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CN103380127B - 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法 - Google Patents

制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法 Download PDF

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CN103380127B CN201180068181.6A CN201180068181A CN103380127B CN 103380127 B CN103380127 B CN 103380127B CN 201180068181 A CN201180068181 A CN 201180068181A CN 103380127 B CN103380127 B CN 103380127B
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Abstract

本发明涉及羟吲哚的选择性的N-磺酰化的方法，尤其是3-三嗪基羟吲哚的N-磺酰化的方法，涉及N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚，和涉及N-磺酰基取代的羟吲哚和N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚作为中间产物用于合成在药学和农业领域中的精细化学品和活性物质的用途，以及所述化合物作为活性物质在农业领域中的用途。

Description

制备N-磺酰基取代的羟吲哚的方法
本申请涉及羟吲哚的选择性N-磺酰化的方法，尤其是3-三嗪基羟吲哚的N-磺酰化的方法，及其作为中间体用于合成在农业领域中的精细化学品和活性成分的用途。
此外，本申请还涉及N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚及其作为中间体用于合成在农业领域中的精细化学品的用途。
从现有技术中已知的羟吲哚的N-磺酰化的方法通常没有针对在工业规模上实施该反应。因此，用于目前已知的方法的活化剂——尤其是用于去质子化的碱——的使用不适于在工业规模上实施该反应。
此外，现有技术没有公开对N-磺酰基取代的羟吲哚的尽可能的选择性制备的通则。已知对于羟吲哚的磺酰化的反应可以取决于反应条件非选择性地进行，其中(代替所需的N-磺酰化的羟吲哚)，可以形成O-磺酰化的产物或二磺酰化的——即在氧和氮上磺酰化的——产物。
证明羟吲哚的磺酰化的相对较低的选择性的实例可以从例如Synthetic Commun.(1992)22，2987或Org.Biomo1.Chem.(2009)7，3413中获得。在这一点上，人们认为尤其对羟吲哚而言(其中至少一个在3位上的取代基为氢)提高了O-磺酰化产物的形成的可能性。
去质子化
羟吲哚在1位上的去质子化先于其磺酰化，这对于磺酰化的选择性大概是一个重要的前提。此外，羟吲哚骨架的取代——尤其在作为活化剂的碱的存在下——对磺酰化的进行同样可以是决定性的。
已知在脂族、芳族和杂芳族化合物中的杂原子上的氢可以被功能性取代基(例如磺酰基)替代。同样已知的是N-未取代的或N-单取代的酰胺与磺酰化试剂(例如磺酰氯)在碱的存在下反应以获得N-磺酰胺。
然而酰胺磺酰化反应也可以在弱碱——例如吡啶或三乙胺——下进行，这公知于(Blakemore，P.R.：N-Sulfonylation of Amides，Scienceof Synthesis，21(2005)，第879页)，如果底物的去质子化是在强碱(例如氢化钠、丁基锂或六甲基二硅氮烷锂盐)下进行，则在大部分情况下该反应是更为成功的，在这种情况下去质子化在向由于去质子化而产生的亲核酰胺阴离子中添加磺酰化试剂之前。
N-磺酰基取代的羟吲哚
可以以先前段落具体指定的方法制备的化合物为例如任选取代的羟吲哚(1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，其中，在1位上，氢被磺酰基取代基替代。这些化合物被称为N-磺酰基取代的羟吲哚。
苯基取代的羟吲哚
N-磺酰基取代的羟吲哚的亚组是那些在3位上带一个苯基取代基的羟吲哚。这种化合物(其中，在1位上，氢被磺酰基取代基替代)的合成实例可以从例如FR2714378、US1997／5594023、US2004／180878、US2005／70718、WO2006／110917、WO2006／072458、WO2006／100080、WO2006／100081、WO2006／100082、WO2008／107399、WO2008／025735、US2008／318923、US2009／318406和Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8，175；Chem.Commun.(2009)26，3955中获得。
上述现有技术中公开的反应的共同特征在于磺酰化反应中使用强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)。然而，这些强碱对水敏感，因此在水性后处理之后不能被恢复成未分解状态。此外，这些强碱不利地导致等摩尔量的元素氢的形成也因此是昂贵的。因此，这些碱的工业应用是不利的。
在现有技术中对弱碱三乙胺用于3位上被苯基以及咪唑-1-基取代的羟吲哚的磺酰化几乎没有任何实例(European Journal of MedicinalChemistry(1981)，16，373)。然而，上述出版物的磺酰化反应的化学产率仅为12％，因此不适用于工业规模上的应用(实施例1，变化方案F)。
杂芳基取代的羟吲哚
3位上带一个杂芳基取代基的羟吲哚形成另一个的N-磺酰基取代的羟吲哚的亚组。获得在3位上具有6-环杂芳基取代基的N-磺酰基取代的羟吲哚(其中在1位上的氢被磺酰基取代基替代)的反应的实例为3-(3-吡啶基)取代的羟吲哚(US2005／70718，WO2009／083559，WO2008／80970)，或3-(3，5-嘧啶基)取代的羟吲哚(US2005／70718)。然而，上述现有技术中公开的反应的共同特征在于磺酰化反应中使用强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)，其在工业规模上的应用具有上文所述的缺点。
苯基取代的羟吲哚用碳酸钠进行N-磺酰化
方案1总结了在3位上带一个苯环作为取代基的羟吲哚的N-磺酰化的已知方法(J.Chem.Soc.(1957)，4789-4798)。该方法值得一提的是，其不是像上述现有技术所公开的反应那样使用强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)进行，而是用碳酸钠作为碱在水／丙酮中进行。对于所述的3-苯基羟吲哚A与4-甲基苯磺酰氯的反应，得到产物B3-苯基-1-甲苯-对磺酰基羟吲哚并且指明产率为41％。
方案1—3-苯基羟吲哚与作为磺酰化试剂的4-甲基苯磺酰氯的反应：
为了比较的目的，该反应在记载于J.Chem.Soc.(1957)，4789-4798第4796页中的用于3-苯基羟吲哚的反应的条件下——使用4-甲基苯磺酰氯作为磺酰化试剂和在水／丙酮中的碳酸钠作为碱——重新进行。产物分离后，通过NMR分析确定了在该反应中，所形成的主要成分不是假定的N-磺酰化的产物B，而是O-磺酰化的产物C(实施例11)。因此，从J.Chem.Soc.(1957)，4789中已知的方法不适用于制备N-磺酰基取代的3-(苯基)羟吲哚。
N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚
在现有技术中没有记载过N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚，其形成在3位上被杂芳基取代的N-磺酰基取代的羟吲哚的另一个亚组。这对于N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚的制备方法同样如此。
从经济角度来讲尤其重要的一组N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚是那些带N-磺酰基、完全或部分地氟取代的C1-C6烷基，尤其是二氟甲基和三氟甲基，或(C3-C7)-环烷基的取代基的化合物。这些化合物适合作为在药学或农业中的活性成分或作为用于制备在药学或农业领域中的精细化学品和活性成分的中间体。
还是为了比较的目的，记载于J.Chem.Soc.(1957)，4789-4798，第4796页中的条件也应用于3-(三嗪基)羟吲哚与4-甲基苯磺酰氯的反应。
然而，通过UV吸收和NMR分析检测出，其同样不是形成的N-磺酰化产物，而是O-磺酰化产物(实施例13)。因此，所记载的方法同样不适合于制备N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
苯基取代的羟吲哚用氢化钠进行N-磺酰化
US2009／0318406公开了在羟吲哚的1位上的磺酰化的方法，所述羟吲哚带取代的苯环或取代的哌嗪环作为3位上的取代基。该方法在0℃下在使用氢化钠作为碱在作为溶剂的四氢呋喃中进行。
还是为了比较的目的，记载于US2009／0318406第19页，第243段中的条件也应用于3-三嗪基羟吲哚与二氟甲磺酰氯的反应。然而，在12小时的反应时间之后确定几乎没有发生向所需产物的转化(实施例1，变化方案D)。因此，记载于US2009／0318406中的方法——至少在使用二氟甲磺酰氯作为磺酰化试剂时——不适用于在工业规模上制备N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
苯基取代的羟吲哚用叔丁醇钾进行N-磺酰化
US2010／69384公开了带取代的苯环和甲基作为在3位上的取代基的羟吲哚在1位上的磺酰化的方法。该方法在-30℃下使用叔丁醇钾作为碱在作为溶剂的四氢呋喃中进行。
还是为了比较的目的，记载于US2010／69384第15页，实施例7A中的条件也应用于3-(三嗪基)羟吲哚与二氟甲磺酰氯的反应。然而，在12小时的反应时间之后确定几乎没有发生向所需产物的转化(实施例1，变化方案E)。因此，记载于US2010／69384中的方法——至少在使用二氟甲磺酰氯作为磺酰化试剂时——不适用于制备N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
已经讨论了公开于European Journal of Medicinal Chemistry(1981)，16，373中的在3位上被苯基和咪唑-1-基取代的羟吲哚的磺酰化反应的方法。该方法值得一提的是，用二氯甲烷作为溶剂使用三乙胺作为碱。
还是为了比较的目的，记载于Journal of Medicinal Chemistry(1981)，16，373中的条件也应用于3-(三嗪基)羟吲哚与二氟甲磺酰氯的反应。然而，在3小时的反应时间和静置15小时之后确定几乎没有发生向所需产物的转化(实施例1，变化方案F)。因此，所记载的方法——至少在使用二氟甲磺酰氯作为磺酰化试剂时——不适用于制备N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
在此背景下，本发明的目的是提供在工业规模上获得在3位上带六元杂芳基的N-磺酰基取代的羟吲哚的最具选择性的可能的方法。
出乎意料地，现已发现N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚(3-1)可以通过以下以良好至非常良好的选择性进行制备：将在任选取代的3-三嗪基羟吲哚(1)的1位上的氢原子用带有合适的离去基团X的磺酰基化合物(2)替代，在1位上被取代的咪唑或1位上被取代的咪唑与叔胺碱的混合物或1位上被取代的咪唑与取代的吡啶碱的混合物的存在下，进行制备(方案2)。
方案2-N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚的合成(3-1)
(1)=3-(三嗪基)羟吲哚
(2)=磺酰化试剂
B=在1位上被取代的咪唑碱或含有在1位上被取代的咪唑碱的碱混合物
事实上作为碱，咪唑类具有--在其作为碱的作用中--的优点是其适合于在工业规模上应用，这是因为其不可分解，特别是在水的存在下，而且其不产生等摩尔量的氢。
因此，所述目的通过制备在3位上具有6-环杂芳基取代基(Q)的式(3)的N-磺酰基取代的羟吲哚的方法来实现，
(3)，其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，和苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N并且其中芳基或杂芳基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，和
R2为
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或是完全或部分地被氟取代，或者
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或是完全或部分地被氟取代，R3为
氢或者
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
Q为
具有1至3个氮原子的六元杂芳环，其中该杂芳环是未取代的或是被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，
其通过式(1)的羟吲哚化合物
(1)，其中
R1a至R1d，和R3和Q具有如式(3)中所限定的含义，
在溶剂中与磺酰基化合物(2)的反应制备
(2)，其中
R2具有如式(3)中所限定的含义，和
X，作为离去基团，为氟、氯、溴、1-咪唑基、1H-苯并三唑氧基、1H-苯并三唑基或O-SO2-R7，其中R7具有如式R2中所限定的含义并且R2和R7相同或不同，或
N(R8)SO2R9，其中R8为羰基并且R9为未取代的或取代的苯基、并且R8和R9彼此键合或不键合，
其中该反应在
-在1位上被取代的咪唑碱，或
-包括至少一种在1位上被取代的咪唑碱的碱混合物的存在下进行。
落入在Q的定义下的式(1)中的杂芳基尤其包括1,3,5-三嗪-2-基。
本发明的方法中所使用的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚和3-三嗪基羟吲哚的特征在于，在每种情况下，除了三嗪基外，还有基团R2，其代表本发明的化合物的统一特性。
在该反应过程中，所用的碱在水的存在下不分解并且不释放氢(H2)，如同例如在氢化钠的情况下。
转化
此外，出乎意料的是与在3位上带六元杂芳基的羟吲哚的O-磺酰化反应相比在1位上被取代的特定的咪唑碱显著提高了N-磺酰化的选择性。尤其对得到N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚来说确实如此。
已经表明与本发明方法有关的使用咪唑碱的特殊优势在于碱能够催化在反应过程中形成的作为主要成分或次要成分的O-磺酰化的杂芳基取代的羟吲哚(D)或其他中间体的完全或部分转化，以获得所需的相应的N-磺酰化的羟吲哚(C)。
对于3-三嗪基羟吲哚的转化通过方案3和表1和表2说明，以及通过例如实施例1，变化方案B证明。
方案3-在3-三嗪基羟吲哚的磺酰化过程中的转化：
发生形成的O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)的转化以获得所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)或者
-直接地，即所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)直接地形成(实施例1，变化方案B)，或者
-间接地，即在起始化合物(A)的逆构(back-formation)之后，形成所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)。
为了证明O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)转化以获得所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)，首先将由62％的O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)和30％的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)组成的混合物进行分离。(在总混合物中的化合物A、C、D的分数通过HPLC测定。)
在不存在磺酰化试剂二氟甲磺酰氯(B)的情况下一半的经分离的混合物与咪唑碱1-甲基-1H-咪唑反应(见表1)。
为了对比，将另一半包含62％的O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)和30％的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)的经分离的混合物在0℃下在不存在1-甲基-1H-咪唑并且不存在磺酰化试剂二氟甲磺酰氯(B)的情况下搅拌(见表2)。
表1(在添加1-甲基-1H-咪唑之后)
总结于表1中的结果表明，在1-甲基-1H-咪唑的存在下，发生O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)的转化以获得所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)。
所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)的含量从30％增加至58％，即咪唑催化的转化几乎导致N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)加倍。
表2(不添加1-甲基-1H-咪唑)
总结于表2中的结果表明，在不添加1-甲基-1H-咪唑时，没有发生O-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(D)的所需转化以获得所需的N-磺酰化的3-三嗪基羟吲哚(C)。
关于本发明的化合物，概括地解释上下文所用的其他名称。这是本领域技术人员所熟悉的并且尤其具有以下所解释的含义：
在本申请中提及的“3-三嗪基羟吲哚”，意为式(1-1)所包括的化合物之一。
优选用作起始原料的3-三嗪基羟吲哚(1-1、)
其中基团R1a至R1d、R3、R4和R5具有如上文所定义的含义，可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
在本申请中提及的“磺酰化合物”，意为式(2)所包括的化合物之一。
在式(2)的化合物中，R2和X具有上文所定义的含义。用作起始原料的磺酰化合物(2)是已知的并且可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
在本申请中提及的“叔胺碱”，意为式(4)所包括的化合物之一，
其中
R10a、R10b和R10c彼此独立地为支链的或无支链的(C1-C6)-烷基，并且在非端位上的取代基R10a、R10b和R10c中的至少一个包括另一个杂原子例如氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，或者
R10b和R10c彼此键合成一个三元至十元环，并且该环可包含至少一个其他杂原子例如氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，或者
R10a、R10b和R10c共同形成一个双环，其中存在于式(4)中的氮原子形成一个桥头原子，另一个桥头原子可以是碳或氮，如果另一个桥头原子是碳，则一个环或两个环也包含至少一个其他杂原子例如氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，并且环原子也可以通过双键键合。
如果式(4)的化合物包含超过一个杂原子，则这些杂原子不可以直接彼此相邻。
在本申请中提及的“取代的吡啶碱”，意为式(5)所包括的化合物之一，
其中，
R11a、R11b、R11c、R11d和R11e彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基并且取代基R11a、R11b、R11c、R11d和R11e中的至少一个不为氢。
名称“卤素”意指，例如，氟、氯、溴或碘。如果该名称用于基团，则“卤素”意指，例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
烷基意指直链的或支链的开链、饱和烃基。
表述“(C1-C4)-烷基”意指对应于给定碳原子范围的具有1至4个碳原子的烷基的简略表达方式，即包括基团甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或叔丁基。一般的具有较大规定范围碳原子的烷基，例如(C1-C6)-烷基”，还相应地包括具有更大碳原子数的直链的或支链的烷基，即根据此实例，还包括具有5和6个碳原子的烷基。
环烷基意指优选具有3-8个环碳原子的碳环的、饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在任选取代的环烷基的情况下，包括具有取代基的环体系，在此情况下还包括在环烷基上具有双键的取代基，例如亚烷基如亚甲基。
在任选取代的环烷基的情况下，多环脂族体系还包括，例如，双环[1.1.0]丁-1-基、双环[1.1.0]丁-2-基、双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基、双环[2.1.0]戊-5-基、双环[2.2.1]庚-2-基(降莰基)、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。
在取代的环烷基的情况下，螺环脂族体系还包括，例如，螺[2.2]戊-1-基、螺[2.3]己-1-基、螺[2.3]己-4-基、3-螺[2.3]己-5-基。
芳基意指优选具有6至14，尤其6至10个环碳原子的单-、双-或多环芳族体系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等，优选苯基。
术语“任选取代的芳基”还包括多环体系，例如四氢化萘基、茚基、茚满基、芴基、联苯基，其中键合位点在芳族体系上。
从系统观点看，术语“任选取代的苯基”通常还包括芳基。
烷氧基意指通过一个氧原子键合的烷基，烯氧基意指通过一个氧原子键合的烯基，炔氧基意指通过一个氧原子键合的炔基，环烷氧基意指通过一个氧原子键合的环烷基以及环烯氧基意指通过一个氧原子键合的环烯基。
烷硫基意指通过一个硫原子键合的烷基，烯硫基意指通过一个硫原子键合的烯基，炔硫基意指通过一个硫原子键合的炔基，环烷硫基意指通过一个硫原子键合的环烷基以及环烯硫基意指通过一个硫原子键合的环烯基。
卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基分别意指部分或完全地由相同或不同的卤素原子取代的烷基、烯基或炔基，例如单卤代烷基例如CH2CH2Cl、CH2CH2F、CHClCH3、CHFCH3、CH2Cl、CH2F；全卤代烷基例如CCl3或CF3或CF2CF3；多卤代烷基例如CHF2、CH2F、CH2CHFCl、CHCl2、CF2CF2H、CH2CF3；卤代烷氧基例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；上述情况同样适用于卤代烯基以及被卤素取代的其他基团。
除非另有定义，定义“被一个或多个基团取代”意指彼此独立地一个或多个相同或不同的基团，其中在一个作为基本体的环上的两个以上基团可以形成一个或多个环。
取代的基团——例如取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、苯基、苄基、杂环基和杂芳基——意指，例如衍生自未取代的基本体的取代的基团，其中这些取代基为，例如，一个或多个，尤其1、2或3个选自下列的基团：卤素、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、羧基或相当于羧基的基团、氰基、异氰基、叠氮基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、单-和二烷基氨基羰基、取代的氨基(例如酰基氨基、单-和二烷基氨基)、三烷基甲硅烷基和任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基，其中最后提到的环基各自也可以——如具体指定的烷基一样——通过杂原子或二价官能团键合，和烷基亚磺酰基(其中包括烷基亚磺酰基的两个对映异构体)、烷基磺酰基、烷基氧膦基、烷基膦酰基，以及对于环状基团(=“环状基本体”)，还意指烷基、卤代烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、任选取代的单-和二烷基氨基烷基和羟基烷基。
在术语“取代的基团”中，例如取代的烷基等，除指定的饱和的含烃基团之外，还包括相应的不饱和脂族和芳族基团，例如任选取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基、烯氧羰基、炔氧羰基、烯基羰基、炔基羰基、单-和二烯基氨基羰基、单-和二炔基氨基羰基、单-和二烯基氨基、单-和二炔基氨基、三烯基甲硅烷基、三炔基甲硅烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、苯基、苯氧基等作为取代基。对于在环中具有脂族部分的取代的环状基团，具有用双键键合至环上的取代基(即被亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)或氧代、亚氨基或取代的亚氨基取代)的环体系也包括在内。
每种情况下取代的或未取代的基团均可以是支链的或无支链的。因此，例如，被称为“C4-烷基”的基团，包括，无支链的丁基，以及所有的其他C4异构体，包括叔丁基。
如果两个以上基团形成一个或多个环，则其可以是碳环的、杂环的、饱和的、部分饱和的、不饱和的、以及例如芳香的和任选其他取代的。稠环优选为5-或6-元环，尤其优选苯并稠环。
在一个优选的实施方案中，R2为(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中烷基或环烷基完全或部分地被氟取代，并且排除其中
-R1a为氟并且
-R2为2，2-二氟乙基或1，1，1-三氟乙基
的式(3-1)化合物，因为这些特定化合物的形成不能在本申请中所描述的反应条件下得到证明。然而，不排除的事实是这些化合物可以通过例如改变基础混合物的组成，或通过改变反应过程中的主反应温度或压力来制备。
在上述优选实施方案中，
R4和R5彼此独立地各自为
氢，
(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基为支链的或无支链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，R3=H。在此情况下，式(3-1)的化合物可以全部或部分地以烯醇式互变异构体存在或作为盐(3-1a)存在，
其中
R1a至R1d，和R2、R4和R5具有如上文定义的含义并且
M为Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn或N(Rc)4其中Rc=H或(C1-C6)-烷基，并且抗衡离子M+的数目由具体的电荷确定，以使式(3-1a)的化合物总体上呈中性。
在一个最佳实施方案中，二氟甲磺酰氯用作磺酰化试剂，即R2为二氟甲基。
本发明所用的咪唑碱优选为
-1-(C1-C6)-烷基-1H-咪唑，
-1-(C1-C7)-环烷基-1H-咪唑，
-1-苄基-1H-咪唑，
-1-芳基-1H-咪唑，
-1-杂芳基-1H-咪唑，或者
-包括至少两种在1位上被取代的具体指定的咪唑碱的混合物。
咪唑碱尤其优选地为可以单独地或混合使用的1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑或1-苄基-1H-咪唑，极优选使用1-甲基-1H-咪唑。
与其他碱——例如在现有技术中记载的碱如氢化钠或叔丁醇钾——相比，这些碱具有的优点是其不产生等摩尔量的氢或者与水接触时不分解并且因此适于工业规模上的应用。
叔胺碱或被其取代的吡啶碱不导致起始原料的N-磺酰化反应。例如，表明在使用三氟甲磺酸酐与作为碱的1-甲基-1H-咪唑的磺酰化反应期间，形成N-磺酰化产物(实施例9)，然而使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为碱优先形成O-磺酰化产物(实施例10)。N-和O-磺酰化的区分可以通过测定产物的UV吸收进行。N-磺酰化产物在360nm处显示出最大吸收值而在此处O-磺酰化产物并不显示出最大吸收值。
如果基于所用的3-三嗪基羟吲哚计只使用低于一当量的1-甲基-1H-咪唑，则产率下降为可预期的。
然而，现已出乎意料地发现当使用由1-烷基-1H-咪唑和环状叔胺碱(例如二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、甲基吗啉、1-乙基吗啉、N,N-二甲基哌嗪或1,2-二(二甲基氨基)乙烷)或取代的吡啶碱(例如5-乙基-2-甲基吡啶)组成的混合物，并且其中还存在基于所用的3-三嗪基羟吲哚计的低于一当量的1-甲基-1H-咪唑时(实施例1，变化方案C)，则起始原料的选择性的N-磺酰化甚至是可能的。
在本发明的范围内，除了在1位上被取代的咪唑碱，还使用不同碱型的混合物，在此情况下的一种碱型为在1位上被取代的咪唑碱。优选包括至少一种以下物质的碱混合物，
-叔胺碱，或
-取代的吡啶碱，和
另外至少一种下列在1位上被取代的咪唑碱
-1-(C1-C6)-烷基-1H-咪唑，
-1-环烷基-1H-咪唑，
-1-苄基-1H-咪唑，
-1-芳基-1H-咪唑，或
-1-杂芳基-1H-咪唑。
所用的叔胺碱优选为二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1-甲基吗啉、1-乙基吗啉、N,N-二甲基哌嗪或1，2-二(二甲基氨基)乙烷。
作为与一种或多种1-烷基-1H-咪唑混合的取代的吡啶碱，优选使用5-乙基-2-甲基吡啶或3-甲基吡啶或这两者的混合物。
一个重要的方面涉及进行反应的溶剂的选择。该反应可以在
-极性，或
-非极性溶剂中，或者在
-极性或非极性溶剂的混合物中
进行。
可使用的非极性溶剂为
-芳族化合物，尤其甲苯、二甲苯或氯苯。
可使用的极性有机溶剂为
-卤代烷类，尤其二氯甲烷或二氯乙烷；或者
-酮类，尤其丁酮、2-甲基丁酮；
-腈类，尤其乙腈、丁腈、异丁腈；
-醚类，尤其二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚、环丙基甲醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃；或者
-酯类，尤其乙酸乙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丙酯。
具体指定的极性溶剂可以以其自身使用或者与其他溶剂(优选与其他极性有机溶剂)混合使用。
特别优选的是使用二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯作为溶剂或使用包含至少一种上述特别优选的溶剂的混合物来进行该方法。
根据本发明的制备式(3)的化合物的方法是基于以下的事实：在合适的溶剂中3-三嗪基羟吲哚(1当量)与磺酰基化合物和咪唑碱，或包含咪唑碱的混合物反应。此处，磺酰基化合物以等摩尔量或过量(1.0至6当量，优选1.2至2当量)使用。碱——单独或者作为两种以上碱的混合物——也以等摩尔量或过量(1.0至7当量，优选1.4至2.5当量)使用。
反应物的添加可以在最高达24小时的时间，优选最高达6小时，尤其是0.05至6小时内以一份或多份进行。
磺酰化的反应温度在-100℃至50℃，尤其-20C至+10℃的范围内。
该反应可任选地在压力下进行。
为了良好的产品收率，有利的是首先将3-三嗪基羟吲哚与碱(总用量或部分用量)作为初始物料加入合适的溶剂中，然后以一份或多份加入磺酰基化合物和任选地其他用量的相同的碱或其他碱或不同碱的混合物。
添加变化方案涉及将3-三嗪基羟吲哚和磺酰基化合物作为初始物料加入合适的溶剂中，然后以一份或多份加入碱或不同碱的混合物。或者，也可以将3-三嗪基羟吲哚以一份或多份加入磺酰基化合物和碱的初始物料中。
在本发明的范围内的是将3-三嗪基羟吲哚作为盐加入反应混合物中。在此情况下，可以使用任选地较少量的碱。
所有反应物可以以纯净形式或互相预混合或溶解或悬浮在溶剂或溶剂混合物中的形式加入反应混合物中。可能的是在反应过程中加入其它溶剂来促进反应物的更好的混合。
根据所用的反应条件，添加所有的反应物之后的后搅拌时间在最高达96小时，尤其0.05至24小时区域内。
尤其当R3=H时后搅拌时间是有利的，因为尤其在这种情况下，在磺酰化反应的过程中，也可以至少部分地形成O-磺酰化产物，其反过来，如上所述，在咪唑碱的影响下，被转化为所需的式(3)的N-磺酰化产物，和／或可以进一步反应。
式(3)的所需产物的后处理和分离可以以不同的方式进行并且取决于例如溶剂的选择或取决于产物是固体还是液体。
将包含式(3)或(3-1)的固体产物的反应混合物过滤。以这种方法获得的固体产物可以用合适的溶剂和／或酸溶液洗涤。
此外，本发明提供了将另一种较高沸点的溶剂加入包含式(3)的产物的反应混合物中，在该溶剂中产物具有较低的溶解度，然后将低沸点溶剂完全或部分地蒸出。然后将作为固体存在的产物滤出并且可以用合适的溶剂和／或酸溶液洗涤。
此外，在本发明的范围内的是将过滤和任选的洗涤之后所得的产物通过搅拌从合适的溶剂或两种以上溶剂的混合物中萃取出来以获得更高的纯度。
此外，本发明提供了将存在于反应混合物中的式(3)、或(3-1)或其盐(3-1a)的产物不经分离而进一步反应以得到连续的产物。
本发明还提供式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚或其盐(3-1a)，而不考虑这些化合物的制备性质。
因此包括式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚
及其盐(3-1a)
其中，在每种情况下，
R1a至R1d彼此独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，和
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N并且其中芳基或杂芳基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，和
R2为
甲基，其中所述甲基完全或部分地被氟取代，或
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基完全或部分地被氟取代，
R3为
氢，或者
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R4和R5彼此独立地各自为氢，
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的并且是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
其中，在式(3-1a)的盐中，M为Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn或N(Rc)4，其中Rc=H或(C1-C6)-烷基，并且其中抗衡离子M+的数目由具体的电荷确定，以形成总体上呈中性的式(3-1a)的化合物。
如果适用，所有的立体异构体、旋转异构体、互变异构体和多晶型物也包含在式(3-1)和(3-1a)中。
尤其优选式(3-1)的化合物或式(3-1a)的盐，其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中该烷基是支链的或无支链的，或者
(C1-C6)-烷氧基，其中该烷氧基是支链的或无支链的，并且
R2为二氟甲基或三氟甲基，
R3为氢，
R4和R5彼此独立地各自为
(C1-C4)-烷基，其中该烷基是支链的或无支链的，
(C1-C4)-烷氧基，其中该烷氧基是支链的或无支链的，
其中，在式(3-1a)的盐中，M为Na和K。
极特别优选的是式(3-1)的化合物或其式(3-1a)的盐，其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、甲氧基，和
R2为二氟甲基，
R3为氢，和
R4和R5彼此独立地各自为甲氧基。
最优选的是式(3-1)的化合物或其式(3-1a)的盐，其中R1a至R1d彼此独立地选自氢和氟。
本发明还提供根据本发明制备的式(3)或(3-1)的化合物或其盐(3-1a)作为活性成分在农业上的用途，以及该具体指定的化合物用于制备农业用的活性成分或者用于制备农业用的精细化学品和活性成分制备用的中间体的用途。
特别优选的是作为杀真菌剂或除草剂的用途，和／或制备杀真菌剂和除草剂的用途，和／或具体指定的化合物作为中间体用于制备杀真菌剂和除草剂的用途。
极特别优选的是具体指定的化合物作为除草剂的用途，和／或制备除草剂的用途。
式(3-1)和(3-1a)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚以及其他通过本发明方法制备的式(3)的N-磺酰基取代的3-杂芳基羟吲哚适合用作中间体用于制备农业用的精细化学品和活性成分。
对于它们，可能的是制备式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺——见下列方案4——其除草活性(见WO2007／031208A2)和杀真菌活性(见WO2006／008159A1)记载于这两篇引用的公开说明书中。
式(3)的化合物为N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
在下列方案4中，式(3-1)表示N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚。
方案4示出一个新的多级合成方法，根据此方法，在一个整体五步的反应中，从式(7-1)的3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮开始，可以制备式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺，其除草活性(见WO2007／031208A2)和杀真菌活性(见WO2006／008159A1)是很久以前就已知的。
方案4：用于制备N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)--尤其是除草剂酮类，适合于作物保护--的多步方法
制备N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)的方案4的多步方法由下列步骤组成：
-将取代的或未取代的3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7-1)进行还原反应以得到取代的或未取代的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)。该方法在工业规模上是可行的并且记载于申请号为EP10162381.7的专利申请中。
-将取代的或未取代的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)进行芳基化反应以得到三嗪基取代的羟吲哚(5-1)。该方法在工业规模上是可行的并且记载于申请号为EP10196205.8的专利申请中。
-根据本发明的磺酰化方法将三嗪基取代的羟吲哚(5-1)进行磺酰化反应以得到N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚(3-1)。
-将N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚(3-1)进行氧化开环反应以得到2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)。该方法在工业规模上是可行的并且记载于申请号为DE102011086382.6的专利申请中。
-将2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)进行烷基化反应以得到N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)。该方法记载于申请号为WO2006／008159A1的专利申请中。
与先前已知的制备N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺(4-1)和2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺(1-1)的方法相比，方案4中所示的多步方法值得一提的是，其将羟吲哚化合物用作起始原料和／或作为中间体。与先前已知的方法相比，其具有的优势是所述方法可以在工业规模上进行，并且同时可以取得高收率。
将总结于方案4中的方法所进行的方式详细公开如下。将方案4中涉及整体五步反应中的第一反应步骤的还原反应如下作为独立的初始阶段B)处理。下列详细描述的方法A)因此仅涉及芳基化反应、磺酰化反应、氧化反应和烷基化反应的步骤。
A)式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的制备方法
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，和
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或是被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，和
R2为
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或是完全或部分地被氟取代，或者
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或是完全或部分地被氟取代，R4和R5彼此独立地各自为氢，
(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基为支链的或无支链的并且是未取代的或被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
R8为
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或是完全或部分地被氟取代，
(C1-C6)-环烷基、(C1-C6)-烯基或(C1-C6)-烷氧基烷基，其中每个具体指定的基团是未取代的或是完全或部分地被氟取代，
其中
式(6-1)的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
R1a至R1d具有如式(4-1)所定义的含义，
R3为氢，并且
R7为氢，
在第一步中通过
-芳基化反应以得到式(5-1)的三嗪基取代的羟吲哚
R1a至R1d和R4和R5具有如式(4-1)所定义的含义并且R3和R7具有如式(6-1)所定义的含义，
然后式(5-1)的芳基化产物在第二步中通过
-磺酰化反应以得到式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚
R1a至R1d，R2和R4和R5具有式(4-1)中所定义的含义并且R3具有如式(6-1)所定义的含义，
然后式(3-1)的磺酰化产物在第三步中通过
-氧化开环反应以得到式(1-1)的2-(三嗪基羰基)磺酰苯胺
R1a至R1d，R2和R4和R5具有如式(4-1)所定义的含义，
然后式(1-1)的氧化产物在第四步中通过
-烷基化反应以得到式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺
R1a至R1d，R2、R4、R5和R8具有上述式(4-1)所定义的含义，
其中所用的烷基化试剂为
-X-R8，其中X为氯、溴或碘，并且R8具有上述式(4-1)所定义的含义，或者
-(R8)2SO4，其中R8具有上述式(4-1)所定义的含义。
磺酰化反应依照本发明的教导即在以下物质的存在下进行
-在1位上被取代的咪唑碱，或者
-包括至少一种在1位上被取代的咪唑碱的碱混合物。
特别优选的咪唑碱为1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑或1-苄基-1H-咪唑，其可以单独或者混合使用，极特别优选使用1-甲基-1H-咪唑。
B)制备式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的方法，其中用作起始原料的式(6-1)的化合物在预先工序中制备，在该工序中从式(7-1)的3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮开始
R1a至R1d具有如式(4-1)所定义的含义，
R3为氢，
R7为氢，并且
R6为未取代的或是被(C1-C14)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苄基或CH2-C(O)O-(C1-C6)-烷基取代，
通过
-还原反应转化得到1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6-1)
R1a至R1d，R3和R7具有如式(7-1)所定义的含义。
当进行所述还原反应时，
a)式(7-1)的化合物溶解或悬浮于极性溶剂中，
b)向所述溶液或悬浮液中加入含硫的盐，并且
c)在与极性溶剂的沸点最一致的温度下将反应混合物加热回流。
特别优选的含硫的盐为钠盐，选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、连亚硫酸钠(sodium thionite)、连二亚硫酸钠和硫代硫酸钠。
如上文已经提到的，式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的除草效果(见WO2007／031208A2)和杀真菌效果(见WO2006／008159A1)是很久以前就已知的。
因此，方案4和方法A)和B)所进行的方式证明式(3)的杂芳基取代的羟吲哚，和式(3-1)的三嗪基取代的羟吲哚及其盐(3-1a)适合作为中间体用于制备作物保护组合物，特别是除草剂和杀真菌剂。
最优选的是式(3)或(3-1)的化合物或其盐(3-1a)作为中间体用于制备N-烷基-N-[2-(1，3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的用途。
实施例
下列实施例更详细地对本发明进行说明，但是其主题不限于这些实施例。
在下列实施例中，数量数据是基于重量，除非另外具体限定(在本说明书中，％by wt.=重量百分数与此类似使用)。对于计量单位、物理参数等，使用常规缩写，例如h=小时，m.p.=熔点，l=升，ml=毫升，g=克，min=分钟，在真空中(in vacuo)=“在真空中”(“in avacuum”)=在减压下(under reduced pressure)，理论值=理论上的百分比产率，RT=室温，eq.=当量。
在NMR谱图中的耦合图形以其呈现形式描述。
除非另有说明，在HPLC分析中份数以相对面积百分数给出。
在LCMS分析中的百分数指的是色谱图中的各组分的相对份数。
实施例1：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
变化方案A：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(95.7g)和1-甲基-1H-咪唑(53.1g)作为初始物料加入1120ml的乙酸乙酯中然后在氮气下降温至0℃。在剧烈搅拌下，在30分钟内在0℃至5℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(73.7g)，将该混合物后搅拌3.5小时。再向反应混合物中加入另外的二氟甲磺酰氯(4.9g)，搅拌1.5小时。将反应混合物与500ml的水混掺并且剧烈混合。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出并且将残留物过滤。固体产物分别用250ml的水洗涤两次，在搅拌下用400ml的乙酸乙酯／庚烷(1∶1)萃取，过滤并用100ml的乙酸乙酯／庚烷(1∶1)洗涤。得到相对于标准的96％纯度的固体标题化合物(123.1g，理论值的91％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=405(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=12.6(s，宽，1H)，7.83(d，1H)，7.20(dt，1H)，6.93(dd，1H)，6.70(t，1H)，4.21(s，3H)，4.16(s，3H)。
变化方案B：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100g)和1-甲基-1H-咪唑(44.8g)作为初始物料加入670ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-10℃。在剧烈搅拌下，在35分钟内在-12℃至-3℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(72.6g)，将该混合物在-10℃至-5℃下后搅拌4.5小时。一小时和3小时后用HPLC检测，显示存在着作为中间体产生的O-磺酰化的初始物料，其在反应结束时，几乎完全转化成所需产物。将反应混合物与500ml的水混掺并且剧烈混合。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出并且将残留物过滤。固体产物分别用100ml的5％浓度的盐酸洗涤两次并且分别用100ml的水洗涤两次然后在真空干燥箱中干燥。得到相对于标准的93％纯度的固体标题化合物(136g，理论值的93％)。产物的NMR信号与根据变化方案A所得的产物信号相一致。
变化方案C：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10g；33mmol)作为初始物料加入40ml的二氯甲烷中并降温至-20C。加入1-甲基-1H-咪唑(0.84g；10mmol)和4-乙基吗啉(5.5g；47mmol)然后略微搅拌反应混合物。在剧烈搅拌下，在-20℃至-10℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(6.2g)，将该混合物在-20℃至-10℃下后搅拌3小时。然后与50ml的二氯甲烷混掺并且后搅拌一小时。加入二氟甲磺酰氯(0.5g)，该混合物后搅拌一小时。将反应混合物加热至室温，转移至搅拌烧瓶(stirring-out flask)中，并且与100ml的水混掺。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出并且将残留物过滤。固体产物分别用50ml的5％浓度的盐酸、水和2-丙醇洗涤然后在真空干燥箱中干燥。得到98.8％的HPLC纯度的固体标题化合物(13.3g，理论值的97％)。产物的NMR信号与根据变化方案A所得的产物的信号相一致。
变化方案D(=对比实施例1D)：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.0g)作为初始物料加入60ml的四氢呋喃中并降温至0℃，然后加入氢化钠(0.52g，在矿物油中60％)。搅拌该反应混合物一小时，在0℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(1.7g)，在0℃下后搅拌该混合物12小时。HPLC分析检测起始原料(72％)、所需产物(8％)和其他组分。
变化方案E(=对比实施例1E)：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.0g)作为初始物料加入60ml的四氢呋喃中并降温至-30℃，然后加入叔丁醇钾(1.26g)。将该反应混合物在一小时内加热至0℃，然后冷却至-60℃，逐滴加入二氟甲烷磺酰氯(1.7g)，然后将该混合物缓慢升温至室温并且后搅拌12小时。HPLC分析检测起始原料(61％)、所需产物(6％)和其他组分。
变化方案F(=对比实施例1F)：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.0g)作为初始物料加入30ml的二氯甲烷中并降温至-15℃，然后加入三乙胺(1.86g)。略微搅拌该反应混合物，逐滴加入二氟甲磺酰氯(2.2g)，然后将该混合物在-15至-10℃下后搅拌3小时。将该混合物在室温下静置15小时。HPLC分析检测起始原料(53％)、所需产物(大约3％)和其他组分。
变化方案G：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3g；10mmol)作为初始物料加入50ml的二氯甲烷中。加入1-甲基-1H-咪唑(0.17g；2.0mmol)和5-乙基-2-甲基吡啶(2.0g；16mmol)，将反应混合物冷却至-10℃并且略微搅拌。在剧烈搅拌下，在-20℃至-5℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(2.5g，16mmol)，在-20℃至-5℃下后搅拌7小时。将反应混合物加热至室温，转移至搅拌烧瓶中，并且与30ml的水混掺。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出并且将残留物过滤。固体产物分别用30ml的5％浓度的盐酸、水2-丙醇洗涤然后在真空干燥箱中干燥。得到94％的HPLC纯度的固体标题化合物(3.7g，理论值的84％)。
实施例2：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-7-氟-3-(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-氟-3-(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.20g)和1-甲基-1H-咪唑(0.97g)作为初始物料加入10ml的二氯甲烷中然后在氮气保护下降温至0℃。在搅拌下，分2份加入二氟甲磺酰氯(1.21g)，将该混合物加热至室温。5小时后，加入1-甲基-1H-咪唑(0.32g)和二氟甲磺酰氯(0.61g)并且将该混合物搅拌16小时。在加入水和一些盐酸之后，将固体滤出，用二氯甲烷和水洗涤然后干燥。得到91％的HPLC纯度的固体标题化合物(1.54g，理论值的92％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=389(71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.94(d，1H)，7.53(t，1H)，7.29(dt，1H)，7.03(dd，1H)，4.12(s，3H)，2.58(s，3H)。
实施例3：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10g)和1-甲基-1H-咪唑(5.4g)作为初始物料加入100ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-5℃。在搅拌下，在20分钟内在-5℃至0℃下逐滴加入二氟甲磺酰氯(7.03g)，然后将该混合物在该温度下后搅拌2.5小时。将反应混合物与50ml水混掺并充分混合。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出并且将残留物过滤。固体产物用水和乙腈洗涤然后在真空干燥箱中干燥。得到93％的HPLC纯度的固体标题化合物(12.5g，理论值的92％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=387(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=12.55(s，宽，1H)，7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.23(t，1H)，7.16(t，1H)，6.68(t，1H)，4.22(s，3H)，4.15(s，3H)。
实施例4：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(50g)和1-甲基-1H-咪唑(30.5g)作为初始物料加入430ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-10℃。在搅拌下，在30分钟内在-15℃至-5℃下逐滴加入含有二氟甲磺酰氯(41.8g)的70ml的二氯甲烷的溶液，然后将该混合物在-15℃至0℃下后搅拌4小时。向该反应混合物中加入1-甲基-1H-咪唑(2.7g)和二氟甲磺酰氯(4.9g)并且在0℃下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入300ml的水，将混合物后搅拌30分钟然后在真空下将大部分的有机溶剂蒸出。将残留物过滤，固体产物用150ml的水洗涤两次并且用40ml的乙腈洗涤两次然后干燥。得到96％的HPLC纯度的固体标题化合物(63.9g，理论值的95％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=405(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=12.5(s，宽，1H)，7.63-7.72(m，2H)，6.85(dt，1H)，6.67(t，1H)，4.22(s，3H)，4.17(s，3H)。
实施例5：
3-(4，6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-[(二氟甲基)磺酰基]-7-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)和1-甲基-1H-咪唑(0.51g)作为初始物料加入10ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至0℃。在搅拌下，逐滴加入二氟甲磺酰氯(0.46g)，该混合物在0℃至6℃下后搅拌2小时。加入1-甲基-1H-咪唑(0.25g)和二氟甲磺酰氯(0.23g)之后，在0℃至10℃下搅拌该混合物2小时。加入5ml的水之后，用10％浓度的盐酸将混合物调节至pH为2，在真空下将大部分的有机溶剂蒸出，然后将固体滤出，用水和庚烷洗涤并且干燥。得到93％的HPLC纯度的固体标题化合物(1.19g，理论值的83％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=433(91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.86(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.00(dd，1H)，4.58(q，4H)，1.41(t，6H)。
实施例6：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5,7-二氟代-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
类似于实施例5，将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5,7-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)、1-甲基-1H-咪唑(0.74g)和二氟甲磺酰氯(1.09g)在8ml的二氯甲烷中反应。对于后处理，加入水并且搅拌，然后将固体滤出，用稀盐酸和水洗涤并且干燥。得到97％的HPLC纯度的固体标题化合物(1.08g，理论值的82％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=423(96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.64(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.00(dt，1H)，4.12(s，6H)。
实施例7：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)和1-甲基-1H-咪唑(0.51g)作为初始物料加入8ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-10℃。在搅拌下，分两份逐滴加入二氟甲磺酰氯(0.66g)然后将该混合物在-5至-10℃下搅拌2.5小时。对于后处理，加入水并且搅拌该混合物，然后将固体滤出，用稀盐酸和水洗涤并且干燥。得到99％的HPLC纯度的固体标题化合物(0.91g，理论值的70％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=417(100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.61(d，1H)，7.46(d，1H)，7.44(t，1H)，6.71(dd，1H)，4.11(s，6H)，3.77(s，3H)。
实施例8：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)和1-甲基-1H-咪唑(0.47g)作为初始物料加入8ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-15℃。在搅拌下，分两份逐滴加入二氟甲磺酰氯(0.62g)，将该混合物在2.5小时内加热至10℃。冷却至0℃，加入1-甲基-1H-咪唑(0.24g)和二氟甲磺酰氯(0.35g)，然后将该混合物在3小时内加热至室温，后搅拌4小时然后静置48小时。对于后处理，加入水并且搅拌该混合物，然后将固体滤出，用稀盐酸和水洗涤并且干燥。得到91％的HPLC纯度的固体标题化合物(0.52g，理论值的39％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=417(87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.68(d，1H)，7.46(t，1H)，7.23(t，1H)，6.90(d，1H)，4.11(s，6H)，3.88(s，3H)。
实施例9：
3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)和1-甲基-1H-咪唑(1.09g)作为初始物料加入10ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至0℃。在搅拌下，在0-10℃的内部温度下分4份加入三氟甲磺酸酐(1.89g)。在最高温度15℃下搅拌该混合物一小时。再次在冰浴中冷却该混合物，加入水，用盐酸将pH调节至2然后进行相分离。有机相用水洗涤、干燥然后通过蒸发浓缩。得到68％的HPLC纯度的固体标题化合物(1.38g，理论值的67％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=423(35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=7.96(d，1H)，7.32(dt，1H)，7.03(dd，1H)，4.12(s，6H)。
实施例10：
三氟甲磺酸3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基酯的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.82g)作为初始物料加入10ml的二氯甲烷中然后在氮气下降温至-10℃。在搅拌下，逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.42g)，将混合物在4.5小时内加热至室温。将该混合物静置15小时。加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.48g)和三氟甲磺酸酐(0.94g)，该混合物搅拌5小时并用稀盐酸调节至pH为1-2。将固体滤出，用二氯甲烷和水洗涤并干燥。得到88％的HPLC纯度的固体标题化合物(0.45g，理论值的28％)。UV吸收(最大值位于360nm)证实了产物的O-磺酰化。
LC-MS：M+H=423(52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=11.4(s，宽，1H)，8.37(d，1H)，7.31(dt，1H)，7.24(dd，1H)，4.06(s，6H)。
实施例11(=对比实施例11)：
4-甲基苯磺酸3-苯基-1H-吲哚-2-基酯的制备
将3-苯基羟吲哚(1.15g)、4-甲基苯磺酰氯(1.06g)和碳酸钠(0.41g)作为初始物料加入5.5ml的水和11ml的丙酮中，在预加热的油浴中在搅拌下加热至80℃。20分钟之后，然后加入5ml的丙酮和1ml的水并且再将该混合物加热30分钟。将该热溶液过滤，然后用20ml的水／丙酮(1∶1)和甲醇洗涤固体并且在真空下干燥。得到0.59g的98％的HPLC纯度的产物(理论值的29％)。通过NMR的结构说明证实了其为O-磺酰化产物。另外0.67g的40％的HPLC纯度的产物可以通过过滤分离(理论值的13％)。
LC-MS：M-H=362(87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=10.94(s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.83(d，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.35(t，1H)，7.22-7.28(m，4H)，7.20(t，1H)，6.76(d，1H)，2.33(s，3H)。
实施例12：
1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
步骤(a)：3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(5.0g)作为初始物料加入225ml的乙腈中，加入氢化钠(0.73g，在矿物油中60％)并且后搅拌混合物至形成浓稠的悬浮液。加入碘甲烷(7.0g)之后，将该混合物加热至60℃并且在60℃下搅拌11小时。在真空下将大部分的有机溶剂蒸出。将2-丙醇加入至部分地结晶的残留物中然后将产物滤出。得到93％的HPLC纯度的固体中间体(3.46g，理论值的64％)。其结构可以通过NMR谱图得到证实。
LC-MS：M+H=305(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=8.91(s，1H)，6.95-7.03(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，4.02(s，6H)，1.90(s，3H)。
步骤(b)：1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
变化方案A：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.50g)和1-甲基-1H-咪唑(0.37g)作为初始物料加入5ml的二氯甲烷中然后降温至-20℃。在搅拌下，逐滴加入二氟甲磺酰氯(0.58g)然后将该混合物缓慢加热至室温。在室温下搅拌该混合物3小时。HPLC分析检测起始原料(67％)、所需产物(25％)和其他组分。将该混合物加入10ml的水中，进行相分离然后在真空中通过蒸发浓缩有机相。将残留物通过色谱纯化并且将产物从未反应的初始原料中分离出来。得到86％的HPLC纯度的标题化合物(0.16g，理论值的22％)。通过2D-NMR，可以证实作为N-磺酰化化合物的结构。
LC-MS：M+H=419(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.10-7.25(m，3H)，6.67(t，1H)，4.02(s，6H)，1.94(s，3H)。
变化方案B：
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(5.0g)悬浮于40ml的二氯甲烷中。加入1-甲基-1H-咪唑(6.47g)和1,4-二甲基哌嗪(1.78g)并且在45℃下在氮气下搅拌该溶液30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后在30分钟之内逐滴加入含二氟甲磺酰氯(11.9g)的20ml的二氯甲烷的溶液，在此过程中的温度维持在0℃。将该混合物在0℃下后搅拌一小时。在加入200ml的二氯甲烷之后，用200ml的盐酸(2％)和水洗涤有机相。向该有机相中加入100ml的乙腈和几滴N,N-二甲基甲酰胺，然后用200ml份量的氢氧化钾水溶液(3％)和水交替地进行多次洗涤。在真空下将大部分的溶剂蒸出。将残留物溶于50ml的甲苯中并且用水洗涤三次。在真空下将溶剂蒸出。得到93％的HPLC纯度的标题化合物(4.06g，理论值的58％)。
产物的NMR信号与根据变化方案A所得的产物信号相一致。
实施例13(=对比实施例13)：
4-甲基苯磺酸3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基酯的制备
将3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.15g)、4-甲基苯磺酰氯(1.06g)和碳酸钠(0.41g)作为初始物料加入5.5ml的水和11ml的丙酮中，然后在搅拌下，在预加热的油浴中加热至80C。45分钟之后，过滤该热溶液，然后将固体用20ml的水／丙酮(1∶1)和甲醇洗涤并且在真空下干燥。得到0.76g的97％的HPLC纯度的产物(理论值的42％)。通过NMR的结构说明证实了其为O-磺酰化产物。另外0.41g的89％的HPLC纯度的产物可以通过过滤分离(理论值的21％)。
LC-MS：M-H=443(95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)=13.33(s，1H)，8.12(d，1H)，7.64(d，2H)，7.30(d，2H)，7.10-7.22(m，2H)，3.97(s，6H)，2.33(s，3H)。
实施例14：
7-氯-1-[(二氟甲基)磺酰基]-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氯-3-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6.0g)作为初始物料加入150ml的二氯甲烷中。加入1-甲基-1H-咪唑(6.3g)和1，4-二甲基哌嗪(4.4g)并且在室温下搅拌该反应混合物一小时。在氮气下将该混合物降温至-60℃，然后在搅拌下逐滴缓慢加入二氟甲磺酰氯(14.4g)，在此过程中的温度维持在-50℃以下。将该混合物加热至-15℃并且在间或搅拌下在该温度下保持两天。对于后处理，加入50ml的水然后在真空下将大部分的有机溶剂蒸出。将残留物过滤，用水洗涤，溶于100ml的2-丙醇中，后搅拌一小时，过滤，用2-丙醇和甲醇洗涤并且干燥。得到99％的HPLC纯度的固体标题化合物(5.2g，理论值的65％)。UV吸收(最大值位于360nm)以及2D-NMR波谱证实了产物的N-磺酰化。
LC-MS：M+H=421(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=12.53(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.13-7.21(m，2H)，6.96(t，1H)，4.21(s，3H)，4.16(s，3H)。

Claims (18)

1.一种制备在3位上具有6-环杂芳基取代基(Q)的式(3)的N-磺酰基取代的羟吲哚的方法，
其中
R1a至R1d彼此独立地选自
氢、氟、氯、溴、碘以及选自
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，并且
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N并且其中芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，并且
R2为
(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者完全或部分地被氟取代，或者
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者完全或部分地被氟取代，
R3为
氢或者
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
并且
Q为三嗪基，
其中三嗪基是未取代的或者被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，
其通过式(1)的羟吲哚化合物
其中
R1a至R1d，和R3和Q具有式(3)中所限定的含义，
在溶剂中与磺酰基化合物(2)的反应实现
其中
R2具有式(3)中所限定的含义，和
X，作为离去基团，为氟、氯或溴，
其中该反应在
-在1位上被取代的咪唑碱，或者
-包括至少一种在1位上被取代的咪唑碱的碱混合物的存在下进行；
其中在1位上被取代的咪唑碱为1-(C1-C6)-烷基-1H-咪唑。
2.制备权利要求1的式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚的方法
其中
R1a至R1d和R3具有如权利要求1中所限定的含义，并且
R2为(C1-C6)-烷基，或(C3-C7)-环烷基，其中烷基或环烷基是完全或部分地被氟取代，并且
R4和R5彼此独立地各自为
氢，
(C1-C4)-烷基，
(C1-C4)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的，
其中式(3-1)的化合物，排除其中，
-R1a为氟和
-R2为2,2-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
3.权利要求1或2的方法，其中R3为氢。
4.权利要求1或2的方法，其中R2为二氟甲烷。
5.权利要求1或2的方法，其中在1位上被取代的咪唑碱为包括至少两种在1位上被取代的具体指定的咪唑碱的混合物。
6.权利要求1的方法，其中在1位上被取代的咪唑碱——其被单独地或混合使用——为1-甲基-1H-咪唑或1-丁基-1H-咪唑。
7.权利要求1或2的方法，其中碱混合物包含至少一种在1位上被取代的咪唑碱并且还包含至少一种
-式(4)的叔胺碱
其中R10a、R10b和R10c彼此独立地为支链的或无支链的(C1-C6)-烷基，并且在非端位上的取代基R10a、R10b和R10c中的至少一个包括另一个杂原子氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，或者
R10b和R10c彼此键合成一个三元至十元环，并且该环可包含至少一个其他杂原子氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，或者
R10a、R10b和R10c共同形成一个双环，其中存在于式(4)中的氮原子形成一个桥头原子，另一个桥头原子是碳或氮，如果另一个桥头原子是碳，则一个环或两个环也包含至少一个其他杂原子氧或硫或基团NR10d，其中R10d为(C1-C6)-烷基，并且环原子也可以通过双键键合，并且
如果式(4)的化合物包含超过一个杂原子，则这些杂原子不可以直接彼此相邻；
或者
-式(5)的取代的吡啶碱
其中R11a、R11b、R11c、R11d和R11e彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基并且取代基R11a、R11b、R11c、R11d和R11e中的至少一个不为氢；
或者
-式(4)的叔胺碱和式(5)的取代的吡啶碱的混合物。
8.权利要求7的方法，其中叔胺碱选自
-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，
-1-甲基吗啉、
-1-乙基吗啉、
-N,N-二甲基哌嗪和
-1,2-二(二甲基氨基)乙烷。
9.权利要求7的方法，其中所用的吡啶碱为5-乙基-2-甲基吡啶或3-甲基吡啶。
10.权利要求1或2的方法，其中该反应在以下溶剂中进行
-二氯甲烷，
-2-甲基四氢呋喃，或者
-乙酸乙酯，或者
-所具体指定的溶剂的混合物。
11.权利要求1或2的方法，其中反应物的添加在0.05至6小时的时间内以一份或以两份以上进行。
12.权利要求1或2的方法，其中磺酰化的反应温度在-20℃至+10℃的范围内。
13.式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚
或其盐(3-1a)
其中，在每种情形下，
R1a至R1d彼此独立地选自
氢、氟、氯、溴、碘，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，其中环烷硫基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，和
苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂原子彼此独立地选自O或N，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，和
R2为
甲基，其中所述甲基完全或部分地被氟取代，或
(C3-C7)-环烷基，其中环烷基完全或部分地被氟取代，
R3为
氢，或者
(C1-C6)-烷基，其中烷基是支链的或无支链的并且是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，其中烷硫基是未取代的或者被一个或多个选自氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R4和R5彼此独立地各自为
氢，
(C1-C4)-烷基，
(C1-C4)-烷氧基，其中烷氧基是支链的或无支链的，
其中，在式(3-1a)的盐中，M为Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn、或N(Rc)4，其中Rc＝H或(C1-C6)-烷基，并且其中抗衡离子M+的数目由具体的电荷确定，以形成总体呈中性的式(3-1a)的化合物。
14.权利要求13的式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚或式(3-1a)的盐，其中
R1a至R1d彼此独立地选自
氢、氟、氯，以及选自
(C1-C6)-烷基，其中该烷基是支链的或无支链的，
(C1-C6)-烷氧基，其中该烷氧基是支链的或无支链的，并且
R2为二氟甲基或三氟甲基，
R3为氢，
R4和R5彼此独立地各自为
(C1-C4)-烷基，其中该烷基是支链的或无支链的，
(C1-C4)-烷氧基，其中该烷氧基是支链的或无支链的，
其中，在式(3-1a)的盐中，M为Na和K。
15.权利要求14的式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚或式(3-1a)的盐，其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、甲氧基，和
R2为二氟甲基，
R3为氢，和
R4和R5彼此独立地各自为甲氧基。
16.权利要求15的式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚或式(3-1a)的盐，其中R1a至R1d彼此独立地选自氢和氟。
17.在1位上被取代的咪唑碱，或者
包含至少一种在1位上被取代的咪唑碱的碱混合物，
其中在1位上被取代的咪唑碱为1-(C1-C6)-烷基-1H-咪唑；
用于制备权利要求1至12任一项的式(3)的N-磺酰基取代的羟吲哚或制备权利要求13至16任一项的式(3-1)的N-磺酰基取代的3-三嗪基羟吲哚以及其式(3-1a)的盐的用途。
18.权利要求1至12任一项的所制备的式(3)的化合物和权利要求13至16任一项的式(3-1)的化合物及其盐(3-1a)用作中间体用于制备N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]链烷磺酰胺的用途。
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