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CN110139641B - 外用组合物 - Google Patents

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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明的课题在于，提供一种提高了1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的透皮性的外用组合物。根据本发明，可以提供一种外用组合物，其包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、选自醇类、亚砜类及酰胺类中的1种以上的溶剂、和吸收促进剂。

Description

外用组合物
技术领域
本发明涉及一种含有阿尔茨海默病等疾病的治疗用药的外用组合物。
背景技术
1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇(以下也称作化合物A)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及神经突伸展作用，是作为中枢及末梢神经的疾病的治疗用药而言有用的化合物(专利文献1)。
对于化合物A或其盐的施用路径主要研究了口服，关于片剂以外的剂型的报告少，然而在专利文献2中作为滴眼用的液体组合物记载有以1质量/体积％含有化合物A的pH7.5磷酸缓冲溶液。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2003/035647号小册子
专利文献2：国际公开WO2004/091605号小册子
发明内容
发明所要解决的问题
阿尔茨海默病是以认知功能的降低作为主要症状的痴呆症的一种，化合物A是有效的治疗用药之一，然而阿尔茨海默病的患者每天自己正确地持续服药并不容易。因此，经常是看护者帮助服药，对于看护者而言成为大的负担，希望开发出服药简便且对于看护者也有望减轻负担的贴附剂等经皮制剂、以及经鼻剂等外用组合物。另外，经皮制剂具有能够由看护者确认可靠的施用及施用状态的优点。此外，若贴附剂的面积小则患者的负担小，服药顺从性(アドヒアランス)也有望进一步提高，因此需要开发透皮性足够高的经皮制剂。专利文献2的制造例中，公开过用于视网膜神经疾病的预防和/或治疗的滴眼剂用的液体组合物，然而难以施用阿尔茨海默病的治疗所必需的化合物A或其盐的用量，没有作为通常能够施用比滴眼剂更多的用量的经皮制剂来使用的记载。另外，即使将专利文献2中记载的滴眼剂直接应用于皮肤，透皮性也不充分。此外，若提高制剂中的化合物A或其盐的配合量，则有溶液稳定性降低的问题。
本发明的课题在于，提供一种提高了化合物A或其盐的透皮性的外用组合物。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过将化合物A或其盐与恰当的溶剂及吸收促进剂组合，可以大幅度提高化合物A或其盐的透皮性，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述内容。
(1)一种外用组合物，其包含：1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、选自醇类、亚砜类及酰胺类中的1种以上的溶剂、和吸收促进剂。
(2)根据(1)中记载的外用组合物，其中，溶剂选自乙醇、苄醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜及N－甲基－2－吡咯烷酮中。
(3)根据(1)或(2)中记载的外用组合物，其中，还包含水。
(4)根据(1)至(3)中任一项记载的外用组合物，其中，吸收促进剂为具有羧基、羟基或烷氧基羰基的化合物。
(5)根据(1)至(4)中任一项记载的外用组合物，其中，吸收促进剂为具有碳原子数为5～18的脂肪族基团的化合物。
(6)根据(1)至(5)中任一项记载的外用组合物，其中，还包含水溶性高分子。
(7)根据(6)中记载的外用组合物，其中，水溶性高分子选自角叉菜胶、海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(カルボシキビニルポリマー)、聚丙烯酸钠及聚乙烯醇。
(8)根据(6)中记载的外用组合物，其中，水溶性高分子选自海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。
(9)根据(1)至(5)中任一项记载的外用组合物，其中，还包含粘合剂。
(10)根据(1)至(9)中任一项记载的外用组合物，其为经皮外用组合物。
(11)一种贴附剂，其包含(1)至(10)中任一项记载的外用组合物。
(12)根据(11)中记载的贴附剂，其中，贴附剂为巴布剂(パップ剤)或贴剂(パッチ剤)。
(13)根据(1)至(8)中任一项记载的外用组合物，其为经鼻外用组合物。
发明效果
根据本发明，可以提供一种提高了化合物A或其盐的透皮性的外用组合物。
具体实施方式
本发明中，以“～”表示的范围除了特别记载的情况以外，包含两端的值。
本发明的外用组合物包含化合物A或其盐、选自醇类、亚砜类及酰胺类中的1种以上的溶剂、和吸收促进剂。本发明中，通过对于化合物A或其盐配合特定的溶剂和吸收促进剂，可以得到透皮性显著增加了的外用组合物。需要说明的是，即使将专利文献2中记载的以1质量/体积％含有化合物A的pH7.5磷酸缓冲溶液涂布于皮肤，由于透皮性低，因此也难以施用足以显示药效的量。
＜化合物A或其盐＞
本发明中，使用化合物A或其盐作为有效成分。
由于化合物A具有环状的氨基，因此作为其盐可以举出通常所知的碱性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
在上述的盐当中，作为优选的盐，可以举出药理学上容许的盐，作为更优选的盐，可以举出与马来酸的盐。
在化合物A或其盐中，在存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，可以是全部这些的异构体的任意种，另外，可以是水合物、溶剂合物及全部的晶型的任意种。
化合物A或其盐可以利用本身公知的方法或通过将它们适当地组合来制造，另外，可以利用专利文献1中记载的方法来制造。
本发明的外用组合物中的化合物A或其盐的含量没有特别限定，然而相对于组合物的总质量一般为0.1～30质量％，优选为0.5～25质量％，更优选为1～20质量％，进一步优选为2～15质量％。
＜溶剂＞
本发明中所用的溶剂为选自醇类、亚砜类及酰胺类中的1种以上。
本发明中，优选使用能够溶解化合物A或其盐的溶剂。由于期望使必需量的化合物A或其盐有效地透过到血中，因此更优选使用能够高浓度地溶解化合物A或其盐的溶剂。从上述的观点考虑，本发明中，使用溶剂中极性较高的醇类、酰胺类或亚砜类。本发明中，也可以组合使用2种以上的上述的溶剂。
作为醇类的例子，可以举出乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、异丁醇、叔丁醇及苄醇等一元醇类、乙二醇、1，2－丙二醇(丙二醇)、1，3－丙二醇、二丙二醇、1，3－丁二醇(丁二醇)、1，4－丁二醇、甘油、聚乙二醇及聚丙二醇等多元醇类。
作为亚砜类的例子，可以举出二甲亚砜(DMSO)及四亚甲基亚砜等。
作为酰胺类的例子，可以举出N，N－二甲基乙酰胺、N－甲基－2－吡咯烷酮及N，N'－二甲基咪唑啉酮等。
在这些溶剂当中优选化合物A及其盐的溶解度高的溶剂。表1中给出作为化合物A的代表性盐的化合物A的马来酸盐在代表性溶剂中的溶解度。作为更优选的溶剂可以举出化合物A的马来酸盐的25℃时的溶解度为2g/100g溶剂以上的溶剂，具体而言，可以举出乙醇、苄醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、N－甲基－2－吡咯烷酮及二甲亚砜。其中进一步优选化合物A的溶解度为5g/100g溶剂以上的溶剂，最优选化合物A的溶解度为10g/100g溶剂以上的溶剂。
[表1]
Figure BDA0002110511630000051
聚乙二醇(数均分子量200)；
聚乙二醇(数均分子量400)。
另外，在上述的溶剂当中优选具有抑制化合物A及其盐的分解的效果的溶剂。作为从该观点考虑优选的溶剂，具体而言，可以举出乙二醇、1，2－丙二醇(丙二醇)、1，3－丙二醇、二丙二醇、1，3－丁二醇(丁二醇)、1，4－丁二醇、甘油、聚乙二醇及聚丙二醇等多元醇类、以及二甲亚砜(DMSO)及四亚甲基亚砜等亚砜类，更优选1，2－丙二醇(丙二醇)及二甲亚砜(DMSO)。
本发明的外用组合物中的溶剂的含量没有特别限定。溶剂的含量的下限相对于组合物的总质量而言一般为20质量％以上，优选为30质量％以上。溶剂的含量的下限也可以为35质量％以上、40质量％以上、45质量％以上、50质量％以上、55质量％以上、60质量％以上、65质量％以上、70质量％以上。溶剂的含量的上限相对于组合物的总质量而言一般为99质量％以下，优选为98质量％以下，更优选为97质量％以下。溶剂的含量的上限也可以为95质量％以下、90质量％以下、85质量％以下、80质量％以下。
＜吸收促进剂＞
本发明的外用组合物包含吸收促进剂。吸收促进剂是减轻药剂的角质层的屏障阻力、提高透皮性的物质。
作为主要的吸收促进剂，有：通过与角质层脂质相互作用而提高脂质膜的结构变化、流动性来增大角质层内的药剂的扩散系数的物质(AZONE(1－十二烷基氮杂环庚烷－2－酮)、萜烯类、脂肪酸、脂肪酸酯、表面活性剂及醇类等)；
通过与角质层细胞内的角蛋白相互作用、松缓蛋白质的高密度结构来增大角质层内的药剂的扩散系数的物质(二甲亚砜及离子性表面活性剂等)；以及通过渗透到角质层中、改善角质层内的化学环境、溶解性来提高药剂向角质层中的分配的溶剂(水、乙醇或丙二醇等)；等。
通常而言已知有机溶剂具有作为吸收促进剂的效果，但本发明中，将通过在上述的选自醇类、亚砜类及酰胺类中的1种以上的溶剂的基础上进行添加，而可以进一步提高透皮性的物质称作吸收促进剂。
作为吸收促进剂，只要是能够应用于医药品的吸收促进剂，就没有特别限定，可以使用醇类、羧酸类、酯类或醚类等。
作为吸收促进剂的具体例，可以举出己醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、山萮醇、辛基十二醇、鲸蜡硬脂醇、己基癸醇、聚氧乙烯正辛基醚(ポリオキシエチレンカプリルエーテル)、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯癸基醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯肉豆蔻醚、聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯异鲸蜡醚、聚氧乙烯鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯异硬脂醚、聚氧乙烯油烯基醚、聚氧乙烯山萮醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚氧乙烯甲基葡糖苷、聚乙二醇辛酸酯(ポリエチレングリコールカプレート)、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇肉豆蔻酸酯、聚乙二醇棕榈酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇异硬脂酸酯、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯等醇类；己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山梨酸、乙酰丙酸、异硬脂酸、山萮酸等羧酸类；失水山梨醇单癸酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单肉豆蔻酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇异硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、甘油单油酸酯、水杨酸乙基己酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、棕榈酸鲸蜡酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、异硬脂酸异硬脂基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、月桂酸甲酯、硬脂酸甲酯、油酸油醇酯、乳酸肉豆蔻酯、丙二醇二乙酸酯等酯类；或二甲基异山梨醇等醚类；椰油酰肌氨酸钠、月桂基醚硫酸钠、甘草酸二钾、尿素、环甲基硅油、葡萄糖酸内酯、柠檬油、薄荷醇、柠檬烯及α－萜品醇等。
吸收促进剂可以仅使用一种，也可以并用两种以上的吸收促进剂。
具有羧基、羟基或烷氧基羰基的化合物由于作为吸收促进剂的效果大，因此优选作为本发明的吸收促进剂。
作为具有羧基、羟基或烷氧基羰基的化合物，可以举出羧酸类、醇类及酯类等。
另外，也优选使用作为疏水性基团具有碳原子数5～18的脂肪族基团的吸收促进剂，更优选使用具有碳原子数9～18的脂肪族基团的吸收促进剂。作为脂肪族基团，可以举出饱和烷基、不饱和烷基、饱和亚烷基、不饱和亚烷基，也可以各自具有支链结构、环结构，也可以具有取代基。例如，可以举出己基、辛基、2―乙基己基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、异硬脂基、油烯基等。进一步优选作为亲水性基团具有羧基或羟基、且作为疏水性基团具有碳原子数5～18的脂肪族基团的吸收促进剂，最优选作为亲水性基团具有羧基或羟基、且作为疏水性基团具有碳原子数9～18的脂肪族基团的吸收促进剂。具体而言，进一步优选己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、聚氧乙烯正辛基醚(ポリオキシエチレンカプリルエーテル)、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯癸基醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯肉豆蔻醚、聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯异鲸蜡醚、聚氧乙烯鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯异硬脂醚、聚氧乙烯油烯基醚，最优选癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、聚氧乙烯癸基醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯肉豆蔻醚、聚氧乙烯鲸蜡醚、聚氧乙烯异鲸蜡醚、聚氧乙烯鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯异硬脂醚、聚氧乙烯油烯基醚。
本发明的外用组合物中的吸收促进剂的含量没有特别限定，然而相对于组合物的总质量，一般为0.1～30质量％，优选为0.2～25质量％，更优选为0.5～20质量％。
＜水＞
本发明的外用组合物可以还包含水。
作为本发明的组合物含有水时的水，从生物相容性(生体適合性)良好、杂质少的观点考虑，优选纯化水、蒸馏水、离子交换水、纯水、超纯水、或注射用水等。
在本发明的组合物含有水的情况下，通过含有水，具有提高本发明的组合物中的化合物A或其盐的透皮率的效果、以及因水溶性的添加剂(凝胶化剂、增稠剂等)的配合性提高而提高对于制剂化的适合性的效果。另一方面，因含有水而有降低吸收促进剂的溶解度的趋势。因而，水的含量优选为可以维持本发明的组合物中所含的各成分的溶解状态的范围。从上述的观点考虑，本发明的组合物含有水时的优选的水的含量相对于组合物的总质量优选为1质量％～80质量％的范围，更优选为2质量％～70质量％的范围，进一步优选为5质量％～50质量％的范围，最优选为5质量％～35质量％的范围。在本发明的外用组合物含有水作为溶剂的情况下，若水的含量为上述的范围内，则化合物A及其盐的透皮效率提高，并且制剂化适合性变得更加良好。
＜水溶性高分子＞
在将本发明的外用组合物作为巴布剂之类的贴附剂、或凝胶剂使用的情况下，本发明的外用组合物可以还包含水溶性高分子。
作为水溶性高分子，例如可以使用以下的水溶性高分子，然而没有特别限定。
瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、果胶或淀粉等植物系天然高分子；
黄原胶或金合欢胶(acacia gum)等微生物系天然高分子；
明胶或胶原蛋白等动物系天然高分子；
甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠等纤维素系半合成高分子；
可溶性淀粉、羧甲基淀粉或二醛淀粉等淀粉系半合成高分子；
聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸乙烯酯或羧基乙烯基聚合物等乙烯基系合成高分子；
聚丙烯酸或聚丙烯酸钠等丙烯酸系合成高分子；以及
聚环氧乙烷或甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物等合成高分子。
它们当中，优选相对于本发明中所用的溶剂与水的混合液而言溶解度高的水溶性高分子，例如更优选相对于像丙二醇/水＝7/3那样溶剂的含有率高的混合液而言的溶解度高的角叉菜胶、海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠或聚乙烯醇。进一步优选还能够以高浓度配合化合物A的盐的海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
上述的水溶性高分子可以单独使用一种，也可以适当地组合使用两种以上。
在本发明的外用组合物包含水溶性高分子的情况下，本发明的外用组合物中的水溶性高分子的含量没有特别限定，然而相对于外用组合物的质量，一般为0.1～15质量％，优选为0.1～12质量％，更优选为0.2～10质量％。
＜粘合剂＞
在将本发明的外用组合物作为贴附剂、例如胶带剂使用的情况下，本发明的外用组合物可以包含粘合剂。
作为粘合剂，可以举出天然橡胶、异戊二烯橡胶、聚异丁烯、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－乙烯－丁烯－苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸烷基酯(共)聚合物、聚丁烯、液状聚异戊二烯等天然橡胶、合成橡胶、硅酮及弹性体等。
本发明的外用组合物中的粘合剂的含量没有特别限定，然而相对于外用组合物的质量，一般为1质量％～80质量％，优选为5质量％～65质量％，更优选为10质量％～50质量％。
在本发明的外用组合物包含粘合剂的情况下，出于控制外用组合物的物性的目的可以含有公知的增粘剂。作为增粘剂的优选例，可以举出石油系树脂(例如芳香族系石油树脂、脂肪族系石油树脂、以及C9馏分的树脂等)、萜烯系树脂(例如α蒎烯树脂、β蒎烯树脂、萜烯酚共聚物、氢化萜烯酚树脂、芳香族改性氢化萜烯树脂、以及松香酸酯系树脂)、松香系树脂(例如部分氢化脂松香树脂、赤藓糖醇改性木松香树脂、浮油松香树脂、以及木松香树脂)、香豆酮茚树脂(例如香豆酮茚苯乙烯共聚物)、以及苯乙烯系树脂(例如聚苯乙烯、以及苯乙烯与α－甲基苯乙烯的共聚物等)等。
另外，本发明的外用组合物可以包含软化剂。作为软化剂，例如可以举出液体石蜡、加工油或低分子聚丁烯等石油系软化剂、椰子油或蓖麻油等脂肪酸系软化剂、以及精制羊毛脂等。
此外，出于控制胶带剂等的粘合性的目的，本发明的外用组合物可以根据需要含有例如氧化锌、氧化钛、碳酸钙或硅酸类等填充剂。
在胶带剂包含粘合剂的情况下，出于控制经皮制剂的物性的目的可以含有公知的增粘剂。
＜外用组合物的形态＞
本发明的外用组合物的剂型没有特别限制，也可以制作经皮外用组合物(经皮制剂)或经鼻外用组合物(经鼻制剂)等。
[经皮外用组合物(经皮制剂)]
作为本发明的经皮外用组合物(经皮制剂)，只要可以将作为有效成分的化合物A或其盐在皮肤上保持所期望的时间，对于剂型就没有特别限制，可以制作贴附剂及涂布剂等。
(贴附剂)
作为贴附剂，可以举出巴布剂、贴剂或胶带剂等，另外，贴附剂具有将包含化合物A或其盐的本发明的外用组合物与粘合层一起涂布于恰当的基材、或配置于基材与控释层之间的药物贮藏层的形态。或者也可以具有在基材与控释层之间密闭有本发明的外用组合物的形态。
巴布剂通常使用具有展开于具有伸缩性的支撑体的一面的含水粘合剂层、且将含水粘合剂层的表面用塑料膜覆盖的材料。本发明的外用组合物可以优选作为巴布剂的含水粘合剂层使用。在使用本发明的外用组合物作为含水粘合剂的情况下，例如可以还包含固化剂、固化调整剂及湿润剂等，以可以充分地获得对皮肤的药效效果的方式含有水分，并且以具有粘合性、且具有在常温或其以上的温度下也不会发生软化并在皮肤上残留膏体的程度的适度凝聚性的方式形成。在巴布剂中使用本发明的外用组合物时的优选的水溶性高分子与前述的水溶性高分子相同，其中优选至少包含凝胶化能力高的明胶或琼脂的任意一方。
对于水溶性高分子以外的成分，例如可以优选使用日本特开平10－95728号公报(0018～0031段)、日本特开2006－320745号公报(0013～0016段)中记载的物质。
可以将本发明的外用组合物优选作为贴剂使用。贴剂通常包含支撑体、含有药剂含有液的药物贮藏层、用于将所述药物向皮肤面或粘膜面供给的控释膜、用于将制剂粘接于皮肤或粘膜面的压敏性粘合剂层、以及用于保护压敏性粘合剂层的剥离膜等。本发明的外用组合物填充于在支撑体与控释膜之间形成的药物贮藏层中。压敏性粘合剂层可以覆盖控释膜的整个面，也可以仅覆盖控释膜的中心附近以外的外周部。在制剂的使用时，剥下剥离膜，使压敏性粘合剂层接触皮肤面或粘膜面而固定制剂，维持该状态，由此使化合物A或其盐从药物贮藏层通过药剂释放层而到达皮肤面或粘膜面，以经皮或经粘膜的方式迁移到体内。本发明的外用组合物中也可以利用上述以外的任何设备。支撑体、控释膜、压敏性粘合剂、剥离膜等可以使用公知的构件。
在将本发明的外用组合物作为胶带剂使用的情况下，本发明的外用组合物可以包含粘合剂。
(涂布剂)
作为涂布剂可以举出凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、以及液剂(洗剂、擦剂(リニメント))等。
本发明的外用组合物以能够经皮应用为限，没有特别限制，只要可以将本剂直接涂布、喷雾或贴附于皮肤的所需部位(患部)即可。本发明的外用组合物的制剂形态例如为洗剂、擦剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、以及喷雾剂等外用组合物。
＜本发明的经皮外用组合物(经皮制剂)中能够包含的其他成分＞
经皮制剂在现有的有效成分、溶剂、吸收促进剂、水、粘合剂、水溶性高分子以外，只要不损害效果，就可以还根据目的含有经皮制剂的剂型中公知的添加剂。
作为经皮制剂中能够使用的其他成分，例如可以举出前述以外的溶剂、湿润剂、皮肤软化剂、皮肤保护剂、表面活性剂、增稠剂、有机粒子、无机粒子、缓冲剂、pH调整剂、着色剂、香料、交联剂等。另外，也可以出于提高制剂的稳定性的目的，含有公知的稳定化剂、抗氧化剂等。
[经鼻外用组合物(经鼻制剂)]
本发明的外用组合物可以作为经鼻外用组合物(经鼻制剂)进行制剂化。经鼻制剂的剂型只要是能够经鼻施用或滴鼻，就没有特别限制，例如可以是软膏剂、乳膏剂、以及凝胶剂等半固体剂、液剂(溶液剂、乳剂、以及悬浮剂等)等形态。
本发明的经鼻制剂可以根据其剂型，还包含选自载剂(经鼻用载剂或载体)、湿润剂、凝胶剂或粘稠化剂、张度剂、pH调整剂、乳化剂、表面活性剂、缓冲剂、渗透压调整剂、保存剂、防腐剂、清凉化剂及香料中的一种以上。
利用以下的实施例对本发明进一步具体说明，然而本发明不受这些实施例限定。需要说明的是，表2～10中记载的数值表示相对于组合物的总量而言的各成分的含量(质量％)。
[实施例]
＜实施例1～实施例34及比较例1～比较例11＞
依照表2～表8中所示的组成，在容器内搅拌各表中所示的成分，制备出化合物A的马来酸盐溶液。
需要说明的是，各表中记载的各成分的详情如下所示。
·丙二醇(JT Baker制)
·乙醇(和光纯药(株)制)
·二甲亚砜(和光纯药(株)制)
·N－甲基吡咯烷酮(和光纯药(株)制)
·聚乙二醇200(和光纯药(株)制)
·聚乙二醇400(和光纯药(株)制)
·癸酸(MP biochemicals制)
·月桂酸(东京化成工业(株)制)
·硬脂酸(和光纯药工业(株)制)
·异硬脂酸(异硬脂酸EX、高级醇工业(株)制)
·油酸(SR OLEIC ACID－LQ－(JP)、CRODA制)
·己醇(和光纯药工业(株)制)
·辛醇(和光纯药工业(株)制)
·癸醇(东京化成工业(株)制)
·月桂醇(コノール20P、新日本理化(株)制)
·异硬脂醇(异硬脂醇EX、高级醇工业(株)制)
·油醇(东京化成工业(株))
·POE(2)月桂醚(NIKKOL(注册商标)BL－2、日光Chemicals(株)制)(POE为聚氧乙烯的简称)
·POE(2)油烯基醚(NIKKOL(注册商标)BO－2V、日光Chemicals(株)制、)
·POE(7)油烯基醚(NIKKOL(注册商标)BO－7V、日光Chemicals(株)制、)
·棕榈酸异丙酯(和光纯药工业(株)制)
·肉豆蔻酸异丙酯(和光纯药工业(株)制)
＜化合物A的马来酸盐的透皮性＞
透皮性可以利用in vitro(体外)透皮实验法或in vivo(体内)透皮实验法等进行评价。作为In vitro透皮实验法，例如可以举出使用扩散池的方法。作为扩散池，可以举出Franz型扩散池等垂直型池或水平型池等。扩散池由2个池组件构成，在该2个池组件之间夹持测定透过性的膜而使用。作为膜，可以举出人皮肤、动物皮肤、三维培养皮肤模型或人造膜等。本实施例中，利用以下所示的使用了无毛大鼠摘取皮肤的透皮性试验进行评价。
＜使用了无毛大鼠摘取皮肤的透皮性试验＞
将8周龄的SPF(Specific Pathogen Free：无特定病原体)无毛大鼠(石川实验动物研究所)的摘取皮肤以使皮肤的角质层为上表面的方向安装于Franz型扩散池(Permegear公司、带有夹套的静置型、有效透过面积1cm2、接受池容积8mL)中。在皮肤上表面的角质层侧，均匀地涂布作为评价对象的组合物100mg/cm2，测定穿过皮肤溶出到填充于池内的接受池液中的化合物A的马来酸盐浓度。扩散池中，使夹套内循环32℃的水，保持皮肤表面温度，作为接受池液，使用pH7.4的磷酸缓冲液。在闭塞状态下用磁力搅拌器搅拌接受池液，在24小时后采集接受池液，用与所采集的相同容量的新的接受池液置换。对所采集的接受池液使用高速液相色谱(Prominence UFLCXR：商品名、岛津制作所)测定接受池液中的化合物A的浓度，由此算出化合物A的透皮量。
＜对化合物A的透皮的评价＞
(评价1)化合物A的透皮量
求出从各实施例及各比较例的组合物透过皮肤的化合物A的量相对于从比较例1的组合物透过皮肤的化合物A的量的比率，评价了透皮性。优选化合物A的透皮量多的情况。评价基准如下所示。
D：相对于比较例1而言小于1.2倍
C：相对于比较例1而言为1.2倍以上～小于2倍
B：相对于比较例1而言为2倍以上～小于5倍
A：相对于比较例1而言为5倍以上
(评价2)由吸收促进剂造成的透皮量的增加倍率
算出添加有吸收促进剂的实验例的透皮量相对于不包含吸收促进剂的实验例的透皮量的倍率，评价了由吸收促进剂造成的透皮量的提高效果。该倍率越大，表示吸收促进剂的效果越大，可以认为作为吸收促进剂的能力高。评价基准如下所示。
D：相对于不包含吸收促进剂的实验例而言小于2倍
C：相对于不包含吸收促进剂的实验例而言为2倍以上～小于5倍
B：相对于不包含吸收促进剂的实验例而言为5倍以上～小于20倍
A：相对于不包含吸收促进剂的实验例而言为20倍以上
(评价3)透过皮肤的化合物A的比例
算出透皮量相对于透皮试验中所用的组合物中的化合物A的量的比例，由此评价了各组合物中所含的化合物A的透皮效率。通过比较包含吸收促进剂的实验例与不包含吸收促进剂的实验例中的透皮效率，可知吸收促进剂的透皮促进效果。若效率高则可以使组合物中的作为有效成分的化合物A有效地吸收到体内，因此优选。评价基准如下所示。
D：小于35％
C：35％以上～小于55％
B：55％以上～小于75％
A：75％以上
由于上述的评价2及评价3均为评价吸收促进剂的效果的基准，因此对于各实验例将针对评价1、评价2或评价3的评价结果表示于各表中。
[表2]
比较例1 比较例2
化合物A的马来酸盐 1 1
pH7.5磷酸缓冲液 99
水 99
化合物A的透皮量(μg/cm2) 320 100
透过皮肤的化合物A的比例 32％ 10％
评价1：化合物A的透皮量 D D
评价3：透过皮肤的化合物A的比例 D D
即使将比较例1的液体应用于皮肤，也没有向皮肤中透过必需量的化合物A。
[表3-1]
Figure BDA0002110511630000171
[表3-2]
Figure BDA0002110511630000181
[表3-3]
Figure BDA0002110511630000182
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的丙二醇溶液中添加吸收促进剂，透皮量大幅度提高，最大提高约80倍。
[表4-1]
Figure BDA0002110511630000191
[表4-2]
Figure BDA0002110511630000192
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的乙醇溶液中添加吸收促进剂，透皮率从23％最大提高到66％。
[表5]
Figure BDA0002110511630000201
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的二甲亚砜溶液中添加吸收促进剂，透皮率从30％最大提高到88％。
[表6]
Figure BDA0002110511630000211
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的N－甲基吡咯烷酮或聚乙二醇溶液中添加吸收促进剂，透皮量分别增大29倍、47倍。
[表7]
Figure BDA0002110511630000221
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的乙醇/水混合液中添加吸收促进剂，透皮率从19％最大提高到85％。
[表8]
Figure BDA0002110511630000231
通过向溶解有化合物A的马来酸盐的丙二醇/水混合液中添加吸收促进剂，透皮量最大增大171倍。另外，根据表7及表8所示的结果可以清楚地看到，即使使水共存也可以观察到吸收促进剂的效果，此外通过使水共存，透皮量有增加的趋势。
＜实施例35及比较例12＞
利用以下的方法，制作出具有贴附剂的形态的经皮制剂。
以使在二甲亚砜中溶解化合物A的马来酸盐而制备的溶液、丙烯酸系粘合剂液(DURO－TAK 387－2510、Henkel公司)、以及吸收促进剂为表9所示的比例的方式在容器内搅拌，得到包含化合物A的马来酸盐的粘合剂溶液。将所得的粘合剂溶液涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜(厚度：50μm)基材上，进行10分钟的利用70℃的热风的鼓风干燥而形成除去了粘合剂液中的溶剂的涂布膜，得到在基材上具备包含有效成分的25mg的粘合层的具有贴附剂形态的经皮制剂(胶带剂)。
[表9]
比较例12 实施例35
化合物A的马来酸盐 10 10
二甲亚砜 40 40
月桂醇 16
丙烯酸系粘合剂 50 34
化合物A的透皮量(μg/cm2) 70 1400
由吸收促进剂造成的透皮量的增加倍率 1 20
评价1：化合物A的透皮量 D B
评价2：由吸收促进剂造成的透皮量的增加倍率 - A
除了取代在大鼠皮肤上均匀地涂布作为评价对象的组合物100mg/cm2、而是使比较例12和实施例35的制剂接触大鼠皮肤以外，利用与上述相同的方法测定化合物A的透皮量，进行了评价，将所得的结果表示于表9中。由此可以清楚地看到，通过使用本发明的组合物，即使在具有粘合层的经皮制剂的形态中，由吸收促进剂造成的透皮量的增大效果也很显著。
<实施例36>
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
通过将羟丙基纤维素(HPC-VH、日本曹达(株))1g溶解于8.8g的水中而得到水性凝胶。此外，将10/61.6/17.6/1的比率的化合物A的马来酸盐、丙二醇、水、以及癸醇在容器内搅拌而制备出化合物A的马来酸盐溶液。将所得的化合物A的马来酸盐溶液与水性凝胶以90.2/9.8的比率混合，使用自转公转式混合机(去泡练太郎ARE-310、THINKY公司)，混合至以目视观察均匀为止，得到经皮吸收用组合物。需要说明的是，实施例中所用的自转公转式混合机是并不将内容物用搅拌叶片直接剪切的类型的一般的搅拌装置。
<实施例37>
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
通过将羟丙基纤维素(HPC－VH、日本曹达(株))1g溶解于8.8g的水中而得到水性凝胶。此外，将10/60.9/17.4/2的比率的化合物A的马来酸盐、丙二醇、水、以及癸醇在容器内搅拌而制备出化合物A的马来酸盐溶液。将所得的化合物A的马来酸盐溶液与水性凝胶以90.3/9.7的比率混合，使用自转公转式混合机(去泡练太郎ARE－310、THINKY公司)，混合至以目视观察均匀为止，得到经皮吸收用组合物。
＜实施例38＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
利用表10中记载的比率的化合物A的马来酸盐、丙二醇、水及癸醇制备出化合物A的马来酸盐溶液。一边在容器内搅拌所得的溶液，一边添加表10中记载的比率的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90F、BASF)粉末，得到经皮吸收用组合物。
＜实施例39＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
向利用加热溶解了的明胶水溶液中，添加混合有10/58.1/2的比率的化合物A的马来酸盐、丙二醇、癸醇的溶液，在容器内搅拌，由此得到经皮吸收用组合物。
＜实施例40＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
向利用加热溶解了的明胶水溶液中，添加聚乙烯吡咯烷酮粉末。向该水溶液中添加混合有10/55.3/2的比率的化合物A的马来酸盐、丙二醇、癸醇的溶液，在容器内搅拌，由此得到经皮吸收用组合物。
＜实施例41＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
将实施例39的明胶变更为琼脂，利用与实施例39相同的方法得到经皮吸收用组合物。
＜实施例42＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
将实施例40的明胶变更为琼脂，利用与实施例40相同的方法得到经皮吸收用组合物。
＜比较例13＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
将化合物A的马来酸盐、丙二醇、水以1/29.0/29.0的比率制备出化合物A的马来酸盐溶液。一边在容器内搅拌所得的溶液，一边以表11中记载的比率添加作为凝胶化剂的聚丙烯酸钠部分中和物(アロンビズAH、东亚合成(株))粉末而得到增稠液。再将该增稠液、丙二醇以61.5/38.6的比率混合，得到经皮吸收用组合物。
＜实施例43＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
将化合物A的马来酸盐、丙二醇、水以1/28.7/28.7的比率制备出化合物A的马来酸盐溶液。一边在容器内搅拌所得的溶液，一边以表11中记载的比率添加作为凝胶化剂的聚丙烯酸钠部分中和物(アロンビズAH、东亚合成(株))粉末而得到增稠液。再将该增稠液、丙二醇、癸醇以60.9/38.2/1的比率混合，得到经皮吸收用组合物。
＜实施例44＞
利用以下的方法，制作出具有凝胶剂的形态的经皮制剂。
将化合物A的马来酸盐、丙二醇、水以1/28.4/28.4的比率制备出化合物A的马来酸盐溶液。一边在容器内搅拌所得的溶液，一边以表11中记载的比率添加作为凝胶化剂的聚丙烯酸钠部分中和物(アロンビズAH、东亚合成(株))粉末而得到增稠液。再将该增稠液、丙二醇、癸醇以60.3/37.8/2的比率混合，得到经皮吸收用组合物。
＜实施例45＞
除了取代癸醇而使用月桂醇以外，与实施例39完全相同地得到实施例41的经皮吸收组合物。
除了与实施例1相同地将实施例36～41及比较例13中得到的制剂均匀地涂布以外，利用与上述相同的方法测定化合物A的透皮量，进行了评价，将结果表示于表10及表11中。
[表10-1]
Figure BDA0002110511630000271
[表10-2]
Figure BDA0002110511630000281
[表11]
Figure BDA0002110511630000282
从该结果可以清楚地看到，本发明的组合物即使是凝胶剂的形态，由吸收促进剂造成的透皮量的增大效果也很显著。

Claims (10)

1.一种外用组合物，其包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、
选自丙二醇、二甲亚砜及N－甲基－2－吡咯烷酮中的1种以上的溶剂、和
吸收促进剂，
所述吸收促进剂为异硬脂酸、油酸、癸醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯(2)月桂醚、聚氧乙烯(2)油烯基醚中的1种或2种以上，
相对于所述外用组合物的总质量，所述吸收促进剂的含量为0.1质量％～30质量％，所述1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为2质量％～30质量％。
2.根据权利要求1所述的外用组合物，其还包含水。
3.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其还包含水溶性高分子。
4.根据权利要求3所述的外用组合物，其中，
水溶性高分子选自角叉菜胶、海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠及聚乙烯醇。
5.根据权利要求3所述的外用组合物，其中，
水溶性高分子选自海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、羟丙基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其还包含粘合剂。
7.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其为经皮外用组合物。
8.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其为经鼻外用组合物。
9.一种贴附剂，其包含权利要求1或2所述的外用组合物。
10.根据权利要求9所述的贴附剂，其中，
贴附剂为巴布剂或贴剂。
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