BRPI0616363A2

BRPI0616363A2 - mÉtodos para tratamento e prevenÇço de otite mÉdia usando realÇadores de penetraÇço quÍmica para facilitar a liberaÇço de fÁrmaco transmembrana para dentro do ouvido mÉdio

Info

Publication number: BRPI0616363A2
Application number: BRPI0616363-7A
Authority: BR
Inventors: Neil E Paulsen; Roland H Johnson; William R Campbell
Original assignee: Piedmont Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2005-09-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2011-06-14
Also published as: AU2006295236A1; US20070218050A1; US20080269187A1; CN101272772A; WO2007037874A3; EP1928439A2; IL190080A0; WO2007037874B1; CA2622001A1; EA200800949A1; EP1928439A4; JP2009509955A; ZA200803367B; WO2007037874A2

Abstract

MÉTODOS PARA TRATAMENTO E PREVENÇçO DE OTITE MÉDIA USANDO REALÇADORES DE PENETRAÇçO QUÍMICA PARA FACILITAR A LIBERAÇçO DE FÁRMACO TRANSMEMBRANA PARA DENTRO DO OUVIDO MÉDIO. Métodos para tratar e prevenir infecções de ouvido médio por administração transmembrana de composições veículos transmembrana contendo medicamento comprdeendendo um realçador de penetração química, tal como propileno glicol. As composições são aplicadas ao ouvido a fim de contatar a superfície externa de uma membrana timpânica intacta para liberar o medicamento através da membrana e dentro do ouvido médio. Os medicamentos liberados de acordo com os métodos da invenção incluem agentes antibiótico, antiviral, antifúngico, e antiinflamatório, que são úteis no tratamento e/ou profilaxia de infecção de ouvido médio e suas sequelas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE OTITE MÉDIA USANDO RE-ALÇADORES DE PENETRAÇÃO QUÍMICA PARA FACILITAR A LIBE-RAÇÃO DE FÁRMACO TRANSMEMBRANA PARA DENTRO DO OUVIDOMÉDIO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a métodos não-invasivos paratratar otite média (infecção do ouvido médio). Mais particularmente, a inven-ção refere-se a métodos para administrar medicamento útil no tratamento deotite média no ouvido médio por liberação deste através da membrana tim-pânica (tímpano).

ANTECEDENTES

Milhões de crianças são afetadas a cada ano com otite média;isto é, infecção do ouvido médio. Embora adultos sejam também suscetíveisà infecções do ouvido médio, as crianças estão particularmente em risco, porque seus canais auditivos relativamente curtos podem mais facilmente serfechados por inflamação. O fluído pode então tornar-se preso atrás da mem-brana timpânica (tímpano), o que pode causar dor severa, bem como forne-cer micróbios com um ambiente convidativo no qual reproduzir-se.

A membrana timpânica é uma barreira formidável contra a intro-dução de fármacos no ouvido médio, e assim os antibióticos prescritos paratratar infecções de ouvido médio são quase sempre tomados oralmente. En-tretanto, uma variedade de bactérias e viroses pode ser responsável porcausar infecções de ouvido médio, e freqüentemente não é possível distin-güir qual é a causa de uma infecção particular, ou se é suscetível a trata-mento com antibióticos orais. Além disso, o impacto de antibióticos adminis-trados oralmente no ouvido médio pode ser diluído pela distribuição sistêmi-ca do fármaco, que pode também colocar o paciente em risco de efeitos co-laterais associados com liberação sistêmica (por exemplo, infecções em pa-cientes fêmeas).

As crianças que sofrem de infecções repetidas podem requerercirurgia para aliviar a pressão do fluido sobre a membrana timpânica. Emcasos mais severos, tubos de drenagem podem ser colocados dentro damembrana timpânica. Os próprios tubos não previnem reocorrências de in-fecção (ao contrário, eles podem servir como conduites para a entrada depatógenos adicionais para dentro do ouvido médio), porém eles podem alivi-ar a pressão e reduzir a extensão na qual o fluído torna-se preso atrás dotímpano. Os tubos também oferecem um conduite potencial para antibióticosa serem introduzidos diretamente no ouvido médio; por exemplo, aplicando-se gotas antibióticas e deixando-as fluir para dentro do tubo de drenagem.Entretanto, este método é tanto invasivo quanto doloroso, sugerindo umaforte necessidade de uma rotina alternativa para inroduzir antibióticos noouvido médio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece métodos para tratar e prevenir a otite médiapor meio da administração de medicamentos úteis em profilaxia ou tratamen-to de infecções de ouvido médio e suas seqüelas em uma composição veí-culo transmembrana. A invenção deriva da descoberta surpreendente deque, em um veículo compreendido de um ou mais realçadores de penetra-ção química, medicamentos podem ser liberados através de uma membranatimpânica intacta; isto é, alguém sem lágrimas (por exemplo, de ruptura sobpressão) ou punções (por exemplo, de inserção de tubos ou injeção).

De acordo com a invenção, o medicamento é fornecido como umingrediente ativo de uma composição veículo transmembrana aplicada aoouvido a fim de colocar a composição em contato com uma membrana tim-pânica intacta (tímpano). A composição veículo transmembrana é tambémcompreendida de um realçador de penetração química, tal como propilenoglicol ou uma mistura de propileno glicol e outros realçadores de penetração.

O realçador de penetração compõe menos do que 50% v/v da composiçãoveículo transmembrana, mais preferivelmente de cerca de 2% a 15% dacomposição.

Os medicamentos preferidos para liberação dentro do ouvidomédio, de acordo com a invenção são aqueles que são úteis no tratamentoou prevenção de otite média (infecção de ouvido médio) e suas seqüelas. Ainvenção é particularmente bem adaptada à liberação de medicamentos taiscomo antibióticos ou agentes antivirais (dependendo da fonte da infecçãopresente), agentes antifúngicos, e agentes antiinflamatórios ou outros anal-gésicos. Para a prevenção de infecções de ouvido médio cronicamente re-correntes, os métodos da invenção podem também ser utilizados entre asinfecções ativas para liberar agentes profiláticos para o ouvido médio.

O sumário da invenção acima descrito não é Iimitante e outrosfatores e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descri-ção detalhada das modalidades preferidas, bem como a partir das reivindi-cações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A. Realcadores de Penetração para Uso em Tratamento de Transmembranade Otite Média.

O uso de realçadores de penetração química no ouvido não foi,para o conhecimento dos inventores, bem-sucedidamente aplicado a fárma-cos de liberação através da membrana timpânica. Entretanto, as composi-ções óticas contendo tais agentes como veículos foram liberadas para o ou-vido médio por meio de tubos de timpanostomia, e foram descobertas seremototóxicas em concentrações topicamente utilizadas em preparações tópicas.

Por exemplo, em concentrações em ou em excesso de 50% v/v,propileno glicol aplicado ao ouvido médio produz dano relacionado com in-flamação ao ouvido médio, tal como colesteatoma e adesões de ouvido mé-dio (veja, por exemplo, Vassalli, e outro, Am J. Otolaryngol., 9(4):180-8,1988). O propileno glicol tem sido também implicado em ototoxicidade deouvido interno; por exemplo, para membrana de janela circular do ouvidointerno e cóclea (veja, por exemplo, Marsh and Tom, Otolaryngol Head NeckSurg., 100(2): 134-6, 1989). Outros solventes de realce de preparação co-mum foram demonstrados serem ototóxicas em concentrações presentesem preparações óticas comuns (veja, por exemplo, Jinn, e outro, Laryngos-cope, 111(12): 2105-8, 2001 [toxicidade in vitro de ácido acético em célulaspilosas externas de cóclear])

A presente invenção deriva-se da descoberta do inventor de que(1) realçadores de penetração podem facilitar a liberação de fármacos atra-vés da barreira de membrana timpânica para dentro do ouvido médio; e (2)eles podem fazer isso quando usados em concentrações sub-ototóxicas.

Os realçadores de penetração química adequados para uso tó-pico são conhecidos na técnica e incluem álcoois de baixo peso molecular(por exemplo, etanol, álcool de oleíla), sulfóxidos de metanol de alquila, N-metil-2-pirrolidona, aminas graxas (por exemplo, oleilamina), ácidos graxos(por exemplo, ácido oléico, ácido palmitoléico, ácido linoléico, ácido mirista-to), azona e propileno glicol, singularmente ou em combinação. No momen-to, um realçador de penetração particularmente preferido, para uso na in-venção é o propileno glicol, ou sozinho ou em até uma relação de 1:1 comoutro realçador, tal como ácido oléico ou etanol.

Onde a ototoxicidade é um conceito, o realçador de penetraçãoutilizado é menor do que 50% v/v da composição de transmembrana. As re-ações ototóxicas para realçadores de penetração química podem ser de-pendente da dose, e podem ser reduzidas ou substancialmente evitadas emconcentrações de cerca de 10% v/v ou menos. Surpreendentemente, taisconcentrações relativamente baixas de realçadores de penetração são sufi-cientes para realizar a liberação de fármacos através de uma membranatimpânica intata e no ouvido médio. Portanto, as composições veículos detransmembrana da invenção compreenderão preferivelmente cerca de 25%v/v ou menor de qualquer um ou mais realçador(es) de penetração química,mais preferivelmente de cerca de 2% a 15% v/v, embora a formulação exatavarie dependendo da presença de quantidades de excipientes, conservan-tes, água, moduladores de pH, e similares, incluídos aqui.

Além do realçador de penetração e medicamento, as composi-ções de transmembrana da invenção podem conter excipientes farmacêuti-cos convencionais e conservantes. Com respeito a isto, "conservante" refe-re-se a um ingrediente adicionado à composição veículo de transmembranaque previne micróbios de substancialmente desenvolverem-se e multiplica-rem-se na formulação. Os conservantes preferidos incluem aqueles que sãosolúveis em água, e podem funcionar como um antimicrobiano, tal como umsal de benzetônio; por exemplo, cloreto de benzetônio.

Em geral, a quantidade do ingrediente conservante variará decerca de 0,005 - 2,0%. Tampões ou ácidos serão adicionados, quando ne-cessário, para ajustar o pH da composição para a faixa preferida de 3 a 6,mais preferivelmente, 4,5 pH. Outros conservantes e excipientes que podemestar presente nas composições veículos de transmembrana em menos doque 2% peso/peso ou menos do que 1 % ou mesmo 0% incluem cloreto dealcanolamina, sulfato, fosfato, sais de ácido benzóico, ácido acético, ácidosalicíclico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido glucônico, ácido 1-naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido tartárico, ácido maléi-co, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido propiônico, ácidoascórbico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, cloreto de trietanola-mônio, fosfato de dihidrogênio de trietanolamônio, sulfato de trietanolamônio,benzoato de sódio, benzoato de potássio, benzoato de amônio, acetato desódio, acetato de potássio, acetato de amônio, salicilato de sódio, salicilatode potássio, salicilato de amônio, oxalato de sódio, oxalato de potássio, oxa-lato de amônio, ftalato de sódio, ftalato de potássio, ftalato de amônio, glu-conato de sódio, gluconato de potássio, gluconato de amônio, 1-ftalenos-sulfonato de amônio, 2-naftalenossulfonato de potássio, 2-naftalenossulfona-to de amônio, 2-naftalenossulfonato de sódio, tartarato de potássio, maleatode sódio, maleato de potásio, malonato de sódio, succinato de sódio, fuma-rato de sódio, propionato de sódio, propionato de trietanoamônio, ascorbatode sódio, ascorbato de trietanolamônio, ascorbato de potássio, mandelato desódio, maleato de sódio, citrato de sódio, citrato de potássio, e citrato de trie-tanolamônio. Agentes quelantes podem também ser utilizados; por exemplo,dissódio ("EDTA"); trissódio de edetato, tetrassódio de edetato, ou pentaace-tato de dietilenoamina.

A composição pode também conter outros ingredientes ativos,tais como compostos antiinflamatórios, analgésicos, e esteroidais (por e-xemplo, hidrocortisona, dexametasona). Aqueles versados na técnica serãocapazes de identificar compostos adequados e dosagens destes para uso notratamento de dor ou inflamação associadas com otite média, tal como 0,01a 0,5% de dexametasona (por exemplo, álcool de dexametasona (preferido),acetato de dexametasona ou fosfato de dexametasona).

As composições são preferivelmente administradas com a pró-pria composição veículo de transmembrana como um veículo, porém emvárias modalidades o veículo de transmembrana pode ser administrado em umgel veículo ou outro veículo adequado. Tampões ou ácidos; por exemplo, hidró-xido de sódio ou ácido clorídrico, podem ser adcionados para ajustar o pH.

B. Medicamentos Úteis para Tratamento e Profilaxia de Otite Média

Por "medicamento" entende-se qualquer composto biologica-mente ativo útil no tratamento e/ou prevenção de infecções de ouvido médioe suas seqüelas, bem como dor e inflamação associadas. Com respeito aisto, portanto, medicamentos particularmente preferidos são antibióticos Ci-teis no tratamento ou prevenção de infecções de ouvido médio em mamífe-ros, especialmente humanos. Dependendo da severidade das infecção e suacausa, tais antibióticos incluem, sem limitação, amoxicilina (e outras penicili-nas), ciprofloxacin (e outros antibióticos de quinolona, tal como ofloxacin),clavulanato (e outros inibidores de beta-lactamase), cefaclor (e outras cefa-losporinas, tal como cefixima), azitromicina (e outros antibióticos macrolí-deos, tais como claritromicina), e sulfisoxazol (bem como outros fármacos desulfa, tal como sulfametoxazol). Os antibióticos úteis na invenção, ciprofloxa-cin é atualmente preferido.

Sulfoisoxazol e amoxicilina são os principais antibióticos que sãotambém aceitos para uso em profilaxia de infecções de ouvido médio recor-rentes. Antibióticos de amplo espectro tais como amoxicilina e ciprofloxacinsão especialmente preferidos para uso no tratamento de infecções de ouvidomédio, especialmente em pessoas em quem uma infecção resistente a anti-biótico é suspeita.

Os compostos antiinflamatórios úteis para co-administração ouuso independente de terapia antibiótico incluem aqueles que são algumasvezes menos eficazes ou bem-tolerados em administração oral; por exem-plo, compostos antiinflamatórios não esteroidais, tais como naproxen, ceto-profen, celecoxib e indometacina. Compostos antivirais, tais como aciclovir,podem ser administrados em lugar de, ou como um adjunto a, compostosantibióticos quando clinicamente indicado, como pode composições antifún-gicas. Outros medicametnos para uso no tratamento e prevenção de infec-ções de ouvido médio e suas seqüelas podem também ser administradospor aplicação das composições veículos de transmembrana da invenção àmembrana timpânica.

Em algumas modalidades, as composições veículos de trans-membrana da presente invenção contêm mais do que um medicamento. Porexemplo, CLAMOXYL® e AUGMENTIN® são ambos composições de agen-te de combinação para administração oral que comumente prescritas para otratamento de otite média. Cada composição contém dois ingredientes anti-bióticos ativos, amoxicilina e clavulanato. As composições veículos detransmembrana que fornecem tais agentes múltiplossão particularmente pre-feridos para uso em indicações apropriadas.

De modo geral, o medicamento está presente em qualquer con-centração que seja desejável para tratar a condição apresentada. Geralmen-te, as concentrações entre 0,1 e 10% peso/peso serão úteis com concentra-ções mais úteis que incluem-se na faixa de 0,2 a 0,5% peso/peso; isto é,0,3% a 0,4% peso/peso será uma escolha típica.

C. Métodos para Tratar Qtite Média Usando Veículos de Transmembrana daInvenção

Embora a invenção não deva ser limitada por qualquer teoriacomo para o mecanismo de ação para tal liberação, atualmente acredita-seque os realçadores de penetração química presentes nas composições detransmembrana da invenção estimulem em uma extensão suficiente parapermitir o fármaco passar por dentro e através da membrana timpânica.

Para esta finalidade, uma composição da invenção é liberada,por administração de transmembrana, para dentro do ouvido médio. Por"administração transmembrana" entende-se que a aplicação de uma compo-sição veículo de transmembrana incluindo um medicamento ao lado do ouvi-do externo da membrana timpânica resulta em liberação do medicamento aoouvido médio. Desse modo, a invenção fornece métodos para prevenir e/ou8tratar infecções do ouvido médio e suas seqüelas por administração trans-membrana de um medicamento à membrana timpânica do indivíduo afetado.

A administração transmembrana é obtida por meio, por exemplo,da aplicação da composição veículo transmembrana da invenção à mem-brana timpânica por meio de qualquer meio medicamente aceitável para a-plicação de uma composição farmacêutica à membrana timpânica; por exem-plo, aplicando-se a composição veículo à membrana por inserção de uma se-ringa sem agulha ou conta-gotas dentro do canal auditivo. Cuidados serão to-mados para evitar penetrar ou puncionar a membrana timpânica intata.

A administração é repetida quando requerida para obter o nívelde dosagem terapeuticamente eficaz para o composto antibiótico e/ou ou-tro(s) medicamento(s) administrados. A dor pode ser tratada por administra-ção da mesma maneira geral de anestésico e/ou antiinflamatório contendocomposições veículos transmembrana da invenção.

Com base nos protocolos atuais utilizados para introduzir anti-bióticos no ouvido médio através de um tubo de drenagem timpânico in situ,um regime adequado de dosagem com a formulação exemplar descrita no E-xemplo 1 abaixo (tendo 0,3% peso/peso de antibiótico) seria de 5 gotas/duasvezes ao dia para uma criança com menos de 12 anos de idade, e 10 go-tas/duas vezes ao dia para uma criança com 12 anos de idade ou mais velha.

Tratamento profilático contra a recorrência de uma infecção deouvido médio pode ser fornecido da mesma maneira, utilizando-se umacomposição veículo transmembrana da invenção contendo um antibióticoprofilaticamente eficaz ou outro medicamento.

Aqueles versados na técnica serão familiares com, e facilmentecapazes de selecionar, regimes de dosagem adequados para em seguidatratar uma infecção particular. O regime de dosagem selecionado será deacordo com protocolos clínicos estabelecidos para liberação e uso do veícu-lo particular e medicamentos fornecidos de acordo com a invenção.

A invenção tendo sido totalmente descrita, sua prática é ilustradapelos exemplos abaixo. A invenção não deve, entretanto, ser limitada pelosexemplos, porém deve em vez disso ser definidas em escopo pelas reivindi-cações anexas.

EXEMPLO 1

FORMULAÇÃO EXEMPLAR

Esta seção fornece um exemplo da composição veículo trans-membrana da presente invenção contendo ciprofloxacin e uma mistura depropileno glicol e álcool etílico, como segue (a composição é esterilizada ecolocada em um recipiente farmaceuticamente aceitável até o uso):

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EXEMPLO 2

MODEO ANIMAL (CHINCHILLA) DE OTITE MÉDIA

Chinchilla Ianger é idealmente ajustada como um aespécie ani-mal para estudar a eficácia de tratamento para otite média em seres huma-nos. As Chinchillas são pequenas, têm capacidades auditivas bastante simi-lares àquelas dos seres humanos, têm uma cóclea com arquitetura mem-branosa similar à cóclea humana, não manifestam presbicuse em estudos aslongo prazo, e carecem de suscetibilidade à ocorrência natural de infecçõesde ouvido médio, que são comuns à cobaia e coelho. Veja, por exemplo,Hajek DM, Yuan Z, Quartey MK1 Giebink GS., Otitis Media: The ChinchillaModel, em: Zak O, Sande M, editores, Handbook of Animal Models of Infec-tion, San Diego, CA: Academic Press (1999), nas páginas 389 - 403, os con-teúdos dos quais são aqui incorporados por referência para ilustrar a nature-za e aceitação na técnica deste modelo animal.

Para estabelecer e avaliar o modelo animal, cada chinchilla foiinoculada com Haemophilus influenzae diretamente dentro do ouvido médiode cada ouvido por injeção transbular em uma concentração de 100 cfu emum volume de 0,2 mL. A cada chinchilla foi administrada um exame de ouvi-do de otoscópio antes de ser colocado no estudo. A dosagem com umacomposição da invenção ou controle amoxicilina oral começou aproximada-mente 48 horas após a inoculação bacteriana. Todos os animais foram ad-ministrados Buprenorfina 0,05 mg/kg duas vezes ao dia subcutaneamentepara analgesia na duração do estudo.

Ao final do período de dosagem (8 dias após a inoculação bacte-riana), cada animal foi eutanizado, seus canais auditivos lavados com salina,e examinados. Em particular, as amostras do ouvido médio de cada chincillaforam coletadas. Uma amostra de ouvido foi cultivada durante a noite porprocedimentos de laboratório. Aproximadamente 24 horas após as amostrasserem semeadas, elas foram contadas e as unidades formadoras de colônia(cfu) registradas.

EXEMPLO 3

TRATAMENTO DE OTITE MÉDIA EM MODELO DE CHINCHILLA

A formulação descrita no Exemplo 1 foi administrada oralmentepor gavagem a três chinchillas duas vezes por dia durante 6 dias, aproxima-damente 8 horas de distância, 2, 4 ou 6 gotas da formulação foram adminis-tradas a dois grupos de três chinchillas cada como uma dose praticável má-xima para estes animais. Os animais foram examinados, e as amostras fo-ram tiradas do ouvido médio de cada uma como descrito no Exemplo 2. Osseguintes resultados foram obtidos:

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Estes resultados demonstram a eficácia da presente invençãono tratamento de infecção de ouvido médio em um modelo animal relevante.A invenção ilustrativamente descrita aqui pode ser praticada naausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações quenão é especificamente descrita aqui. Os termos e expressões que foramempregados são usados como termos de descrição e não de limitação, enão existe nenhuma intenção de que no uso de tais termos e expressões deexcluir quaisquer equivalentes dos aspectos mostrados e descritos ou por-ções destes, porém é reconhecido que várias modificações são possíveisdentro do escopo da invenção reivindicada. Desse modo, deve-se entenderque embora a presente invenção tenha sido especificmente descrita pelasmodalidades preferidas e aspectos opcionais, modificação e variação dosconceitos aqui descritos podem ser reclassificadas por aqueles versados natécnica, e que tais modificações e variações são consideradas incluirem-seno escopo desta invenção como definido pelas reivindicações anexas.

Os conteúdos dos artigos, patentes, e pedidos de patente, e to-dos os outros documentos e informação eletronicamente disponíveis men-cionadas ou citadas aqui, são pelo presente incorporados por referência emsua totalidade na mesma extensão como se cada publicação individual fosseespecificamente e individualmente indicada para ser incorporada por refe-rência. Os requerentes se reservam o direito a fisicamente incorporar nestepedido qualquer e todos os materiais e informação de quaisquer tais artigos,patentes, pedidos de patente, ou outros documentos.

As invenções ilustrativamente descritas aqui podem adequada-mente ser praticadas na ausência de qualquer elemento ou elementos, limi-tação ou limitações, não especificamente descritos aqui. Desse modo, porexemplo, os termos "compreendendo", "incluindo", "contendo", etc. devemser lidos expansivamente e sem limitação. Adicionalmente, os termos e ex-pressões empregados aqui foram usados como termos de descrição e nãode limitação, e não existe nenhuma intensão no uso de tais termos e expres-sões de excluir quaisquer equivalentes dos aspectos mostrados e descritosou porções destes, porém é reconhecido que várias modificações são possí-veis dentro do escopo da invenção reivindicada. Desse modo, deve ser en-tendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente descri-ta por modalidades preferidas e aspectos opcionais, modificação e variaçãoda invenção representada aqui descrita podem ser reclassificados por aque-les versados na técnica, e que tais modificações e variações são considera-das incluirem-se no escopo desta invenção.

A invenção foi descrita amplamente e genericamente aqui. Cadadas espécies mais estreitas e agrupamentos subgenéricos que são incluídosna descrição genérica também fazem parte da invenção. Isto inclui a descri-ção genérica da invenção com a provisão ou limitação negativa removendoqualquer matéria objeto do gênero, independente de se ou não o materialexcisado é especificamente mencionado aqui. Outras modalidades sãomencionadas nas seguintes reivindicações.

Além disso, onde características ou aspectos da invenção sãodescritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reco-nhecerão que a invenção é também desse modo descrita em termos dequalquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.

Claims

1. Método para tratar ou prevenir uma infecção de ouvido médioe seqüelas destas por administração transmembrana de um medicamentopara ela, o referido método compreendendo:Aplicar uma composição veículo transmembrana à superfícieexterna da membrana timpânica, a referida composição veículo transmem-brana compreendendo um medicamento útil no tratamento ou prevenção deinfecções do ouvido médio e seqüelas destas.

2. Método de acordo com as reivindicação 1, em que o veículode transmembrana é um realçador de penetração química.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o realçadorde penetração química é selecionado do grupo de químicas consistindo emálcoois de baixo peso molecular, sulfóxidos de alquilmetanol, N-metil-2-pirrolidona, aminas graxas, ácidos graxos, azona e propileno glicol, singu-larmente ou em combinação.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o realçadorde penetração química é propileno glicol.

5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o realçadorde penetração química é propileno glicol e pelo menos um outro realçadorde penetração.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidomedicamento é um antibiótico.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o antibióticoé selecionado do grupo consistindo em antibióticos de quinolona, antibióticosde penicilina, antibióticos de macrolídeo, antibióticos de cefalosporina, anti-bióticos de sulfa, e inibidores de beta-lactamase.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referidoantibiótico compreende ciprofloxacin, e é administrado para tratar ou preve-nir uma infecção de ouvido médio.

9. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referidoantibiótico compreende ofloxacin, e é administrado para tratar ou preveniruma infecção de ouvido médio.

10. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referidoantibiótico compreende sulfisoxazol, e é administrado para tratar ou preveniruma infecção de ouvido médio.

11. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referidoantibiótico compreende amoxicilina, e é administrado para tratar ou preveniruma infecção de ouvido médio.

12. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o antibiótico éfornecido em uma concentração de 0,1% a 10% peso/peso da composição.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o antibió-tico é fornecido em uma concentração de 0,3% peso/peso da composição.

14. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a concen-tração total de realçador de penetração química é fornecida em torno de 1,0a 25% v/v.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o tensoa-tivo polímero não-iônico é fornecido em uma concentração de cerca de 2% acerca de 15% v/v.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referidomedicamento é um agente antiviral.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o agenteantiviral é aciclovir.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi-ção veículo transmembrana é aplicada à membrana timpânica durante umafase aguda de infecção ouvido médio.