KR20040018394A

KR20040018394A - 위 정체 제어되는 약물 전달 계

Info

Publication number: KR20040018394A
Application number: KR10-2003-7016967A
Authority: KR
Inventors: 두드하라캄레쉬모한랄; 드하르마드히카리니틴브하라찬드라; 드합세바이샬리비제이
Original assignee: 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드
Priority date: 2001-07-04
Filing date: 2002-07-04
Publication date: 2004-03-03
Also published as: BR0211317A; ES2398348T3; RU2325152C2; JP2004538301A; WO2003011255A1; CN1520286B; EP1411901B1; EP2238975B1; DE60237372D1; US20040180088A1; CN1520286A; HUP0500795A3; AU2002355686B2; EP2238975A1; ATE477795T1; JP2010090161A; CA2452738C; MXPA03012041A; US20100305208A1; EP1411901A1

Abstract

본 발명은 (a) 약물, 고 팽윤성 중합체 및 가스 발생 화합물을 포함하는 제어 방출성 코어, 및 (b) 코어와 동일한 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 포함하며, 상기 코어는 팽윤성이어서 신속하게 부유될 수 있으면서 장기간 동안 위장관 액중에서 물리적 완전성을 유지할 수 있으며, 상기 코팅 조성물은 상기 코어를 둘러싸고 있어 상기 계가 위장관액에서 약물의 2상 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는, 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공한다.

Description

위 정체 제어되는 약물 전달 계{Gastric retention controlled drug delivery system}

제어되는 약물 전달 계는 약물을 체내로 전달하여 활성성분의 치료적 유효 혈중 농도를 달성하고 이들 혈중 농도에 도달되면 이들은 인체가 약물을 배출함과 동일한 속도로 체내에 약물을 전달하는 것에 의해 장기간 동안 일정한 혈중 농도를 계속 유지한다. 통상의 투여 형태와 관련된 혈중 농도의 최고 및 최저를 피함으로써, 제어되는 약물 전달 계는 나쁜 영향 또는 부작용 발생을 저하시킨다. 아주 중요하게 제어되는 약물 전달 계는 투여 빈도를 감소시켜 특정 투여법에 대한 투여 및 순응성 측면에서 환자에게 편리함을 제공한다.

경구 제어되는 약물 전달 계가 약물을 혈액으로 전달하는 속도는, 위장관액의 pH, 조성 및 위장관내에서 약물 전달 계의 특정 위치, 즉 위에서부터 결장에 이르는 위치에 따른 교반 세기 변화, 금식한 상태 또는 음식을 취한 상태, 섭취한 음식의 유형과 양 등이 개개인별로 상이하기 때문에, 상기 전달 계가 약물을 방출하여 시험 수성 액체로 방출하는 속도와 동일하지 않다는 것은 일반적으로 공지되어있다. 또한, 이들 약물은 위에서부터 결장으로 이동함에 따라 동일한 방식이나 성향으로 흡수되지 않을 수 있다. 일부 약물은 "흡수 윈도우"를 갖는데, 즉 이들은 위장관의 상부에서만 흡수되는 반면에, 결장으로부터의 흡수가 균일하지 않거나 완전하지 않은 약물도 존재한다. 따라서, 위장관에서 제어되는 약물 전달 계의 위치 뿐만 아니라 제어되는 약물 전달 계가 위에서부터 결장으로 이동하는 속도는 아주 중요한 인자로서, 경구 제어되는 약물 전달 계의 디자인으로 간주될 필요가 있다. 경구 제어되는 전달은 약물 전달 시간 기간 동안에 약물을 방출하는 속도에서의 제어 (일식적 제어) 뿐만 아니라 약물이 전달되는 위치에서의 제어(공간적 제어)를 포함하도록 고안되어야함은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 공간적 제어는 위에서 상기 계의 정체 기간을 연장하는 것에 의해 달성할 수 있다. 위 정체 계는 약물이 위에서 국소적으로 효과적인 경우에 특히 효과적이다. 위장관의 상부에서 흡수되는 약물은 위 내용물배출 및 위장관 연동운동면에서 개인 사이 및 개인내에서 다양함으로 인하여 다양한 흡수성을 나타낼 수 있다. 이러한 흡수의 다양성은 약물의 작은 부분은 즉시 방출되고 큰 부분은 지속 방출 또는 제어방출되도록 약물을 포함하는 투여형태를 투여함으로써 해결될 수 있다.

공간적 제어를 달성하기 위해 이용되어온 방법중의 하나는 가스-발생제와의 혼합물중에서 팽윤성이 높은 중합체를 함유하는 조성물을 사용하여 위액에서 부유할 수 있을 뿐만 아니라 사이즈가 큰 계를 형성함으로써 서방성 또는 제어방출성 약물 전달계의 위 정체를 증가시키는 것을 포함한다. 팽윤성 중합체를 함유하는 계는 발생되어 계내에 포획된 가스가 밀도를 감소시키기 때문에 위액상에서 끊임없이 부유할 것이라는 것은 당업자에게 잘 인식되어 있었다. 5 내지 7 mm 보다 작은크기를 갖는 고형분은 음식물을 섭취한 상태에서는 지연된 위 내용물 배출을 나타내지만, 날문조임근(pyloric sphincter) 보다 작은 크기로 인하여 위로 부터 내용물이 제거될 수 있다. 5 내지 7 mm 보다 작은 크기의 부유 계는 환자가 반드시 누운 상태이면 내용물 배출될 수 있다. 평균 휴면 유문 직경은 약 13 + 7 mm 이며 또 팽창 상태에서 약 12-18 mm 직경의 크기를 갖는 투여형태는 날문조임근의 통과로 부터 배출될 수 있는 것으로 보고되어 있다. 이 계는 위 연동운동에 의해 생성되는 교반 조건하에서 장시간 동안 위액에서 상기 크기를 유지할 수 있어야한다. 이러한 대형의 완전 계는 소화중 단계의 초기에서 소화중 이동성 모터 착물의 도달까지 내용물이 배출될 수 있다. 크기의 증가 및 부유성의 조합은 상기 계의 위 정체 증가를 초래한다. 본 기술분야의 종래 기술은 이하에 기재되어 있다.

자이단 호진 비세이부츠 카가꾸 켄큐카이에 허용된 미국특허 4,101,650호 ('650)는 중탄산나트륨, 락토오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 과립을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 층으로 코팅한 제형을 개시하고 있다. 이들 제형은 이어 활성성분 펩스타틴 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 현탁액으로 더 코팅되어 직경 0.1 내지 2 mm 범위의 부유하는 미니캡슐을 형성한다. 이러한 계의 결점은 미니캡슐이 위에서 오랜기간 동안 정체되기에 필요한 크기 보다 크기가 훨씬 적은 점이다.

테이진 리미티드에게 허여된 미국특허 4,777,033호('033)는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 폴리아크릴산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약물 및 유효량의 휘발성 발포제를 포함하는 서방성 약제학적 제제를 개시하고 있다. 그러나 이 조성물로 제조된 정제는 '033 계의 정제가 용해 시험처리될 때 완전한 형태를 유지하지 않는 점에서 종래 기술의 '650과 관련된 상술한 주요 결점을 그대로 가지고 있다.

에이사이 컴패니에게 허여된 미국특허 4,844,905호는 약물 함유 코어; 탄산나트륨 및 유기 산을 포함하는 가스발생 중간층; 및 팽창성 중합체 필름의 외막을 포함하는 과립을 개시하고 있다. 위에 잔류시키기 위한 것이지만, 이들 과립은 크기가 작은 결점을 갖고 있다.

제리아 신야꾸 고교 가부시끼가이샤에게 허여된 일본특허 63014715호는 (A) 고점도 수용성 중합체, 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 또는 폴리비닐 알코올, (B) 가교된 불용성 폴리비닐 피롤리돈, 및 (C) 위액과 접촉하여 발포하는 성분, 바람직하게는 탄산염, 특히 탄산칼슘 또는 석출된 탄산칼슘을 포함하는 서방성 조성물을 개시하고 있다. 그러나 이 계는 즉시 방출되는 형태의 일부 약물 및 제어되는 방출 형태의 일부 약물을 함유하지 않기 때문에 2상 방출 패턴을 제공하지 않는다. 따라서, 체내에 이용될 수 있는 약물이 존재하지 않을 때 투여 형태의 개시시에도 이 계는 즉각 방출되는 조성물의 방출속도와 비교하여 비교적 느린 방출속도로 시작할 것이다. 다른 결점은 고도로 팽윤성일 뿐만 아니라 즉각 팽윤가능한 중합체는 위 정체를 달성하는데 바람하지만, 몇개의 셀룰로오스 에테르는 이들 요건을 충족하지 않는다는 것을 발견하였다.

바이에르 아게에게 허여된 미국특허 5,651,985호는 폴리비닐피롤리돈의 분자수준에서 균질한 혼합물에 분산된 약리학적 활성 화합물 및 산가(acidic number) 가 100 내지 1,200 mg KOH/g 중합체 고형분 물질인 메타크릴산 중합체, 및 경우에 따라 가스 형성 첨가제를 포함하는 약리학적 활성 조성물을 청구하고 있다. 그러나 이 계는 즉시 방출되는 형태의 일부 약물 및 제어되는 방출 형태의 일부 약물을 함유하지 않기 때문에 2상 방출 패턴을 제공하지 않는다. 이들 계의 팽윤 속도는 느려서 15 내지 30분간의 짧은 기간 동안 소망하는 대형 크기를 얻을 수 없다. 더구나 분자 수준에서 2개 중합체의 균질성을 달성하기 위하여, 냉동건조와 같은 까다롭고 값비싼 공정이 필요하다.

란박시 라보라토리스에 의해 출원된 PCT 공개 WO 00/15198호는 약물, 가스 발생 성분, 팽윤제, 점성제, 및 경우에 따라 겔 형성 중합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 사용된 가스발생제는 탄산염 또는 중탄산염이다. 팽윤제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 녹말 글리콜레이트와 같은 초붕해제이다. 점성제는 즉각적으로 점성화시키는 탄수화물 검이다. 그러나 상기 계는 즉시 방출되는 형태의 일부 약물 및 제어되는 방출 형태의 일부 약물을 함유하지 않기 때문에 2상 방출 패턴을 제공하지 않는다.

란박시 라보라토리스에 의해 출원된 PCT 공개 WO 01/10419호는 약물, 당, 희석제 및 가스발생제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고 또 란박시 라보라토리스에 의해 출원된 PCT 공개 WO 01/10405호는 약물, 불활성 오일, 당, 희석제 및 가스발생제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 그러나 이들 계는 팽윤성 물질을 함유하지 않기 때문에 위 정체에 적합한 바람직한 대형 크기로 팽윤될수 없다.

사노피-신테라보에 의해 출원된 PCT 공개 WO 00/23045호는 2 또는 3개층을 함유하는 약제학적 조성물을 개시하고 있으며 또 방출을 변형하는 부형제와 조합된 활성요소 및 팽윤성 중합체 친수성 매트릭스에 이산화탄소를 발생할 수 있는 계를 함유한다. 활성요소가 제1 층은 방출을 변형시키는 부형제로서 팽윤성 중합체를 함유하고 제2층은 탄산염과 조합된 팽윤성 중합체를 함유하는 예가 제공된다. 상기 조성물은 2층 또는 3층 정제 형태이다. 그러나 이 계는 즉시 방출되는 형태의 일부 약물 및 제어되는 방출 형태의 일부 약물을 함유하지 않기 때문에 2상 방출 패턴을 제공하지 않는다.

갈레닉스 디벨롭먼트에 의해 출원된 PCT 공개 WO 01/10417호는 1개 또는 다수의 부형제와 함께 조합된 활성 요소를 포함하는 1개 이상의 제1 상 및 비-활성이며, 1개 이상의 가스 발생 계 및 1개 이상의 친수성 중합체 또는 다공성 무기 화합물로 구성된 제2 상을 함유하며; 상기 활성 상은 80% 이상의 활성 요소를 포함하는 약제학적 조성물을 개시/청구하고 있다. 20% 이하의 방출 속도 제어 부형제를 사용하는 제한은 포물레이터가 소망하는 방출 속도를 얻으면서도 뱃치별 방출 특성의 재현성을 고도로 보증해야하는 융통성을 제한한다. 한편 속도 제어 부형제가 잘못 선택되어서 소량 사용되어도 고도의 재현가능한 방출 특성을 제공하는 경우, 이들 부형제는 그 자체가 신속하게 또 고도로 팽윤되지 않을 수 있다. WO 01/10417호의 계는 비활성 상을 사용하여 부유를 달성하고 있는데, 이는 비-활성 상 매트릭스에 이산화탄소를 포획함으로 인한 저밀도에 의해 달성된 것이다.

본 발명은 2상(biphasic) 방출 패턴을 갖는 위 정체 제어되는 약물 전달 계에 관한 것이다.

도 1은 30 mg의 바클로펜을 갖는 본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 투여하는 1개 구체예에서 얻은 혈장 농도 대 시간 특징을 도시한다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 위 정체 제어되는 약물 전달 계에 있어서,

a. 약물, 고 팽윤성 중합체 및 가스발생제가스발생제 제어 방출성 코어, 및

b. 코어와 동일한 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 포함하며,

상기 코어는 팽윤성이어서 신속하게 부유될 수 있으면서 장기간 동안 위장관 액중에서 물리적 완전성을 유지할 수 있으며,

상기 코팅 조성물은 상기 코어를 둘러싸고 있어 상기 계가 위장관액에서 약물의 2상 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 바클로펜(baclofen)에 대한 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 위 정체 제어 약물 전달 계에 있어서,

(a) 약물, 고 팽윤성 중합체 및 가스 발생 화합물을 포함하는 제어 방출성 코어, 및

(b) 코어와 동일한 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 포함하며,

상기 코어는 팽윤성이어서 신속하게 부유될 수 있는 반면에 장기간 동안 위장관 액중에서 물리적 완전성을 유지할 수 있으며,

상기 코팅 조성물은 상기 코어를 둘러싸고 있어 상기 계가 위장관액에서 약물의 2상 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는, 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공한다.

본 발명은 또한 제어 방출성 코어가 원래 부피의 적어도 2배 정도로 신속하게 팽윤될 수 있고 위장관 액에서 장기간 동안 물리적 완전성을 유지할 수 있는 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공한다.

본 발명은 또한 바클로펜 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 위 정체 제어 약물 전달 계에 있어서,

상기 코팅 조성물은 상기 코어를 둘러싸고 있어 상기 계가 위장관액에서 약물의 2상 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 제공한다.

본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계는 향상된 약물 전달을 제공하는데 유용하다. 본 발명의 위 정체 제어 약물 전달 계에서 사용될 수 있는 약물은 알코올 남용 제제, 알츠하이머 질병에 사용된 약물, 마취제, 선단비대증제, 진통제, 항천식제, 항암제, 항응고제 및 항혈전제, 항경련제, 항당뇨병제, 항최토제, 항녹내장제, 안티히스타민제, 항염증제, 항파킨슨제, 항혈소판제, 항류마티즘제, 진경제 및 항콜린제, 진해제, 탄산 탈수소효소 억제제, 심장혈관제, 콜린에스테라제 억제제, CNS 장애의 치료, CNS 자극제, 피임약, 낭포성 섬유증 관리, 도파민 수용체 작용물질(agonists), 자궁내막증 관리, 발기장애 요법, 수정제, 위장관제, 면역조절제 및 면역억제제, 기억향상제, 편두통 제제, 근육 이완제, 뉴클레오시드 유사체, 골다공증 관리, 부교감신경제, 프로스타글란딘, 정신요법제, 진정제, 최면제, 진정제, 피부 질병에 사용되는 약물, 스테로이드 및 호르몬으로부터 선택될 수 있다.

선단비대증제의 예는 옥트레오티드, 라우레오티드 및 페그비소만트이다.

알코올 남용 제제의 예는 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 디술피람, 히드록시진, 날트렉손 및 이들의 염이다.

마취제의 예는 아드레날린, 부피바카인, 클로로프로카인, 데스플루란, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 미다졸람, 프로포폴, 로피바카인 및 이들의 염이다.

진통제의 예는 아세트아미노펜, 아스피린, 부피바카인, 부프레노르핀, 부토르파놀, 셀렉코시브, 클로페나돌, 콜린, 클로니딘, 코데인, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로에르고타민, 디히드로모르핀, 에틸모르핀, 에토돌락, 엘레트립탄,에프타족신, 에르고타민, 펜타닐, 펜토프로펜, 히알우론산, 히드로코돈, 히드로모르폰, 힐란, 이부프로펜, 린도메타신, 케토롤락, 케토티펜, 레보메타돈, 레발로르판, 레보르파놀, 리도카인, 메페나믹산, 멜록시캄, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 나부메톤, 날부핀, 네포팜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 나프록센, 나라트립탄, 네파조돈, 모메타돈, 옥사포진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페티딘, 페피라미드, 피리트라미드, 피로시캄, 프로폭시펜, 레페코시브, 리자트립탄, 살사라케토프로펜, 수린다크, 수마트립탄, 테바콘, 틸리딘, 톨메틴, 트라마돌, 졸미트립탄 및 이들의 염이다.

항천식제의 예는 아블루카스트, 아젤라스틴, 부나프로라스트, 시나루카스트, 크로미트릴, 크로몰린, 에노펠라스, 이사목솔, 케토티펜, 레브크로메카린, 로독사미드, 몬테루카스트, 온타조라스트, 옥사바졸, 옥사토미드, 피리프로스트 칼륨, 피로레이트, 포비루카스트 에다민, 부아조라스트, 레피리나스트, 리토루카스트, 수루카스트, 테트라조라스메글루민, 티아라미드, 티베네라스트, 토메루카스트, 트라니라스트, 베르루카스트, 베로필린, 자이르루카스트이다.

항암제의 예는 아드리아마이신, 알데스로이킨, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 베타메타손, 베사로텐, 비카루타미드, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콘쥬게이트된 에스트로겐, 코르티손, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 닥티오노마이신, 데니로이킨, 덱사메타손, 디스코데르몰리드, 도세탁셀, 독소루비신, 엘로포시뎀, 에피루비신, 에포에틴, 에포틸로네스, 에스트라무스틴, 에스테르화된 에스트로겐, 에티닐 에스트라디올, 에토포시드, 엑세메스탄, 플라보피르돌, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 플록수리딘, 젬시타빈, 젬투주마브, 고세렐린, 헥사메틸멜라민, 히드로코르티손, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론, 이리노테칸, 레미포시드, 레트로졸, 로이프롤리드, 레바미솔, 레보티록신, 로무스틴, 메클로레타민, 멜파란, 메르캅토푸린 메클로레타민, 메게스테롤, 메토트렉세이트, 메틸프레디니솔론, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신, 미토탄, 미토크산트론, 미토졸로미드, 무타마이신, 니루타미드, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프레드니솔론, 프로카르바진, 리툭시마브, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스트렙토조신, 타목시피엔, 테모졸라미드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 토무덱스, 토포테칸, 테레미펜, 트라스투무자브, 트레티노인, 세무스틴, 스트렙토졸로신, 발루비신, 베르테프로핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데스틴, 비놀렐빈 및 이들의 염이다.

항응고제 및 항혈전제의 예는 와르파린, 달테파린, 헤파린, 틴자파린, 에녹사파린, 다나파로이드, 압시시마브, 알프로스타딜, 알티플라제, 아나그라리드, 아니스테레플라제, 아르가트로반, 아타프로스트, 베라프로스트, 카모나그릴, 실로스타졸, 클린프로스트, 클로피도그렐, 클로리크로멘, 데르만탄, 데시루딘, 도미트로반, 드로타베린, 에포프로스테놀, 에프티피바티드, 프라다지반, 가베세이트, 이로프로스트, 이스보그렐, 라미피반, 라모테플라제, 레프라다피반, 레피루딘, 레보시멘단, 렉시파판트, 멜가가트란, 나파그렐, 나파모스트사트, 니조페논, 오르비피반,오자그렐, 파미코그렐, 파르나파린, 퀴노벤단, 레테플라제, 사르포그랄레이트, 사티그렐, 실테플라제, 시멘단트, 티클로피딘, 바피프로스트, 티로피반, 크세밀로피반, Y20811 및 이들의 염이다.

항경련제의 예는 카르바마제핀, 클로나제팜, 클로라제핀, 디아제팜, 디발프로엑스, 에토수시미드, 에토티온, 펠바메이트, 포스페닐토인, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페닐토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메트수시미드, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프론산, 비가바트린, 조니사미드 및 이들의 염이다.

항당뇨제의 예는 아카르보스, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 에팔레스타트, 글리보무리드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리소세피드, 글리부리드, 글리헥사미드, 메트포르민, 미글리톨, 나테글리니드, 오르리사트, 펜부타미드, 피오글리타존, 레파글리니드, 로스글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 톨레스타트, 트로글리타존, 보글리보스 및 이들의 염이다.

항최토제의 예는 알프라조람 벤즈퀴나미드, 벤즈트로핀, 베타히스틴, 클로프로마진, 덱사메타손, 디페니돌, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 돌라스테론, 돔프크리돈, 드로나비놀, 드로페리돌, 그라니세트론, 할로페리돌, 로라제팜, 메클리진, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 온단세트론, 페르페나진, 프로클로페라진, 프로메타진, 스코폴라민, 트리부틴크, 트리에틸페라진, 트리플루프로마진, 트리메토벤자미드, 트로피세트론 및 이들의 염이다.

항녹내장의 예는 알프레녹심, 다피프라졸, 디피베프린, 라타노프로스트, 나보크테이트, 피마빈 및 이들의 염이다.

항히스타민제의 예는 아크리바스틴, 악티바스틴, 알부테롤, 아제라스틴, 비톨테롤, 알리메마진, 암렉사녹스, 아젤라스틴, 벤질다민, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 시메티딘, 클레마스틴, 시클로헵타진, 시프로헵타딘, 디클로페낙, 디펜히드라민, 독타리진, 에페드린, 에피나스틴, 에피네프린, 에틸노르에핀프린, 펜포테롤, 펙소페나딘, 플루르비프로펜, 히드록시진, 이부프로펜, 이소에타린, 이소프로테레놀, 이프라트로퓸 브로마이드, 케토락, 레보세티리진, 로라티딘, 메퀴타진, 메타프로테레놀, 페닐프린, 페닐프로파놀아민, 피르부테롤, 프로메타진, 슈도에페드린, 피리라민, 살메테롤, 테르부탈린, 트라니라스트, 크산틴 유도체, 크실로메타졸린 및 이들의 염이다.

항염증제의 예는 아바카비르, 알벤다졸, 아만타딘, 암포테리신, 아미카신, 아미노살리실산, 아목시실린, 암피실린, 암프레나비르, 아토바퀸, 아지로마이신, 아츠트레오남, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세페핌, 세펙심, 세포페라존, 세포탁심, 세포티탐, 세포페라존, 세폭시틴, 세포독신, 세프프로질, 세플라지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세파렉신, 클로로퀸, 시도포비르, 시라스타틴, 시프로플로삭신, 클라리트로마이신, 클라불린산, 클리다마이신, 콜리스티메테이트, 달포프리스틴, 댜프손, 다우노루비신, 델라비르딘, 데메클로시클린, 디다노신, 독시시클린, 독소루빈, 에파비렌츠, 에녹사신, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티오나미드, 팜시플로비르, 플루콘아졸, 플루시토신, 포스카메트, 포스포마이신, 간시클라비르, 가티플록사신, 그리세오플루빈, 히드록시클로로퀸, 이미페넴, 인디나비르, 인터페론, 이소니아지드, 이트라콘아졸, 이베멕틸, 케토코나졸, 라미부딘, 레보플록사신, 리니졸리드, 로메플록사신, 로바카르베프, 메벤다졸, 메플로퀸, 메로페넴, 메탄아민, 메트로니다졸, 미노시클린, 목세플록사신, 날디식산, 넬피나비르, 네오마이신, 네비라핀, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 오셀타미비르, 옥시테트라시클린, 팔리비주마브, 페니실린스, 퍼플록사신, 피페라실린, 프라지쿠안텔, 피라진아미드, 피리메타민, 퀴니딘, 퀴누프리스틴, 레토나비르, 리바비린, 리파부틴, 리팜피신, 리만타틴, 사퀴나비르, 스파르플록사신, 스타부딘, 스트렙토마이신, 술파메톡사졸, 테트라마이신, 테르비나핀, 테트라시클린, 티카르실린, 티아벤다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트리메트락세이트, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 발라시클로비르, 반코마이신, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘 및 이들의 염이다.

항파킨슨제의 예는 아만타딘, 아드로골리드, 알티니클린, 벤즈트로핀, 비페리덴, 브라소펜신, 브로모크림틴, 부디핀, 카베르골린, CHF-1301, 디히드렉시딘, 엔타카폰, 에틸레보도파, 이다조산, 이오메토판, 라자베미드, 멜레보도파, 카르비도파/레보도파, 모페길린, 목시라프린, 페르골리드, 프라미페솔, 퀸로란, 라사길린, 로피니롤, 세리글린, 타리펙솔, 톨카폰, 트리헥시페니딜 및 이들의 염이다.

항류마티즘제의 예는 아자티프린, 베타메타손, 셀레코시브, 시클로스포린, 디클로페낙, 히드록시클로로퀸, 인도메타신, 인플리시마브, 메르캅토부탄디온산, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 페니실라민, 피록시캄, 프레드니솔론, 술파살라진 및이들의 염이다.

혈소판제의 예는 압시시마브, 아나그겔리드, 아스피린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 에포프로스테놀, 에프티피바티드, 티클로피딘, 티노피반 및 이들의 염이다.

진경제 및 항콜린제의 예는 아스피린, 아트로핀, 디클로페낙, 하이오시아민, 메소프로스톨, 메토카르바몰, 페노바르비탈, 스코포라민 및 이들의 염이다.

진해제의 예는 아세타미노펜, 아크리바스틴, 알부테롤, 벤조나테이트, 베라크탄트, 브롬페니라민, 카페인, 칼파크탄트, 카르베타펜탄, 클로르페니라민, 도데인, 콜푸세린, 덱스트로메토르팜, 도르나세 알파, 독실아민, 에핀프린, 펙소페나딘, 구아페네신, 이프라트로퓸, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 몬테루카스트, 펜톡시필린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 포라크탄트 알파, 슈도에페드린, 피릴아민, 살부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 테오필린, 자피르루카스트, 질레우톤 및 이들의 염이다.

탄산 탈수소효소 억제제의 예는 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 메타졸아미드, 세졸아미드 및 이들의 염이다.

심장혈관제의 예는 압시시마브, 아세부톨올, 악티바세, 아드레노신, 아드레날린, 아미다론, 아밀로디드, 암로디핀, 아밀 니트레이트, 아토르바스타틴, 벤제프릴, 베피리딜, 부타살올, 비소프롤올, 칸데사르탄, 카프토프릴, 카르테놀올, 세리바스타틴, 클로탈리돈, 클로티아졸, 클로피브레이트, 클로니딘, 콜레스티폴, 콜로세베람, 디곡심, 딜티아젬, 디소피라미드, 도부타민, 도페틸리드, 독사조신, 에나라프릴, 에포프로스테놀, 에프로사르탄, 에스몰올, 에타크리네이트, 에리트리틸, 페로디핀, 페노이다팜, 포시노프릴, 플레카이니드, 플루로세미드, 플루바스타틴, 젬피브로질, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메타진, 이부틸리드, 인다파미드, 이소소르비드, 이르베사르탄, 라베톨올, 라씨디핀, 리시노프릴, 로사르탄, 로바스타틴, 메카밀라민, 메타프롤올, 메타미놀, 메타졸론, 메틸클로티아지드, 메틸도파, 메티로신, 메실레틴, 미드로딘, 밀리논르, 모엑시프릴, 나돌올, 니아신, 니카르디핀, 니코라딜, 니피데핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 페녹시벤자민, 페린도프릴, 폴리티아지드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인아미드, 프로파페논, 프로프라놀올, 콴파신, 퀴나프릴, 퀴니딘, 라니프릴, 레테플라제, 심바스타틴, 소탈올, 스피로노락톤, 스텝토키나제, 텔미사르탄, 테라조신, 티몰올, 토카인아미드, 토르세미드, 트란돌아프릴, 트리암테렌, 트라피딜, 발사르탄 및 이들의 염이다.

콜린에스테라제 억제제의 예는 도네페질, 에드로포늄, 네오스티그민, 피리도스티그민, 리바스티그민, 타크린 및 이들의 염이다.

CNS 자극제의 예는 카페인, 독사프람, 덱소암페타민, 도네페질, 에도르포늄, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 모다피닐, 네오스티그민, 페몰린, 펜테르민, 피리오드스티그민, 리바스티그민, 타크린 및 이들의 염이다.

피임약의 예는 데소제스트랄, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 레보노르제스트렐, 메드록시프로제스테론, 메스트라놀, 노르제스티메이트, 노르에틴드론, 노르제스트렐 및 이들의 염이다.

낭포성 섬유증 관리의 예는 도르나세 알파, 판크렐리파세, 토브라마이신 및이들의 염이다.

도파민 수용체 작용물질의 예는 아만타딘, 카베르골린, 페놀도팜, 페르골리드, 프라미페잘, 로피니롤 및 이들의 염이다.

자궁내막증 관리에 사용되는 약물의 예는 다나졸, 고세렐린, 로이프로리드, 나파렐린, 노르에틴드론 및 이들의 염이다.

발기장애 요법에 사용되는 약물의 예는 알프로스타딜, 실데나필, 요힘빈 및 이들의 염이다.

수정제의 예는 시트로렐릭스, 클로미펜, 폴리트로핀, 가니렐릭스, 고나도트로핀, 메노트로핀, 프로게스테론, 우로폴리트로핀 및 이들의 염이다.

위장관제의 예는 알로세트론, 비스아코딜, 비스무트 서브살리실레이트, 셀레콕시브, 디폭신, 디페녹실레이트, 도쿠세이트, 파모티딘, 글리코피롤레이트, 인플리시마브, 란소프라졸, 로페라미드, 메타클로프라미드, 니자티딘, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 라니티딘, 시메티콘, 수크랄페이트 및 그의 염이다.

면역조절제 및 면역억제제의 예는 아자티오프린, 세프티족신, 시클로스포린, 다클리주마브, 글라티라머, 이뮤노글로빈, 인터페론, 레플루노미드, 레바미졸, 미코페놀레이트, 마우소마나브, 프탈이미도미드, 리바비린, 시로리무스 및 이들의 염이다.

알츠하이머 질병에 사용되는 약물의 예는 CP 118954, 도네페질, 갈란타민, 메트리포네이트, 레바스티그민, 타크린, TAK-147 및 이들의 염이다.

편두통 제제로 사용되는 약물의 예는 아세타미노펜, 디히드로에르고타민, 디발프로엑스, 에르고타민, 프로프라놀올, 리사트립탄, 무미트립탄, 트리메트렉세이트 및 이들의 염이다.

근육 이완제의 예는 알쿠로늄-클로리드, 아자프로파존, 아트라쿠륨, 바클로펜, 카리소프로돌, 퀴닌 유도체, 클로로메자논, 클로로페네신카르바메이트, 클로로옥사존, 시클로벤자프린, 단트롤렌, 데카메토늄브로미드, 디메틸투보쿠라리늄클로리드, 독사쿠륨, 페니라미돌, 갈라민트리에티오디드, 구아이펜신, 헥사플루오레늄브로미드, 헥사카르바콜린브로미드, 메만틴, 메페네신, 메프로바메이트, 메타미솔, 메타살론, 메토카르바몰, 미바쿠륨, 오르페나드린, 판쿠로늄, 페나존, 펜프로바메이트, 피페쿠로늄, 라파쿠로늄, 로쿠로늄, 숙시닐콜린, 수사메토늄클로리드, 테트라제팜, 티자니딘, 투보쿠라린 클로리드, 티바메이트, 베쿠로늄 및 이들의 염이다.

위장 체류 제어되는 약물 전달 계의 바람직한 구체예로서, 사용된 근육이완제는 바클로펜 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바클로펜 위장 체류 제어되는 약물 전달 계는 공지되어 있지 않거나 본 발명 이전에 개시 또는 제시된 바 없다.

바클로펜은 약 15 mg 내지 약 80 mg의 양으로 계에서 사용된다. 본 발명의 위장 체류 제어되는 약물 전달 계에서, 바클로펜은 30 mg의 양으로 사용된다. 상기 계는 30 mg 투여량의 바클로펜의 대부분은 코어에 존재하여 제어 방출되는 반면에 약물의 적은 부분은 코팅에 존재하여서 즉시 방출되도록 고안되어 있다. 따라서, 본 발명의 전달 계에 의해서는 바클로펜의 2상 방출이 제공된다.

뉴클레오시드 유사체의 예는 아바카비르, 아시클로비르, 디다노신, 감시클로비르, 젬시타빈, 라미부딘, 라바비린, 스타부딘, 잘시타빈 및 이들의 염이다.

골다공증 관리를 위해 사용되는 약물의 예는 아렌드로네이트, 칼시토닌, 에스트라디올, 에스트로피페이트, 메드록시프로게스테론, 노레틴드론, 노르게스티메이트, 팔미드로네이트, 라로시펜, 리스드로네이트, 졸레드로네이트 및 이들의 염이다.

부교감신경제의 예는 베타네콜, 피페리딘, 에드로포늄, 글리코피롤레이트, 하이오시아민, 피로카르핀, 타크린, 요힘빈 및 이들의 염이다.

프로스타글란딘의 예는 알프로스타딜, 에포프로스테놀, 미소프로스톨 및 이들의 염이다.

정신요법제의 예는 아세토페나진, 아렌테몰, 알페르틴, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아프리프라졸, 아자페론, 바테라핀, 베피피리드, 벤페리돌, 벤진도피린, 비미틸, 비리페론, 브로폭신, 브롬페리돌, 부프로피온, 부스피론, 부타클라몰, 부타페라지네, 부타페라진, 카르페나지네, 카르보트로린, 세리클라민, 클로라제핀, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로프로틱센, 신페레네, 신트리아미드, 시타로프람, 클로마크란, 클로나제팜, 클로펜틱솔, 클로핌지드, 클로피파잔, 클로로페론, 클로티아핀, 클로틱사미드, 클로자핀, 시클로페나진, 다피프라졸, 다포세틴, 데시프라민, 디발프로엑스, 디피리다몰, 도세핀, 드로페리돌, 두로세틴, 엘토프라진, 에프티피론, 에타졸레이트, 페니미드, 플리반세린, 플루신돌, 플루메자핀, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루스피페론, 플루스피릴렌, 플루트롤린, 플루보사민, 게피론, 게보트롤린, 할로페미드, 할로페리돌, 히드록시진, 히드록시노르트리틸린,일로페리돈, 이미돌린, 라모트리긴, 록사핀, 엔페론, 마자페린, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메소리다진, 메소리자진, 밀나시프란, 미르타제핀, 메티아핀, 밀렌페론, 밀리페르틴, 몰린돈, 나파도트리데, 나라놀, 네파조돈, 네플루모지드, 오카페리돈, 오다피팜, 올란자핀, 옥세티아진, 옥시페로미드, 파고클론, 팔리페리돈, 파록시텐, 펜틀루리돌, 펜티아핀, 페르페나진, 페넬진, 피모지드, 피녹세핀, 피람페론, 피페라세타진, 피포티아진, 피퀸돈, 피르린돌, 피바가빈, 프라미페솔, 프로클로르페라진, 프로클로르페라진, 프로마진, 퀘티아핀, 레보세틴, 레모시프리데, 레목시프리데, 리스페리돈, 리마카졸, 로볼조탄, 셀레길린, 세페리돌, 세르트랄린, 세르틴돌, 세테프틸린, 세토페론, 스피페론, 수니피트론, 테피린돌, 티오리다진, 티오틱센, 티아프리데, 티오페리돈, 티오스피론, 토피라메이트, 트라닐시프로민, 트리플루페라진, 트리플루페리돌, 트리플루프로마진, 트리플루프로마진, 트리미프라민, 벤라팍신, 지프라시돈 및 이들의 염이다.

진정제, 최면제 및 진정제의 예는 브로마제팜, 부스피론, 클라졸람, 클로바잠, 클로라제페이트, 디아제팜, 데목세팜, 데스메데토미틴, 디페닐히드라민, 독실아민, 엔시프라진, 에스트라졸람, 히드록시진크, 케타졸람, 로라자톤, 로라제팜, 록사핀, 메다제팜, 메페리돈, 메토바르비탈, 미다졸람, 나빌론, 니소바메이트, 옥사제팜, 펜토바르비탈, 프로메타진, 프로포폴, 트리아졸람, 잘레플론, 졸피뎀 및 이들의 염이다.

피부 질병에 사용되는 약물의 예는 아시트레틴, 알클로메타손, 알리트레티노인, 베타메타손, 칼시프로트린, 클로르헥시딘, 클로베타솔, 클로코르토론, 클로트리아모졸, 콜라게나제, 시클로스포린, 데소니드, 디플루오로손, 독세핀, 에플로르니틴크, 피나스테리드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 할로베타솔, 히드로클로로퀸, 히드로퀴논, 히드록시진, 케토코나졸, 마페니드, 마라티온, 메노벤존, 네오스티그민, 니스타틴, 포도필록스, 포비돈, 타조로텐, 트레티노인 및 이들의 염이다.

스테로이드 및 호르몬의 예는 알클로메타손, 베타메타손, 칼시토닌, 시트로렐릭스, 클로베타솔, 클로코르토론, 코르티손, 다나졸, 데스모르프레신, 데소니드, 데소게스트렐, 데소시메타손, 데사메타손, 디플로라손, 에스트라디올, 에스트로겐, 에스트로피페리트, 에틴레스트라디올, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 글루카곤, 고나도트로핀, 고세렐린, 할로베타솔, 히드로코르티손, 로이프로리드, 레보노르게스트렐, 레보히드록신, 메드록시프로게스테론, 메노트리핀, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 모메타손, 나페렐린, 노르디트로핀, 노레틴드론, 노르게스트렐, 옥트레올리드, 옥산드롤론, 옥시메톨론, 폴리트로핀, 프레드니카르베이트, 프레드리솔론, 프로게스테론, 세모렐린, 소마트로핀, 스타노졸올, 테스토스테론, 우로폴리트로핀 및 이들의 염이다.

본 발명에 따르면, 코어는 단시간내에 높은 정도의 팽창을 얻는다. 이러한 높은 정도의 팽윤은 고도로 신속하게 팽윤가능한 중합체를 사용하는 것에 의해, 또는 팽윤가능한 중합체의 고압 압축을 피하는 것에 의해, 또는 고유하게 저밀도로 압축하는 고 팽윤성 중합체를 사용하는 것에 의해 달성할 수 있다. 압축된 코어의 밀도가 낮으면, 코어는 충분한 강도를 가지고 있어 압축에 의해 더욱 코팅되면, 압축된 제1 압축 스테이션에서 부터 압축 코팅이 형성되는 제2 압축 스테이션으로 이송된 다음 코팅 장치에서 교반을 견딜 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 고 팽윤성 중합체의 예는 다음을 포함한다:

● 히드록시 C_1-4알킬 C_1-4알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스, 히드록시 C_1-4알킬 셀룰로오스, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 고팽윤 등급의 셀룰로오스 에테르, 보다 바람직하게는 고점도 등급의 히드록시에틸셀룰로오스;

● (i) 해양 식물로 부터 유도된 한천, 알기네이트, 카라기난, 푸르셀라란과 같은 식물, 동물, 무기 또는 합성 기원의 검, (ii) 육생 식물로 부터 유도된 구아 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 구주콩나무 검, 펙틴, (iii) 엑스트란, 겔란 검, 람산 검, 웰란 검, 크산탄 검과 같은 미생물 다당류, 및 (iv) 프로필렌 글리콜 알기네이트, 히드록시프로필 구아 및 나트륨 녹말 글리콜레이트와 같은 변성된 녹말과 같은 합성 또는 반합성 검;

● 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 녹말, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리비닐 알코올, 아밀로오스, 가교된 아밀로오스, 녹말 유도체, 미세결정성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린 및 덱스트린 유도체와 같은 초붕해제 중합체;

● 상표명 Carbopol^R로 구입할 수 있는 가교된 중합체와 같은 아크릴산 중합체;

● 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈과 같은 비닐 피롤리돈 중합체; 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 또는 이들의 혼합물.

바람직한 구체예에서, 고 팽윤성 중합체는 초붕해제 및 1개 이상의 결합제의 혼합물이며, 이때 결합제는 친수성 중합체, 바람직하게는 고팽윤성 중합체로 부터 선택된다. 바람직한 구체예로서, 사용된 친수성 중합체는 점도 범위 약 500 mPas 내지 약 1,20,000 mPas의 수용액을 갖는 고점도 셀룰로오스 혼합물이다. 나트륨 녹말 글리콜레이트와 고점도 등급 히드록시에틸 셀룰로오스의 혼합물은 본 발명에 따른 구체예에서 바람직한 팽윤성 중합체로서 사용된다. 다른 바람직한 구체예로서, 사용된 고 팽윤성 중합체는 나트륨 녹말 글리콜레이트, 고점도 등급 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물이다.

나트륨 녹말 글리콜레이트는 500,000 내지 1,000,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 녹말의 카르복시메틸 에테르의 나트륨염이고, Explotab^R및 Primojel^R로서 구입할 수 있다. 나트륨 녹말 글리콜레이트는 신속하게 물을 흡수한 다음 신속하고 막대하게 팽윤하는 것에 의해 붕해를 유발한다. 나트륨 녹말 글리콜레이트를 초붕해제로서 사용하는 이점은 그의 효과가 윤활제와 같은 소수성 부형제의 존재, 또는 압축력 증가에 의해 영향을 받지 않는 점이다. 이들은 물에서 그 부피의 300배 정도 팽윤할 수 있다. 나트륨 녹말 글리콜레이트는 본 발명에서 바람직한 초붕해제로서, 코어의 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 코어의 약 10중량% 내지약 40 중량%, 보다 바람직하게는 코어의 약 15중량% 내지 약 30중량%의 양으로 사용된다.

히드록시에틸 셀룰로오스는 비이온성, 수용성 중합체이며, 셀룰로오스의 부분적으로 치환된 폴리(히드록시에틸)에테르이며, 점도 및 치환 정도가 다양한 상이한 등급으로 구입할 수 있다. 아머콜 코포레이션사로부터는 Cellosize 및 아쿠아론사로부터는 Natrosol^R가 상업적으로 시판되고 있다. 바람직하게는 2% w/v 수용액에 대하여 9000 mPas 내지 30,000 mPas 범위의 수용액 점도를 갖는 히드록시에틸 셀룰로오스가 본 발명에서 친수성 중합체로서 사용된다. 이것은 코어의 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 코어의 약 10중량% 내지 약 40중량%, 보다 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 30중량%의 양으로 사용된다.

히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 부분적으로 O-메틸화되고 또 O-(2-히드록시프로필화된) 셀룰로오스로서, 점도면에서 다양한 상이한 등급으로 구입할 수 있다. HPMC의 분자량은 10,000 내지 1,500,000 범위이다. Benecel MHPC, Methocel 및 Metolose가 시판되고 있다. 본 발명의 일개 구체예로서, HPMC K4M 등급은 코어의 약 5중량% 내지 약 25중량%, 보다 바람직하게는 코어의 약 10중량% 내지 약 15중량%의 양으로 팽윤성 중합체로서 사용된다.

바람직한 구체예에서, 바람직하게는 1:9 내지 9:1, 보다 바람직하게는 3:7 내지 7:3, 더욱 바람직하게는 4:6 내지 6:4 중량비의 히드록시에틸 셀룰로오스: 나트륨 녹말 글리콜레이트를 갖는 고점도 등급 히드록시에틸 셀룰로오스 및 나트륨녹말 글리콜레이트의 혼합물은 고 팽윤성 중합체로서 사용된다. 이 혼합물로 형성된 코어는 신속하게 팽윤할 수 있고 부유를 달성할 수 있으면서 장시간에 걸쳐 물리적 완전성을 유지할 수 있다.

본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계의 코어에 사용되는 가스발생제는 위장액과 접촉시 가스를 발생하는 단일 성분을 포함하거나 또는 가스 발생 커플을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 가스 발생 성분은 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산 나트륨 또는 칼륨과 같은 중탄산염; 아황산나트륨, 중아황산나트륨 또는 메타중아황산 나트륨과 같은 아황산염 등을 포함한다. 이들 염은 단독으로 사용되거나 또는 가스 발생 커플인 산 공급원과 조합되어 사용될 수 있다. 산 공급원은 식용 유기 산, 식용 유기산의 염, 또는 이들의 혼합물이다. 사용될 수 있는 유기 산의 예는 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 글루탐산 및 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 가스발생제는 코어의 약 1중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 코어의 약 1중량% 내지 약 15중량%의 양으로 사용된다. 중탄산나트륨은 바람직한 가스발생제로서 사용된다.

고팽윤성 중합체는 전달 계의 팽윤 속도를 증가시키는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 삼투압을 유발하는 수용성 화합물, 또는 물이 약물전달계로 유입되는 것을 향상시키는 미세결정성 셀룰로오스와 같은 심지제, 즉 삼투압제 또는 삼투제이며, 미국 약전 뿐만 아니라 레밍톤: The Science and Practice of Pharmacy에 기재된 바와 같은 약전에 지칭된 모든 약제학적으로 허용되고 약리학적으로 불활성인 수용성 화합물을 포함한다. 무기산 또는 유기 산의 약제학적으로허용되는 수용성 염 또는 높은 수용해성을 갖는 비이온성 유기 화합물, 예컨대 설탕과 같은 탄수화물, 또는 아미노산이 바람직하다. 삼투를 유발하기 위해 사용되는 물질의 예는 염화 마그네슘 또는 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨 또는 염화 칼륨, 인산수소 나트륨 또는 인산수소 칼륨, 인산이수소 리튬, 인산이수소 나트륨 또는 인산이수소 칼륨과 같은 무기 염, 유기 산염, 예컨대 아세트산나트륨 또는 아세트산 칼륨, 숙신산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨 또는 아스코르브산 나느륨; 탄수화물, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 아라비노오스, 리보오스, 크실로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 만노오스, 갈락토오스, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 라피노오스; 수용성 아미노산, 예컨대 글리신, 로이신, 알라닌 또는 메티오닌; 요소 등, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구체예로서, 위 정체 제어되는 약물 전달 계의 코어는 계의 팽윤 속도를 증가시키는 1개 이상의 삼투압제를 유발한다. 바람직하게는, 삼투압제는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 40중량%의 양으로 사용된다.

본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계는 다양하게 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 녹말, 셀룰로오스 유도체, 검, 가교된 중합체 등과 같은 붕해제; 녹말, 젤라틴, 설탕, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제; 활석, 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 윤활제; 및 그의 혼합물을 포함한다.

바람직한 구체예로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 결합제로서 사용된다. 바람직하게는, HPMC K4M는 코어의 약 0.2중량% 내지 약 5중량%, 보다바람직하게는 약 0.2중량5 내지 약 2중량%의 양으로 사용된다.

본 발명에 사용될 수 있는 윤활제의 예는 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산, 수소화된 식물오일, 콜로이드성 이산화 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 카르복시알킬 셀룰로오스 및 그의 알칼리 염, 또는 그의 염을 포함한다. 바람직한 구체예로서, 사용된 윤활제는 규소화된 미세결정성 셀룰로오스, 활석 및 폴리에틸렌 글리콜의혼합물이다. 규소화된 미세결정성 셀룰로오스는 미세결정성 셀룰로오스 및 콜로이드성 이산화실리콘의 상승작용성, 긴밀한 물리적 혼합물로서, 크 입도는 20 내지 200 ㎛이고 또 일반적으로 2중량%의 콜로이드성 이산화실리콘을 함유한다. Prosolv^R로서 시판되고 있으며 미세결정성 셀룰로오스와 비교하여 향상된 압축 특성을 갖는다. 사용된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)는 PEG 8000이다. 상기 혼합물은 코어의 약 0.5중량% 내지 약 40중량%, 바람직하게는 코어의 약 5중량% 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 코어의 약 10중량% 내지 약 25중량%의 양으로 윤활제로서 사용된다.

위 정체 제어되는 약물 전달 계의 코어는 코어에서와 동일한 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물에 의해 둘러싸인다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, 상기 코팅 조성물은 바클로펜 및 막 형성제, 가소제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 막 형성제는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스 에테르 및 에스테르; 메타크릴레이트 및메틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴산 중합체, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 코어의 약 1중량% 내지 약 3중량%의 양으로 막 형성제로서 사용된다. 신속하게 방출되는 조성물은 또한 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화된 모노글리세리드, 트리에틸 시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르, 및 디에틸 프탈레이트와 같은 프탈레이트 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 가소제를 더 함유한다. 바람직한 구체예로서, 프로필렌 글리콜은 가소제로서 사용된다. 다르게는, 칼러콘사로부터 Opadry^RII로 시판되고 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅 용액은 약물과 함께 혼합되어 제어되는 방출 코어에 코팅될 수 있다.

코팅된 정제의 제조는 2 단계로 실시할 수 있다. 제 1 제조 단계로서, 코어 조성물을 제1 압축 스테이션에서 다이 공동(cavity)에 부가하고, 압축한 다음 낮은 펀치를 이용하여 방출시킨다. 제2 단계는 분무 코팅 또는 압축 코팅과 같은 통상의 방법에 의해 코어 위에 코팅을 도포하는 것으로 구성된다. 분무 코팅은 적합 코팅 용기중에서 코어를 롤링하는 것에 의해 또는 코어를 유동 장치중에 유동처리시키는 것에 의해 코어의 표면을 노출시키고; 또 약물을 함유하는 코팅 조성물을 도포하고 중합체를 코팅하는 것을 포함한다. 약물은 액체 부형제내에 코팅 중합체를 함유하는 동일 조성물에 혼입되거나 분말로서 층을 이룬다. 압축 코팅은 정제의 하부 반쪽용 코팅 조성물을 제2 압축 스테이션의 다이에 채우고, 제1 압축 스테이션으로부터 코어를 제2 압축 스테이션으로 전달하여 다이에 이미 채워진 코팅 조성물의 중심에 위치시키며, 정제의 상부 반쪽용 코팅 조성물을 다이에 채우며, 코팅된 정제를 형성하기 위한 압축 상 및 압축 코팅된 정제를 낮은 펀치력을 이용하여 다이로 부터 제거하기 위한 방출 상을 포함한다.

본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계는 신속하게 팽윤되면서도 장시간에 걸쳐 위장액에서 물리적 완전성을 유지한다. 가스발생제에 의해 생성된 가스의 포획에 의해 저밀도가 얻어져서 상기 계는 위액에서 부유하게된다. 팽윤 및 가스포획은 신속하게 진행하여서 계는 0.1 N HCl을 함유하는 용해욕에서 15분, 바람직하게는 10분 미만으로 부유할 수 있다.

이하 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시하기 위해 이용된 것이다.

실시예 1

위 정체 제어되는 약물 전달 계를 하기 표 1에서와 같이 얻었다.

성분	양 (mg/정제)
코어
입자내
바클로펜	20.0
락토오스	30.0
히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC 250H)	400.0
나트륨 녹말 글리콜레이트	150.0
중탄산나트륨	40.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC K4M)	136.0
입자외
규화된 미세결정성 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 90)	90.0
활석	24.0
폴리에틸렌 글리콜 (PEG 8000)	10.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC K4M)	100.0
코팅
바클로펜	10.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Opadry II)	45.0

위 정체 제어되는 약물 전달 계의 코어는 바클로펜, 락토오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 중탄산나트륨 및 HPMC K4M의 일부를 ASTM (American Soceity for Testing and Materials) 체 #40을 통과시키고 성분들을 혼합하여 건조 분말 블렌드를 얻었다. HPMC K4M의 수용액을 사용하여 건조 분말 블렌드를 과립화하였다. 이렇게하여 얻은 과립을 적합한 체를 통과시키고 건조시켰다. 건조 과립을 Prosolv SMCC 90, 활석, PEG 8000 및 HPMC K4M의 혼합물로 윤활시키고 압축하여 코어를 얻었다. 코어를 바클로펜 및 Opadry II를 함유하는 수용액으로 코팅하여 본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 얻었다.

이렇게하여 얻은 정제는 미국 약전 유형 II(패들) 용해 장치를 이용하여 37℃에서 50rpm으로 용해 시험 처리시켰다. 사용된 용해 매질은 100 ml의 0.1N HCl 이었다. 정제는 약 10분간 부유하였다. 용해 시험의 결과는 하기 표 2에 나타낸다.

시간	0.1N HCl중에서 방출된 약물 %
0	0
1	39
2	44
4	53
6	60
8	66
12	77

실시예 2

위 정체 제어 약물 전달 계는 하기 표 3에서 같이 얻었다.

성분	양 (mg/정제)
코어
입자내
바클로펜	22.5
만니톨 60	260.0
히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC 250 HX 파르마)	200.0
나트륨 녹말 글리콜레이트	250.0
중탄산나트륨	80.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC K4M)	4.50
입자외
규화된 미세결정성 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 90)	90.0
활석	24.0
폴리에틸렌 글리콜 (PEG 8000)	10.0
코팅
바클로펜	7.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E5)	24.0
활석	10.0
프로필렌 글리콜	5.0
이산화티탄	11.0

위 정체 제어되는 약물 전달 계의 코어는 바클로펜, 만니톨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 중탄산나트륨을 ASTM (American Soceityfor Testing and Materials) 체 #40을 통과시키고 성분들을 혼합하여 건조 분말 블렌드를 얻는다. HPMC K4M의 수용액을 사용하여 건조 분말 블렌드를 과립화하였다. 이렇게하여 얻은 과립을 적합한 체를 통과시키고 건조시켰다. 건조 과립을 Prosolv SMCC 90, 활석 및 PEG 8000의 혼합물로 윤활시키고 압축하여 코어를 얻었다. 코어를 바클로펜, HPMC E5, 활석, 프로필렌 글리콜 및 이산화티탄의 혼합물의 히드로알코올 용액으로 코팅하여 본 발명의 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 얻었다.

이렇게하여 얻은 정제는 미국 약전 유형 II(패들) 용해 장치를 이용하여 37℃에서 50rpm으로 용해 시험 처리시켰다. 사용된 용해 매질은 100 ml의 0.1N HCl 이었다. 정제는 약 10분간 부유하였다. 용해 시험의 결과는 하기 표 4에 나타낸다.

시간	0.1N HCl중에서 방출된 약물 %
0	0
1	55
2	63
4	75
6	83
8	91
12	99

실시예 3

위 정체 제어 약물 전달 계는 하기 표 5에서 같이 얻었다.

성분	양(mg/정제)
바클로펜	30.0
히드록시 에틸 셀룰로오스 (Natrosol 250 H)	197.5
나트륨 녹말 글리콜레이트	217.5
미세결정성 셀룰로오스 (Avicel PH 101)	435.0
중탄산나트륨	10.0
폴리비닐피롤리돈 (PVP K-30)	22.0
활석	9.0
스테아르산 마그네슘	9.0

바클로펜의 일부, 히드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 녹말 글리콜레이트의 일부, 미세결정성 셀룰로오스의 일부 및 폴리비닐피롤리돈의 일부를 함께 혼합하고 이소프로판올을 사용하여 과립화한 다음 활석 및 스테아르산 마그네슘으로 윤활시켜 코어 과립을 형성하였다. 나머지 부분의 바클로펜, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 녹말 글리콜레이트를 함께 혼합하고 물을 사용하여 과립화하여 코팅 과립을 형성하였다. 코어 과립을 압착시키고 압축 코팅을 이용하여 코어 위에 코팅을 도포하였다. 코팅된 정제 형태로 수득한 위 정체 제어되는 약물 전달 계는 단시간내에 높은 정도의 팽윤성, 충분한 취급 강도를 가질 뿐만 아니라 수성 액체에서 완전성을 유지하며 2상 제어되는 방출 특성을 제공할 수 있다.

실시예 4

30 mg의 바클로펜(실시예 2)을 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계를 투여한 후 바클로펜의 약리작용을 연구하였다. 동일한 것에 대하여 다수회 투여 및 단일 투여, 오픈 라벨(open label), 무작위, 비교 및 2-웨이 크로스오버 연구를 실시하였다.

약리작용 평가는 혈액 샘플에 의해 측정된 바클로펜의 혈장 레벨을 기초로 하였다. 혈액 샘플은 시험 의약을 투여하기 전 및 투여한 지 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 16, 20 및 24시간 후에 얻었다.

12명의 건강한 남성 지원자를 연구에 등록시켰고 이들 모두 연구를 완성하였다. 시험자들을 하룻밤 동안 굶기고 약을 투여하기 전에 고지방 아침식사를 제공하였다. 약을 투여하기 2시간 전 및 2시간 후 동안은 물을 마시는 것은 금지되었다. 표준 식사는 투여한 지 4시간 및 8시간후 및 그후로는 적합한 시간에 제공하였다. 식사 계획은 기간 동안 동일하였다.

시험자들은 굶은 후 상온의 240 ml 물과 함께 바클로펜(30 mg)의 단일 위 정체 제어되는 방출 정제를 5일간 투여받았다.

바클로펜의 혈장 농도는 12명의 지원자에 대해 상이한 시점에서 수집한 샘플에 대해 평가하고 그 평균을 내었다. 그 데이터를 하기 표 6에 나타낸다. 혈장 농도 대 시간 특징은 도 1에 도시되어 있다.

시간(hr)	바클로펜 위 정체 제어 방출성 정제(30 mg)의 평균 혈장 농도 (ng/ml)
0	0
0.25	0.97
0.5	12.95
1.0	81.57
1.5	117.42
2.0	141.46
2.5	154.1
3.0	157.67
4.0	172.88
6.0	155.77
8.0	119.55
12.0	67.38
12.5	65.28
13.0	60.20
13.5	57.01
14.0	52.26
15.0	48.18
16.0	40.07
20.0	28.03
24.0	18.87

위 정체 제어되는 약물 전달 계는 1일 1회 투여에 적합하다.

Claims

위 정체 제어되는 약물 전달 계에 있어서,

(a) 약물, 고 팽윤성 중합체 및 가스 발생 화합물을 포함하는 제어 방출성 코어, 및

(b) 코어와 동일한 약물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 포함하며,

상기 코어는 팽윤성이어서 신속하게 부유될 수 있으면서 장기간 동안 위장관 액중에서 물리적 완전성을 유지할 수 있으며,

상기 코팅 조성물은 상기 코어를 둘러싸고 있어 상기 계가 위장관액에서 약물의 2상 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는, 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 1항에 있어서, 상기 고팽윤성 중합체는 초붕해제 및 친수성 중합체의 혼합물인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 2항에 있어서, 상기 사용된 초붕해제는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 나트륨 녹말 글리콜레이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 3항에 있어서, 상기 나트륨 녹말 글리콜레이트는 코어의 약 10중량% 내지약 40중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 2항에 있어서, 상기 사용된 친수성 중합체는 2% w/v 수용액에 대하여 약 500 mPas 내지 약 1,20,000 mPas 범위의 수용액 점도를 갖는 고점도 셀룰로오스 유도체인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 5항에 있어서, 상기 고점도 셀룰로오스 유도체는 2% w/v 수용액에 대하여 약 9000 내지 30,000 mPas 범위의 수용액 점도를 갖는 히드록시에틸 셀룰로오스인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 6항에 있어서, 히드록시에틸 셀룰로오스는 코어의 약 15중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 5항에 있어서, 초붕해제는 나트륨 녹말 글리콜레이트이고 또 나트륨 녹말 글리콜레이트 대 히드록시에틸 셀룰로오스의 중량비는 약 4:6 내지 약 6:4 범위인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 1항에 있어서, 가스발생제는 탄산염, 중탄산염, 아황산염 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 9항에 있어서, 가스발생제는 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 글루탐산 및 이들의 염, 및 이들의 혼합물과 같은 유기 산을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 9항에 있어서, 사용된 가스발생제는 중탄산나트륨인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 11항에 있어서, 상기 중탄산나트륨은 코어의 약 1중량% 내지 약 15중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 1항에 있어서, 상기 제어 방출성 코어는 삼투압제를 더 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 13항에 있어서, 상기 삼투압제는 코어의 약 2중량% 내지 약 40중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
바클로펜 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 15항에 있어서, 바클로펜 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 고팽윤성 중합체 및 가스발생제를 포함하며, 상기 계는 팽윤될 수 있어 신속하게 부유될 수 있으면서 장기간 동안 위장관 액중에서 물리적 완전성을 유지할 수 있는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 16항에 있어서, 바클로펜 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 신속하게 방출되는 코팅 조성물을 더 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 16항에 있어서, 상기 고 팽윤성 중합체는 초붕해제 및 친수성 중합체의 혼합물인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 18항에 있어서, 사용된 초붕해제는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 나트륨 녹말 글리콜레이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 19항에 있어서, 나트륨 녹말 글리콜레이트는 코어의 약 10중량% 내지 약 40중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 16항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 2% w/v 수용액에 대하여 약 500mPas 내지 약 1,20,000 mPas 범위의 수용액 점도를 갖는 고점도 셀룰로오스 유도체인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 21항에 있어서, 상기 고 점도 셀룰로오스 유도체는 2% w/v 수용액에 대하여 약 9000 내지 약 30,000 mPas 범위의 수용액 점도를 갖는 히드록시에틸 셀룰로오스인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 22항에 있어서, 상기 히드록시에틸 셀룰로오스는 코어의 약 15중량% 내지 약 30중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 21항에 있어서, 상기 초붕해제는 나트륨 녹말 글리콜레이트이며 또 나트륨 녹말 글리콜레이트 대 히드록시에틸 셀룰로오스의 중량비는 약 4:6 내지 약 6:4 범위인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 16항에 있어서, 가스발생제는 탄산염, 중탄산염, 아황산염 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 25항에 있어서, 상기 가스발생제는 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 글루탐산 및 이들의 염, 및 이들의 혼합물과 같은 유기 산을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 25항에 있어서, 사용된 가스발생제가스발생제트륨인 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 27항에 있어서, 상기 중탄산나트륨은 코어의 약 1중량% 내지 약 15중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 16항에 있어서, 상기 제어 방출성 코어는 삼투압제를 더 포함하는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
제 29항에 있어서, 상기 삼투압제는 코어의 약 2중량% 내지 약 40중량%의 양으로 사용되는 위 정체 제어되는 약물 전달 계.
본 명세서에 기재되고 실시예에 의해 예시된 바와 같은 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 기재된 위 정체 제어되는 약물 전달 계.