pasient å rekonstituere det minste ene anti-IL-23p 19 antistoffet vandig oppløsningsvæske for å danne en løsning som kan bli holdt over en periode på 24 timer eller mer.
Det minst ene anti-IL-23p19 antistoffet benyttet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan bli produsert ved rekombinante midler, inkludert fra mammalske celler eller transgene fremstillinger, eller kan bli renset fra andre biologiske kilder, som beskrevet heri eller som kjent innen fagfeltet.
Mendgeområdettil det minst ene anti-IL-23p19 antistoff i formuleringen inkluderer mengder som gir ved rekonstituering, hvis det er i våt/tørt system, konsentrasjoner fra omtrent 1.0 μg/ml til omtrent 1000 mg/ml, selv om lavere og høyere konsentrasjoner er anvendelige og er avhengig av den tilsiktede leveringsvehikkelen, f.eks løsningsformuleringer vil variere fra transdermal lapp, pulmonær, transmucosal, eller osmotisk eller mikropumpe fremgangsmåter.
Helst omfatter videre det vandige fortynningsmiddelet valgfritt et farmasøytisk aksepterbart konserveringsmiddel. Foretrukkede konserveringsmidler inkluderer de selektert fra gruppen bestående av fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, klorocresol, benzyl alkohol, alkylparaben (metyl, etyl, propyl, butyl og liknende), benzalkonium klorid, benzethonium klorid, natrium dehydroacetat og thimerosal, eller blandinger derav. Konsentrasjonen av preserveringsmiddel benyttet i formuleringen er en konsentrasjon tilstrekkelig til å gi en anti-mikrobiell effekt. Slike konsentrasjoner er avhengig av konserveringsmidlet valgt og er lett valgt av den trenede fagperson.
Andre eksipienter, f.eks, isotoniske virkemidler, bufferer, antioksidanter og konserveringsforsterkere, kan valgfritt fortrinnsvis bli tilsatt fortynningsmiddelet. Et isotonisk virkemiddel, slik som glyserin, er vanligvis benyttet ved kjente konsentrasjoner. En fysiologisk tolerert buffer er fortrinnsvis tilsatt for å gi forbedret pH kontroll. Formuleringene kan dekke et stort område av pHer, slik som fra omtrent pH 4 til omtrent pH 10, og foretrukkede rekkevidder fra omtrent pH 5 til omtrent pH 9, og en mest foretrukket rekkevidde på omtrent 6.0 til omtrent 8.0. Fortrinnsvis har formuleringene en pH mellom omtrent 6.8 og omtrent 7.8. Foretrukkede buffere inkluderer fosfatbuffere, mest foretrukket, natrium fosfat, spesielt, fosfat buffret saltløsning (PBS).
Andre tilsetningsstoffer, slik som farmasøytisk aksepterbare oppløsere lik Tween 20 (polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat), Tween 40 (polyoksyetylen (20) sorbitan monopalmitat), Tween 80 (polyoksyetylen (20) sorbitan monooleat), Pluronic F68 (polyoksyetylen polyoksypropylen blokkerings kopolymerer), og PEG (polyetylen glykol) eller ikke-ioniske overflateaktive stoffer, slik som polysorbat 20 eller 80 eller poloksamer 184 eller 188, Pluronic® polyler, andre blokkerings kopolymerer, og chelatorer, slik som EDTA og EGTA, kan valgfritt bli tilsatt i formuleringene eller sammensetningene for å redusere aggregering. Disse tilsetningsstoffene er spesielt nyttige hvis en pumpe eller plastikk container er benyttet for å administrere formuleringen. Nærværet av farmasøytiske aksepterbare overflateaktive stoffer døyver tilbøyeligheten for protein å aggregere.
Formuleringene kan bli fremstilt ved en prosess som omfatter å blande minst ett anti-IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen og et konserveringsmiddel selektert fra gruppen bestående av fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, klorocresol, benzyl alkohol, alkylparaben, (metyl, etyl, propyl, butyl og liknende), benzalkonium klorid, benzetonium klorid, natrium dehydroacetat og thimerosal eller blandinger derav i et vannholdig fortynningsmiddel. Blanding av det minst ene anti-IL-23p19 antistoffet og konserveringsmiddel i et vannholdig fortynningsmiddel er utført ved å benytte konvensjonell oppløsning og blandingsfremgangsmåter. For å fremstille en passende formulering er for eksempel en målt mengde av minst et anti-IL-23p19 antistoff i buffret løsning kombinert med det ønskede konserveringsmiddel i en buffret løsning i en mengde tilstrekkelig for å gi proteinet og konserveringsmidlet de ønskede konsentrasjoner. Variasjoner av denne prosessen vil være gjenkjent av en med vanlige evner innen fagfeltet. For eksempel er rekkefølgen som komponentene tilsettes, hvorvidt ytterligere tilsetningsstoffer er benyttet, temperaturen og pH ved hvilken formuleringen er fremstilt, alle faktorer som kan bli optimalisert for konsentrasjonen og administrasjonsmidlene benyttet.
Formuleringene kan bli gitt til pasienter som klare løsninger eller som doble ampuller omfattende en ampulle av lyofilisert av minst et anti-IL-23p19 antistoff som er rekonstituert med en andre ampulle inneholdende vann, et konserveringsmiddel og/eller eksipienter, fortrinnsvis en fosfat buffer og/eller saltløsning og et valgt salt, i et vannholdig fortynningsmiddel. Den ene enkle løsningsampullen eller doble ampullen som krever rekonstitusjon kan bli gjenbrukt flere ganger og kan være nok for en enkel eller multiple sykler av pasientbehandling og kan derfor gi et mer passende behandlingsregime enn det som for tiden er tilgjengelig.
De frembragte artiklene er nyttige for administrasjon over en periode som rekker fra øyeblikkelig til 24 timer eller mer. Følgelig gir de foreliggende fremstillingsartiklene signifikante fordeler til pasienten. Formuleringer kan valgfritt bli trygt laget ved romtemperatur av fra omtrent 2<0>C til omtrent 40°C og bibeholde den biologiske aktiviteten til proteinet for forlengede tidsperioder, og tillater derfor en pakningsvedlegg som indikerer at løsningen kan bli oppbevart og/eller benyttet over en periode å 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, eller 96 timer eller mer. Hvis konserverende fortynningsmiddel er benyttet kan slik pakningsvedlegg inkludere bruk opptil 1-12 måneder, et halvt, et og et halvt, og/eller to år.
Løsningene av minst et anti-IL-23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved en prosess som omfatter å blande minst et antistoff i et vannholdig fortynningsmiddel. Blanding er utført ved å benytte konvensjonelle oppløsnings og blandingsfremgangsmåter. For å fremstille et passende fortynningsmiddel er for eksempel en målt mengde av minst et antistoff i vann eller buffer kombinert i mengder tilstrekkelig for å gi proteinet og, valgfritt et konserveringsmiddel eller buffer ved de ønskede konsentrasjoner. Variasjoner av denne prosessen vil være kjent for en med vanlige evner innen fagfeltet. For eksempel er rekkefølgen som komponentene tilsettes i, hvorvidt ytterligere tilsetningsstoffer er benyttet, temperauren og pH ved hvilken formuleringen er fremstilt, alle faktorer som kan bli optimalisert for konsentrasjonen og administrasjonsmidlene benyttet.
Sammensetningene kan gis til pasienter som klare løsninger eller som doble ampuller omfattende en ampulle av lyofilisert av minst et anti-IL-23p19 antistoff som er rekonstituert med en andre ampulle inneholdende det vannholdige fortynningsmiddelet. Den klare løsningen i dette tilfellet kan være opptil 1 liter eller til og med større i størrelse, noe som gir et stort reservoar fra hvilket mindre deler av minst en antistoff oppløsning kan bli gjenvunnet en eller flere ganger for overføring over i mindre ampuller og gitt av apoteket eller klinikken til sine kunder og/eller pasienter.
Anerkjente anordninger omfattende enkle ampullesystemer inkludert penn-injeksjons anordninger for levering av en løsning, slik som BD Pens, BD Autojector<®>, Humaject<®>'NovoPen<®>, B- D<®>Pen, AutoPen<®>, og OptiPen<®>, GenotropinPen<®>, Genotronorm Pen<®>, Humatro Pen<®>, Reco-Pen<®>, Roferon Pen<®>, Biojector<®>, Iject<®>, J-tip Needle-Free Injector<®>, Intraject<®>, Medi-Ject<®>, f.eks som lagd eller utviklet av Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com);
National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.westonmedical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www. mediject.com), og liknende passende anordninger. Anerkjente anordninger omfattende et dobbelt ampullesystem inkluderer de penn-injeksjonssystemer for å rekonstituere et lyofilisert medikament i en patron for levering av en rekonstituerte løsningen, slik som HumatroPen<®>. Eksempler på andre anordninger passende inkluderer pre-fylte sprøyter, auto-injektorer, nålfrie injektorer og nålfrie IV infusjonssett.
Artiklene inkluderer pakkemateriale. Pakkematerialet gir, i tillegg til informasjonen krevet av myndighetene, betingelsene under hvilke produktet kan bli benyttet.
Pakkematerialet til den foreliggende oppfinnelse gir instruksjoner til pasienten og rekonstituere minst et anti-IL- 23p19 antistoff i et vannholdig fortynningsmiddel for å danne en løsning og bruke løsningen over en periode på 2-24 timer eller mer for de to ampullene våt/tørr, produkt. For den ankle ampullen, løsningsprodukt, indikerer merkelappen at slik løsning kan bli benyttet over en periode på 2-24 timer eller mer. De umiddelbare krevede produkter er nyttige for human farmasøytisk produktbruk.
Sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt ved en prosess som omfatter å blande minst et anti-IL- 23p19 antistoff ifølge oppfinnelsen og en utvalgt buffer, fortrinnsvis en fosfatbuffer som inneholder en saltløsning eller et valgt salt. Blandingen av det minst ene anti-IL-23p19 antistoffet som buffer i et vannholdig fortynningsmiddel er utført ved å benytte konvensjonell oppløsning og blandingsfremgangsmåter. For å fremstille an passende formulering er for eksempel en målt mengde av minst et antistoff i vann eller buffer kombinert med det ønskede buffervirkemidlet i vann i mengder tilstrekkelig for å gi proteinet og bufferen ved de ønskede konsentrasjoner. Variasjoner av denne prosessen vil være gjenkjent av en trenet innen fagfeltet. For eksempel kan rekkefølgen av hvordan komponentene tilsettes, hvorvidt ytterligere tilsetningsstoffer er benyttet, temperaturen og pH ved hvilken formuleringen er fremstilt, alle faktorer som kan bli optimalisert for konsentrasjonen og administrasjonsmidlene benyttet.
De stabile eller konserverte formuleringene kan bli forsynt til pasienter som klare løsninger eller som doble ampuller omfattende en ampulle av lyofilisert minst et anti-IL-23p19 antistoff som er rekonstituert med en andre ampulle inneholdende et konserveringsmiddel eller buffer og eksipienter i et vannholdig fortynningsmiddel. Enten en enkel løsningsampulle eller dobbel ampulle krevende rekonstitusjon kan bli gjenbrukt flere ganger og kan være nok for en enkel eller flere sykler av pasientbehandling og gir derved et mer bekvemt behandlingsregime enn det som for tiden er tilgjengelig.
Andre formuleringer eller fremgangsmåter for å stabilisere anti-IL-23p19 antistoffet kan resultere i andre enn en klar løsning av lyofilisert pulver omfattende antistoffet. Blant ikke-klare løsninger er formuleringer omfattende partikulære suspensjoner, partikulatene er en sammensetning inneholdende anti-IL-23p19 antistoff i en struktur av variabel dimensjon og kjent under mange forskjellige navn som en mikrosfære, mikropartikkel, nanopartikkel, nanosfære, eller liposom. Slike relativt homogene, essensielt sfæriske, partikulære formuleringer inneholdende et aktivt virkemiddel kan bli dannet ved å kontakte en vandig fase inneholdende det aktive virkemidlet og en polymer og en ikke-vandig fase etterfulgt ved fordamping av den ikke-vandige fasen til å forårsake sammensmeltningen av partikler fra den vandige fasen som lært i US 4,589,330. Porøse mikropartikler kan bli dannet ved å benytte en første fase som inneholder det aktive virkemidlet og en polymer dispergert i et kontinuerlig løsningsmiddel og fjerne løsningsmidlet fra suspensjonen ved fryse-tørking eller fortynnings-ekstraksjonpresipitering som lært i US 4,818,542. Foretrukne polymerer for slike fremstillinger er naturlige eller syntetiske kopolymerer eller polymerer selektert fra gruppen bestående av gelatin agar, stivelse, arabinogalactan, albumin, kollagen, polyglykolisk syre, polymelkesyre, glykolid-L(-) laktid poly(episilon-kaprolakton, poly(epsilonkaprolakton-CO-melkesyre), poly(epsilon-kaprolakton-CO-glykolsyre), poly(βhydroksy butyrsyre), polyetylenoksid, polyetylen, poly(alkyl-2-cyanoakrylat), poly(hydroksyetyl metakrylat), polyamider, poly(aminosyrer), poly(2-hydroksyetyl DL-aspartamid), poly(ester urea), poly(L-fenylalanin/etylen glykol/1, 6-diisocyanatoheksan) og poly(metyl metakrylat). Spesielt foretrukne polymerer er polyestere, slik som polyglykolsyre, polymelkesyre, glykolid-L(-) laktid poly(episilonkaprolakton, poly(epsilon-kaprolakton-CO-melkesyre), og poly(epsilon-kaprolakton-CO-glykolsyre. Løsningsmidler nyttige for å løse polymeren og/eller det aktive inkluderer: vann, heksafluoroisopropanol, metylenklorid, tetrahydrofuran, heksan, benzen, eller heksafluoroaceton sesquihydrat. Prosessen for å dispergere den aktive inneholdende fasen med en andre fase kan inkludere trykkdrivning av den første fasen gjennom en runding i en dyse for å påvirke dråpedannelse.
Tørrpulverformuleringer kan resultere fra prosesser andre enn lyofilisering, slik som ved spraytørking eller løsningsekstraskjon ved fordamping eller ved presipitering av en krystallinsk sammensetning etterfulgt av et eller flere trinn for å fjerne vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel. Fremstilling av en spray-tørket antistoff preparering er lært i US 6,019,968. De antistoff-baserte tørrpuler sammensetningene kan være produsert ved å spraytørke løsninger eller slam av antistoffet og, valgfritt, eksipenter, i et løsningsmiddel under betingelser som gir et tørt pulver som kan innåndes. Løsningsmidler kan inkludere polare sammensetninger, slik som vann og etanol, som kan lett bli tørket. Antistoff stabilitet kan bli forsterket ved å utføre spraytørking fremgangsmåtene i fravær av oksygen, slik som under et nitrogenteppe eller ved å benytte nitrogen som tørkegassen. En annen relativt tørr formulering er en dispersjon av et utall av perforerte mikrostrukturer dispergert i et suspensjonsmedium som typisk omfatter en hydrofluoralkan drivgass som lært i WO 9916419. De stabiliserte dispersjonene kan bli administrert til lugen til en pasient ved å benytte dosert doseinhalator. Utstyr nyttig i den kommersielle fremstillingen av spraytørkede medikamenter er fremstilt av Buchi Ltd. eller Niro Corp.
Minst et anti-IL-23p19 antistoff i enten de stabile eller konserverte formuleringene eller løsningene beskrevet heri, kan bli administrert til en pasient via et utvalg av leveringsfremgangsmåter inkludert SC eller IM injeksjon; transdermal, pulmonær, transmukosal, implantat, osmotisk pumpe, kassett, mikropumpe, eller andre midler verdsatt av den trenede fagperson, som velkjent innen fagfeltet.
Terapeutiske anvendelser
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert sykdom, i en celle, vev, organ, dyr, eller pasient, som kjent innen fagfeltet eller som beskrevet heri, ved å benytte minst et IL-23p19 antistoff til den foreliggende oppfinnelse, f.eks ved å administrere eller kontaktbringe cellen, vevet, organet, dyret, eller pasienten med en terapeutisk effektiv mengde av IL-23p19 antistoffet ifølge oppfinneslen. En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert sykdom, i en celle, vev, organ, dyr, eller pasient inkludert, men ikke begrenset til, minst en overvekt, en immunrelatert sykdom, en kardiovaskulær sykdom, en infektiøs sykdom, en ondartet sykdom eller en neurologisk sykdom er beskrevet heri.
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert immunrelatert sykdom, i en celle, vev, organ, dyr, eller pasient inkludert, men ikke begrenset til, minst en av reumatoid artritt, juvenil reumatoid artritt, systemisk begynnende ungdoms reumatoid artritt, psoriatisk artritt, ankylosing spondilitt, mavesår, seronegative arthropathier, osteoartritt, osteolyse, aseptisk løsning av ortopetiske implantater, inflammatorisk mavesykdom, ulcerativ kolitt, systemisk lupus erythematosus, antifosfolipid syndrom, iridocyclititt/uveitis/optic neuritt, idiopatisk pulmonær fibrose, systemisk vasculitt/wegener's granulomatosis, sarcoidosis, orchititt/vasektomi reverserende fremgangsmåter, allergiske/atopiske sykdommer, astma, allergisk rhinitt, eksempel, allergisk kontakt dermatitt, allergisk conjunctivititt, hypersensitiv pneumonitt, transplantater, organ transplantat avstøtelse, graft-versus-vert sykdom, systemisk betennelses respons syndrom, sepsis syndrom, gram positiv sepsis, gram negativ sepsis, dyrknings negativ sepsis, sopp sepsis, neutropenisk feber, urosepsis, meningococcemia, traume/blodstyrtning, brannskader, ioniserende strålings eksponering, akutt pancreatitt, voksen åndedrettsnød syndrom, reumatoid artritt, alkohol indusert hepatitt, kronisk betennelseshepatier, sarkoidose, Crohn's patologi, sikt celle anemi, diabetes, nefrose, atopiske sykdommer, hypersensitive reaksjoner, allergisk rhinititt, høyfeber, flerårig rhinititt, øyekatarr, endometriose, astma, urticaria, systemisk anafylaksis, dermatitt, perniciøs anemi, hemolytisk sykdom, trombocytopeni, transplantasjonsavstøtelse av et hvilket som helst organ eller vev, nyretransplantasjons avstøtelse, hjertetransplantasjons avstøtelse, levertransplantasjons avstøtelse, bukspyttkjerteltransplantasjons avstøtelse, lungetransplantasjons avstøtelse, benmargstransplantasjons (BMT) avstøtelse, hud allograft avstøtelse, brusktransplantasjons avstøtelse, bentransplantasjons avstøtelse, tynntarmtransplantasjons avstøtelse, foster tymus implant avstøtelse, parathyroid transplantanasjons avstøtelse, xenograft avstøtelse av et hvilket som helst organ eller vev, allograft avstøtelse, anti-reseptor hypersensitive reaksjoner, Graves sykdom, Raynaud's sykdom, type B insulin-resistent diabetes, astma, myasthenia gravis, antistoff-mediert cytotoksisitet, type III hypersensitive reaksjoner, POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endocrinopati, monoklonal gammopati, og hudforandrings syndrom), polyneuropati, organomegali, endocrinopati, monoklonal gammopati, hudforandrings syndrom, antifosfolipid syndrom, pemphigus, scleroderma, blandet bindevev sykdom, idiopatsk Addison's sykdom, diabetes mellitus, kronisk aktiv hepatitt, primær galle cirrhose, vitiligo, vasculitt, post-MI kardiotomi syndrom, type IV hypersensitivitet, kontakt dermatitt, hypersensitiv pneumonititt, allograft avstøtelse, granulomar på grunn av intracellulære organismser, medikament sensitivitet, metabolisk/idiopatisk, Wilson's sykdom, hemachromatose, alfa- -antitrypsin mangel, diabetisk retinopati, hashimoto's thyroiditt, osteoporose, hypothalamiskhypofyse-adrenal akse evaluering, primær galle cirrhose, thyroidititt, encephalomyelititt, cachexia, cystisk fibrose, neonatal kronisk lunge sykdom, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), familiær hematofagocytisk lymfohistiocytose, dermatologiske tilstander, psoriasis, alopecia, nefrotisk syndrom, nefrititt, glomerular nefrititt, akutt nyresvikt, hemodialyse, uremia, toksisitet, preeklampsi, okt3 terapi, anticd3 terapi, cytokin terapi, kjemterapi, strålingsterapi (f.eks inkludert men ikke begrenset til asthenia, anemi, cachexia, og liknende), kronisk salicylatert forgiftning, og liknende er beskrevet heri. Se, f.eks the Merck Manual, 12th-17th Editions, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., eds., Second Edition, Appleton og Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000).
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en kardiovaskulær sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, inkludert, men ikke begrenset til, minst en av hjerte elektrosyndrom, myokardialt infarkt, overbelastet hjertesvikt, slag, ischemisk slag, blodstyrtning, akutt hjertesvikt syndrom, arteriosklerose, atherosklerose, restenose, diabetisk aterosklerotisk sykdom, hypertensjon, arteriell hypertensjon, renovaskulær hypertensjon, syncope, sjokk, syfilis av det kardiovaskulære systemet, hjertesvikt, cor pulmonale, primær pulmonær hypertensjon, hjerte arrhythmi, atrial ectopiske slag, atrial banking, atrial flimring (vedvarende eller anfall), post perfusjon syndrom, kardiopulmonær bypass betennelses respons, kaotisk eller multifokal atrial tachycardia, regulær nær QRS tachycardia, spesifikk arrythmi, ventrikulær flimmer, His bunt arrythmi, atrioventrikulær blokkering, bunt forgrenings blokkering, myokardiale ischemiske forstyrrelser, koronar artiere sykdom, angina pectoris, myokardialt infarkt, kardiomyopati, forstørret kongestiv kardiomyopati, innskrenket kardiomyopati, ventil hjerte sykdommer, endocardititt, pericardial sykdom, hjerte tumorer, aordiske og perifere aneuryismer, aortisk disseksjon, betennelse av aorta, lukking av den abdominale aorta og dets forgreninger, perifere vaskulære forstyrrelse, lukkede arterielle forstyrrelser, perifer arterosklerotisk sykdom, tromboangititt obliterans, funksjonell perifer arterie forstyrrelser, Raynaud's fenomen og sykdom, acrocyanose, erythromelalgia, venøse sykdommer, venøs trombose, åreknute vener, arteriovenøs fistula, lymfederma, lipedema, ustabil angina, ettervirkningsskade, post pumpe syndrome, ischemisk-ettervirkningsskade, og liknende er beskrevet heri. Slike fremgangsmåter kan valgfritt omfatte å administrere en effektiv mengde av en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling eller terapi.
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert infektiøs sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, inkludert, men ikke begrenset til, minst en av: akutt eller kronisk bakteriell infeksjon, akutte eller kroniske parasitiske eller infektiøse prosesser, inkludert bakterielle, virale og soppinfeksjoner, HIV infeksjon/HIV neuropati, meningitt, hepatitt (f.eks A, B eller C, eller liknende), septisk artritt, peritonititt, pneumoni, epiglottititt, e. coli 0157:h7, hemolytisk uremisk syndrom/trombolytisk trombocytopenisk purpura, malaria, dengue blødningsfeber, leishmaniasis, spedalskhet, toksisk sjokk syndrom, streptococcal myosititt, gass koldbrann, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii pneumonia, bekkenbetennelses sykdom, orchititt/epidydimititt, legionella, lyme sykdom, influensa a, epstein-barr virus, viral-assosiert hemafagocytisk syndrom, viral encephalititt/aseptisk meningitt, og liknende er beskrevet heri.
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert ondartet sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, inkludert, men ikke begrenset til, minst en av: leukemi, akutt leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), akutt lymfocytisk leukemi, B-celle, T-celle eller FAB ALL, akutt myeloid leukemi (AML), akutt myelogen leukemi, kronisk myelocytisk leukemi (CML), kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), hårcelle leukemi, myelodyplastisk syndrom (MDS), et lymfom, Hodgkin's sykdom, et ondartet lymfom, ikke-hodgkin's lymfom, Burkitt's lymfom, mutlippel myelom, Kaposi's sarkom, kolorektal karsinom, pancreatisk karsinom, nasopharyngeal karsinom, ondartet histiocytose, paraneoplastisk syndrom/hypercalsemi av ondartethet, faste tumorer, blærekreft, brystkreft, kolorektal kreft, endometiral kreft, hodekreft, nakkekreft, arvelig ikke-polypose kreft, Hodgkin's lymfom, leverkreft, lungekreft, ikkesmåcellet lungekreft, ovarian kreft, bukspyttkjertel kreft, prostatakreft, nyrecelle karsinoma, testikulær kreft, adenokarsinomaer, sarkomaer, ondartet melanom, hemangiom, metastatisk sykdom, kreftrelatert benresorpsjon, kreftrelatert bensmerte, og liknende er beskrevet heri.
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst en IL-23 relatert neurologisk sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, inkludert, men ikke begrenset til, minst en av: neurodegenerative sykdommer, multippel sklerose, migrene hodepine, AIDS dement kompleks, demyeliserings sykdommer, slik som multippel sklerose og akutt transvers myelititt; ekstrapyramidal og cerebellar forstyrrelser, slik som lesjoner av kortikospinal systemet; forstyrrelser av basal ganglia; hyperkinetikk bevegelsesforstyrrelser, slik som Huntington's Chorea og senil chorea; medikamentindusert bevegelsesforstyrrelser, slik som de indusert med medikamenter som blokkerer CNS dopamin reseptorer; hypokinetiskk bevegelsesforstyrrelser, slik som Parkinson's sykdom; progressiv supranucleo lammelse; strukturelle lesjoner av cerebellum; spinocerebellar degenereringer, slik som spinal ataxia, Friedreich's ataxia, cerebellar kortikal degenereringer, flersystems degenereringer (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, og Machado-Joseph); systemiske forstyrrelser (Refsum's sykdom, abetalipoprotemia, ataxia, telangiectasia, og mitokondriell multi-system forstyrrelse); demyeliniserings kjerneforstyrrelser, slik som multippel sklerose, akutt transvers myelititt; og forstyrrelser av motorenheten, slik som neurogeniske muskulære atrofier (foranliggende horncelle degenerering, slik som amyotrofisk lateral sklerose, barne spinal muskulær atrofi og ungdoms spinal muskulær atrofi); Alzheimer's sykdom; Down's syndrom i middelalder; Diffuse Lewy kroppssykdom; senil dementia av Lewy kroppstype; Wernicke-Korsakoff syndrom; kronisk alkoholisme; Creutzfeldt-Jakob sykdom; subakutt scleroserende panencephalititt, Hallerrorden-Spatz sykdom; Dementia pugilistica; neurotraumatisk skade (f.eks ryggmargskade, hjerneskade, hjernerystelse, gjentakende hjernerystelse); smerte; betennelsessmerte; autisme; depresjon; slag; kognitive forstyrrelser; epilepsi; og liknende. Slike fremgangsmåter kan valgfritt omfatte å administrere en effektiv mengde av en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning omfattende minst et TNF antistoff eller spesifisert del eller variant til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling eller terapi er beskrevet heri. Se, f.eks the Merck Manual, 16<th >Edition, Merck & Company, Rahway, NJ (1992).
En fremgangsmåte for å modulere eller behandle minst et IL-23 relatert sår, traume eller vevsskade eller relatert kronisk tilstand, i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, inkludert, men ikke begrenset til, minst en av: kroppsskade eller et traume assosiert med oral kirurgi inkludert periodontal kirurgi, tannekstraksjon(er), endodontitt behandling, insersjon av tannimplantater, anvendelse og bruk av tannproteser; eller hvori såret er selektert fra gruppen bestående av sterile sår, kvestet sår, snittsår, opprevne sår, ikkepenetrerende sår, åpne sår, penetrerende sår, perforerende sår, punkterte sår, septiske sår, infarkt og subkutane sår; eller hvori såret er selektert fra gruppen bestående av ischemiske ulcere, trykksår, fistler, alvorlige bitt, termiske brennmerker og donorsete sår; eller hvori såret er et aphthous sår, et traumatisk sår eller et herpes assosiert sår er beskrevet heri.
Sår og/eller ulcere er normalt funnet utstående fra huden eller på en slimoverflate eller som et resultat av et infarkt i et organ ("slag"). Et sår kan være et resultat av en bløtvevs defekt eller en lesjon eller av en underliggende tilstand. I den foreliggende sammenhengen relaterer betegnelsen "hud" til den ytterste overflaten av kroppen til et dyr, inkludert et menneske, og omslutter intakt eller nesten intakt hud likeså som skadet hudoverflate. Betegnelsen "slim" relaterer til uskadet eller skadet slim hos et dyr, slik som et menneske, og kan være oralt, bukalt, auralt, nasalt, lung, øye, gastrointestinalt, vaginalt, eller rektalt slim.
I den foreliggende sammenhengen betegner betegnelsen "sår" en kroppslig skade med ødeleggelse av den normale integriteten av vevstrukturer. Betegnelsen er også ment å omfatte betegnelsene "sår," "lesjon," "nekrose," og "ulcer." Normalt er betegnelsen "sår" en populær betegnelse for nesten en hvilken som helst lesjon av huden eller slimhinne membranene og betegnelsen "ulcer" er en lokal defekt, eller utgravning, på overflaten av et organ eller vev, som er produsert ved utvaskingen av nekrotisk vev. Lesjon relaterer generelt til en hvilken som helst vevsdefekt. Nekrose er relatert til dødt vev resulterende fra infeksjon, skade, betennelse eller infarkt.
Betegnelsen "sår" benyttet i den foreliggende sammenhengen betegner et hvilket som helst sår (se under for en klassifisering av sår) og en hvilken som helst spesielt trinn i helbredelsesprossen, inkludert trinnet før noe som helst helbredelse har initiert eller selv før et spesifikt sår blir slik et kirurgisk snitt er gjort (profylaktisk behandling).
Eksempler på sår som kan bli forebygget og/eller behandlet er f.eks aseptiske sår, kvestede sår, snittsår, opprevne sår, ikke-penetrerende sår (dvs sår hvor det ikke er noen ødeleggelse av huden men det er skade på underliggende strukturer), åpne sår, peneterende sår, perforerende sår, punkterte sår, septiske sår, subkutane sår, etc.
Eksempler på sår er sengesår, verkesår, kromsår, kuldesår, trykksår, etc. Eksempler på ulcere er, f.eks en en fordøyelses ulcer, tolvfingertarm ulcer, mage ulcer, giktaktig ulcer, diabetisk ulcer, høyt blodtrykks
ischemisk ulcer, stasis ulcer, ulcus cruris (venøs ulcer), sublingual ulcer, submucousa ulcer, symptomatisk ulcer, trofisk ulcer, tropikal ulcer, og veneral ulcer, f.eks forårsaket av gonorrè (inkludert urethrititt, endocervicititt og proctititt). Tilstander relatert til skader eller sår som kan være behandlet med godt resultat er brannskader, anthrax, tetanus, gass gangrene, scarlatina, erysipelas, sycosis barbae, folliculititt, impetigo contagiosa, eller impetigo bullosa, etc. Det er ofte et visst overlapp mellom bruken av betegnelsene "skade" og "ulcer" og "skade" og "sår" og, videre, betegnelsene er ofte benyttet tilfeldig. Derfor som nevnt over omfatter i den foreliggende sammenhengen betegnelsen "skade" betegnelsene "ulcer," "lesjon," "sår" og "infarkt," og betegnelsene er tilfeldig benyttet hvis ikke annet er indikert.
Typer av skader som skal bli behandlet inkluderer også (i) generelle skader, slik som, f.eks kirurgiske, traumatiske, infektiøse, ischemiske, termale, kjemiske og bullous skader; (ii) skader spesifikke for munnhulen, slik som, f.eks post-ekstraksjons skader, endodontiske skader spesielt i sammenheng med behandling av cyster og byller, ulcere og lesjoner av bakteriell, viral eller autoimmunologisk opphav, mekanisk, kjemisk, termal, infektiøs og lichenoide skader; herpes ulcer, stomatitt aphthosa, akutt nekrotiserende ulcerativ gingivititt og brennende munn syndrom er spesifikke eksempler; og (iii) skader på huden, slik som, f.eks neoplasme, brannskader (f.eks kjemisk, termal), lesjoner (bakteriall, viral, autoimmunologisk), bitt og kirurgiske snitt. En annen måte å klassifisere skadene er som (i) små vevstap grunnet kirurgiske snitt, mindre skrubbsår og mindre bitt, eller som (ii) signifikant vevstap. Den sistnevnte gruppen inkluderer ischemiske ulcere, trykksår, fistler, opprivninger, alvorlige bitt, termale brennmerker og donorsete sår (i bløt og harde vev) og infarkt.
Andre sår som er av viktighet er sår slik som ischemiske ulcere, trykksår, fistler, alvorlige bitt, termale brannskader og donorsete skader. Ischemiske ulcere og trykksår er skader som normalt kun leger veldig og spesielt i slike tilfeller er en forbedret og mer rask helbredelsesprosess selvfølgelig av stor viktighet for pasienten. Videre er kostnadene involvert i behandlingen av pasienter som lider av slike skader markert redusert når helbredelsen er forbedret og skjer mye raskere.
Donorsete skader er skader som, f.eks skjer i sammenheng med fjerning av hardt vev fra en del av kroppen til en annen del av kroppen, f.eks i sammenheng med transplantasjon. Skadene resulterende fra slike operasjoner er veldig smertefulle og en forbedret helbredelse er derfor veldig verdifull. Betegnelsen "hud" er benyttet i et veldig vidt omfang omfattende det epidermale laget av huden og — i de tilfellene hvor hudoverflaten er mer eller mindre skader — også det dermale laget av huden. Bortsett fra stratum corneum, er det epidermale laget til huden det ytre (epiteliale) laget og det dypere bindevevslaget til huden er kalt dermis.
Det beskrives også en fremgangsmåte for å modulere eller behandle psoriasis, psoriatisk artritt, Crohn's sykdom, multippel sklerose, og optisk neurititt, blant de andre sykdommene nevnt over som IL-23 relaterte, i en celle, vev, organ, dyr, eller pasient inkludert, men ikke begrenset til, minst en av immun relatert sykdom, kardiovaskular sykdom, infektiøs, ondartet og/eller neurologisk sykdom. Slik en fremgangsmåte kan valgfritt omfatte å administrere en effektiv mengde av minst en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling eller terapi.
En hvilken som helst fremgangsmåte beskrevet heri kan omfatte å administrere en effektiv mengde av en sammensetning eller faramsøytisk sammensetning omfattende minst et anti- IL-23p19 antistoff til en celle, vev, organ, dyr eller pasient i behov av slik modulering, behandling eller terapi. Slik en fremgangsmåte kan valgfritt videre omfatte koadministrasjon eller kombinasjonsterapi for behandling av slike sykdommer eller forstyrrelser, hvori administrasjonen av minst det ene anti-IL-23p19 antistoffet, spesifisert del eller variant derav, videre omfatter å administrere, før, samtidig og/eller etter, minst en selektert fra minst en TNF antagonist (f.eks men ikke begrenset til, en TNF kjemisk eller protein antagonist, TNF monoklonalt eller polyklonalt antistoff eller fragment, en løselig TNF reseptor (f.eks p55, p70 eller p85) eller fragment, fusjonspolypeptider derav, eller et lite molekyl TNF antagonist, f.eks TNF bindingsprotein I eller II (TBP-I eller TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept, og liknende), en antireumatisk (f.eks metotreksat, auranofm, aurothioglukose, azatioprin, gull natrium tiomalat, hydroksykloroquine sulfat, leflunomid, sulfasalzin), en muskelavslapper, et narkotikum, et ikke-steroid antibetennelses medikament (NSAID), et smertestillende, et bedøvende, et beroligende, et lokalbedøvende, en neuromuskulær blokker, et antimimikrobiell (f.eks aminoglykosid, et antifungal, et antiparasitisk, et antiviralt, et carbapenem, cefalosporin, et flurorquinolon, et makrolide, et penicillin, et sulfonamid, et tetracyklin, andre antimikrobielle), et antipsoriatisk, et kortikosteriod, et anabolisk steroid, et diabetesrelatert virkemiddel, et mineral, et ernæringsstoff, et tyroid virkemiddel, et vitamin, et kalsium relatert hormon, et antidiarrea, et antitussiv, et antiemetika, et antiulcer, et avføringsmiddel, en antikoagulant, en erythropoietin (f.eks epoetin alfa), et filgrastim (f.eks G-CSF, Neupogen), et sargramostim (GM-CSF, Leukine), en immunisering, et immunoglobulin, et immunosuppressiva (f.eks basiliximab, cyclosporin, daclizumab), et veksthormon, et hormon erstatnings medikament, en østrogen reseptor modulator, en mydriatika, eta cycloplegika, et alkylerende virkemiddel, et antimetabolitt, en mitotisk inhibitor, en radiofarmasøytika, et antidepressiva, antimanisk virkemiddel, et antipsykotika, et anxiolytika, et hypnotisk, et sympathomimetisk, en stimulant, donepezil, tacrin, en astma medisinering, et beta agonist, et inhalert steroid, en leukotrien inhibitor, en metylxanthin, et cromolyn, en epinefrin eller analog, dornase alfa (Pulmozyme), et cytokin eller en cytokin antagonist. Passende doseringer er velkjent innen fagfeltet. Se, f.eks Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2<nd >Edition, Appleton og Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21<st >edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice- Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ..
TNF antagonister passende for sammensetninger, kombinasjonsterapi, koadministrasjon, anordninger og/eller fremgangsmåter til den foreliggende oppfinnelse (videre omfattende minst et antistoff, spesifisert del eller variant derav, av den foreliggende oppfinnelse), inkluderer, men er ikke begrenset til, anti-TNF antistoff (f.eks minst en TNF antagonist som definert over), antigen-bindende fragmenter derav, og reseptormolekyler som binder spesifikt til TNF; stoffer som forebygger og/eller inhiberer TNF syntese, TNF frigjøring eller dets virkning på målceller, slik som thalidomid, tenidap, fosfodiesterase inhibitorer (f.eks pentoksifyllin og rolipram), A2b adenosin reseptor agonister og A2b adenosiner reseptor forsterkere; stoffer som forebygger og/eller inhiberer TNF reseptor signalering, slik som mitogen aktivert protein (MAP) kinase inhibitorer; stoffer som blokkerer og/eller inhiberer membran TNF kløyving, slik som metalloproteinase inhibitorer; stoffer som blokkerer og/eller inhiberer TNF aktivitet, slik som angiotensin omdannende enzym (ACE) inhibitorer (f.eks captopril); og stoffer som blokkerer og/eller inhiberer TNF produksjon og/eller syntese, slik som MAP kinase inhibitorer.
Som benyttet heri vil et "tumor nekrose faktor antistoff," "TNF antistoff," "TNFα antistoff," eller fragment og liknende minke, blokkere, inhiberere, oppheve eller interferee med TNFα aktivitet in vitro, in situ og/eller, fortrinnsvis, in vivo. For eksempel kan et passende TNF humant antistoff binde TNFα og inkluderer anti-TNF antistoffer, antigen-bindende fragmenter derav, og spesifiserte mutanter eller domener derav som binder spesifikt til TNFα. Et passende TNF antistoff eller fragment kan også minke, blokkere, oppheve, interferere, forebygge og/eller inhibere TNF PvNA, DNA eller protein syntese, TNF frigjøring, TNF reseptor signalering, membran TNF kløyving, TNF aktivitet, TNF produkt og/eller syntese.
Et eksempel på et TNF antistoff eller antagonist er det chimere antistoffet cA2. Ytterligere eksempler på monoklonale anti-TNF antistoffer som kan bli benyttet er beskrevet innen fagfeltet (se, f.eks U.S. Patent No.5,231,024; Mδller, A. et ah, Cytokin 2(3):162-169 (1990); U.S. Application No.07/943,852 (arkivert September 11, 1992); Rathjen et ah, International Publication No. WO 91/02078 (publisert February 21, 1991); Rubin et al, EPO Patent Publication No. O 218868 (publisert April 22, 1987); Yone et al., EPO Patent Publication No. O 288088 (October 26, 1988); Liang, et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. /57:847-854 (1986); Meager, et al, Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly et al, Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman, et al, Hybridoma (5:489-507 (1987); og Hirai, et al, J. Immunol. Meth.96:57-62 (1987).
TNF reseptor molekyler
Foretrukne TNF reseptor molekyler nyttige i den foreliggende oppfinnelse er de som binder til TNFα med høy affinitet (se, f.eks Feldmann et al, internasjonal publikasjons nr WO 92/07076 (publisert April 30, 1992); Schall et al, Cell 61:361-370 (1990); og Loetscher et al, Cell (57:351-359 (1990) og valgfritt innehar lav immunogenisitet. Spesielt er 55 kDa (p55 TNF-R) og 75 kDa (p75 TNF-R) TNF celleoverflate reseptorer nyttige i den foreliggende oppfinnelse. Trunkerte former av disse reseptorene, omfattende de ekstracellulære domenene (ECD) av reseptorene eller funksjonelle deler derav (se, f.eks Corcoran et al, Eur. J. Biochem.223:831-840 (1994)), er også nyttige. Trungekrte former av TNF reseptorene, omfattende ECD, har blitt detektert i urin og serum som 30 kDa og 40 kDa TNFα inhibitoriske bindende proteiner (Engelmann, H. et al, J. Biol. Chem.2(55:1531-1536 (1990)). TNF reseptor multimeriske molekyler og TNF immunoreseptor fusjonsmolekyler, og derivater og fragmenter eller deler derav, er ytterligere eksempler på TNF reseptor molekyler som er nyttige i fremgangsmåter og sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse.
TNF reseptor multimeriske molekyler omfatter alle eller en funksjonell del av ECD av to eller flere TNF reseptorer koblet via en eller flere polypeptid linkere eller andre ikkepeptid linkere, slik som polyetylen glykol (PEG). Et eksempel på slikt TNF immunoreseptor fusjonsmolekyl er TNF reseptor/IgG fusjonsprotein. TNF immunoreseptor fusjonsmolekyler og fremgangsmåter for deres produksjon har blitt beskrevet innen fagfeltet (Lesslauer et al, Eur. J. Immunol.27:2883-2886 (1991);
Ashkenazi et al, Proc. Natl. Acad. Sd. USA §5:10535-10539 (1991); Peppel et al, J. Exp. Med.774:1483-1489 (1991); Rolls et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 27:215-219 (1994); Butler et al, Cytokin tf(6):616-623 (1994); Baker et al, Eur. J. Immunol.
24:2040-2048 (1994); Beutler et al, U.S. Patent No.5,447,851; og US søknad nr 08/442,133 (arkivert May 16, 1995). Fremgangsmåter for å produsere immunoreseptor fusjonsmolekyler kan også bli funnet i Capon et al, U.S. Patent No.5,116,964; Capon et al, U.S. Patent No.5,225,538; og Capon et al, Nature 357:525-531 (1989).
Cytokiner inkluderer et hvilket som helst kjent cytokin. Se, f.eks CopewithCytokins.com. Cytokinantagonister inkluderer, men er ikke begrenset til, et hvilket som helst antistoff, fragment eller mimetic, en hvilken som helst løselig reseptor, fragment eller mimetic, en hvilken som helst liten molekyl antagonist, eller en hvilken som helst kombinasjon derav.
Terapeutiske behandlinger
En hvilken som helst fremgangsmåte beskrevet heri kan omfatte en fremgangsmåte for å behandle en IL- 23 mediert forstyrrelse, omfattende å administrere en effektiv mengde av en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff til en celle, vev, organ, dyr eller pasient med behov for slik modulering, behandling eller terapi. Slik en fremgangsmåte kan valgfritt videre omfatte koadministrasjon eller kombinasjonsterapi for å behandle slike sykdommer eller forstyrrelser, hvori administrasjonen av minst det ene anti- IL-23p19 antistoffet, spesifisert del eller variant derav, videre omfatter å administrere før, samtidig, og/eller etter, minst en valgt fra et anti-infektiøst medikament, et kardiovaskulært (CV) system medikament, et sentral nervesystem (CNS) medikament, et autonomisk nerve system (ANS) medikament, et luftveiskanal medikament, et fordøyelseskanal (GI) medikament, et hormonelt medikament, et medikament for væske eller elektrolytt balanse, et hematologisk medikament, et antineoplastika, et immunomodulerings medikament, et øyen, otisk eller nese medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament eller liknende, minst en TNF antagonist (f.eks men ikke begrenset til et TNF antistoff eller fragment, en løselig TNF reseptor eller fragment, fusjonsproteiner derav, eller et lite molekyl TNF antagonist), et antireumatika (f.eks metotreksat, auranofim, aurothioglukose, azatioprin, etanercept, gull natrium tiomalat, hydroksykloroquin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), et muskelavslappende medikament, et narkotikum, et ikkesteroid antibetennelses medikament (NSAID), et smertestillende, et bedøvende, et beroligende, et lokalbedøvende, en neuromuskulær blokker, et antimikrobia (f.eks aminoglykosid, et antifungal, et antiparasitisk, et antiviralt, et carbapenem, cephalosporin, et flurorquinolon, et makrolid, et penicillin, et sulfonamid, et tetracyklin, en annen antimikrobia), et antipsoriatika, et kortikosteriod, et anabolsk steroid, et diabetes relatert virkemiddel, et mineral, et ernæringsvirkemiddel, et thyroid virkemiddel, et vitamin, et kalsium relatert hormon, et antidiarrhea, et antitussiva, et antiemetika, et antiulcer, et avførigsmiddel, en antikoagulant, en erytropoietin (f.eks epoetin alfa), et filgrastim (f.eks G-CSF, Neupogen), et sargramostim (GM-CSF, Leukine), en immunisering, et immunoglobulin, et immunosuppressiva (f.eks basiliximab, cyclosporin, daclizumab), et veksthormon, et hormon erstatnings medikament, en østrogen reseptor modulator, en mydriatika, en cykloplegika, et alkylerende virkemiddel, en antimetabolitt, en mitotisk inhibitor, et radiofarmasøytika, et antidepressiva, antimanisk virkemiddel, et antipsykotika, et anxiolytika, et hypnotisk, et sympatomimetika, en stimulant, donepezil, tacrin, en astma medisinering, en beta agonist, en inhalert steroid, en leukotrien inhibitor, en metylxantin, et cromolyn, en epinefrin eller analog, dornase alfa (Pulmozyme), et cytokin eller en cytokin antagonist. Slike medikamenter er velkjent innen fagfeltet, inkludert formuleringer, indikasjoner, dosering og administrasjon for hver presentert heri (se., f.eks Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21<st >edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al, ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).
Typisk er behandling av patologiske tilstander avviklet ved å administrere en effektiv mengde eller dose av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning som summerer, gjennomsnitt, en rekkevidde fra minst omtrent 0.01 til 500 milligram av minst et anti-IL-23p19 antistoff per kilogram av pasient per dose, og, fortrinnsvis, fra minst omtrent 0.1 til 100 milligram antistoff/kilogram av pasient per enkel eller multippel administrasjon, avhengig av den spesifikke aktiviteten av det aktive virkemidlet inneholdt i sammensetningen. Alternativt kan den effektive serum konsentrasjonen omfatte 0.1-5000 μg/ml serum konsentrasjon per enkel eller multippel administrasjon. Passende doseringer er kjent til medisinske utøvere og vil selvfølgelig avhenge av den bestemte sykdomstilstanden, spesifikk aktivitet av sammensetningen som blir administrert, og spesielt pasienten som gjennomgår behandligen. I noen tilfeller kan det være nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske mengde å gi gjentatt administrasjon, dvs, gjentatte individuelle administrasjoner av en bestemt monitorert eller målt dose, hvor de individuelle administrasjonene er gjentatt inntil den ønskede daglige dose eller effekt er oppnådd.
Foretrukkede doser kan valgfritt inkludere omtrent 0.1-99 og/eller 100-500 mg/kg/administrasjon, eller en hvilken som helst rekkevidde, verdi eller fraksjon derav, eller å oppnå en serumkonsentrasjon av omtrent 0.1-5000 μg/ml serum konsentrasjon per enkel eller multippel administrasjon, eller en hvilken som helst rekkevidde, verdi eller fraksjon derav. En foretrukket doseringsrekkevidde for anti-IL-23p19 antistoffet til den foreliggende oppfinnelse er fra omtrent 1 mg/kg, opptil omtrent 3, omtrent 6 eller omtrent 12 mg/kg av kroppsvekt til pasienten.
Alternativt kan dosen administrert variere avhengig av kjente faktorer, slik som farmakodynamikk karakteristika til det bestemte virkemidlet, og dets måte og administrasjonsrute; alder, helse, og vekt av respienten; natur og omfang av symptomer, type pågående behandling, behandlingsfrekvens, og effekt ønsket. Vanligvis kan en dose av den aktive ingrediensen være omtrent 0.1 til 100 milligram per kilogram av kroppsvekt. Vanligvis er 0.1 til 50, og, fortrinnsvis, 0.1 to 10 milligram per kilogram per administrasjon eller i vedvarende frigjøringsform effektiv for å oppnå ønskede resultater.
Som et ikke-begrensende eksempel kan behandling av mennesker eller dyr bli gitt som en engangs eller periodisk dosering av minst et antistoff av den foreliggende oppfinnelse omtrent 0.1 til 100 mg/kg eller en hvilken som helst rekkevidde, verdi eller fraksjon derav per dag, på minst en av dag 1-40, eller, alternativt eller ytterligere, på minst en av uke 1-52, eller, alternativt eller ytterligere ved minst en av 1-20 år, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, ved å benytte enkel, infusjon eller repeterte doseringer.
Doseringsformer (sammensetninger) passende for intern administrasjon inneholder generelt fra omtrent 0.001 milligram til omtrent 500 milligram av aktiv ingrediens per enhet eller container. I disse farmasøytiske sammensetningene vil den aktive ingrediensen vanligvis være tilstede i en mengde av omtrent 0.5-99.999% ved vekt basert på den totale vekten av sammensetningen.
For parenteral administrasjon kan antistoffet bli formulert som en løsning, suspensjon, emulsjon, partikkel, pulver, eller lyofilisert pulver i assosiasjon, eller separat gitt, med en farmasøytisk aksepterbar parenteral vehikkel. Eksempler på slike vehikler er vann, saltløsning, Ringer's løsning, dekstroseløsning, og omtrent 1-10% human serum albumin. Liposomer og ikke-vandige vehikler, slik som stivnede oljer, kan også bli benyttet. Vehikkelen eller lyofilisert pulver kan inneholde tilsetningsstoffer som opprettholder isotonisitet (f.eks natriumklorid, mannitol) og kjemisk stabilitet (f.eks buffere og konserveringsmidler). Formuleringen er sterilisert ved kjente eller passende teknikker.
Passende farmasøytiske bærere er beskrevet i den aller nyeste versjonen av Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standard referansetekst i dette feltet.
Alternativ administrasjon
Mange kjente og utviklede måter kan bli benyttet for å adminsistrere farmasøytiske effektive mengder av minst et anti-IL- 23p19 antistoff ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mens lungeadministrasjon er benyttet i den følgende beskrivelse, kan andre administrasjonsmåter bli benyttet med overensstemmende resultater. IL-23p19 antistoffer til den foreliggende oppfinnelse kan bli levert i en bærer, som en løsning, emulsjon, kolloid, eller suspensjon, eller som et tørt pulver, ved å benytte en hvilken som helst av et utvalg av anordninger og fremgangsmåter passende for administrasjon ved inhalering eller andre måter beskrevet her inne eller kjent innen fagfeltet.
Parenterale formuleringer og administrasjon
Formuleringer for parenteral administrasjon kan inneholde som vanlige eksipienter sterilt vann eller saltløsning, polyalkylen glykoler, slik som polyetylen glykol, oljer av vegetabilsk opprinnelse, hydrogenerte naftalener og liknende. Vandige eller oljesuspensjoner for injeksjon kan bli fremstilt ved å benytte passende emulgator eller fukter og et suspenderingsvirkemiddel, ifølge kjente fremgangsmåter. Virkemidler for injeksjon kan være et ikke-toksisk, ikke-oralt administrerbart fortynnings virkemiddel, slik som en vandig løsning, en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et løsningsmiddel. Som den brukbare vehikkel eller løsningsmiddel er vann, Ringer's løsning, isotonisk saltløsning, etc. tillatt; som et vanlig løsningsmiddel eller suspenderende løsningsmiddel, kan sterile ikke-flyktige oljer bli benyttet. For disse formålene kan en hvilken som helst type av ikke-flyktige oljer og fettsyrer bli benyttet, inkludert naturlige eller syntetiske eller semi-syntetiske fettoljer eller fettsyrer; naturlige eller syntetiske eller semi-syntetiske mono- eller di- eller tri-glyserider. Parental administrasjon er kjent innen fagfeltet og inkluderer, men er ikke begrenset til, konvensjonelle injeksjonsmåter, en gasstrykk isolert nålløs injeksjonsanordning som beskrevet i US Pat. nr 5,851,198, og en laser perforator anordning som beskrevet i US Pat. nr 5,839,446.
Alternativ avlevering
Beskrivelsen omfatter videre administrasjon av minst et anti-IL-23p19 antistoff ved parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrabrusk, intrakavitar, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikular, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intrapleural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratoraks, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, bolus, vaginal, rektal, bukkal, sublingual, intranasal, eller transdermale måter. Minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning kan bli fremstilt for bruk for parenteral (subkutan, intramuskulær eller intravenøs) eller en hvilken som helst annen administrasjon spesielt i form av væskeløsninger eller suspensjoner; for bruk i vaginal eller rektal administrasjon spesielt i semifaste former, slik som men ikke begrenset til, kremer og stikkpiller; for bukkal, eller sublingual administrasjon, slik som, men ikke begrenset til, i formen av tabletter eller kapsler; eller intranasalt, slik som men ikke begrenset til, formen av pulvere, nesedråper eller aerosols eller visse virkemidler; eller transdermalt, slik som, men ikke begrenset til en gel, salve, lotion, suspensjon eller lapp leveringssystem med kjemiske forsterkere slik som dimetylsulfoksid for enten å modifisere hudstrukteren eller for å øke medikamentkonsentrasjonen i den transdermale lappen (Junginger, et al. In "Drug Permeation Enhancement;" Hsieh, D. S., Eds., pp.59-90 (Marcel Dekker, Inc. New York 1994), eller med oksiderende virkemidler som muliggjør anvendelsen av formuleringene inneholdende proteiner og peptider på huden (WO 98/53847), eller anvendelser av elektriske felt for å danne midlertidige transportveier, slik som elektroporering, eller for å øke mobiliteten av ladete medikamenter gjennom huden, slik som iontoforese, eller anvendelse av ultralyd, slik som sonoforese (U.S. Pat. nr 4,309,989 og 4,767,402).
Lunge/nese administrasjon
For lungeadministrasjon er fortrinnsvis minst anti-IL-23p19 antistoff sammensetning levert i en partikkelstørrelse effektiv for å nå de nedre luftveier av lungen eller bihulene. Minst et anti-IL-23p19 antistoff kan bli levert ved en hvilken som helst av et utvalg av inhalerings eller nese anordninger kjent innen fagfeltet for adminsitrasjon av et terapeutisk virkemiddel ved inhalasjon. Disse anordningene i stand til å deponere aerosoliserte formuleringer i bihulen eller alveoli hos en pasient inkluderer doserte doseinhalatorer, forstøver, tørrpulver generatorer, sprayer og liknende. Andre anordninger passende for å rette luge eller nese administrasjon av antistoffer er også kjent innen fagfeltet. Alle slike anordninger kan benytte formuleringer passende for adminsitrasjonen for utdelingen av antistoff i en aerosol. Slike aerosoler kan bli bestående av enten løsninger (både vandige og ikke-vandige) eller faststoff partikler.
Doserte doseinhalatorer lik Ventolin<® >dosert doseinhalator, bruker typisk en drivstoff gass og krever drivkraft under inspirasjon (Se, f.eks WO 94/16970, WO 98/35888). Tørrpulver inhalatorer lik Turbuhaler™ (Astra), Rotahaler<® >(Glaxo), Diskus<® >(Glaxo), Spiros™ inhaler (Dura), anordninger markedsført av Inhale Therapeutics, og Spinhaler<® >pulverinahaltor (Fisons), bruker pustdrivkraft av et blandet pulver (US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498 Fisons). Forstøvere lik AERx™ Aradigm, Ultravent<® >forstøver (Mallinckrodt), og Acorn II<® >forstøver (Marquest Medical Products) (US 5404871 Aradigm, WO 97/22376) produserer aerosoler fra løsninger, mens doserte doseinhalatorer, tørrpulver inhalatorer, etc genererer småpartikkel aerosoler. Disse spesifikke eksemplene på kommersielt tilgjengelige inhalasjonsanordninger er ment å være representative for spesifikke anordninger.
Fortrinnsvis er en sammensetning omfattende minst et anti-IL-23p19 antistoff levert ved en tørrpulver inhalator eller en sprayboks. Det er flere ønskelige egenskaper til en inhalasjonsanordning for å administrere minst et antistoff til den foreliggende oppfinnelse. For eksempel er levering ved inhalasjonsanordning fordelaktig pålitelig, reproduserbar og nøyaktig. Inhalasjonsanordningen kan valgfritt levere små tørre partikler, f.eks mindre enn omtrent 10 μm, fortrinsvis omtrent 1-5 μm, for god innånding.
Administrasjon av IL-23p19 antistoff sammensetninger som en spray
En spray inkludert IL-23p19 antistoff sammensetningen kan bli produsert ved å tvinge en suspensjon eller løsning av minst et anti-IL-23p19 antistoff gjennom en dyse under trykk. Dysestørrelsen og konfigurasjonen, det tilførte trykket, og væsketilførsels hastigheten kan bli valgt for å oppnå den ønskede produktmengde og partikkelstørrelse. En elektrospray kan bli produsert f.eks ved et elektrisk felt i sammenheng med en kapillær eller dyse mating. Fordelaktig har partikler av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning levert ved en sprayboks med partikkelstørrelser mindre enn omtrent 10 μm, helst i rekkevidden av omtrent 1 μm til omtrent 5 μm, og aller helst, omtrent 2 μm til omtrent 3 μm.
Formuleringer av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning passende for bruk med en sprayboks inkluderer typisk antistoff sammensetninger i en vandig løsning ved en konsentrasjon av omtrent 0.1 mg til omtrent 100 mg av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning per ml av løsning eller mg/gm, eller en hvilken som helst rekkevidde, verdi, eller fraksjon deri. Formuleringen kan inkludere virkemidler, slik som en eksipient, en buffer, et isotonisk virkemiddel, et konserveringsmiddel, et overflateaktivt virkemiddel, og fortrinnsvis sink. Formuleringen kan også inkludere en eksipient eller virkemiddel for stabilisering av antistoff sammensetningen, slik som en buffer, et reduserende virkemiddel, et bulkprotein, eller et karbohydrat. Bulkproteiner nyttige i formulering av antistoff sammensetninger inkluderer albumin, protamin, eller liknende. Typiske karbohydrater nyttige i formulering av antistoff sammensetninger inkluderer sukrose, mannitol, laktose, trehalose, glukose, eller liknende. Antistoff sammensetning formuleringen kan også inkludere et overflateaktivt stoff, som kan redusere eller forebygge overflate indusert aggregering av antistoff sammensetningen forårsaket ved atomisering av løsningen i formingen av en aerosol. Ulike konvensjonelle overflateaktive stoffer kan benyttes, slik som polyoksyetylen fettsyre estere og alkoholer, og polyoksyetylen sorbitol fettsyre estere. Mengder vil generelt være i rekkevidden mellom 0.001 og 14% ved vekt av formuleringen. Spesielt foretrukkede overflateaktive stoffer er polyoksyetylen sorbitan monooleat, polysorbat 80, polysorbat 20, eller liknende. Ytterligere virkemidler kjent innen fagfeltet for formuleringen av et protein, slik som IL-23p19 antistoff, eller spesifiserte deler eller varianter, kan også bli inkludert i formuleringen.
Administrasjon av IL-23p19 antistoff sammensetninger ved en forstøver
Antistoff sammensetninger kan bli administrert ved en forstøver, slik som jetforstøver eller en ultrsonisk forstøver. Typisk er en komprimert luftkilde benyttet i en jetforstøver for å lage en høyhastighets luftjet gjennom en åpning. Når gassen ekspanderer på den andre siden av munningen, blir lavtrykksområdet dannet, som drar en løsning av antistoff sammensetning gjennom en kapillær tube koplet til et væskereservoar.
Væsketrømmen fra kapillær tuben er delt inn i ustabile filamenter og små dråper da det forlater røret, noe som danner aerosolen. En rekke konfigurasjoner, strømningshastigheter, og strømningsavbøyer typer kan bli benyttet for å oppnå de ønskede ytelseskarakteristika fra en gitt jetforstøver. I en ultrasonisk forstøver er høyfrekvent elektrisk energi benyttet for å danne vibrasjons, mekanisk energi, typisk ved å benytte en piezoelektrisk omformer. Denne energien er overført til formuleringen av antistoff sammensetningen enten direkte eller gjennom en koplingsvæske, noe som danner en aerosol inkludert antistoff sammensetningen. Fordelaktig har partiklene av antistoff sammensetningen levert ved en forstøver en partikkelstørrelse mindre enn omtrent 10 μm, helst, i rekkevidden av omtrent 1 μm til omtrent 5 μm, og aller helst, omtrent 2 μm til omtrent 3 μm.
Formuleringer av minst et anti-IL-23p19 antistoff passende for bruk med en forstøver, enten jet eller ultrasonisk, inkluderer typisk en konsentrasjon av omtrent 0.1 mg til omtrent 100 mg av minst et anti-IL-23p19 antistoff protein per ml løsning.
Formuleringen kan ikludere virkemidler, slik som en eksipient, en buffer, et isotonisk virkemiddel, et konserveringsmiddel, et overflateaktivt virkemiddel, og fortrinnsvis sink. Formuleringen kan også inkludere en eksipient eller virkemiddel for stabilisering av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning, slik som en buffer, et reduserende virkemiddel, et bulkprotein, eller et karbohydrat. Bulkproteiner nyttige i formuleringen av minst en anti-IL-23p19 antistoff sammensetning inkluderer albumin, protamin, eller liknende. Typiske karbohydrater nyttige i formuleringen av minst et anti-IL-23p19 antistoff inkluderer sukrose, mannitol, laktose, trehalose, glukose, eller liknende. Det minst ene anti-IL-23p19 antistoff formuleringen kan også inkludere et overflateaktivt virkemiddel, som kan redusere eller forebygge overflateindusert aggregering av minst et anti-IL- 23p19 antistoff forårsaket av atomisering av løsningen i formingen av en aerosol. Ulike konvensjonelle overflateaktive virkemidler kan bli benyttet, slik som polyoksyetylen fettsyreestere og alkoholer, og polyoksyetylen sorbital fettsyreestere. Mengder vil generelt være i området mellom omtrent 0.001 og 4% ved vekt av formuleringen. Spesielt foretrukkede overflateaktive virkemidler for formålet til denne oppfinnelsen er polyoksyetylen sorbitan mono-oleat, polysorbat 80, polysorbat 20, eller liknende. Ytterligere virkemidler kjent innen fagfeltet for formulering av et protein, slik som antistoff protein, kan også bli inkludert i formuleringen.
Administrasjon av IL-23p19 antistoff sammensetning med en dosert tilsetningsinhalator
I en dosert tilsetningsinhalator (MDI), er en drivgass, minst et anti-IL-23p19 antistoff, og hvilke som helst eksipienter eller andre tilsetningsstoffer inneholdt i en beholder som en blanding inkludert en flytende komprimert gass. Drivkraft av den doserte ventilen frigjør blandingen som en aerosol, fortrinnsvis inneholdende partikler i størrelses rekkevidden av mindre enn omtrent 10 μm, helst, omtrent 1 μm til omtrent 5 μm, og aller helst, omtrent 2 μm til omtrent 3 μm. Den ønskede aerosol partikkelstørrelse kan skaffes ved å benytte en formulering av antistoff sammensetningen produsert ved ulike fremgangsmåter kjent for de trenet innen fagfeltet, inkludert jet-fresing, spraytørking, kritisk pumpkondensering, eller liknende. Foretrukkede doserte tilsetningsinhalatorer inkluderer de fremstilt av 3M eller Glaxo og som benytter en hydrofluorokarbon drivgass. Formuleringer av minst et anti-IL-23p19 antistoff for bruk med en dosert tilsetningsinhalator anordning vil generelt inkludere et fint oppdelt pulver inneholdende minst et anti-IL-23p19 antistoff som en suspensjon i et ikke-vandig medium, for eksempel suspendert i en drivgass ved hjelp av et overflateaktivt virkemiddel.
Drivgassen kan være et hvilket som helst konvensjonelt materiale benyttet for dette formålet, slik som klorofluorokarbon, et hydroklorofluorokarbon, et hydrofluorokarbon, eller et hydrokarbon, inkludert triklorofluorometan, diklorodifluorometan, diklorotetrafluoroetanol og 1,1,1,2-tetrafluoretan, HFA-134a (hydrofluroalkan-134a), HFA-227 (hydrofluroalkan-227), eller liknende. Helst er drivgassen en hydrofluorokarbon. Det overflateaktive virkemidlet kan bli valgt for å stabiliere minst et anti-IL-23p19 antistoff som en suspensjon i drivgassen, for å beskytte det aktive virkemidlet mot kjemisk degradering, og liknende. Passende overflateaktive virkemidler inkluderer sorbitan trioleat, soya lecithin, oljesyre, eller liknende. I noen tilfeller er løsningsaerosoler foretrukket ved å benytte løsningsmidler, slik som etanol. Ytterligere virkemidler kjent innen fagfeltet for formuleringen av et protein kan også bli inkludert i formuleringen. En med vanlig evne innen fagfeltet vil gjenkjenne at fremgangsmåten til den nåværende oppfinnelsen kan bli oppnådd ved lungeadministrasjon av minst en anti-IL- 23p19 antistoff sammensetning via anordninger ikke beskrevet heri.
Orale formuleringer og administrasjon
Formuleringer for oral administrasjon avhenger av koadministrasjon av hjelpemidler (f.eks resorcinoler og ikke-ioniske overflateaktive virkemidler, slik som polyoksyetylen oleyl eter og n-heksadecylpolyetylen eter) for å øke den kunstige permeabiliteten av tarmveggene, likeså som koadministrasjon av enzymatiske inhibitorer (f.eks bukspyttkjertel trypsin inhibitorer, diisopropylfluorofosfat (DFF) og trasylol) for å inhibere enzymatisk degradering. Formuleringer for levering av hydrofile virkemidler inkludert proteiner og antistoffer og en kombinasjon av minst to overflateaktive virkemidler ment for oral, bukal, mukosal, nasal, pulmonær, vaginal transmembran, eller rektal administrasjon er lært i U.S.6,309,663. Det aktive bestanddel stoffet av faststoff type doseringsform for oral administrasjon kan bli blandet med minst et tilsetningsstoff, inkludert sukrose, laktose, cellulose, mannitol, trehalose, raffinose, maltitol, dekstran, stivelser, agar, arginater, chitiner, chitosanr, pectiner, gummi tragacanth, arabisk gummi, gelatin, kollagen, casein, albumin, syntetisk eller semisyntetisk polymer, og glyserid. Disse doseringsformene kan også inneholde andre type(er) av tilsetningsstoffer, f.eks inaktiv fortynningsvirkemiddel, smøremiddel, slik som magnesium stearat, paraben, konserveringsvirkemiddel, slik som sorbinsyre, ascorbinsyre, alfa-tokoferol, antioksidanter slik som cystein, disintegrator, bindemiddel, fortykningsmiddel, buffer virkemiddel, søtningsvirkemiddel, smaksvirkemiddel, duftvirkemiddel etc.
Tabletter og piller kan videre bli prossesert inn i enterisk belagte prepareringer. Væskeprepareringer for oral administrasjon inkluderer emulsjon, sirup, eliksir, suspensjon og løsningsfremstillinger tillatt for medisinsk bruk. Disse fremstillingene kan inneholde inaktive fortynningsvirkemidler vanligvis benyttet i feltet, f.eks, vann. Liposomer er også blitt beskrevet som medikament leveringssystem for insulin og heparin (U.S. Pat. nr 4,239,754). Mer nylig har mikrosfærer av kunstige polymerer av blandete aminosyrer (proteinoider) blitt benyttet for å levere legemidler (U.S. Pat. nr 4,925,673). Videre er bærerkomponenter beskrevet i U.S. Pat. nr 5,879,681 og U.S. Pat. nr 5,5,871,753 og benyttet for å levere biologisk aktive virkemidler oralt kjent innen fagfeltet.
Slimhinneformuleringer og administrasjon
En formulering for oral administrering av bioaktivt virkemiddel innkapslet i en eller flere biokompatibel polymer eller kopolymer eksipienter, helst, en biodegraderbar polymer eller kopolyper, noe som tillater mikrokapsler som grunnet den riktige størrelsen av de resulterende mikrokapslene resulterer i at virkemidlet når å bli tatt opp av folliculi lymphatic aggregati, ellers kjent som "Peyer's plakk," eller "GALT" av dyret uten tap av effektivitet på grunn av virkemidlet som har passert gjennom fordøyelseskanalen. På liknende måte kan folliculi lymphatic aggregati bli funnet i bronkierørene (BALT) og i tykktarmen. De ovenfor beskrevne vev er referert til generelt som slimhinneassosiert lymforetikulære vev (MALT). For absorpsjon gjennom slimoverflater, inkluderer sammensetninger og fremgangsmåter for administrasjon av minst et anti-IL-23p19 antistoff en emulsjon omfattende et flertall av submikron partikler, et slimklebende makromolekyl, et bioaktivt peptid, og en vandig kontinuerlig fase, som fremmer absorpsjon gjennom slimoverflater ved å oppnå slimklebing av emulsjonspartiklene (U.S. Pat. nr 5,514,670). Slimoverflater passende for anvendelse av emulsjoner av den foreliggende oppfinnelse kan inkludere hornhinne, konjunktival, bukal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonal, stomakisk, intestinal, og rektale administrasjonsruter. Formuleringer for vaginal eller rektal administrasjon, f.eks stikkpiller, kan inneholde som eksipienter for eksempel polyalkyleneglykoler, vaselin, kakaosmør, og liknende. Formuleringer for intranasal administrasjon kan være fast stoff og inneholde som eksipienter for eksempel, laktose eller kan være vandige eller oljeløsinger av nesedråper. For bukal administrasjon inkluderer eksipienter sukkere, kalsiumstearat, magnesiumstearat, pregelinatinert stivelse, og liknende (U.S. Pat. nr 5,849,695).
Transdermale formuleringer og administrasjon
For transdermal administrasjon er minst et anti-IL-23p19 antistoff innkapslet i en leveringsanordning, slik som et liposom eller polymeriske nanopartikler, mikropartikkel, mikrokapsel, eller mikrosfærer (referert til kollektivt som mikropartikler hvis ikke annet er erklært). En rekke passende anordninger er kjent, inkludert mikropartikler lagd av syntetiske polymerer, slik som polyhydroksysyrer, slik som polymelkesyre, polyglykolsyre og kopolymerer derav, polyortoestere, polyanhydrider, og polyfosfazener, og naturlige polymerer, slik som kollagen, polyaminosyrer, albumin og andre proteiner, alginat og andre polyssakkarider, og kombinasjoner derav (U.S. Pat. No. 5,814,599).
Forlenget administrasjon og formuleringer
Det kan være ønskelig å avlevere sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse til individet over forlengede tidsperioder for eksempel for en periode av en uke til et år fra en enkelt administrasjon. Ulike sakte frigjørings, depot eller implantat doseringsformer kan bli benyttet. For eksempel kan en doseringsform inneholde et farmasøytisk akspterbart ikke-toksisk salt av sammensetningen som har en lavere grad av løselighet i kroppsvæsker, for eksempel, (a) et syretilsatt salt med en polybasisk syre, slik som fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, tartarsyre, garvesyre, pamoinsyre, algininsyrer, polyglutaminsyre, naftalen mono- eller di-sulfoniske syrer, polygalakturonsyre, og liknende; (b) et salt med et polyvalent metallkation, slik som sink, kalsium, bismuth, barium, magnesium, aluminum, kobber, kobolt, nikkel, kadmium og liknende, eller med et organisk kation dannet fra f.eks N,N'-dibenzyletylendiamin eller etylendiamin; eller (c) kombinasjoner av (a) og (b), f.eks et sinktannat salt. I tillegg kan sammen av den foreliggende oppfinnelse eller, helst, relativt uløselig salt, slik som de akkurat beskrevet bli formulert i en gel, for eksempel, en aluminum monostearat gel med, f.eks sesamolje, passende for injeksjon. Spesielt foretrukkede salter er sinksalter, sinktannat salter, pamoat salter, og liknende. En annen type av sakte frigjørings depot formulering for injeksjon ville inneholde preparatet eller saltet dispergert for innkapsling i en sakte degraderende, ikke-toksisk, ikke-antigenisk polymer, slik som en polymelkesyre/ polyglykolsyre polymer for eksempel som beskrevet i U.S. Pat. nr 3,773,919. Sammensetningene, eller, helst, relativt uløselige salter, slik som de beskrevet over, kan også bli formulert i kolesterolmatriks silastiske pellets, spesielt for bruk i dyr. Ytterligere sakte frigjøring, depot eller implantatformuleringer, f.eks gass eller væske liposomer, er kjent i litteraturen (U.S. Pat. No.5,770,222 og "Sustained og Controlled Release Drug Delivery Systems", J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1978).
Etter å ha beskrevet oppfinnelsen på en generell måte, vil det samme bli lettere forstått ved henvisninger til de følgende eksempler, som presenteres for illustrasjon .
Eksempler
Eksempel 1 – Isolering av humane anti-human IL-23 spesifikke antistoff ved phage display
Generelle fremgangsmåter er blitt beskrevet for seleksjon av antigen-spesifikke antistoffer fra HuCAL™ bibliotek fremstilt ved MorphoSys (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003). Vh område spesifikke sub-pooler av HuCAL Gold™ Fab bibliotek (Kretzschmar & von Ruden, 2002) ble benyttet for seleksjon av antistoff mot rekombinant humant IL-23 (hrIL-23). Flere ulike seleksjonsstrateginer ble benyttet og inkluderer:
1. Seleksjon mot rekombinant hIL-23 protein som var immobilisert direkte på plastikk, med eller uten preadsorpsjon av biblioteket på rekombinant human IL- 12 protein (hrIL-12) også adsorbert direkte på plastikk. Rekombinant hIL-23 og hIL-12 proteiner ble produsert ved Centocor.
2. Seleksjon med rekombinant human IL-23 protein i løsning, etterfulgt av gjenvinning av den bundne phag partikkelen ved oppfanging av hIL-23 proteinet på en immobilisert hrlL-12p40 mAb. Seleksjon ble utført med eller uten preadsorpsjon av biblioteket på rekombinant hrIL-12 protein fanget med det samme mAb.
3. Seleksjon med kjemisk biotinylert hrIL-23 protein i løsning, etterfulgt av oppfanging av den bundne phag partikkel med SA-belagt magnetiske kuler. Seleksjoner ble utført med eller uten hrIL-12 protein i molart overskudd som en konkurrent.
Gjenvunnet phagemid DNA ble omdannet en masse over i en Fab ekspresjonsvektor og individuelle kloner etter transformasjon ble screenet for binding til hrIL-23 og ikke til hrIL-12. Sekvensering av de positivie klonene identifiserte 76 unike Faber.
Eksempel 2 – Karakterisering av Faber
Positive Faber ble produsert og renset som tidligere beskrevet (Knappik et al., 2000; Rrebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003) og bekreftet for bindingsspesifisitet til hrIL-23 men ikke til hrIL-12 eller til p40 subenheten av hrIL-12 (hrp40) i assays lik de beskrevet i eksempel 3 under. Bekreftede Fabs ble testet for (1) inhibering av hrIL-23 binding til human IL-23 reseptor (hIL-23R) eller til human IL-12 reseptor βl (hIL-12Rβl), (2) mangel på inhibering av hrIL-12 binding til IL-12RILβl, (3) inhibering av hrIL-23 binding til TALL-104 celler naturlig uttrykkende IL-23R og IL- 12Rβl, og (4) bindingsaffinitet til hrIL-23, hrIL-12 og hrp40 subenhet. Bindingsspesifisitet og affinitet er oppsummert i tabell 1 og inhiberingen av hrIL-23 binding til hIL-23R er oppført i tabell 2. Fabl2A i tabell 1 er en referansestandard som er derivert fra et IL-12p40 spesifikt niAb. IL-23R-Fc i tabell 2 er en referansestandard korresponderende til det ekstracellulære domenet av human IL-23R fusjonert til en human Fc.
Generelt var reseptorinhibering assayene lik til de beskrevet under i eksempel 4 for mAb derivatene av disse Faber. Et ytterliger assay er å måle inhiberingen av rhIL-23 binding til TALL 104 celler. Disse cellene uttrykker både human IL-23 og IL-12 R beta 1 reseptorer.10 av de 13 kandidat Fabene hadde den ønskede aktivitetprofilen av ingen reaktivitet med human IL-12 eller p40 proteiner i noen som helst assay og minst delvis inhibering av hrIL-23 binding til IL-23 reseptor. CDR sekvensene av seks av Fabene (4083, 4190, 4205, 4217, 4649, og 4658) er vist i tabell 4 (fet font). De fullstendige V-områdesekvensene for disse Fabene er vist i tabell 8.
Produksjon av Fabene i et humant IgGl format
Kandidat Fabene ble klonet inn i human IgGl / kappa eller lambda mAb format vektorer og produsert ved transient transfeksjon i HEK293 celler for videre analyse som niAbs. Totalt viste 11 av de 13 aktive Fabene en ønsket profil som mAbene. De er spesifikke for IL-23 og minst delvis inhiberte human IL-23 binding til det humane IL-23R-Fc fusjonsprotein (tabell 3). Assayet og resultatene er sitert i eksemplene som følger.
Eksempel 3 – Subenhet spesifisitet av hIL-23p19 mAber derivert fra antistoff phage display.
Rensede mus anti-hIL-23 mAber ble evaluert i cytokin innfanget ELISA for å bestemme deres antigen subenhet spesifisitet. Kort ble IL-23 mAbs belagt på plater og inkubert med henholdsvis 100 ng/ml hrIL-23, hrIL-12, og hrp40, respektivt. Etter inkubering med biotinylert anti-p40 mAb, ble bindingen detektert ved å benytte HRP – konjugert streptavidin. Et anti-p40 mAb og et anti-IL-12 mAb (20C2, Katalog nr 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA) med kjent spesifisitet ble benyttet som kontroller.
Figurene IA og IB viser bindingsspesifisiteten for to av disse mAber, MOR04083 (samme som 4083) og MOR04190 (samme som 4190). Figur IA viser at mAber binder spesifikt hrIL-23 og ikke hrIL-12 eller hrp40 monomer. Fordi IL- 23p19 subenheten må være kovalent assosiert med p40 for å bli utskilt fra mammalske celler, må IL-23 mAber som ikke gjenkjenner p40 monomeren enten binde IL-23p19 subenheten alene eller i en felles epitope av p19-p40 heterodimeren. Derfor er disse IL-23 mAber referert til som IL-23p19 mAber. Til sammenlikning binder alle 3 proteiner (hrIL-23, hrIL-12 og hrp40) til mAb 12A, et nøytraliserende anti-humant p40 spesifikt antistoff. Figur 1B viser at de samme mAber ikke binder til murin IL-23 eller til murin p40. I et reverst format har de immobiliserte mAber samme bindingskurver til hrIL-23 i løsning (Figur 2), i samsvar med deres sammenliknbare bindingaffinitet som Faber (tabell 1).
Bindingsspesifisiteten av disse og andre kandidat mAber er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 4 - Inhibering av IL-23 reseptorbinding ved IL-23p19 mAber
For å vise at IL-23p19 mAber er nøytraliserende antistoff mot p19 subenheten, ble mAber testet for deres inhibering av IL-23 og IL-23R binding. I dette eksperimentet ble et humant IL-23R-Fc fusjonsprotein immobilisert på en plate. Dette fusjonsproteinet består av det ekstracellulære domenet av human IL-23 reseptor fusjonert til et humant Fc segment. Biotinylert hrIL-23 ble tilsatt til platen enten alene eller etter preinkubering med individuelle IL-23p19 mAber. Løselige IL-23R (IL-23R-Fc) ble benyttet som en positiv kontroll. IL-23 binding ble detektert med HRP-konjugert streptavidin. Som vist i Figur 3 A, forebygger mAbene MOR04083 og MOR04190 IL-23/IL-23R binding med en kraft omtrent tre ganger svakere enn løselig IL-23R-Fc. Det var ingen inhibering av B21M, et mAb med urelatert spesifisitet. I motsetning når IL-12Rβl ble immobilisert på en plate, inhiberte disse mAbene ikke IL-23/IL-12Rβ1 binding (Figur 3B)). IL-23 binding ble inhibert av p40 nøytraliserende mAb CNTO 1275 (samme som mAb 12A), som forventet. På liknende måte blokkerte disse mAbene ikke IL-12/IL-12Rβ1 binding (Figur 3C). CNTO 1275 fungerte igjen som en positiv kontroll. Den selektive inhiberingen av IL-23/IL-23R binding og mangelen av interferens med IL-12 eller IL-23 binding til IL- 12Rβ1 viste videre at disse IL-23p19 mAbene ikke binder p40 subenheten og derfor er nøytraliserende anti-human IL-23p19 antistoff. Reseptor inhibering studier med disse mAbene er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 5 – Nøytralisering av IL-23 biologisk funksjon ved IL-23p19 mAber
IL-23 er kjent for å indusere intracellulær STAT3 fosforylering og IL-17 produksjon av T celler. Derfor ble IL-23p19 mAber testet for deres evne til å inhibere disse biologiske funksjonene av human IL-23.
I et eksperiment ble naturlige drepe (NKL) celler stimulert med hrIL-23 enten alene eller etter preinkubasjon med MOR04083 og MORO 190 mAber ved henholdsvis 20 ug/ml og 10 ug/ml. MAb 12A (1 ug/ml) var den positive kontrollen og C8.3 (10 ug/ml), et ikke-nøytraliserende anti-human p40 mAb, var negativ kontrollen. Behandlede celler ble farget med fluorkrom-konjugert anti-fosfo STAT3 antistoff og analysert ved intracellulær flow cytometry (Figur 4). Disse mAber inhiberte fullstendig STAT3 fosforylering, skjønt med lavere potens enn det nøytraliserende anti-p40 mAb 12A. Den lavere potensen av IL-23p19 mAber reflekterer sannsynligvis deres relativt svake affinitet.
I et annet eksperiment ble nyisolerte murine splenocytter behandlet med hrIL-23 preinkubert med titrert IL-23p19 mAber eller kontroll mAber. hrIL-23 med ingen antistoff preinkubasjon ble benyttet som den positive kontrollen. Etter 3 dager i kultur ble cellesupernatanter samlet og assayet ved ELISA ved å benytte et IL-17 ELISA duo sett (R&D Systems). Som vist i Figur 5A, inhiberte IL-23p19 mAber MOR04083 og MOR04190 hrIL-23 mediert IL- 17 produksjon. Disse mAber inhiberte også IL-17 produksjon indusert ved nativ IL-23 produsert av menneske (Figur 5B) og cynomolog ape (Figur 5C) PBMCer.
Til sammenlikning ble IL-23p19 mAber testet for deres evne til å inhibere hrIL-12 indusert IFNγ produksjon. I korte trekk ble NK92MI celler behandlet med IL- 12 preinkubert med titrert IL-23p19 mAber eller kontroll mAber (Figur 6). IL-12 med ingen antistoff preinkubasjon ble benyttet som den negative kontrollen og CNTO 1275 som den positive kontrollen. ELISA analyse utført 24 timer post-stimulering viste ingen effekt av IL-23p19 mAber MOR04083 og 4190 på IL-12 indusert IFNγ produksjon noe som viser at antistoffene ikke binder og nøytraliserer p40 subenheten delt av IL-12 og IL-23. Resultatene av disse assayene er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 6 – Epitop identifikasjon av IL-23p19 mAber
Konkurranse bindingsanalyse ble utført for å bestemme om de nøytraliserende IL-23p19 mAb binder til like eller forskjellige IL-23p19 epitoper. Resultatene for mAber, MOR04083, MOR04190 og MOR04217, er vist i Figur 7. IL-23 mAber ble individuelt belagt på ELISA plater. Konkurrerende mAber ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av biotinylert hrIL-23. For positiv kontroll ble det samme mAb for belegning benyttet som konkurranse mAb ("selv-konkurranse"). IL-23 binding ble detektert ved å benytte streptavidin. Alle tre mAber viste kryss-konkurranse i varierende omfang, noe som indikerer binding til plasseringsrelaterte seter.
Eksempel 7 – Affinitetsmodning av kandidatnøytraliserende Faber
Faber MOR04083, 04190, 04649 og 04658 ble selektert for uavhengig affinitetsmodning basert på den ovennevnte karakteriseringen av både Fab og mAb formater. Ved å utnytte kassettegenskapen til HuCal™ systemet (Knappik et al., 2000), ble to forskjellige phage bibliotek konstruert for hver Fab, en for CDR3 av det lettkjede variable området (VL) og det andre for CDR2 av det tungkjede variable området (VH). Disse bibliotekene ble selektert mot biotinylert hrIL-23 i løsning under varierende stringenser av vask og antigen konsentrasjon.35 unike Faber ble gjenvunnet, hver viser forbedret bindingsaktivitet relativt til det opprinnelige parentale Fab. Deretter ble tre ytterligere Faber (5267, 5268, og 5269; alle VL-CDR3 varianter av 4083) selektert i en andre screeningsrunde. CDR sekvensene av de parentale Fabene, de modne derivatene fra VL-CDR3 eller VH-CDR2 bibliotekene, og varianter av de sekvensene er vist i tabellene 4A og B. De fullstendige V-områdesekvensene er vist i tabell 8.
Eksempel 8 – Produksjon og karakterisering av affinitetsmodnede Faber
De 38 valgte Fabene ble produsert, renset og karakterisert essensielt som beskrevet i eksemplene 2 – 4 over. Ti av Fabene ga dårlig utbytte og/eller viste heterogene mønstre i størrelseseksklusjons kromatografi og ble ekskludert fra videre analyse. De gjenværende 28 Fabene ble analysert for spesifisitet av binding, affinitet, og inhibering av reseptorbinding. Alle av Fabene var spesifikke for IL-23p19 og hadde 10-500 ganger høyere affiniteter for hrIL-23 enn den korresponderende parentale Fab (tabellene 5 og 6). Alle viste forbedrede IC50 verdier for inhibering av hrIL-23 binding til IL-23R Fc fusjonsproteinet og, lik de parentale Fabene inhiberte verken IL-23 eller IL-12 binding til IL-12Rb1 reseptor Fc fusjonsprotein (tabellene 5 og 6). Som forventet fra disse resultatene, inhiberte ingen av Fabene hrIL-23 binding til TALL-104 celler som målt ved flowcyotometri, samsvarende med den liknende mangel på inhibering av de parentale Fabene.
Eksempel 9 – Produksjon og karakterisering av de affinitetsmodnede Abene i et mAb format
34 av de 35 valgte Fabene ble klonet inn i humane IgG1 / kappa eller lambda mAb format vektorer og produsert som mAber ved transient transfeksjon i HEK293 celler for videre analyse. Alle antistoffene ble evaluert for inhibering av IL-17 produksjon som beskrevet i eksempel 5, over (tabell 7). I de fleste tilfeller, var hver av de modnede derivatene mer potent enn dets korresponderende forelder, med forbedring i IC50 opp til 200 ganger. De biokjemiske egenskapene til de 34 mAbene ble evaluert ved SDSPAGE og størrelseseksklusjons kromatografi for indikasjoner på aggregering, kjedeheterogenitet, og ufullstendig disulfid bindingsdannelse mellom de tunge og lette kjedene og i hengselsregionen.
Fra den kombinerte aktivitet og biokjemiske analysen, ble 7 mAber valgt for mer detaljert analyse, minst en fra hvert opprinnelige parentale antistoff. Antistoffer MOR05058 og 05059, derivert fra VL CDR3 forskjellig bibliotek av MOR04649, ble eksludert fra dette sett (se eksempler 10 og 11). Alle valgte kandidater inhiberte IL-17 produksjon indusert ved nativ IL-23 fra menneske (Figur 8) og cynomolog ape PBMCer (ikke vist). Som forventet inhiberte alle hrIL-23 binding til hrIL-23R Fc fusjonsprotein med en potens større enn den til kontroll mAb IL-23A (Figur 9). Med det mulige unntaket av MOR05053, inhiberte disse mAber ikke nativ IL- 12 bioaktivitet (ikke vist), konsistent med mangelen av binding av de tilgjengelig smo Faber til hrIL-12 protein.
Eksempel 10 – Produksjon og karakterisering av krysskjede kombinasjon mAber
Forelder Fabene MOR04190, 04649, og 4658 ga opphav til forbedrede Fabene fra både VH CDR2 og VL CDR3 forskjellige bibliotek. Fabene derivert fra MOR04649 var av spesiell interesse på grunn av deres relativt potente aktivitet fra begge typer bibliotek. Imidlertid inneholder parentale MOR04649 Fab en forutsatt, men potensielt ugunstig, N-koplet glykosyleringssete i VH CDR2 som ikke er tilstede i noen av de 6 forbedrede Fabene derivert fra VH CDR2 biblioteket. For å eliminere dette glykosyleringssete og teste for potensiell forbedret aktivitet, ble tungkjedene MOR05042 og 05045 uttrykt med lettkjedene av MOR05058 og 5059 i HEK293 celler (tabell 4C – mAber 42-58, 42-59, 45-58, og 45-59). Ingen av kombinasjonene var mer potente antagonister (IL-17 produksjon og inhibering IL-23 binding til IL-23R) enn de respektive donor kjede mAbne og hver viste en større tendens mot aggregering ved størrelseseksklusjons kromatografi (ikke vist).
Eksempel 11 – Substitusjonsmutagenese av utvalgte modne mAber og deres karakterisering
Aminosyresubstitusjoner ble introdusert inn i utvalgte mAber for å eliminere det predikerte N-koplete glykosyleringssete og/eller tilpasse aminoenden av variable områder med deres nærmeste predikerte humane kimlinje V-områdesekvens. Det predikerte N-koplete glykosyleringssete i Vh av 5058 og 5059 ("NYS" i CDR2, samme som i forelder Vh av MOR04649) ble eliminert ved substitusjon av arginin (4649r) eller asparaginsyre (4649d) for asparagin ved posisjon 59 (direkte nummerering). CDR sekvensene av disse VH områdene er vist i tabell 4A og de fullstendige V-områdesekvensene er gitt i tabell 8. Disse variantene ble produsert ved transient ekspresjon i HEK 293 celler og renset ved Protein A affinitets kromatografi. Disse mAbene viste forbedret potens relativ til de parentale antistoffene i deres inhibering av IL-17 produksjon. Arginin substitusjon i MOR05059 hadde den beste profilen basert på aktivitet og biokjemisk karakterisering og ble kalt mAb 3759 tabell 4C).
MAber 5040 og 3759 ble valgt som toppledende basert på deres aktivitet og biokjemiske karakterisering. Aminosyresubstitusjonene ble introdusert for konformitet med human kimlinjeantistoff sekvens og en enkelt aminosyre substitusjon ble gjort i = 5040 VL område for å vende om en strukturmutasjon tilbake til kimlinjen, ved å substituere en valin for treonin ved posisjon 86.
Amionsyresekvensene forandret fra det opprinnelig mAb formatet var som følger:
Antistoff VH VL
5040 E(3) til Q D(I) to E, T(86) til V
3759 Q(l)E(3) til EQ D(l)I(2) to QS
E3 til Q forandring i VH av begge antistoff er reversjon av en E substitusjon introdusert ved kloning av Fab inn i mAb format vektoren. Q var tilstede ved denne posisjonen i de opprinnelige Fabene og kan bli benyttet som en variant til E substitusjonen i ulike mAbeer.
Disse variantene er betegnet 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS>. Komponent V-områdene av 5040<Q/EV >er 5040 VH og 4190<EV >VL (tabell 4C). Komponent V-områdene av 3759<EQ/QS >er 4649r<E >VH og 5059<QS >VL (tabell 4C). Sekvensene av CDRene og fullstendige V-områder av komponentkjedene til begge antistoffene er vist i henholdsvis tabellene 4 og 8. Liknende substitusjoner kan bli identifisert for et hvilket som helst av kandidatene ved sammenlikning med deres predikerte humane kimlinjesekvenser.
mAber 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ble produsert ved transient ekspresjon i HEK 293 celler og renset ved Protein A affinitetskromatografi. Disse mAbene bibeholder fullstendig spesifisitet for human IL-23 relativ til IL- 12 og p40, som vist i Figur 10. Disse mAbene inhiberer bindingen av rekombinant human IL-23 til IL-23R-Fc og er mer potent enn referansen, mAb23A (Figur 1 IA). Som forventet fra deres spesifisitetsprofil, inhiberer de ikke IL-23 (Figur 1 IB) eller IL-12 (Figur HC) binding til IL-12Rβl . I samsvar med dette mønstret av reseptor inhibering, inhiberer disse mAbene ikke IL-12 indusert IFNγ produksjon fra NK92Ml celler (Figur 12), men inhiberer både rekombinant (Figur 13) og nativ (Figur 14) IL-23 indusert produksjon av IL- 17 fra murine splenocytter. Disse mAber viser også veldig sterk inhibering av IL-17 induksjon ved nativ IL-23 fra cynomolog ape (Figur 15), noe som viser en høy grad av kryssreaktivitet med IL-23 fra cynomolog ape. Disse mAbene inhiberte også STAT3 fosforylering inudsert i humane NK celler ved rekombinant human IL-23 (ikke vist).
mAbene 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >gjenkjenner nært posisjonerte epitoper på IL- 23 som vist ved deres inhibering av mAB23A binding (Figur 16A) og deres gjensidige konkurranse med hverandre (Figurer 16B og 16C). Epitope av mAb23A har blitt kartlagt på human p19 i området rundt I93-G105:
I93HQGLIFYEKLLG105.
Konkurranseresultatene viser at epitoper for mAber 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >ligger i det samme området.
Eksempel 12 – Kodende sekvensvarianter av mAber 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >og deres karakterisering.
Den kodende sekvens av de variable områdene av antistoffene ble manipulert inn i tre ulike kodende sekvensvarianter for å evaluere innvirkningen på ekspresjon av disse proteiner. Den første varianten benytter kodonene som skaffet fra det opprinnelige bibliotek, med et par nukleotidsubstitusjoner for å fjerne konsensus mRNA spleiseseter. Den andre varianten, ble kimlinjekodonutveksling (GCE), designet ved å stille opp de variable aminosyresekvens områdene med germlin gener, identifisere det nærmeste matchende kimlinjegenet og erstatte kodonene i den opprinnelig kodende sekvensen med synonyme kodon som er benyttet i kimlinjegenet. Ved posisjoner hvor aminosyre residuen ikke hadde en match med kimlinjegener, ble kodonet som er benyttet ved den høyeste frekvens i høyt uttrykte humane proteiner erstattet med det opprinnelige kodon. Den tredje kodonvarianten ble designet ved å erstatte start antistoff kodonet med kodonet som er benyttet ved den høyeste frekvensen i høyt uttrykte humane proteiner. Hver kodonvariant uttrykte som målt ved transient transfeksjon i HEK 293 celler og CHO celler. Dette resultatet viser at stabile cellelinje transfektanter kan bli etablert i disse, og sannsynligvis andre vertsceller og den høyest uttrykkende varianten kan bli benyttet for utviklingen av en produksjons cellelinje. mAber er evaluert som beskrevet i eksempel 11, i tillegg til andre funksjonelle og biokjemiske og biofysiske egenskapsanalyser. Tabell 9 viser de variable tunge og lettkjede nukleotidsekvensene for 5040<Q/EV >og 3759<EQ/QS >mAb variantene.
For formålene til denne oppfinnelsen er 70-100% aminosyre eller nukleotidsekvens identiditet (dvs 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 eller en hvilken som helst rekkevidde eller verdi deri) bestemt ved å benytte en passende dataalgoritme, som kjent innen fagfeltet.
Tabell 1 : Bindingsspesifisitet av kandidat Faber
Table 2: IC50 av kandidat Faber i ML-23 / hIL-23R Assay
at.
rm fo b A
iet m e en off st anti e ral nte
pare de av g in ser eri akt ar :K l3 bel Ta
5
Tabell 4A: Hc V-område CDR sekvnser av kandidat antistoff
Alle antistoff uttrykt som Faber har Q ved residue 3 i Vh, mens når uttrykt som mAber, har flesteparten E ved residue 3.
**x1 er D eller S; X2 er S, V, D eller T; X3 er N, S eller G; X4 er Y, W, T, H, V, S, eller A; X5 er N, D, R, K eller W
!! Z1 er G, I eller L; Z2 er I eller S; Z3 er I, P, N eller D; Z4 er P, G eller A; Z5 er I, M, P, T, H, N eller V; Z6 er F, I, G eller L; Z7 er G eller I; Z8 er H, Y, N eller G; Z9 er A eller T; Z10 er N, W eller Y.
++ a1 er S eller A; a2 er T eller G; a3 er P eller L; a4 er S eller N; a5 er S, M eller L; a6 er I eller V.
## b1 er T, F, D, eller S; b2 er S, I, A, T, R, eller L; b3 er N, T, L, S, eller G; b4 er T, Y, S, eller I; b5 er P eller L; b6 er F eller P.
Tabell 4B: Lc V-område CDR sekvenser av kandidat antistoff
Tabell 4C: Antistoff produsert, renset og evaluert
* Bortsett som indikert i "kommentar" boks, var posisjon 3 i den tunge kjeden Q i Fabene og E i mAbene.
** De affinitetsmodnede kappa lette kjedene av 4083 og 4190 inneholder en T til V substitsjon relativ til foreldre i F W3 (FAVYYC). V er en germline residue ved denne posisjonen.
# Flere Faber listet som "affinitetsmodnet" viste noen aggregering under opprensing og ble derved ikke evaluert. De var tidligere evaluert som treff som ubearbeidede prøver. Tabell 5: Karakterisering av affinitets-modnede Faber: spesifisitet, reseptor nøytralisering, og affinitet.
Tabell 6: Karakterisering av affinitetsmodnede Faber: spesifisitet, reseptor nøytralisering, og affinitet.
Tabell 7: Karakterisering av affinitetsmodnede antistoff i mAb format:
Inhibering av IL-17 produkjson.
Inhibering av hrIL-23 binding til immobilisert IL-23R-Fc fusjonsprotein. IC50 verdier fra tritreringskurver.
mAber (se tabell 4C) er listet for å minke potensen. De modnede antistoff er gruppert ifølge deres respektive forelder: rosa (5028 er fra 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, og 5037 er med 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, og 4083 er med 4649); (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, og 5061 er med 4658). MAb 23A er en referanse murin anti-human IL-23 mAb
Tabell 8. Sekvens av initiell IL-23p19 mAber og deres modnede og manipulerte derivater.

Claims (12)

Patentkrav
1.
Isolert IL-23p19 antistoff, karakterisert ved at nevnte antistoff binder til humant IL-23p19 eller et fragment derav, der nevnte antistoff binder til human IL-23p19 ved aminosyreresidiene 93-105 ifølge SEQ ID NO:145.
2.
Isolert IL-23p19 antistoff ifølge krav 1, der nevnte antistoff er et pattedyrantistoff og/eller et humanisert antistoff.
3.
IL-23p19 antistoff ifølge krav 1 eller krav 2, der nevnte antistoff:
(a) binder IL-23p19 med minst èn affinitet utvalgt fra minst 10<-9 >M, minst 10<-10 >M, minst 10<-11 >M, og minst 10<-12 >M, minst 10<-13 >M, minst 10<-14 >M, og minst 10<-15 >M, som bestemt ved overflate plasmon resonans eller ved Kinexa fremgangsmåten; og/eller
(b) modulerer minst èn aktivitet av minst ett IL-23 polypeptide.
4.
Isolert nukleinsyremolekyl som koder for minst ett isolert IL-23p19 antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3.
5.
Isolert nukleinsyrevektor omfattende det isolerte nukleinsyremolekyl ifølge krav 4.
6.
Prokaryot eller eukaryot vertscelle omfattende det isolert nukleinsyremolekyl ifølge krav 5, eventuelt der nevnte vertscelle minst er utvalgt fra COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, myelom, eller lymfomceller, eller hvilket som helst derivat, immortalisert eller transformert celle derav.
7.
Fremgangsmåte for å fremstille minst ett IL-23p19 antistoff, omfattende translasjon av
nukleinsyremolekylet ifølge krav 4 under betingelser in vitro eller in situ, slik at IL-
23p19- antistoffet uttrykkes i detekterbare eller gjenvinnbare mengder.
8.Sammensetning omfattende minst ett isolert IL-23p19 antistoff ifølge et hvilket som
helst av kravene 1 – 3, og minst en farmasøytisk aksepterbar bærer eller
fortynningsmiddel, eventuelt ytterligere omfattende minst en forbindelse eller et
polypeptid utvalgt fra en detekterbar markør eller reporter, en TNF antagonist, et anti-
infeksiøst medikament, et kardiovaskulærsystem (CV) medikament, et
sentralnervesystem (CNS) medikament, et autonom nervesystem (ANS) medikament, et
luftveis¬kanal medikament, et fordøyelseskanal (GI) medikament, et hormonelt
medikament, et medikament for væske eller elektrolyttbalanse, et hematologisk
medikament, et anti¬neoplastisk medikament, et immunmodulerende medikament, et
oftalmisk, otisk eller nese medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament,
et cytokin og en cytokin antagonist.
9.
Antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3 for anvendelse i en metode for diagnostisering eller behandling av en IL-23 relatert tilstand i en celle, vev, organ eller dyr, der den IL-23 relaterte tilstanden er valgt fra gruppen bestående av psoriasis, psoriatisk artritt, Crohn’s sykdom, multippel sklerose, optisk neuritt, og klinisk isolert syndrom;
eventuelt:
a) der nevnte antistoff er egnet for administrering i en effektiv mengde på 0.001-50 mg/kilogram av nevnte celle, vev, organ eller dyr;
b) der nevnte antistoff er egnet for administrering via minst en administrasjonsmåte utvalgt fra parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukal, sublingual, intranasal og transdermal administrasjonsmåte; eller
c) der nevnte antistoff er egnet for administrering før, samtidig eller etter kontaktbringelsen eller administreringen av minst en sammensetning omfattende en effektiv mengde av minst en forbindelse eller et polypeptid selektert fra en detekterbar markør eller reporter, eller et anti-infeksiøst medikament, et kardiovaskulærsystem (CV) medikament, et sentralnervesystem (CNS) medikament, et autonom nervesystem (ANS) medikament, et luftveiskanal medikament, et fordøyelseskanal (GI) medikament, et hormonelt medikament, et medikament for væske eller elektrolyttbalanse, et hematologisk medikament, et antineoplastisk medikament, et immunmodulerende medikament, et oftalmisk, otisk eller nese medikament, et topisk medikament, et ernæringsmedikament, et cytokin, og en cytokin antagonist.
10.
Medisinsk anordning, omfattende et IL-23p19-antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3, der nevnte anordning er egnet for kontaktbringelse eller administrering av nevnte IL-23p19-antistoff via minst en administrasjonsmåte utvalgt fra parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukkal, sublingual, intranasal og transdermal administrasjonsmåte.
11.
Artikkel frembragt for human farmasøytisk eller diagnostisk bruk, omfattende et pakkemateriale og en beholder omfattende en løsning eller en lyofilisert form av et IL-23p19 antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene ifølge krav 1 eller krav 2, eventuelt der beholderen er en komponent i en parenteral, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraartikular, intrabronkial, intraabdominal, intrakapsular, intrakartilaginøs, intrakavitorisk, intracelial, intracerebellar, intracerebroventrikulær, intrakolisk, intracervical, intragastrisk, intrahepatisk, intramyokardial, intraosteal, intrapelvisk, intraperikardial, intraperitoneal, intraplaural, intraprostatisk, intrapulmonær, intrarektal, intrarenal, intraretinal, intraspinal, intrasynovial, intratorakal, intrauterin, intravesikal, intralesjonal, vaginal, rektal, bukkal, sublingual, intranasal og transdermal avleveringsanordning eller system.
12.
Fremgangsmåte for å fremstille et isolert IL-23p19-antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 3, omfattende å fremskaffe en vertscelle eller et ikke-humant transgent dyr eller en transgen plante eller plantecelle som er i stand til å uttrykke antistoffet i gjenvinnbare mengder.
NO20190992A 2005-12-29 2019-08-16 Isolerte IL-23p19 antistoffer, nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, samt sammensetninger, fremgangsmåter og en medisinsk anordning, og en artikkel. NO347867B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75488905P 2005-12-29 2005-12-29
PCT/US2006/062674 WO2007076524A2 (en) 2005-12-29 2006-12-28 Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20190992A1 NO20190992A1 (no) 2008-09-29
NO347867B1 true NO347867B1 (no) 2024-04-22

Family

ID=38218878

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20240354A NO20240354A1 (no) 2005-12-29 2006-12-28 Humane ant-IL-23-antistoffere, sammensetninger, fremgangsmater of anvendelser av oppfinnelsen
NO20083266A NO343345B1 (no) 2005-12-29 2008-07-23 Humane anti-IL-23-antistoffer, sammensetninger, fremgangsmåter og anvendelser av slike
NO20190011A NO344118B1 (no) 2005-12-29 2019-01-04 Humane anti-IL-23-antistoffer, sammensetninger, in vitro fremgangsmåter og anvendelser av slike, samt nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, og medisinsk anordning og artikkel.
NO2019029C NO2019029I1 (no) 2005-12-29 2019-07-10 Guselkumab, se følgebrevet for nærmere forklaring
NO20190992A NO347867B1 (no) 2005-12-29 2019-08-16 Isolerte IL-23p19 antistoffer, nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, samt sammensetninger, fremgangsmåter og en medisinsk anordning, og en artikkel.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20240354A NO20240354A1 (no) 2005-12-29 2006-12-28 Humane ant-IL-23-antistoffere, sammensetninger, fremgangsmater of anvendelser av oppfinnelsen
NO20083266A NO343345B1 (no) 2005-12-29 2008-07-23 Humane anti-IL-23-antistoffer, sammensetninger, fremgangsmåter og anvendelser av slike
NO20190011A NO344118B1 (no) 2005-12-29 2019-01-04 Humane anti-IL-23-antistoffer, sammensetninger, in vitro fremgangsmåter og anvendelser av slike, samt nukleinsyremolekyler, vektorer og vertsceller, og medisinsk anordning og artikkel.
NO2019029C NO2019029I1 (no) 2005-12-29 2019-07-10 Guselkumab, se følgebrevet for nærmere forklaring

Country Status (36)

Country Link
US (10) US7935344B2 (no)
EP (4) EP3760230A1 (no)
JP (1) JP5193881B2 (no)
KR (1) KR101210395B1 (no)
CN (2) CN101389351B (no)
AU (1) AU2006330411B2 (no)
BR (1) BRPI0620946B8 (no)
CA (1) CA2635692C (no)
CR (1) CR10181A (no)
CY (4) CY1115935T1 (no)
DK (3) DK3219328T3 (no)
EA (2) EA035459B1 (no)
EC (1) ECSP088591A (no)
ES (3) ES2622602T3 (no)
GT (1) GT200800132A (no)
HN (1) HN2008000988A (no)
HR (3) HRP20140982T1 (no)
HU (3) HUE049832T2 (no)
IL (5) IL192458A (no)
LT (3) LT2548577T (no)
LU (1) LUC00071I2 (no)
MX (2) MX2008008621A (no)
MY (2) MY163032A (no)
NI (1) NI200800193A (no)
NL (1) NL300935I2 (no)
NO (5) NO20240354A1 (no)
NZ (1) NZ569546A (no)
PL (3) PL3219328T3 (no)
PT (3) PT1971366E (no)
RS (3) RS60616B1 (no)
SG (1) SG10201505755YA (no)
SI (3) SI1971366T1 (no)
SV (1) SV2008002972A (no)
UA (1) UA101301C2 (no)
WO (1) WO2007076524A2 (no)
ZA (1) ZA200806556B (no)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
EP3501537A1 (en) 2005-06-30 2019-06-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses
WO2007024846A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Eli Lilly And Company Anit-il-23 antibiodies
WO2007027714A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Schering Corporation Engineered anti-il-23 antibodies
WO2007027761A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Schering Corporation Use of il-23 and il-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
RS60616B1 (sr) 2005-12-29 2020-09-30 Janssen Biotech Inc Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
WO2007147019A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
JP2010518858A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 シェーリング コーポレイション 操作された抗−ｉｌ−２３ｐ１９抗体
ES2388837T3 (es) 2007-02-23 2012-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Anticuerpos anti-IL-23p19 diseñados por ingeniería genética
MX2009009167A (es) 2007-02-28 2009-09-04 Schering Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de trastornos inmunes.
EP2666783B1 (en) * 2007-09-25 2019-06-26 Genzyme Corporation Compositions for inhibiting interleukin-23 pathways
WO2009068631A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Ablynx N.V. Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies
TR201808046T4 (tr) 2008-04-11 2018-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd İki veya daha fazla sayıda antijen molekülüne tekrar tekrar bağlanabilen antijen bağlanma molekülü.
CN102202655B (zh) * 2008-08-27 2013-06-19 默沙东公司 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂
WO2010036226A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 George Nelson Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
MX2011003277A (es) * 2008-10-14 2012-09-21 Salubrious Pharmaceuticals LLC Proceso para el tratamiento de la artritis reumatoide, temblores/enfermedad de parkinson, esclerosis multiple y cancer de tipo no viral.
WO2010071800A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use
WO2011017294A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Schering Corporation Human anti-rankl antibodies
JO3244B1 (ar) * 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
ES2728115T3 (es) * 2009-10-30 2019-10-22 Janssen Biotech Inc Antagonistas de IL-17A
GB201013975D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Imp Innovations Ltd Method of treating desease
EP2516624B1 (en) 2009-12-23 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cell line 3m
US20110311527A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Allergan, Inc. IL23p19 ANTIBODY INHIBITOR FOR TREATING OCULAR AND OTHER CONDITIONS
WO2012051111A2 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 Janssen Biotech, Inc. Human oncostatin m antibodies and methods of use
EP3281954A1 (en) 2010-11-04 2018-02-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-il-23 antibodies
AU2011337704B2 (en) 2010-11-30 2017-06-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly
BR112013021526B1 (pt) 2011-02-25 2021-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polipeptídio variante, métodos para manter ou diminuir as atividades de ligação a fcgriia (tipo r) e fcgriia (tipo h) e aumentar a atividade de ligação a fcgriib de um polipeptídio e para a supressão da produção de um anticorpo contra um polipeptídio compreendendo a região fc do anticorpo, métodos para a produção do referido polipeptídio com atividades de ligação mantidas ou diminuídas e aumentada e para a produção suprimida de um anticorpo, composição farmacêutica e uso de um polipeptídio
EP2762493B1 (en) 2011-09-30 2021-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
WO2013165791A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-il-23p19 antibodies
WO2014004436A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline anti-human il-23 antibodies
MX2015006738A (es) 2012-11-29 2015-08-05 Bayer Healthcare Llc Anticuerpos monoclonales humanizados contra la proteina c activada y sus usos.
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
US9113892B2 (en) 2013-01-08 2015-08-25 Covidien Lp Surgical clip applier
TWI636063B (zh) * 2013-03-08 2018-09-21 美國禮來大藥廠 結合ｉｌ－２３之抗體
AP2015008801A0 (en) * 2013-03-15 2015-10-31 Amgen Inc Methods for treating crohn's disease using an anti-il23 antibody
US20160060337A1 (en) 2013-03-15 2016-03-03 Amgen Inc. Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody
HK1215868A1 (zh) 2013-05-10 2016-09-23 Numab Ag 双特异性构建体及其用於治疗多种疾病的用途
CN105007895B (zh) 2013-11-22 2017-11-17 玫琳凯有限公司 用于敏感皮肤的组合物
WO2015114426A2 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Massimo Zanotti A method for monitoring the respect of well-being of live poultry intended for slaughter
WO2015120392A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers for lung disease treatment
CA2938994A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Inhalable formulations of sodium cromolyn with improved bioavailability
JP2017524359A (ja) 2014-07-24 2017-08-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｉｌ−２３ａ関連疾患の処置に有用なバイオマーカー
EA202193002A2 (ru) 2014-09-03 2022-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединение, нацеленное на ил-23a и фно-альфа, и его применение
AR102417A1 (es) 2014-11-05 2017-03-01 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23
TW201809008A (zh) 2014-12-19 2018-03-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ｃ５抗體及使用方法
UA127961C2 (uk) 2014-12-19 2024-02-28 Чугей Сейяку Кабусікі Кайся Антитіло до латентного міостатину
CN113559258A (zh) 2015-02-04 2021-10-29 勃林格殷格翰国际有限公司 治疗炎性疾病的方法
TWI844732B (zh) 2015-02-05 2024-06-11 日商中外製藥股份有限公司 包含離子濃度依賴之抗原結合域的抗體、Fc區變體、IL-8結合抗體與其用途
RU2730590C2 (ru) 2015-02-27 2020-08-24 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Композиция для лечения заболеваний, связанных с ил-6
WO2016168282A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
MX2018003376A (es) 2015-09-17 2018-08-15 Amgen Inc Prediccion de la respuesta clinica a antagonistas de il23 mediante el uso de biomarcadores de la via de il23.
TWI733695B (zh) 2015-09-18 2021-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
US11077187B2 (en) 2015-11-17 2021-08-03 Oklahoma Medical Research Foundation Epitope of optimized humanized monoclonal antibodies against activated protein C and uses thereof
CN108472367A (zh) 2015-12-22 2018-08-31 美国安进公司 作为对il23拮抗剂的临床应答的预测因子的ccl20
EP3394098A4 (en) 2015-12-25 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP3436477A2 (en) 2016-03-29 2019-02-06 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12 and/or -23 antibody
EP3744733A3 (en) 2016-04-15 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating inflammatory diseases
KR102102734B1 (ko) 2016-08-05 2020-04-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
IL316408A (en) 2016-09-30 2025-01-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for treating psoriasis with a specific anti-IL23 antibody
CN109803724A (zh) 2016-10-07 2019-05-24 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物
JP2019536756A (ja) 2016-10-14 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｉｌ−２３ａ抗体を用いて疾患を処置する方法
MX2019005661A (es) 2016-11-16 2019-10-07 Janssen Biotech Inc Método para tratar la psoriasis con el anticuerpo específico anti-il23.
US11840565B2 (en) 2016-12-29 2023-12-12 University Of Miami Methods and compositions for treating virus-associated inflammation
JP7191833B2 (ja) 2017-01-30 2022-12-19 中外製薬株式会社 抗スクレロスチン抗体およびその使用
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
SG11201909955XA (en) 2017-05-02 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JP7185884B2 (ja) 2017-05-02 2022-12-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
EP3459968A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 Numab Innovation AG Novel stable antibody variable domain framework combinations
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
EP3706794A4 (en) 2017-11-06 2021-08-11 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING PSORIASIC ARTHRITIS WITH A SPECIFIC ANTIBODY ANTI-IL23
EP3762015A4 (en) * 2018-03-05 2022-04-27 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF TREATING CROHN'S DISEASE WITH SPECIFIC ANTI-IL23 ANTIBODY
TWI837532B (zh) 2018-03-30 2024-04-01 美商美國禮來大藥廠 治療潰瘍性結腸炎之方法
EP3790587A4 (en) 2018-05-11 2022-01-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating depression using il-23 antibodies
SG11202100185VA (en) 2018-07-13 2021-02-25 Astrazeneca Collaboration Ventures Llc Treating ulcerative colitis with brazikumab
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
AU2019368287B2 (en) * 2018-10-23 2025-09-18 Scholar Rock, Inc. RGMc-selective inhibitors and use thereof
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제
MA55149A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Janssen Biotech Inc Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique anti-il-23
JP7517999B2 (ja) 2018-11-27 2024-07-17 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体およびその使用
US20200197517A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody
NZ778977A (en) 2019-02-18 2025-06-27 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
WO2020183418A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
EP3946547A4 (en) 2019-03-26 2023-01-18 Pocket Naloxone Corp. Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions
CN113874073A (zh) * 2019-05-23 2021-12-31 詹森生物科技公司 用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
CN110564694B (zh) * 2019-09-23 2021-07-13 华东师范大学 分泌il-23抗体的靶向前列腺癌的car-t细胞药物
JP2023509373A (ja) * 2019-12-20 2023-03-08 ノヴァロック バイオセラピューティクス， リミテッド 抗インターロイキン－２３ ｐ１９抗体およびそれの使用方法
BR112022022378A2 (pt) 2020-05-05 2022-12-13 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento da doença de crohn com anticorpo específico anti-il23
KR20230009897A (ko) * 2020-05-13 2023-01-17 이노벤트 바이오로직스 (쑤저우) 컴퍼니, 리미티드 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제제, 이의 제조방법 및 용도
CN115768466A (zh) 2020-05-21 2023-03-07 詹森生物科技公司 用抗IL-23和TNFα抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
CN112807428B (zh) * 2020-06-12 2024-08-27 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人白介素23单克隆抗体的药物组合物
CA3189402A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
TW202428304A (zh) 2020-09-10 2024-07-16 美商美國禮來大藥廠 治療性抗體調配物
CA3213278A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
JP2024521748A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 イーライ リリー アンド カンパニー 潰瘍性大腸炎に関与する遺伝子の抗ｉｌ－２３ｐ１９抗体調節
KR20240034215A (ko) 2021-07-09 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il12/il23 항체 조성물을 생산하기 위한 제조 방법
CN115785267B (zh) * 2021-09-10 2023-12-15 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向IL-23p19的抗体或其抗原结合片段及其应用
EP4410841A4 (en) * 2021-09-30 2025-08-13 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd ANTI-IL23 ANTIBODY FUSION PROTEIN AND USES THEREOF
JP2024536166A (ja) 2021-09-30 2024-10-04 イーライ リリー アンド カンパニー 潰瘍性大腸炎における腸切迫感に関与する遺伝子の抗ｉｌ－２３ｐ１９抗体による調節
AU2022374890A1 (en) 2021-10-29 2024-06-13 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
JP2024544555A (ja) * 2021-11-15 2024-12-03 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体によるクローン病を処置する方法
IL313021A (en) 2021-11-23 2024-07-01 Janssen Biotech Inc A method for treating ulcerative colitis with a specific anti-IL23 antibody
US20230212280A1 (en) * 2021-12-17 2023-07-06 Janssen Biotech, Inc. IL-23 Specific Antibodies for the Treatment of Systemic Sclerosis
CN119698430A (zh) 2022-03-30 2025-03-25 詹森生物科技公司 用il-23特异性抗体治疗轻度至中度银屑病的方法
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
WO2024073588A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Respiratory dry powder delivery
WO2024077113A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Eli Lilly And Company Methods of treating fatigue in ulcerative colitis
AU2023383916A1 (en) 2022-11-22 2025-07-10 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
AU2024224464A1 (en) 2023-02-22 2025-08-14 Eli Lilly And Company Regulation of genes in ulcerative colitis and the uses thereof
WO2025083549A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods and combinations of inhibitors of il-23 pathway and modulators of s1p signaling pathway for the treatment of autoimmune disorders
WO2025117506A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Gilead Sciences, Inc. Therapies for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025196691A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040223969A1 (en) * 2003-03-10 2004-11-11 Martin Oft Uses of IL-23 agonists and antagonists; related reagents
WO2005108425A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Cytos Biotechnology Ag Il-23 p19 antigen array and uses thereof

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
FR2374910A1 (fr) 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB2183661B (en) 1985-03-30 1989-06-28 Marc Ballivet Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US4766067A (en) 1985-05-31 1988-08-23 President And Fellows Of Harvard College Gene amplification
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US4889818A (en) 1986-08-22 1989-12-26 Cetus Corporation Purified thermostable enzyme
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5763192A (en) 1986-11-20 1998-06-09 Ixsys, Incorporated Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US4921794A (en) 1987-01-14 1990-05-01 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
US4795699A (en) 1987-01-14 1989-01-03 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
EP0279582A3 (en) 1987-02-17 1989-10-18 Pharming B.V. Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
US5075236A (en) 1987-04-24 1991-12-24 Teijin Limited Method of detecting kawasaki disease using anti-tumor necrosis antibody
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5091310A (en) 1988-09-23 1992-02-25 Cetus Corporation Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction
US5142033A (en) 1988-09-23 1992-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction
US5066584A (en) 1988-09-23 1991-11-19 Cetus Corporation Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4994370A (en) 1989-01-03 1991-02-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA amplification technique
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
DE10399036I1 (de) 1989-08-07 2004-04-01 Peptide Technology Ltd Bindeligande für Tumornekrosisfaktor.
CA2067194C (en) 1989-10-05 2003-03-18 Glenn Kawasaki Cell-free synthesis and isolation of novel genes and polypeptides
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
JP3112463B2 (ja) * 1990-03-27 2000-11-27 雪印乳業株式会社 モノクローナル抗体の作製方法
TW212184B (no) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
ES2109945T3 (es) 1990-06-01 1998-02-01 Chiron Corp Composiciones y procedimientos para identificar moleculas biologicamente activas.
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
JPH06500011A (ja) 1990-06-29 1994-01-06 ラージ　スケール　バイオロジー　コーポレイション 形質転換された微生物によるメラニンの製造
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
WO1992005258A1 (en) 1990-09-20 1992-04-02 La Trobe University Gene encoding barley enzyme
GB9022648D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Charing Cross Sunley Research Polypeptide and its use
DE69128253T2 (de) 1990-10-29 1998-06-18 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
WO1992014843A1 (en) 1991-02-21 1992-09-03 Gilead Sciences, Inc. Aptamer specific for biomolecules and method of making
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
WO1992016221A1 (en) 1991-03-15 1992-10-01 Synergen, Inc. Pegylation of polypeptides
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
CA2444415A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5733761A (en) 1991-11-05 1998-03-31 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
PT1696031E (pt) 1991-12-02 2010-06-25 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
JP4157160B2 (ja) 1991-12-13 2008-09-24 ゾーマ テクノロジー リミテッド 改変抗体可変領域の調製のための方法
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
AU4829593A (en) 1992-09-23 1994-04-12 Fisons Plc Inhalation device
AU5322494A (en) 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
PL172758B1 (pl) 1992-10-19 1997-11-28 Dura Pharma Inc Inhalator do proszków suchych PL PL PL PL PL PL PL
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
WO1994012520A1 (en) 1992-11-20 1994-06-09 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
US5849695A (en) 1993-01-13 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals
DE69414369T2 (de) 1993-01-19 1999-05-27 Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex Aerosol-spender und verfahren zu seiner herstellung
JP3824633B2 (ja) 1993-02-12 2006-09-20 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・リランド・スタンフォード・ジュニアー・ユニバーシティ 標的遺伝子の調節的転写および他の生物学的結果
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
WO1995024220A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
US5549551A (en) 1994-12-22 1996-08-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Adjustable length balloon catheter
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
GB9526100D0 (en) 1995-12-20 1996-02-21 Intersurgical Ltd Nebulizer
BR9612410A (pt) 1996-01-03 1999-07-13 Glaxo Group Ltd Aparelho para inalação
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
ES2169299T3 (es) 1996-09-03 2002-07-01 Gsf Forschungszentrum Umwelt Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos.
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5921447A (en) 1997-02-13 1999-07-13 Glaxo Wellcome Inc. Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
CO4810232A1 (es) 1997-07-25 1999-06-30 Schering Corp Citoquinas de mamiferos y sus secuencias codificadoras
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
AU750567B2 (en) 1997-09-29 2002-07-25 Novartis Ag Stabilized preparations for use in nebulizers
WO1999040195A1 (en) 1998-02-06 1999-08-12 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
DE69942607D1 (de) 1998-04-14 2010-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Neues cytokinartiges protein
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
CA2339047A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
IL144056A0 (en) 1999-01-15 2002-04-21 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US6800460B1 (en) 1999-03-11 2004-10-05 Schering Corporation Mammalian cytokine complexes
ATE420894T1 (de) 1999-03-11 2009-01-15 Schering Corp Cytokine aus säugetieren, verwandte reagenzien und verfahren
JP2002543840A (ja) 1999-05-19 2002-12-24 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 細胞外シグナル伝達分子
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
MXPA02002684A (es) 1999-09-09 2002-07-30 Schering Corp Citocinas de mamifero; reactivos y metodos relacionados.
US7090847B1 (en) 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
GB0001448D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20020090673A1 (en) 2000-01-31 2002-07-11 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US7422743B2 (en) 2000-05-10 2008-09-09 Schering Corporation Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment
CN101654479A (zh) 2000-05-10 2010-02-24 先灵公司 哺乳动物细胞因子受体亚单位蛋白、相关试剂及方法
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
ITPD20010108A1 (it) 2001-05-08 2002-11-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali polimerici elettricamente conduttori, loro processo di preparazione ed impiego nel settore biomedico sanitario.
MXPA04001072A (es) 2001-08-03 2005-02-17 Glycart Biotechnology Ag Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada.
US7510709B2 (en) 2002-10-30 2009-03-31 Genentech, Inc. Method of treating inflammatory disease by inhibition of IL-17 production
CA2508375C (en) 2002-12-02 2014-05-27 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof
ATE515514T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Schering Corp Verwendungen von säuger-cytokin il-23 ; verwandte reagenzien
US20040219150A1 (en) 2003-02-06 2004-11-04 Cua Daniel J. Uses of mammalian cytokine; related reagents
TR201808801T4 (tr) * 2003-02-10 2018-07-23 Biogen Ma Inc İmmünoglobulin formülasyonu ve bunun hazırlanış yöntemi.
US20040185506A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Heavner George A. Epitope mapping using nuclear magnetic resonance
EP1623011B1 (en) * 2003-05-09 2013-01-02 Janssen Biotech, Inc. Il-23p40 specific immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
US20050033029A1 (en) 2003-06-30 2005-02-10 Jin Lu Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
PL2511297T3 (pl) * 2004-02-06 2015-08-31 Morphosys Ag Ludzkie przeciwciała anty-CD38 i ich zastosowania
ATE533502T1 (de) 2004-02-17 2011-12-15 Schering Corp Verfahren zur modulation der il-23-aktivität; relevante reagenzien
BRPI0510617A (pt) 2004-05-03 2007-10-30 Schering Corp uso de expressão de il-17 para prever inflamação de pele; processos de tratamento
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
EP3501537A1 (en) 2005-06-30 2019-06-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses
WO2007024846A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Eli Lilly And Company Anit-il-23 antibiodies
WO2007027714A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Schering Corporation Engineered anti-il-23 antibodies
RS60616B1 (sr) * 2005-12-29 2020-09-30 Janssen Biotech Inc Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US9353645B1 (en) 2015-02-16 2016-05-31 Borgwarner Inc. Vane ring thermal strain relief cuts
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040223969A1 (en) * 2003-03-10 2004-11-11 Martin Oft Uses of IL-23 agonists and antagonists; related reagents
WO2005108425A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Cytos Biotechnology Ag Il-23 p19 antigen array and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10954297B2 (en) 2021-03-23
US20180291096A1 (en) 2018-10-11
LT2548577T (lt) 2017-04-10
LTPA2018010I1 (lt) 2018-05-25
RS53685B1 (en) 2015-04-30
IL236427A (en) 2016-11-30
GT200800132A (es) 2011-03-29
EA201301072A1 (ru) 2014-06-30
MY162559A (en) 2017-06-15
HRP20140982T1 (hr) 2014-12-05
ES2807928T3 (es) 2021-02-24
US20170362316A1 (en) 2017-12-21
ES2622602T3 (es) 2017-07-06
NO20190992A1 (no) 2008-09-29
RS55963B1 (sr) 2017-09-29
RS60616B1 (sr) 2020-09-30
SV2008002972A (es) 2010-01-18
US20070218064A1 (en) 2007-09-20
HUE049832T2 (hu) 2020-10-28
US8221760B2 (en) 2012-07-17
SI1971366T1 (sl) 2014-10-30
NO20240354A1 (no) 2024-04-12
CN102887954A (zh) 2013-01-23
HRP20170675T1 (hr) 2017-07-14
CA2635692A1 (en) 2007-07-05
ES2517420T3 (es) 2014-11-03
AU2006330411B2 (en) 2012-07-12
US20110040249A1 (en) 2011-02-17
CY2018013I1 (el) 2018-09-05
NO343345B1 (no) 2019-02-04
NZ569546A (en) 2011-09-30
UA101301C2 (ru) 2013-03-25
CN101389351B (zh) 2012-10-10
EP3219328B1 (en) 2020-06-17
NI200800193A (es) 2012-01-30
PL3219328T3 (pl) 2020-12-14
US20110195455A1 (en) 2011-08-11
JP2009523012A (ja) 2009-06-18
IL192458A (en) 2015-01-29
SI3219328T1 (sl) 2020-10-30
EA019476B1 (ru) 2014-04-30
ZA200806556B (en) 2009-11-25
CN102887954B (zh) 2015-02-04
US20120251454A1 (en) 2012-10-04
NO2019029I1 (no) 2019-07-10
US20110287028A1 (en) 2011-11-24
LT3219328T (lt) 2020-09-10
SI2548577T1 (sl) 2017-05-31
WO2007076524A3 (en) 2008-03-27
US9783607B2 (en) 2017-10-10
KR101210395B1 (ko) 2012-12-11
NO20083266L (no) 2008-09-29
CA2635692C (en) 2013-06-18
CY1118880T1 (el) 2018-01-10
US20240199733A1 (en) 2024-06-20
HUE034269T2 (en) 2018-02-28
EP2548577A1 (en) 2013-01-23
BRPI0620946B1 (pt) 2019-04-09
PL2548577T3 (pl) 2017-08-31
US7993645B2 (en) 2011-08-09
CY1115935T1 (el) 2017-01-25
CR10181A (es) 2009-01-14
ECSP088591A (es) 2008-07-30
NL300935I2 (nl) 2018-10-25
CY2018013I2 (el) 2018-09-05
IL219890A (en) 2016-03-31
IL258718A (en) 2018-06-28
CN101389351A (zh) 2009-03-18
LUC00071I2 (no) 2018-06-28
HK1124548A1 (en) 2009-07-17
BRPI0620946A8 (pt) 2019-01-15
PL1971366T3 (pl) 2015-01-30
IL219890A0 (en) 2012-06-28
HN2008000988A (es) 2011-11-14
IL236427A0 (en) 2015-02-26
EA200870129A1 (ru) 2009-10-30
IL248917A0 (en) 2017-01-31
EA019476B9 (ru) 2020-07-14
IL192458A0 (en) 2009-02-11
PT3219328T (pt) 2020-08-28
US20160237151A1 (en) 2016-08-18
NO344118B1 (no) 2019-09-09
EP2548577B1 (en) 2017-02-15
US7935344B2 (en) 2011-05-03
DK2548577T3 (en) 2017-03-13
EP3760230A1 (en) 2021-01-06
LTC1971366I2 (lt) 2019-06-25
PT2548577T (pt) 2017-05-29
MY163032A (en) 2017-07-31
US9353181B2 (en) 2016-05-31
HUS1800021I1 (hu) 2018-06-28
EA035459B1 (ru) 2020-06-19
HRP20201215T1 (hr) 2020-11-13
US8106177B2 (en) 2012-01-31
EP1971366A4 (en) 2010-03-31
SG10201505755YA (en) 2015-09-29
WO2007076524A2 (en) 2007-07-05
NO20190011A1 (no) 2008-09-29
JP5193881B2 (ja) 2013-05-08
US10030070B2 (en) 2018-07-24
KR20080080672A (ko) 2008-09-04
EP1971366A2 (en) 2008-09-24
PT1971366E (pt) 2014-11-06
AU2006330411A1 (en) 2007-07-05
BRPI0620946B8 (pt) 2021-05-25
US12129293B2 (en) 2024-10-29
CY1123400T1 (el) 2021-12-31
DK3219328T3 (da) 2020-07-13
EP3219328A1 (en) 2017-09-20
EP1971366B1 (en) 2014-07-30
MX2008008621A (es) 2008-11-27
DK1971366T3 (da) 2014-10-13
BRPI0620946A2 (pt) 2011-11-29
US20210188966A1 (en) 2021-06-24
MX342595B (es) 2016-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12161716B2 (en) Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
US12129293B2 (en) Medical device for administering anti-IL-23 antibodies
HK1124548B (en) Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
AU2012258409A1 (en) Anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses