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CN102851740A - 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 - Google Patents

一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法 Download PDF

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CN102851740A
CN102851740A CN2011101828078A CN201110182807A CN102851740A CN 102851740 A CN102851740 A CN 102851740A CN 2011101828078 A CN2011101828078 A CN 2011101828078A CN 201110182807 A CN201110182807 A CN 201110182807A CN 102851740 A CN102851740 A CN 102851740A
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crystal
fluorinated
docetaxel
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fluorodocetaxel
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CN2011101828078A
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Inventor
孙逊
林国强
谢程
徐亮
昌军
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Fudan University
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Fudan University
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Abstract

本发明属药物化学，具体涉及一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法。本发明提供了式(1)的氟代多烯紫杉醇晶体，通过将氟代多烯紫杉醇固体溶于溶剂中，得无色澄清溶液，过滤溶液、放置滤液，析出晶体并长成氟代多烯紫杉醇单晶；该单晶是无色透明柱状，属单斜晶系，空间群为P21，晶包内分子数为Z＝1，熔点为161～164℃，本发明的氟代多烯紫杉醇晶体可作为药物活性成分制备抗肿瘤药物。

Description

一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法
技术领域
本发明属药物化学，具体涉及一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(taxol)和多烯紫杉醇(docetaxel)是紫杉烷类化合物家族中的两个代表性的药物。Wall等(J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325)于1971年首次从美洲红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxus breviolia)的树皮中提取分离得到的一个二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。1985年法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心由10-DAB进行半合成得到多烯紫杉醇，其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍。研究显示，紫杉醇类化合物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束；使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。研究认为，多烯紫杉醇抗肿瘤活性增强的原因是C-13侧链N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。
中国专利(ZL 200510027537.8)公开了氟代多烯紫杉醇的制备方法，但有关氟代多烯紫杉醇晶体的晶体形式及其制备方法，未见公开报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种氟代多烯紫杉醇晶体。
本发明的另一个目的是提供该种氟代多烯紫杉醇晶体的制备方法。
本发明提供了一种氟代多烯紫杉醇晶体，其中氟代多烯紫杉醇晶体的化合物名称为：N-De-tert-butoxycarbonyl-N-[2-(1，1，1-trifluoro-2-methyl)propyloxycarbonyl]-2-debenzoyl-2-(m-fluorobenzoyl)-docetaxel，其化学结构式如下式(1)所示：
本发明所述的晶体是单晶结构，属单斜晶系，空间群为P21，晶包内分子数为Z＝1，熔点为161～164℃，常温下呈柱状结晶。
本发明提供了一种制备上述氟代多烯紫杉醇晶体的方法，其包括步骤：将氟代多烯紫杉醇固体溶于溶剂中，得到无色澄清溶液，过滤溶液、放置滤液进行培养，析出晶体并长成氟代多烯紫杉醇单晶。
本发明中，所述的溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、或甲苯或其中的一种或两种和水。本发明的一个实施例中优选甲醇和水，其体积比为6∶4。
本发明中，培养单晶所述的滤液在以下的条件下放置：滤液在恒温箱中放置，其温度为-20～20℃，放置时间为7～10天；本发明的一个实施例中优选为-10～0℃，放置时间为7～10天。
本发明的氟代多烯紫杉醇晶体可作为药物活性成分制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1氟代多烯紫杉醇单晶X射线衍射分子立体结构投影图。
图2氟代多烯紫杉醇单晶X射线衍射分子的晶胞堆积图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1
取8g氟代多烯紫杉醇全部溶于10ml-15ml甲醇中，再加入4-6ml的水，加入水的时候剧烈摇晃，使形成的白色固体溶解，最终为无色透明溶液，过滤溶液、放置滤液在恒温箱中放置，其温度为-20～20℃，放置时间为7～10天进行培养，然后放入冰箱冷冻层中，约1-3天可出现晶体，一周左右晶体不再增加。共有约30％的化合物结晶析出。
本实施例中，所述的溶剂还可选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、或甲苯或其中的一种或两种和水。
实施例2
对实施例1所获得的晶体进行表征，其各项参数及测试条件如表1-4所示。
表1晶体参数
Figure BDA0000072978940000031
表2数据测试参数
Figure BDA0000072978940000032
Figure BDA0000072978940000041
表3原子坐标参数及等价温度因子
Figure BDA0000072978940000042
Figure BDA0000072978940000061
Figure BDA0000072978940000071
表4成键原子的键长和键角值
Figure BDA0000072978940000082
Figure BDA0000072978940000091
Figure BDA0000072978940000111
Figure BDA0000072978940000121
Figure BDA0000072978940000141
Figure BDA0000072978940000151

Claims (6)

1.式(1)的氟代多烯紫杉醇晶体，
Figure FDA0000072978930000011
2.如权利要求1所述的氟代多烯紫杉醇晶体，其特征在于，所述的晶体是单晶结构，无色透明柱状，属单斜晶系，空间群为P21，晶包内分子数为Z＝1，熔点为161～164℃。
3.权利要求1或2所述的氟代多烯紫杉醇晶体的制备方法，其特征在于，其包括步骤：将氟代多烯紫杉醇固体溶于溶剂中，得到无色澄清溶液，过滤溶液、放置滤液，析出晶体并长成氟代多烯紫杉醇单晶；
所述的溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、甲苯或其中的一种或两种和水。
4.如权利要求3所述的氟代多烯紫杉醇晶体的制备方法，其特征是所述的溶剂为甲醇和水，其体积比比为6∶4。
5.如权利要求3所述的氟代多烯紫杉醇晶体的制备方法，其特征是所述的放置条件是：滤液在恒温箱中放置，其温度为-20～20℃，放置时间为7～10天。
6.如权利要求3所述的氟代多烯紫杉醇晶体的制备方法，其特征是所述的放置条件是：滤液在恒温箱中放置，其温度为-10～0℃，放置时间为7～10天。
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