[go: up one dir, main page]

BRPI0614826A2 - composições, método para a preparação de liofilizado de uma composição e liofilizado - Google Patents

composições, método para a preparação de liofilizado de uma composição e liofilizado Download PDF

Info

Publication number
BRPI0614826A2
BRPI0614826A2 BRPI0614826-3A BRPI0614826A BRPI0614826A2 BR PI0614826 A2 BRPI0614826 A2 BR PI0614826A2 BR PI0614826 A BRPI0614826 A BR PI0614826A BR PI0614826 A2 BRPI0614826 A2 BR PI0614826A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
temperature
group
substituted
composition
Prior art date
Application number
BRPI0614826-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter J Lunsmann
Ninad Deshpanday
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of BRPI0614826A2 publication Critical patent/BRPI0614826A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

COMPOSIçõES, MéTODO PARA A PREPARAçAO DE LIOFILIZADO DE UMA COMPOSIçãO E LIOFILIZADO. São descritas no presente documento composições compreendendo um composto representado pela fórmula estrutural (I): 2 g dos quais são reconstituíveis em 10 mL de água em menos de 10 minutos, e métodos para a preparação destas composições. Também são descritas composições que compreendem um composto representado pela fórmula estrutural (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável, variando a relação molar do composto para o excipiente de 1:20 a 1:1, e métodos para a preparação destas composições.

Description

COMPOSIÇÕES, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE LIOFILIZADODE UMA COMPOSIÇÃO E LIOFILIZADO
PEDIDO CORRELATO
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido
Provisório U.S. No. 60/708.977, depositado em 16 de agostode 2005. A totalidade dos ensinamentos do pedido acima éincorporada ao presente a titulo de referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Muitas drogas estão agora disponíveis para seremusadas no tratamento de câncer. No entanto, em muitos casos
o câncer deixa de responder à terapia anti-câncer ou temseu crescimento e/ou metástase retardados. Mesmo quando umtumor inicialmente responde a uma terapia anti-câncer aodiminuir de tamanho ou entrar em remissão, o tumorfreqüentemente desenvolve resistência à droga. Por estes
motivos, há a necessidade de novos agentes anti-câncer e denovas drogas que possam ser usadas para tratar cânceres quetêm resistência a uma multiplicidade de drogas.
Determinados compostos de bis(tio-hidrazida amida) jáforam descritos como sendo significativamente citotóxicosa células cancerosas, incluindo células cancerosas que setornaram resistentes a uma multiplicidade de drogas, eintensificadores da atividade anti-câncer de outros agentesanti-câncer, tais como taxol e análogos de taxol (veja, porexemplo, pedido U.S. No 10/758589 e patentes U.S. Nos.
6.762.204 e 6.800.660, integralmente incorporados aopresente documento a título de referência).
Estas bis(tio-hidrazida amidas) são em si somentemarginalmente solúveis em água. No entanto, seus dissais(conforme descrito no pedido U.S. No. 11/157.213, cujoconteúdo é integralmente incorporado ao presente documentoa titulo de referência) apresentam um alto grau dehidrossolubilidade e de biodisponibilidade. Tipicamenteestes dissais necessitam de tempos longos de reconstituiçãoem água, e devido a uma baixa temperatura de transiçãovitrea estes dissais necessitam de equipamento deliofilização especializado o que aumenta os custosassociados com a secagem destes dissais.
Portanto, existe a necessidade de métodos para reduziros custos associados com a secagem destes dissais e queencurtem os tempos de reconstituição destes dissais.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto que os tempos de reconstituiçãode determinados dissais de bis(tio-hidrazida amida) podemser consideravelmente reduzidos por liofilização erecozimento dos dissais na presença de um excipienteencorpador cristalino em determinadas condições. Foi tambémdescoberto que quando se liofiliza e se recoze estesdissais na presença de um excipiente encorpador cristalinonão é necessário um equipamento de liofilizaçãoespecializado e, portanto, os custos de fabricação sãoconsideravelmente reduzidos
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição que compreende um composto representado pelafórmula estrutural (I):Y é uma ligação covalente ou grupo hidrocarbila decadeia reta substituído ou não substituído.
Ri-R4 são independentemente -H, um grupo alifático, umgrupo alifático substituído, um grupo arila ou um grupoarila substituído ou, então, R1 e R3 tomados em conjunto
com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estãoligados e/ou R2 e R4 tomados em conjunto com os átomos decarbono e nitrogênio aos quais eles estão ligados formam umanel heterocíclico não aromático opcionalmente fundido emum anel aromático.
Z é -0 ou -S.
M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitávele M2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável.
2g da composição que compreende um compostorepresentado pela fórmula estrutural (I) é reconstituívelem 10 mL de água em menos de 10 minutos.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea uma composição que compreende um composto representadopela fórmula estrutural (!) e um excipientefarmaceuticamente aceitável, sendo a razão molar docomposto para excipiente de 1:20 a 1:1.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea um método para a preparação de um liofilizado de umacomposição compreendendo um composto representado pela
fórmula estrutural (I) e um excipiente encorpadorcristalino farmaceuticamente aceitável. 0 método compreendeas etapas de:
a) preparação de uma solução aquosa do composto e doexcipiente, sendo a razão molar do composto para oexcipiente de 1:20 a 1:1;
b) congelamento da solução da etapa a) a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vitrea docomposto para formar um concentrado por congelamento;
c) recozimento do concentrado por congelamento a umatemperatura acima da temperatura de transição vitrea docomposto, mas abaixo da temperatura de fusão da soluçãocongelada, compreendendo o concentrado por congelamento,para formar uma composição recozida;
d) congelamento da composição recozida a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vitrea docomposto; e
e) secagem da composição recozida da etapa e) para seobter um liofilizado com um teor de umidade inferior a10%.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea um liofilizado compreendendo um composto representadopela fórmula estrutural (I) e um excipiente encorpadorcristalino farmaceuticamente aceitável. O liofilizado épreparado pelo processo descrito imediatamente acima.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea um método para preparação de um liofilizado de umacomposição que compreende um composto representado pelafórmula estrutural (I) e um excipiente farmaceuticamenteaceitável, selecionado do grupo formado por amidohidroxietilico, dextrano e suas combinações. 0 métodocompreende as etapas de:
a) preparação de uma solução aquosa do composto e oexcipiente;
b) congelamento da solução da etapa a) a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vitrea docomposto para formar um concentrado por congelamento; e
c) secagem do concentrado por congelamento para seobter um liofilizado com um teor de umidade inferior a 10%.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea um liofilizado compreendendo um composto representadopela fórmula estrutural (I) e um excipientefarmaceuticamente aceitável, selecionado do grupo formadopor amido hidroxietilico, dextrano e suas combinações. 0liofilizado é preparado pelo processo descritoimediatamente acima.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-seao uso das composições descritas no presente documento emterapia, por exemplo, como agentes anti-câncer.
A presente invenção também propõe um método detratamento de um indivíduo com câncer. O método compreendea administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz deuma composição descrita no presente documento. A composiçãoé administrada como uma monoterapia (isto é, em forma deuma única droga anti-câncer administrada ao indivíduo) ou éco-administrada com uma ou mais drogas anti-câncer.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-seao uso da composição ou do liofilizado descrito no presentedocumento na fabricação de um medicamento com a finalidadede tratar câncer em um indivíduo.
Os métodos descritos permitem que as composiçõesliofilizadas (e opcionalmente recozidas) descritas nopresente documento sejam secas e armazenadas durante
períodos prolongados de tempo sem deterioração dascomposições. Além disso, o alto grau de hidrossolubilidadedas composições liofilizadas (e opcionalmente recozidas)descritas no presente documento permite uma rápidareconstituição da composição sem a necessidade de
equipamento especializado, tal como banhos sônicos etc. Osprocessos de liofilização e recozimento descritos nopresente documento são também conduzidos em condiçõespadrão sem a necessidade de um alto vácuo e baixastemperaturas tipicamente necessários para compostos com
baixas temperaturas de transição vítrea, o que aumentariaos custos associados com o procedimento de liofilização.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições quecompreendem um composto de bis (tio-hidrazida amida) que é
um composto cuja estrutura é abrangida por uma fórmulaselecionada das Fórmulas Estruturais (I) - (V), conformedescrito abaixo, 2 g do qual são reconstituíveis em 10 mLem menos de 10 minutos; de preferência em menos de 5minutos, sendo preferencialmente menos de 2 minutos, aindapreferivelmente menos de 1 minuto, sendo ainda preferívelmenos de 30 segundos.
O termo "reconstituível/eis" ou "reconstituído/s",conforme definido no presente documento significa que acomposição ou a composição recozida e/ou a composiçãoliofilizada da presente invenção podem ser dissolvidascompletamente em água em condições ambientes.
Em uma modalidade preferida, a composição compreendeainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo"excipiente farmaceuticamente aceitável" usado no presentedocumento refere-se a uma substância que é acrescentada auma solução antes da liofilização para acentuar ascaracterísticas tais como cor, textura, resistência evolume do bolo liofilizado. Excipientes farmaceuticamenteaceitáveis podem ser, por exemplo, tampões e ajustadores depH, excipientes encorpadores cristalinos, estabilizadores eagentes elevadores de tonicidade.
Em determinadas modalidades preferidas, o excipientefarmaceuticamente aceitável é um excipiente encorpadorcristalino. O termo "excipiente encorpador cristalino" ou"agente encorpador cristalino", conforme empregado nopresente, significa um excipiente que dá volume e estruturaao bolo de liofilização. Estes agentes encorpadorescristalinos são inertes e não reagem com a bis(tio-hidrazida amida). Além disso, os agentes encorpadorescristalinos são capazes de cristalizar em condições deliofilização. O agente encorpador cristalino forma umaestrutura cristalina combinada com a bis(tio-hidrazidaamida), ou pode formar uma estrutura cristalinaindependente da bis(tio-hidrazida amida).
Exemplos de agentes encorpadores cristalinos adequadosincluem excipientes hidrófilos, tais como polímeroshidrossolúveis; açúcares, tais como manitol, sorbitol,xilitol, glucitol, ducitol, inositol, arabinitol, arabitol,galactitol, iditol, alitol, maltitol, frutose, sorbose,glicose, xilose, trealose, alose, dextrose, altrose,lactose, glicose, frutose, gulose, idose, galactose,talose, ribose, arabinose, xilose, lixose, sacarose,maltose, lactose, lactulose, fucose, ramnose, melezitose,maltotriose, rafinose, altritol, suas formas oticamenteativas (formas D e L) , assim como os seus racêmicoscorrespondentes; sais inorgânicos, sais tanto minerais comominerais orgânicos, tais como sais de cálcio, tais comolactato, gluconato, glicerilfosfato, citrato, fosfatomonobásico e dibásico, succinato, sulfato e tartarato,assim como os mesmos sais de alumínio e magnésio;carboidratos, tais como mono e dissacarídeos convencionaisassim como os álcoois poliídricos correspondentes;proteínas, tais como albumina; aminoácidos, tais comoglicina; gorduras emulsificáveis e polivinil pirrolidona.
Os agentes encorpadores cristalinos preferidos sãoselecionados do grupo que consiste em glicina, manitol,dextrano, dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, trealose, glicose e suas combinação. Outrosagentes encorpadores cristalinos são glicina ou manitol.Em determinadas outras modalidades preferidas, o agenteencorpador cristalino é manitol.Em determinadas modalidades, os agentes encorpadorescristalinos estão presentes numa razão molar de bis(tio-hidrazida amidas) para o excipiente de 1:20 a 1:1, depreferência de 1:10 a 1:1. Tipicamente, os excipientesestão presentes em um excesso de razão molar do dissal de
bis(tio-hidrazida amida) para os excipientes de 1:20 a 1:1,por exemplo, de preferência de 1:10 a 1:2, sendo aindapreferível de 1:5,5 a 1:2,0.
Em outras modalidades, um excipiente farmaceuticamenteaceitável pode ser usado em combinação com a bis(tio-hidrazida amida) em que o excipiente farmaceuticamenteaceitável forma uma estrutura de gelatina ou polimérica quepode ser amorfa ou cristalina. Exemplos de tais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis incluem amido hidroxietílico,dextrano, polivinil pirrolidona, gelatina, pulano, amido,
pectina, amilopectina, quitina e suas combinações, oexcipiente é, de · preferência, selecionado de amidohidroxietílico, dextrano e suas combinações. Tipicamenteestes excipientes estão presentes em uma relação em peso debis(tio-hidrazida amida) para o excipiente de 1:0,5 a 1:20,
de preferência de 1:1 a 1:10, sendo preferível de 1:1 a1:5, preferivelmente de 1:1 a 1:2.
Para uma modalidade, a composição que compreende abis(tio-hidrazida amida) e um excipiente farmaceuticamenteaceitável, é uma composição liofilizada, sendo preferíveluma composição liofilizada e recozida. Alternativamente, ascomposições descritas são liofilizadas ou não Iiofilizadas.Quando não liofilizadas, estas composições podem consistirem materiais de partida usados para a preparação dascomposições liofilizadas e recozidas da invenção por meiodos processos descritos abaixo.
O termo "liofilização", conforme empregado no presenteé uma técnica de secagem ou desidratação por congelamentoque envolve a remoção de um solvente, de preferência umsolvente miscivel em água, sendo preferível água, de umacomposição, tipicamente por sublimação a alto vácuo, quandoa composição se encontra no estado congelado. Aliofilização estabiliza a composição e minimiza a oxidaçãoe outros processos degradantes, permitindo uma armazenagema longo prazo da composição a temperaturas acima do pontode congelamento.
Os termos "composição Iiofilizada", "bolo liofilizado"ou "liofilizado", conforme empregados no presente,significam o resíduo sólido ou bolo que é produzido ou queresta depois do procedimento de liofilização conformedefinido acima. Em determinadas modalidades, a formulaçãoliofilizada ou o liofilizado tem um teor de umidadeinferior a 10%, de preferência inferior a 5%, sendopreferível inferior a 2%, preferivelmente inferior a 1%. Aumidade final da formulação do liofilizado pode ser medidapelo método de Karl Fisher ou outros métodos.
Tipicamente, a liofilização é conduzida em equipamentode liofilização (um Iiofilizador) que compreende uma câmarade secagem com controles de temperatura variável, umcondensador para coletar a água e um sistema de vácuo parareduzir a pressão na câmara de secagem.
O processo de liofilização geralmente inclui duasetapas: uma etapa de congelamento e uma etapa de secagemprimária ou sublimação, e pode opcionalmente incluir umaetapa de secagem secundária. 0 processo de liofilizaçãopode também incluir um estágio de pré-tratamento conduzidoantes do estágio de congelamento e um estágio derecozimento conduzido antes do estágio de secagem.
Conforme empregado no presente, "pré-tratamento"inclui qualquer método de tratamento da composição ousolução antes do congelamento. Isto pode incluir, porexemplo, a concentração da solução, a revisão da formulação(isto é, a adição de componentes para aumentar aestabilidade e/ou melhorar o processamento), ou o pré-resfriamento da solução.
Em determinadas modalidades, a composição ou solução épré-resfriada a uma temperatura de 10°C a -10°C, depreferência de 0°C a -IO0C durante um período de tempoentre 10 segundos e 1 hora, de preferência entre 1 minuto e30 minutos.
Para se preparar as composições reconstituíveisreveladas, dissolve-se ou suspende-se uma bis(tio-hidrazidaamida) e um excipiente farmaceuticamente aceitável em umsolvente adequado, de preferência a bis (tio-hidrazidaamida) e o excipiente farmaceuticamente aceitável sãodissolvidos em um solvente adequado para formar umasolução. Tipicamente, o solvente é um solvente aquoso epode opcionalmente compreender outros ingredientes taiscomo tampões, sais farmaceuticamente aceitáveis ou outrosingredientes farmaceuticamente aceitáveis dissolvidos nomesmo. Tipicamente o solvente é água estéril sem nenhumoutro ingrediente. Alternativamente, o solvente é umsolvente não aquoso, tal como um álcool, por exemplo,metanol, etanol, álcool terc-butíIico ou uma misturaágua/álcool, dimetil sulfóxido (DMSO), tetraidrofurano(THF), ou dimetilformamida (DMF).
O primeiro estágio do processo de liofilizaçãodescrito, depois de qualquer etapa de pré-tratamento, é ocongelamento. Na etapa de congelamento, a solução écongelada a uma temperatura abaixo da temperatura detransição vitrea da bis(tio-hidrazida amida) para formar umconcentrado por congelamento.
A temperatura de transição vitrea (Tg) conformedefinida no presente, é a temperatura à qual um compostoaltera o seu estado de um estado rígido vítreo para o de umlíquido viscoso. Abaixo de Tg, por exemplo, os materiaissão tipicamente rígidos ou vítreos, e são tipicamente
semelhantes a borracha ou couro acima de Tg. A transiçãovitrea não é sempre uma transição brusca e em determinadoscasos pode ser uma transição gradual. Para as bis (tio-hidrazida amida) da Fórmula estrutural (II) a Tg é -44,7°C.
A medida em que a solução se congela, a concentraçãodo composto e do excipiente aumenta em solução, Tg1 é atemperatura de transição vitrea à concentração máxima domedicamento e excipiente em solução.
0 congelamento produz um "concentrado porcongelamento" de uma composição ou mistura extremamenteconcentrada consistindo no composto da presente invenção eexcipiente ou excipientes entrelaçados na regiãointersticial dos cristais de gelo.
Em determinadas modalidades preferidas, na etapa decongelamento, a solução é congelada a uma temperatura entre-4 4, 7°C e -80°C, de preferência entre -44,7% e -60°C, depreferência entre -44,7°C e -50°C, durante um período detempo entre 10 minutos e 10 horas, de preferência entre 30minutos e 3 horas, sendo preferível entre 30 minutos e 2horas.
Na etapa seguinte do procedimento de liofilizaçãodescrito, o "concentrado por congelamento" é opcionalmenterecozido. Os termos "recozido" ou "recozimento", conformeempregados no presente são um processo de manter atemperatura do concentrado por congelamento a umatemperatura constante durante um período de tempo quepermite que o excipiente cristalino encorpador secristalize. Tipicamente o concentrado por congelamento érecozido a uma temperatura entre o ponto de fusão dasoluçã o congelada que compreende o concentrado porcongelamento, e a Tg do composto da presente invenção. Oponto de fusão da solução congelada que compreende oconcentrado por congelamento conforme empregado no presenteé a temperatura à qual a solução congelada que compreende abis(tio-hidrazida amida) e excipiente se altera de umestado congelado sólido para um estado líquido ou começa afundir. Tipicamente esta temperatura está em torno de 0°C,mas variará dependendo da concentração da solução. Quando oconcentrado por congelamento da presente invenção érecozido, o excipiente cristalino encorpador forma umaestrutura cristalina dependente do composto da presenteinvenção.
Em determinadas modalidades preferidas, a etapa derecozimento é conduzida uma vez. Em determinadasmodalidades mais preferidas, a etapa de recozimento éconduzida mais de uma vez, tal como duas, três, cinco oudez vezes. Tipicamente, a etapa de recozimento é conduzidaduas vezes.
Em determinadas modalidades, a etapa de recozimento doconcentrado por congelamento é conduzida a uma temperaturaentre O0C e -44,7°C, de preferência entre 0°C e -40°C, e,de preferência, entre 0°C e -30°C durante um período detempo de 10 minutos e 10 horas, de preferência entre 2horas e 6 horas, sendo preferível entre 3 horas e 5 horas.
O termo "composição recozida", conforme empregado nopresente consiste em qualquer composição que foi recozida,conforme definido acima.
Na etapa seguinte do procedimento de liofilizaçãodescrito, a composição recozida pode ser congelada até umatemperatura abaixo da Tg da bis(tio-hidrazida amida). Nestaetapa de congelamento, a solução é congelada a umatemperatura entre -44,7°C e -80°C, de preferência entre -44, 70C e -60°C, de preferência entre 44,7°C e -50°C duranteum período de tempo dentre 10 minutos e 10 horas, depreferência entre 30 minutos e 3 horas, preferivelmenteentre 30 minutos e 1,5 horas.
O termo "secar" conforme empregado no presente,abrange qualquer método de remoção de água ou solvente doconcentrado por congelamento ou composição recozidamantendo ao mesmo tempo o estado vítreo do concentrado porcongelamento ou da composição recozida.
A etapa de secagem primária envolve a sublimação dasolução aquosa ou dos componentes solventes sob um vácuo atemperaturas suficientemente baixas para impedir o colapsodo concentrado por congelamento. Em determinadasmodalidades especificas, os componentes aquosos ou desolvente são removidos por sublimação durante a secagemprimária. A temperatura da etapa de secagem deve sersuficientemente alta para proporcionar uma taxa desublimação suficiente dos componentes líquidos, no entanto,suficientemente baixa para assegurar que todos oscomponentes do concentrado por congelamento permaneçamcongelados. Como a sublimação proporciona um resfriamentoconsiderável ao produto, as temperaturas para a etapa desecagem são geralmente muito mais altas do que aquelas paraa etapa de congelamento.
Na etapa de secagem primária, o concentrado porcongelamento ou a composição recozida são secos porsublimação a uma temperatura entre 20°C e -20°C, depreferência entre IO0C e -10°C, de preferência entre 10°C e0°C, temperaturas de sublimação adicionais incluem entre0°C e -30°C, de preferência entre O0C e -25°C. Tipicamentea sublimação é conduzida sob condições de vácuo a pressõesentre 200 mTorr e 20 mTorr, de preferência entre 200 mTorre 100 mTorr, de preferência entre 180 mTorr e 130 mTorr.
A sublimação é conduzida durante um período de tempoentre 5 horas e 40 horas, de preferência entre 10 horas e30 horas, sendo mais preferível entre 20 horas e 30 horas,sendo adicionalmente a sublimação conduzida durante umperíodo de tempo entre 10 horas e 80 horas, de preferênciaentre 30 horas e 60 horas.Depois da remoção dos cristais de gelo por sublimação,o concentrado por congelamento ou composição recozidarestante pode conter ainda água/solvente ligado que podeser removido aquecendo-se lentamente, o que é opcionalmenteconduzido em condições de vácuo para produzir o bololiofilizado. Este é o segmento final do ciclo deliofilização em que a umidade residual é reduzida a níveisque não suportam mais o crescimento biológico e a reaçãoquímica. Este processo é a secagem secundária. A redução deumidade durante a secagem secundária é atingida aumentandoa temperatura até a temperatura ambiente ou acima dela.
Na etapa de secagem secundária, o concentrado porcongelamento ou composição recozida é seco por desorção auma temperatura entre 20°C e 80°C, de preferência, entre30°C e 60°C, de preferência entre 40°C e 50°C, temperaturasde desorção adicionais incluem 10°C a 80°C, de preferência,de 10°C a 30°C. Tipicamente a desorção é conduzida sobcondições de vácuo a pressões entre 200 mTorr e 20 mTorr,de preferência entre 200 mTorr e 100 mTorr, preferivelmenteentre 180 mTorr e 130 mTorr.
Em uma modalidade específica, a desorção é conduzidadurante um período de tempo entre 10 minutos e 10 horas, depreferência entre 30 minutos e 5 horas, sendo maispreferível entre 1 hora e 3 horas, tempos de desorçãoadicionais incluem 10 a 30 horas, de preferência de 10 a 20horas.
A formulação liofilizada ou liofilizado é tipicamenteseca até ter um teor de umidade inferior a 10%, depreferência inferior a 5%, preferivelmenteinferior a 2%,sendo ainda preferível inferior a 1%. A umidade final deuma formulação liofilizada pode ser medida por método deKarl Fisher ou outros.
0 ciclo de liofilização típico útil de acordo com apresente invenção é dado abaixo. Pode-se fazer variar osciclos dependendo do equipamento e instalações disponíveisde um modo bem conhecido na técnica.
Em uma modalidade, a composição liofilizada épreparada pelo seguinte procedimento. A temperatura dacâmara é opcionalmente reduzida até entre 10°C e -10°C emantida durante um período entre 5 minutos e 5 horas antesde congelar. A temperatura da câmara é, então, reduzidapara entre -44,7°C e -80°C, e a temperatura é mantida porentre 10 minutos e 10 horas. A temperatura é, então,elevada para entre 0°C e -44,7°C e mantida por entre 10minutos e 10 horas. A temperatura da câmara é, então,reduzida para entre -44,7°C e -80°C, e a temperatura émantida por entre 10 minutos e 10 horas. A temperatura é,então, opcionalmente elevada para entre 0°C e -44,7°C emantida por entre 10 minutos e 10 horas. A temperatura dacâmara é, então, reduzida para entre -44,7°C e -80°C e atemperatura é mentida por entre 10 minutos e 10 horas. Apressão na câmara de liofilização é, então, reduzida paraentre 20 mTorr e 200 mTorr. Depois de reduzir a pressão nacâmara, a temperatura é gradualmente elevada para entre20°C e -20°C, e mantida por entre 4 e 40 horas. Atemperatura é, então, opcionalmente gradualmente elevadapara entre 20°C e 80°C, e mantida por entre 10 minutos e 10horas. O produto liofilizado tem, de preferência, um teorde umidade final entre menos de aproximadamente 10% e menosde aproximadamente 1%, tipicamente de aproximadamente 1%.
Em uma modalidade adicional, a composição liofilizadaé preparada pelo seguinte procedimento. A temperatura dacâmara é opcionalmente reduzida para entre 10°C e 0°C emantida por um período entre 5 minutos e 1 hora antes deser congelada. A temperatura da câmara é, então, reduzidapara entre -44,7°C e -60°C e a temperatura é mantida porentre 30 minutos e 3 horas. A temperatura é, então,aumentada para entre 0°C e -40°C e mantida por entre 2horas e 6 horas. A temperatura da câmara é, então, reduzidapara entre -44,7°C e -60°C, e a temperatura é mantida porentre 30 minutos e 3 horas. A temperatura é, então,opcionalmente aumentada para entre 0°C e -40°C e mantidapor entre 2 horas e 6 horas. A temperatura da câmara é,então, reduzida para entre -44,7°C e -60°C e a temperaturaé mantida por entre 30 minutos e 3 horas. A pressão nacâmara de liofilização é, então, reduzida para entre 100mTorr e 200 mTorr. Depois da redução da pressão na câmara,a temperatura é gradualmente aumentada para entre 10°C e -10°C, e mantida por entre 20 e 30 horas. A temperatura é,então, opcionalmente gradualmente elevada para entre 30°C e60°C, e mantida por entre 1 hora e 3 horas. O produtoliofilizado tem, de preferência, um teor de umidade finalentre menos de aproximadamente 10% e menos deaproximadamente 1%, tipicamente de aproximadamente 1%.
Em uma outra modalidade adicional, a composiçãoliofilizada é preparada pelo procedimento abaixo. Atemperatura da câmara é opcionalmente reduzida a -5°C emantida por um período de 15 minutos. A temperatura dacâmara é, então, reduzida para -48°C e a temperatura émantida por aproximadamente 1 hora. A temperatura é, então,aumentada para -20°C e mantida por aproximadamente 4 horas.
A temperatura da câmara é, então, reduzida para -480C e atemperatura é mantida durante aproximadamente 1 hora. Atemperatura é, então, aumentada para -20°C e mantida poraproximadamente 3 horas. A temperatura da câmara é, então,reduzida para -480C e a temperatura é mantida poraproximadamente 1 hora. A pressão na camada de liofilizaçãoé, então, reduzida para 100-200 mTorr. Depois da redução dapressão na câmara, a temperatura é gradualmente aumentadapara +5°C e mantida por aproximadamente 25 horas. Atemperatura é, então, opcionalmente gradualmente aumentadapara +45°C, e mantida por 3 horas. O produto liofilizadotem, de preferência, um teor de umidade final inferior aaproximadamente 2% e tipicamente de aproximadamente 1%.
Em uma outra modalidade adicional, a composiçãoliofilizada é preparada pelo seguinte procedimento. Atemperatura da câmara é opcionalmente reduzida para entre10°C e 0°C e mantida por um período entre 5 minutos e 1hora. A temperatura da câmara é, então, reduzida para entre-44,7°C e -60°C e a temperatura é mantida por entre 30minutos e 3 horas. A pressão na câmara de liofilização é,então, reduzida para entre 100 mTorr e 200 mTorr. Depois daredução da pressão na câmara, a temperatura é gradualmenteaumentada para entre 0°C e -30°C e mantida por entre 30 e60 horas. A temperatura é, então, opcionalmentegradualmente aumentada para entre 10°C e 30°C e mantida porentre 10 horas e 30 horas. O produto liofilizado tem, depreferência, um teor de umidade final entre abaixo deaproximadamente 10% e menos de aproximadamente 1%,tipicamente de aproximadamente 1%.
Uma outra modalidade da presente invenção consiste emuma composição farmacêutica compreendendo uma bis(tio-hidrazida amida) liofilizada reconstituída conformedescrita no presente documento e um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
Para as bis (tio-hidrazida amidas) descritas nopresente documento da Fórmula Estrutural (I)-(V), H+ é umcátion monovalente farmaceuticamente aceitável. M2+ é umcátion divalente farmaceuticamente aceitável.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que o cátion éadequado para a administração a um sujeito. Exemplos de M+ou M2+ incluem Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+ e NR4+, sendocada R independentemente hidrogênio, um grupo alifáticosubstituído ou não substituído (por exemplo, um grupohidróxi-alquila, grupo aminoalquila ou grupo amônio-alquila, por exemplo) ou grupo arila substituído ou nãosubstituído ou dois grupos R, que tomados em conjunto,formam um anel heterocíclico não aromático substituído ounão substituído opcionalmente fundido a um anel aromático.É preferível que o cátion farmaceuticamente aceitável sejaLi+, Na+, K+, NH3(C2H5OH)+, N(CH3)3(C2H5OH)+, arginina oulisina. É mais preferível que o cátion farmaceuticamenteaceitável seja Na+ ou K+. Na+ é ainda mais preferido.
Na Fórmula Estrutural (I), Z é, de preferência, -O. Émais preferível que Z seja -0; Ri e R2 sejam iguais; e R3 eR4 sejam iguais.
Em uma modalidade, Y na Fórmula Estrutural (I) é umaligação covalente, -C(R5Re)-, -(CH2CH2)-, trans-(CH=CH) -,cis-(CH=CH)- ou grupo -(CC)-, de preferência, -C(R5Re)-. Ri-R4 são conforme descrito acima para a Fórmula Estrutural(I) . Cada um de R5 e R6 é independentemente -H, um grupoalifático ou alifático substituído, ou então R5 é -H e R6 éum grupo arila substituído ou não substituído, ou então, R5e R6, tomados em conjunto, constituem um grupo alquileno C2-C6 substituído ou não substituído. O cátionfarmaceuticamente aceitável é conforme descrito acima.
Em uma modalidade, as bis (tio-hidrazida amidas)descritas no presente documento são representadas pela
Fórmula Estrutural (III):
<formula>formula see original document page 22</formula>
R1-R6 e o cátion farmaceuticamente aceitável sãoconforme descrito acima para a Fórmula Estrutural (I).
Em uma outra modalidade, a bis(tio-hidrazida amida) érepresentada pela Fórmula Estrutural (III) em que cada umde Ri e R2 é um grupo arila substituído ou não substituído,de preferência, um grupo fenila substituído ou nãosubstituído; cada um de R3 e R4 é um grupo alifáticosubstituído ou não substituído, de preferência, um grupoalquila, sendo mais preferível, metila ou etila; e R5 e R6são conforme descrito acima, mas R5 é, de preferência, -H eR6 é, de preferência, -H, um grupo alifático ou alifáticosubstituído.
Além disso, cada um de Ri e R2 é um grupo arilasubstituído ou não substituído; cada um de R3 e R4 é umgrupo alifático substituído ou não substituído; R5 é -H; eR6 é -H, um grupo alifático ou alifático substituído. Épreferível que cada um de R1 e R2 seja um grupo arilasubstituído ou não substituído; cada um de R3 e R4 seja umgrupo alquila; e R5 seja -H e R6 seja -H ou metila. É aindamais preferível que cada um de R1 e R2 seja um grupo fenilasubstituído ou não substituído; cada um de R3 e R4 sejametila ou etila; e R5 seja -H e R6 seja -H ou metila.
Substituintes adequados para um grupo arila representadopor R1 e R2 e um grupo alifático representado R3, R4 e R6são conforme descrito abaixo para arila e grupo alifático.
Em uma outra modalidade, o dissal de bis(tio-hidrazidaamida) é representado pela Fórmula Estrutural (III) em quecada um de Ri e R2 é um grupo alifático substituído ou nãosubstituído, de preferência, um grupo cicloalquila C3-C8opcionalmente substituído com pelo menos um grupo alquila,sendo mais preferível ciclopropila ou 1-metilciclopropila;R3 e R4 são conforme descrito acima para a FórmulaEstrutural (I), de preferência, ambos um grupo alquilasubstituído ou não substituído; e R5 e R6 são conformedescrito acima, mas R5 é, de preferência, -H e R6 é, depreferência, -H, um grupo alifático ou alifáticosubstituído, sendo mais preferível -H ou metila.Além disso, o dissal de bis(tio-hidrazida amida) érepresentado pela Fórmula Estrutural (III) em que cada umde Ri e R2 é um grupo alifático substituído ou nãosubstituído; R3 e R4 são conforme descrito acima para aFórmula Estrutural (I), de preferência, tanto um grupoalquila substituído quanto não substituído; e R5 é -H e R6é -H ou um grupo alifático opcionalmente substituído. Épreferível que Ri e R2 sejam ambos um grupo cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído com pelo menos um grupoalquila; R3 e R4 são ambos conforme descrito acima para aFórmula Estrutural (I), de preferência, um grupo alquila; eR5 é -H e R6 é -H ou um grupo alifático ou alifáticosubstituído. É mais preferível que Ri e R2 sejam ambos umgrupo cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído com pelomenos um grupo alquila; R3 e R4 são ambos um grupo alquila;e R5 é -H e R6 é -H ou metila. É ainda mais preferível queRi e R2 sejam ambos ciclopropila ou 1-metilciclopropila; R3e R4 sejam ambos um grupo alquila, de preferência, metilaou etila; e R5 seja -H e R6 seja -H ou metila.
Os dados abaixo são exemplos específicos de dissais debis(tio-hidrazida amida) representados pela FórmulaEstrutural (III): Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é -H, e R6 é etila; Ri e R2 são ambos fenila; R3 eR4 são ambos fenila, e R5 e R6 são ambos metila; Ri e R2 sãoambos 2-tienila; R3 e R4 são ambos fenila, e R5 e R6 sãoambos metila; Ri e R2 são ambos 4-cianofenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; Ri e R2 são ambosfenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; Ri eR2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 ébenzila; Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila;R5 é -H, e R6 é etila; Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 sãoambos etila; R5 é -H, e R6 é n-butila; Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 émetila; Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila;
R5 é -H, e R6 é iso-propila; Ri e R2 são ambos 3-nitrofenila;R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; R1 e R2 sãoambos 4-clorofenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6é metila; Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila;
R5 é -H, e R6 é 3-tienila; R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4são ambos metila, e R5 e R6i tomados em conjunto, sãopropileno; Ri e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; R1 e R2 são ambos 2-cloro-5-metóxi fenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e
R6 é metila; R1 e R2 são ambos 2, 5-difluorfenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; R1 e R2 são ambos 2,5-diclorofenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 émetila; R1 e R2 são ambos 2, 6-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é -H, e R6 é metila; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 émetila; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 sãoambos etila; R5 é -H, e R6 é metila, e R1 e R2 são ambos 2,5-dietoxifenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é -H, e R6 émetila; R1 e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos ciclopropila;
R3 e R4 são ambos etila; R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 sãoambos ciclopropila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é metila;R6 é -H; R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é metila eR6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 é etila e R6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambos metila; R5 é n-propilae R6 é -H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambos etila; R5 e R6 são ambos-H; Ri e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 é metila, e R4é etila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 2-metilciclopropila; R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos 2-fenilciclopropila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 são ambos 1- fenilciclopropila; R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos ciclobutila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos ciclopentila;R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 são ambos -H; R1 e R2 sãoambos ciclo-hexila; R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos ciclo-hexila; R3 e R4 são ambosfenila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos metila; R3 eR4 são ambos metila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambosmetila; R3 e R4 são ambos t-butila; R5 e R6 são ambos -H; Rie R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambos fenila; R5 e R6 sãoambos -H; Ri e R2 são ambos t-butila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são etila; R3 e R4 sãoambos metila; R5 e R6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos n-propila; R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 são ambos -H.Nestes exemplos, o cátion farmaceuticamente aceitávelrepresentado por M+ e M2+ é conforme descrito para a FórmulaEstrutural (I), de preferência, Li+, Na+, K+, NH3(C2H5OH)+OuN (CH3) 3 (C2H5OH) , sendo mais preferível Na ou K , sendoainda mais preferível Na+.
Para muitos dissais de bis(tio-hidrazida amida)representados pela Fórmula Estrutural (III), R5 e Rô sãoambos -H. Exemplos incluem em que: R1 e R2 são ambos fenila,e R3 e R4 são ambos o-CH3-f enila; R1 e R2 são ambos o-CH3C (0) 0-fenila, e R3 e R4 são fenila; R1 e R2 são ambosfenila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos fenila,e R3 e R4 são ambos etila; Ri e R2 são ambos fenila, e R3 e
R4 são ambos n-propila; R1 e R2 são ambos p-cianofenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos p-nitrofenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila,e R3 e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos fenila, e R3 eR4 são ambos n-butila; R1 e R2 são ambos p-clorofenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 3-nitrofenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 3-cianofenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 3-fluorfenila, e R3e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 2-furanila, e R3 eR4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos 2-metoxifenila, e R3 eR4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 3-metoxifenila, e R3 eR4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila, eR3 e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos2-metóxi-5-clorofenila, e R3 e R4 são ambos etila; Ri e R2são ambos 2,5-difluorfenila, e R3 e R4 são ambos metila; Rie R2 são ambos 2,5-diclorofenila, e R3 e R4 são ambosmetila; R1 e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila, e R3 e R4 sãoambos metila; R1 e R2 são ambos 2-metóxi-5-clorofenila, e R3e R4 são ambos metila; Ri e R2 são ambos 3,6-dimetoxifenila,e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos fenila, e R3 eR4 são ambos 2-etilfenila; R1 e R2 são ambos 2-metil-5-piridila, e R3 e R4 são ambos metila; ou R1 é fenila; R2 é2, 5-dimetoxifenila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 sãoambos metila, e R3 e R4 são ambos p-CF3-fenila; R1 e R2 sãoambos metila, e R3 e R4 são ambos o-CH3-fenila; R1 e R2 sãoambos -CH2)3COOH; e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 sãoambos representados pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 28</formula>
e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos n-butila,e R3 e R4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos n-pentila, R3 eR4 são ambos fenila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 sãoambos 2-piridila; R1 e R2 são ambos ciclo-hexila, e R3 e R4são ambos fenila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 sãoambos 2-etilfenila; R1 e R2 são ambos metila, e R3 e R4 sãoambos 2,6-diclorofenila; R1-R4 são todos metila; R1 e R2 sãoambos metila, e R3 e R4 são ambos t-butila; R1 e R2 são ambosetila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambos t-butila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambosciclopropila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 são ambosciclopropila, e R3 e R4 são ambos etila; R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 e R2 sãoambos 2-metilciclopropila, e R3 e R4 são ambos metila; R1 eR2 são ambos 1-fenilciclopropila, e R3 e R4 são ambosmetila; R1 e R2 são ambos 2-fenilciclopropila, e R3 e R4 sãoambos metila; R1 e R2 são ambos ciclobutila, e R3 e R4 sãoambos metila; Ri e R2 são ambos ciclopentila, e R3 e R4 sãoambos metila; Ri é ciclopropila, R2 é fenila, e R3 e R4 sãoambos metila. nestes exemplos, o cátion farmaceuticamenteaceitável representado por M+ e M2+ é as descrito para aFórmula Estrutural (I), de preferência, Li+, Na+, K+,NH3(C2H5OH)+ ou N(CH3)3(C2H5OH)+, sendo mais preferível Na+ ouK+, sendo ainda mais preferível Na+.
Exemplos preferidos de dissais de bis(tio-hidrazidaamida), para uso na presente invenção são representadospelas fórmulas estruturais abaixo:
<formula>formula see original document page 29</formula>
2 M+ e M2+ são conforme descrito acima para a FórmulaEstrutural (I). É preferível que o cátion farmaceuticamenteaceitável seja 2 M+, em que M+ é Li+, Na+, K+, NH3(C2H5OH)+ ouN (CH3) 3 (C2H5OH)É mais preferível que M+ seja Na+ ou K+. Éainda mais preferível que M+ seja Na+.
Nas Fórmulas Estruturais (I) e (III), R1 e R2 sãoiguais ou diferentes e/ou R3 e R4 são iguais ou diferentes.É preferível que R1 e R2 sejam iguais e R3 e R4 sejam iguais.
Os dissais bis(tio-hidrazida amida) propostos podemter formas tautoméricas. A título de exemplo, são mostradasabaixo as formas tautoméricas dos compostos representadospor Fórmula Estrutural (I), por exemplo, em que Y é -CH2-:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Deve ficar subentendido que quando uma formatautomérica de um composto descrito é ilustradaestruturalmente, as outras formas tautoméricas são tambémabrangidas.Um "grupo hidrocarbila de cadeia reta" é um grupoalquileno, isto é, -(CH2)y-, com um ou mais (de preferênciaum) grupos metileno internos opcionalmente substituído comum grupo de ligação, y é um número inteiro positivo (entre1 e 10, por exemplo) , de preferência, entre 1 e 6 e sendomais preferível 1 ou 2. Um "grupo de ligação" se refere aum grupo funcional que substitui um grupo metileno em umhidrocarbila de cadeia reta. Exemplos de grupos de ligaçãoadequados incluem uma cetona (-C(O)-), alceno, alcino,fenileno, éter (-0-), tioéter (-S-), ou amina (-N(Ra)-), emque Ra é definido abaixo. Um grupo de ligação preferido é -C(R5Re)-, em que R5 e Rõ são definidos acima. Substituintesadequados para um grupo alquileno e um grupo hidrocarbilasão aqueles que não interferem substancialmente naatividade anti-câncer dos compostos descritos. R5 e R6 sãosubstituintes preferidos para um alquileno ou grupohidrocarbila representado por Y.
Um grupo alifático é um hidrocarboneto não aromáticode cadeia reta, ramificada ou cíclico que é completamentesaturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação.Tipicamente um grupo alifático de cadeia reta ou ramificadatem de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, depreferência, de 1 a aproximadamente 10, e um grupoalifático cíclico tem de 3 a aproximadamente 10 átomos decarbono, de preferência, de 3 a aproximadamente 8. Um grupoalifático é, de preferência, um grupo alquila de cadeiareta ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila,hexila, pentila ou octila, por exemplo, ou um grupocicloalquila com 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono.Refere-se também a um grupo alquila Ci-Ce de cadeia reta ouramificada ou a um grupo alquila cíclica C3-C8 como umgrupo "alquila inferior".
0 termo "grupo aromático" pode ser usadoindiferentemente como "arila," "anel arila" "anelaromático," "grupo arila" e "grupo aromático." Gruposaromáticos incluem grupos aromáticos carbocíclicos taiscomo os grupos fenila, naftila, e antracila, e heteroarilatais como imidazolila, tienila, furanila, piridila,pirimidila, piranila, pirazolila, pirroíla, pirazinila,tiazolila, oxazolila, e tetrazolila. O termo "grupoheteroarila" pode ser usado indiferentemente como"heteroarila," "anel heteroarila," "anel heteroaromático" e"grupo heteroaromático." Os grupos heteroarila são gruposaromáticos que compreendem um ou mais heteroátomos, taiscomo enxofre, oxigênio, e nitrogênio, na estrutura de anel.É preferível que os grupos heteroarila compreendam de um aquatro heteroátomos.
Os grupos aromáticos também incluem sistemas de anéisaromáticos policíclicos fundidos em que um anel aromáticocarbocíclico ou anel heteroarila é fundido a um ou maisoutros anéis heteroarila. Exemplos incluem benzotienila,benzofuranila, indolila, quinolinila, benzotiazol,benzoxazol, benzimidazol, quinolinila, isoquinolinila eisoindolila.
0 termo "arileno" se refere a um grupo arila que éconectado ao restante da molécula por duas outras ligações.A título de exemplo, a estrutura de um grupo 1,4-fenileno émostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os substituintes para um grupo arileno são conformedescrito abaixo para um grupo arila.
Os anéis heterociclicos não aromáticos são anéis nãoaromáticos que incluem um ou mais heteroátomos tais comonitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. 0 anel pode tercinco, seis, sete ou oito membros. É preferível que osgrupos heterociclicos compreendam de um a aproximadamentequatro heteroátomos. Exemplos incluem tetraidro-furanila,tetraidro-tiofenila, morfolino, tiomorfolino,pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, e tiazolidinila.
Os substituintes adequados em um grupo alifático(incluindo um grupo alquileno), grupo não aromáticoheterocíclico, um grupo benzila ou arila (carbocíclico eheteroarila) são aqueles que não interferemsubstancialmente na atividade anti-câncer dos compostosdescritos. Um substituinte interfere substancialmente naatividade anti-câncer quando a atividade anti-câncer éreduzida de mais de aproximadamente 50% em um composto como substituinte em comparação com um composto sem osubstituinte. Exemplos de substituintes adequados incluem -Ra, -0H, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2,-COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRn), -COORa, -CH0, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRcCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C (=ΝΗ) -NHRa, -C (=ΝΗ) -N (RaRb) , -C (=NRc)-NH2, -C (=NRc)-NHRa, -C (=NRc)-N (RaRb) , -NH-C (=ΝΗ)-NH2, -NH-C (=ΝΗ)-NHRa, -NH-C (=ΝΗ)-N (RaRb) , -NH-C (=NRc)-NH2, -NH-C (=NRc)-NHRa, -NH-C (=NRc)-N (RaRb) , -NRdH-C (=ΝΗ)-NH2, -NRd-C (=ΝΗ)-NHRa, -NRd-C (=NH)-N (RaRb) , -NRd-C (=NRc)-NH2, -NRd-C (=NRc)-NHRa, -NRd-C (=NRc)-N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa,-SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb,-CRc=CHRa,CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra.
Cada um de Ra-Rd é independentemente um grupo alquila,grupo aromático, grupo não aromático heterocíclico ou -N(RaRb), tomados em conjunto, formam um grupo heterocícliconão aromático substituído ou não substituído. Cada um dogrupo alquila, heterocíclico não aromático representado porRa-Rd e o grupo heterocíclico não aromático representadopor -N(RaRb) é opcional e independentemente substituído comum ou mais grupos representados por R#.R# é R+, -OR+, -0 (haloalquila) , -SR+, -NO2, -CN, -NCS, -N (R+) 2, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC (0) N (R+) 2, -NHNHC (O)N (R+) 2, -NHNHCO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -CO2R+, -C(O)R+, -C(0)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC (0) N (R+) 2, -S(O)2R+,-SO2N (R+) 2, -S(O)R+, -NHSO2N (R+) 2, -NHSO2R+, -C (=S) N (R+) 2, ou-C (=NH)-N (R+) 2.
R+ é -H, um grupo alquila Ci-C4, um grupo heteroarilamonocíclico, um grupo heterocíclico não aromático ou umgrupo fenila opcionalmente substituído com alquila,haloalquila, alcóxi, halo-alcóxi, halo, -CN, -NO2, amina,alquilamina ou dialquilamina. Opcionalmente o grupo -N(R+) 2é um grupo heterocíclico não aromático, desde que os gruposheterociclicos não aromáticos representados por R+ e -N(R+) 2que compreendem uma amina secundária de anel sejamopcionalmente acilados ou alquilados.
Os substituintes preferidos para um grupo fenila,inclusive de grupos fenila representados por Ri-R4, incluemC1-C4 alquila Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Ci-C4, halo-alcóxi C1-C4, fenila, benzila, piridila, -0H, -NH2, -F, -Cl,-Br, -I, -NO2 ou -CN.
Os substituintes preferidos para um grupocicloalquila, incluindo grupos cicloalquila representadospor Ri e R2 são grupos alquila tais como um grupo metila ouetila.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequadospodem conter ingredientes inertes que não inibem aatividade biológica dos dissais descritos. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis devem ser biocompatíveis, istoé, não tóxicos, não inflamatórios, não imunogênicos, eisentos de outras reações indesejáveis quando administradosa um sujeito. Podem ser empregadas técnicas de formulaçãofarmacêutica padrão tais como as descritas em Remington'sFarmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,PA. A formulação do composto a ser administrado variará deacordo com a via de administração selecionada (em solução,emulsão, cápsula, por exemplo). Veículos farmacêuticosadequados para a administração parenteral incluem, porexemplo, água estéril, solução salina fisiológica, soluçãosalina bacteriostática (solução salina contendoaproximadamente 0,9% mg/ml de álcool benzilico), soluçãosalina tamponada com fosfato, solução de Hank, lactato deRinger e semelhantes. Os métodos para o encapsulamento decomposições (tal como em um revestimento de gelatina duraou ciclodextrinas) são conhecidos na técnica (Baker, etal.f "Controlled Release of Biological Active Agents", JohnWiley and Sons, 1986).
Uma outra modalidade da presente invenção é um métodode tratamento de um sujeito com um câncer. Opcionalmente, ométodo da invenção pode ser usado para um câncer resistentea uma multiplicidade de drogas conforme será descritoabaixo. 0 método compreende a etapa de administração de umaquantidade efetiva de um dissal de bis(tio-hidrazida amida)liofilizado e reconstituído descrito no presente documento.É preferível que uma ou mais drogas anti-câncer adicionaissejam co-administradas com o dissal de bis(tio-hidrazidaamida) liofilizado e reconstituído. Exemplos de drogasanti-câncer são descritos abaixo. É preferível que a drogaanti-câncer co-administrada seja um agente que estabilizemicrotúbulos, tal como taxol ou um análogo de taxol.
Um "sujeito" é um mamífero, de preferência, um serhumano, mas pode ser também um animal que tenha necessidadede tratamento veterinário, animais de companhia (cães,gatos, por exemplo, etc.), por exemplo, animais de criação(bovinos, ovinos, porcinos, cavalos, por exemplo, esemelhantes) e animais de laboratório (ratos, camundongos,cobaias, por exemplo, e semelhantes).
Conforme observado acima, uma modalidade da presenteinvenção é voltada para o tratamento de sujeitos com umcâncer. "Tratar um sujeito com um câncer" inclui atingir-se, parcial ou substancialmente, um ou mais dos seguintes:deter o crescimento ou espalhamento de um câncer, reduzir aextensão de um câncer (redução do tamanho de um tumor, ouredução do número de sítios afetados, por exemplo), inibir
a taxa de crescimento de um câncer e melhorar ou atenuar umsintoma ou indicador associado com um câncer (tais comocomponentes teciduais ou séricos).
Os cânceres que podem ser tratados ou prevenidos pelosmétodos da presente invenção incluem, sem limitação,
sarcomas e carcinomas humanos, tais como fibrossarcoma,mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcomaosteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma,linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma,mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma,rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático,câncer da mama, câncer ovariano, câncer da próstata,carcinoma de células escamosas, carcinoma de célulasbasais, adenocarcinoma, carcinoma das glândulassudoríparas, carcinoma das glândulas sebáceas, carcinomapapilares, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma,carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma decélulas renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar,coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor deWilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinomapulmonar, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinomada bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma,meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma,hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma,meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma;leucemias, tal como leucemia linfocítica aguda e leucemiamielocitica aguda (mieloblástica, promielocitica,mielomonocitica, monocitica e eritroleucemia); leucemiacrônica (leucemia mielocitica crônica (granulocitica) eleucemia linfocítica crônica); e policitemia vera, linfoma(doença de Hodgkin e doença não de Hodgkin), mielomamúltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrohm, e doença decadeia pesada.
Outros exemplos de leucemias incluem leucemias agudase/ou crônicas, por exemplo, leucemia linfocítica (conformeexemplificado pela linhagem de células p388 (murino), porexemplo), leucemia linfocítica granular grande, e leucemialinfoblástica; leucemias de células T, tais como leucemiade célula T (conforme exemplificado pelas linhagens decélulas CEM, Jurkat, e HSB-2 (aguda), YAC-I(murino), porexemplo), leucemia linfocítica T, e leucemia linfoblásticaT; leucemia de célula B (conforme exemplificado pelalinhagem de células SB (aguda, por exemplo), e leucemialinfocítica B; leucemias de células mistas, tal comoleucemia de célula BeT, por exemplo, e leucemialinfocítica B e T; leucemias mielóides, tais com leucemiagranulocitica, leucemia mielocitica (conforme exemplificadopela linhagem de células HL-60 (promielócito), porexemplo), e leucemia mielógena (e conforme exemplificadopela linhagem de células K562 (crônica), por exemplo) ;leucemia neutrofílica; leucemia eosinofílica; leucemiamonocitica (conforme exemplificado pela linhagem de célulasTHP-I(aguda, por exemplo); leucemia mielomonocitica;leucemia mielóide do tipo Naegeli; e não leucemialinfocitica. Outros exemplos de leucemias são descritos noCapitulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Michael C.Perry Ed., Williams & Williams (1992) e na Seção 36 deHolland Frie Câncer Medicine 5th Ed., Bast et al. Eds.,B.C. Decker Inc. (2000). O conteúdo integral das instruçõesdas referência precedentes.
Em uma modalidade, acredita-se que o método descritoseja especialmente eficaz no tratamento de um sujeito comtumores não sólidos como mieloma múltiplo. Em uma outramodalidade, o método descrito acredita-se que sejaespecialmente eficaz contra leucemia T (conformeexemplificado por Jurkat e linhagens de células CE, porexemplo); leucemia B (conforme exemplificado pela linhagemde células S, por exemplo); promielócitos (conformeexemplificado pela linhagem de células HL-6, por exemplo);sarcoma uterino (conforme exemplificado pela linhagem decélul as MES-SA); leucemia monocitica (conformeexemplificado pela linhagem de células THP-I(agudo) ) ; elinfoma (conforme exemplificado pela linhagem de célulasU937); o mais preferível é que esta modalidade do métodoempregue o sal dissódico do Composto (1).
O método descrito é especialmente efetivo notratamento de sujeitos cujo câncer se tornou "resistente auma multiplicidade de drogas" Um câncer que inicialmenterespondeu a uma droga anti-câncer se torna resistente àdroga anti-câncer quando a droga anti-câncer não é maiseficaz no tratamento do sujeito com o câncer. Muitostumores responderão inicialmente ao tratamento com umadroga anti-câncer, por exemplo, reduzindo de tamanho oumesmo entrando em remissão, somente para eventualmentedesenvolver resistência à droga. Os tumores resistentes adrogas são caracterizados pela retomada do seudesenvolvimento e/ou o seu reaparecimento depois de teremaparentemente entrado em remissão, apesar da administraçãode doses aumentadas da droga anti-câncer. Diz-se que oscânceres que tiverem desenvolvido resistência a duas oumais drogas anti-câncer são "resistente a múltiplasdrogas". É comum que os cânceres se tornem resistentes atrês ou mais agentes anti-câncer, por exemplo,freqüentemente contra cinco ou mais agentes anti-câncer eás vezes contra dez ou mais agentes anti-câncer.
O termo "quantidade eficaz" e as vias de administraçãosão conforme já descrito no pedido U.S. No. 11/157.213,cujo conteúdo integral é incorporado ao presente documentoa titulo de referência.
Opcionalmente, os dissais de bis(tio-hidrazida amida)descritos podem ser co-administrados com outros agentesanti-câncer tais como Adriamicina, Dactinomicina,Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina;aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina;adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetatode ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol;antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa;azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida;cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida;bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico;bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona;caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina;
cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol;
clorambucila; cirolemicina; cladribina; mesilato de
crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina;
cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina;
dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona;
doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno;
citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona;
duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina;
elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina;
cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato de
esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico;
etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina;
cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida;
floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoruracila;
fluorcitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina;
cloridrato de gemcitabina; hidroxiuréia; cloridrato de
idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II(inclusive interleucina II recombinantes, ou rIL2),interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl;interferon alfa-n3; interferon beta-I a; interferon gama-Ib; iproplatina; cloridrato de irinotecan; acetato delanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato deliarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato delosoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato demecloretamina; acetato de megestrol; acetato demelengestrol; melfalan; menogarila; mercaptopurina;metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa;mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina;mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato demitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina;ormaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomicina;pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida;pipobroman; piposulfan; cloridrato de piroxantrona;plicamicina; plomestana; porfimer sódico; porfiromicina;prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina;cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina;rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina;simtrazeno; sparfosato sódico; sparsomicina; cloridrato deespirogermânio; espiromustina; espiroplatina;estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina;tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona;temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona;tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina;citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato detriciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato;triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila;uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina;sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina;sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato devinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato devinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina;zinostatina; cloridrato de zorubicina.
Outras drogas anti-câncer incluem, sem limitação: 20-epi-1,25 diidróxi-vitamina D3; 5-etinilauracila;abiraterona; aclarubicina; acilafulveno; adecipenol;adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK;altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácidoaminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida;anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese;antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogênio, carcinomaprostático; antiestrogênio; antineoplastona ;oligonucleotideos antisentido; glicinato de afidicolina;moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose;ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase;asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1;axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina;azatirosina; derivados de bacatina III; balanol;batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas;benzoilastaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor debFGF; bicalutamida; bisantreno; bis-aziridinil-aspermina;bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina;budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostinaC; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina;carboxamida-amino-triazol; carbóxi-amidotriazol; CaRest M3;CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina;inibidores de caseina quinase (ICOS); castanospermina;cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalinasulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogosde clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B;combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina;crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados decriptoficina A; curacina A; ciclo-pentantraquinonas ;cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fatorcitolitico; citostatina; dacliximab; decitabina;desidrodidemnina Β; deslorelina; dexametasona;dexifosfamida; dexrazoxane; dexverapamila; diaziquona;didemnina B; didox; dietilanorspermina; diidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina;docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno;dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina;edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur;epirubicina; epristerida; análogo de estramustina;agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio;etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol;fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida;flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina;cloridrato de fluordaunorunicina; forfenimex; formestano;fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato degálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase;gemcitabina; inibidores de glutatione; hepsulfam;heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácidoibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona;ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod;peptideos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fatorde crescimento 1 semelhante a insulina; agonistas deinterferon; interferons; interleucinas; iobenguane;iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina;isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron;jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N;lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan;leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia;interferon alfa de leucócitos; leuprolida + estrogênio +progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo depoliamina linear; peptideo de dissacarideo lipofílico;compostos lipofílicos de platina; lissoclinamida 7;lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina;losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutéciotexafirina; lisofilalina; peptideos liticos; maitansina;manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidoresde matrilisina; inibidores de matriz de metaloproteinase;menogarila; merbarona; meterelina; metioninase;metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina;mirimostim; RNA de dois filamentos desemparelhado;mitoguazone; mitolactol; análogos de mitomicina;mitonafida; saporina fator de crescimento de fibroblastosde mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim;anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana;lipidio de monofosforila + sk de parede celular demiobactéria; mopidamol; inibidor de gene de resistência amultiplicidade de drogas; terapia baseada no supressor 1 detumores múltiplos; agente anti-cancer de mostarda;micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano;miriaporona; N-acetiladinalina; benzamidas N-substituidas;nafarelina; nagrestip; naloxono + pentazocina; napavina;nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácidoneridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina;moduladores do óxido nítrico; nitróxido antioxidante;nitrulina; 06-benzilaguanina; octreotida; oquicenona;oligonucleotideos; onapristona; ondansetron; ondansetron;oracina; indutor de citocinas oral; ormaplatina; osaterona;oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilarizoxina;ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina;pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato depentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron;perfosfamida; álcool perilílico; fenilacetato defenazinomicina;; inibidores de fosfatase; picibanila;cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim;placetina A; placetina B; inibidor de ativador deplasminogênio; complexo de platina; compostos de platina;complexo de platina-triamina; porfimer sódico;porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona;prostaglandina J2; inibidores de proteossoma; moduladorimune à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C;inibidores de proteína quinase C, microalgais; inibidoresde proteína tirosina fosfatase; inibidores de nucleosídeofosforilase de purina; purpurinas; pirazoloacridina;conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada;antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores deras farnesil proteína transferase; inibidores de ras;inibidor de ras-GAP; reteliptina destilada; etidronato derênio Re 186; rizoxinas; ribozimas; retinamida RII;rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginonaBI; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A;sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1derivado de senescência; oligonucleotídeos de sentido;inibidores de transdução de sinal; moduladores detransdução de sinal; proteína de ligação a antígeno decadeia única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio;fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação asomatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D;espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1;esqualamina; inibidor de células tronco; inibidores dedivisão de células tronco; estipiamida; inibidores deestromolisina; sulfinosina; antagonista de peptideosuperativo vasoativo intestinal; suradista; suramina;swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina;metaiodeto de tamoxifen; tauromustina; tazarotene;tecogalan sódico; tegafur; telurapirilaium; inibidores detelomerase; temoporfina; teinozolomida; teniposida;tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina;timalfasina; agonista de receptor de timopoietina;timotrinan; hormônio estimulador da tireóide; estanho etiletiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno;topsentina; toremifeno; fator totipotente de célulastronco; inibidores de tradução; tretinoína;triacetilauridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina;tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina quinase;tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor docrescimento urogenital derivado do sinus; antagonistas dereceptores de uroquinase; vapreotida; variolina B; terapiade gene de eritrócito, sistema vetor; velaresol; veramina;verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina;vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatinastimalamer. Drogas anti-câncers adicionais preferidas são5-fluoruracila e leucovorina.
Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem serusados incluem, sem limitação, HERCEPTIN® (Trastuzumab)(Genentech, CA) que é um anticorpo monoclonal anti-HER2humanizado para o tratamento de sujeitos com câncermetastático da mama; REOPRO® (abciximab) (Centocor) que éum receptor de antiglicoproteína Ilb/IIIa nas plaquetaspara a prevenção de formação de coágulos; ZENAPAX®(daclizumab) (Roche Farmaceuticals, Switzerland) que é umanticorpo monoclonal anti-CD25é imunossupressor humanizado,PANOREX™ que é um anticorpo IgG2a de antigeno de superfíciecelular anti-17-ΙΑ murino (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2que é um anticorpo IgG murino anti-idiótipo (GD3 epitopo)(ImClone System); IMC-C225 que é um anticorpo IgG anti-EGFRquimérico (ImClone System); VITAXIN™ que é um anticorpointegrina anti-avp3 humanizado (Applied MolecularEvolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03 que é um anticorpoIgGl anti CD52 humanizado (Leukosite); Smart M195 que é umanticorpo IgG anti-CD33 humanizado (Protein DesignLab/Kanebo); RITUXAN™ que é um anticorpo IgGl anti-CD20quimérico (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku);LYMPHOCIDE™ que é um anticorpo IgG anti-CD22 humanizado(Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan(Tc-99m-labeled; radioimageamento; Immunomedics); Nuvion(contra CD3; Protein Design Labs); CM3 é um anticorpo anti-ICAM 3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC-114 é um anticorpoanti-CD80 primatizado (IDEC Pharm/Mitsubishi) ; ZEVALIN™ éum anticorpo anti-CD20 murino rádio-rotulado (IDEC/ScheringAG) ; IDEC-131 é um anticorpo anti-CD40L humanizado(IDEC/Eisai); IDEC-151 é um anticorpo anti-CD4 primatizado(IDEC); IDEC-152 é um anticorpo anti-CD23 primatizado(IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 é um anti-CD3 IgGhumanizado (Protein Design Lab); 5G1.1 é um anticorpo fatoranti-complemento humanizado (C5) (Alexion Pharm); D2E7 éum anticorpo anti-TNF-α humanizado (CAT/BASF); CDP870 é umfragmento Fab de anti-TNF-α humanizado (Celltech); IDEC-151é um anticorpo IgGl anti-CD4 primatizado (IDECPharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 é um anticorpo IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-estreptdavidina(+biotina-ítrio 90; NeoRx); CDP571 é um anticorpo IgG4humanizado (anti-TNF-α Celltech); LDP-02 é um anticorpoanti-o(4p7 humanizado (LeukoSite/Genentech) ; OrthoClone0KT4A é um anticorpo IgG anti-CD4 humanizado (OrthoBiotech); ANTOVA™ é um anticorpo IgG anti-CD40L humanizado(Biogen); ANTEGREN™ é um anticorpo IgG anti-VLA-4humanizado (Elan); e CAT-152 é um anticorpo anti-TGF-p2humano (Cambridge Ab Tech).
Agentes quimioterapêuticos que podem ser usados nosmétodos e composições da invenção incluem, sem limitação,agentes alquilação, antimetabólitos, produtos naturais ouhormônios. Exemplos de agentes de alquilação úteis para otratamento ou prevenção de tumores de células T nos métodose composições da invenção incluem, sem limitação, mostardasde nitrogênio (mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil,por exemplo, etc.), alquil sulfonatos (busulfan, porexemplo), nitrosouréias (carmustina, lomustina, porexemplo, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplosde antimetabólitos úteis para o tratamento ou prevenção detumores de células T nos métodos e composições da presenteinvenção incluem, sem limitação, análogo do ácido fólico(metotrexato, por exemplo), ou análogos de pirimidina(Citarabina, por exemplo), análogos de purina(mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, por exemplo).Exemplos de produtos naturais úteis para o tratamento ouprevenção de tumores de células T nos métodos e composiçõesda presente invenção incluem, sem limitação, alcalóides devinca (vinblastina, vincristina, por exemplo),epipodofilotoxinas (etoposida, por exemplo), antibióticos(daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, por exemplo),enzimas (L-asparaginase, por exemplo), ou modificadores deresposta biológica (interferon alfa, por exemplo).
Exemplos de agentes de alquilação úteis para otratamento ou prevenção de câncer nos métodos e composiçõesda invenção incluem, sem limitação, mostardas de nitrogênio(mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, porexemplo, etc.), etilenimina e metilmelaminas(hexametilmelamina, tiotepa, por exemplo), alquilsulfonatos (busulfan, por exemplo) , nitrosouréias(carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, porexemplo, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplosde antimetabólitos úteis para o tratamento ou prevenção decâncer nos métodos e composições da presente invençãoincluem, sem limitação, análogo do ácido fólico(metotrexato, por exemplo), ou análogos de pirimidina(fluoruracila, floxouridina, citarabina, por exemplo),análogos de purina (mercaptopurina, tioguanina,pentostatina, por exemplo). Exemplos de produtos naturaisúteis para o tratamento ou prevenção de câncer nos métodose composições da presente invenção incluem, sem limitação,alcalóides de vinca (vinblastina, vincristina, porexemplo), epipodofilotoxinas (etoposida, teniposida, porexemplo), antibióticos (actinomicina D, daunorubicin,doxorubicin, bleomicina, plicamicina, mitomicina, porexemplo), enzimas (L-asparaginase, por exemplo), oumodificadores de resposta biológica (interferon alfa, porexemplo). Exemplos de hormônios e antagonistas úteis para otratamento ou prevenção de câncer nos métodos e composiçõesda presente invenção incluem, sem limitação, adreno-corticosteróides (prednisona, por exemplo), progestinas(caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol,acetato de medroxiprogesterona, por exemplo), estrogênios(dietilestilbestrol, etinil estradiol, por exemplo),antiestrogênio (tamoxifen, por exemplo), androgênios(propionato de testosterona, fluoximesterona, por exemplo),antiandrogênio (flutamida, por exemplo), análogo dehormônio liberador de gonadotropina (leuprolida, porexemplo). Outros agentes que podem ser usados nos métodos ecom as composições da presente invenção para o tratamentoou prevenção de câncer incluem complexos de coordenação deplatina (cisplatina, carboblatina, por exemplo), antraceno-diona (mitoxantrona, por exemplo), uréia substituída(hidroxiuréia, por exemplo), derivado de metil hidrazina(procarbazina, por exemplo), supressor adrenocortical(mitotano, aminoglutotimida, por exemplo).
Conforme usado no presente documento, um"estabilizador de microtubulina" significa um agente anti-câncer que age por interromper as células nas fases G2-Mdevido a estabilização dos microtúbulos. Exemplos deestabilizadores de microtubulina incluem taxol e análogosde taxol. Exemplos adicionais de estabilizadores demicrotubulina incluem, sem limitação, as seguintes drogascomercializadas e drogas em desenvolvimento: Discodermolida(também conhecida como NVP-XX-A-296) ; Epotilonas (tais comoEpotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecidacomo desoxiepotilona A ou dEpoA) ; Epotilona D (a que serefere também como KOS-862, dEpoB, e desoxiepotilona B) ;
Epotilona E; Epotilona F; N-óxido de Epotilona B; N-óxidode Epotilona A; 16-aza-epotilona B; 21-aminoepotilona B(também conhecida como BMS-310705); 21-hidróxi-epotilona D(também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF),26-flúor-epotilona); FR-182877 (Fujisawa, também conhecidacomo WS-9885B), BSF-223651 (BASF, também conhecida comoILX-651 e LU-223651); AC-7739 (Ajinomoto, também conhecidacomo AVE-8063A e CS-39.HC1); AC-7700 (Ajinomoto, tambémconhecida como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, e RPR-258062A); Fijianolida B; Laulimalida; Caribaeosida;Caribaeolina; Tacalonolida; Eleuterobina; Sarcodictiina;Laulimalida; Dictiostatina-I; ésteres de Jatrofano; eanálogos e derivados seus.
Conforme usado no presente documento, a "inibidor demicrotubulina" significa um agente anti-câncer que age porinibição da polimerização de tubulina ou associação demicrotúbulos. Exemplos de inibidores de microtubulina, semlimitação, as seguintes drogas comerciais e drogas emdesenvolvimento: Erbulozol (também conhecida como R-55104)Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-IO e NSC-376128)Isotionato de Mivobulina (também conhecida como CI-980)Vincristina; NSC-639829; ABT-751 (Abbot, também conhecidacomo E-7010); Altorirtinas (tais como Altorirtina A eAltorirtina C) ; Espongistatinas (tais como Espongistatina1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4,Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7,Espongistatina 8, e Espongistatina 9); Cloridrato deCemadotina (também conhecida como LU-103793 e NSC-D-669356); Auristatina PE (também conhecida como NSC-654663);Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS-4559-P(Pharmacia, também conhecida como LS-4577); LS-4578(Pharmacia, também conhecida como LS-477-P); LS-4477(Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia); RPR-112378 (Aventis);Sulfato de Vincristina; DZ-3358 (Daiichi); GS-164 (Takeda);GS-198 (Takeda); KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences);SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ-268970 (Lilly/Novartis);AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indeno) ; Criptoficina 52(também conhecida como LY-355703) ; Vitilevuamida;Tubulisina A; Canadensol; Centaureidina (também conhecidacomo NSC-106969); T-138067 (Tularik, também conhecida comoT-67, TL-138067 e TI-138067); COBRA-I (Parker HughesInstitute, também conhecida como DDE-261 e WHI-261); HlO(Kansas State University); H16 (Kansas State University);Oncocidina Al (também conhecida como BTO-956 e DIME); DDE-313 (Parker Hughes Institute); SPA-2 (Parker HughesInstitute); SPA-I (Parker Hughes Institute, tambémconhecida como SPIKET-P); 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. SinaiSchool of Medicine, também conhecida como MF-569);Narcosina (também conhecida como NSC-5366); Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott); Hemiasterlina; 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, tambémconhecida como MF-191); TMPN (Arizona State University);Acetilacetonato de Vanadoceno; T-138026 (Tularik);Monsatrol; Inanocina (também conhecida como NSC-698666); Ξ-Ι AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607 (Tularik, também conhecida como T-900607);
RPR-115781 (Aventis); Eleuterobinas (tal como Desmetil-eleuterobina, Desacetil-eleuterobina, Isoeleuterobina A, eZ-Eleuterobina); Halicondrina B; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); Diazonamida A; A-293620 (Abbott); NPI-2350 (Nereus); TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott);Diozostatina; (-)-Fenil-histina (também conhecida comoNSCL-96F037); D-68838 (AstaMedica); D-68836 (Asta Medica);Mioseverina B; D-43411 (Zentaris, também conhecida como D-81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286(também conhecida como SPA-110, sal triflúor-acetato)(Wyeth); D-82317 (Zentaris); D-82318 (Zentaris); SC-12983(NCI); Fosfato Sódico de Resverastatina; BPR-0Y-007(National Health Research Institutes) ; SSR-250411 (Sanofi);Combretastatina A4; e análogos e derivados seus.
Taxol, a que se refere também como "Paclitaxel", é umadroga anti-câncer bem conhecida que atua intensificando aformação de microtúbulos. Muitos análogos do taxol sãoconhecidos, incluindo taxotere. Refere-se também aotaxotere como "Docetaxol". As estruturas de outros análogosde taxol são apresentadas no pedido U.S. No. 11/157,213cujo conteúdo integral é incorporado ao presente documentoa titulo de referência. Estes compostos têm o esqueletobásico do taxano como uma característica estrutural comum edemonstraram também a capacidade de interromper odesenvolvimento das células nas fases G2-M devido àestabilização de microtúbulos. Portanto, uma amplavariedade de substâncias pode decorar o esqueleto de taxanosem afetar de modo adverso a atividade biológica. É tambémevidente que zero, um ou ambos os anéis de ciclo-hexano deum análogo de taxol podem ter uma ligação dupla nasposições indicadas. Para fins de clareza, o esqueletobásico de taxano é mostrado abaixo na Fórmula Estrutural(VI) :
<formula>formula see original document page 55</formula>
As ligações duplas foram omitidas dos anéis de ciclo-hexano no esqueleto de taxano representado pela Fórmulaestrutural (VI). 0 esqueleto básico de taxano pode incluirzero ou uma ligação dupla em um ou nos dos anéis de ciclo-hexano, conforme indicado nas Fórmulas Estruturais (VII) e(VIII) abaixo. Um número de átomos foram também omitidos daFórmula estrutural (VI) para indicar sítios em quehabitualmente ocorre uma variação estrutural entre análogosdo taxol. A substituição no esqueleto de taxano, porexemplo, simplesmente um átomo de oxigênio indica quehabitualmente se encontra no sítio um grupo hidroxila,acila, alcóxi ou outro substituinte portanto oxigênio.Estas e outras substituições no esqueleto de taxano podemser efetuadas sem haver perda da capacidade de intensificare estabilizar a formação de microtúbulos. Assim, o termo"análogo de taxol" é definido no presente documento comosendo um composto que tem o esqueleto básico de taxano eque promove a formação de microtúbulos. Os análogos detaxol podem ser formulados em forma de uma composiçãocoloidal de nanoparticulas para melhorar o tempo de infusãoe para eliminar a necessidade de se fornecer a droga comcremóforo o que causa reações de hipersensibilidade emalguns sujeitos. Um exemplo de um análogo de taxolformulado em forma de uma composição coloidal denanoparticulas é ABI-007 que é uma composição coloidal denanoparticulas de paclitaxel estabilizado com proteína queé reconstituído em solução salina.
Tipicamente, os análogos de taxol usados no presentedocumento são representados pelas Fórmulas Estruturais(VII) ou (VIII):
<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
Rio é um grupo alquila inferior, um grupo alquilainferior substituído, um grupo fenila, um grupo fenilasubstituído, -SRig, -NHRi9 ou -ORig.
Rn é um grupo alquila inferior, um grupo alquilainferior substituído, um grupo arila ou um grupo arilasubstituído.
R12 é -H, -0H, alquila inferior, alquila inferiorsubstituído, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído,-O-C(0)-(alquila inferior), -O-C(0)-(alquila inferiorsubstituído), -O-CH2-O-(alquila inferior)-S-CH2-O-(alquilainferior).
Ri3 é -H, -CH3, ou, tomados em conjunto com R14, -CH2-.
R14 é -H, -0H, alcóxi inferior, -O-C(0)-(alquilainferior), alcóxi inferior substituído, -O-C(0)-(alquilainferior substituído), -O-CH2-O-P(O)(OH)2, -O-CH2-O-(alquilainferior), -O-CH2-S-(alquila inferior) ou, tomados emconjunto com R2o, uma ligação dupla.
R1S é -H, acila inferior, alquila inferior, alquilainferior substituído, alcóxi-metila, alquil-tiometila,OC (O)-O-(alquila inferior), -OC(0)-0-(alquila inferiorsubstituído), -OC(0)-NH-(alquila inferior) ou -OC(O)-NH-(alquila inferior substituído).
R16 é fenila ou fenila substituído.
R17 é -H, acila inferior, acila inferior substituído,
alquila inferior, alquila inferior substituído, (alcóxiinferior)metila ou (alquil inferior)tiometila.
R18 é -H, -CH3 ou, tomado em conjunto com R17 e com osátomos de carbono aos quais R17 e R1S estão ligados, um anelheterocíclico não aromático de cinco ou seis membros.
R19 é um grupo alquila inferior, um grupo alquilainferior substituído, um grupo fenila, um grupo fenilasubstituído.
R2O é -H ou um halogênio.R21 é -H, alquila inferior, alquila inferiorsubstituído, acila inferior ou acila inferior substituído.
É preferível que as variáveis nas Fórmulas Estruturais(VII) e (VIII) sejam definidas do seguinte modo: R1O éfenil, terc-butóxi, -S-CH2-CH-(CH3)2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3CH3, -O-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 ou para-clorofenila; R11 é fenila, (CH3)2CHCH2-, -2-furanila,ciclopropila ou para-toluila; R12 é -H, -0H, CH3CO- ou- (CH2) 2-W-morfolino; R13 é metila, ou então, R13 e R14,tomados em conjunto, são -CH2-;R14 é -H, -CH2SCH3 ou -CH2-O-P(O) (OH)2; R15 é CH3CO-;R16 é fenila; R17 -H, ou então, R17 e R18, tomados emconjunto, são -0-C0-0-;R18 é -H; R20 é -H ou -F; e R21 é -H, -C (0)-CHBr-(CH2) 13-CH3 ou -C(O)-(CH2)14-CH3; -C(0)-CH2-CH(0H)-C00H,-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2, -C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3 OU-C (0) -O-C (O) -CH2CH3.
Um análogo de taxol pode também ser ligado ou pendentede um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como umapoliacrilamida, Um exemplo de um polímero deste tipo éapresentado no pedido U.S. No. 11/157.2213. O termo"análogo de taxol", conforme empregado no presente, incluitais polímeros.
Os dissais de bis(tio-hidrazida amida) descritos nopresente documento podem ser preparados por um método dainvenção. O método de preparação dos dissais de bis(tio-hidrazida amida) inclui as etapas de se combinar umabis(tio-hidrazida amida) neutral, um solvente orgânico euma base para formar uma solução de bis(tio-hidrazidaamida);e de se combinar a solução e um anti-solventeorgânico, precipitando assim um dissal da bis(tio-hidrazidaamida) (compostos representados pelas Fórmulas Estruturais(I)-(V), por exemplo). As formas neutras dos dissais dasbis(tio-hidrazida amida) descritos podem ser preparados deacordo com os métodos descritos nas Publicações U.S. Nos.2003/0045518 e 2003/0119914, ambas intituladas SYNTHESIS OFTAXOL ENHANCERS e também de acordo com os métodos descritosna Publicação U.S. No. 2004/0225016 A1, intituladaTREATMENT FOR CANCERS. O conteúdo integral destaspublicações é incorporado ao presente documento a título dereferência.
Tipicamente pelo menos aproximadamente doisequivalentes molares da base são empregados para cadaequivalente molar da bis (tio-hidrazida amida) neutra; maistipicamente, entre aproximadamente 2 e aproximadamente 5equivalente, ou de preferência, de aproximadamente 2,0 aaproximadamente 2,5 equivalentes.
Bases adequadas podem ser suficientemente fortes parareagir com uma bis(tio-hidrazida amida) para produzir umdissal. Em diversas modalidades, a base pode ser uma amina(trietilamina, difenilamina, butilamina, por exemplo, ousemelhantes); um hidróxido de amônio (hidróxido detetrametil amônio, hidróxido de tetrabutil amônio, porexemplo, ou semelhantes); um hidróxido de metal alcalino(hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio ou semelhantes) , um alcóxido Ci-C6 de metalalcalino ou uma amida de metal alcalino (amida sódica,diisopropil amida litica, por exemplo, ou semelhantes). Emalgumas modalidades, a base é hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, alcóxido Ci-C6 de sódio, alcóxido Ci-C6 depotássio, amida sódica, ou amida potássica, ou, depreferência, hidróxido de sódio, metóxido de sódio ouetóxido de sódio.
Em diversas modalidades, a base pode ser um hidreto demetal alcalino (hidreto de sódio, hidreto de potássio, porexemplo, ou semelhantes), uma base de metal divalente(óxido de magnésio, por exemplo) , um alquil C1-C6 metalalcalino (butil litio, por exemplo) , ou um aril metalalcalino (fenil litio, por exemplo). Mais tipicamente, abase é hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto depotássio, butil litio, butil sódio, butil potássio, fenillitio, fenil sódio, ou fenil potássio.
Conforme empregado no presente, um metal alcalinoinclui litio, sódio, potássio, césio e rubidio.
O solvente orgânico pode ser qualquer solventeorgânico que seja estável quando a base é acrescentada auma mistura da bis(tio-hidrazida amida) e o solventeorgânico. Tipicamente, o solvente orgânico ésuficientemente polar para dissolver o sal de bis(tio-hidrazida amida) formado pelo método para formar umasolução. Em diversas modalidades, o solvente orgânico émiscivel com água. 0 solvente orgânico pode geralmente serselecionado de um álcool alifático C1-C4 (metanol, etanol,1-propanol, 2-propanol, por exemplo, ou semelhantes), umacetona alifática Ci-C4 (acetona, metil etil cetona, 2-butanona, por exemplo, ou semelhantes) , um éter alifáticoC2-C4 (éter dietilico, éter dipropilico, éterdiisopropilico, por exemplo, ou semelhantes), um éterciclo-alifático C2-C4 (tetraidrofurano, dioxana, porexemplo, ou semelhante), dimetil formamida, dimetilsulfóxido, N-metil pirrolidona, um glicol (etileno glicol,propileno glicol, tetrametileno glicol, por exemplo, ousemelhantes), um éter alquil glicólico (éter dimetilico deetileno glicol, por exemplo, ou semelhantes) eacetonitrila. Mais tipicamente, o solvente orgânico podeser selecionado de metanol, etanol, propanol (1-propanol,2-propanol, por exemplo), butanol (1-butanol, álcool terc-butilico, por exemplo, ou semelhantes), acetona,tetraidrofurano, e metil etil cetona. É preferível que osolvente orgânico possa ser selecionado de metanol, etanol,acetona e metil etil cetona.
Conforme empregado no presente, o anti-solventeorgânico é um solvente que quando acrescentado à soluçãocriada pela combinação da base, da bis(tio-hidrazida amida)e do solvente orgânico, faz se precipitar o dissal debis(tio-hidrazida amida) da solução. Tipicamente o anti-solvente orgânico pode ser selecionado de alcano C5-C10(pentano, éter de petróleo, hexano, heptano, octano,isooctano, por exemplo, ou semelhantes), ciclo-alcano C5-C10(ciclo-hexano, ciclopentano, por exemplo, ou semelhantes),um éster alquilico C3-Ci0 (acetato de etila, acetato depropila, butirato de metila, por exemplo, ou semelhante),um éter alquilico C3-Ci0 (éter metil etilico, éterdietilico, éter metil propilico, por exemplo, ousemelhantes), benzeno, tolueno e xileno. Mais tipicamente oanti-solvente orgânico pode ser selecionado de éterdietilico, éter dipropilico (propilico como 1-propílico ou2-propílico, por exemplo), éter metil propilico, éter etilpropilico, éter metil terc-butilico, acetato de etila,acetato de propila, pentano, hexano, ciclo-hexano, heptanoe éter de petróleo. Em algumas modalidades, o anti-solventeorgânico pode ser um alcano C5-Ci0 ou ciclo-alcano C5-Ci0. Emdiversas modalidades preferidas, o anti-solvente orgânicopode ser heptano; ou, o anti-solvente orgânico pode seréter dietilico ou acetato de etila. Em diversasmodalidades, o anti-solvente orgânico pode ser éter metilterc-butilico.
Em diversas modalidades, a bis(tio-hidrazida amida)neutra pode ser substancialmente insolúvel no solventeorgânico, formando assim uma mistura, em que a combinaçãoda base com a mistura forma uma solução de bis(tio-hidrazida amida). Tipicamente uma solução de bis(tio-hidrazida amida) pode ser transparente. Geralmente sãocombinados entre aproximadamente 0,25 e aproximadamente 2,5moles da bis(tio-hidrazida amida) neutra por cada litro desolvente orgânico, ou tipicamente são combinados entreaproximadamente 0,75 e aproximadamente 1,5 moles dabis(tio-hidrazida amida) neutra para cada litro dosolvente orgânico. É preferível se combinar 1 mole dabis(tio-hidrazida amida) neutra para cada litro de solventeorgânico.
Conforme empregado no presente, uma "solução debis(tio-hidrazida amida)", quando formada a partir dosolvente orgânico, a bis(tio-hidrazida amida) neutra e abase, pode incluir uma ou mais espécies tais como bis(tio-hidrazida amida) amida, um monossal de bis(tio-hidrazidaamida), um dissal de bis(tio-hidrazida amida) ousemelhantes.
Em modalidades preferidas, o solvente orgânico éetanol. É preferível que a base seja um hidróxido de sódioem solução aquosa a uma concentração de aproximadamente 2molar a aproximadamente 5 molar, sendo mais preferível deaproximadamente 2 molar a aproximadamente 2,5 molar.
Em modalidades preferidas, o solvente orgânico éacetona. É preferível que a base consista emaproximadamente 2 molar a aproximadamente 5 molar deetóxido de sódio etanólico, sendo mais preferível deaproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 molar.
Os dissais de bis(tio-hidrazida amida) preparados pelapresente invenção são os dissais descritos na presenteinvenção, incluem os representados pelas FórmulasEstruturais (I)-(V). As bis(tio-hidrazida amidas) neutrasempregadas no método descrito para a preparação dos dissaisrepresentados pelas Fórmulas estruturais (I1 )-(II1) em queas variáveis têm os mesmos valores e valores preferidoscomo nas Fórmulas estruturais (I)- (II), respectivamente
<formula>formula see original document page 64</formula>
Portanto, conforme empregado no presente, uma bis (tio-hidrazida amida) tem pelo menos dois hidrogênios (oshidrogênios ligados aos átomos de nitrogênio nas FórmulasEstruturais (I') e (II1) que podem reagir com as basesdescritas no presente documento para formar um dissal.
Na Fórmula estrutural (I), M+ é um cátion monovalentefarmaceuticamente aceitável. M2+ é um cátion divalentefarmaceuticamente aceitável conforme descrito acima.
Em diversas modalidades preferidas, o solventeorgânico pode ser acetona; a base pode ser etóxido de sódioetanólico; o solvente orgânico pode ser etanol; a base podeser solução aquosa de hidróxido de sódio; o anti-solventepode ser heptano; a bis(tio-hidrazida amida) neutra podeser:<formula>formula see original document page 65</formula>
(II')
e/ou a bis(tio-hidrazida amida) neutra pode ser:
<formula>formula see original document page 65</formula>
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos abaixo,que não se destinam absolutamente a ser limitantes.
EXEMPLIficação
Exemplo 1 Desenvolvimento dos parâmetros de secagempor congelação.
A prateleira do secador por congelação foi resfriada a0,1°C/min, 0,2 °C/min, 0,4°C/min, l,0°C/min e congelandorapidamente os frascos em um congelador a -80°C. Os boloscom o pior aspecto foram produzidos quando o produto foicongelado no congelador a -80°C. Este tratamento térmicoresultou em uma camada separada no topo da amostradenominada "floco" em todo este estudo. A formação de flocopode ser provavelmente explicada por uma resistência muitomais alta da porção superior do bolo a um fluxo de gás emcomparação com o material que constitui o restante do bolo.Um floco mais delgado se separou do topo do bolo secoquando as prateleiras foram resfriadas a l°C/min. Nenhumafloculação foi observada utilizando a formulação otimizada(conforme secada usando os parâmetros descritos na Tabela1) , quando as prateleiras foram resfriadas a uma taxa de0,l°C/min, 0,2°C/min ou 0,4°C/min. Foi notável o fato deque outras variáveis foram alteradas quando a taxa deresfriamento foi retardada (a taxa de aquecimento durante asecagem primária, por exemplo).
Uma etapa de recozimento foi incluída a fim de induzira cristalização do manitol e o controle do tamanho doscristais. Duas temperaturas de recozimento, -8°C e -20°Cforam testadas. Além disso, o efeito do tempo derecozimento e do número de ciclos de recozimento sobre acristalização do manitol e a aparência do bolo foiavaliado. A temperatura final escolhida para o recozimentofoi de -20°C. Os ciclos de secagen por congelação foramconduzidos usando uma ou duas etapas de recozimento. Osciclos utilizando duas etapas de recozimento produziram umbolo mais elegante.
A secagem primária foi conduzida a temperaturas deprateleira que variavam de -IO0C a IO0C (correlacionadascom temperaturas de produto de -340C a -240C no início dasecagem primária). A secagem primária a uma temperatura deprateleira de -IO0C exigiu um tempo de secagem muitoprolongado (a temperatura de produto ainda estava 12°Cabaixo da temperatura de prateleira depois de 17 horas). Astemperaturas de prateleira acima de 5°C durante a secagemprimária levaram a uma refusão na camada inferior dofrasco. Uma temperatura de prateleira de 5°C foi escolhidacomo temperatura de secagem primária final. A fim de seimpedir o aquecimento demasiado rápido da amostra, foiintroduzida uma graduação de aquecimento lento de -480C a -15°C a 0,5°C/min e de -15°C a 5°C a 0,l°C/min. A floculaçãodo bolo cessou de ser um problema na formulação escolhidadepois que a taxa de resfriamento inicial e a taxa deaquecimento da secagem primária foram reduzidas. Estudosadicionais seriam necessários para diferenciar totalmenteentre os efeitos destes dois parâmetros, mas a observaçãovisual da formação de flocos imediatamente no inicio dociclo de secagem primária, quando as formulações foramresfriadas mais rapidamente, sugere a importância da taxade resfriamento adequada na prevenção de separação de fasesdo produto.
A secagem secundária consistiu em uma elevaçãograduada de 5°C a 45°C e uma etapa estável a 45°C. 45°C foia temperatura escolhida, pois, a condução da secagemsecundária a essa temperatura converteria o hidrato demanitol em manitol anidro. A taxa de graduação detemperatura final escolhida foi de I0CVmin com a etapa deestabilização durando 3 horas.
O ciclo de secagem por congelação recomendadoescolhido para este produto é mostrado na Tabela 1.
Tabela 1. Ciclo de secagem por congelação recomendado.
Tratamento Térmico
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Secagem Primária
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Secagem Secundária <table>table see original document page 68</column></row><table>
A análise DSC foi conduzida a fim de caracterizar astemperaturas de transição vitrea das formulações de 2-(N'-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1- (metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico. A Tg' deaproximadamente -340C foi detectada para uma formulaçãocontendo 55 mg/mL de 2-(N'-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico e 11% (peso/volume) de manitol quando não foiintroduzida nenhuma etapa de recozimento em um tratamentotérmico. Nenhuma Tg' foi observada depois de uma etapa derecozimento a -80C durante uma hora. A finalidade dorecozimento é cristalizar o manitol na formulação. Aausência de uma Tg1 (característica para o manitol amorfo)nas formulações que foram submetidas a uma etapa derecozimento demonstrou que o recozimento foi suficientepara a cristalização do manitol.
A análise DSC foi também conduzida para as amostrassecadas por congelação a fim de determinar a Tg' econfirmar a ausência de hidrato de manitol. A concentraçãode hidrato de manitol pode ser estimada com base na suafusão endotérmica característica a 80°C. A Tg' daformulação de 2- (N1-metiI-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato-manitoldissódico secada por congelação foi de aproximadamente56°C. Nenhuma fusão de hidrato de manitol foi observada noproduto seco, indicando que a etapa de secagem secundáriafoi suficiente na conversão do hidrato de manitol meta-estável em uma forma anidra de manitol. Além disso, não foidetectada nenhuma exoterma de cristalização nas varredurastermais, mostrando que o manitol cristalizou durante osprocessos de congelamento e recozimento.
Nos produtos secados por congelação, uma umidaderesidual de 1% (peso/peso) é considerada como sendo umacaracterística para produto completamente seco. A fim deestimar o tempo de secagem secundária necessário para obterum produto com o nível de umidade abaixo de 1% asformulações foram extraídas do secador por congelaçãodurante pontos diferentes no tempo da secagem secundáriausando um rouba amostras. A etapa de secagem secundária dociclo final (uma temperatura de prateleira de 45°C durante3 horas) foi adequada para obter um produto seco. O ciclode secagem por congelação final selecionado para esteestudo produziu um produto com um teor de umidade residualde 0,9%.
A estabilidade de 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico durante a secagem por congelação foi avaliada poranálise de HPLC de fase reversa. 0 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico provou ser estável em todosos ciclos de secagem por congelação testados, uma vez que
não foram detectados produtos de degradação. Em média, apureza principal de pico de 97% foi observada para o 2— (N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico do que o corpo dobolo.
Os flocos que foram produzidos em muitos dos ciclos desecagem por congelação foram testados quanto a potência ecomparados com o corpo do bolo. Pesos iguais dos dois foramreconstituídos no mesmo volume de água deionizada. Estaanálise indicou que o floco contém uma concentração mais
alta de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico do que ocorpo do bolo. Isto pode ser devido a uma ligeira separaçãode fases durante o congelamento. A separação não pareceafetar a estabilidade do produto.
A análise por RP-HPLC demonstrou que o processo desecagem por congelação usado neste estudo não afetou demodo adverso a estabilidade do 2-(N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico.
A osmolalidade do produto secado em congelação (55,5mg/mL de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico e 11% demanitol) foi avaliada depois de reconstituição em água parainjeção (WFI) , 0,9% (peso/volume) de NaCl em WFI ou 5%(peso/volume) de dextrose em WFI. A osmolalidade depois dareconstituição com 10 mL de solvente, assim como depois dediluição até 150 mL foi medida. Depois da diluição até 150mL ou com soluções de NaCl ou de dextrose, o produto seencontra entre os limites de isotonicidade.
Exemplo 2. Secagem por congelação de 2-(N1-metil-N1 -tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico e escolha de excipientes,volumes de enchimento e tamanho de frasco.
A secagem por congelação foi conduzida em um secadorpor congelação Genesis 25EL (Virtis). Os frascos comamostras foram colocados diretamente na prateleira. 0espaço livre na prateleira foi preenchido com frascosvazios. 0 espaço superior do frasco foi preenchido com ar.Avaliaram-se Tg' e Tg usando-se um DSC de PYRIS Diamond. Asamostras para a determinação de Tg1 foram preparadascarregando-se 50 μΐ da amostra em um recipiente de alumíniode 50 μΐ, vedando-se o mesmo usando-se uma prensa devedação. O programa térmico usado para se identificar Tg'(sem recozimento) foi:
1. Alteração gradual de 20°C até -50°C a 10°C/min.
2. Estabilização a -50°C durante 4 minutos.
3. Alteração gradual de -50°C a 20°C a 10°C/min.
0 programa térmico usado para a identificação de Tg1que incluía uma etapa de recozimento foi:
1. Alteração gradual de 20°C a -45°C a 10°C/min.
2. Estabilização a -45°C durante 10 minutos.3. Alteração gradual de -45°C a -8°C a 10°C/min.
4. Estabilização a -8°C durante 1 hora.
5. Alteração gradual de -8°C a -70°C a 10°C/min.
6. Estabilização a -70°C durante 5 minutos.
7. Alteração gradual de -70°C a 20°C a 10°C/min.
Tg1 foi considerada como sendo o ponto médio datransição.
As amostras secadas por congelação usadas nadeterminação de Tg1 foram preparadas pesando algunsmiligramas de amostra em um recipiente de alumínio de 50 μle vedando o mesmo. O programa térmico usado para sedeterminar Tg' usou uma alteração gradual da temperatura de25°C a 150°C a 10°C/min.
A umidade residual foi analisada usando o método deKarl Fisher. As amostras secas foram reconstituídas commetanol. Os frascos contendo amostras foram pesados. Aamostra foi injetada em um coulômetro, e foi medido o teorde água. O frasco com a amostra foi, então, pesado paradeterminar a quantidade de amostra acrescentada aocoulômetro. A porcentagem de água na amostra pôde, então,ser determinada.
Empregou-se HPLC de fase reversa para quantificar apotência e a pureza de 2-(N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico depois da secagem por congelação. A análise foiconduzida conforme descrito em detalhes no métodoanalítico.
A osmolalidade de uma formulação contendo 55,5 mg/mLde 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico e 11%(peso/volume) de manitol foi testada depois dereconstituição em água para injeção (WFI), 0,09% de NaCl emWFI, ou 5% de dextrose em WFI. Um Osmette XL foi usado paramedir a osmolalidade depois da reconstituição em 10 mL desolvente assim como depois de uma diluição até 150 mL. Asmedições de osmolalidade foram também feitas dos solventes.
Os agentes cristalinos encorpadores que foramexplorados para uso na formulação secada por congelaçãoforam manitol e glicina. Foram usadas formulações contendo55,5 mg/mL e ou razões molares de 1:1, 2,5:1, 4:1 ou 5:1 demanitol para 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico ourazões molares de 0,5:1, 1:1 ou 2,5:1 de glicina para 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono) -etanolato dissódico nos experimentosde desenvolvimento de formulações iniciais.
As formulações com razões molares de 1:1 e 2,5:1 demanitol para 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódicoresultaram em separação de fase e em um pouco de colapsomediante secagem por congelação. Embora as formulações comrazões molares tanto de 4:1 como de 5:1 de manitol para 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico produzissem bolosresistentes, a formulação a 5:1 formou o bolo maisfarmaceuticamente elegante. Na verdade, um floco muito finose separou dos topos dos bolos nestas duas formulações.
Para as formulações contendo glicina, as amostras deglicina:2-(Ν'-metiI-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico a 0,5:1apresentaram uma contração significativa e um pouco decolapso. As formulações de glicina:2-(N'-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico a 2,5:1 produziram boloselegantes mas não se reconstituíram completamente. Emboraas amostras de glicina:2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico a 1:2 produzissem bolos elegantes à primeiravista, uma agitação vigorosa as reduziu a pó.
Com base nestes resultados, selecionou-se o manitolpara os estudos de desenvolvimento subseqüentes. Aformulação de manitol:2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico a 5:1 correspondeu a uma solução a 11%(peso/volume) de manitol para 55 mg/mL de solução de 2-(N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono) -etanolato dissódico e esta foi usadacomo ponto de partida para o seguinte ciclo de estudos deformulação.
Usando-se uma solução de manitol a 11% (peso/volume) ,fez-se variar a concentração de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil )-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico a 42 mg/mL, 55 mg/mL e 83 mg/mL e 83mg/mL, a fim de testar os efeitos da concentração de 2-(N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono) -etanolato dissódico sobre aspropriedades do bolo secado por congelação. Todas asformulações produziram bolos farmaceuticamente elegantescom um floco delgado se separando do topo na maioria doscasos. 0 tempo de reconstituição da formulação a 83 mg/mLfoi de quase 3 minutos, o que é indesejavelmente longo. Asoutras formulações se reconstituíram em aproximadamente 20segundos. Uma formulação com 67 mg/mL de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico e 11% de manitol foi tambémavaliada e produziu um bolo elegante que foi reconstituídoem aproximadamente 2 0 segundos.
Depois de se estreitar o tipo e as concentrações deexcipientes e 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico, foi conduzido um estudo mais focalizado,variando-se as concentrações de manitol e de 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono) -etanolato dissódico dentro de limites maisrestritos. A principal finalidade deste estudo foi adeterminação das concentrações de manitol e de 2-(N'-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono) -etanolato dissódico que criariam o bolo maisfarmaceuticamente elegante. Fez-se também variar o tamanhode frasco nestes estudos, usando-se frascos de liofilizaçãode 20 mL e 50 mL. As formulações usadas nestes estudosestão relacionadas na Tabela 2
Tabela 2. Formulações usadas no estudo de formulação.
<table>table see original document page 75</column></row><table><formula>formula see original document page 76</formula>
As formulações 8 e 9 se pulverizaram depois deagitadas. As formulações 4 e 5 deixaram de produzir bolosresistentes. As demais formulações realmente produzirambolos resistentes. A floculação esteve presente em muitosdos frascos, mas as formulações 1 e 6 apresentaram menosfloculação do que as demais formulações.
Estudos subseqüentes foram conduzidos usando asformulações 1, 2, 6 e uma formulação com 67 mg/mL de 2-(N'-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico e 14% de manitol(formulação 10) com um ciclo de secagem por congelaçãoconforme delineado na Tabela 1 em uma tentativa deminimizar a floculação. Tanto a formulação 1 como a 2resultaram em um bolo farmaceuticamente aceitável que nãoapresentou nenhuma floculação, no entanto, a formulação 2produziu um bolo mais elegante.
Os resultados do trabalho de formulação conduzidoneste projeto resultaram em uma formulação de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico secada por congelação ótima(conforme delineado na Tabela 1) consistindo em 55,5 mg/mLde 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico com 11%(peso/volume) de manitol em água para injeção. 0 pH destaformulação está em torno de 10,9. Esta formulação,juntamente com um ciclo de secagem por congelaçãootimizado, conforme delineado na Tabela 1 resultará em umproduto resistente e farmaceuticamente elegante. Enchendo-se frascos de 20 mL com 12 mL de 55,5 mg/mL de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico, pode ser fornecida a dosedesejada de 670 mg de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico em um único frasco o que proporciona uma vantagemeconômica adicional a esta formulação.
Exemplo 3
Em um béquer de vidro 160 g de água purificada foramaquecidos até aproximadamente 65°C. Acrescentaram-selentamente 9,06 g de amido hidroxietilico (HES) à água emisturou-se. A mistura foi continuada até o HES ter sedissolvido (menos de 10 minutos). A solução foi resfriadaaté a temperatura ambiente sendo, então, acrescentados11,70 g de 2-(N1-metil-N'-tiobenzoil-hidrazino-carbonil)-1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolato dissódico. Esta foimisturada até todo o 2-(N1-metil-N1-tiobenzoil-hidrazino-carbonil) -1-(metil-tiobenzoil-hidrazono)-etanolatodissódico estar em solução (menos de 10 minutos). Toda asolução foi quantitativamente transferida para um frascovolumétrico de 200 mL e diluída até 200 mL com águapurificada. A formulação unitária final foi de 55,5 mg/mLde STA-4783 sódico e 45 mg/mL de HES.
Encheram-se com 8,0 mL da solução em frascos de vidrodo tipo I de 20 mL. Rolhas de secagem por congelação foramcolocadas nos frascos cheios que foram, então, carregadosno secador por congelação. O ciclo de secagem porcongelação foi conduzido conforme a Tabela 3:
Tabela 3
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Foram avaliados a aparência e os tempos dereconstituição dos bolos secados por congelaçãoresultantes.
Embora a presente invenção tenha sido especificamentemostrada e descrita com referência a modalidades preferidassuas, deve ficar subentendido aos versados na técnica quediversas alterações na forma e nos detalhes podem serintroduzidas na invenção sem que haja desvio do âmbito dainvenção abrangido pelas reivindicações apensas.

Claims (51)

1. Composição compreendendo um composto representadopela seguinte fórmula estrutural, <formula>formula see original document page 79</formula> e um excipiente encorpador cristalinofarmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato deque:Y é uma ligação covalente ou um grupo hidrocarbila decadeia reta ou ramificada substituído ou não substituído;R1-R4 são independentemente -H, um grupo alifático, umgrupo alifático substituído, um grupo arila ou um grupoarila substituído, ou R1 e R3 tomados em conjunto com osátomos de carbono e nitrogênio aos quais eles estãoligados, e/ou R2 e R4 tomados em conjunto com os átomos decarbono e nitrogênio aos quais eles estão ligados, formamum anel heterocíclico não aromático opcionalmente fundido aum anel aromático;Z é -0 ou -S; eM+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitávele M2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável;eem que a relação molar do composto para o excipiente variade 1:20 a 1:1.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por compreender um composto representado pelaseguinte fórmula estrutural,<formula>formula see original document page 21</formula>
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que o cátion farmaceuticamenteaceitável é Na+ ou K+.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que Z é 0; Ri e R2 são iguais; eR3 e R4 são iguais e em que:Y é uma ligação covalente, -C(R5R6)-, -(CH2CH2)-,trans-(CH=CH)-, grupo eis-(CH=CH)- ou -(CC)-; ecada um de R5 e R6 é independentemente -H, um grupoalifático ou alifático substituído, ou R5 é -H e R6 é umgrupo arila substituído ou não substituído, ou R5 e R6,tomados em conjunto, constituem um grupo alquileno C2-C6substituído ou não substituído.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que:<formula>formula see original document page 80</formula>cada um de Ri e R2 é um grupo arila substituído ou nãosubstituído; ecada um de R3 e R4 é um grupo alifático substituído ounão substituído.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que cada um de R3 e R4 é umgrupo alquila; R5 é -H; e R6 é -H ou metila.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que cada um de Ri e R2 é umgrupo fenila substituído ou não substituído e cada um de R3e R4 é metila ou etila.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que:Y é -CR5R6-;R1 e R2 são ambos um grupo alifático substituído ou nãosubstituído;R5 é -H; eR6 é -H ou um grupo alifático opcionalmentesubstituído.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que R1 e R2 são ambos um grupocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído com pelo menosum grupo alquila; R3 e R4 são ambos um grupo alquila; e R6 é-H ou metila.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que R1 e R2 são ambosciclopropila ou 1-metilciclopropila.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, emque o composto é representado pela seguinte fórmulaestrutural:4/18caracterizada pelo fato de que:Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 eR6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos etila; R5 eR6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 4-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila;R6 é -H ;Ri e R2 são ambos 4-metoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 émetila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos etila; R5 émetila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 4-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;Ri e R2 são ambos 3-cianofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 3-f luorf enila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 4-clorofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila;R6 é -H;R1 e R2 são ambos 2-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 3-metoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,3-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos 2,5-dif luorfenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,5-dif luorfenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos 2,5-diclorofenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,5-dimetilfenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos fenila; R3 e R4 são ambos metila; R5 eR6 são ambos -H; Ri e R2 são ambos 2,5-dimetoxifenila; R3 eR4 são ambos metila;R5 é metila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambos etila;R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metila; R6 é -H;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é metil e R6 é -H;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é etila e R6 é -H;R1 e R2 são ambos 1—metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 é n-propila e R6 é -H;R1 e R2 são ambos 1—metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos metila;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 e R4 são ambosetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 1-metilciclopropila; R3 é metila, eR4 é etila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 2-metilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;Ri e R2 são ambos 2-fenilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos 1-fenilciclopropila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclobutila; R3 e R4 são ambos metila;R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclopentila; R3 e R4 são ambosmetila; R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclohexila; R3 e R4 são ambos metila;R5 e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos ciclohexila; R3 e R4 são ambos fenila;Rs e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambos metila; R5 eR6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambos t-butila; R5e R6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos metila; R3 e R4 são ambos fenila; R5 eR6 são ambos -H;R1 e R2 são ambos t-butila; R3 e R4 são ambos metila; R5e R6 são ambos -H;R1 e R2 são etila; R3 e R4 são ambos metila; R5 e R6 sãoambos -H; ouR1 e R2 são ambos n-propila; R3 e R4 são ambos metila;R5 e R6 são ambos -H.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que a composição é umIiofilizado.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que . o excipiente encorpadorcristalino é selecionado do grupo que consiste em glicina,manitol, dextrano, dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, trehalose, glicose e suas combinações.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:10 a 1:1.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:5.5 a 1:2.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o excipiente encorpadorcristalino é manitol.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que a composição é umacomposição recozida.
18. Método para a preparação de liofilizado de umacomposição que compreende um composto representado pelaseguinte fórmula estrutural,caracterizada pelo fato de que:Y é uma ligação covalente ou um grupo hidrocarbila decadeia reta ou ramificada substituído ou não substituído;R1-R4 são independentemente -H, um grupo alifático, umgrupo alifáti co substituído, um grupo arila ou um grupoarila substituído, ou Ri e R3 tomados em conjunto com osátomos de carbono e nitrogênio aos quais eles estãoligados, e/ou R2 e R4 tomados em conjunto com os átomos decarbono e nitrogênio aos quais eles estão ligados, formamum anel heterocíclico não aromático opcionalmente fundido aum anel aromático;Z é -0 ou -S; eM+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitávele H é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; eum excipiente encorpador cristalino farmaceuticamenteaceitável, compreendendo as etapas de:a) preparação de uma solução aquosa do composto e doexcipiente, sendo a relação molar do composto para oexcipiente de 1:20 a 1:1;b) congelamento da solução da etapa a) a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vitrea docomposto para formar um concentrado por congelamento;c) recozimento do concentrado por congelamento a umatemperatura acima da temperatura de transição vitrea docomposto, mas abaixo da temperatura de fusão da soluçãocongelada, compreendendo o concentrado por congelamento,para formar uma composição recozida;d) congelamento da composição recozida a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vitrea docomposto; ee) secagem da composição recozida da etapa e) para seobter um liofilizado com um teor de umidade inferior a 10%.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que as etapas c) e d) sãorepetidas consecutivamente uma ou mais vezes antes da etapa e);a composição recozida é seca na etapa e) porsublimação a uma temperatura entre 20°C e -20°C , emcondições de vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7N/m2) e 20 mTorr (2, 7 N/m2);a composição recozida é ainda seca na etapa e) pordessorção a uma temperatura entre 20°C e 80°C em condiçõesde vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7 N/m2) e 20mTorr (2,7 N/m2).
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o liofilizado tem um teor deumidade inferior a 5%.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a mistura é congelada naetapa b) a uma temperatura entre -44,7°C e -80°C durante umperíodo de tempo entre 10 minutos e 10 horas;o concentrado por congelamento é recozido na etapa c)a uma temperatura entre 0°C e -44,7°C durante um período detempo entre 10 minutos e 10 horas;a composição recozida é seca na etapa e) porsublimação a uma temperatura entre 10°C e -10°C, emcondições de vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7N/m2) e 100 mTorr (13,3 N/m2); ea composição recozida é ainda seca na etapa e) pordessorção a uma temperatura entre 30°C e 60°C em condiçõesde vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7 N/m2) e 100mTorr (13, 3 N/m2).
22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o cátion farmaceuticamenteaceitável é Na+ ou K+.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que Z é 0; Ri e R2 são iguais; eR3 e R4 são iguais;Y é -C(R5R6)-;R1 e R2 são cada um de um grupo arila substituído ounão substituído;R3 e R4 são cada um grupo alquila;R5 é -H e R6 é -H ou metila.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é umgrupo fenila substituído ou não substituído e cada um de R3e R4 é metila ou etila.
25. Método de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que:Z é O;R1 e R2 são iguais; e R3 e R4 são iguais;Y é -CR5R6-;R1 e R2 são ambos um grupo alifático substituído ou nãosubstituído;R5 é -H; eR6 é -H ou um grupo alifático opcionalmentesubstituído.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são ambos um grupocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído com pelo menosum grupo alquila; R3 e R4 são ambos um grupo alquila; e R6 é-H ou metila.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são ambosciclopropila ou 1-metilciclopropila.
28. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que as etapas c) e d) sãorepetidas consecutivamente uma vez antes da etapa e);a mistura é congelada na etapa b) a uma temperaturaentre -44,7°C e -60°C durante um período de tempo entre 30minutos e 3 horas;o concentrado por congelamento é recozido na etapa c)a uma temperatura entre O0C e -40°C durante um período detempo entre 2 horas e 6 horas.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pel o fato de que o composto é representadopela fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 90</formula>
30. Método, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que a mistura é congelada naetapa d) a uma temperatura entre -44,7°C e - 60°C duranteum período de tempo entre 30 minutos e 3 horas; ea mistura da etapa a) é pré-resf riada a umatemperatura entre IO0C e -IO0C durante um período de tempoentre 5 minutos e 5 horas antes de se congelar a solução naetapa b).
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o excipiente encorpadorcristalino é selecionado do grupo que consiste em glicina,manitol, dextrano, dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, trehalose, glicose e suas combinações.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:10 a 1:1.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:5.5 a 1:2.0.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que o excipiente encorpadorcristalino é manitol.
35. Liofilizado compreendendo um composto representadopela seguinte fórmula estrutural, <formula>formula see original document page 91</formula> caracterizado pelo fato de que:Y é uma ligação covalente ou um grupo hidrocarbila decadeia reta ou ramificada substituido ou não substituído;R1-R4 são independentemente -H, um grupo alifático, umgrupo alifático substituído, um grupo arila ou um grupoarila substituído, ou Ri e R3 tomados em conjunto com osátomos de carbono e nitrogênio aos quais eles estãoligados, e/ou R2 e R4 tomados em conjunto com os átomos decarbono e nitrogênio aos quais eles estão ligados, formamum anel heterocíclico não aromático opcionalmente fundido aum anel aromático;Z é -O ou -S;M+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitávele M2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; eum excipiente encorpador cristalino farmaceuticamenteaceitável, em que o liofilizado é preparado por um processoque compreende as etapas de:a) preparação de uma solução aquosa do composto e doexcipiente, sendo a relação molar do composto para oexcipiente de 1:20 a 1:1;b) congelamento da solução da etapa a) a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vítrea docomposto para formar um concentrado por congelamento;c) recozimento do concentrado por congelamento a umatemperatura acima da temperatura de transição vítrea docomposto, mas abaixo da temperatura de fusão da soluçãocongelada, compreendendo o concentrado por congelamento,para formar uma composição recozida;d) congelamento da composição recozida a umatemperatura abaixo da temperatura de transição vítrea docomposto; ee) secagem da composição recozida da etapa e) para seobter u liofilizado com um teor de umidade inferior a 10 %.
36. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que as etapas c) e d) sãorepetidas consecutivamente, uma ou mais vezes antes daetapa e);a composição recozida é secada na etapa e) porsublimação a uma temperatura entre 20°C e -20°C, emcondições de vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7N/m2) e 20 mTorr (2,7 N/m2); ea composição recozida é ainda secada na etapa e) pordessorção a uma temperatura entre 20°C e 80°C em condiçõesde vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7 N/m2) e 20mTorr (2, 7 N/m2) .
37. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o liofilizado tem um teor deumidade inferior a 5%.
38. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a mistura é congelada naetapa b) a uma temperatura entre -44,7°C e -80°C durante umperíodo de tempo entre 10 minutos e 10 horas;o concentrado por congelamento é recozido na etapa c)a uma temperatura entre 0°C e -44,7°C durante um período detempo entre 10 minutos e 10 horas;a composição recozida é secada na etapa e) porsublimação a uma temperatura entre 10°C e -10°C, emcondições de vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7N/m2) e 100 mTorr (13,3 N/m2); ea composição recozida é ainda secada na etapa e) pordessorção a uma temperatura entre 30°C e 60°C em condiçõesde vácuo a uma pressão entre 200 mTorr (26,7 N/m2) e 100mTorr (13, 3 N/m2).
39. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o cátion farmaceuticamenteaceitável é Na+ ou K+.
40. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que:Z é 0; R1 e R2 são iguais; e R3 e R4 são iguais;Y é -C(R5R6)-;R1 e R2 são cada um de um grupo arila substituído ounão substituído;R3 e R4 são cada um de uma alquila;R5 é -H; eR6 é -H ou metila.
41. Liofilizado de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é umgrupo fenila substituído ou não substituído e cada um de R3e R4 é metila ou etila.
42. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que:Z é O; Ri e R2 são iguais; e R3 e R4 são iguais;Y é -CR5R6-;R1 e R2 são ambos um grupo alifático substituído ou nãosubstituído;R5 é -H; eR6 é -H ou um grupo alifático opcionalmentesubstituído.
43. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são ambos um grupocicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído com pelo menosum grupo alquila ; R3 e R4 são ambos um grupo alquila; e R6é -H ou metila.
44. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambosciclopropila ou 1-metilciclopropila.
45. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que as etapas c) e d) sãorepetidas consecutivamente uma vez antes da etapa e) ;a mistura é congelada na etapa b) a uma temperaturaentre -44,7°C e -60°C durante um período de tempo entre 30minutos e 3 horas;o concentrado por congelamento é recozido na etapa c)a uma temperatura entre -0 0C e -40 0C ou entre 2 horas e 6horas.
46. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que o composto é representadopor um composto selecionado de: <formula>formula see original document page 95</formula><formula>formula see original document page 96</formula>
47. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que a mistura é congelada naetapa d) a uma temperatura entre -44,7°C e -60°C durante umperiodo de tempo entre 30 minutos e 3 horas; eque a mistura da etapa a) é pré-resf riada a umatemperatura entre 10°C e -10°C durante um periodo de tempode 5 minutos e 5 horas antes de se congelar a solução naetapa b).
48. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que o excipiente encorpadorcristalino é selecionado do grupo que consiste em glicina,manitol, dextrano, dextrose, lactose, sacarose, polivinilpirrolidona, trehalose, glicose e suas combinações.
49. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:10 a 1:1.
50. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a relação molar do compostopara o excipiente varia de 1:5.5 a 1:2.0.
51. Liofilizado, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de o excipiente encorpadorcristalino é manitol.
BRPI0614826-3A 2005-08-16 2006-08-10 composições, método para a preparação de liofilizado de uma composição e liofilizado BRPI0614826A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70897705P 2005-08-16 2005-08-16
US60/708,977 2005-08-16
PCT/US2006/031285 WO2007021881A1 (en) 2005-08-16 2006-08-10 Bis(thio-hydrazide amide) formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0614826A2 true BRPI0614826A2 (pt) 2011-04-19

Family

ID=37517140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0614826-3A BRPI0614826A2 (pt) 2005-08-16 2006-08-10 composições, método para a preparação de liofilizado de uma composição e liofilizado

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7678832B2 (pt)
EP (1) EP1940375A1 (pt)
JP (1) JP2009504740A (pt)
KR (1) KR20080035642A (pt)
CN (1) CN101242820A (pt)
AU (2) AU2006279891B2 (pt)
BR (1) BRPI0614826A2 (pt)
CA (1) CA2618723C (pt)
IL (1) IL189156A (pt)
MX (1) MX2008002152A (pt)
NO (1) NO20080633L (pt)
NZ (1) NZ565996A (pt)
RU (1) RU2433822C2 (pt)
TW (1) TW200800146A (pt)
WO (1) WO2007021881A1 (pt)
ZA (1) ZA200801050B (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
JP5362986B2 (ja) 2004-06-23 2013-12-11 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌治療のためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）塩
AU2005306471B2 (en) * 2004-11-19 2009-12-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing Hsp70 expression
EP1877048A1 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
JP2008536870A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 治療のためのナチュラルキラー細胞活性増強法
AU2006247470B2 (en) * 2005-05-16 2010-04-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
AU2006279891B2 (en) 2005-08-16 2010-03-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
EP1870649A1 (en) 2006-06-20 2007-12-26 Octapharma AG Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels
US20100068174A1 (en) * 2006-08-21 2010-03-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis (thiohydrazide amides) for treating cancer
EP2061451A2 (en) * 2006-08-21 2009-05-27 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thiohydrazide amides) for treating melanoma
CA2660524A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for treating proliferative disorders
AU2007288336B2 (en) * 2006-08-21 2011-04-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for use in preventing or delaying the recurrence of melanoma
US7939564B2 (en) * 2006-08-31 2011-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US9498528B2 (en) * 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
WO2008033494A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Purification of bis(thiohydrazide amides)
AU2007305255A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Wyeth Lyophilization methods and apparatuses
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
US8618170B2 (en) 2007-11-09 2013-12-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Oral formulations of bis(thiohydrazide amides)
WO2009105257A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2009123704A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing bis(thiohydrazide amides)
AU2009308502B2 (en) 2008-10-22 2013-08-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Transition metal complexes of bis[thiohydrazide amide] compounds
JP2012506444A (ja) 2008-10-22 2012-03-15 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ビス［チオヒドラジドアミド］化合物の遷移金属錯体
US8525776B2 (en) * 2008-10-27 2013-09-03 Lenovo (Singapore) Pte. Ltd Techniques for controlling operation of a device with a virtual touchscreen
AU2009322603B2 (en) 2008-12-01 2013-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US8822532B2 (en) 2009-12-04 2014-09-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis[thiohydrazide amide] compounds for treating leukemia
US8815945B2 (en) 2010-04-20 2014-08-26 Masazumi Nagai Use of bis [thiohydrazide amide] compounds such as elesclomol for treating cancers
WO2013103795A1 (en) 2012-01-05 2013-07-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bis (thiohydrazide amide) compounds for treating cancers
RU2657833C2 (ru) * 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA030671B1 (ru) * 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097737A5 (en) 1970-07-14 1972-03-03 Berlin Chemie Veb Virustatic 4-substd 1-acylthiosemicarbazides -from carboxylic acid - hydrazide and isothiocyanates or from carboxylic acid chloride and 4-
DE2037257A1 (en) 1970-07-28 1972-02-03 Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn
GB1272920A (en) 1971-03-15 1972-05-03 Berlin Chemie Veb New thiosemicarbazides
US4012360A (en) 1973-12-03 1977-03-15 Ciba-Geigy Corporation Bis-salicyloyl-dicarboxylic acid dihydrazides as stabilizers for polyolefines
JPS5091056A (pt) 1973-12-17 1975-07-21
US4822777A (en) * 1987-02-27 1989-04-18 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition
US6013836A (en) 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
FR2697752B1 (fr) 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5840746A (en) 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
DK0851874T3 (da) 1995-09-22 2000-03-06 Bioimage A S Hidtil ukendte varianter af grønt fluorescerende protein, GFP
DK0975327T3 (da) * 1997-04-18 2003-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse af 5HT3-antagonister til befordring af tarmudskylning
US6235787B1 (en) 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
TW479053B (en) 1998-10-19 2002-03-11 Agro Kanesho Co Ltd Hydrazineoxoacetamide derivatives and pesticides
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6322303B1 (en) 2000-05-12 2001-11-27 David M. John Dunnage bag and method of making same
EP1164126A1 (de) 2000-06-16 2001-12-19 Basf Aktiengesellschaft Salicylsäurehydrazid-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen
US6365745B1 (en) 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
JP2005511481A (ja) 2001-05-01 2005-04-28 アボット・ラボラトリーズ ロピナビルを含有する組成物及び薬剤のバイオアベイラビリティーを高めるための方法
US6602907B1 (en) 2001-06-08 2003-08-05 University Of Central Florida Treatment of breast cancer
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
US6924312B2 (en) 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TW200408407A (en) 2001-11-30 2004-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for modulating the immune system and uses thereof
AU2003231293A1 (en) 2002-05-02 2003-11-17 Wyeth Holdings Corporation Calicheamicin derivative-carrier conjugates
TWI330079B (en) 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
JP5362986B2 (ja) 2004-06-23 2013-12-11 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌治療のためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）塩
US20060142393A1 (en) 2004-09-16 2006-06-29 Sherman Matthew L Bis(thio-hydrazide amides) for treatment of hyperplasia
AU2005306471B2 (en) 2004-11-19 2009-12-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing Hsp70 expression
JP4176705B2 (ja) * 2004-12-02 2008-11-05 シャープ株式会社 Ｐｌｌ回路
JP2008536870A (ja) 2005-04-15 2008-09-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 治療のためのナチュラルキラー細胞活性増強法
EP1877048A1 (en) * 2005-04-15 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
WO2006113493A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of determining cancer prognosis via natural killer cell activity
AU2006247470B2 (en) 2005-05-16 2010-04-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
AU2006279891B2 (en) 2005-08-16 2010-03-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
JP2010501560A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
WO2008024298A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for inhibiting angiogenesis
AU2007288336B2 (en) 2006-08-21 2011-04-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thiohydrazide amides) for use in preventing or delaying the recurrence of melanoma
EP2061451A2 (en) 2006-08-21 2009-05-27 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thiohydrazide amides) for treating melanoma
CA2660524A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US20100068174A1 (en) 2006-08-21 2010-03-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis (thiohydrazide amides) for treating cancer
US7939564B2 (en) 2006-08-31 2011-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
WO2008033300A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thiohydrazide amides) formulation
WO2008033494A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Purification of bis(thiohydrazide amides)
TW200922550A (en) 2007-08-07 2009-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
JP5091056B2 (ja) 2008-08-28 2012-12-05 三甲株式会社 密閉容器の蓋部シール構造

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010202457B2 (en) 2013-08-22
TW200800146A (en) 2008-01-01
KR20080035642A (ko) 2008-04-23
IL189156A (en) 2013-09-30
RU2433822C2 (ru) 2011-11-20
US20070088057A1 (en) 2007-04-19
CN101242820A (zh) 2008-08-13
NO20080633L (no) 2008-02-27
ZA200801050B (en) 2008-12-31
MX2008002152A (es) 2008-04-19
EP1940375A1 (en) 2008-07-09
JP2009504740A (ja) 2009-02-05
AU2006279891A1 (en) 2007-02-22
US20100249239A1 (en) 2010-09-30
NZ565996A (en) 2011-04-29
AU2006279891B2 (en) 2010-03-11
AU2010202457A1 (en) 2010-07-01
CA2618723C (en) 2014-05-27
IL189156A0 (en) 2008-08-07
CA2618723A1 (en) 2007-02-22
US7678832B2 (en) 2010-03-16
US20110294895A1 (en) 2011-12-01
WO2007021881A1 (en) 2007-02-22
RU2008108309A (ru) 2009-09-27
US8623921B2 (en) 2014-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006279891B2 (en) Bis(thio-hydrazide amide) formulation
ES2430373T3 (es) Sales de bis(tio-hidrazida amida) para tratamiento de cánceres
JP4852409B2 (ja) 多剤耐性癌を治療するためのビス（チオヒドラジドアミド）化合物
MXPA06015126A (en) Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
HK1104526B (en) Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
HK1084024B (en) Bis (thio-hydrazide amide) compounds for treating multi-drug resistant cancer

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 8A E 9A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.