CN102295594B

CN102295594B - 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用

Info

Publication number: CN102295594B
Application number: CN201110194953.2A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 廖云凤; 翁志洁
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-07-12
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2031-07-12
Also published as: CN102295594A

Abstract

本发明提供了一种4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用，所述4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，可方便地用于制备琥珀酸普卡必利的关键中间体，从而可以方便地制备琥珀酸普卡必利，能够满足医药工业的需要。4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，为具有式(1)所示的化合物的游离碱或其盐：

Description

4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用

技术领域

本发明涉及一种4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及其在合成琥珀酸普卡必利中的应用。

背景技术

琥珀酸普卡必利化学名为：N-[1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺琥珀酸盐，由比利时Janssen公司研制开发，为高选择性、特异性5-HT₄受体激动剂，于2010年在英国上市，用于治疗泻药无效的女性便秘患者，结构式如下：

随着经济的快速发展、生态环境的极度恶化及人们生活节奏的加快，便秘已成为社会上普遍存在的问题，患病率呈逐年上升趋势。它严重影响患者的生活质量，患者可伴有头昏、头胀、恶心、纳差、心情烦躁、多梦、少寐、腹痛、腹胀、会阴坠胀、排便不全等不适症状，可诱发或加重其它疾病，如痔疮、肠癌、前列腺肥大及心脑血管疾病，甚至可危及生命。琥珀酸普卡必利为最近上市的该类药物，与同类药物相比，具有5-HT₄受体选择性高、亲和力强；起效快；不良反应少，耐受性好，患者满意度高；对老年人同样适用的特点。因此，琥珀酸普卡必利在便秘治疗领域有广阔的临床应用前景。

目前，仅化合物专利CN1071332C报道了琥珀酸普卡必利的两条合成路线，具体如下：

路线一以4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(7)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶氨(4)缩合、成盐得琥珀酸普卡必利。

路线二以化合物9与1-氯-3-甲氧基丙烷缩合得普卡必利。

路线一较之路线二，反应后残余原料化合物7易通过碱水洗涤去除，产物纯度较高。此外，化合物7的合成有文献报道，而化合物9的合成未见文献报道，且较之化合物7合成难度较高。相比较，路线一具有较好的优势，有利于工业化生产。但是，目前化合物4的合成未见文献报道，因此，寻找一种化合物4的合成方法，将具有重要的意义。

化合物4的结构如下：

发明内容

本发明目的在于提供一种4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，以制备1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(4)，用于琥珀酸普卡必利的合成，以满足有关产业部门的需要。

所述的4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，为具有式(1)所示的化合物的游离碱或其盐：

其中，

R代表N保护基团苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或C_1-6直链烷基酰基，优选苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基或丙酰基；

所述盐为无机酸盐，包括：盐酸盐、溴氢酸盐或硫酸盐等，也可为有机酸盐，如：乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等，优选盐酸盐或氢溴酸盐；

优选的，所述4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物为：

4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-1)、

4-N-苄氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-2)、

4-N-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-3)

所述4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

将化合物2与化合物3在溶剂中，碱性物质作用下缩合，即可获得所述4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，路线如下：

其中，R如前文所定义，X代表Cl、Br、I、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等易离去基团，优选Cl、Br、I；

所使用的碱选自无机碱或有机碱，优选的为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺或二乙胺等；

反应溶剂可为乙腈、丙酮、丁酮、DMF或二氯甲烷等；

化合物2与化合物3的投料摩尔比为0.8-5，优选1-2；

碱与化合物2的投料摩尔比为1～5，优选1-2；

缩合反应温度为室温至回流，反应时间为1-12h；

化合物2、3可直接商购。

化合物1可用于制备琥珀酸普卡必利关键中间体4，4再与4-氨基-5氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(5)的缩合，成盐后可制得琥珀酸普卡必利，路线如下：

根据R结构的不同，化合物1脱保护条件亦有不同，如叔丁氧羰基(Boc)的脱保护条件一般为酸解，常用酸为盐酸、硫酸、醋酸或三氟乙酸等；

苄氧羰基(Cbz)的脱保护条件一般为氢解或酸解裂解(HBt或TMSI)；乙酰基、丙酰基通常以碱解或酸解脱除。

化合物4与化合物5缩合、成盐制备琥珀酸普卡必利按照文献CN1071332C操作。

采用本发明的4-N-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物，可方便地制备化合物4，从而可以方便地制备琥珀酸普卡必利，能够满足医药工业的需要。

具体实施方式

实施例1

4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-1)的制备

在1000ml反应瓶内加入4-Boc-氨基哌啶(30.04g，0.15mol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(22.95g，0.15mol)、碳酸钾(20.73g，0.15mol)和乙腈(500ml)，回流反应5h，减压浓缩，加入水(200ml)搅拌，过滤，用水(100ml)洗涤滤饼，干燥后得类白色固体4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(39.11g，收率95.85％)，熔点72.5-73.5℃。

MS(m/z)：273.22([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DCCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.59(2H，m)，1.60-1.86(4H，m)，2.43-2.53(6H，m)，3.36(3H，s)，3.42(2H，t)，3.63(1H，m)。

实施例2

1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(4)的制备

4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(39.11g，0.144mol)、浓盐酸(250ml)和乙醇(500ml)加入至反应瓶内，室温反应3h，减压浓缩后加入NaOH(20g)的乙醇(200ml)溶液，浓缩后用加入二氯甲烷(200ml)，过滤，滤液浓缩得浅黄色油状物4(21.75g，收率87.9％)。

MS(m/z)：173.18([M+H]+)

实施例3

4-N-苄氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-2)的制备

4-Cbz-氨基哌啶(23.43g，0.1mol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(15.30g，0.1mol)、碳酸钾(8.30g，0.1mol)和丙酮(250ml)加入至500ml反应瓶内，回流反应5h。减压浓缩后加入水搅拌，过滤，干燥得白色固体4-N-苄氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(24.97g，81.49％)。

MS(m/z)：307.21([M+H]+)

1H-NMR(400MHz，DCCl3)δ：1.59(2H，m)，1.62-1.85(4H，m)，2.43-2.53(6H，m)，3.36(3H，s)，3.42(2H，t)，3.63(1H，m)，5.16(2H，s)，7.30-7.51(5H，m)。

实施例4

1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(4)的制备

4-N-苄氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(24.97g，0.081mol)、40％HBr(120ml)和乙醇(300ml)加入至反应瓶内，回流反应7h，减压浓缩后加入NaOH(20g)的乙醇(200ml)溶液，浓缩后用加入二氯甲烷(100ml)，过滤，滤液浓缩得浅黄色油状物1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(8.82g，收率63.44％)。

MS(m/z)：173.18([M+H]+)

实施例5

4-N-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1-3)的制备

4-乙酰基氨基哌啶(2.13g，0.015mol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(2.30g，0.015mol)、碳酸钠(1.25g，0.015mol)和乙腈(40ml)加入至100ml反应瓶内，回流反应6h。减压浓缩后加入水搅拌，过滤，干燥得白色固体4-N-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(2.53g，78.82％)。

MS(m/z)：215.25([M+H]+)

1H-NMR(400MHz，DCCl3)δ：1.59(2H，m)，1.60-1.86(7H，m)，2.41-2.55(6H，m)，3.36(3H，s)，3.42(2H，t)，3.63(1H，m)。

实施例6

1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(4)的制备

4-N-乙酰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(2.53g，0.018mol)、15％KOH(15g)和乙醇(15ml)加入至反应瓶内，回流反应3h。减压浓缩后加入二氯甲烷(30ml)，过滤，滤液浓缩得浅黄色油状物1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺(1.73g，收率67.05％)。

MS(m/z)：173.18([M+H]+)

实施例7

琥珀酸普卡必利的制备

4-氨基-5氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(13.11g，0.061mol)和THF(125ml)加入至250ml反应瓶内，冰浴冷却下加入CDI(9.95g，0.061mol)，撤去冰浴室温反应1.25h后，将4(3.44g，0.002mol)加入至反应体系室温搅拌24h。补加CDI(0.69g，0.00426mol)搅拌1.25h后再补加4(0.74g，0.00430mol)，室温搅拌3h后回流反应3h，冷却后过滤，滤液浓缩，加入水(50ml)，过滤，干燥得类白色固体普卡必利11.11g。以乙醇(55ml)溶解普卡必利(11.11g)，加入琥珀酸(3.56g，0.03mol)的乙醇水(10/3.5，V/V)溶液(30ml)，搅拌过夜，过滤，干燥得白色固体琥珀酸普卡必利24.90g(收率83.55％)，熔点：195.6-196.5℃。

MS(m/z)：368.18([M+H-118]+)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.47(s，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，NH)，5.78(s，2H，NH2)，4.73(t，2H，CH2)，3.75(m，1H，CH)，3.34(t，2H，CH2)，3.22(s，3H，CH3)，3.04(t，2H，CH2)，2.70(m，2H，CH2)，2.31(t，2H，CH2)，2.07(t，2H，CH2)，1.83(m，2H，CH2)，1.64(m，2H，CH2)，1.40～1.49(m，2H，CH2)。

Claims

1.4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺的应用，其特征在于，用于制备琥珀酸普卡必利的关键中间体4，关键中间体4的结构如下：

制备方法，包括如下步骤：

将4-N-叔丁氧羰基-1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶胺39.11g、浓盐酸250ml和乙醇500ml加入至反应瓶内，室温反应3h，减压浓缩后加入含有NaOH20g的乙醇200ml溶液，浓缩后加入二氯甲烷200ml，过滤，滤液浓缩，获得关键中间体4。