CN1520286A - 胃滞留控制药物释出系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种胃滞留控制药物释出系统，包括：(a)一个控释药芯，包括一种药物，一种高膨胀聚合物以及一种气体产生剂，所述药芯能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀实现漂浮，以及(b)一个速释被覆层组合物，包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂，被覆层组合物将药芯包裹起来，使得该系统能让药物在胃肠液中分两阶段释出。

Description

胃滞留控制药物释出系统

本发明涉及一种具有两阶段释出方式的胃滞留控制药物释出系统。

发明背景

受控药物释出系统向身体输送药物以形成有疗效的有效成分血液浓度，一旦达到这样的血液浓度后，受控药物释出系统以与身体消耗药物的速率相同的速率向身体输送药物，从而继续长时间保持恒定的血液浓度。通过避免传统用药方式所伴随的血液浓度的起伏，受控药物释出系统减少了反作用或副作用的发生。更重要的是受控药物释出系统能降低用药频度，为病人根据服药剂量和遵医嘱用药提供方便。

众所周知，口服受控药物释出系统向血液送药的速率与其向试验水液送药的速率是不一样的，因为肠胃中体液的酸碱度，成分与搅动强度是随药物释出系统在胃肠道中的特定位置，即从胃到结肠的特定位置，随空腹或进食状态以及所进食物的种类与吸收的数量而变化的，同时也因人而异。此外，药物在从胃到结肠的过程中，并非以同样的方式与速度被吸收的。有些药物有个“吸收窗”，即它们只能在胃肠道的上部被吸收，还有的在结肠中的吸收是不平均不完全的。因此，受控药物释出系统在胃肠道中的位置，以及受控药物释出系统从胃到结肠的移动速度都是开发口服受控药物释出系统时需要考虑的重要因素。因此，专业人员都知道开发口服受控释出药物不仅要控制药物释出时间内的释出速率(时间控制)，而且要控制其释出的部位(空间控制)。空间控制可以通过延长系统在胃内的滞留时间而实现。如药在胃中局部有效，胃肠道滞留系统的优点就更多了。在胃肠道上部吸收的药物，其被吸收的情况会因人体内部以及人与人之间胃中排空及胃肠蠕动情况不同而有所区别。这种吸收方面的区别可以用调节药物剂量方式解决，让药剂中含一小部分即释的药物，并含大部分缓释或控释的药物。

已用来实现空间控制的方法之一是用含与气体发生剂混合的高膨胀聚合物的组合物来形成系统，使其体积增大，得以浮在胃液中，从而增加缓释或控释药物释出系统的胃滞留。由于气体的产生和诱导作用使系统中密度减少，含膨胀聚合物的系统能立即浮在胃液中，这已为本技术领域的专业人员公认。膨胀成较大的体积是系统胃滞留的一个重要因素。小于5至7毫米的固体在进食情况下从胃中排出较缓，但是它们仍能从胃中排出，因为它们的体积小于幽门括约肌。如病人仰卧，大小小于5至7毫米的浮着的系统也会被排出。静止时幽门的平均直径约为13+7毫米，有报告称膨胀状态下直径尺寸约为12-18毫米的药剂形式通常不会通过幽门括约肌。系统还应能在胃蠕动而造成搅动的状态下在胃液中长期保持这样的大小。这样大小完整的系统在消化期开始时消化移行运动复合波到来前是不会被排出的。让体积增大，并同时能漂浮，使得系统的胃滞留得以延长。下面对根据现有技术开发出的先行技术进行说明。

授予财团法人微生物化学研究会的第4,101,650(‘650)号美国专利公布了一种配方，在该配方中，含碳酸氢钠，乳糖与聚乙烯吡咯烷酮的颗粒被裹上一层羟丙基甲基纤维素。然后再在上面裹上一层含活性成分胃蛋白酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的悬浮体，形成直径在0.1至2毫米范围内的漂浮微胶囊。这种系统的缺点是微胶囊在尺寸上大大小于长时间滞留胃中所需的大小。

授予帝人公司的第4,777,033(‘033)号美国专利公布一种含低纤维素烃基醚，聚丙烯酸或其医药上可接受盐，药物以及有效量发泡剂的口服长效药物制剂。但是，用该组合物制成的药片仍有所述’650先行技术的主要缺点，因为’033系统的药片在分解试验中不能保持完整。

授予英才公司的第4,844,905号美国专利公布了一种由含药核，由碳酸钠与有机酸组成的气体发生中间层，以及一个可膨胀聚合物膜构成的外层构成的颗粒。尽管其目的是要能留在胃里，但是该颗粒还是具有体积小的缺点。

授予赛利亚新药工业株式会社的第63014715号日本专利公布了一种缓释组合物，该组合物含(A)高黏度水溶聚合物，最好是纤维素醚或聚乙烯醇，(B)不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，以及(C)一种与胃液接触能发泡的成分，最好是碳酸盐，特别是碳酸钙或沉淀碳酸钙。该系统仍然不包含一部分是即释形式的药物，另一部分是控释形式的药物，不具备两阶段释出方式。因此，即使在服药之初体内还无药物时，系统也会以比即释组合物相对慢的速率释出药物。另一个缺点是高膨胀与迅速膨胀的聚合物可能符合胃滞留的要求，但是我们发现有几种纤维素醚并不符合此要求。

授予拜耳公司的第5,651,985号美国专利提出了一种医药活性组合物，包括一种分散于聚乙烯吡咯烷酮与酸数在每克固体聚合物在100至1200毫克之间氢氧化钾的异丁烯酸聚合物的分子水平均匀混合物中的医药活性化合物，还可有气体发生添加剂。该系统仍然不包含一部分是即释形式的药物，另一部分是控释形式的药物，不具备两阶段释出方式。该系统的膨胀速率也慢以致其不能在15至30分钟的短时间内达到所需的大小。另外，要使两种聚合物达到分子水平上的一致，所需的如冷冻干燥工艺，既麻烦又费钱。

兰巴克赛实验室申请的WO00/15198号专利合作条约国际申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，一种气体产生组合物，一种膨胀剂，一种增稠剂，还可包括一种凝胶形成聚合物。所用的气体产生剂是碳酸盐或碳酸氢盐。膨胀剂为超裂剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羟甲基纤维素与乙醇化淀粉钠。增稠剂是一种能迅速提高黏度的碳水化合物树胶。该系统仍然不包括一部分是即释形式的药物，另一部分是控释形式的药物，不具备两阶段释出方式。

兰巴克赛实验室申请的WO01/10419号专利合作条约国际申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，一种糖，一种稀释剂以及一种气体产生剂，也是兰巴克赛实验室申请的WO01/10405号专利合作条约国际申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，惰性油，一种糖，一种稀释剂以及一种气体产生剂。这些系统仍然不能膨胀到在胃里滞留所需的大小，因为它们不含任何可膨胀的物质。

赛诺菲-圣德拉堡申请的WO00/23045号专利合作条约国际申请公开了一种包括两或三层的医药组合物，含一种活性医药成分以及改变其释出的赋形剂与一个能在膨胀聚合物亲水型片中产生二氧化碳的系统。在给出的例子中，活性成分在含膨胀聚合物作为改变其释出的赋形剂的那层中，第二层则含膨胀聚合物与碳酸盐。组合物为两层或三层的片剂。该系统仍然不包含一部分是即释形式的药物，另一部分是控释形式的药物，不具备两阶段释出方式。

伽隆尼开发公司申请的WO01/10417号专利合作条约国际申请公开并提出一种医药组合物，包括至少一个含活性医药成分与一种或多种赋形剂的第一相，以及一个被称为非活性的第二相，包括至少一种气体产生系统与至少一种亲水聚合物或多孔矿物化合物；其中活性相含至少80％的活性成分。使用不到20％的释出率控制赋形剂限制了既要获得所需释出率又要保证各批量生产的释出情况高水平再现性的配方的灵活性。另一方面，由于对释出率控制赋形剂的选择要审慎，使得即使用量很少也要能保证释出情况的高再现性，所以赋形剂本身可能不能迅速高度膨胀。WO01/10417中的系统采用非活性相来实现漂浮，即通过将二氧化碳包围在非活性相型片中降低密度而实现的。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种胃滞留控制药物释出系统，包括：

a.一个控释药芯，包括一种药物，一种高膨胀聚合物以及一种气体产生剂，所述药芯能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀并实现漂浮，以及

b.一个速释被覆层组合物，包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂，其中被覆层组合物将药芯包裹起来，使得该系统能让药物在胃肠液中分两阶段释出。

本发明还有一个具体的目的是提供一种巴氯芬的胃滞留控制药物释出系统。

发明概要

本发明提供了一种胃滞留控制药物释出系统，包括：

(a)一个控释药芯，包括一种药物，一种高膨胀聚合物以及一种气体产生化合物，所述药芯能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀并实现漂浮，以及

(b)一个速释被覆层组合物，包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂，被覆层组合物将药芯包裹起来，使得该系统能让药物在胃肠液中分两阶段释出。

本发明也提供了一种胃滞留控制药物释出系统，其控释药芯能迅速膨胀至至少原体积的约两倍，并能在胃肠液中长期保持其物理完整性。

本发明还提供了一种含巴氯芬或其医药上可接受的盐的胃滞留控制药物释出系统。

附图的简要说明

图1表示服用含30毫克巴氯芬的本发明的胃滞留控制释出系统的一个实施例后等离子体浓度与时间的关系情况。

发明的详细说明

本发明提供了一种胃滞留控制药物释出系统，包括：

(a)一个控释药芯，包括一种药物，一种高膨胀聚合物以及一种气体产生化合物，所述药芯能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀并实现漂浮，以及

(b)一个速释被覆层组合物，包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂，被覆层组合物将药芯包裹起来，使得该系统能让药物在胃肠液中分两阶段释出。

本发明的胃滞留控制药物释出系统能用来提供改进的药物释出。可用于本发明的胃滞留控制药物释出系统的药物可从下列药物中选出，即醒酒药，治疗痴呆症药物，麻醉药，肢端肥大症治疗药，止痛药，哮喘治疗药，抗癌药，抗凝血剂，抗血栓药，抗癫痫药物(anticonvulsants)，糖尿病治疗药，止吐药，青光眼治疗药，抗组胺药，防传染药，帕金森氏症治疗药，血小板治疗药，抗风湿药，抗痉挛与胆碱能药物，镇咳药，碳酸酐酶抑制剂，心血管治疗药，胆碱脂酶(cholinesterase)抑制剂，中枢神经紊乱治疗药，中枢神经兴奋剂，避孕药，囊性纤维变性治疗药，多巴胺受体促效药，子宫内膜炎治疗药，勃起障碍治疗药，不育治疗药，胃肠药，免疫调节剂，免疫抑制剂，增强记忆力药物，偏头痛制剂，肌肉放松药物，核苷相似化合物，骨质疏松治疗药，拟副交感神经治疗药，前列腺素，精神(psychotherapeutic)治疗药，镇静、催眠与安定药物，皮肤病治疗药，类固醇与激素。

肢端肥大治疗药的例子如奥曲肽(octreotide)，十二肽与培维索孟(pegvisomant)。

醒酒药的例子如二钾氯氮卓(chlorazepate)，氯化物(chlordiazepoxide)利眠宁，安定，戒酒药(disulfiram)，维泰宁(hydroxyzine)，拿淬松(naltrexone)及其盐类。

麻醉药的例子如肾上腺素(adrenalinr)，布此卡因(bupivacaine)，氯普鲁卡因，地氟醚(desflurane)，依替卡因，左旋丁哌卡因，利多卡因，咪达唑仑，丙泊酚，罗呱卡因及其盐类。

止痛药的例子如扑热息痛，阿司匹林，丁哌卡因，丁丙诺啡，布托啡诺(butorphanol)，赛内克西(celecoxib)，氯苯达诺，胆碱，可乐定，可待因，氟苯水杨酸(diflunisal)，二氯可待因，二氢麦角胺，二氢吗啡，乙基吗啡，依托度酸，依来曲青坦(eletriptan)，依他佐辛(eptazocine)，麦角胺，芬太尼，fentoprofen，透明质酸，氢化可待因酮，氢化吗啡酮，海兰甲(hylan)，布络芬(ibuprofen)，lindomethacin，酮咯酸(ketorolac)，酮替芬(ketotifen)，左旋美沙酮，烯丙左吗南，羟甲左吗哺，利多卡因，甲灭酸，meloxicam，度冷丁，美沙酮，吗啡，萘丁美酮，羟氢吗啡，烯丙吗啡，纳洛酮(naloxine)，拿淬松(naltrexone)，萘普生，那拉曲坦(naratriptan)，奈法唑酮(nefazodone)，mormethadon，恶丙嗪，羟二氢可待因酮，羟氢吗啡酮，镇痛新，哌替啶，杜冷丁，pehnpyramid，piritramid，吡罗昔康(piroxicam)，丙氧芬，罗非昔布(refecoxib)，利扎曲普坦(rizatriptan)，salsalaketoprofen，舒林酸，舒马曲坦(sumatriptan)，tebacon，痛立丁，痛灭定(tolmetin)，曲马多，佐米曲普坦(zolmitriptan)及其盐类。

平喘药的例子如阿鲁司特(ablukast)，氮卓司汀(azelastine)，布那司特(bunaprolast)，西那司特(cinalukast)，克罗米腈(cromitrile)，色甘酸，乙诺司特(enofelast)，双丁恶胺，酸酮替芬(ketotifen)，levcromekalin，氰苯草氨酸，孟鲁司特(montelukast)，昂唑司特(ontazolast)，奥沙巴唑，奥沙米特(oxatomide)，吡前列素钾(piriprost potassium)，匹罗酯，泊比匹特(pobilukast edamine)，喹唑司特(quazolast)，瑞吡司特(repirinast)，利托司特(ritolukast)，硫鲁司特(sulukast)，tetrazolastmeglumine，噻拉米特(tiaramide)，硫苯司特(tibenelast)，托鲁司特(tomelukast)，曲尼司特(tranilast)，维罗茶碱(verlukast)，二氯二甲基甲丁基嘌呤酮，zarirlukast。

抗癌药物的例子如阿霉素(adriamycin)，阿地白介素(aldesleukin)，别嘌呤醇，六甲蜜胺，氨磷汀(amifostine)，阿纳托唑(anastrozole)，天门冬酰胺酶，倍他米松，bexarotene，比卡鲁胺(bicalutamide)，平阳霉素，白消安，卡培他滨(capecitabine)，卡帕，卡莫司丁，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨(cladribine)，共轭雌激素，可的松，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，柔红霉素，放线菌素，denileukin，地塞米松，discodermolide，泰索帝(docetaxel)，阿霉素，eloposidem，表柔比星，依泊汀(epoetin)，艾普西隆(epothilones)，雌氮芥，酯化雌激素，乙炔基雌二醇，依托泊苷，依西美坦(exemestane)，flavopirdol，氟康唑(fluconazole)，氟达拉滨(fludarabine)，氟尿蜜啶，氟他胺，氟苷，吉西他滨(gemcitabine)，吉妥单抗(gemtuzumab)，戈舍瑞林(goserelin)，六亚甲基二胺，氢化可的松，羟基脲，伊达比星(idarubicin)，异环磷酰胺，干扰素，依立替康(irinotecan)，lemiposide，赫赛汀联合来曲唑(letrozole)，左旋四咪唑，一种促性腺激素释放激素类似物，左旋甲状腺素，洛莫司丁，二氯甲基二乙胺，美法仑，巯嘌呤二氯甲基二乙胺，乙酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，甲强龙，甲基睾丸酮，光神霉素，丝裂霉素，邻氯苯对氯苯二氯乙烷，米托蒽醌，米托唑胺(mitozolomide)，突变霉素，尼鲁米特(nilutamide)，紫杉醇(paclitaxel)，帕米瞵酸盐(pamidronate)，培门冬酶(pegaspargase)，喷司他丁(pentostatin)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆(porfimer)，脱氧皮质醇，丙卡巴肼，利妥昔单抗(rituximab)，沙格司亭(sargramostim)，司莫司汀，链脲霉素，他莫昔芬，temozolamide，鬼臼毒素的半合成衍生物，睾内酯，巯鸟嘌呤，塞替派，拓优得(tomudex)，拓扑替康(topotecan)，托瑞米芬(toremifene)，trastumuzab，全反视黄酸，赛氮芥，链脲霉素，valrubicin，verteprofin，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞宾及其盐类。

抗凝血剂与溶栓药的例子如胩丙酮香豆素，达肝素(dalteparin)，肝素，亭扎肝素(tinzaparin)，依诺肝素(enoxaparin)，达那肝素(danaparoid)，阿昔单抗〔abciximab〕，前列地尔，altiplase，anagralide，阿尼普酶(anistreplase)，阿加曲班(argatroban)，阿前列素(ataprost)，贝前列素(beraprost)，camonagreel，西洛他唑(cilostazol)，克林前列素(clinprost)，氯吡格雷(clopidogrel)，氯克罗孟(cloricromen)，皮肤素，德希鲁啶(desirudin)，多米曲班(domitroban)，屈他维林(drotaverine)，依前列醇(epoprostenol)，埃替巴肽(eptifibatide)，夫雷非班(fradafiban)，加贝酯(gabexate)，伊洛前列素(iloprost)，伊波格雷(isbogrel)，拉米非班(lamifiban)，新纤溶酶原激活剂(lamoteplase)，来达非班(lefradafiban)，来匹卢定(lepirudin)，左西孟旦(levosimendan)，来昔帕泛(lexipafant)，美拉加群(melagatran)，那法格雷(nafagrel)，nafamostsat，尼唑苯酮(nizofenone)，orbifiban，奥扎格雷(ozagrel)，帕米格雷(pamicogrel)，帕肝素(parnaparin)，quinobendan，瑞替普酶(reteplase)，sarpogralate，沙替格雷(satigrel)，西替普酶(silteplase)，西孟旦(simendan)，血小板抑制剂，伐哌前列素(yapiprost)，替罗非班(tirofiban)，珍米洛非班〔xemilofiban〕，Y20811及其盐类。

抗惊厥的药物如卡巴咪嗪，氯硝安定，安定，双丙戊酸(divalproex)，乙琥胺，乙基苯妥英，非尔氨酯(felbamate)，磷苯妥英(fosphenytoin)，加巴喷丁(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，左乙拉西坦(levetiracetam)，劳拉西泮(lorazepam)，美芬妥英(mephenytoin)，甲苯比妥，美沙比妥，甲琥按，奥卡西平(oxcarbazepine)，镇静安眠剂，苯妥英，，普里米酮，噻加宾(tiagabine)，托吡酯(topiramate)，丙戊酸，氨己烯酸(vigabatrin)，唑尼沙胺(zonisamide)，及其盐类。

治疗糖尿病的药物如拜糖平(acarbose)，乙酰苯磺酰环己脲，氨磺丁脲(carbutamide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)，依帕司他(epalrestat)，格列波脲(glibornuride)，格列齐特(gliclazide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡嗪(glipizide)，格列喹酮(gliquidone)，glisoxepid，格列本脲(glyburide)，格列己脲(glyhexamide)，甲福明，米格列醇(miglitol)，那格列奈(nateglinide)，奥利斯他(orlistat)，苯磺丁脲(phenbutamide)，吡格列酮(pioglitazone)，瑞格列奈(repaglinide)，罗格列酮(rosiglitazone)，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，tolcyclamide，托瑞司他(tolrestat)，曲格列酮(troglitazone)，伏格列波糖(voglibose)及其盐类。

止吐药的例子如阿普唑仑，苯喹酰胺，苯托品，培他组胺，氯丙嗪，地塞米松，地芬尼多(difenidol)，乘晕宁，苯海拉明(diphenhydramine)，多拉司琼(dolasetron)，多潘多酮(domperidone)，屈大麻酚(dronabinol)，氟哌利多(droperidol)，格拉司琼(granisetron)，氟哌丁苯，劳拉西泮(lorazepam)，美克洛嗪(meclizine)，甲强龙，灭吐灵，恩丹西酮(ondansetron)，奋乃静，普鲁氯嗪，普鲁米近，东莨菪碱，tributine，triethylperazine，三氟丙嗪(triflupromazine)，曲美苄胺(trimethobenzamide)，托烷司琼(tropisetron)及其盐类。

青光眼治疗药物的例子如alprenoxime，达哌唑(dapiprazole)，地匹福林，拉坦前列素(latanoprost)，大麻克酯(naboctate)，pirnabine及其盐类。

抗组胺剂的例子如阿伐斯汀(acrivastine)，activastine，沙丁胺醇(albuterol)，氮斯丁(azelastine)，比托特罗(bitolterol)，阿列马嗪(alimemazine)，氨来呫诺(amlexanox)，氮斯丁(azelastine)，苄达明(benzydamine)，溴苯那敏(brompheniramine)，西替利嗪(cetirizine)，氯曲米，西咪替丁(cimetidine)，氯马斯汀(clemastine)，cycloheptazine，赛庚啶，双氯芬酸(diclofenac)，苯海拉明(diphenhydramine)，多他利嗪(dotarizine)，麻黄碱(ephedrine)，依匹斯汀(epinastine)，肾上腺素，ethylnorepinephrine，fenpoterol，非索非那定(fexofenadine)，氟比洛芬(flurbiprofen)，羟嗪，布洛芬，isoetharine，异丙肾上腺素，异丙托溴铵(ipratropium bromide)，酮咯酸氨(ketorolac)，左西替利嗪(levocetirizine)，loratidine，美喹他嗪(mequitazine)，奥西那林(metaproterenol)，苯肾上腺素，苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，吡布特罗(pirbuterol)，异丙嗪(promethazine)，pseudoepedrine，吡拉明，沙美特罗(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，曲尼司特(tranilast)，黄嘌呤衍生物，丁苄唑啉及其盐类。

抗感染的药物例子如阿巴卡韦(abacavir)，丙硫咪唑，金刚胺，两性霉素，氨基羟丁基卡那霉素，对氨基水杨酸，羟基苄青霉素，氨比西林，安普那韦(amprenavir)，atovaquin，阿奇霉素(azithromycin)，氨曲南(aztreonam)，羧苄青霉素，头孢氯，头孢羟氨卡，头孢羟唑，头孢唑啉，头孢地尼(cefdinir)，头孢吡肟(cefepime)，头孢克肟(cefexime)，头孢哌酮(cefoperazone)，头孢氨噻，cefotitam，头孢哌酮(cefoperazone)，头孢西丁(cefoxitin)，cefpodoxine，头孢丙烯(cefprozil)，头孢噻甲羧肟，头孢布烯(ceftibuten)，头孢去甲噻肟钠，头孢三嗪噻肟钠，头孢呋辛(cefuroxime)，头孢氨苄，氯喹，西多福韦(cidofovir)，西司他丁(cilastatin)，氯洁霉素，克拉霉素(clarithromycin)，clavulinic acid，克林霉素(clindamycin)，多粘菌素E甲磺酸(colistimethate)，dalfopristine，氨苯砜，道诺霉素，delavirdin，地美环素(demeclocycline)，去羟肌苷(didanosine)，强力霉素，阿霉素，施多宁(efavirenz)，依诺沙星(enoxacin)，红霉素(erythromycin)，乙胺丁醇，乙硫异烟胺，famsiflovir，fluconazole，flucytocin，foscarnet，磷霉素，ganciclavir，加替沙星(gatifloxacin)，灰黄霉素，羟化氯喹，亚胺培南(imipenem)，茚地那韦(indinavir)，干扰素，异菸酸酊(isoniazide)，伊曲康唑(itraconazole)，ivermectil，酮康唑(ketoconazole)，拉米夫定(lamivudine)，左氟沙星(levofloxacin)，linizolid，洛美沙星(lomefloxacin)，lovacarbef，甲苯咪唑，甲氟喹(mefloquine)，美罗培南(meropenem)，methanamine，灵滴灵，二甲胺四环素，moxefloxacin，naldixicacid，奈非那韦(nelfinavir)，新霉素，奈韦拉平(nevirapine)，nitorfurantoin，诺氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，奥司他韦(oseltamivir)，土霉素，帕利珠单抗(palivizumab)，青霉素，培氟沙星(perfloxacin)，哌拉西林(piperacillin)，吡喹酮(praziquantel)，砒嗪酰胺，乙嘧啶，奎纳定，quinupristine，retonavir，病毒唑，rifabutine，利福平，金刚乙胺(rimantadine)，沙奎那维(saquinavir)，司帕沙星(sparfloxacin)，司他夫定(stavudine)，链霉素，新诺明(sulfamethoxazole)，teramycin，特比奈芬(terbinafine)，四环素，卡西林(ticarcillin)，涕必灵，托普霉素，甲氧苄氨嘧啶，trimetraxate，醋竹桃霉素(troleandomycin)，曲伐沙星(trovafloxacin)，伐西洛韦(valacyclovir)，万古霉素，扎西他滨(zalcitabine)，扎纳米韦(zanamivir)，齐多夫定(zidovudine)及其盐类。

治疗帕金森氏病的药物例子如金刚胺，adrogolide，altinicline，苯托品，比哌立登(biperiden)，巴拉芬辛(brasofensine)，溴麦角环肽，布地品(budipine)，卡麦角林(cabergoline)，CHF-1301，dihydrexidine，安托卡朋(entacapone)，快释型左旋多巴(etilevodopa)，咪唑克生(idazoxan)，iometopane，拉扎贝胺(lazabemide)，melevodopa，卡比多巴/左旋多巴(carbidopa/levodopa)，莫非吉兰(mofegiline)，莫昔普令(moxiraprine)，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，喹洛雷(quinelorane)，雷沙吉兰(rasagiline)，罗匹尼洛(ropinirole)，seligiline，他利克索(talipexole)，托卡朋(tolcapone)，安坦及其盐类。

抗风湿药的例子如azathiprine，倍他米松，赛内克西(celecoxib)，环孢素(cyclosporin)，双氯芬酸(diclofenac)，羟化氯喹，消炎痛，英利昔单抗(infliximab)，mercaptobutanedioic acid，甲强龙，萘普生，青霉胺，吡罗昔康(piroxicam)，脱氢皮质醇，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及其盐类。

血小板的治疗药物例子如阿昔单抗〔abciximab〕，阿那格雷(anagrelide)，阿司匹林，西洛他唑(cilostazol)，氯吡格雷(clopidogrel)，双嘧达莫(dipyridamole)，前列腺环素，埃替巴肽(eptifibatide)，血小板抑制剂，tinofiban及其盐类。

治痉挛与反副交感神经生理作用的药物例子如阿司匹林，阿托品，二氯胺苯乙酸钠，天仙子胺，mesoprostol，美索巴莫，镇静安眠剂，东莨菪碱及其盐类。

止咳药的例子如扑热息痛，阿伐司汀(acrivastin)，沙丁胺醇(albuterol)，对丁氨苯甲酸甲氧聚乙烯氧基乙酯，beractant，溴苯那敏(brompheniramine)，咖啡因，calfactant，喷托维林(carbetapentane)，氯曲米，可待因，colfuscerin，dextromethorpham，dornase alpha，抗敏安，肾上腺素，非索非那定(fexofenadine)，guaphenesin，异丙托溴铵(ipratropium)，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，奥西那林(metaproterenol)，孟鲁司特(montelukast)，pentoxyphyline，苯肾上腺素，盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，吡布特罗(pirbuterol)，泊拉坦(poractant)alpha，伪麻黄碱(pseudoephedrine)，吡拉明，沙丁胺醇(salbuterol)，沙美特罗(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，茶碱，扎鲁司特(zafirlukast)，齐留通(zileuton)及其盐类。

碳酸酐酶抑制剂的例子如乙酰唑胺，二氯磺胺(dichlorphenamide)，多佐胺(dorzolamide)，美舍咪唑，司佐胺(sezolamide)及其盐类。

心血管病的治疗药物例子如阿昔单抗(abciximab)，醋丁酰心安，阿替普(activase)，腺苷，肾上腺素，amidarone，阿米洛利，氨氯地平(amlodipine)，amylnitrate，氨酰心安，阿伐他汀(atorvastatin)，benzepril，bepiridil，betaxalol，比索洛尔(bisoprolol)，坎地沙坦(candesartan)，卡托普利(captopril)，cartenolol，卡维地洛(carvedilol)，西立伐他汀(cerivastatin)，氯噻酮，chlorthiazole，氯贝丁酯(clofibrate)，可乐亭，考来替泊(colestipol)，colosevelam，digoxinm，地尔硫卓(diltiazem)，双异丙吡胺，多巴酚丁胺，多非利特(dofetilide)，多沙唑嗪(doxazosin)，依那普利(enalapril)，依前列醇(epoprostenol)，依普罗沙坦(eprosartan)，艾司洛尔(esmolol)，依他尼酸(ethacrynate)，赤藓醇(erythrityl)，非洛地平(felodipine)，fenoidapam，福幸普利(fosinopril)，氟卡尼(flecainide)，flurosemide，氟伐他汀(fluvastatin)，吉非罗齐(gemfibrozil)，双氢克尿塞，双氢氟噻嗪，伊布利特(ibutilide)，吲哒帕胺(indapamide)，异山梨醇，伊贝沙坦(irbesartan)，拉贝洛尔(labetolol)，拉西地平(lacidipine)，赖诺普利(lisinopril)，洛沙坦(losartan)，洛伐他汀(lovastatin)，梅坎米胺，metaprolol，metarminol，metazolone，methylchlothaizide，甲基多巴，metyrosine，美西律(mexiletine)，midrodine，milrinonr，莫昔普利(moexipril)，纳多洛尔(nadolol)，尼亚斯，尼卡地平(nicardipine)，尼可地尔(nicorandil)，nifidepine，尼莫地平(nimodipine)，尼索地平(nisoldipine)，硝化甘油，酚苄明(phenoxybenzamine)，增哚普利(perindopril)，多噻嗪，普伐他丁(pravastatin)，哌唑嗪(prazosin)，普鲁卡因胺(procainamide)，普罗帕酮(propafenone)，心得安，可乐定(quanfacine)，喹那普利(quinapril)，奎纳定，ranipril，瑞替普酶(reteplase)，辛伐他汀(simvastatin)，甲磺心安定(sotalol)，安体舒通，链激酶(streptokinase)，替米沙坦(telmisartan)，特拉唑嗪(terazosin)，噻吗洛尔(timolol)，tocainamide，托拉塞米(torsemide)，群多普利(trandolapril)，氨本蝶啶，曲匹地尔(trapidil)，缬沙坦(valsartan)及其盐类。

胆碱酯酶抑制剂的例子如多奈哌齐(donepezil)，氯化腾喜龙，新斯的明，溴化吡斯的明(pyridostigmine)，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，他克林(tacrine)及其盐类。

中枢神经兴奋剂的例子如咖啡因，多沙普仑(doxapram)，dexoamphetamine，多奈哌齐(donepezil)，edorphonium，甲基苯丙胺，哌醋甲酯，莫达芬尼(modafinil)，新斯的明，苯异妥英，本丁胺，吡啶斯的明，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，tacrin及其盐类。

避孕药的例子如desogestral，乙炔基雌二醇，ethynodiol，左旋炔诺酮(levonorgestrel)，甲孕酮，炔雌醇甲醚，诺孕酪(norgestimate)，炔诺酮，甲基炔诺酮及其盐类。

囊肿性纤维化治疗药物的例子如dornase alpha，胰脂肪酶(pancrelipase)，托普咪唑及其盐类。

多巴胺受体促效药的例子如金刚胺，卡麦角林(cabergoline)，非诺多泮(fenoldopam)，培高利特(pergolide)，pramipezal，罗匹尼洛(ropinirole)及其盐类。

子宫内膜异位的治疗药物例子如达那唑，戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprolide)，那法瑞林(nafarelin)，炔诺酮(norethindrone)及其盐类。

治疗勃起障碍的药物例子如前列地尔(alprostadil)，西地那非(sildenafil)，育亨宾及其盐类。

治疗不育的药物例子如citrorelix，可洛米芬(clomiphen)，促滤泡素，加尼瑞克(ganirelix)，促性腺激素，menotropin，孕酮，尿促卵泡素(urofollitropin)及其盐类。

胃肠药的例子如阿洛司琼(alosetron)，双醋苯啶，碱式水杨酸铋，赛内克西(celecoxib)，difoxin，dipheoxylate，多库酯(docusate)，法莫替丁(famotidine)，葡萄糖吡咯，英利昔单抗(infliximab)，兰索拉唑(lansoprazole)，氯苯呱酰胺，灭吐灵(metaclopramide)，尼扎替尔(nizatidine)，奥美拉唑(omeprazole)，潘多拉唑(pantoprazole)，雷贝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁，西甲硅油(simethicone)，硫糖铝，及其盐类。

免疫调节剂与免疫抑制剂的例子如硫唑嘌呤(azathioprin)，ceftizoxine，环孢霉素(cyclosporin)，赛尼哌(daclizumab)，glatiramer，免疫球蛋白，干扰素，来氟米特(leflunomide)，左旋咪唑(levamisol)，麦考酚酸(mycophenolate)，mausomanab，phthalidomide，利巴韦林(ribavirine)，西罗莫司(sirolimus)及其盐类。

痴呆症治疗药物的例子如CP 118954，多奈哌齐(donepezil)，氢溴酸雪花胺，美曲磷酯(metrifonate)，revastigmine，他克林(tacrine)，TAK-147及其盐类。

治疗偏头疼的药物例子如醋氨酚，dihyroergotamine，双丙戊酸(divalproex)，麦角胺，心得安，risatriptan，舒马坦(sumitriptan)，三甲曲沙(trimetrexate)及其盐类。

肌肉松弛药物的例子如氟化二烯丙托弗林(alcuronium-chloride)，azapropazon，卡肌宁(atracurium)，巴氯芬，肌安宁，奎宁衍生物，chloromezanon，chlorophenesincarbamate，chlorozoxazon，环苯扎林(cyclobenzaprine)，dantrolen，decamethoniumbromide，dimethyltubocurariniumchloride，多撒库铵(doxacurium)，非尼拉朵(fenyramidol)，gallamintriethiodide，guaiphensine，hexafluoreniumbromide，hexacarbacho-linbromide，memantin，美芬新(mephenesin)，眠尔通，metamisol，metaxalon，美索巴莫(methocarbamol)，美维松(mivacurium)，orphenadrin，巴夫龙，phenazon，苯丙氨酯(phenprobamate)，哌库溴铵(pipecuronium)，瑞库溴铵(rapacuronium)，罗库溴铵(rocuronium)，琥珀酰胆碱，氯化琥珀胆碱(suxamethoniumchloride)，四氢西泮(tetrazepam)，替扎尼定(tizanidine)，氯化管箭毒碱，泰巴氨酯(tybamate)，维库溴铵(vecuronium)及其盐类。

在胃滞留控制药物释出系统的优选实施例中，肌肉松弛药用的是巴氯芬或其医药上可接受的盐类。在本发明之前没有知道、公开或提出过巴氯芬胃滞留控制药物释出系统。

巴氯芬在系统中的用量可从15毫克至80毫克。在本发明的胃滞留控制药物释出系统中，巴氯芬的用量是30毫克。系统的设计是让30毫克剂量的巴氯芬大部分在药芯中，受控释出，让一小部分药物在被覆层中即释。这样，本发明的释出系统就有了巴氯芬两个阶段的释出。

核苷相似物的例子如阿巴卡韦(abacavir)，阿昔洛韦(acyclovir)，去羟肌苷(didanosine)，gamciclovir，吉西他滨(gemcitabine)，拉米夫定(lamivudine)，三唑核苷，司他夫定(stavudine)，扎西他滨(zalcitabine)及其盐类。

治疗骨质疏松的药物例子如阿仑磷酸钠(alendronate)，降血钙素，雌二醇，硫酸雌酮哌(estropipate)，甲孕酮，炔诺酮，诺孕酯(norgestimate)，帕米磷酸盐(pamidronate)，雷洛昔芬(raloxifen)，risdronate，唑来磷酸盐(zoledronate)及其盐类。

拟副交感神经药的例子如乌拉胆碱，biperidine，氯化腾喜龙，glycopyrolate，天仙子胺，匹鲁卡品，他克林(tacrine)，育亨宾及其盐类。

前列腺药物的例子如前列地尔，前列腺环素，米索前列醇(misoprostol)及其盐类。

心理治疗药物的例子如乙酰奋乃静，阿仑替莫(alentemol)，阿尔哌汀(alpertine)，阿普唑仑(alprazolam)，阿密曲替林，apriprazole，阿扎哌隆(azaperone)，巴氮平(batelapine)，befipiride，苯哌利多(benperidol)，苄吲吡林(benzindopyrine)，bimithil，比立哌隆(biriperone)，brofoxine；溴哌利多(bromperidol)；溴哌利多(bromperidol)，安非他酮(bupropion)，丁螺环酮(buspirone)，布他拉莫(butaclamol)，丁酰拉嗪，丁酰拉嗪，卡吩哪嗪，卡伏曲林(carvotroline)，西文氯胺(cericlamine)，chlorazepine，利眠宁，氯丙嗪，氯普噻吨(chlorprethixene)，桂哌林(cinperene)，辛曲胺(cintriamide)，西酞普兰(citalopram)，氯马克仑，氯硝安定，氯哌噻吨(clopenthixol)，氯哌莫齐，氯哌帕生(clopipazan)，氯哌隆，氯噻平，clothixamide，氯氮平，环吩嗪，达哌唑(dapiprazole)，达泊西汀(dapoxetine)，地昔帕明(desipramine)，双丙戊酸(divalproex)，双嘧达莫(dipyridamole)，多虑平，氟哌利多(droperidol)，洛西汀(duloxetine)，依托拉嗪(eltoprazine)，eptipirone，依他唑酯(etazolate)，非尼米特(fenimide)，flibanserin，氟胺氢咔唑，氟甲氮平(flumezapine)，氟苯氧丙胺，氟非那嗪，氟螺哌酮，氟斯必灵，氟曲林(flutroline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，吉哌隆(gepirone)，吉伏曲林(gevotroline)，卤培米特(halopemide)，氟哌丁苯，羟嗪，hydroxynortriptyline，伊潘立酮(iloperidone)，咪多林〔imidoline〕，拉莫三嗪(lamotrigine)，洛沙平(loxapine)，enperone，马扎哌汀(mazapertine)，甲苯比妥(mephobarbital)，眠尔通，美索达嗪，美索达嗪，米那普仑(milnacipran)，米氮平(mirtazepine)，甲硫平，咪仑哌隆(milenperone)，苯哌乙引，吗啉引酮，nafadotride，萘喃吡醇，奈法唑酮(nefazodone)，奈氟齐特(neflumozide)，奥卡哌酮(ocaperidone)，odapipam，奥氮平(olanzapine)，oxethiazine，奥哌咪酮(oxiperomide)，帕戈隆〔pagoclone〕，paliperidone，paroxitene，苯氟哌咪酮，喷硫平(pentiapine)，奋乃静，苯乙肼，哌迷清，哌氧平(pinoxepin)，匹泮哌隆(pipamperone)，哌西他嗪(piperacetazine)，哌泊噻嗪(pipotiazine)，匹喹酮(piquindone)，吡吲哚(pirlindole)，匹伐加宾(pivagabine)，普拉克索(pramipexole)，普鲁氯嗪，普鲁氯嗪，普马嗪，喹硫平(quetiapine)，瑞波西汀(reboxetine)，瑞莫必利(remoxipride)，瑞莫必利(remoxipride)，利培酮(risperidone)，林卡唑(rimcazole)，robolzotan，司来吉兰(selegiline)，氯氟哌醇(seperidol)，舍曲林(sertraline)，舍吲哚(sertindole)；seteptiline，司托哌隆(setoperone)，螺哌隆(spiperone)，sunipitron，替吡吲哚(tepirindole)，甲硫哒嗪，氨砜噻吨，硫必利(tiapride)，硫哌唑酮，替螺酮(tiospirone)，托吡酯(topiramate)，强内心百乐明，三氟啦嗪，三氟哌多(trifluperidol)，三氟丙嗪〔triflupromazine〕，三氟丙嗪(triflupromazine)，曲米帕明〔trimipramine〕，文拉法新(venlafaxine)，齐拉西酮(ziprasidone)及其盐类。

镇静、催眠、安定药物的例子如溴西泮(bromazepam)，丁螺环酮(buspirone)，克拉唑仑(clazolam)，氯巴占(clobazam)，二钾氯氮卓(chlorazepate)，安定，地莫西泮(demoxepam)，dexmedetomitine，diphenyhydramine，抗敏安，恩西拉嗪(enciprazine)，estrazolam，羟嗪，凯他唑仑(ketazolam)，lorazatone，劳拉西泮(lorazepam)，洛沙平(loxapine)，去氯安定，哌替定，methobarbital，咪达唑仑(midazolam)，大麻隆(nabilone)，尼索氨酯(nisobamate)，去甲羟基安定，戊巴比妥，普鲁米近，丙泊酚(propofol)，三唑仑(triazolam)，扎来普隆(zaleplon)，唑吡旦(zolpidem)及其盐类。

治疗皮肤病的药物例子如阿维A(acitretin)，阿氯米松(alclometasone)，allitretinoin，倍他米松(betamethasone)，calciprotrine，洗必太，氯倍他索(clobetasol)，氯可托龙，clotriamozole，胶原酶，环胞酶素，丙缩羟强龙，difluorosone，多虑平(doxepine)，依氟鸟氨酸(eflornithine)，非那甾胺(finasteride)，氟轻松(fluocinolone)，氟氢缩松，氟替卡松(fluticasone)，卤倍他索(halobetasol)，hydrochloroquine，氢醌，羟嗪，酮康唑，甲磺灭脓，马拉硫磷，menobenzone，新斯的明，制霉菌素，鬼臼树脂素(podofilox)，聚维酮(povidone)，tazorotene，全反视黄酸，及其盐类。

类固醇与激素的例子如阿氯米松(alclometasone)，倍他米松(betamethasone)，降血钙素，citrorelix，氯倍他索(clobetasol)，氯可托龙，可的松，达那唑，去氨加压素，丙缩羟强龙，去氧孕烯(desogestrel)，去羟米松(desoximetasone)，地塞米松，二氟松，雌二醇，雌激素，雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)，ethynlestradiol，氟轻松(fluocinolone)，氟氢缩松，氟替卡松(fluticasone)，高血糖素，促性腺激素，戈舍瑞林(goserelin)，卤倍松(halobetasol)，氢化可的松，一种促性腺激素释放激素类似物，左旋炔诺酮(levonorgestrel)，左旋甲状腺素钠，甲孕酮，尿促性素(menotropins)，甲强龙，甲基睾丸酮，糠酸莫米松(mometasone)，naferelin，norditropin，炔诺酮，甲基炔诺酮，octreolide，氧雄龙〔oxandrolone〕，康复龙，polytropin，泼尼卡酯(prednicarbate)，脱氢皮质醇，孕酮，舍莫瑞林(sermorelin)，生长激素(somatropin)，司坦唑醇(stanozolol)，睾丸激素，尿促卵泡素(urofollitropin)及其盐类。

根据本发明，药芯在短时间里得到高度膨胀。要得到高度膨胀可以通过采用高膨胀，迅速膨胀的聚合物，或通过避免高压压缩膨胀聚合物，或采用本身被压缩为低密度的高膨胀聚合物。当被压缩的药芯密度较低时，药芯就有足够的强度，如果要通过压缩裹覆一层被覆层，它也可以用机械从它被压缩的第一压缩站输送至进行裹覆的第二压缩站；如果还要通过喷雾再行涂覆，它也能经受涂覆机械内的搅拌。

本发明可用的高膨胀聚合物的例子包括：

能高度膨胀的纤维素醚，如羟基C_1-4烃基C_1-4烃基纤维素，羧基纤维素，羟基C_1-4烃基纤维素，较好的是羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，以高黏度羟乙基纤维素为最好。

植物、动物、矿物或合成胶，如(i)从海洋植物获得的琼脂，藻酸盐，角叉菜，帚叉藻聚糖胶，(ii)从地面植物获得的瓜儿豆胶，阿拉伯胶，黄芪胶，刺梧桐胶，芙蓉角胶，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄胶，鼠李胶，黄原胶，以及(iv)合成或半合成胶，如丙烯甘醇藻酸盐，羟丙基瓜儿豆胶，与改性淀粉，如淀粉甘醇酸钠；

超裂聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉，羧甲基淀粉钠，异丁烯酸钾-二乙烯苯共聚物，聚乙烯醇，多糖，交联多糖，淀粉衍生物，微晶纤维素，以及纤维素衍生物，α-，β-，γ-环式糊精，以及糊精衍生物；

丙烯酸聚合物，如商品名为卡波(Carbopol^)的交联聚合物；

乙烯吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮或crospovidone；乙烯吡咯烷酮与乙酸乙酯的共聚物；或其混合物。

在优选实施例中，高膨胀聚合物是超裂聚合物与一种或多种黏合剂的混合物，黏合剂是从亲水聚合物，最好是高膨胀聚合物中选出的。在优选实施例中，所用的亲水聚合物是一种其水溶液黏度范围约在500毫帕至1,20,000毫帕的高黏度的纤维素衍生物。在本发明的一个实施例中，用了乙醇酸淀粉钠与高黏度羟乙基纤维素的混合物优选膨胀聚合物。在本发明的另一个实施例中，用了乙醇酸淀粉钠与高黏度羟乙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素的混合物优选膨胀聚合物。

乙醇酸淀粉钠是淀粉的羧甲醚的钠盐，分子量为500,000至1,000,000道尔顿，商品名为Explotab^和Primojel^.乙醇酸淀粉钠在迅速遇水时裂变，随即迅速急剧膨胀。使用乙醇酸淀粉钠作为超裂剂的优点是它的有效性不会因为有亲水赋形剂，如润滑剂的存在而受影响或受增加的压力的影响。它在水中能膨胀至其体积的300倍。在本发明中，乙醇酸淀粉钠被用作优选超裂剂，其用量为药芯重量的约5％至约50％，较好的是药芯重量的约10％至约40％，更好的是药芯重量的约15％至约30％。

羟乙基纤维素是一种非离子水溶性聚合物，是一种部分置换的纤维素聚(羟乙基)醚，其黏度与置换程度有各种不同的规格。商品有阿美卡尔公司的赛罗塞司(Cellosize from Amerchol Corp.)与阿夸龙公司的那特罗索尔(Natrosol^from Aqualon)。在本发明中，使用其水溶液黏度为约9000毫帕至约30000毫帕的2％重量/体积羟乙基纤维素水溶液作为亲水聚合物为较佳。其用量为药芯重量的约5％至约50％，以药芯重量的约10％至约40％为较好，以药芯重量的约15％至约30％为更好。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)是部分氧-甲基与氧-(2-羟丙基)纤维素，其黏度有各种不同的规格。HPMC的分子量为10,000至1,500,000道尔顿。其商品为本乃塞(Benecel MHPC)，美索塞(Methocel)与美托罗司(Metolose)。在本发明的一个实施例中，用了K4M级的HPMC作膨胀聚合物，其用量为药芯重量的约5％至约25％，以药芯重量的约10％至约15％为较佳。

在优选实施例中，用了高黏度羟乙基纤维素与乙醇酸淀粉钠的混合物作高膨胀聚合物，其重量比较好的范围是羟乙基纤维素：乙醇酸淀粉钠为1∶9至9∶1之间，更好的是其比例在3∶7至7∶3之间，还要好的是其比例在4∶6至6∶4之间。用该混合物形成的药芯能迅速膨胀并实现漂浮，同时长时间保持其物理完整性。

本发明的胃滞留控制药物释出系统使用的气体发生剂可以是能在接触胃液时产生气体的单一成分，也可以结合使用。本发明可用的气体发生成分包括碳酸盐如碳酸钙，重碳酸盐如碳酸氢钠或钾，亚硫酸盐如亚硫酸钠，重亚硫酸钠，或偏亚硫酸氢钠等等。这些盐可以单独使用，也可以与酸源结合作气体发生。酸源可以是食用有机酸，食用有机酸盐或其混合物。可用的有机酸的例子包括柠檬酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，马来酸，抗坏血酸，谷氨酸或其盐类与混合物。气体发生剂的用量为药芯重量的约1％至约50％，优选为药芯重量的约1％至约15％。用碳酸氢钠作为气体发生剂为较佳。

高膨胀聚合物还可以再包括一种能增加释出系统膨胀率的赋形剂。该赋形剂可以是有渗透性的水溶性化合物，或一种抽吸剂，如微晶纤维素，其能促进水流入系统。合适的水溶性化合物包括渗透材料，即渗透剂或渗透材料(osmogents)，包括所有在药典，如美国药典，以及在雷明顿(Remington)所著“医药科学与实践”中所说的医药上可接受的和药理学上惰性的水溶性化合物。医药上可接受的水溶性无机盐或有机酸，或高水溶性非离子有机化合物，例如碳水化合物如蔗糖或氨基酸都很好。能产生渗透作用的渗透剂的例子包括无机盐，如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠或钾，磷酸氢锂、钠或钾，磷酸二氢锂、钠或钾，有机酸盐，如醋酸钠或钾，琥珀酸镁，安息香酸钠，柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，阿拉伯树胶，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麦芽糖，乳糖，蜜三糖；水溶性氨基酸如糖胶，亮氨酸，丙氨酸或蛋氨酸，尿素等等，以及其混合物。在优选实施例中，胃滞留控制药物释出系统的药芯包括一种或多种能提高系统膨胀率的渗透剂。渗透剂的用量以药芯重量的约0.5％至约50％为较佳，更好为药芯重量的约2％至约40％。

本发明的胃滞留控制药物释出系统还可以包括各种医药上可接受的赋形剂，例如分解质，如淀粉，纤维素衍生物，树脂，交联聚合物等等；粘结剂，如淀粉，凝胶，蔗糖，纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等等；润滑剂，如滑石，硬脂酸镁，二氧化硅胶，聚乙二醇，纤维素衍生物等等；以及其混合物。

在优选实施例中，用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘结剂。最好用HPMC K4M作粘结剂，用量以药芯重量的约0.2％至约5％为较佳，以药芯重量的约0.2％至约2％为更佳。

本发明可用的润滑剂的例子如滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸铝，硬脂酸，氢化菜油，二氧化硅胶，聚乙二醇，纤维素衍生物，如羧乙基纤维素及其碱盐或其混合物。在优选实施例中，所用的润滑剂是硅酸微晶纤维素滑石与聚乙烯醇的混合物。硅酸微晶纤维素是一种微晶纤维素与二氧化硅胶的增效紧密物理混合物，粒子大小为20至200微米，通常包括2％重量的二氧化硅胶。商品名为波拉索夫(Prosolv^SMCC)，与微晶纤维素相比，其压紧性能更好。所用的聚乙二醇(PEG)为PEG 8000。用作润滑剂的混合物的用量以药芯重量的约0.5％至约40％为较佳，以药芯重量的约5％至约30％为较佳，以药芯重量的约10％至约25％为最佳。

胃滞留控制药物释出系统的药芯被包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂组成的即释被覆层组合物包裹起来。在本发明的一个优选实施例中，该被覆层组合物包括巴氯芬与医药上可接受的赋形剂，如薄膜形成剂，可塑剂等等。薄膜形成剂从包括纤维素醚与酯的一组物质中选出，如甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯共聚物等等，以及其混合物。在优选实施例中，羟丙基甲基纤维素被用作薄膜形成剂，其用量以药芯重量的约0.5％至约5％为佳，以药芯重量的约1％至约3％为更佳。即释组合物还可以包括从下列一组物质中选出的一种或多种可塑剂：甘油，丙二醇，聚乙烯乙二醇，乙酰基甘油一酸酯，柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸酯二乙邻苯二甲酸酯。在优选实施例中，丙二醇被用作可塑剂。另外，也可以将科乐康公司(Colorcon)出的商业名为奥帕得利II(Opadry^II)的羟丙基甲基纤维素被覆溶液，与药物混合来涂覆受控释的药芯。

被覆片剂的制造可分两个步骤。在第一制造步骤中，在第一压缩站将药芯组合物注入模具，用低压冲床压缩、倒出。第二步骤是用传统方法，如喷涂或压涂来被覆涂层。在喷涂覆盖涂层中要通过让药芯在合适的涂覆容器中滚动或让其在流动设备中流动而暴露其表面，同时将包括药物和被覆聚合体的被覆组合物涂覆上去。药物可以通过液体媒介含在包括被覆组聚合物的组合物中，或者可以采用粉剂层的形式合成一体。压缩被覆包括在第二压缩站将被覆组合物注入模具准备作片剂的下半部，将药芯从第一压缩站运到第二压缩站，并放置在已经注入模具的被覆组合物的中央，将上半部的被覆组合物注入模具，用低压冲床在压缩阶段进行压缩形成片剂，在倒出阶段将压缩好的片剂从模具中倒出。

本发明的胃滞留控制药物释出系统能迅速膨胀，同时长时间在胃液中保持其物理完整性。通过将气体发生剂产生的气体保留在系统内使得密度降低，系统便可漂浮在胃液中。膨胀与气体的保留能迅速发生，因此系统能在15分钟内，以在10分钟内漂浮于含0.1当量浓度盐酸的溶液中为佳。

下面的例子是用来进行说明的，并不限制发明的范围。

                      例1

按下表1制成胃滞留控制药物释出系统。

                      表1

成分	量(毫克/片)
		药芯
颗粒内
		巴氯芬	20.0
乳糖	30.0
		羟乙基纤维素(HEC 250 H)	400.0
羟基乙酸淀粉钠	150.0
		碳酸氢钠	40.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)	136.0
		颗粒外
硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 90)	90.0
		滑石	24.0
聚乙二醇(PEG 8000)	10.0
		羟丙基甲基纤维素  (HPMC K4M)	100.0
被覆层
		巴氯芬	10.0
羟丙基甲基纤维素  (Opadry II)	45.0

胃滞留控制药物释出系统的药芯的制法是将巴氯芬，乳糖，羟乙基纤维素，羟基乙酸淀粉钠，碳酸氢钠以及一部分HPMC K4M用ASTM(美国试验与材料协会)40号筛过筛，将各成分混合得到混合物干粉，用HPMC K4M的水溶液将干粉混合物造粒。用合适的筛将得到的颗粒过筛并干燥。干燥的颗粒用Prosolv SMCC 90，滑石，PEG 8000与HPMC K4M的混合物润滑，压制成药芯。然后用含巴氯芬与OpadryII的水溶液被覆药芯，制得本发明的胃滞留控制药物释出系统。

用美国药典II型(浆式)溶解设备，在每分钟50转的转速，37℃的温度下对这样制得的片剂进行溶解试验。所用溶解媒体为1000毫升0.1当量浓度盐酸。制得的片剂在过了约10分钟时漂浮。溶解试验的结果如下表2所示。

                   表2

时间	在0.1N HCl中药物释出的百分比
		0	0
1	39
		2	44
4	53
		6	60
8	66
		12	77

                       例2

按下表3制成胃滞留控制药物释出系统。

                         表3

成分	量(毫克/片)
		药芯
颗粒内
		巴氯芬	22.5
甘露醇60	260.0
		羟乙基纤维素(HEC 250 HX Pharma)	200.0
羟基乙酸淀粉钠	250.0
		碳酸氢钠	80.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)	4.50
		颗粒外
硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 90)	90.0
		滑石	24.0
聚乙二醇(PEG 8000)	10.0
		被覆层
巴氯芬	7.5
		羟丙基甲基纤维素  (HPMC E5)	24.0
滑石	10.0
		丙二醇	5.0
二氧化钛	11.0

胃滞留控制药物释出系统的药芯的制法是将巴氯芬，甘露醇，羟乙基纤维素，羟基乙酸淀粉钠，碳酸氢钠用ASTM(美国试验与材料协会)40号筛过筛，将各成分混合得到混合物干粉，用HPMC K4M的水溶液将干粉混合物造粒。用合适的筛将得到的颗粒过筛并干燥。干燥的颗粒用Prosolv SMCC 90，滑石与PEG 8000的混合物润滑，压制成药芯。然后用含巴氯芬，HPMC E5，滑石，丙二醇的混合物的水醇溶液被覆药芯，制得本发明的胃滞留控制药物释出系统。

用美国药典II型(浆式)溶解设备，在每分钟50转的转速，37℃的温度下对这样制得的片剂进行溶解试验。所用溶解媒体为1000毫升0.1当量氯化钠(0.1N HCl)。制得的片剂过了约6分钟的漂浮。溶解试验的结果如下表4所示。

                 表4

时间	在0.1N HCl中药物释出的百分比
		0	0
1	55
		2	63
4	75
		6	83
8	91
		12	99

                        例3

按下表5制成胃滞留控制药物释出系统。

                        表5

成分	量(毫克/片)
		巴氯芬	30.0
羟乙基纤维素(Natrosol 250 H)	197.5
		羟基乙酸淀粉钠	217.5
微晶纤维素(Avicel PH 101)	435.0
		碳酸氢钠	10.0
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)	22.0
		滑石	9.0
硬脂酸镁	9.0

将一部分巴氯芬，羟乙基纤维素，一部分羟基乙酸淀粉钠，一部分微晶纤维素，与一部分聚乙烯吡咯烷酮混合，与异丙醇造粒，用滑石与硬脂酸镁润滑，制成药芯颗粒。将剩余的巴氯芬，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮与羟基乙酸淀粉钠混合，与水混合，形成颗粒涂层，此药芯颗粒被压紧层且使用压紧将该涂层用于药芯上。这样制得的被覆片剂形式的胃滞留控制药物释出系统能在短时间里高度膨胀，有足够的处理强度，在水液中能保持完整，并能提供两阶段药物释出。

                          例4

对服用含30毫克巴氯芬的胃滞留控制药物释出系统(例2)后的巴氯芬进行药物动力学研究。对此还进行了多剂与单剂，开放标签，随机的，比较和双向交换研究。

药物动力学评估是根据血样中测得的巴氯芬等离子体浓度进行的。血样是在服药前与服用试验药物后-0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，12.5，13，13.5，14，15，16，20与24小时获取的。

12名健康的男性志愿者参加了研究，所有的人都完成了研究。试验对象服药前一夜未进食，服药前进食高脂肪早餐。服药前2小时，服药后2小时禁止喝水，但其他时间可以随便喝。服药后4小时与8小时以及此后的适当时间供给标准餐。两段时间的餐饮相同。

试验对象在5天中，在禁食后，室温下用240ml水服用单剂含巴氯芬(30毫克)的胃滞留控制药物释出药片。

对不同时间点采集的血样进行巴氯芬的等离子体浓度测定，求出12个志愿者的平均值。数据见下表6。等离子体浓度与时间的关系见附图1。

                        表6

时间(小时)	巴氯芬胃滞留控制药物释出片剂(30毫克)的平均等离子体浓度(纳克/毫升)
		0	0
0.25	0.97
		0.5	12.95
1.0	81.57
		1.5	117.42
2.0	141.46
		2.5	154.1
3.0	157.67
		4.0	172.88
6.0	155.77
		8.0	119.55
12.0	67.38
		12.5	65.28
13.0	60.20
		13.5	57.01
14.0	52.26
		15.0	48.18
16.0	40.07
		20.0	28.03
24.0	18.87

胃滞留控制药物释出系统适合日服一次。

Claims (31)

1.一种胃滞留控制药物释出系统，其特征是包括：

(a)一个控释药芯，包括一种药物，一种高膨胀聚合物以及一种气体发生剂，所述药芯能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀实现漂浮，以及

(b)一个速释被覆层组合物，包括与药芯中的药物同样的药物以及医药上可接受的赋形剂，其中被覆层组合物将药芯包裹起来，使得该系统能让药物在胃肠液中分两阶段释出。

2.根据权利要求1所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是高膨胀聚合物是超裂剂与亲水聚合物的混合物。

3.根据权利要求2所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所使用的超裂剂是从交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠与羟基乙酸淀粉钠构成的一组物质中选出的。

4.根据权利要求3所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的羟基乙酸淀粉钠用量范围为药芯重量的约10％至约40％。

5.根据权利要求2所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的亲水聚合物是其水溶液黏度在2％重量/体积水溶液中为约500毫帕至约1,20,000毫帕的高黏度纤维素衍生物。

6.根据权利要求5所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是高黏度纤维素衍生物为其水溶液黏度在2％重量/体积水溶液中为约9000毫帕至约30,000毫帕的羟乙基纤维素。

7.根据权利要求6所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是羟乙基纤维素用量范围为药芯重量的约15％至约30％。

8.根据权利要求5所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是超裂剂是羟基乙酸淀粉钠，羟基乙酸淀粉钠与羟乙基纤维素的比的范围为约4∶6至约6∶4之间。

9.根据权利要求1所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是气体发生剂是从碳酸盐，重碳酸盐，硫酸盐以及其混合物构成的一组物质中选出的。

10.根据权利要求9所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是气体发生剂还包括从有机酸如柠檬酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，马来酸，抗坏血酸，谷氨酸或其盐类与混合物构成的一组物质中选出的酸源。

11.根据权利要求9所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的气体发生剂是碳酸氢钠。

12.根据权利要求11所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是碳酸氢钠的用量范围为药芯重量的约1％至约15％。

13.根据权利要求1所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是控释药芯还包括渗透剂。

14.根据权利要求13所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是渗透剂的用量范围为药芯重量的约2％至约40％。

15.一种胃滞留控制药物释出系统，包括含巴氯芬或其医药上可接受的盐类。

16.根据权利要求15所述的胃滞留控制药物释出系统，包括含巴氯芬或含其医药上可接受的盐类，一种高膨胀聚合物以及一种气体发生剂，所述系统能在胃肠液中长期保持其物理完整性的同时迅速膨胀实现漂浮。

17.根据权利要求16所述的胃滞留控制药物释出系统，还包括一个含巴氯芬或其医药上可接受的盐类和医药上可接受的赋形剂的速释被覆层组合物。

18.根据权利要求16所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是高膨胀聚合物是超级崩裂剂与亲水聚合物的混合物。

19.根据权利要求18所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是超级崩裂剂是从交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠与羟基乙酸淀粉钠构成的一组物质中选出的。

20.根据权利要求19所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的羟基乙酸淀粉钠用量范围为药芯重量的约10％至约40％。

21.根据权利要求16所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的亲水聚合物是其水溶液黏度在2％重量/体积水溶液中为约500毫帕至约1,20,000毫帕的高黏度纤维素衍生物。

22.根据权利要求21所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是高黏度纤维素衍生物为其水溶液黏度在2％重量/体积水溶液中为约9000毫帕至约30000毫帕的羟乙基纤维素。

23.根据权利要求22所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是羟乙基纤维素用量范围为药芯重量的约15％至约30％。

24.根据权利要求21所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是超级崩裂剂是羟基乙酸淀粉钠，羟基乙酸淀粉钠与羟乙基纤维素的比的范围在约4∶6至约6∶4之间。

25.根据权利要求16所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是气体发生剂是从碳酸盐，重碳酸盐，硫酸盐以及其混合物构成的一组物质中选出的。

26.根据权利要求25所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是气体发生剂还包括从有机酸如柠檬酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，马来酸，抗坏血酸，谷氨酸或其盐类与混合物构成的一组物质中选出的酸源。

27.根据权利要求25所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是所用的气体发生剂是碳酸氢钠。

28.根据权利要求27所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是碳酸氢钠的用量范围为药芯重量的约1％至约15％。

29.根据权利要求16所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是控释药物释出系统还包括渗透剂。

30.根据权利要求29所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是渗透剂的用量范围为药芯重量的约2％至约40％。

31.根据权利要求1至30所述的胃滞留控制药物释出系统，其特征是与这里所说明的与所举例子实质上相同。