BR112019013995A2

BR112019013995A2 - Forma de dosagem oral para solubilização melhorada de um agente ativo pouco solúvel e método de preparação

Info

Publication number: BR112019013995A2
Application number: BR112019013995-8A
Authority: BR
Inventors: Rossel Bart
Original assignee: Oystershell Nv
Priority date: 2017-01-06
Filing date: 2018-01-08
Publication date: 2020-02-11
Also published as: US20190343849A1; BE1025229B9; US12115175B2; BE1024879A1; EP3565525B1; BE1025229B1; BE1025229A1; BE1024879B9; ES2870011T3; BE1025229A9; EP3345591A1; BE1024879B1; BE1024879A9; EP3565525A1

Abstract

a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo uma fase granular e uma fase não granular, em que a referida fase granular é constituída por uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente farmaceuticamente ativo, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico. verifica-se que estas dosagens proporcionam taxas de dissolução rápidas para ingredientes com baixa solubilidade em água. além disso, a presente invenção fornece um método de preparação do mesmo.

Description

“FORMA DE DOSAGEM ORAL PARA SOLUBILIZAÇÃO MELHORADA DE UM AGENTE ATIVO POUCO SOLÚVEL E MÉTODO DE PREPARAÇÃO”

CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se ao campo das formas de dosagem oral para a solubilização elevada de produtos farmacêuticos, ingredientes ativos pouco solúveis. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao campo de formas de dosagem oral compreendendo um ou mais ingredientes ativos insolúveis ou pouco solúveis, proporcionando a forma de dosagem um perfil de dissolução aperfeiçoado.

INTRODUÇÃO [0002] A administração oral de compostos farmaceuticamente ativos ou suplementos alimentares é um dos métodos mais convenientes para tratar uma condição num corpo humano ou animal. No entanto, a absorção eficiente do ingrediente ativo através do trato gastrointestinal do corpo tratado é um pré-requisito de tais métodos de administração.

[0003] Para este propósito, a técnica anterior forneceu formas de dosagem oral com perfis de libertação controlada. Isto é, o documento WO 01/15665 é dirigido a uma composição farmacêutica, preferencialmente na forma de um comprimido compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento num transportador compreendendo um polímero insolúvel em água e um sal inorgânico insolúvel em água.

[0004] O documento WO 2005/097078 proporciona uma composição de compressa sólida oral compreendendo um sal de magnésio. A composição proporciona uma dissolução rápida do sal de magnésio, em que não menos de 75% do sal de magnésio se dissolve dentro de 45 minutos após a colocação em ácido clorídrico (0.1 N, 900 mL) conforme o Método USP <711>. Numa forma de realização particular, o sal de magnésio é um sal inorgânico, tal como MgO, Mg (OH) 2, MgCI2 e outros. A composição pode ser

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2/28 preparada por granulação a seco, compressão direta ou outro processo adequado. A composição proporciona um perfil de dissolução substancialmente estável para o sal de magnésio, de modo que o perfil de dissolução muda apenas minimamente, mesmo após um período prolongado de armazenamento sob condições farmaceuticamente aceitáveis, quando embalado num sistema fechado de invólucro de recipiente. A composição sólida também pode excluir uma composição à base de celulose. A composição comprimida pode ser preparada e armazenada sob condições anidras.

[0005] WO 2009/150323 refere-se ao uso de uma matriz para a administração oral, em forma de comprimido, de liberação continua Mg proporcionada com um revestimento protetor retardando a dissolução gástrica do Mg, sendo a referida matriz caracterizada por incluir, para administração (A) de 90 a 110 partes em peso de magnésio, os seguintes ingredientes: (B1) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose; (B2) 19.8 a 22.2 partes em peso de behenato de glicerilo; (C1) 10 a 12 partes em peso de lactose; e (C2) 10 a 12 partes em peso de sica coloidal. A invenção também se refere à composição de libertação gradual incluindo a referida matriz e o seu revestimento.

[0006] A técnica anterior tinha como objetivo realçar a bioreabsorção de tais fracos solúveis em água ou compostos insolúvel em água fornecendo formas de dosagem de libertação sustentada. Um problema, no entanto, é que a dosagem administrada do composto farmaceuticamente ativo pode coagular no estômago do paciente, limitando assim a bioacessibilidade do ingrediente ativo para a bioreabsorção. É um objetivo da presente invençãofornecer formas de dosagem oral que exibam perfis de dissolução rápidos e quantitativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0007] Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo uma fase granular e uma fase não granular, em que a referida fase granular é constituída por um

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3/28 agente farmaceuticamente ativo, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico.

[0008] A fase granular é proporcionada de modo a permitir que a forma de dosagem oral se destaque e flutue no fluido gástrico após a ingestão da forma de dosagem oral. Devido a esta permanência flutuante e prolongada do ingrediente farmaceuticamente ativo no estômago numa forma não coagulada, a dissolução pode ocorrer rápida e quantitativamente.

[0009] Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar uma forma de dosagem oral, compreendendo os passos de:

- misturar um agente farmaceuticamente ativo, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico na presença de água, obtendo assim uma mistura hidratada;

- secar a referida mistura hidratada, obtendo assim grânulos;

- misturar os referidos grânulos num pó não granular; e

- compactar os referidos grânulos no referido pó não granular, obtendo assim uma forma de dosagem oral compõe uma fase granular e uma fase não granular.

[0010] A preparação dos grânulos da fase granular na presença de água proporciona um polímero hidrofílico pré-tratado. Tal prétratamento permite uma molhabilidade melhorada do polímero hidrofílico e, consequentemente, um aperfeiçoado influxo de água da fase granular durante o contato com o fluido gástrico.

[0011] A presente invenção também proporciona uma forma de dosagem oral de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou obtida por um modo de acordo com o segundo aspecto da invenção, compreendendo um mineral para o tratamento, prevenção ou pós-tratamento

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4/28 de deficiências minerais em um corpo humano ou animal, preferencialmente em mamíferos.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0012] Por meio de orientação adicional, figuras são incluídas para melhor apreciar o ensino da presente invenção. As referidas figuras destinam-se a auxiliar a descrição da invenção e são em nenhum lugar pretendido como uma limitação da invenção presentemente divulgada.

[0013] As Figuras e símbolos contidos têm o significado normalmente entendido por um de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence.

[0014] A Figura 1 mostra a quantidade de magnésio elementar dissolvido numa solução 0.1 N de HCI, expressa como uma percentagem da quantidade de magnésio elementar nas respectivas formas de dosagem oral, como uma função do tempo (min.).

[0015] A Figura 2 mostra a quantidade absoluta de magnésio elementar dissolvido na solução 0.1 N de HC1, em função do tempo (min).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0016] A menos que definido de outra forma, todos os termos usados na divulgação da invenção, incluindo termos técnicos e científicos, têm o significado normalmente entendido por um de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Por meio de orientação adicional, as definições de termos são inclusas para melhor apreciar o ensino da presente invenção.

[0017] Como usado aqui, os seguintes termos têm os seguintes significados:

[0018] Um, uma, o, a, os e as como usados aqui referem-se tanto a referentes singulares quanto a plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, um compartimento refere-se a um ou mais de um compartimento.

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5/28 [0019] Sobre tal como aqui utilizado, refindo-se a um valor mensurável, tal como um parâmetro, uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, pretende abranger variações de +/- 20% ou menos, de preferência +/- 10% ou menos, mais preferencialmente +/- 5% ou menos, ainda mais preferivelmente +/- 1% ou menos, e ainda mais preferivelmente +/0.1% ou menos de e do valor especificado, na medida em que tais variações são apropriadas para executar na invenção divulgado. No entanto, é para ser entendido que o valor ao qual o modificador sobre se refere é ele próprio também especificamente divulgado.

[0020] Compreender, compreendendo e compreende e compreendido por como usado aqui são sinônimos de incluir, incluindo, inclui ou contém, contendo, contenha e são inclusivos ou termos abertos que especificam a presença do que se segue, por exemplo componente e não exclui ou impossibilita a presença de componentes adicionais, não recitados, características, elementos, membros, passos, conhecidos na técnica ou nesse lugar divulgados.

[0021] A citação de intervalos numéricos por pontos de extremidade inclui todos os números e frações inclusos nesse intervalo, bem como os pontos finais recitados. Todas as percentagens devem ser entendidas como percentagem em peso e são abreviadas como “% em peso”, a menos que definido de outro modo ou a menos que um significado diferente seja óbvio para a pessoa com habilidade na técnica a partir da sua utilização e no contexto em que é usado.

[0022] A presente invenção proporciona uma solução para pelo menos um dos problemas acima mencionados, proporcionando uma forma de dosagem oral efervescente para liberação e método de preparação.

[0023] A frase farmaceuticamente aceitável é usada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições, e/ou forma de dosagem que são, dentro do âmbito do são juízo médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva

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6/28 toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, coextensive com uma razoável razão benefício/risco.

[0024] Os termos “elemento aditivo”, “elemento mineral”, “elementos quantitativos” ou “oligoelementos” referem-se aos elementos da tabela periódica de elementos químicos: boro, sódio, magnésio, alumínio, silício, potássio, cálcio, vanádio, cromo. manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selénio, molibdénio e bário; e mais particularmente: boro, magnésio, silício, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selénio e molibdénio.

[0025] Uma formulação de acordo com a invenção pode compreender um pouco solúvel, sal inorgânico de um aditivo elementar, como o magnésio, presente em uma quantidade eficaz. Uma formulação de acordo com a invenção pode compreender um pouco solúvel, sal inorgânico de um aditivo elementar, como o magnésio, presente em uma quantidade eficaz. Uma formulação de acordo com a invenção pode compreender um pouco solúvel, sal inorgânico e um pouco solúvel, sal orgânico de um aditivo elementar, tal como o magnésio, presente numa quantidade eficaz. Pelo termo quantidade eficaz entende-se a quantidade ou quantidade do sal aditivo elementar que é suficiente para induzir à resposta requerida ou desejada, ou por outras palavras, a quantidade que é suficiente para induzir uma resposta biológica apreciável quando administrada a um indivíduo. Quando formulada numa forma de dosagem, a composição pode estar presente num comprimido, cápsula, pílula, troche, bastão, granulado, pélete ou pó.

[0026] Como aqui utilizado, o termo paciente ou sujeito refere-se a animais de sangue quente tais como mamíferos, por exemplo, gatos, cães, rato, porquinhos-da-índia, cavalos, vacas bovinas, ovelhas e humanos.

[0027] No contexto da presente invenção, os polímeros hidrofílicos são utilizados para aprimorar o desempenho da composição oral sólida. Polímeros hidrofílicos exemplificativos adequados para utilização em

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7/28 ingredientes farmaceuticamente ativos insolúveis, tais como óxido de magnésio, são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^â Edição, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick e Arthur Commarata, Farmácia Física. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3a edição (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); AT Florença e D. Altwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, 2a Edição, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334; R.C. Rowe, P. J. Sheskey e P. J. Weller (eds.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Pharmaceutical Press, Londres, 2003. As divulgações completas das referências aqui citadas são aqui incorporadas por referência. Ainda outros polímeros adequados incluem polímeros naturais solúveis em água, polímeros semissintéticos solúveis em água (tais como os derivados de celulose solúvel em água) e polímeros sintéticos solúveis em água. Os polímeros naturais incluem polissacarídeos tais como inulina, pectina, derivados de algina (por exemplo alginato de sódio) e agar e polipéptidos tais como caseína e gelatina. Os polímeros semissintéticos incluem derivados de celulose tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, seus éteres mistos tais como hidroxipropilmetilcelulose e outros éteres mistos tais como hidroxietil etilcelulose e hidroxipropil etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose e seus sais, especialmente carboximetilcelulose de sódio. Os polímeros sintéticos incluem derivados de polioxietileno (polietilenoglicóis) e derivados polivinílicos (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e poliestireno sulfonato) e vários copolímeros de ácido acrílico (por exemplo carbômero). Outros polímeros naturais, semissintéticos e sintéticos não aqui nomeados que satisfazem o critério de solubilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológica são também considerados dentro do âmbito da presente invenção.

[0028] O termo “fase granular” deve ser entendido como

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8/28 uma fase dentro de uma forma de dosagem oral consistindo em grânulos ou uma pluralidade de partículas de estado sólido possuindo um tamanho médio de partícula e uma distribuição de tamanho de partícula. No contexto da presente invenção, tais grânulos são preparados por métodos de granulação em leito fluidizado num ambiente aquoso.

[0029] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral como um comprimido que compreende uma fase granular e uma fase não granular, no qual referida fase granular é composta de uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente farmaceuticamente ativo, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico.

[0030] Na entrada do ambiente ácido do estômago, a fase não granular na forma de dosagem oral se dissolve rapidamente e água difunde-se nos grânulos da fase granular. O polímero hidrofílico na fase granular absorve a água e as formas de um hidrogel. Concomitantemente, o fluido gástrico ativo o agente formador de gás para formar um gás, por exemplo, dióxido de carbono formado a partir de bicarbonato de sódio. Desde que o gás é formado no âmbito da fase granular, bolhas de gás se tornam aprisionadas dentro o hidrogel e reduzem a densidade do comprimido. Como resultado, o comprimido sobe ao conteúdo gástrico onde o agente farmaceuticamente ativo pode dissolver-se no fluido gástrico sem coagulação do agente farmaceuticamente ativo e/ou liberação antecipada de tal fase coagulada nos intestinos. Por causa de uma residência prolongada do ingrediente ativo farmaceuticamente no estômago em uma forma não coagulada, dissolução pode ocorrer rapidamente e a sua toda extensão.

[0031] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece um formulário de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, composto de pelo menos 25% em peso da fase granular, em relação ao peso total da forma de dosagem oral. De mais preferência, a referida forma de dosagem oral é composta de pelo menos 35% em peso da fase granular e no máximo 90% em peso da fase granular e ainda mais, de preferência de 40%

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9/28 em peso para 99% em peso da fase granular. Mais isde preferência, a referida forma de dosagem oral é composta por entre 45 e 75% em peso da fase granular e especialmente de preferência de 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 ou 60% em peso da fase granular. Uma fase granular suficientemente grande permite fornecer alto teor farmaceuticamente ativo do ingrediente.

[0032] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, composto de pelo menos 1% em peso da fase não granular, em relação ao peso total da forma de dosagem oral. Mais preferencialmente, a referida forma de dosagem oral é composta de pelo menos 10% em peso ou mais preferencialmente pelo menos 25% em peso da fase não granular, e ainda mais preferencialmente de 35% em peso a 60% em peso de fase não granular. Mais preferencialmente, a referida forma de dosagem oral é composta de pelo menos 40 e 55% em peso da fase não granular, e especialmente mais preferencialmente de 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54% em peso de fase não granular. Uma fase não granular suficientemente grande contribui para uma rápida desintegração do comprimido no fluido gástrico.

[0033] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que a referida fase granular é preparada por um processo de granulação em leito fluidizado aquoso.

[0034] Isto é vantajoso, desde que o pré-tratamento do polímero hidrofílico com água melhore sua molhabilidade, assim proporcionando um melhor fluxo de água na fase granular durante a dissolução no fluido gástrico. Desde que o influxo de água na fase granular é um passo importante na liberação do ingrediente ativo farmaceuticamente, um influxo de água eficiente é um importante fator de contribuição no processo de liberação rápida.

[0035] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da

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10/28 invenção, no qual o mencionado polímero hidrofílico é composto na referida fase granular em uma quantidade de pelo menos 5.0% em peso e de preferência em uma quantidade de 10.0% em peso a 25.0% em peso, em relação ao peso total da referida fase granular. Mais de preferência, o referido polímero hidrofílico é composto em um montante de 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22% em peso, ou qualquer quantia lá no meio. Uma quantidade suficientemente alta de polímero hidrofílico é necessária para fornecer um hidrogel suficientemente grande ao influxo de água, ao qual hidrogel podem ser aprisionadas as bolhas de gás formadas.

[0036] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que o referido polímero hidrofílico é selecionado do grupo compreendendo metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

[0037] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que o referido agente formador de gás é compreendido na referida fase granular numa quantidade de 10.0% em peso a 25.0% em peso, relativo ao peso total na referida fase granular. Mais preferencialmente, o referido agente formador de gás está compreendido numa quantidade de 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22% em peso, ou qualquer quantidade entre eles. Uma quantidade suficientemente alta do agente formador de gás é necessária para fornecer uma quantidade suficientemente grande de bolhas de gás que podem ser aprisionadas dentro do hidrogel que é formado a partir do referido polímero hidrofílico após o influxo de água.

[0038] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, no qual o referido agente formador de gás é um agente de liberação de CO2. Mais preferencialmente, referido agente formador de gás está compreendido numa quantidade de 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22% em peso, ou

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11/28 qualquer quantidade entre eles. O termo agente de liberação de CO2 deve ser entendido como uma substância que, em contato com uma solução aquosa ácida, libera CO2 gás, tal como sais de carbonato ou bicarbonato de sódio, potássio, cálcio, etc. De preferência, 0 referido agente de liberação de CO2 está compreendido na fase granular numa quantidade de 5 a 10% em peso, mais preferivelmente numa quantidade de 7,0 a 8,5% em peso. Ainda de preferência, 0 referido agente liberador CO2 é compreendido na referida fase granular na proporção de 1:3 em relação ao montante total de polímeros hidrofílicos na referida fase granular. Assim, 0 CO2 liberado da composição pode ser otimamente incorporado na matriz polimérica para um efeito flutuante ótimo.

[0039] Em uma personificação preferencial, 0 referido agente formador de gás é dióxido de carbono, agente formador tal como bicarbonato de sódio, e a referida forma de dosagem oral compreende formador de gás ativo que atua como um catalisador ou reagente de liberação de dióxido de carbono. Mais preferivelmente, 0 referido agente de ativação de gás é um agente acidificante e é fornecido dentro da fase não granular do comprimido. Como aqui utilizado, 0 termo agente acidificante pretende significar um composto utilizado para proporcionar um meio acídico para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, ácido acético, aminoácidos acídicos, ácido cítrico, ácido fumárico e outros ácidos hidroxi, ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido nítrico e outros ácidos comestíveis conhecidos por queles de habilidades comuns na técnica. Preferencialmente 0 referido agente acidificante está incluso na fase não granular da composição de acordo com 0 primeiro aspecto da invenção numa quantidade de 5 a 10% em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de 7.0 a 8.5% em peso.

[0040] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com 0 primeiro aspecto da

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12/28 invenção, em que a referida fase não granular compreende um ou mais desintegrantes numa quantidade de pelo menos 5% em peso em relação ao peso total da fase não granular. Tais desintegrantes promovem o rompimento da massa sólida em partículas menores que são mais facilmente dispersas ou dissolvidas. Os desintegrantes exemplificativos incluem, a título de exemplo e sem limitação, amidos como amido de milho, amido de batata, amidos prégelatinizados e modificados, adoçantes, argilas, bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel), carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, ácido algínico, alginato de sódio, poliacrilato de potássio celulósico (por exemplo, Amberlite), alginatos, amido glicolato de sódio, gomas, ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina, tragacanta, crospovidona e outros materiais conhecidos para queles de habilidades comuns na técnica. Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, no qual a referida fase granular compreende um ou mais agentes desintegrantes. Referido agentes desintegrantes afetam o processo de decomposição de uma forma de administração oral sólida, tal como, por exemplo um comprimido. Preferencialmente, o referido agente desintegrante está incluso na fase granular da composição de acordo com o primeiro aspecto da invenção numa quantidade de 10 a 20% em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de 14 a 17% em peso.

[0041] Mais preferencialmente, a invenção proporciona uma forma de dosagem de magnésio ultra-ativo compreendendo: um ou mais sais inorgânicos de magnésio, um ou mais sais orgânicos de magnésio, um ou mais polímeros hidrofílicos e um ou mais agentes desintegrantes, contendo a referida composição pelo menos 2% em peso sais orgânicos de magnésio, em relação ao peso total da composição de magnésio e, de preferência, pelo menos 5% em peso de sais orgânicos de magnésio.

[0042] A eficiência da absorção (absorção relativa) de um sal de magnésio depende, entre outras coisas, da solubilidade nos fluidos

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13/28 intestinais. Sais com uma alta solubilidade, por exemplo citrato de magnésio, pode ser absorvido melhor do que sais com baixa solubilidade, por exemplo óxido de magnésio. Uma dosagem elevada de sais orgânicos de magnésio oferece uma maior disponibilidade inicial de magnésio após a dissolução num meio aquoso, tal como por exemplo o fluido gástrico. O contra-íon do sal de magnésio também pode influenciar a absorção.

[0043] Mais preferencialmente, a referida forma de dosagem compreende entre 10% em peso e 50% em peso de sais inorgânicos de magnésio, em relação ao peso total da composição de magnésio, e ainda mais preferivelmente entre 20% em peso e 40% em peso. Mais preferencialmente, a referida composição compreende 20, 25, 30, 35 ou 40% em peso de sais inorgânicos de magnésio, ou qualquer quantidade inclusa entre os mesmos. Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, composto de pelo menos 10% em peso da fase não granular, em relação ao peso total dos sais de magnésio. Mais preferencialmente, a referida forma de dosagem compreende entre 10% em peso e 40% em peso de sais inorgânicos de magnésio, em relação ao peso total de sais de magnésio, e ainda mais preferivelmente entre 20% em peso e 30% em peso. Mais preferencialmente, a referida composição compreende 20, 22, 24, 26, 28 ou 30% em peso de sais orgânicos de magnésio, em relação ao peso total da forma de dosagem, ou qualquer quantidade inclusa entre as mesmas.

[0044] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que o referido agente farmaceuticamente ativo tem uma baixa solubilidade e/ou uma baixa taxa de dissolução em água. Pelo termo “baixa solubilidade”, entende-se que a solubilidade do agente farmaceuticamente ativo em água neutra é menor que 0.1 g /100 mL de água e, mais especificamente, menos de 0.01 g / 100 mL de água, e ainda mais especificamente menos de 0.001 g /100 mL de água.

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14/28 [0045] Preferencialmente, o referido agente farmaceuticamente ativo compreende um sal inorgânico de um aditivo elementar. Mais preferivelmente, o referido agente farmaceuticamente ativo compreende um sal inorgânico de boro, magnésio, silício, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selênio e/ou molibdénio. Essas formas de dosagem oral permitem fornecer quantidades suplementares de elementos quantitativos e/ou oligoelementos essenciais para o corpo do mamífero ou para prevenir e tratar doenças e condições.

[0046] Em uma modalidade preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, no qual a referida fase compreende um ou mais sais inorgânicos compreendendo um ou mais aditivos elementares, preferencialmente selecionados do grupo compreendendo boro, magnésio, silício, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selênio e/ou molibdénio. Em uma personificação mais preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que o ânion do referido sal inorgânico é selecionado do grupo que compreende óxidos, carbonatos, hidróxidos, fluoretos, cloretos, iodo, fosfatos (dibásicos) ou sulfatos de um aditivo elementar. Mais preferivelmente, o referido sal inorgânico é selecionado do grupo que consiste em óxido de magnésio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, fluoreto de magnésio e cloreto de magnésio. Esses sais têm aspecto de alto conteúdo fracionário do aditivo elementar. Mais preferencialmente, o referido sal inorgânico é óxido de magnésio. A presente invenção também inclui todas as formas não hidratadas, hidratadas e formas polimórficas dos sais acima identificados. Os fornecedores costumam usar diferentes processos para fabricar esses sais e mais notavelmente de sais de magnésio, por exemplo o MgO de um fornecedor provavelmente terá um tamanho de partícula, densidade e/ou porosidade diferentes do MgO de outro fornecedor. A presente invenção inclui sais de magnésio disponíveis em qualquer intervalo de tamanho de partícula

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15/28 farmaceuticamente aceitável. Os sais de magnésio da invenção terão uma densidade no volume e/ou porosidade que é adequada para utilização na formulação e processo da invenção. Os diferentes sais de magnésio e outros elementos são conhecidos por terem uma solubilidade em água diferente. Preferencialmente, o referido um ou mais sais inorgânicos estão compreendidos na referida fase granular numa quantidade de 10 a 60% em peso, mais preferencialmente numa quantidade de 20 a 45% em peso e ainda mais preferivelmente numa quantidade de 25 a 40% em peso. Mais preferivelmente, o referido um ou mais sais inorgânicos estão compreendidos na referida fase granular numa quantidade de 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 ou 40 em peso, ou qualquer quantidade entre eles.

[0047] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, composto de pelo menos 40% em peso de sais de magnésio e preferivelmente entre 40% em peso e 60% em peso de sais de magnésio, em relação ao peso total da forma de dosagem. Mais preferencialmente, a referida composição compreende 42, 44, 46, 48, 50, 52 ou 54% em peso de sais de magnésio, ou qualquer valor incluso entre eles.

[0048] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, composto de pelo menos 20% em peso de glicerofosfato de magnésio e preferivelmente entre 25% em peso e 40% em peso de glicerofosfato de magnésio, em relação ao peso total da forma de dosagem. Mais preferencialmente, a referida composição compreende 26, 28, 30, 32, 34, 36,38 ou 40% em peso de glicerofosfato de magnésio, ou qualquer valor incluso entre eles.

[0049] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, na qual a referida fase não granular compreende um ou mais sais inorgânicos compreendendo um ou mais aditivos elementares,

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16/28 preferencialmente selecionados do grupo compreendendo boro, magnésio, silício, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selênio e/ou molibdénio. Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, no qual a referida fase não granular compreende um ou mais sais orgânicos compreendendo um ou mais aditivos elementares, preferencialmente selecionados do grupo compreendendo boro, magnésio, silício, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, selênio e/ou molibdénio, em que o ânion é selecionado do grupo que compreende gluconatos, aspartatos, citratos, glicinatos, glicofosfatos, quelatos de aminoácidos, ascorbatos, ceto-glutaratos, taurinados, tartaratos, fumaratos, maleatos, lactatos, estearatos e desidratados de oxalato. Mais preferencialmente, o referido sal orgânico é selecionado do grupo consistindo em gluconato de magnésio, aspartato de magnésio, citrato de magnésio, glicinato de magnésio, glicofosfato de magnésio, quelato de aminoácido magnésio, ascorbato de magnésio, ceto-glutarato de magnésio, taurinato de magnésio, tartarato de magnésio, fumarato de magnésio, maleato de magnésio, lactato de magnésio, estearato de magnésio e oxalato de magnésio desidratado.

[0050] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que pelo menos 90% de magnésio se dissolve dentro de 30 minutos como determinado pelo método USP <711>. Este método fornece um método para determinar a taxa de dissolução no trato gastrointestinal. Para este fim, uma dosagem foi submetida a uma solução 0.1 N de HCI e a concentração de magnésio elementar dissolvido foi monitorizada a tempo. De preferência, pelo menos 70% de magnésio dissolve-se no espaço de tempor de 10 minutos, conforme determinado pelo método USP <711>, e mais preferencialmente, pelo menos 60% de magnésio dissolve-se no espaço de tempo de 5 minutos, conforme determinado pelo método USP <711>. Isso garante que o magnésio seja fornecido em uma forma altamente biodisponível.

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17/28 [0051] Em uma personificação preferencial, a invenção fornece uma forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em que a referida forma de dosagem é uma pastilha que tem uma espessura, um comprimento e uma largura e em que a relação de comprimento para largura é maior que 1,1. Os inventores descobriram que uma proporção maior de comprimento para largura proporciona um aumento mais rápido do comprimido para a superfície do líquido de dissolução aquoso. Um aumento mais rápido do comprimido permite um melhor contato e desintegração do comprimido e, consequentemente, uma libertação mais rápida do ingrediente farmaceuticamente ativo. Mais preferivelmente, a referida relação de comprimento para largura é maior que 1.5 e ainda mais preferivelmente entre 1.5 e 4.0. Mais preferencialmente, a referida razão é igual a 1.8, 2.0, 2.3, 2.5, 2.8, 3.0, 3.3, 3.5 ou 3.8, ou qualquer valor entre eles.

[0052] A formulação da presente invenção pode ainda incluir um adsorvente, agente acidificante, antiaderente, aglutinante, antioxidante, agente tamponante, diluente (enchimento), agente alcalinizante, agente de volume, corante, plastificante, estabilizante, sabor, adoçante, desintegrante, deslizante, lubrificante, opacificante, agente polidor, aromatizante, surfactante e/ou outros excipientes conhecidos por aqueles de habilidade comuns na técnica para uso em formulações, ou uma combinação disso.

[0053] Como aqui utilizado, o termo adsorvente pretende significar um agente capaz de reter outras moléculas na sua superfície por meios físicos ou químicos (quimiosorção). Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, carvão em pó e ativado e outros materiais conhecidos para um de habilidades comuns na técnica.

[0054] Como aqui utilizado, o termo antiaderente pretende significar um agente que impede a aderência de ingredientes de formulação de dosagem sólida a punções e morre numa máquina de comprimidos durante a produção. Tais compostos incluem, a título de exemplo

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18/28 e sem limitação, estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, behenato de glicerilo, PEG, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, ácido esteárico e outros materiais conhecidos para um de habilidades comuns na técnica.

[0055] Como aqui utilizado, o termo ligante pretende significar uma substância utilizada para causar a adesão de partículas de pó em formulações de dosagens sólidas. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar compressível (por exemplo, NuTab), etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, povidona e amido pré-gelatinizado. Outros ligantes exemplificativos incluem acácia, tragacanto, gelatina, amido, materiais celulósicos tais como metilcelulose e carboximetilcelulose sódica, ácidos algínicos e seus sais, polietilenoglicol, goma guar, polissacárido, bentonites, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (Lutrol ™ F68, Lutrol ™ F127), colagénio, albumina, gelatina, celulósicos em solventes não aquosos, suas combinações e outros conhecidos pelos de habilidades comuns na técnica. Outros ligantes incluem, por exemplo, polipropileno, copolímero de polioxietileno-polipropileno, ésteres de polietileno, óxido de polietileno, suas combinações e outros materiais conhecidos de um com habilidades comuns na técnica.

[0056] Como aqui utilizado, o termo diluente ou enchimento pretende significar uma substância de outro modo inerte utilizada como enchimento para criar o volume, propriedades de fluidez e características de compressão desejadas na preparação de formas de dosagens sólidas. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, caulino, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sacarose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, e amido e outros materiais conhecidos por um de habilidades comuns na técnica.

[0057] Como aqui utilizado, o termo antioxidante pretende significar um agente que inibe a oxidação e assim utilizado para

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19/28 prevenir a deterioração de preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, acetona, metabissulfito de potássio, sulfito de potássio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipoforoso, monotioglicerol, propil gaiato, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfeto de sódio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato e metabissulfito de sódio e outros conhecidos daqueles de habilidades comuns na técnica.

[0058] Como aqui utilizado, o termo agente tampão pretende significar um composto utilizado para resistir à alteração do pH após diluição ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido bórico, borato de sódio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, HEPES, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio, tartarato trissódico e citrato de sódio anidro e di-hidratado e outros conhecidos por aqueles de habilidades comuns na técnica.

[0059] Como aqui utilizado, um aroma é uma substância relativamente volátil ou combinação de substâncias, ou um ou mais agentes de palatabilidades solúveis em água que produzem um aroma detectável, sabor, odor ou aroma ou que mascaram um sabor indesejado. Aromas exemplares incluem aqueles geralmente aceitos como FD&C. (Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos).

[0060] Como aqui utilizado, o termo deslizante pretende significar um agente utilizado em formulações de dosagens sólidas para promover a fluidez da massa sólida. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, sica coloidal, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silício coloidal, fosfato de cálcio tribico, silico e outros materiais conhecidos daqueles de habilidades comuns na técnica.

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20/28 [0061] Como aqui utilizado, o termo lubrificante pretende significar uma substância utilizada em formulações de dosagens sólidas para reduzir o atrito durante a compressão. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, cálcio estearato, estearato de magnésio, PEG, talco, óleos minerais, ácido esteárico, e estearato de zinco e outros materiais conhecidos de um de habilidades comuns na técnica.

[0062] Como aqui utilizado, o termo opacificante pretende significar um composto utilizado para tornar opaco um revestimento ou composição. Os opacetes podem ser usados sozinhos ou em combinação com um corante. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, dióxido de titânio, talco e outros materiais conhecidos de um com habilidades comuns na técnica.

[0063] Como aqui utilizado, o termo agente de polimento pretende significar um composto utilizado para conferir um brilho atraente àformas de dosagens sólidas. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, cera de carnaúba, cera branca e outros materiais conhecidos de um de habilidades comuns na técnica.

[0064] Como aqui utilizado, o termo estabilizante pretende significar um composto utilizado para estabilizar o agente terapêutico contra o processo físico, químico ou bioquímico que reduziría a atividade terapêutica do agente. Os estabilizadores adequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, albumina, ácido siálico, creatinina, glicina e outros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, óxido de zinco, sacarose, glucose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenoglicóis, caprilato de sódio e sacarina sódica e outras conhecidas pelos especialistas na matéria.

[0065] A formulação da invenção também pode incluir óleos, por exemplo, óleos fixos, tais como óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite de oliva; ácidos graxos, tais como ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoestárico; ésteres de ácidos graxos, tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicidos de idos gordos

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21/28 e glicidos de idos gordos acetilados. Também pode incluir álcoois, tais como etanol, isopropanol, álcool hexadecílico, glicerol e propilenoglicol; glicerol cetais, tais como 2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-metanol; éteres, tais como polietilenoglicol 450; hidrocarbonetos de petróleo, tais como óleo mineral e petrolato; ou misturas destes.

[0066] A presente invenção proporciona ainda uma forma de dosagem oral compreendendo uma fase granular e uma fase não granular, em que a referida fase granular é constituída por um material efervescente compreendendo um agente farmaceuticamente ativo. Isto é vantajoso na medida em que o material efervescente proporciona uma matriz que reside no fluido gástrico enquanto permite que o agente farmaceuticamente ativo seja desintegrado pelo fluido gástrico. Como tal, evita-se que o agente farmaceuticamente ativo coagule no fundo do estômago e seja transmitido através do trato intestinal de uma forma não bio-reabsorvível. De preferência, a forma de dosagem oral é fornecida de tal modo que a forma de dosagem é capaz de flutuar no topo do fluido gástrico durante pelo menos 2 minutos, preferencialmente pelo menos 4 minutos e mais preferencialmente pelo menos 6 minutos, pelo menos 8 minutos ou pelo menos 10 minutos. Isto permite tempo suficiente para a desintegração do agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água.

[0067] Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona um método para preparar uma forma de dosagem oral, compreendendo os passos de:

- secar a referida mistura hidratada, obtendo assim grânulos;

- misturar os referidos grânulos num pó não

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22/28 granular; e

[0068] A preparação dos grânulos da fase granular na presença de água proporciona um polímero hidrofílico pré-tratado dentro da fase granular. Tal pré-tratamento permite uma molhabilidade melhorada do polímero hidrofílico e, consequentemente, um aperfeiçoado influxo de água da fase granular durante o contato com o fluido gástrico.

[0069] Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona um método de acordo com o segundo aspecto da invenção, em que os referidos grânulos são preparados por granulação em leito fluidizado.

[0070] Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona um método de acordo com o segundo aspecto da invenção, em que a referida forma de dosagem oral é proporcionada com uma espessura, um comprimento e uma largura e em que a relação entre comprimento e largura é superior a 1.1. Mais preferivelmente, a referida relação de comprimento para largura é maior que 1.2, e ainda mais preferencialmente maior que 1.5. Mais preferencialmente, a referida razão é igual a 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6 ou 2.8. Os inventores descobriram surpreendentemente que os comprimidos com uma relação de comprimento para largura superior a 1.1 aumentam mais rapidamente para o nível do fluido gástrico.

[0071] Preferencialmente, a invenção proporciona um método para produzir uma composição de magnésio ultra-ativa de acordo com o primeiro aspecto da invenção, compreendendo os passos de:

- granular um ou mais sais inorgânicos de magnésio num leito fluidizado, obtendo deste modo partículas inorgânicas de magnésio;

- cercar as referidas partículas inorgânicas de

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23/28 magnésio por um ou mais agentes desintegrantes, obtendo assim uma fase granular incluindo um ou mais sais inorgânicos de magnésio;

- misturar a referida fase granular com pelo menos 2% em peso e de preferência pelo menos 5% em peso de um ou mais sais orgânicos de magnésio, em relação ao peso total da composição de magnésio, obtendo assim uma composição ultra-ativa de magnésio.

[0072] Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral obtida por um método de acordo com o segundo aspecto da invenção.

[0073] Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral de acordo com o primeiro aspecto da invenção, compreendendo um mineral para o tratamento, preventivo ou póstratamento de deficiências minerais num corpo humano ou animal, de um modo preferido, em mamíferos.

[0074] Num quinto aspecto, a presente invenção proporciona uma dosagem oral de acordo com o terceiro aspecto da invenção, compreendendo um mineral para o tratamento, prevenção ou pós-tratamento de deficiências minerais num corpo humano ou animal.

EXEMPLOS [0075] O exemplo que se segue destina-se a esclarecer melhor a presente invenção, e não se destina a limitar o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 1 [0076] O óxido de magnésio é misturado com um bicarbonato de sódio de sal de liberação de CO2, um polímero hidrofílico de hidroxipropilmetilcelulose, um polivinilpirrolidona aglutinante e celulose microcristalina, e polímeros solúveis em água em uma proporção como mostrado na Tabela 1.

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Tabela 1: Composição da fase granular

Ingredientes % em peso’ óxido de magnésio20 hidroxipropil metilcelulose (HPMC)8 bicarbonato de Sódio8 celulose microcristalina12 polivinilpirrolidona7 teor ponderai expresso em porcentagem em relação ao peso total do comprimido.

[0077] O óxido de magnésio é granulado em um hidrogel HPMC em um reator de leito fluidizado. A formação de grânulos de óxido de magnésio é obtida misturando óxido de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), bicarbonato de sódio, celulose microcristalina e uma solução aquosa de 22.9% em peso de solução de polivinilpirrolidona num reactor de leito fluidizado. Ar a uma temperatura de 60°C é alimentado a um caudal de 500 m³/ h para o reator e evacuado a uma temperatura de 29°C durante um período de cerca de 3 horas. Subsequentemente, os grânulos obtidos são secos a uma temperatura do ar de 70°C até um teor de umidade inferior a 1.2% em peso. A fase granular correspondente obtida é isolada do reator.

[0078] A fase granular obtida é então misturada com um ácido cítrico catalisador, um lubrificante na forma de sais orgânicos de magnésio, um desintegrante, aglutinante e aditivos de acordo com a composição da Tabela 2.

Tabela 2: Composição do comprimido de magnésio

Ingredientes % em peso* fase granular55 ácido cítrico7 hidroxietilcelulose5 glicerofosfato de magnésio28

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Vitamina B60.5 estearato de magnésio,0.5 polivinilpirrolidona4 teor ponderai expresso em porcentagem em relação ao peso total do comprimido.

[0079] A mistura com a composição de acordo com a Tabela 2 é então comprimida num comprimido a uma ligeira pressão de alimentação de modo a não quebrar a fase granular. Deste modo, os comprimidos podem ser obtidos com uma friabilidade/fragilidade inferior a 3%, uma dureza de cerca de 135 N e um teor de umidade inferior a 3%.

[0080] Testes mostram que os comprimidos obtidos flutuam dentro de um intervalo de tempo de 120 segundos em um meio de 0.1 N HCI e que a desintegração completa em um meio de 0.1 N HCI sob agitação suave (100 rpm) a 36.5°C ocorre dentro de um período de tempo de 45 para 60 minutos.

[0081] Os comprimidos de magnésio foram preparados de acordo com o método acima mencionado, os comprimidos compreendendo 150 mg de magnésio elementar como óxido de magnésio e 40 mg de magnésio elementar como glicerofosfato de magnésio. Os resultados dos testes (de acordo com o método USP <711>) mostram que uma alta liberação inicial de magnésio elementar é obtida, por exemplo cerca de 100 mg de magnésio é libertado no prazo de 10 minutos em solução. Em seguida, o comprimido libera a quantidade restante de magnésio a uma taxa predominantemente constante. Dentro de 20 minutos a quantidade total de magnésio elementar no comprimido é libertada para a solução.

[0082] Isso pode ser explicado da seguinte forma. A fase não granular permite uma rápida penetração de água no comprimido assim que o comprimido termina no meio aquoso do estômago. Assim, a fase não granular se desintegra rapidamente e libera o estágio granular como grânulos. A água então penetra dentro da fase granular e hidrata HPMC, como resultado

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26/28 do qual o HPMC incha e forma um hidrogel.

[0083] A água, e mais em particular o fluido gástrico acídico, também ativa o agente libertador de CO2 nos grânulos, de modo que o CO2 libertado é retido no hidrogel. O comprimido irá flutuar pelos volumes de gás inclusos no meio aquoso e libera partículas granulares no meio aquoso. Flutuando no meio aquoso, no entanto, o comprimido absorve menos água e quando uma certa quantidade de CO2 for ativada e liberada, 0 comprimido vai afundar novamente e ativar um novo agente liberador de CO2. A composição e estrutura do comprimido deste modo regula 0 tempo de residência do comprimido e a eficiência de liberação de magnésio no estômago. Deste modo, pode conseguir-se uma solubilidade aprimorada do magnésio no fluido gástrico e uma melhor absorção do magnésio no corpo.

[0084] Assim, a composição e a forma de dosagem oral de acordo com a presente invenção são extremamente adequadas para uma absorção inicial rápida e subsequentemente uma absorção gradual e completa do magnésio elementar num corpo humano ou animal.

[0085] A forma de dosagem oral do Exemplo 1 foi testada em relação à taxa de dissolução no trato gastrointestinal utilizando 0 método USP <711>. Para este fim, uma dosagem foi submetida a uma solução 0.1 N de HCI e a concentração de magnésio elementar dissolvido foi monitorizada a tempo. Os resultados foram também comparados com formas de dosagem oral para suplementação de magnésio conhecidas no mercado, como descrito nos Exemplos Comparativos 1 a 3.

Tabela 3. Forma de dosagem oral de Exemplos Comparativos

EXEMPLO COMPARATIVO 1	Pó compreendendo 3 g de gluconato de magnésio (correspondendo a 162 mg de magnésio elementar), macrogol 6000 e dióxido de silício coloidal.
EXEMPLO COMPARATIVO 2	Cápsula compreendendo 450 mg de magnésio elementar.

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EXEMPLO COMPARATIVO 3

Comprimido compreendendo 900 mg de glicerofosfato de magnésio (correspondendo a 100 mg de magnésio elementar), 1 mg de vitamina B6, 12.5 pg de vitamina B12, 100 pg de vitamina B9, 150 mg de taurina 150 mg e 12.5 pg de vitamina D.

[0086] Os resultados estão representados nas Figuras 1 e

2. A Figura 1 mostra a quantidade de magnésio elementar dissolvido na solução de 0.1 N HCI, expressa como uma percentagem da quantidade de magnésio elementar nas respectivas formas de dosagem oral, em função do tempo (minutos). A Figura 2 mostra a quantidade absoluta de magnésio elementar dissolvido na solução 0.1 N de HC1, em função do tempo (minutos).

[0087] O resultado mostra que o comprimido de acordo com o Exemplo 1 mostra a dissolução completa de 80% de todo o magnésio elementar dentro de 10 minutos, ver Figura 1. Isto corresponde a cerca de 160 mg, vide Figura 2.

[0088] Os resultados mostram mais ainda que o Exemplo Comparativo 1 mostra uma dissolução quase completa do magnésio elementar. Isto pode ser prontamente explicado pelo fato de o pó do Exemplo Comparativo 1 consistir num sal orgânico de magnésio, numa formulação de pó não comprimido que é conhecida por proporcionar taxas de dissolução mais rápidas. Tais formas de dosagem têm, no entanto, um teor de magnésio relativamente baixo e são desajeitadas no uso em que o utilizador necessita de consumir várias doses por dia no caso de formas de dosagem compactadas ou encapsuladas ou no caso de formas de dosagem em pó, precisa de consumir estes como um pó solúvel em pacotes de sachê ou em pacotes de bastão.

[0089] A comparação do comportamento de um comprimido de magnésio inorgânico de acordo com o Exemplo 1 com o comportamento de um pó de magnésio orgânico de acordo com o Exemplo Comparativo 1 leva à conclusão de que o comprimido de acordo com a invenção proporciona uma eficiência comparável na libertação de magnésio

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28/28 elementar num fluido.

[0090] O comprimido do Exemplo Comparativo 3 compreende um sal orgânico de magnésio, tal como o pó do Exemplo Comparativo 1. Os resultados nas Figuras 1 e 2 mostram claramente que a forma de dosagem do comprimido mostra uma dissolução mais lenta do magnésio elementar. Isto pode ser prontamente entendido pelo fato do comprimido matriz precisar de ser pelo menos parcialmente desintegrado antes do sal orgânico de magnésio poder ser posto em contato com a água e aí dissolvido.

[0091] Em contraste, a cápsula de acordo com o Exemplo Comparativo 2 proporciona uma libertação significativamente mais lenta de magnésio elementar e libertou menos de 10% da sua quantidade total de magnésio elementar dentro de uma hora. Isso significa que a cápsula terá deixado o estômago antes que o magnésio elementar possa ser colocado em solução.

[0092] Em conclusão, os comprimidos podem ser considerados uma forma de dosagem oral preferida, uma vez que são fáceis de utilizar e proporcionam quantidades precisas e elevadas de nutrientes, elementos ou ingredientes ativos. Entretanto, a produção de comprimidos geralmente atrasa a liberação do nutriente, elemento ou ingrediente ativo no fluido gástrico. Como consequência, o comprimido corre o risco de ser esvaziado do estômago para o trato intestinal antes da sua completa dissolução, limitando assim a sua bioacessibilidade.

[0093] Utilizando um comprimido compreendendo uma matriz não granular compreendendo os seus grânulos efervescentes de ingredientes ativos permite a ingestão de um comprimido que pode ser dissolvido no fluido gástrico de uma maneira semelhante às dosagens em pacotes de pó.

Claims

1. Forma de dosagem oral compreendendo uma fase granular e uma fase não granular, caracterizado pela referida fase granular é constituída por óxido de magnésio, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico, em que o óxido de magnésio é compreendido na fase granular e em que óxido de magnésio uma quantidade de 10 a 50 em peso, em relação ao peso total da forma de dosagem.

2. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por o referido forma de dosagem compreende ainda um ou mais sais orgânicos de magnésio numa quantidade de 20 a 50% em peso, relativamente ao peso total da forma de dosagem.

3. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação

2, caracterizado por o referido sal orgânico de magnésio ser de glicerofosfato de magnésio.

4. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o referido o polímero hidrofílico está compreendido na referida fase granular numa quantidade de pelo menos 5,0% em peso, e de preferência numa quantidade de 10,0% em peso a 25,0% em peso, em relação ao peso total da referida fase granular.

5. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o referido agente formador de gás está compreendido na referida fase granular numa quantidade de 10.0% em peso a 25.0% em peso, relativamente ao peso total da referida fase granular.

6. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por pelo menos 90% de magnésio se dissolve dentro de 30 minutos conforme determinado pelo método USP <711>.

7. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por pelo menos 60% de magnésio se dissolve dentro de 5 minutos conforme determinado pelo método USP <711>.

8. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das

Petição 870190063016, de 05/07/2019, pág. 93/133

2/3 reivindicações 1 a 7, caracterizado por o referido polero hidrofico selecionado do grupo compreendendo metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

9. Forma de dosagem oral, compreendendo uma fase granular e uma fase não granular, caracterizado pela referida fase granular é constituída por um material efervescente compreendendo um agente farmaceuticamente ativo.

10. Método para preparar uma forma de dosagem oral, caracterizado por compreender as etapas de:

- misturar óxido de magnésio, um agente formador de gás e um polímero hidrofílico, obtendo assim uma mistura;

- granular a referida mistura, obtendo assim grânulos;

- misturar os referidos grânulos num pó não granular; e

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por incluir adicionalmente as etapas de:

- granulação de óxido de magnésio um ou mais sais inorgânicos de magnésio num leito fluidizado, obtendo assim partículas inorgânicas de magnésio;

- cercar as referidas partículas inorgânicas de magnésio por um ou mais agentes desintegrantes, obtendo assim uma fase granular incluindo um ou mais sais inorgânicos de magnésio;

12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11,

Petição 870190063016, de 05/07/2019, pág. 94/133

3/3 caracterizado por a referida forma de dosagem oral ser proporcionada com uma espessura, um comprimento e uma largura em que a relação de comprimento para largura é maior que 1.1.

13. Forma de dosagem oral caracterizado por ser obtida por um método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 12.

14. Forma de dosagem oral, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por incluir um magnésio para o tratamento, prevenção ou pós-tratamento de deficiências minerais em um corpo humano ou animal.

15. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreender um magnésio o tratamento, preventivo ou pós-tratamento de deficiências minerais num corpo humano ou animal.