CN110709384A - 取代的n-芳基乙基-2-氨基喹啉-4-甲酰胺及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型的取代的N‑芳基乙基‑2‑氨基喹啉‑4‑甲酰胺衍生物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其在制备治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的药物的用途。
Description
本申请涉及新型的取代的N-芳基乙基-2-氨基喹啉-4-甲酰胺衍生物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防纤维化和炎性疾病的药物的用途。
前列腺素F2α(PGF2α)属于作为花生四烯酸衍生物的生物活性前列腺素家族。通过A2磷脂酶从膜磷脂中释放出来后，花生四烯酸被环氧合酶氧化为前列腺素H2(PGH2)，其然后由PGF合酶进一步转化为PGF2α。PGF2α也可以小得多的比例由其它前列腺素如PGE2或PGD2酶促地形成[Watanabe等人, J. Biol. Chem. 1985, 260,7035-7041]。PGF2α不被存储，而是在合成后立即被释放，其结果是在局部显示其作用。PGF2α是一种不稳定分子(t1/2< 1分钟)，它通过酶促方式在肺、肝和肾中迅速重排以产生无活性的代谢物15-酮基二氢-PGF2α [Basu等人, Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110]。在生理和病理生理条件下，在血浆中以及随后在尿液中都可以检测到更大量的15-酮基二氢-PGF2α。
PGF2α的生物学作用是通过膜上的受体、PGF2α受体或者所谓的FP受体的结合和活化而产生的。FP受体属于G蛋白偶联受体，其特征在于七个跨膜结构域。除人FP受体外，还可以克隆小鼠和大鼠的FP受体[Abramovitz等人,J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636;Sugimoto等人, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka等人,Prostaglandins 1994, 48, 31-41]。在人类中，FP受体存在两种同种型，即FPA和FPB。FP受体是前列腺素类受体中选择性最低的，因为不仅PGF2α而且PGD2和PGE2都以纳摩尔亲和力与之结合[Woodward等人, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]。FP受体的刺激主要导致磷脂酶C的Gq依赖性活化，这导致钙的释放和二酰甘油依赖性蛋白激酶C(PKC)的活化。升高的细胞内钙水平导致钙调蛋白介导的肌球蛋白轻链激酶(MLCK)刺激。除了与G蛋白Gq偶联外，FP受体还可以通过G12/G13使Rho/Rho激酶信号转导级联活化，并且可以替代地通过Gi偶联刺激Raf/MEK/MAP信号传导通路[Woodward等人, Pharmacol. Rev. 2011, 63,471-538]。
PGF2α参与许多生理功能的调节，例如卵巢功能、胚胎发育、子宫内膜变化、子宫收缩、黄体溶解以及诱导宫缩和分娩。PGF2α也在子宫内膜中在上皮细胞中合成，在那里它刺激细胞增殖[Woodward等人, Pharmacol. Rev. 2011, 63:471-538]。此外，PGF2α是平滑肌收缩、血管收缩和支气管收缩的有力刺激物，并且涉及到急性和慢性炎症过程中[Basu,Mol. Cells 2010, 30:383-391]。因此可以表明，在患有类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎的患者中，可全身检测到15-酮基二氢-PGF2α，一种稳定的PGF2α代谢物。在肾脏中，PGF2α参与吸水、尿钠排泄和利尿。在眼中，PGF2α调节眼内压。PGF2α在骨代谢中也起重要作用：前列腺素刺激无机磷酸盐进入到成骨细胞中的钠依赖性转运，并提升成骨细胞中白细胞介素-6和血管内皮生长因子(VEGF)的释放；此外，PGF2α是成骨细胞的强有丝分裂原和存活因子[Agas等人, J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29]。
PGF2α/FP受体活性的升高也导致了致瘤基因和血管生成基因如COX-2 [Sales等人, 2007, Endocrinology 148:3635–44]、FGF-2和VEGF [Sales等人, 2010 Am J Pathol 176:431]的上调，这表明FP受体通过调节血管功能而刺激子宫内膜肿瘤的生长。另外，FP受体参与子宫内膜上皮细胞增殖的调节，并且可以影响它们对细胞外基质的粘附和运动性。这些发现表明，PGF2α/FP受体在子宫内膜腺癌中起多因素作用[Yang等人, 2013 J Recept Signal Transduct, 33(1): 14–27]。
少突胶质细胞(OPC)前体细胞中FP受体的表达升高可能是少突胶质细胞和活性髓鞘损伤的标志物[Soldan等人, Neurology 2015, 84]。尸检后，在多发性硬化症(MS)患者的组织中可以观察到MS斑块边缘附近的OPC上的FP受体表达。在脑白质的对照样品中未发现FP受体表达。这表明FP受体在多发性硬化症的发病中起作用[Carlson等人, 2015,Mult. Sclerosis. 23 (11) 467-468]。
脑损伤导致前列腺素，特别是促炎性PGF2α的上调，并导致FP受体的过度活化。例如，对于FP受体缺陷型小鼠，通过FP拮抗剂AL-8810的治疗，大脑动脉闭塞后可以显示出明显的神经保护作用[Kim等人, 2012, Neurobiol Disease 48, 58-65]。
另外，已可以表明PGF2α-FP受体活化涉及到多种心血管功能障碍，例如心肌纤维化、心肌梗塞和高血压[Zhang等人, Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7；Ding等人,Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1031-1039；Ding等人, J. Mol. Med.,2014, 6, 629-640]。
因此，在生活状况具有高心血管风险的人群中，PGF2α的主要代谢物15-酮基-二氢-PGF2α升高[Helmersson-Karlquist等人, Eur Heart J 2015, 36, 238-243]，例如在吸烟者[Sinaiko等人, 2005 Circulation 111, 1985–1991]、肥胖[Sinaiko等人, 2005 Circulation 111, 1985–1991]、I型糖尿病[Basu等人, 2005, 28, 1371-1375]和 II型糖尿病[Helmersson等人, 2004, Circulation 109, 1729–1734]的情况下也是如此。[Zhang等人, Frontiers in Pharmacol 2010, 1:1-7]。还可以显示中国亚群的遗传多态性导致FP基因的转录升高和血管收缩性升高[Xiao等人, 2015, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35:1687-1695]。
此外，PGF2α受体(FP)参与关节炎症和骨形态发生蛋白(BMP)信号级联的调节，并促进软骨细胞的分化[Kim等人, Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500-512]。已开发出更稳定的PGF2α类似物用于发情同步化和影响人类生殖功能，以及降低眼内压以治疗青光眼[Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]。在后一应用中，观察到的副作用是通过化学上更稳定的PGF2α类似物例如拉坦前列素刺激毛发例如睫毛的生长。[Johnston等人,Am J Ophthalmol 1997, 124-544-547]。FP受体的基因也在头皮上的人毛囊中表达[Khidhir等人, J Invest Dermatol, 2009, Abstr 607]。例如，这些发现表明，FP受体参与毛发生长的调节，并且还可能参与到疾病如多毛症。
FP受体在内脏疼痛(痛经)发病中的信号级联中的作用也有很好的描述。因此，痛经疼痛与月经期间PGF释放的速率最相关(参加Powell等人, Prostaglandins 1985, 29,273-290；Dawood和Khan-Dawood, Am. J. Obstet. Gynecol. 2007, 196, 35.e1-35.e5；Hsia等人, Endocrinology 2011, 152, 2090-2099)。迄今为止，还没有关于FP受体信号途径在外周介导的炎性疼痛中的联系的描述。随此提交的数据首次显示了这种令人惊讶的联系。
在具有特发性肺纤维化(IPF)的患者中，已经可以证明，稳定的PGF2α代谢物15-酮基二氢-PGF2α在血浆中明显升高，并且15-酮基二氢-PGF2α的水平与功能参数，例如强制肺活量(FVC)、一氧化碳在肺中的扩散距离(DLCO)和6-分钟步行试验相关。此外，已经可以确定升高的血浆-15-酮基二氢-PGF2α与患者的死亡率之间的关系[Aihara等人, PLoS One2013, 8, 1-6]。与此相一致地也已经证明，用天然存在的二氧化硅粉尘(其在人类中在慢性吸入的情况下可导致矽肺并因此导致肺纤维化)刺激人肺成纤维细胞造成PGF2α-合成的强烈上调[O'Reilly等人, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288,L1010–L1016]。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化中，与野生型小鼠相比，通过敲减(FP-/- )消除FP受体导致明显减少的肺纤维化[Oga等人, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]。在FP-/-小鼠中，在给予博来霉素后，可观察到肺组织中羟基脯氨酸含量的明显降低和促纤维化(profibrotisch)基因的诱导减少。此外，与野生型小鼠相比，FP-/-小鼠中的肺功能明显改善。在人肺成纤维细胞中，PGF2a通过FP受体刺激增殖和胶原产生。由于这独立于促纤维化介质TGFβ进行，因此PGF2/FP受体信号级联是在肺纤维化发病的情况中的独立途径[Oga等人, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]。这些发现表明，FP受体是治疗IPF的治疗靶蛋白[Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]。PGF2α对诱导纤维化病变的参与也已经可以在小鼠心脏成纤维细胞(kardialen Maus-Fibroblasten)中[Ding等人, Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039]、在硬皮病动物模型中[Kanno等人,Arthritis Rheum. 2013, 65, 492-502]和在具有膝关节病的患者的滑膜细胞中[Bastiaansen等人 Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080]得到证实。
因此假设，FP受体在其发病和/或进展与炎性事件和/或增生和纤维增生的组织-和血管重构相关的许多疾病、损伤和病理改变中起重要作用。这些尤其可以是肺、心血管系统或肾脏的疾病和/或损伤，或者在此可以是血液疾病、肿瘤疾病或是其它的炎性疾病。
在本文中可提及的肺的炎性和纤维性疾病和损害特别是特发性肺纤维化、类风湿关节炎相关的间质性肺病、肺性高血压、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和囊性纤维化。涉及FP受体的心血管系统的疾病和损害例如是心肌梗塞后和与心功能不全有关的组织病变。肾脏疾病例如是肾功能不全和肾衰竭。血液疾病例如是镰状细胞性贫血。在肿瘤过程中的组织降解和重构的实例是癌细胞侵入健康组织(转移形成)和新形成供血血管(新生血管生成)。FP受体起作用的其它炎性疾病例如是关节病和多发性硬化。
特发性肺纤维化或特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性肺疾病，未经治疗，其在确诊后平均2.5至3.5年内导致死亡。在确诊时，患者大都超过60岁，并且男性比女性较常患病。IPF的发病是不知不觉恶化的，其特征是渐重的呼吸困难和刺激性干咳。IPF属于特发性间质性肺炎(IIP)，异质性种类的肺病，其特征在于纤维化和不同程度的炎症，并借助临床、成像和精细组织标准来区分。在该种类内，特发性肺纤维化由于其常见性和侵袭性进程而具有特别的意义[Ley等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440]。IPF可以是偶发的，或者是遗传的。迄今为止，原因不明。然而，近年来已经发现了许多迹象表明，肺泡上皮的慢性损害导致促纤维细胞因子/介质的释放，随后增加成纤维细胞增殖和增加胶原纤维形成，由此导致肺的斑块状纤维化和典型的蜂窝状结构[Strieter等人, Chest 2009, 136, 1364-1370]。纤维化的临床后果是肺组织的弹性降低，弥散量降低和严重缺氧的发展。在肺功能方面，可相应地发现强制肺活量(FVC)和弥散量(DLCO)的恶化。IPF的主要的和预后重要的合并症是急性加重和肺性高血压[von der Beck等人, Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-111]。肺性高血压在间质性肺病中的发生率为10-40%[Lettieri等人, Chest 2006, 129, 746-752; Behr等人, Eur. Respir. J. 2008, 31,1357-1367]。目前，除肺移植外，对IPF没有有效的治疗方法。
类风湿关节炎(RA)是一种进行性、全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性糜烂性滑膜炎。间质性肺病(ILD)是RA的最常见关节外表现之一[Wells等人 Nat Rev Rheumatol2014, 10, 728–739]。约10%的RA患者具有临床证明的间质性肺病(RA-ILD)；另有三分之一在胸部CT扫描中显示亚临床ILD。RA-ILD患者的死亡率是没有ILD的RA患者的三倍，确诊ILD后的平均预期寿命仅为2.6年[Olson等人 Am J Respir Crit Care Med 2011 183, 372–378；Doyle等人 Chest 2014, 145(3), 454-463]。
肺部的炎性和自身免疫性疾病以及各种环境触发因素(例如烟、细粉尘、化学刺激物)和遗传倾向在RA-ILD的发生和发展中起着重要作用[Catrina等人 Nat Rev Rheumatol 2014, 10(11), 645-653]。
肺性高血压(PH)是一种进行性肺疾病，未经治疗，其在确诊后平均2.8年内导致死亡。根据定义，在慢性肺性高血压的情况下，肺动脉平均压(mPAP)在静息状态> 25 mmHg或在负荷时> 30 mmHg(正常值<20 mmHg)。肺性高血压的病理生理学的特点是肺血管的血管收缩和重构。在慢性PH中，发生原非肌化的肺血管的新肌化，并且已肌化的血管的血管肌肉的周长增加。由于肺循环的日益闭塞导致右心脏的进行性负荷，这导致右心脏的输出量减少，并最终以右心力衰竭告终[M. Humbert等人, J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43,13S-24S]。特发性(或原发性)肺动脉高压(IPAH)是一种非常罕见的疾病，而继发性肺动脉高压(非PAH PH，NPAHPH)却是很常见的，并且现在认为，PH是冠心病和全身性高血压后第三常见的心血管疾病种类[Naeije, A. J. Peacock等人 (编辑), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011, 3]。自2008年以来，根据各自的病因按照Dana Point分类将肺性高血压分为不同种类[D. Montana and G.Simonneau, A. J. Peacock等人 (编辑), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206]。
尽管在PH的治疗方面取得了所有的这些进步，但迄今为止尚无治愈这种严重疾病的前景。市场上存在的疗法(例如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能够改善患者的生活质量、运动耐负荷性和预后。这些是全身性施用的、主要起血液动力学作用的治疗原理，其影响血管张力。这些药物的适用性受限于有时严重的副作用和/或复杂的给药形式。通过特异性单一疗法可以稳定或改善患者的临床状况的时间是有限的(例如由于耐受性的发展)。最后，治疗升级，并因此进行必须同时给予多种药物的组合疗法。目前，这些标准疗法仅被允许用于治疗肺动脉高压(PAH)。在PH的继发性形式，例如PH-COPD的情况下，这些治疗原则(例如西地那非、波生坦)在临床研究中失败，因为由于非选择性血管舒张，它们导致患者的动脉氧含量减少(去饱和)。对此的原因可能是由于非选择性血管扩张剂的全身性给药、在异质性肺病的情况下肺内通气灌注适应的不利影响[I. Blanco等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz等人, Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628]。
新型组合疗法是治疗肺性高血压的最有发展前景的未来的治疗选择。在这方面，发现用于治疗PH的新的药理学机理是特别令人感兴趣的[Ghofrani等人, Herz 2005, 30,296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T.Ito等人, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]。尤其是可以与已经存在于市场上的治疗理念相结合的那些新型治疗方法可以是更有效治疗的基础，因此为患者带来大的优点。
在本发明的上下文中，术语肺性高血压包括原发性和继发性(NPAHPH)子形式，如其按照Dana Point分类根据其各自的病因学定义的[D. Montana和G. Simonneau, A. J.Peacock等人 (编辑), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 第3版, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206; Hoeper等人, J. Am. Coll. Cardiol.,2009, 54 (1), Suppl. S, 第85页至第96页]。种类1中特别包括肺动脉高压(PAH)，其中尤其包括特发性和遗传性形式(IPAH和FPAH)。此外，PAH还包括新生儿中持续性肺性高血压以及与下述疾病相关的相关性肺动脉高压(APAH)：胶原性疾病、先天性体-肺分流病变(Shuntvitien)、门静脉高压、HIV感染、某些药物和药剂(例如食欲抑制剂)的摄入、具有明显的静脉/毛细血管参与的疾病，例如肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管血管瘤病，或其它疾病，如甲状腺疾病、糖原贮积病、高雪氏病、遗传性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病和脾切除术。在Dana Point分类的种类2中包括了具有致病性左心脏病，如心室、心房或瓣膜疾病的PH患者。种类3包括与肺病有关的肺动脉高压形式，所述肺病例如为慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)、肺纤维化(IPF)和/或低氧血症(例如睡眠呼吸暂停综合征、肺泡通气不足、慢性高原病、遗传性畸形)。种类4包括具有慢性血栓形成性和/或栓塞性疾病的PH患者，例如在近端和远端肺动脉的血栓栓塞阻塞(CTEPH)的情况中或在非血栓性栓塞(例如由于肿瘤疾病、寄生虫、异物)的情况中。肺性高血压的罕见形式，例如对于患有结节病、组织细胞增生症X或淋巴管瘤病的患者，汇总在种类5中。
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是成功肺移植后的慢性排斥反应。在肺移植后的第一个五年内，所有患者中的约50-60%受到影响，而在第一个9年内超过90%的患者受到影响[Estenne等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]。该病的原因不明。尽管移植患者的治疗有了很多进步，但BOS病例数在近些年几乎没有变化。BOS是肺移植中最重要的长期并发症，被认为是存活率仍然明显低于其它器官移植的主要原因。BOS是伴随主要影响小呼吸道的肺组织的变化而出现的炎性事件。由于上皮细胞和异常组织修复的非有效再生，小呼吸道的上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症变化引起过度的纤维增生。在小呼吸道和肺泡中发生细支气管的结疤和最终破坏以及肉芽组织的堵塞，偶尔伴有血管介入。确诊以肺功能为依据。在BOS中，与术后测量的两个最佳值的平均值相比，发生FEV1的恶化。目前，没有有效治疗BOS的疗法。部分患者在强化免疫抑制下得到改善；对此没有起反应的患者发生持续的恶化，因此表明需要重新移植(再次移植)。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性进行性肺病，其特征在于由肺气肿和/或慢性支气管炎引起的呼吸道阻塞。该病的第一个症状通常自四十至五十岁起表现出来。在生命的随后多年中，呼吸急促通常变差，并表现为咳嗽，伴有大量且有时脓性的痰液和狭窄呼吸直至呼吸困难(呼吸困难)。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟对所有COPD病例中的90%负有责任，对所有COPD死亡病例中的80-90%负有责任。COPD是一个很大的医疗问题，并且是全球第六大死因。涉及超过45岁的人中的约4-6%。尽管呼吸道阻塞可能只是部分和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗目的是改善生活质量、缓解症状、预防急性恶化和减缓肺功能的进行性损害。在过去二十至三十年中几乎没有变化的现有药物治疗是使用支气管扩张剂以 打开阻塞的呼吸道，并且在某些情况下使用皮质类固醇以阻止肺部炎症[P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]。由香烟烟雾或其它刺激物引起的肺部慢性炎症是疾病发展的驱动力。基本机制包括免疫细胞，其在肺的炎症反应期间释放引起肺气肿和支气管重构的蛋白酶和各种细胞因子。
本发明的目的是识别和提供新型物质，其是FP受体的有效的、化学和代谢稳定的非前列腺素类拮抗剂，并且适合作为用于治疗和/或预防特别是纤维化和炎性疾病的那些。
WO 95/32948-A1、WO 96/02509-A1、WO 97/19926-A1和WO 2000/031038-A1尤其公开了作为NK3或双重NK2/NK3拮抗剂的2-芳基喹啉-4-甲酰胺，其适用于治疗肺和中枢神经系统的疾病。WO 2016/004035公开了作为TSH受体激动剂的2-芳基喹啉-4-甲酰胺，其可用于治疗功能紊乱和恶性甲状腺病变。WO 2000/064877要求保护可以用作NK3拮抗剂的喹啉-4-羧酰胺衍生物，其用于治疗各种疾病，尤其是肺和中枢神经系统的疾病。WO 2004/045614-A1描述了作为用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶配体的特定喹啉甲酰胺。WO 2006/094237-A2公开了作为Sirtuin调节剂的喹啉衍生物，其可用于治疗各种疾病。WO 2011/153553-A2要求保护作为激酶抑制剂的各种双环杂芳基化合物，其特别用于治疗肿瘤疾病。EP 2 415755-A1尤其描述了适用于治疗与纤溶酶原-激活物-抑制剂1(PAI-1)的活性有关的疾病的喹啉衍生物。WO 2013/074059-A2详述了各种喹啉-4-甲酰胺衍生物，其可以用作胞嘧啶脱氨酶的抑制剂以促进细胞的DNA转染。WO 2013/164326-A1公开了作为EP2前列腺素受体激动剂的N,3-二苯基萘-1-甲酰胺，其用于治疗呼吸道疾病。WO 2014/117090-A1描述了作为金属酶抑制剂的各种2-芳基喹啉衍生物。WO 2012/122370-A2公开了可用于治疗自身免疫和肿瘤性疾病的喹啉-4-甲酰胺衍生物。WO 2015/094912-A1尤其公开了取代的N,2-二苯基喹啉-4-甲酰胺衍生物，其适合作为前列腺素EP4受体的拮抗剂用于治疗关节炎和与此相关的疼痛状态。WO 2016/061280公开了具有4-氨基-2-芳基喹啉基础结构的蛋白质-酪氨酸-磷酸酶调节剂，其尤其可以用于治疗脂肪代谢紊乱、糖尿病和心血管疾病。
本发明涉及通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
Ar 是苯基或吡啶基，
其中苯基可被最多四取代并且吡啶基可被最多二取代，所述苯基或吡啶基在每种情况下可被氟、氯、被氟最多三取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多四取代的(C3-C4)-环烷基、被氟最多三取代的(C1-C2)-烷氧基、或被氟最多三取代的(C1-C2)-烷基硫烷基相同或不同地取代，或者其中所述苯基或吡啶基的两个取代基若键合至相邻的环原子，则这两个取代基任选彼此键合以一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，
或者
其中苯基可被氟最多五取代，
Y 是键或下式的基团
#1−X−(CR10AR10B)k−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
X 是键、−CH2−、−O−、−S(=O)m−或−N(R11)−，其中
m 是0、1或2，和
R11 是氢或甲基，
R10A和R10B彼此独立地是氢、氟或甲基，
或者
R10A和R10B与和它们键合的碳原子一起形成环丙基，
k 是1、2、3或4，
R1 是卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
R2、R3和R4彼此独立地是氢、卤素或被氟最多三取代的甲基，
R5 是卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、羟基、甲基硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、氰基、乙烯基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可以被氟最多四取代，
R6 是–NR12R13
其中
R12 是氢或(C1-C3)-烷基，和
R13 是(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C3-C7)-环烷基可被氟最多四取代并且(C1-C4)-烷基可被氟最多五取代或可被(C3-C6)-环烷基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基单取代，
其中苯基可以被氟最多三取代，
或者
是通过氮原子连接的饱和或部分不饱和的4至8元单环或6至10元双环杂环，其可以含有另外的选自N、O、S、SO和SO2的相同或不同的杂原子作为环成员，
其中4至8元单环和6至10元双环杂环可各自被1-3个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、氨基羰基、单甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基的取代基取代，并且另外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多五取代或者可被羟基或甲氧基单取代，
R7A和R7B彼此独立地是氢或甲基，
或者
R7A和R7B与和它们键合的碳原子一起形成环丙基，
R8 是氢、氟、甲基、三氟甲基、乙基或羟基，
R9 是氢或甲基。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、被式(I)包括的下述式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物以及被式(I)包括的在下面作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下面提及的化合物尚不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的话。
本发明的化合物同样是式(I)的化合物的N-氧化物及其盐，溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括其本身不适于药学应用，但可以例如用于分离、纯化或储存本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐尤其包括由常规碱衍生的盐，例如且优选的是碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、锌盐以及从氨或具有1-16个碳原子的有机胺衍生出的铵盐，所述有机胺例如且优选的是乙胺、二乙胺、三乙胺、DIPEA、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、胆碱(2-羟基-N,N,N-三甲基乙胺鎓)、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺。
此外，本发明化合物的生理学上可接受的盐也包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
在本发明的上下文中的溶剂合物指的是通过与溶剂分子配位而以固体或液体状态形成配合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水进行配位。作为溶剂合物，在本发明的上下文中优选水合物。
取决于它们的结构，本发明化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式，或者任选地也作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的那些)。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以以已知的方式从对映异构体和/或非对映异构体的这样的混合物中分离立体异构一致的组分。为此优选使用色谱方法，尤其是在非手性或手性分离相上的HPLC色谱。在羧酸作为中间体或最终产物的情况下，也可以替代地借助手性胺碱经由非对映异构体盐进行分离。
在本发明的上下文中，术语“对映异构体纯的”应理解为所涉及的化合物相对于手性中心的绝对构型以大于95%、优选大于98%的对映异构体过量存在。对映异构体过量(英语：对映异构体过量ee值)在此处使用以下公式通过评估手性相上的HPLC分析色谱图来计算：
只要本发明化合物可以以互变异构的形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在这里被理解为是指这样的化合物：其中在本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是该另一原子的原子质量不同于在自然界中通常或主要存在的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H (氘)、3H (氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体(如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能是有用的，例如用于检查在体内的作用机理或活性成分在体内的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，尤其是用3H-或14C-同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于该化合物的更大代谢稳定性，同位素例如氘的掺入可以产生某些治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需活性剂量的降低；因此，本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的通常使用的方法，例如根据在下面进一步描述的方法和在实施例中描述的规程，并通过在此使用各自试剂和/或起始化合物的相应的同位素变体，可以制备本发明化合物的同位素变体。
此外，本发明也包括本发明化合物的前药。术语“前药”在此指的是这样的化合物：其本身可以是生物学活性的或无活性的，但是其在体内停留期间通过例如代谢或水解途径被转化为本发明化合物。
本发明特别地包含本发明的式(I)的羧酸的可水解酯衍生物作为前药。这些理解为是指这样的酯，其可以在生理性介质中、在下文描述的生物试验的条件下和特别是在体内，通过酶或者化学途径水解成游离的羧酸，作为主要生物活性的化合物。这类优选的酯是式(IV)的(C1-C4)-烷基酯，其中烷基可以是直链或支化的。特别优选甲基、乙基或叔丁基酯。
在本发明的上下文中，除非另外指出，所述取代基具有下述含义：
术语“卤素”或“卤素原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C4-烷基”表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支化的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基或其异构体。
术语“C3-C7-环烷基”涉及具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和的单价单环或双环烃环(“C3-C7-环烷基”)。例如，C3-C7-环烷基是单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“C1-C3-烷氧基”表示式(C1-C3-烷基)-O-的直链或支化饱和单价基团，其中术语“C1-C3-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基或其异构体。
在本发明的上下文中，术语“ 4至8元单环杂环”表示单环饱和或部分不饱和的杂环，其总共具有4至8个环原子并且可以含有另外的选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子，并且通过环氮原子键合。优选具有一个环氮原子和任选另外的选自N、O和S的环杂原子的5至7元杂环烷基。特别优选具有一个环氮原子的5、6或7元杂环烷基。例如，可以提及以下：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-基和3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪-2-基。优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、1,2-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-基和3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪-2-基。特别优选吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基。
在本发明的上下文中，术语“6至10元双环杂环”表示双环饱和或部分不饱和的杂环，其总共具有6至10个环原子并且可以含有另外的选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子，并且通过环氮原子键合。优选具有一个环氮原子和任选另外的选自N、O和S的环杂原子的7至10元杂环烷基。在本发明的上下文中，双环螺环杂环基应被“双环杂环”定义包括。优选的实例可以包括以下：氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、八氢-2H-异吲哚-2-基和5-氮杂螺[2.5]辛-5-基。
术语“C1-C2-烷基硫烷基”表示式(C1-C2-烷基)-S-的直链或支化饱和单价基团，其中术语“C1-C2-烷基”如上所定义，例如甲基硫烷基或乙基硫烷基。
在本发明的上下文中，氧代取代基是经由双键与碳原子键合的氧原子。
在本发明的上下文中，所有多次出现的基团彼此独立地定义。当本发明化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被单取代或多取代。优选被一个取代基或两个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个取代基取代。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar 是苯基，
其中苯基可被氟最多四取代，或者可被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基相同或不同地最多三取代，
Y 是键或下式的基团
#1−(CH2)n−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
n 是1、2或3，
R1 是溴或乙炔基，
R2、R3和R4 各自是氢，
R5 是氯或甲基，
和
R6 是-NR12R13
其中
R12 是氢或甲基，和
R13 是(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多三取代或可被苯基单取代，
或者
是通过氮原子连接的饱和或部分不饱和的5至7元单环或7至10元双环杂环，其可以含有另外的选自N、O和S的相同的或不同的杂原子作为环成员，
其中5至7元单环和7至10元双环杂环可各自被1或2个彼此独立地选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、异丙基的取代基取代，并且另外可被氟最多四取代，
R7A、R7B、R8和R9各自是氢。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar 是苯基，
其中苯基可被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基相同或不同地最多三取代，
Y 是下式的基团
#1−CH2CH2−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
R1 是溴，
R2、R3、R4各自是氢，
R5 是甲基，
R6 是下式的基团
其中
#3 是与分子剩余部分的连接位点，
R14 是氟或甲基，
R15 是氟、甲基或乙基，
R7A、R7B、R8和R9各自是氢。
本发明的一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1 是溴，和
R2、R3和R4各自是氢。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5 是甲基。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R6 是下式的基团
其中
#3 是与分子剩余部分的连接位点，
R14 是氟或甲基，
R15 是氟、甲基或乙基。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R6 是吡咯烷。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
Y 是下式的基团
#1−CH2−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
Y 是下式的基团
#1−CH2CH2−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
Ar 是苯基，
其中苯基可被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基相同或不同地最多三取代。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1 是溴，
R2、R3、R4各自是氢，
R5 是甲基。
本发明的另一个特别的实施方案包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R7A、R7B、R8和R9各自是氢。
在基团的各自组合或优选组合中详细给出的基团定义独立于各自给出的基团组合而任意地也被其它组合的基团定义代替。
非常特别优选上述优选范围中两个或更多个的组合。
作为优选、特别优选和非常特别优选提到的基团定义既适用于式(I)的化合物，也相应地适用于所有中间体。
本发明的另一主题是制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基，
在第一步中，
[A] 与式(III)的胺化合物反应
其中R6具有上面给出的定义，
和在后续步骤中，
[B] 脱去由步骤[A]在与胺化合物(III)反应后获得的式(IV)的化合物的酯基T
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基，
和将由此获得的式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
任选地分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
步骤[A]: (II) + (III) → (IV)中的反应可以经由亲核取代反应进行。
亲核取代反应优选用过量的胺化合物并且任选在碱的存在下进行。合适的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，例如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，或有机胺，例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。反应通常在30℃至+ 130℃，优选在+ 90℃至+ 110℃的温度范围内进行。
用于方法步骤[A]的惰性溶剂例如为醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和叔丁醇，烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用丁醇或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在方法步骤[B]: (IV) → (I)中的酯保护基T的脱去通过常规方法进行，这通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯，其中在后一变体中，将首先形成的羧酸盐在然后用酸处理后转化为游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯裂解优选用酸进行。甲酯和乙酯优选使用碱裂解。或者，苄基酯也可以在合适的催化剂例如活性炭上的钯存在下通过氢化(氢解)裂解。甲硅烷基酯可通过用酸或氟化物例如四丁基氟化铵处理来裂解。
用于这些反应的合适的惰性溶剂是水和用于酯裂解的常见有机溶剂。这些特别包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷或其它溶剂，例如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，并且在与氯化氢反应的情况下，优选使用1,4-二噁烷，在每种情况下在无水条件下反应。
用于水解反应的合适的碱是常规的无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用氢氧化锂水溶液或氢氧化钠溶液(氢氧化钠溶液)。
用于酯裂解的合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或它们的混合物，其中任选地加入水。优选使用氯化氢或三氟乙酸。
酯裂解通常在-20℃至+ 100℃，优选在0℃至+ 80℃的温度范围内进行。
可以通过常规方法将式(I)的化合物转化为其衍生自碱或酸的相应的盐。酸性盐(酸加成盐)可以例如通过将强酸如无机酸盐酸或硫酸加至式(I)的化合物而转化为相应的酸加成盐。优选的酸性盐是盐酸的盐。优选使用盐酸的二噁烷溶液。还可以通过将强酸如无机酸盐酸或硫酸加至式(IV)的酯化合物中来制备所涉的酸性盐(这通过首先将酯基T脱去并直接原位(即不分离游离羧酸)形成所涉的盐)。就被酸脱去而言，优选的酯基T是叔丁基。
衍生自常规碱的式(I)的化合物的盐可以例如通过将碱如碱金属和碱土金属氢氧化物溶液加至式(I)的化合物来制备。优选使用氢氧化物水溶液(例如氢氧化钠溶液)。也可以通过将溶解在有机溶剂中的有机金属化合物(例如，THF中的叔丁醇钾溶液)与水或水溶液混合，原位产生氢氧化物水溶液(例如，氢氧化钾溶液)。所涉的衍生自碱的盐还可以通过将碱如碱金属和碱土金属氢氧化物溶液加至式(IV)的酯化合物中来制备(这通过首先将酯基T脱去并直接原位(即不分离游离羧酸)形成所涉的盐)。就被碱脱去而言，优选的酯基T是甲基和乙基。
式(II)的化合物可以通过如下方式制备：使式(V)的羰基氯
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面给出的定义
与式(VI)的胺化合物反应
其中R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基，
并任选使用辅助碱以得到本发明的式(II)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7A、R7B、R8、R9 和Ar具有上面给出的定义，
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基。
反应(V) + (VI) → (II)优选在常用辅助碱的存在下进行，所述常用碱例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。优选使用DIPEA作为碱。
根据所使用的方法，用于所提及的偶联反应的惰性溶剂为例如醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，极性非质子溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或醇，如甲醇、乙醇和异丙醇。也可以使用这种溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷。偶联通常在0℃至+ 130℃，优选在+ 20℃至+ 80℃的温度范围内进行。
合适的酯保护基T通常是本领域技术人员已知的所有保护基，例如合适取代的甲基如甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、苄氧基甲基(BOM)、苯甲酰甲基和N-邻苯二甲酰亚胺甲基，适当2-取代的乙基，如4-甲基苯基磺酰基乙基(TSE)、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基和2-(2´-吡啶基)乙基(PET)、烯丙基、苄基、适当取代的苄基，如二苯基甲基(DPM)、双(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2,4,6-三甲基苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基(PMB)、胡椒基和适当取代的甲硅烷基，如三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和二叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)；本发明方法中使用的酯保护基T尤其并且优选为(C1-C4)-烷基。
取决于各自的取代方式，式(V)的化合物可以如下制备：通过类似于文献已知的方法(J. Med. Chem. 2005, 48 (10), 3564-3575)使式(VII)的靛红衍生物在酰化反应中与酸酐(VIII)反应以得到式(IX)的化合物，然后使后者在重排反应中与氢氧化钠溶液反应以得到式(X)的羧酸。或者，也可以使式(VII)的靛红衍生物通过与酸酐(VIII)反应直接转化为式(X)的羧酸，而不分离中间体(IX)。然后可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过与三氯氧化磷或亚硫酰氯反应而由式(X)的羧酸获得式(XI)的酰氯(方案1)。
方案1:
[R1、R2、R3、R4和R5如上所给出的；a) ΔT，例如过夜；b) ΔT，例如1-3 h；c) NaOH, ΔT；d) POCl3或SOCl2, ΔT]。
取决于各自的取代方式，式(VI)的化合物可以例如通过以下方案2-8中和各自实施例的实验部分中描述的合成路线和类似于文献已知的合成方法制备：
方案2 (当Y = #1−(CH2)n−#2且n = 0、1、2、3 (VI-1)时)
[烷基 = 甲基, 乙基; Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；n = 0、1、2、3；a): 当n = 0时: 二碳酸二叔丁酯，LDA，-78℃；当n = 1时: 溴乙酸叔丁酯，LDA或LiHMDS，-78℃；当n = 2时: 3-溴丙酸叔丁酯，LDA或LiHMDS，-78℃；或丙烯酸叔丁酯、碳酸钾或氢化钠；当n = 3时: 4-溴丁酸叔丁酯，LDA，-78℃ b): H2，雷尼镍或PtO2。LDA = 二异丙基氨基锂; LiHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂]。
方案3 (当R8 = 氟 (VI-2)、羟基(VI-3)时)
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；n = 0、1、2、3；a): 例如KCN或TMSCN；b) DAST；c): H2，催化剂，例如雷尼镍或PtO2。DAST =二乙氨基三氟化硫]。
方案4 (当R7A/R7B = H、Me (VI-4)时)
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；a): 硝基乙烷，碱，例如2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍；b) 锌粉，盐酸]。
方案5 (当R10A/R10B = Me、Me (VI-5)或F, F (VI-6)时)
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；a): LDA,-78℃；b) 锌；c) H2, 雷尼镍；d) H2, PtO2. LDA = 二异丙基氨基锂]。
方案6 (当X = NH (VI-7)或NMe (VI-8)时).
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；a): TMS-CN; b) H2, 雷尼镍]。
方案7 (当X = S (VI-9)或SO2 (VI-10)时)
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；a) 例如在DCM中；b) SnCl2; c) 保护氨基官能团，例如以NH-Boc形式: 二碳酸二叔丁酯，三乙胺；d)mCPBA; e) 氨基官能团脱保护，例如HCl/二噁烷. Boc = 叔丁氧基羰基；DCM = 二氯甲烷]。
方案8 (当X = O (VI-11)时)
[Ar = 取代的苯基、取代的吡啶基；T = 酯保护基，例如甲基、乙基、叔丁基；PG = 保护基，例如Boc; a) Rh2(OAc)4; b) 氨基官能团脱保护，例如HCl/二噁烷. Boc = 叔丁氧基羰基]。
如果适宜，还可以任选地在中间体(II)、(IV)或(VIII)的阶段就已将本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体，然后使它们按照上述反应顺序以分离的形式进一步反应。可能适宜的是在这种分离之前为中间体(III-A)和(III-B)的胺官能团提供保护基如Boc，然后在分离后再次对其脱保护。对于中间体的立体异构体的这种分离，同样优选在非手性或手性分离相上采用色谱方法。
式(VII)、(VIII)、(XII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXVI)、(XVII)和(XXVIII)的化合物同样可以是市售的或本身在文献中描述，或者它们可以类似于文献已知的方法以简单的方式由其它市售化合物出发来制备。
详细的规程和其它文献说明也可以在实验部分中在有关起始化合物和中间体的制备的部分中找到。
如果适宜的话，其它本发明的式(I)的化合物也可以通过各个基团或取代基，尤其是R1和R5下列出的那些的官能团转化来制备，其中从通过上述方法获得的其它式(I)的化合物或其前体出发。这些转化通过本领域技术人员熟悉的常规方法进行，并且包括例如反应，如亲核或亲电取代反应、过渡金属介导的偶联反应、金属有机物(例如格氏试剂化合物或锂有机物)的制备和加成反应、氧化和还原反应、氢化、卤化(例如氟化、溴化)、脱卤化、胺化、烷基化和酰化、形成羧酸酯、形成羧酰胺和磺酰胺、酯裂解和水解以及引入和去除临时保护基。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，并且可用于治疗和/或预防人和动物的疾病。
本发明的化合物是FP受体的有效的化学和代谢稳定的拮抗剂(“FP拮抗剂”)，因此适合用于治疗和/或预防疾病和病理过程，特别是在炎性事件和/或组织或血管重构的过程FP受体参与了的那些。
在本发明范围内，这些特别包括诸如间质性特发性肺炎的种类的疾病，其包括特发性肺纤维化 (IPF)、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、伴随间质性肺病的呼吸性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎，以及肉芽肿性间质性肺病、伴随间质性肺病的类风湿性关节炎、已知病因的间质性肺病和其它病因不明的间质性肺病、肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺结节病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1 - 抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺气肿(例如香烟烟雾引起的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、肾脏的炎症和纤维化疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、腹膜炎、腹膜纤维化、类风湿性疾病、多发性硬化、炎症和纤维化的皮肤病、镰状细胞性贫血以及炎性和纤维化的眼病。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防具有间歇性或持续性进程的不同严重程度的哮喘病(难治性哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、药物或粉尘诱发的哮喘)、各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、感染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎)、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽和感冒(慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽)、鼻粘膜炎症(包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节依赖性变应性鼻炎，例如花粉过敏)和息肉。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压(高血压)、心力功能不全、冠心病、稳定和不稳定型心绞痛、肾性高血压、外周和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及传导失常，例如房室传导阻滞I-III、室上性快速性心律失常、房颤、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转性室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV交接区性期前收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、拳击手心肌病、动脉瘤、休克如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，此外用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉的痉挛、水肿形成、例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心功能不全引起的水肿、外周循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤(血管炎))、以及防止再狭窄，例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术后。
在本发明范围内，术语心功能不全包括心功能不全的急性和慢性表现形式，及其特异性或相关疾病类型，例如急性失代偿性心功能不全、右心功能不全、左心功能不全、全身性功能不全、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、糖尿病性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺陷相关的心功能不全、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣功能不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣功能不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心功能不全、酒精性心肌病、心脏贮积病以及舒张期和收缩期心功能不全。
本发明的化合物此外适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是肾功能不全和肾衰竭。在本发明范围内，术语肾功能不全和肾衰竭包括其急性和慢性表现形式，也包括潜在的或相关的肾脏疾病，如肾低灌注、透析相关性低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球性肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病，肾病，如原发性和先天性肾病、肾炎，免疫性肾病，如肾脏移植排斥反应和免疫复合物诱发的肾病，、由有毒物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，这可以例如通过异常降低的肌酸酐和/或水分排泄、尿素、氮、钾和/或肌酸酐的异常升高的血液浓度、改变的肾酶例如谷氨酰合成酶的活性、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉的损伤、管状扩张、高磷酸盐血症和/或需要透析来诊断表征。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症的用途，所述后遗症为例如高血压、肺水肿、心功能不全、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)和骨骼和碳水化合物代谢中的紊乱。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生症(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻 (BOO)、下尿路综合征(LUTS)、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、盆腔疼痛以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物还可用于治疗女性生殖系统的疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、痛经和期前收缩，以及外周介导的炎性疼痛(例如在症状性子宫内膜异位症的情况下)。此外，它们适用于预防或治疗多毛症(Hirsutismus)和毛过多(Hypertrichose)。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此可用作抗炎剂以治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎 (IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、类风湿性疾病、关节炎、中枢神经系统的炎性疾病、多发性硬化、炎性皮肤病和炎性眼病。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心脏、肾脏、骨髓和特别是肝脏的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明范围内，术语纤维化疾病尤其包括这样的疾病，例如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕形成、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织的疾病(例如结节病)。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于防治术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后，和对老化或角质化皮肤用于化妆目的。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，尤其是血红蛋白病，如镰状细胞性贫血和地中海贫血、巨幼细胞贫血、缺铁性贫血、由于急性失血引起的贫血、骨髓浸润性贫血(Verdrängungsanämien)和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、乳癌、骨髓瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道、肝脏、胰腺、肺、肾、输尿管、前列腺和生殖道的癌以及淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱和血脂异常(低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、联合高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症)、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖症(肥胖症)、多脂症(多脂症)、代谢性疾病(代谢综合征、高血糖症、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素耐受性、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症如视网膜病变、肾病和神经病变)、胃肠道和腹部疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒症、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬化、胰腺炎和胆囊炎)、中枢神经系统疾病和神经退行性紊乱(中风、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、癫痫、抑郁症、多发性硬化)、免疫疾病、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进)、皮肤病(银屑病、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎、例如abacribus皮炎、光化性皮炎、过敏性皮炎、氨性皮炎、人工性皮炎、自发性皮炎、异位性皮炎、热激性皮炎、灼伤性皮炎皮炎、冻伤性皮炎、化妆品性皮炎、焦痂性皮炎、剥脱性皮肤炎、坏疽性皮炎、淤积性皮炎、疱疹样皮炎、苔藓样皮炎、线状皮炎、恶性皮炎、药疹性皮炎、掌跖皮炎(Dermatitis palmaris et plantaris)、寄生性皮炎、光应性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒伤、中毒性皮炎、梅莱尼溃疡、veneata皮炎、感染性皮炎、化脓性皮炎、酒渣鼻性皮炎、以及角膜炎、大疱生成、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、韦伯-克里斯汀综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮)、炎性眼病(结节病、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、绒膜炎、眼炎)、病毒性疾病(由流感、腺病毒和冠状病毒、例如HPV、HCMV、HIV、SARS引起)、骨骼骨和关节以及骨骼肌的疾病(多种形式的关节炎，例如尿黑酸尿关节炎、强直性关节炎、痢疾性关节炎、渗出性关节炎、真菌性关节炎、淋病性关节炎、变异性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、浆膜性关节炎、梅毒性关节炎、结核性关节炎、尿酸性关节炎、绒毛状(villonodularis pigmentosa)关节炎、非典型关节炎、血友病性关节炎、少年期慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎、还有Still综合征、Felty综合征、Sjörgen综合征、Clutton综合征、Poncet综合征、Pott综合征和Reiter综合征、多种形式的关节病，例如畸形关节病、神经病性关节病、绝经期关节病、银屑病性关节病和tabica关节病、系统性硬化、多种形式的炎性肌病，例如传染性肌病、纤维膜(fibrosa)肌病、肌纤维肌病、骨化性肌病、骨化性神经性病(ossificans neurotica)肌病、进行性多发性骨化性肌病、化脓性(purulenta)肌病、风湿性肌病、旋毛虫病肌病、tropica肌病和typhosa肌病、以及Günther综合征和Münchmeyer综合征)、炎性动脉病变(多种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉外膜炎、全动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性(gigantocellularis)动脉炎和肉芽肿性动脉炎，以及霍顿综合征、Churg-Strauss综合征和Takayasu动脉炎)、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及其它具有炎症或免疫学因素的疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松症、痛风、失禁、麻风病、Sezary综合征和副肿瘤综合征，用于器官移植后的排斥反应和用于特别是在慢性伤口的情况下的伤口愈合和血管新生。
由于其生物化学和药理学性质特征，本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防间质性肺病，特别是特发性肺纤维化(IPF)以及肺性高血压(PH)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、炎性和纤维化的皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病。
上述的良好表征的人的疾病也可以在其它哺乳动物中以可比拟的病因出现，并且在那里同样可以用本发明的化合物来治疗。
在本发明范围内，术语“治疗”或“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病、病痛、病症、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“预防”、“防治”或“预防”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病、病痛、病症、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的征状的发展或进展的危险。
疾病、病痛、病症、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
因此，本发明的另一主题是本发明化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明的另一主题是本发明化合物用于制备治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物的用途。
本发明的另一主题是包含至少一种本发明化合物的药物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病。
本发明的另一主题是本发明化合物在治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种本发明化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明化合物可单独使用，或者在需要时与一种或多种其它药理学有效的物质结合使用，只要这种组合没有引起不希望的和不可接受的副作用。因此本发明的另一主题是尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，所述药物包含至少一种本发明化合物和一种或多种其它活性成分。作为适合于此的组合活性成分，示例性并优选地可提及：
• 有机硝酸酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入性NO；
• 抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)和/或环单磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达那非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或洛德那非(Lodenafil)；
• 不依赖于NO和血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂，诸如特别是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
• 不依赖于NO、但是依赖于血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，诸如特别是利奥西呱(Riociguat)以及在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
• 前列环素类似物和IP受体激动剂，例如且优选是伊洛前列素、贝前列素、曲前列素、依前列醇或Selexipag；
• 内皮素受体拮抗剂，例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦(Sitaxsentan)；
• 抑制人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的化合物，例如且优选是西维来司他或DX-890 (Reltran)；
• 抑制信号转导级联的化合物，例如且优选是地选自激酶抑制剂，特别是选自酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如且优选是的尼达尼布、达沙替尼、尼罗替尼、博苏替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼；
• 抑制细胞外基质的降解和重构的化合物，例如且优选是基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，特别是基质溶解素、胶原酶、明胶酶和聚集蛋白聚糖酶(在此尤其是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂；
• 阻断血清素与其受体结合的化合物，例如且优选是5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
• 生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如且优选是TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
• 抑制Rho激酶的化合物，例如且优选是法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
• 抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物，例如N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
• 影响心脏能量代谢的化合物，例如且优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
• 抗阻塞剂，如其例如用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支气管哮喘，例如且优选选自吸入或全身施用的β-肾上腺素能受体激动剂(β-模拟物)和吸入施用的抗毒蕈碱能性(anti-muscarinergen)物质；
• 抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如且优选选自全身或吸入施用的皮质类固醇以及乙酰半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、吡非尼酮或依那西普；
• 抗纤维化剂，例如且优选多激酶抑制剂尼达尼布、腺苷A2b受体拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体3(S1P3)拮抗剂、自毒素抑制剂、溶血磷脂酸受体1(LPA-1)拮抗剂和溶血磷脂酸受体2(LPA-2)拮抗剂、赖氨酰氧化酶(LOX)抑制剂、赖氨酰氧化酶样2抑制剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、αvβ6-整合素拮抗剂、TGF-β拮抗剂、Wnt信号通路抑制剂或CCR2拮抗剂；
• 抗血栓剂，例如且优选是选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质；
• 降低血压的活性成分，例如且优选是选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；
• 改变脂质代谢的活性成分，例如且优选是选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如且优选是HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或
• 化疗剂，如其例如用于治疗肺或其它器官中的新形成(肿瘤)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与β-肾上腺素能受体激动剂组合施用，所述β-肾上腺素能受体激动剂例如且优选是沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、羟甲叔丁肾上腺素或沙美特罗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与抗毒蕈碱能性物质组合施用，所述抗毒蕈碱能性物质例如且优选是异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与皮质类固醇组合施用，所述皮质类固醇例如且优选是泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安奈德、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松。
将抗血栓形成剂优选理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与血小板聚集抑制剂组合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与凝血酶抑制剂组合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是西美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与GPIIb/IIIa 拮抗剂组合施用，所述GPIIb/IIIa 拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与因子Xa抑制剂组合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班、阿派沙班、非德沙班(Fidexaban)、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素(Idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与肝素小分子量(LMW)肝素衍生物组合施用。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与维生素K 拮抗剂组合施用，所述维生素K 拮抗剂例如且优选是香豆素。
将降血压剂优选理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与钙拮抗剂组合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与α1-受体阻断剂组合施用，所述α1-受体阻断剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物与β-受体阻断剂组合施用，所述β-受体阻断剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔(Alprenolol)、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与血管紧张素AII-拮抗剂组合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与ACE-抑制剂组合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利(Quinopril)、培哚普利或川多普利(Trandopril)。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与内皮素-拮抗剂组合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦(Sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与肾素-抑制剂组合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂组合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯、依普利酮或Finerenon。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与利尿剂组合施用，所述利尿剂例如且优选是呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗(Quinethazon)、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
改变脂肪代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与CETP-抑制剂组合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选是托彻普(CP-529 414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与甲状腺受体-激动剂组合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂组合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与角鲨烯合成-抑制剂组合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与ACAT-抑制剂组合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与MTP-抑制剂组合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派(Implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与PPAR-γ-激动剂组合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与PPAR-δ-激动剂组合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与胆固醇-吸收抑制剂组合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与脂肪酶-抑制剂组合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂组合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂组合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾(Gemcabene)钙(CI-1027)或烟酸。
特别优选的是本发明化合物与一种或多种选自下述的其它活性成分的组合：PDE5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抑制信号的转导级联的化合物和吡非尼酮。
本发明的另一主题是包含通常与一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂一起的至少一种本发明化合物的药物，及其用于上面所述目的用途。
本发明化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、阴道给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明化合物可以合适的给药方式给药。
适合于口服给药的是根据现有技术起作用并迅速和/或以改性方式递送本发明化合物的给药形式，其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(非包衣或包衣片剂，其例如具有肠溶包衣或延迟溶解或不溶的包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/晶片、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可以通过避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮、玻璃体内或腹膜内途径)完成。适用于肠胃外给药的给药形式尤其包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适合于其它给药途径的是例如吸入的药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾器)、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂；舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、洗眼剂、眼用插入剂、滴耳剂、耳用喷雾剂、粉剂、洗液或棉塞、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、摇动混合物)、亲脂性混悬剂、乳剂、微乳剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服和肠胃外给药，尤其是口服、静脉内和肺内(吸入)给药。
本发明化合物可以转化为所提及的给药形式。这可以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。这些赋形剂尤其包括
• 填料和载体材料(例如纤维素、微晶纤维素如Avi-cel®、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙如Di-Cafos®)，
• 软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
• 栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
• 溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液态聚乙二醇、石蜡)，
• 表面活性剂、乳化剂、分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇如Lanette®、脱水山梨醇脂肪酸酯如Span®、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如Tween®、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯如Cremophor®、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆如Pluronic®)，
• 缓冲物质，以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
• 等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
• 吸附剂(例如细分散二氧化硅)，
• 增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸如Carbopol®、藻酸盐、明胶)，
• 崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠如Explotab®、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠如AcDiSol®)，
• 流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、细分散二氧化硅如Aerosil®)，
•包衣剂(例如糖、虫胶)和用于快速或改良溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮如Kollidon®、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如Eudragit®)，
• 胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
• 合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如Eudragit®、聚乙烯吡咯烷酮如Kollidon®、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
• 增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
• 渗透增强剂，
• 稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
• 防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸洗必泰、苯甲酸钠)，
• 染料(例如无机颜料，如氧化铁、二氧化钛)，
• 芳香、甜味剂、风味和/或气味矫正剂。
通常发现在肠胃外给药的情况下，约0.001至1 mg/kg体重，优选约0.01至0.5 mg/kg体重的给药量有利于实现有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100 mg/kg体重，优选约0.01至20 mg/kg体重，并且最优选0.1至10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，每次吸入量通常为约0.1至50 mg。
然而，在某些情况下可能有必要偏离规定的量，并且取决于体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质以及给药发生的时间或间隔。因此，在某些情况下，以小于上述最小量可能是足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限。在较大量给药的情况下，建议将它们分成每天几个单独的剂量。
本发明的另一主题是包含通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起的至少一种本发明化合物的药物组合物，及其根据本发明的用途。
以下的实施例阐述了本发明。本发明不限于该实施例。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词：
[α]D 20 比旋光角(在偏振测定中)
atm 大气压；压力单位
br. 宽(在NMR中)
c 浓度
ca. 约
d 双峰(在NMR中)
DAD 二极管阵列检测器(在HPLC中)
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
dd 双重双峰(在NMR中)
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ΔT 加热，温度增加(在反应方案中)
d. Th. 理论的(在化学产率中)
ee 对映异构体过量
EI 电子轰击离子化(在MS中)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
Gew.% 重量百分比
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱
IPr 异丙基
LC 液相色谱
LC-MS 液相色谱质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
m 多重峰(在NMR中)
M 摩尔
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
MWD 多波长检测器(在HPLC、UV检测器中)
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振谱
MTB醚 叔丁基甲基醚
MTP 多孔滴定板
q 四重峰(在NMR中)
qd 四重双峰(在NMR中)
RP 反相(反相，在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC、LC/MS中)
s 单峰(在NMR中)
SFC 超临界流体色谱
t 三重峰(在NMR中)
td 三重双峰(在NMR中)
TFA 三氟乙酸
tert 叔
THF 四氢呋喃
ULC 超液相色谱
UPLC 超高效液相色谱
UV 紫外光谱
Vol.% 体积百分比
其它缩写具有本领域技术人员熟悉的含义。
HPLC和LC/MS方法：
方法1 (LC-MS):
MS仪器类型: Thermo Scientific FT-MS; UHPLC+仪器类型: Thermo ScientificUltiMate 3000; 柱: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 µm; 洗脱剂A: 1 l水 +0.01%甲酸; 洗脱剂B: 1 l乙腈 + 0.01%甲酸; 梯度: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B→ 3.5 min 95% B; 烘箱50℃; 流速0.90 ml/min; UV检测210 nm/最优积分路径210-300nm。
方法2 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm50 x 1 mm; 洗脱剂A: 1 l水 + 0.25 ml 99%甲酸, 洗脱剂B: 1 l乙腈 + 0.25 ml 99%甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 烘箱：50℃; 流速：0.40ml/min; UV检测：208-400 nm。
方法3 (LC-MS):
仪器: Waters Single Quad MS系统; 仪器: Waters UPLC Acquity; 柱: WatersBEH C18 1.7 µm 50 x 2.1 mm; 洗脱剂A: 1 l水 + 1.0 ml (25%氨水)/l, 洗脱剂B: 1 l乙腈; 梯度: 0.0 min 92% A → 0.1 min 92% A → 1.8 min 5% A → 3.5 min 5% A;烘箱：50℃; 流速：0.45 ml/min; UV检测：210 nm (208-400 nm)。
方法4 (LC-MS):
仪器：Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; 柱：Waters Acquity UPLC HSST3 1.8 µm 50 x 2.1 mm; 洗脱剂A: 1 l水 + 0.25 ml 99%甲酸, 洗脱剂B: 1 l乙腈 +0.25 ml 99%甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0min 5% A; 烘箱：50℃; 流速：1.20 ml/min; UV检测：205-305 nm。
方法5 (GC-MS):
仪器：Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; 柱：RestekRTX-35MS, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; 氦气的恒定流速：1.20 ml/min; 烘箱：60℃; 入口：220℃; 梯度：60℃, 30℃/min → 300℃ (保持3.33 min)。
方法6 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 x 40 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B: 乙腈; 在3min时注射; 梯度：0.0 min 30% B → 6.0 min 30% B → 27 min 95% B → 38 min 95%B → 39 min 30% B → 40.2 min 30% B; 流速：50 ml/min, UV检测：210 nm。
方法7 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 125 x 30 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 30% B → 5.5 min 30% B → 17.65 min 95% B → 19.48 min95% B → 19.66 min 30% B → 20.51 min 30% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法8 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 x 40 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38 min 95% B→ 39 min 10% B → 40.2 min 10% B; 流速：50 ml/min, UV检测：210 nm。
方法9 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 x 40 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1% TFA, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 10% B → 40.2 min 10% B; 流速：50 ml/min, UV检测：210 nm。
方法10 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 125 x 30 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1% TFA, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B →19.48 min 95% B → 19.66 min 10% B → 20.51 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法11 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 125 x 30 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B → 19.48 min95% B → 19.66 min 10% B → 20.51 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法12 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 x 40 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1% TFA, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 30% B → 6.0 min 30% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 30% B → 40.2 min 30% B; 流速：50 ml/min, UV检测：210 nm。
方法13 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B:乙腈 + 0.1%甲酸; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27min 95% B → 38 min 95% B → 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法14 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 mm x 40 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B:乙腈 + 0.1%甲酸; 梯度：0.0 min 10% B → 6.0 min 10% B → 27 min 95% B → 38min 95% B → 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法15 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 250 mm x 40 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B: 甲醇 +甲酸; 梯度：0.0 min 20% B → 6.2 min 20% B → 6.5 min 40% B → 15.5min 60% B → 16 min 100% B → 23 min 100% B → 23.6 min 20% B → 25.8 min 20%B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法16 (制备型HPLC-MS):
MS仪器：Waters SQD; HPLC仪器：Waters UPLC; 柱：Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mmx 2.1 mm, 1.8 µm; 洗脱剂A:水 + 0.025%甲酸, 洗脱剂B:乙腈 (ULC) + 0.025%甲酸;梯度：0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41min 98% A → 1.5 min 98% A; 烘箱：40℃; 流速：0.600 ml/min; UV检测：DAD; 210 nm。
方法17 (制备型HPLC-MS):
MS 仪器：Waters; HPLC 仪器：Waters (柱：Phenomenex, Luna, 5 µm, C18(2) 100Å,AXIA Tech. 50 x 21.2 mm), 洗脱剂A:水 + 0.0375%甲酸, 洗脱剂B:乙腈 (ULC) +0.0375%甲酸, 具有梯度; 流速：40 ml/min; UV检测：DAD; 210-400 nm。
方法18 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min20% B → 2 min 20% B → 7 min 92% B → 9 min 92% B → 20% B; UV检测：210 nm。
方法19 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min30% B → 2 min 30% B → 2.2 min 50% B → 7 min 90% B → 7.5 min 92% B → 9min 92% B → 30% B; UV检测：200-400 nm。
方法20 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min10% B → 2 min 10% B → 2.2 min 30% B → 7 min 70% B → 7.5 min 92% B → 9min 92% B → 10% B; UV检测：200-400 nm。
方法21 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min10% B → 2 min 10% B → 2.2 min 20% B → 7 min 60% B → 7.5 min 92% B → 9min 92% B → 10% B; UV检测：200-400 nm。
方法22 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min7.5% B → 2 min 7.5% B → 7 min 35% B → 7.5 min 92% B → 9 min 92% B → 10%B; UV检测：200-400 nm。
方法23 (制备型HPLC):
仪器：Waters Prep LC/MS系统, 柱：Phenomenex Kinetex, C18, 5 µm, 100 x 30mm; 柱上注射 (完全注射); 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈, 洗脱剂C: 2%甲酸/水; 洗脱剂(A + B)的流速: 65 ml/min, 洗脱剂C的流速: 恒定的5 ml/min; 梯度(A / B): 0.0 min50% B → 2 min 50% B → 2.2 min 70% B → 7 min 92% B → 9 min 92% B → 10% B;UV检测：200-400 nm。
方法24 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 6 min 10% B → 27 min 95% B → 38 min 95% B→ 39 min 10% B → 40 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法25 (LC-MS):
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 50x 2.1 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1体积%甲酸 (99%), 洗脱剂B:乙腈; 梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速：0.8 ml/min; 温度：60℃; DAD扫描：210-400 nm。
方法26 (LC-MS):
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 50x 2.1 mm; 洗脱剂A:水 + 0.2体积%氨水 (32%), 洗脱剂B:乙腈; 梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速：0.8 ml/min; 温度：60℃; DAD扫描：210-400 nm。
方法27 (制备型HPLC):
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad; 柱：Waters XBrigde C18 5 µm100 x 30 mm; 洗脱剂A:水 + 0.2体积% 氨水 (32%), 洗脱剂B:乙腈; 梯度：0-5.5 min5-100% B; 流速70 ml/min; 温度：25℃; DAD扫描：210-400 nm。
方法28 (制备型HPLC):
Waters XBridge C18 5 µm 100 x 30 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B:乙腈;梯度：0 min 5% B → 5.5 min 100% B; 流速70 ml/min; DAD检测：210-400 nm。
方法29 (制备型HPLC):
柱：Reprosil C18 10 µm; 250 mm x 40 mm, 流速：75 ml/min, 在210 nm时检测; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 0-6 min 10% B; 6-27 min: 梯度至95% B; 27-38 min 95%B; 38-39 min 梯度至10% B; 39-40 min 10% B。
方法30 (制备型HPLC):
柱：Reprosil C18 10 µm, 250 mm x 40 mm; 洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B:乙腈 + 0.1%甲酸; 0-6 min 10% B; 6-27 min: 梯度至95% B; 27-38 min 95% B; 38-39min 梯度至10% B; 39-40 min 10% B; 流速：75 ml/min, UV检测：210 nm。
方法31 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18 10 µm; 125 mm x 30 mm, 流速：75 ml/min, 在210 nm时检测;洗脱剂A:水 + 0.1%甲酸, 洗脱剂B: 甲醇 +甲酸; 0-7.2 min 5% B; 7.2-7.45 min: 梯度至20% B; 7.45-14.5 min 梯度至40% B; 14.5-15 min 梯度至100% B; 15-24.3 min100% B; 24.2-24.5 min 梯度至5% B; 24.5-27.3 min 5% B。
方法32 (制备型HPLC):
Reprosil C18, 10 µm, 205 x 50 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 30% B → 5.5 min 30% B → 17.65 min 95% B → 20.79 min 95% B→ 20.97 min 30% B → 22.65 min 30% B; 流速：150 ml/min, UV检测：210 nm。
方法33 (制备型HPLC):
Reprosil C18, 10 µm, 205 x 50 mm; 洗脱剂A:水, 洗脱剂B:乙腈; 在3 min时注射; 梯度：0.0 min 10% B → 5.5 min 10% B → 17.65 min 95% B → 20.79 min 95% B→ 20.97 min 10% B → 22.65 min 10% B; 流速：150 ml/min, UV检测：210 nm。
方法34 (定量离子色谱):
用外标测定离子；仪器：Thermo Scientific ICS 5000+; 毛细管IC柱：IonPac AS11-HC和IonPac CS16; 洗脱剂：洗脱剂梯度[H]+ [OH]- ; 检测器：电导率检测
其它细节：
除非另外指出，否则以下实施例和测试说明中的百分比为重量百分比；份是重量份。液/液溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下均基于体积。
在通过所描述的方法由制备型HPLC纯化本发明的化合物(其中洗脱剂含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水)的情况下，如果本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能性，则本发明的化合物可以以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将这种盐转化为相应的游离碱或酸。
纯度数据通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但也可以另外借助1H NMR波谱进行测定。化合物可能仍含有溶剂残留物，在说明纯度时通常不必考虑这些残留物。如果未说明纯度，则表明纯度为100%(根据LC/MS色谱图中的自动峰积分)，或者尚未明确确定纯度。
如果说明纯度小于100%，则通常会根据产率校正以理论的%说明的产率。在含溶剂或受污染的批次中，产率在形式上可能“>100%”； 在这些情况下，未根据溶剂或纯度校正产率。
在某些情况下，以下1H NMR信号的耦合模式的下列描述直接取自ACDSpecManager (ACD/Labs发行12.00, 产品版本12.5)或ACD/Spectrus Processor 2014(文件版本S20S41, 构建72444, 2014年8月21日)或ACD/Spektrus Processor 2015 Pack2 (文件版本S40S41, 构建79720, 2015年7月30日)的建议，并且不必须经过严格审查。在某些情况下，SpecManager的建议是手动调整的。手动调整或分配的说明通常基于所涉信号的光学外观，不必与严格的、物理上正确的解释相对应。通常，化学位移的说明是指所涉信号的中心。如果是宽多重峰，则说明一个区间。被溶剂或水遮盖或部分遮盖的信号假定地赋值或未列出。显著宽的信号(例如，由分子部分的快速旋转或由于质子交换引起)也被假定地赋值(通常称为宽多重峰或宽单峰)或未列出。
在某些情况下，所选实施例的1H NMR数据以1H NMR峰列表的形式说明。对于每个信号峰，首先列出以ppm为单位的δ值，然后列出在圆括号中的信号强度。列出了不同信号峰的δ值/信号强度数字对，其以逗号彼此分隔。因此，示例的峰列表采用以下形式：δ1(强度1),δ2(强度2), ... ,δi(强度i), ... ,δn(强度n)。
尖锐信号的强度与NMR波谱的打印输出的实施例中的信号高度(以cm为单位)相关，并且显示信号强度与其它信号相比的真实比例。在宽信号的情况下，与波谱中最强的信号相比，可能会显示信号的多个峰或中心以及信号的相对强度。1H NMR峰的列表与常规1HNMR打印输出类似，因此通常含有常规NMR解释中列出的所有峰。另外，与常规的1H NMR打印输出一样，它们可以显示溶剂信号、同样作为本发明主体的目标化合物的立体异构体的信号、和/或杂质的峰。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常平均具有比目标化合物的峰低的强度(例如，纯度> 90%)。这种立体异构体和/或杂质可能对于各自的制备方法而言典型的。因此，它们的峰可以帮助参考“副产品指纹”来识别我们制备方法的再现性。如果需要，通过已知方法(MestreC、ACD模拟或使用经验评估的期望值)计算目标化合物峰的专家可以分离目标化合物的峰，其中任选使用其它强度过滤器。这种分离将类似于常规1H NMR解释中所涉的峰拣取。
可以在出版物“Citation of NMR Peaklist Data within PatentApplications”(参阅Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到以峰列表形式呈现NMR数据的详细说明。在Research Disclosure Database Number 605005中描述的峰拣取例程中，参数“最小高度”可以设置为1%至4%。取决于化学结构的类型和/或取决于要分析的化合物的浓度，可能有意义的是将参数“最小高度”设置为< 1%的值。
如果说明，则熔点和熔点范围未经校正。
对于下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂适用的是它们商业购自通常可得的来源。对于下文同样未描述其制备且不可商业获得或从通常无法获得的来源获得的所有其它反应物或试剂，参考描述其制备的公开文献。
起始化合物和中间体
实施例1A
5-溴-1-丙酰基-1H-吲哚-2,3-二酮
将5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮 (35.0 g, 155 mmol)和丙酸酐 (150 ml, 1.2 mol)的混合物加热至回流，同时搅拌3 h。冷却至室温后，将存在的固体滤出，用叔丁基甲基醚洗涤并真空干燥。获得产物混合物形式的16.20 g (60%纯度，¹H NMR, 理论的22%)的标题化合物。根据产物混合物的¹H NMR，一些标题化合物已经重排，得到反应产物6-溴-2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酸。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.23 (d, 1H), 8.03-7.86 (m, 2H),3.01 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)。
实施例2A
6-溴-2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酸
方法A:
在室温下，向5-溴-1-丙酰基-1H-吲哚-2,3-二酮 (16.2 g, 57.4 mmol, 未根据纯度校正, 实施例1A)在水 (100 ml)中的混合物中加入氢氧化钠 (13.8 g, 345 mmol)，并将混合物在回流下搅拌2 h。冷却至室温后，将混合物用3M 盐酸酸化并滤出形成的固体。将固体溶于1 M 氢氧化钠溶液 (400 ml)并将溶液用乙酸乙酯洗涤五次 (各200 ml)。然后，将水溶液用浓盐酸酸化，并将形成的固体滤出，用水洗涤并真空干燥。获得8.30 g (95%纯度，理论的49%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.28 (br. s, 1H), 12.13 (br. s, 1H),7.85-7.07 (m, 3H), 2.09 (br. s, 3H)。
通过制备型HPLC纯化:
如下获得来自类似进行的初步实验的通过制备型HPLC纯化的批次：在加热下将粗产物(4.4 g, 9%纯度，LC-S)溶于甲醇、DMSO和THF的50 ml混合物，并通过制备型HPLC纯化 [柱：Chromatorex Spring柱, C18, 10 µm, 290 mm x 100 mm; 流速：250 ml/min; 检测：210nm; 温度：22℃; 注射：30 ml; 乙腈/水梯度0:100 → 9:1; 运行时间41 min]。获得248mg (100%纯度)的标题化合物。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1H), 12.13 (s, 1H),7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.09 (s, 3H)。
方法B:
将5-溴-1-丙酰基-1H-吲哚-2,3-二酮 (99.3 g, 352 mmol, 实施例1A)、水 (615 ml)和氢氧化钠 (84.5 g, 2.11 mol)的混合物在100℃搅拌2 h。冷却至室温后，将混合物与水(1400 ml)混合并用乙酸乙酯 (1400 ml)洗涤。将水相用浓盐酸酸化，抽滤出形成的固体并真空干燥。获得74.4 g (100%纯度，根据LC-MS, 理论的75%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+。
方法C:
将5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮 (58.8 g, 260.2 mmol)和丙酸酐 (250 ml, 1.95 mol)的混合物在氩气下加热至回流 (内部温度：160℃)同时搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃，加入MTB醚 (500 ml)，并将混合物在0℃干燥1 h。将存在的固体滤出，用MTB醚再洗涤并在空气下干燥。获得43.0 g (100%纯度，理论的59%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 282/284 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.26 (br. s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.09 (s, 3H)。
实施例3A
6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯
方法A:
将6-溴-2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酸 (8.30 g, 29.4 mmol, 实施例2A)和三氯氧化磷(60 ml, 641 mmol)的混合物在氩气下在回流下搅拌3 h。冷却至室温后，将混合物缓慢倒入冰水 (600 ml)中。将得到的溶液用二氯甲烷萃取三次 (各300 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (320 g硅胶，首先是环己烷，然后是环己烷/乙酸乙酯 98:2，然后是环己烷/乙酸乙酯 96:4, Isolera)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得3.74 g (83%纯度，理论的33%)的第一批标题化合物和1.90 g (88%纯度，理论的18%，参见分析)的第二批标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
方法B:
在室温下向在氩气下的6-溴-2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酸 (20.0 g, 70.9 mmol)在乙腈 (400 ml)中的混合物中加入亚硫酰氯 (52 ml, 710 mmol)和DMF (11 ml, 140 mmol)。在搅拌下将混合物缓慢加热至回流，在此期间观察到气体逸出。在回流下搅拌约1小时后，使混合物冷却至室温，并在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。将得到的残余物通过快速柱色谱纯化 (200 g硅胶, 二氯甲烷)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得16.4g (97%纯度，理论的70%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
实施例4A
(6-氯-2,3-二氟苯基)甲醇
在室温下向6-氯-2,3-二氟苯甲醛 (5.00 g, 28.3 mmol)的THF (20 ml)溶液中按份加入硼氢化钠 (1.39 g, 36.8 mmol) (逸出气体)。然后，加入另外20 ml THF，并将混合物在室温下搅拌45 min。此后，向混合物中加入二氯甲烷 (100 ml)、水 (100 ml)和饱和氯化铵水溶液 (50 ml)，将其振摇。在其间用浓乙酸酸化水相。相分离后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得5.35 g(100%纯度，“>理论的106%”，未完全干燥)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 3.23 min, MS (EIpos): m/z = 178 [M]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.36(t, 1H), 4.59 (dd, 3H)。
实施例5A
2-(溴甲基)-1-氯-3,4-二氟苯
在-15℃下，在搅拌下向(6-氯-2,3-二氟苯基)甲醇 (5.34 g, 29.9 mmol, 实施例4A)的二氯甲烷 (30 ml)溶液中滴加三溴化磷 (1.6 ml, 16 mmol)。然后，除去冷却浴并将混合物在室温下再搅拌2 h。此后，向混合物中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液、水和二氯甲烷(各50 ml)，将其振摇。相分离后，将有机相用饱和氯化钠水溶液 (100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得3.88 g (94%纯度，GC-MS, 理论的51%)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 3.57 min, MS (EIpos): m/z = 240 [M]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 4.71(d, 3H)。
实施例6A
2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯
在-15℃下在搅拌下向[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲醇 (9.90 g, 51.5 mmol，可根据WO 2016/168633 A1, 第71页制备)的二氯甲烷 (60 ml)溶液中滴加三溴化磷 (1.6 ml,16 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液。然后，除去冷却浴并将混合物在室温下再搅拌2 h。此后，向混合物中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液、水和二氯甲烷 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将有机相用饱和氯化钠水溶液 (200 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得9.60 g (95%纯度，理论的69%)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 3.38 min, MS (EIpos): m/z = 254/256 [M]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.238 (0.57), 1.255 (1.12), 1.273(0.58), 4.610 (15.58), 4.614 (16.00), 7.105 (3.32), 7.126 (3.80), 7.161(2.02), 7.184 (8.39), 7.205 (2.57), 7.366 (8.46), 7.470 (2.03), 7.487 (2.27),7.491 (3.74), 7.508 (3.68), 7.512 (2.00), 7.529 (1.66), 7.549 (4.14).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.60-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, 2H)。
实施例7A
(2-氯-3-氟苯基)乙腈
在搅拌下向1-(溴甲基)-2-氯-3-氟苯 (6.96 g, 31.1 mmol)的二氯甲烷 (60 ml)溶液中加入水 (60 ml)和四丁基溴化铵 (1.00 g, 3.11 mmol)。然后，加入氰化钾 (6.08 g,93.4 mmol)的水 (60 ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌2.5 h。然后，分离相，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得4.98 g (100%纯度，理论的94%)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 4.03 min, MS (EIpos): m/z = 169 [M]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 4.175 (16.00), 7.400 (0.90), 7.408(1.10), 7.414 (1.15), 7.417 (1.13), 7.424 (2.60), 7.440 (2.84), 7.443 (2.99),7.459 (5.37), 7.468 (1.52), 7.474 (1.39).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.50-7.37 (m, 3H), 4.18 (s, 2H)。
实施例8A
(6-氯-2,3-二氟苯基)乙腈
在搅拌下向2-(溴甲基)-1-氯-3,4-二氟苯 (3.87 g, 16.0 mmol, 实施例5A)的乙腈(48 ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰 (2.5 ml, 18 mmol)和1 M 四丁基氟化铵的THF溶液 (19 ml, 19 mmol)，并将混合物在80℃搅拌30 min。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯 (80 ml)，并将溶液用水和饱和氯化钠水溶液 (各80 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并通过快速色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得2.24 g (71%纯度，GC-MS, 理论的96%)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 3.92 min, MS (EIpos): m/z = 187 [M]+
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.16(d, 2H)。
实施例9A
(2-氯-3,6-二氟苯基)乙腈
在搅拌下向2-(溴甲基)-3-氯-1,4-二氟苯 (4.80 g, 19.9 mmol, CAS号90292-67-4,可商购)的二氯甲烷 (40 ml)溶液中加入水 (40 ml)和四丁基溴化铵 (641 mg, 1.99mmol)。然后，加入氰化钾 (3.88 g, 59.6 mmol)的水 (40 ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌2.5 h. 然后，分离相，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得3.80 g (94%纯度，理论的96%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg): m/z = 186 [M-H]-
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.57 (td, 1H), 7.44 (td, 1H), 4.15 (d,2H)。
实施例10A
[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]乙腈
在搅拌下向2-(溴甲基)-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯 (9.60 g, 37.6 mmol, 实施例6A)的二氯甲烷 (60 ml)溶液中加入水 (60 ml)和四丁基溴化铵 (1.21 g, 3.76 mmol)。然后，加入氰化钾 (7.35 g, 113 mmol)的水 (120 ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌2.5h。然后，分离相，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(各100 ml)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物短暂真空干燥。获得7.26 g (98%纯度，理论的94%)的标题化合物。
GC-MS (方法5): Rt = 3.70 min, MS (EIpos): m/z = 201 [M]+
LC-MS (方法1): Rt = 1.56 min
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.68), 3.164 (0.78), 3.177(0.77), 3.952 (16.00), 7.152 (3.20), 7.171 (6.16), 7.215 (2.00), 7.237(3.89), 7.259 (2.35), 7.353 (6.55), 7.489 (1.60), 7.509 (2.98), 7.526 (3.04),7.531 (1.93), 7.535 (3.48), 7.547 (1.32).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39-7.05 (m, 3H),3.95 (s, 2H)。
实施例11A
(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(2-氯-5-氟苯基)乙腈 (25.0 g, 147 mmol)的THF(200 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (110 ml, 220 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后，再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(33 ml, 220 mmol)。使混合物在3 h内达到RT，然后加入水 (100 ml)，并将混合物在室温下搅拌10 min。再次加入水 (200 ml)，然后加入乙酸乙酯 (200 ml)，并分离相。将水相用乙酸乙酯(200 ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(300 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (1 kg硅胶, 环己烷/乙酸乙酯 9:1)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得15.2 g (64%纯度，理论的23%)的第一批标题化合物和28.6 g (87%纯度，理论的59%，参见分析)的第二批标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.934 (1.18), 0.947 (1.27), 1.343(16.00), 1.392 (1.87), 1.401 (1.18), 2.976 (0.49), 2.991 (0.48), 3.081(0.60), 3.316 (0.94), 4.854 (0.42), 7.452 (0.69), 7.500 (0.48), 7.512 (0.47).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H),7.40-7.33 (m, 1H), 4.85 (td, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.34 (s, 9H)。
实施例12A
(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(2-氯-5-氟苯基)乙腈 (10.0 g, 59.0 mmol)的THF(75 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (44 ml, 88 mmol)。使混合物达到0℃，并在15min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁基酯 (11ml, 71 mmol)。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，向混合物中缓慢加入水，将其用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (340 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 3:7, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得14.8 g (93%纯度，理论的78%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
实施例13A
(+/-)-4-(2-氯苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(2-氯苯基)乙腈 (5.00 g, 33.0 mmol)的THF (46ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (25 ml, 49 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (8.28 g,39.6 mmol)。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，向混合物中缓慢加入水，将其用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得5.20 g (75%纯度，理论的42%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
实施例14A
(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下向在氩气下的[2-(三氟甲基)苯基]乙腈 (14.8 g, 79.8 mmol, CAS号3038-47-9, 可商购)的THF (100 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (48 ml, 96 mmol)，在此期间将内部温度保持在-70℃至-60℃。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-70℃。然后，在70℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (15 ml, 96 mmol)的THF(70 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水 (200 ml)和乙酸乙酯 (250 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(150 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(250 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (400g硅胶, 环己烷/乙酸乙酯 9:1)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得18.7g (100%纯度，理论的75%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.91-7.75 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 4.35(dd, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.39 (s,9H)。
实施例15A
(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的[2-(三氟甲氧基)苯基]乙腈 (5.00 g, 24.9 mmol)的THF (65 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (15 ml, 30 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (4.7 ml, 30 mmol)的THF (45 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3,Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得3.13 g (80%纯度，理论的31%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+。
实施例16A
(+/-)-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(2-氯-3-氟苯基)乙腈 (4.00 g, 23.6 mmol, 实施例7A)的THF (30 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (14 ml, 28 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (4.5 ml, 28 mmol)的THF (20 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次 (100 ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得4.36 g(95%纯度，理论的59%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.14), 1.174 (0.02), 1.222(0.06), 1.342 (0.84), 1.346 (0.35), 1.382 (16.00), 1.429 (0.05), 1.539(0.06), 1.987 (0.03), 2.071 (0.04), 2.090 (0.09), 2.106 (0.20), 2.125 (0.45),2.142 (0.53), 2.162 (0.44), 2.182 (0.23), 2.196 (0.08), 2.217 (0.06), 2.252(0.02), 2.302 (0.07), 2.317 (0.08), 2.343 (0.38), 2.358 (0.60), 2.362 (0.45),2.376 (0.75), 2.395 (0.29), 2.417 (0.12), 2.436 (0.04), 2.669 (0.03), 2.709(0.02), 3.730 (0.02), 4.174 (0.10), 4.566 (0.34), 4.586 (0.43), 4.603 (0.33),7.426 (0.24), 7.431 (0.29), 7.444 (0.48), 7.449 (0.60), 7.460 (0.54), 7.466(0.30), 7.476 (0.47), 7.482 (0.52), 7.491 (0.55), 7.508 (0.28), 7.529 (0.09).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.55-7.40 (m, 3H), 4.59 (dd, 1H),2.45-2.29 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
实施例17A
(+/-)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(6-氯-2,3-二氟苯基)乙腈 (2.23 g, 11.9 mmol,未根据纯度校正, 实施例8A)的THF (15 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (7.1 ml,14 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (4.5 ml, 28 mmol)的THF (10 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水 (50 ml)和乙酸乙酯 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次(50 ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(80 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra,环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得2.29 g (83%纯度，理论的51%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.73-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H),4.68 (t, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.37(s, 9H)。
实施例18A
(+/-)-4-氰基-4-(5-氟-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(5-氟-2-甲基苯基)乙腈 (4.00 g, 26.8 mmol)的THF (30 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (16 ml, 32 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯(5.1 ml, 32 mmol)的THF (20 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3,Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得4.94 g (100%纯度，理论的66%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11(td, 1H), 4.34 (dd, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H),1.40 (s, 9H)。
实施例19A
(+/-)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在-78℃下向在氩气下的(2-氯-3,6-二氟苯基)乙腈 (3.84 g, 20.5 mmol,实施例9A)的THF (15 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (12 ml, 25 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (2.6 ml, 16 mmol)的THF (10 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯(各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得4.14 g(95%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+Na]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.58 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 4.68 (t,1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例20A
(+/-)-4-氰基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在氩气下进行反应。为了制备LDA溶液，在-15℃将丁基锂 (1.6 M己烷溶液, 27 ml,43 mmol) 缓慢加入到二异丙胺 (6.2 ml, 44 mmol)的THF (27 ml)溶液中，并将混合物在0℃再搅拌10 min。将该溶液缓慢滴加到冷却至-78℃的[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙腈(8.01 g, 98%纯度，38.7 mmol, CAS号179946-34-0, 可商购)的74 ml THF溶液中。添加完成后，除去冷却浴，使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却至-78℃。然后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (8.0 ml, 97%纯度，46 mmol)的27 ml THF溶液并将混合物在-78℃下再搅拌1h。除去冷却浴，并在室温下继续搅拌反应混合物过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液(10%，于水中, 300 ml)，并将混合物剧烈搅拌5 min，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1 M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液相继洗涤，每种溶液洗涤两次，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于环己烷、少量乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物，并通过快速色谱在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度100:0-70:30)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥，然后通过制备型HPLC继续纯化 (方法24)。浓缩含有产物的级分，并将残余物真空干燥。获得4.52 g (100%纯度，理论的35%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.219 (0.06), 1.379 (16.00), 1.536(0.07), 2.073 (0.16), 2.091 (0.22), 2.107 (0.28), 2.125 (0.26), 2.144 (0.10),2.213 (0.07), 2.231 (0.19), 2.250 (0.22), 2.267 (0.18), 2.285 (0.13), 2.302(0.08), 2.327 (0.07), 2.365 (0.07), 2.384 (0.36), 2.393 (0.38), 2.402 (0.59),2.410 (0.56), 2.420 (0.29), 2.428 (0.27), 2.452 (0.06), 2.669 (0.06), 4.373(0.20), 4.390 (0.39), 4.407 (0.19), 7.698 (0.31), 7.711 (1.11), 7.722 (0.54),7.748 (0.35), 7.766 (0.11)。
实施例21A
(+/-)-4-氰基-4-(2,3,6-三氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在氩气下进行反应。为了制备LDA溶液，在-15℃将丁基锂 (1.6 M己烷溶液, 30 ml,48 mmol)缓慢加入到二异丙胺 (7.1 ml, 51 mmol)的THF (30 ml)溶液中，并将混合物在0℃再搅拌10 min。将该溶液缓慢滴加到冷却至-78℃的(2,3,6-三氯苯基)乙腈 (10.0 g,97%纯度，44.0 mmol, CAS号3215-65-4, 可商购)的THF (84 ml)溶液。添加完成后，除去冷却浴，使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却至-78℃。然后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯(9.1 ml, 97%纯度，53 mmol)的THF (30 ml)溶液并将混合物在-78℃下再搅拌1 h。除去冷却浴，并在室温下继续搅拌反应混合物过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液 (10%，于300 ml水中)，并将混合物剧烈搅拌5 min，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液相继洗涤，每种溶液洗涤两次，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法24)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得10.2 g (95%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (16.00), 1.997 (0.45), 2.316(0.42), 2.367 (0.45), 2.381 (0.71), 2.403 (0.63), 3.322 (0.80), 5.002 (0.48),7.620 (0.69), 7.637 (0.90), 7.746 (0.92), 7.763 (0.70)。
实施例22A
(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在搅拌下在大约-70至-60℃下向在氩气下的[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]乙腈 (7.24g, 36.0 mmol, 实施例10A)的THF (30 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (22 ml,43 mmol)。使混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却回-70℃。然后，在大约-70至-60℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (6.8 ml, 43 mmol)的THF (15 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间冷却浴 (干冰/异丙醇)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯 (100ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (400 g硅胶, 环己烷/乙酸乙酯梯度10:1)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得7.11 g (74%纯度，理论的45%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
实施例23A
(+/-)-4-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-3-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯 (43.9 g, 79%纯度，122 mmol, 实施例11A)的叔丁醇 (500 ml)溶液中加入雷尼镍 (7.15 g, 122 mmol)，并在标准压力(1atm)下进行氢化四天。然后，向混合物中再次加入雷尼镍 (7.15 g, 122 mmol)并在标准压力(1 atm)下再进行氢化24 h。此后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇再洗涤两次(各15 ml)。浓缩滤液并将残余物溶于乙酸乙酯 (300 ml)并用1 M盐酸萃取两次 (各250ml)。然后，将水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9并用乙酸乙酯萃取两次 (各200ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得20.11 g (99%纯度，理论的57%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
实施例24A
(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (14.0 g, 93%纯度，43.7 mmol, 实施例12A)的叔丁醇 (260 ml)溶液中加入雷尼镍 (2.57 g, 43.7 mmol)并在标准压力(1atm)下进行氢化过夜。然后，向混合物中再次加入雷尼镍 (2.57 g, 43.7 mmol)并在标准压力(1 atm)下再进行氢化24 h。然后，再次向混合物中加入雷尼镍 (2.57 g, 43.7 mmol)并在标准压力(1 atm)下再进行氢化24 h。此后，将催化剂通过硅藻土滤出并浓缩母液。获得14.4 g (60%纯度，理论的65%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
实施例25A
(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-叔丁基4-(2-氯苯基)-4-氰基丁酸酯 (4.50 g, 16.1 mmol, 实施例13A)的叔丁醇 (90 ml)溶液中加入雷尼镍 (944 mg, 16.1 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化过夜。然后，向混合物中再次加入雷尼镍 (944 mg, 16.1 mmol)并在标准压力(1 atm)下再进行氢化24 h。此后，将催化剂通过硅藻土滤出并浓缩母液。将残余物溶于二氯甲烷并通过快速色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 →7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得1.62 g (91%纯度，理论的32%)的标题化合物。
LC-MS (方法3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
实施例26A
(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (18.6 g, 59.5 mmol, 实施例14A)的叔丁醇 (200 ml)溶液中加入雷尼镍 (3.49 g, 59.5 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化24 h。此后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇再洗涤两次 (各50 ml)。浓缩滤液，并将残余物真空干燥。获得17.8 g (82%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
实施例27A
(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁酸叔丁酯 (3.13 g, 80%纯度，7.59mmol, 实施例15A)的叔丁醇 (45 ml)溶液中加入雷尼镍 (446 mg, 7.59 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化过夜。然后，再次加入雷尼镍 (446 mg, 7.59 mmol)，并将混合物在标准压力(1 atm)下再氢化24 h。此后，将催化剂通过硅藻土滤出，浓缩滤液并真空干燥。获得3.00 g (83%纯度，理论的98%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
实施例28A
(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (4.32 g, 14.5 mmol, 实施例16A)的叔丁醇 (85 ml)溶液中加入雷尼镍 (852 mg, 14.5 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化过夜。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇(15 ml)再洗涤两次，并浓缩母液。将残余物溶于乙酸乙酯 (80 ml)并用1 M盐酸和水相继萃取(各80 ml)。将合并的水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9并用乙酸乙酯(80 ml)萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.43 g (85%纯度，理论的47%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
实施例29A
(+/-)-5-氨基-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (2.26 g, 83%纯度，5.95mmol, 实施例17A)的叔丁醇 (35 ml)溶液中加入雷尼镍 (349 mg, 5.95 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化过夜。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇(10 ml)再洗涤两次，浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯 (50 ml)并用1 M盐酸和水相继萃取 (各50ml)。将合并的水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9并用乙酸乙酯 (50 ml)萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得1.05 g (97%纯度，理论的53%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
实施例30A
(+/-)-5-氨基-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-(5-氟-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (4.92 g, 17.7 mmol, 实施例18A)的叔丁醇 (100 ml)溶液中加入雷尼镍 (1.04 g, 17.7 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化24 h。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇(15 ml)再洗涤两次，浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯 (80 ml)并用1 M盐酸和水相继萃取(各80 ml)。将合并的水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9并用乙酸乙酯 (80 ml)萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.04 g (92%纯度，理论的38%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.34), 1.197 (0.07), 1.293(0.03), 1.357 (16.00), 1.394 (0.15), 1.513 (0.24), 1.609 (0.11), 1.621(0.11), 1.638 (0.25), 1.648 (0.17), 1.663 (0.22), 1.681 (0.14), 1.709 (0.06),1.927 (0.05), 1.943 (0.10), 1.950 (0.13), 1.964 (0.28), 1.986 (1.50), 1.995(1.06), 2.011 (0.26), 2.018 (0.20), 2.072 (0.03), 2.232 (3.57), 2.303 (0.20),2.366 (0.03), 2.641 (0.07), 2.659 (0.11), 2.672 (0.57), 2.681 (0.59), 2.690(0.75), 2.696 (0.71), 2.711 (0.09), 2.728 (0.08), 2.851 (0.21), 2.863 (0.20),3.172 (0.05), 3.312 (0.65), 6.866 (0.17), 6.873 (0.21), 6.887 (0.37), 6.894(0.43), 6.909 (0.20), 6.916 (0.23), 6.968 (0.43), 6.974 (0.37), 6.994 (0.42),7.001 (0.36), 7.105 (0.03), 7.150 (0.35), 7.166 (0.40), 7.187 (0.30).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89(td, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-1.87 (m,3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.50 (br. s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
实施例31A
(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯 (4.10 g, 13.0 mmol, 实施例19A)的叔丁醇 (75 ml)溶液中加入雷尼镍 (762 mg, 13.0 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化24 h。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇(15 ml)再洗涤两次并浓缩母液。将残余物溶于乙酸乙酯 (80 ml)并将溶液用1 M盐酸和水相继萃取(各80 ml)。将合并的水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8-9并用乙酸乙酯萃取两次 (各100 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得1.76 g (100%纯度，理论的42%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
实施例32A
(+/-)-5-氨基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]丁酸叔丁酯 (4.52 g, 13.6 mmol, 实施例20A)于叔丁醇 (100 ml)和甲醇 (15 ml)中的溶液中加入雷尼镍 (801 mg, 13.6mmol)并将混合物在标准压力(1 atm)下氢化过夜。向反应混合物中再次加入雷尼镍 (2 g,34.0 mmol)，将其与氢气一起在标准压力 (1 atm)下剧烈搅拌40 h。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用甲醇再洗涤三次 (各30 ml)，并真空浓缩滤液。将残余物溶于200 ml乙酸乙酯。将该有机相用200 ml 1 M盐酸萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取两次，各200 ml。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物真空干燥。获得3.32 g (92%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (0.25), 1.156 (0.06), 1.167(0.07), 1.174 (0.12), 1.191 (0.06), 1.327 (16.00), 1.390 (0.40), 1.484(0.07), 1.882 (0.09), 1.905 (0.14), 1.930 (0.25), 1.946 (0.23), 1.965 (0.29),1.979 (0.15), 1.987 (0.45), 2.006 (0.19), 2.034 (0.10), 2.055 (0.30), 2.074(0.35), 2.093 (0.31), 2.118 (0.16), 2.129 (0.11), 2.150 (0.04), 2.310 (0.07),2.365 (0.02), 2.669 (0.02), 2.782 (0.10), 2.799 (0.17), 2.812 (0.24), 2.828(0.25), 2.872 (0.18), 2.876 (0.18), 2.890 (0.29), 2.895 (0.30), 2.920 (0.37),3.494 (0.02), 3.522 (0.03), 4.019 (0.05), 4.037 (0.05), 7.476 (0.66), 7.485(0.49), 7.489 (0.49), 7.501 (0.31), 7.509 (0.87), 7.521 (0.09), 7.550 (0.51),7.557 (0.32), 7.564 (0.37), 7.573 (0.26), 7.614 (0.04), 7.637 (0.04)。
实施例33A
(+/-)-5-氨基-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-(2,3,6-三氯苯基)丁酸叔丁酯 (10.2 g, 95%纯度，27.9 mmol,实施例21A)于叔丁醇 (210 ml)和甲醇 (9.1 ml)中的溶液中加入雷尼镍 (1.64 g, 27.9mmol)，并将混合物在搅拌下在标准压力(1 atm)下氢化过夜。加入另外量的雷尼镍 (2.0g, 34.0 mmol)，并将混合物在搅拌下在标准压力(1 atm)下再氢化三天。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用甲醇再洗涤三次 (各30 ml)，浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(400 ml)。将该有机相用1 M盐酸 (300 ml)萃取两次。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取两次(各300 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。真空干燥后得到2.54 g (89%纯度，理论的23%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (16.00), 1.352 (1.85), 1.492(0.42), 2.013 (0.65), 2.022 (0.61), 2.030 (0.63), 2.042 (0.89), 2.055 (0.81),2.070 (0.42), 2.082 (0.42), 2.097 (0.43), 3.049 (0.54), 3.069 (0.57), 7.426(0.52), 7.506 (0.64), 7.532 (0.56), 7.544 (0.61), 7.553 (0.41)。
实施例34A
(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]丁酸叔丁酯 (7.07 g, 74%纯度，16.0 mmol, 实施例22A)的叔丁醇 (97 ml)溶液中加入雷尼镍 (937 mg, 16.0 mmol)并在标准压力(1 atm)下进行氢化三天。然后，将催化剂通过硅藻土滤出，将其用叔丁醇再洗涤两次 (各30 ml)。浓缩滤液，并将残余物真空干燥。获得6.21 g (65%纯度，理论的76%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+
实施例35A
(+/-)-4-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-4-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (541 mg, 1.88 mmol, 实施例23A)的二氯甲烷 (10 ml)悬浮液中加入DIPEA (820 µl, 4.7 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (500 mg, 1.57 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷 (5 ml)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后，向混合物中加入二氯甲烷和水 (各30 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取(30 ml)一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得804 mg (96%纯度，理论的86%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 569/571 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (16.00), 1.397 (0.24), 2.250(0.33), 2.755 (0.40), 2.770 (0.37), 3.730 (0.13), 4.051 (0.16), 7.206 (0.19),7.219 (0.23), 7.246 (0.21), 7.340 (0.65), 7.882 (0.19), 7.905 (1.60), 7.934(0.13), 8.968 (0.22), 8.983 (0.44), 8.998 (0.22).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.98 (t, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.86-7.43 (br., 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H),3.91-3.55 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.25 (br. s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
实施例36A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (2.73 g, 9.03 mmol, 实施例24A)的二氯甲烷 (50 ml)悬浮液中加入DIPEA (3.9 ml, 23 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (2.45 g, 98%纯度，7.53 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷 (35ml)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物在50℃再搅拌20 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷和水 (各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(50ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 →6:4, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得1.49 g (98%纯度，理论的33%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (t, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.65(br. m, 1H, 部分遮盖), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 3.73(br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 2.23 (br. s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例37A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (800 g, 80%纯度，22.6 mmol,实施例25A)的二氯甲烷 (200 ml)悬浮液中加入DIPEA (9.8 ml, 56 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (5.99 g, 18.8 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷 (30 ml)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，向混合物中加入二氯甲烷和水 (各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(50 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (340 g硅胶Biotage Snap滤筒, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩以获得两种产物级分，并真空干燥残余物。获得2.52 g (92%纯度，理论的22%，参见分析)的第一批标题化合物。将来自色谱的第二产物级分再次溶于二氯甲烷并通过快速色谱再纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。获得1.35 g (88%纯度，理论的11%)的第二批标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567 [M+H]+
实施例38A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (12.0 g, 82%纯度，30.9 mmol, 实施例26A)的二氯甲烷 (250 ml)悬浮液中加入DIPEA (13 ml, 77 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (8.22 g, 25.8 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷(50 ml)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，向混合物中加入水 (400 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(200 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶BiotageSnap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 75:25, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得11.7 g (100%纯度，理论的76%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.188 (0.07), 1.318 (0.14), 1.349(16.00), 1.398 (0.94), 1.505 (0.07), 1.871 (0.13), 1.894 (0.17), 1.909(0.20), 2.004 (0.25), 2.024 (0.50), 2.039 (0.49), 2.058 (0.33), 2.087 (0.27),2.240 (0.18), 2.366 (0.11), 2.670 (0.06), 3.670 (0.14), 3.752 (0.17), 5.754(0.11), 7.487 (0.36), 7.505 (0.24), 7.692 (0.19), 7.712 (0.44), 7.728 (0.81),7.747 (0.98), 7.765 (0.28), 7.904 (2.33), 7.930 (0.08), 8.907 (0.34)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (7.0 g)溶于异丙醇 (140 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体(参见实施例39A和40A) [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 50 mm;流速：175 ml/min; 注射：1.2 ml; 洗脱剂: 17% 异丙醇/83% 二氧化碳; 运行时间15min, 等度, UV检测210 nm, 温度38℃]。将合并的目标级分各自浓缩并冻干各残余物。
实施例39A
(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例38A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的3.37 g(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -19.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.17), 0.007 (0.15), 1.029(2.07), 1.044 (2.09), 1.187 (0.07), 1.310 (0.10), 1.317 (0.13), 1.348(16.00), 1.503 (0.06), 1.871 (0.11), 1.894 (0.15), 1.908 (0.18), 1.918(0.15), 1.941 (0.10), 1.963 (0.05), 1.984 (0.07), 2.003 (0.23), 2.023 (0.46),2.038 (0.45), 2.057 (0.31), 2.080 (0.22), 2.087 (0.25), 2.100 (0.18), 2.117(0.18), 2.130 (0.14), 2.151 (0.11), 2.239 (0.15), 2.365 (0.07), 2.669 (0.04),3.669 (0.12), 3.751 (0.22), 3.762 (0.20), 3.766 (0.22), 3.777 (0.19), 3.782(0.16), 3.792 (0.14), 4.323 (0.26), 4.334 (0.26), 7.467 (0.17), 7.485 (0.32),7.503 (0.21), 7.691 (0.18), 7.710 (0.40), 7.727 (0.74), 7.745 (0.90), 7.764(0.24), 7.881 (0.08), 7.902 (2.20), 7.929 (0.06), 8.907 (0.31)。
实施例40A
(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例38A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的3.32 g(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +18.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 599/601 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (2.26), 1.044 (2.27), 1.187(0.07), 1.317 (0.13), 1.347 (16.00), 1.503 (0.06), 1.870 (0.12), 1.894(0.16), 1.908 (0.19), 1.941 (0.10), 2.003 (0.24), 2.023 (0.48), 2.038 (0.47),2.057 (0.32), 2.086 (0.26), 2.117 (0.18), 2.222 (0.16), 2.365 (0.08), 2.669(0.05), 3.669 (0.13), 3.751 (0.24), 3.762 (0.22), 3.766 (0.24), 3.777 (0.21),3.792 (0.15), 4.323 (0.32), 4.333 (0.31), 7.466 (0.17), 7.484 (0.34), 7.503(0.23), 7.691 (0.18), 7.710 (0.42), 7.727 (0.77), 7.745 (0.94), 7.764 (0.25),7.881 (0.08), 7.902 (2.28), 7.929 (0.07), 8.906 (0.32)。
实施例41A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (10.0 g, 78%纯度，23.4 mmol, 实施例27A)的二氯甲烷 (250 ml)悬浮液中加入DIPEA (10 ml, 58 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (6.21 g, 19.5 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷(50 ml)悬浮液，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，向混合物中加入水 (400 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(200 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶BiotageSnap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 75:25, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得9.91 g (92%纯度，理论的76%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (0.07), 1.300 (0.34), 1.361(16.00), 1.787 (0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.19), 2.038 (0.28), 2.062(0.92), 2.069 (1.14), 2.096 (0.23), 2.219 (0.18), 2.308 (0.23), 2.365 (0.08),3.385 (0.19), 3.632 (0.13), 3.650 (0.24), 3.665 (0.31), 3.683 (0.28), 3.702(0.29), 3.720 (0.24), 7.370 (0.40), 7.405 (0.64), 7.428 (0.48), 7.554 (0.40),7.567 (0.37), 7.578 (0.29), 7.879 (0.11), 7.901 (1.98), 8.882 (0.34)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (5.26 g)溶于异丙醇 (120 ml)。然后过滤，用12 ml异丙醇再洗涤过滤器残余物，并通过制备型SFC在手性相上将溶液分离为对映异构体(参见实施例42A和43A)[柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 50 mm; 流速：175 ml/min; 注射：0.8ml; 洗脱剂: 15% 异丙醇/85% 二氧化碳; 运行时间14.5 min, 等度, UV检测210 nm, 温度40℃]。将合并的目标级分浓缩，并冻干各残余物。
实施例42A
(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例41A所述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的2.37 g(100%纯度，ee值100%)的标题化合物。
[α]D 20 = +16.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.18), 1.044 (0.18), 1.201(0.07), 1.300 (0.06), 1.317 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517(0.07), 1.788 (0.10), 1.807 (0.21), 1.830 (0.21), 1.877 (0.06), 2.038 (0.31),2.063 (1.04), 2.069 (1.28), 2.096 (0.25), 2.223 (0.20), 2.365 (0.06), 2.669(0.05), 3.384 (0.22), 3.617 (0.08), 3.632 (0.14), 3.650 (0.27), 3.665 (0.35),3.683 (0.32), 3.702 (0.31), 3.720 (0.26), 3.735 (0.13), 3.754 (0.08), 7.370(0.43), 7.405 (0.68), 7.422 (0.54), 7.428 (0.52), 7.554 (0.44), 7.567 (0.41),7.577 (0.32), 7.879 (0.11), 7.901 (2.03), 7.928 (0.08), 8.882 (0.39)。
实施例43A
(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例41A所述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的2.40 g(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.50), 1.044 (0.50), 1.201(0.07), 1.316 (0.07), 1.325 (0.09), 1.361 (16.00), 1.517 (0.06), 1.788(0.09), 1.807 (0.20), 1.830 (0.20), 2.038 (0.28), 2.063 (0.96), 2.069 (1.20),2.096 (0.22), 2.222 (0.17), 2.308 (0.19), 2.365 (0.06), 2.669 (0.05), 3.384(0.20), 3.617 (0.08), 3.632 (0.13), 3.650 (0.25), 3.666 (0.32), 3.683 (0.29),3.702 (0.29), 3.720 (0.24), 3.736 (0.12), 3.754 (0.08), 4.323 (0.07), 4.333(0.07), 7.369 (0.40), 7.405 (0.64), 7.421 (0.50), 7.428 (0.50), 7.554 (0.40),7.567 (0.37), 7.577 (0.31), 7.879 (0.11), 7.901 (1.97), 8.882 (0.36)。
实施例44A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (1.40 g, 85%纯度，3.94mmol, 实施例28A)的二氯甲烷 (45 ml)溶液中加入DIPEA (1.7 ml, 9.9 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.07 g, 98%纯度，3.29 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌20 h。然后，向混合物中加入水和二氯甲烷 (各150 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(150 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra,环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得206 mg (100%纯度，理论的11%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.210 (0.08), 1.370 (16.00), 1.397(2.57), 1.828 (0.24), 2.035 (0.25), 2.052 (0.26), 2.071 (0.32), 2.090 (1.00),2.106 (1.01), 2.126 (0.40), 2.218 (0.37), 3.603 (0.25), 3.733 (0.32), 7.313(0.33), 7.335 (0.25), 7.355 (0.33), 7.374 (0.52), 7.419 (0.29), 7.896 (2.22),7.923 (0.14), 8.855 (0.29), 8.870 (0.52)。
实施例45A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (400 mg, 96%纯度，1.20 mmol, 实施例29A)的二氯甲烷 (12 ml)溶液中加入DIPEA (520 µl, 3.0 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (326 mg, 98%纯度，1.00 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌20 h。然后，向混合物中加入水和二氯甲烷 (各10 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(100 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (25 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra,环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得156 mg (87%纯度，理论的23%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.31), 1.203 (0.08), 1.260(0.09), 1.309 (0.11), 1.363 (16.00), 1.397 (2.44), 1.970 (0.12), 2.056(0.23), 2.075 (0.22), 2.159 (0.48), 2.176 (0.70), 2.242 (1.02), 2.351 (0.88),2.365 (0.11), 2.669 (0.08), 2.709 (0.08), 3.097 (0.10), 3.702 (0.26), 3.804(0.30), 7.402 (0.45), 7.737 (0.19), 7.878 (0.19), 7.901 (1.91), 7.908 (1.10),7.929 (0.48), 8.965 (0.37)。
实施例46A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (1.40 g, 92%纯度，4.58 mmol, 实施例30A)的二氯甲烷 (45 ml)溶液中加入DIPEA (2.0 ml, 11 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.25 g, 97%纯度，3.81 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌20 h。然后，向混合物中加入水和二氯甲烷 (各150 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(100 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得538 mg (100%纯度，理论的25%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300(0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789(0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15),2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504(0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13),3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162(0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11),7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31)。
实施例47A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (9.53 g, 81%纯度，24.0 mmol, 实施例31A)的二氯甲烷 (200 ml)溶液中加入DIPEA (10 ml, 60 mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (6.38 g, 20.0 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌20 h。然后，向混合物中加入水和二氯甲烷 (各150 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(150 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得8.40 g (90%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.23), 1.175 (0.45), 1.193(0.24), 1.202 (0.08), 1.268 (0.07), 1.311 (0.35), 1.321 (0.40), 1.363(16.00), 1.380 (0.76), 1.407 (0.25), 1.519 (0.07), 1.989 (0.95), 2.046(0.21), 2.060 (0.26), 2.077 (0.24), 2.097 (0.18), 2.143 (0.58), 2.161 (0.76),2.237 (0.60), 2.351 (0.07), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.711 (0.03), 3.697(0.24), 3.800 (0.28), 4.003 (0.08), 4.021 (0.21), 4.039 (0.21), 4.057 (0.08),7.312 (0.25), 7.327 (0.19), 7.417 (0.21), 7.750 (0.05), 7.882 (0.18), 7.905(2.10), 7.934 (0.14), 8.950 (0.24), 8.964 (0.43)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (4.8 g)溶于乙腈并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体(参见实施例48A和49A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20ml/min; 检测：220 nm; 温度：30℃; 注射：30 ml; 洗脱剂: 20% 异丙醇/80% 庚烷; 运行时间18 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例48A
(+)-4-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-5-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例47A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的1.52 g(81%纯度，ee值100%)的标题化合物。
[α]D 20 = +31.9°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.151 (0.03), 1.009 (0.23), 1.029(3.00), 1.044 (3.00), 1.105 (0.49), 1.108 (0.83), 1.120 (0.35), 1.139 (0.06),1.201 (0.08), 1.267 (0.07), 1.309 (0.32), 1.362 (16.00), 1.406 (0.23), 1.518(0.07), 1.595 (0.04), 1.681 (0.12), 1.979 (0.14), 2.045 (0.23), 2.059 (0.28),2.075 (0.27), 2.096 (0.21), 2.142 (0.65), 2.160 (0.82), 2.236 (0.67), 2.350(0.12), 2.417 (0.04), 2.669 (0.04), 3.533 (0.53), 3.696 (0.29), 3.741 (0.21),3.756 (0.35), 3.772 (0.47), 3.787 (0.49), 3.802 (0.40), 7.311 (0.29), 7.326(0.21), 7.417 (0.25), 7.748 (0.07), 7.881 (0.20), 7.904 (2.30), 7.928 (0.16),8.963 (0.48)。
实施例49A
(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例47A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的1.46 g(82%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = -32.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.850 (0.05), 1.009 (0.34), 1.029(2.07), 1.044 (2.03), 1.104 (0.77), 1.108 (1.13), 1.120 (0.64), 1.139 (0.11),1.155 (0.06), 1.201 (0.08), 1.267 (0.10), 1.309 (0.37), 1.320 (0.47), 1.362(16.00), 1.378 (0.57), 1.406 (0.24), 1.518 (0.07), 1.681 (0.09), 1.974(0.16), 2.044 (0.25), 2.061 (0.32), 2.075 (0.30), 2.095 (0.24), 2.142 (0.72),2.159 (0.86), 2.236 (0.75), 2.669 (0.05), 3.533 (0.56), 3.567 (0.54), 3.697(0.34), 3.756 (0.32), 3.771 (0.43), 3.787 (0.47), 3.802 (0.41), 4.270 (0.05),7.311 (0.32), 7.326 (0.22), 7.417 (0.28), 7.763 (0.07), 7.881 (0.28), 7.904(2.52), 7.932 (0.15), 8.963 (0.51)。
实施例50A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (2.15 g, 92%纯度，5.91 mmol, 实施例32A)和DIPEA (2.6 ml, 15 mmol)的二氯甲烷 (57 ml)溶液中加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.57 g, 4.92 mmol, 实施例3A)于少量二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，加入水和二氯甲烷 (各200 ml)。分离相。将水相用二氯甲烷(200 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液 (200 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于少量的环己烷和乙酸乙酯中并通过柱色谱纯化 (Biotage, 100 g硅胶, Snap滤筒Ultra, 洗脱剂: 环己烷/乙酸乙酯 8:2)。将获得的产物级分真空浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.20 g (97%纯度，理论的70%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.96 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H) 7.87-7.25 (m, 4H), 3.93 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.34-3.24 (1H, concealed),2.45-1.99 (m, 7H), 1.34 (s, 9H)。
实施例51A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (1.84 g, 89%纯度，4.64mmol, 实施例33A)和DIPEA (2.0 ml, 12 mmol)的二氯甲烷 (45 ml)溶液中加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.23 g, 3.87 mmol, 实施例3A)于少量二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌2 h。为了进行后处理，加入水和二氯甲烷 (各200 ml)。分离相。将水相用二氯甲烷(200 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(200 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于少量DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法13)。将获得的产物级分真空浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.03 g (93%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.75 min; 离子化而不检测靶标质量
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.98-8.88 (m, 1H), 7.97-7.34 (m,5H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 7H), 1.37-1.34 (m,9H)。
实施例52A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (5.51 g, 65%纯度，10.7 mmol, 实施例34A)的二氯甲烷 (100 ml)溶液中加入DIPEA (4.7 ml, 27mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (2.85 g, 8.94 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌20 h。然后，向混合物中加入水和二氯甲烷 (各150 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷(150 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得4.78 g (91%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 615/617 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.158 (0.05), 1.175 (0.11), 1.199(0.07), 1.292 (0.08), 1.308 (0.28), 1.320 (0.37), 1.337 (1.76), 1.360(16.00), 1.372 (0.72), 1.394 (0.28), 1.516 (0.07), 1.957 (0.22), 1.989(0.32), 1.998 (0.30), 2.011 (0.25), 2.031 (0.28), 2.047 (0.23), 2.067 (0.18),2.086 (0.80), 2.103 (0.80), 2.120 (0.32), 2.224 (0.28), 2.343 (0.12), 2.635(0.07), 2.672 (0.09), 2.848 (0.04), 3.522 (0.22), 3.741 (0.20), 3.797 (0.16),4.021 (0.05), 4.039 (0.05), 6.965 (0.07), 6.985 (0.12), 7.028 (0.46), 7.048(0.53), 7.069 (0.41), 7.097 (0.32), 7.120 (0.46), 7.144 (0.34), 7.161 (0.08),7.179 (0.10), 7.253 (0.70), 7.288 (0.09), 7.305 (0.11), 7.323 (0.07), 7.364(0.17), 7.385 (0.25), 7.402 (0.24), 7.436 (0.37), 7.751 (0.07), 7.878 (0.17),7.901 (1.98), 7.930 (0.15), 8.918 (0.25), 8.933 (0.50), 8.948 (0.26)。
实施例53A
(+/-)-4-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (300 mg, 526 µmol, 实施例35A)的1-丁醇 (3.8 ml)悬浮液中加入哌啶 (160 µl,1.6 mmol)，并将混合物在100℃搅拌16 h。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯(各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(50 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱预先纯化 (25 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得184 mg(98%纯度，理论的55%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (16.00), 1.613 (0.55), 1.678(1.07), 2.169 (1.96), 2.758 (0.44), 2.772 (0.40), 3.161 (1.37), 3.704 (0.19),4.052 (0.23), 7.213 (0.31), 7.239 (0.27), 7.326 (1.03), 7.333 (0.91), 7.354(0.27), 7.647 (0.36), 7.669 (1.51), 7.678 (0.99), 7.683 (0.88), 7.705 (0.21),8.825 (0.26), 8.840 (0.53), 8.855 (0.26).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.84 (t, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50(br. s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 1H), 3.87-3.57 (m, 2H), 3.16 (br. s, 4H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.55(m, 6H), 1.24 (s, 9H)。
实施例54A
(+/-)-4-[({6-溴-3-甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-4-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (300 mg, 526 µmol, 实施例35A)的1-丁醇 (3.8 ml)悬浮液中加入2-苯基乙胺(200 µl, 1.6 mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。然后，将混合物在130℃再搅拌24 h。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯 (各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(50 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱预先纯化 (25 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得162 mg (98%纯度，理论的46%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 654/656 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.88 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H),7.41-7.15 (m, 11H), 4.04 (br. s, 1H), 3.90-3.62 (m, 4H), 2.97 (br. t, 2H),2.82-2.66 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.24 (s, 9H)。
实施例55A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (1.10 g, 1.88 mmol, 实施例36A)的1-丁醇 (14 ml)悬浮液中加入哌啶 (560 µl,5.6 mmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯(各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(50 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得676 mg (98%纯度，理论的56%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.17-1.94 (m, 6H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (675 mg)溶于乙醇 (7 ml)并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例56A and 57A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：40 ml/min; 注射：0.1 ml; 洗脱剂: 20% 乙醇/80% 庚烷; 运行时间10 min,等度]。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。
实施例56A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例55A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的237 mg(98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.87-1.74(m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
实施例57A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例55A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的207 mg(98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.1°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.87-1.74(m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
实施例58A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (135 mg, 231 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.7 ml)悬浮液中加入4,4-二氟哌啶(84 mg, 693 µmol)，并将混合物在100℃搅拌四天。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯 (各20 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(20 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱预先纯化(25 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 5:5, IsoleraOne)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得19 mg (72%纯度，理论的9%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
实施例59A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (135 mg, 231 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.7 ml)悬浮液中加入吗啉 (60 µl,690 µmol)，并将混合物在100℃搅拌四天。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯(各20 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(20 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱预先纯化 (25 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得61 mg(98%纯度，理论的41%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.21), 0.007 (0.19), 1.211(0.06), 1.296 (0.07), 1.328 (0.09), 1.371 (16.00), 1.527 (0.06), 1.773(0.12), 1.790 (0.14), 1.808 (0.16), 1.829 (0.13), 1.999 (0.14), 2.011 (0.18),2.029 (0.18), 2.050 (0.15), 2.063 (0.12), 2.085 (0.65), 2.102 (0.88), 2.122(0.35), 2.147 (1.79), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709 (0.04),3.172 (1.20), 3.177 (1.21), 3.185 (0.93), 3.587 (0.21), 3.692 (0.46), 3.753(1.33), 3.764 (1.83), 3.775 (1.35), 3.838 (0.55), 7.115 (0.13), 7.123 (0.15),7.137 (0.24), 7.143 (0.26), 7.157 (0.15), 7.165 (0.15), 7.395 (0.34), 7.402(0.35), 7.420 (0.36), 7.428 (0.34), 7.483 (0.48), 7.496 (0.50), 7.505 (0.47),7.518 (0.43), 7.661 (0.18), 7.683 (1.46), 7.691 (0.90), 7.708 (0.11), 7.713(0.13), 8.731 (0.20), 8.746 (0.40), 8.760 (0.19).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.80-3.65 (m,6H, 部分遮盖), 3.59 (br. s, 1H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例60A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入1,2,3,6-四氢吡啶 (43 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法18)直接纯化(而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得50 mg (98%纯度，理论的45%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.56), 0.007(0.62), 0.146 (0.07), 1.213 (0.06), 1.297 (0.06), 1.331 (0.09), 1.373(16.00), 1.529 (0.07), 1.780 (0.12), 1.814 (0.18), 1.836 (0.14), 2.007(0.15), 2.019 (0.18), 2.037 (0.18), 2.057 (0.17), 2.070 (0.16), 2.086 (0.71),2.103 (0.93), 2.124 (0.46), 2.140 (2.18), 2.302 (0.44), 2.365 (0.07), 2.669(0.07), 2.709 (0.06), 3.274 (0.31), 3.587 (0.19), 3.689 (0.35), 3.795 (0.79),5.817 (0.15), 5.843 (0.49), 5.863 (0.45), 5.888 (0.14), 7.123 (0.16), 7.144(0.28), 7.158 (0.16), 7.165 (0.16), 7.397 (0.35), 7.404 (0.37), 7.422 (0.38),7.429 (0.37), 7.482 (0.48), 7.496 (0.48), 7.504 (0.45), 7.517 (0.41), 7.619(0.38), 7.641 (1.32), 7.654 (0.81), 7.659 (0.75), 7.677 (0.22), 7.682 (0.24),8.720 (0.21), 8.734 (0.41), 8.748 (0.20).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 5.91-5.79 (m, 2H),3.80 (br. s, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 部分遮盖), 2.30 (br. s, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例61A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入硫代吗啉 (53mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入硫代吗啉 (53 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌四天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法18)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得 55 mg(98%纯度，理论的48%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.009 (0.65), 0.007(0.57), 0.145 (0.08), 1.212 (0.06), 1.298 (0.07), 1.329 (0.09), 1.372(16.00), 1.528 (0.07), 1.775 (0.12), 1.809 (0.18), 1.830 (0.15), 2.000(0.15), 2.013 (0.19), 2.030 (0.19), 2.051 (0.16), 2.064 (0.14), 2.084 (0.71),2.101 (0.99), 2.128 (2.24), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.669 (0.07), 2.709(0.06), 2.785 (1.20), 2.797 (1.13), 3.424 (1.18), 3.583 (0.20), 3.687 (0.35),7.124 (0.16), 7.144 (0.28), 7.165 (0.17), 7.395 (0.35), 7.402 (0.36), 7.420(0.37), 7.427 (0.36), 7.482 (0.49), 7.495 (0.51), 7.504 (0.48), 7.517 (0.44),7.656 (0.22), 7.678 (1.47), 7.683 (1.07), 7.688 (0.88), 7.706 (0.15), 7.710(0.17), 8.714 (0.22), 8.728 (0.43), 8.742 (0.21).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.69 (br.s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.17-1.97 (m,6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例62A
(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入顺式-2,6-二甲基吗啉 (59 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法18)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得70 mg (98%纯度，理论的60%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.06), 0.007 (0.42), 0.146(0.06), 1.133 (3.52), 1.148 (3.54), 1.212 (0.07), 1.299 (0.08), 1.330 (0.09),1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.813 (0.18), 2.017 (0.18), 2.035 (0.17), 2.055(0.15), 2.067 (0.15), 2.085 (0.69), 2.101 (0.90), 2.121 (0.34), 2.156 (2.32),2.327 (0.08), 2.366 (0.07), 2.669 (0.09), 2.709 (0.08), 3.431 (0.58), 3.461(0.54), 3.581 (0.19), 3.685 (0.31), 3.777 (0.41), 7.124 (0.16), 7.145 (0.28),7.159 (0.16), 7.393 (0.35), 7.400 (0.35), 7.418 (0.36), 7.425 (0.35), 7.483(0.49), 7.496 (0.50), 7.505 (0.46), 7.518 (0.42), 7.655 (0.08), 7.676 (2.30),8.707 (0.22), 8.721 (0.42).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 3.58 (br. s, 1H), 3.45 (br. d, 2H), 2.54-2.48 (遮盖, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H),1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
实施例63A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入吡咯烷 (43 µl,510 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法20)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得63mg (98%纯度，理论的58%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.008 (0.54), 0.007(0.50), 0.146 (0.06), 1.211 (0.06), 1.299 (0.08), 1.332 (0.11), 1.343 (0.12),1.371 (16.00), 1.527 (0.07), 1.775 (0.13), 1.791 (0.16), 1.809 (0.20), 1.831(0.21), 1.870 (1.32), 1.999 (0.16), 2.012 (0.20), 2.030 (0.20), 2.050 (0.18),2.083 (0.71), 2.100 (0.91), 2.120 (0.36), 2.155 (1.44), 2.327 (0.05), 2.366(0.05), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.567 (1.08), 3.670 (0.36), 7.118 (0.15),7.138 (0.27), 7.152 (0.16), 7.385 (0.41), 7.392 (0.43), 7.410 (0.41), 7.418(0.40), 7.466 (0.74), 7.474 (0.45), 7.488 (1.61), 7.496 (0.45), 7.510 (0.39),7.544 (0.66), 7.549 (0.62), 7.566 (0.39), 7.572 (0.38), 8.674 (0.39).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (br. s, 1H, 遮盖), 7.14 (td, 1H), 3.67 (br. s,2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.74 (m, 5H)。
实施例64A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入1,2-噁唑烷(37.5 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法23)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得35 mg (98%纯度，理论的32%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.04), -0.009 (0.31), 0.145(0.04), 1.212 (0.06), 1.288 (0.06), 1.324 (0.09), 1.373 (16.00), 1.529(0.07), 1.757 (0.05), 1.775 (0.13), 1.792 (0.16), 1.810 (0.19), 1.831 (0.15),2.000 (0.16), 2.013 (0.20), 2.031 (0.20), 2.051 (0.18), 2.062 (0.13), 2.087(0.71), 2.104 (0.92), 2.122 (0.32), 2.210 (1.47), 2.239 (0.64), 2.257 (0.85),2.275 (0.62), 2.293 (0.19), 2.331 (0.05), 2.365 (0.04), 2.669 (0.04), 2.709(0.04), 3.590 (0.20), 3.686 (0.39), 3.700 (0.53), 3.773 (0.37), 3.819 (0.64),3.837 (1.08), 3.856 (0.58), 7.124 (0.15), 7.145 (0.27), 7.159 (0.16), 7.394(0.36), 7.401 (0.36), 7.419 (0.36), 7.426 (0.35), 7.486 (0.43), 7.499 (0.46),7.508 (0.45), 7.521 (0.43), 7.709 (0.11), 7.731 (2.33), 7.757 (0.09), 8.772(0.22), 8.787 (0.42), 8.800 (0.21).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (t, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H),7.53 (br. s, 1H, 遮盖), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.84 (t,2H), 3.77 (br. s, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.31-2.17 (m,5H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例65A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入2,5-二氢-1H-吡咯 (36 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法23)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得32 mg (81%纯度，理论的25%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (宽, 遮盖, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.96 (s,2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.77-3.52 (m, 3H), 2.25 (br. s, 3H), 2.14-1.95 (m,3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例66A
5-[({6-溴-2-[3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入(+/-)-吡咯烷-3-醇 (45 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法20)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得60 mg (98%纯度，理论的54%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.82), 0.008 (0.78), 1.371(16.00), 1.832 (0.42), 2.084 (0.90), 2.101 (1.17), 2.122 (0.54), 2.146(1.73), 3.669 (0.41), 4.331 (0.42), 4.897 (0.43), 4.905 (0.74), 4.912 (0.46),7.390 (0.51), 7.416 (0.50), 7.466 (0.85), 7.478 (0.44), 7.488 (1.75), 7.497(0.43), 7.500 (0.41), 7.545 (0.70), 7.548 (0.65), 7.567 (0.41), 8.696 (0.44).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.70 (br. t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H),7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.36 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.18-7.09(m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.90-3.46 (m, 7H), 2.19-1.72 (m,9H), 1.37 (s, 9H)。
实施例67A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲基哌啶 (51 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法18)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得78 mg (98%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.919 (1.45), 0.936(1.34), 1.373 (16.00), 1.794 (0.50), 2.084 (0.80), 2.101 (1.03), 2.132(2.37), 3.459 (0.49), 3.678 (0.42), 7.483 (0.57), 7.496 (0.55), 7.505 (0.51),7.518 (0.42), 7.648 (1.52), 7.656 (0.95), 8.717 (0.41).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.78-3.39 (m, 5H), 2.69 (br. d, 1H), 2.45-2.41 (遮盖, 1H), 2.18-1.94 (m, 6H),1.86-1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。
实施例68A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入4-甲基哌啶 (51mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC(方法18)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得72 mg (98%纯度，理论的64%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.88 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.32), 0.007 (0.30), 0.865(0.06), 0.964 (1.71), 0.980 (1.80), 1.212 (0.06), 1.285 (0.31), 1.314 (0.35),1.372 (16.00), 1.562 (0.16), 1.717 (0.43), 1.747 (0.39), 1.774 (0.14), 1.809(0.17), 1.829 (0.14), 2.001 (0.14), 2.014 (0.18), 2.031 (0.18), 2.051 (0.17),2.065 (0.15), 2.084 (0.69), 2.100 (0.98), 2.119 (2.48), 2.327 (0.06), 2.365(0.07), 2.669 (0.07), 2.709 (0.10), 2.756 (0.29), 2.777 (0.32), 2.805 (0.16),3.508 (0.47), 3.540 (0.46), 3.580 (0.20), 3.683 (0.41), 7.123 (0.16), 7.144(0.28), 7.157 (0.17), 7.165 (0.17), 7.391 (0.36), 7.398 (0.37), 7.416 (0.38),7.424 (0.36), 7.481 (0.49), 7.495 (0.48), 7.503 (0.44), 7.517 (0.40), 7.618(0.33), 7.640 (1.38), 7.650 (0.88), 7.655 (0.78), 7.673 (0.19), 7.678 (0.21),8.704 (0.21), 8.719 (0.42), 8.733 (0.21).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.52 (br. d, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.15-1.97(m, 6H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73 (br. d, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.37 (s,9H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.97 (d, 3H)。
实施例69A
5-[({6-溴-2-[3-甲氧基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲氧基哌啶 (59.1 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法18)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得68 mg (98%纯度，理论的58%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.53), 1.233 (0.14), 1.373(16.00), 1.573 (0.15), 1.794 (0.35), 2.035 (0.36), 2.085 (0.75), 2.102(0.96), 2.133 (2.46), 2.731 (0.18), 2.840 (0.18), 3.301 (6.14), 3.425 (0.25),3.585 (0.45), 3.614 (0.33), 3.687 (0.47), 7.122 (0.18), 7.143 (0.30), 7.156(0.18), 7.395 (0.37), 7.402 (0.37), 7.420 (0.38), 7.428 (0.36), 7.479 (0.54),7.493 (0.55), 7.502 (0.49), 7.515 (0.43), 7.635 (0.30), 7.657 (1.46), 7.664(1.01), 7.669 (0.84), 7.691 (0.18), 8.721 (0.43).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.76-3.64(m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 部分遮盖, 3H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 7H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 部分遮盖, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例70A
5-[({6-溴-2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入(+/-)-吗啉-2-基甲醇 (60 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法23)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得35 mg (98%纯度，理论的30%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.40), 1.213(0.06), 1.329 (0.08), 1.372 (16.00), 1.529 (0.06), 1.776 (0.12), 1.810(0.17), 1.832 (0.14), 2.000 (0.14), 2.013 (0.18), 2.031 (0.17), 2.051 (0.15),2.086 (0.66), 2.103 (0.89), 2.123 (0.35), 2.153 (1.90), 2.327 (0.08), 2.366(0.07), 2.669 (0.23), 2.692 (0.17), 2.710 (0.12), 2.898 (0.16), 3.380 (0.32),3.417 (0.42), 3.481 (0.21), 3.494 (0.42), 3.508 (0.51), 3.522 (0.45), 3.535(0.25), 3.549 (0.29), 3.618 (0.29), 3.680 (0.41), 3.708 (0.52), 3.737 (0.22),3.908 (0.32), 3.935 (0.26), 4.748 (0.34), 4.762 (0.68), 4.776 (0.32), 7.123(0.15), 7.144 (0.27), 7.158 (0.15), 7.396 (0.30), 7.403 (0.31), 7.421 (0.32),7.428 (0.30), 7.482 (0.48), 7.496 (0.50), 7.504 (0.47), 7.517 (0.43), 7.661(0.14), 7.683 (1.97), 7.689 (0.99), 7.711 (0.12), 8.749 (0.37).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.92(br d, 1H), 3.77-3.47 (m, 7H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73(m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例71A
5-[({6-溴-2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 171 µmol, 实施例36A)的1-丁醇 (1.2 ml)悬浮液中加入(+/-)-哌啶-3-基甲醇 (59 mg, 513 µmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法23)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得63 mg (98%纯度，理论的54%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.04), 0.142 (0.04), 1.118(0.19), 1.141 (0.21), 1.209 (0.07), 1.295 (0.07), 1.326 (0.10), 1.369(16.00), 1.525 (0.07), 1.640 (0.17), 1.747 (0.56), 1.773 (0.71), 1.807(0.34), 1.999 (0.16), 2.011 (0.20), 2.029 (0.20), 2.049 (0.18), 2.062 (0.16),2.081 (0.76), 2.098 (1.02), 2.128 (2.35), 2.323 (0.05), 2.362 (0.04), 2.665(0.06), 2.721 (0.17), 2.741 (0.19), 3.356 (0.20), 3.368 (0.37), 3.381 (0.33),3.394 (0.23), 3.407 (0.13), 3.438 (0.24), 3.468 (0.21), 3.585 (0.48), 3.613(0.36), 3.680 (0.34), 4.505 (0.34), 4.517 (0.69), 4.530 (0.33), 7.118 (0.17),7.139 (0.31), 7.153 (0.18), 7.160 (0.18), 7.388 (0.36), 7.395 (0.37), 7.413(0.38), 7.421 (0.37), 7.477 (0.50), 7.490 (0.50), 7.499 (0.45), 7.513 (0.41),7.623 (0.21), 7.645 (1.52), 7.654 (0.92), 7.676 (0.15), 8.728 (0.41).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.47 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 4.52 (t,1H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.46 (br. d, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 遮盖, 2H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.69-1.57(m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 1H)。
实施例72A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(1.10 g, 1.94 mmol, 实施例37A)的1-丁醇 (14 ml)悬浮液中加入哌啶 (580 µl, 5.8mmol)，并将混合物在100℃搅拌三天。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯 (各50ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯(50 ml)萃取一次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶BiotageSnap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得557 mg (84%纯度，理论的39%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.73-3.53(m, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.17-2.00 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.71-1.55 (m,6H), 1.37 (s, 9H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (550 mg)溶于甲醇 (20 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例73A和74A) [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：0.3 ml; 洗脱剂: 15% 异丙醇/85%庚烷; 运行时间16 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩并真空干燥残余物。
实施例73A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例72A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体(ee值99%)的预先纯化的标题化合物。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得150 mg (95%纯度) 再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = -8.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.312 (0.09), 1.333(0.12), 1.368 (16.00), 1.525 (0.08), 1.604 (0.60), 1.668 (1.18), 1.814(0.26), 2.045 (0.27), 2.074 (1.54), 2.085 (0.84), 2.108 (0.38), 2.131 (1.97),3.132 (1.52), 3.584 (0.27), 3.671 (0.49), 7.251 (0.23), 7.270 (0.53), 7.289(0.37), 7.351 (0.32), 7.370 (0.57), 7.388 (0.30), 7.438 (0.79), 7.458 (0.67),7.479 (0.73), 7.497 (0.64), 7.623 (0.30), 7.645 (1.58), 7.652 (1.07), 7.675(0.20), 8.705 (0.28), 8.720 (0.54), 8.733 (0.26).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.49 (br., 遮盖, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.50 (m,3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.72-1.55 (m,6H), 1.37 (s, 9H)。
实施例74A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例72A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体 (ee值98%)的预先纯化的标题化合物。然后通过制备型HPLC再次纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得141 mg (98%纯度)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = +8.0°, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.368 (16.00), 1.604 (0.61), 1.669(1.21), 1.814 (0.27), 2.073 (1.61), 2.085 (0.85), 2.107 (0.39), 2.131 (2.06),3.132 (1.57), 3.584 (0.28), 3.672 (0.51), 7.251 (0.24), 7.270 (0.55), 7.289(0.39), 7.351 (0.33), 7.370 (0.60), 7.388 (0.31), 7.438 (0.83), 7.458 (0.71),7.479 (0.78), 7.498 (0.66), 7.622 (0.31), 7.645 (1.57), 7.653 (1.05), 7.675(0.20), 8.720 (0.56).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.49 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.13(br. s, 4H), 2.18-1.99 (m, 6H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 6H), 1.37(s, 9H)。
实施例75A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(250 mg, 91%纯度，402 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (2.9 ml)悬浮液中加入硫代吗啉(124 mg, 1.21 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法6)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得77 mg (98%纯度，理论的30%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.51), 0.008 (0.46), 1.369(16.00), 2.073 (1.08), 2.086 (0.66), 2.132 (1.34), 2.774 (0.88), 2.786(1.01), 2.798 (0.95), 3.413 (0.94), 3.419 (0.94), 3.426 (0.99), 3.437 (0.86),7.372 (0.41), 7.438 (0.61), 7.441 (0.57), 7.458 (0.51), 7.461 (0.48), 7.479(0.49), 7.482 (0.49), 7.499 (0.41), 7.678 (1.34), 7.684 (0.99), 7.688 (0.81).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.88-1.73(m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例76A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(100 mg, 88%纯度，155 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (1.1 ml)悬浮液中加入4,4-二氟哌啶 (94 mg, 777 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法18)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得28 mg (98%纯度，理论的27%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.67), 1.369 (16.00), 2.075(1.36), 2.088 (0.85), 2.111 (0.57), 2.167 (1.98), 2.523 (0.67), 7.272 (0.44),7.373 (0.48), 7.439 (0.66), 7.459 (0.57), 7.486 (0.59), 7.503 (0.48), 7.682(1.32), 7.691 (0.87), 7.695 (0.76), 8.738 (0.45).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74 (t, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.62-3.53(m, 1H), 2.23-1.94 (m, 11H), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例77A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(250 mg, 91%纯度，402 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (2.9 ml)悬浮液中加入1,2,3,6-四氢吡啶 (100 mg, 1.21 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法6)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得158 mg (98%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 2.077 (1.26), 2.089(0.70), 2.144 (1.50), 2.303 (0.46), 3.797 (0.80), 5.844 (0.51), 5.864 (0.46),7.273 (0.41), 7.374 (0.45), 7.439 (0.61), 7.441 (0.64), 7.458 (0.53), 7.461(0.54), 7.485 (0.60), 7.502 (0.47), 7.642 (1.32), 7.655 (0.81), 7.660 (0.74),8.732 (0.44).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.95-5.77 (m, 2H), 3.80 (br.s, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.28 (br. s, 2H), 2.30 (br. s,2H), 2.18-1.98 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例78A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-氧杂氮杂环己烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(100 mg, 88%纯度，155 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (1.1 ml)悬浮液中加入1,2-氧杂氮杂环己烷 (67.7 mg, 777 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法18)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得24 mg (98%纯度，理论的25%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.697 (0.63), 1.870(0.56), 1.884 (0.67), 1.898 (0.45), 2.075 (1.56), 2.086 (0.82), 2.145 (1.44),3.573 (0.69), 3.680 (0.54), 4.041 (0.59), 4.053 (0.94), 4.065 (0.59), 7.274(0.52), 7.371 (0.56), 7.444 (0.75), 7.464 (0.65), 7.479 (0.65), 7.498 (0.50),7.731 (2.67), 8.805 (0.54).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.81 (t, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.55 (br.s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.77-3.48 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.37(s, 9H)。
实施例79A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(500 mg, 91%纯度，803 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (5.8 ml)悬浮液中加入吡咯烷 (200µl, 2.4 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得450 mg (96%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.67 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40(m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.76-3.47 (m, 7H), 2.23-1.98 (m,6H), 1.92-1.73 (m, 5H), 1.37 (s, 9H)。
实施例80A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(100 mg, 88%纯度，155 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (1.1 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲基吡咯烷盐酸盐 (95 mg, 777 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得在与相应正丁基酯的混合物中的27 mg (98%纯度，根据LC-MS, 理论的28%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
实施例81A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(100 mg, 88%纯度，155 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (1.1 ml)悬浮液中加入二氟吡咯烷盐酸盐 (112 mg, 777 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法18)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得在与相应正丁基酯的混合物中的32 mg (98%纯度，根据LC-MS, 理论的32%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
实施例82A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(250 mg, 91%纯度，402 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (2.9 ml)悬浮液中加入1,2-噁唑烷(88 mg, 1.21 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得137 mg (98%纯度，理论的55%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.11), 1.345 (0.22), 1.368(16.00), 1.812 (0.20), 2.051 (0.20), 2.073 (1.19), 2.085 (0.63), 2.102(0.25), 2.212 (0.90), 2.239 (0.67), 2.257 (0.83), 2.275 (0.61), 2.293 (0.19),3.594 (0.21), 3.681 (0.40), 3.773 (0.40), 3.819 (0.60), 3.838 (1.03), 3.856(0.56), 7.253 (0.18), 7.272 (0.41), 7.291 (0.29), 7.352 (0.24), 7.371 (0.44),7.390 (0.23), 7.443 (0.65), 7.461 (0.53), 7.483 (0.54), 7.501 (0.42), 7.708(0.11), 7.730 (2.34), 8.783 (0.42), 8.797 (0.22).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.78 (t, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.55(br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.84 (t,2H), 3.80-3.52 (m, 5H), 2.31-2.15 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.89-1.74 (m,1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例83A
5-({[6-溴-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(100 mg, 88%纯度，155 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (1.1 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐 (107 mg, 777 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化 (方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得36 mg (98%纯度，理论的36%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (6.92), 0.859 (16.00), 0.878(8.20), 1.242 (0.62), 1.260 (2.27), 1.279 (3.99), 1.297 (4.01), 1.316 (2.45),1.335 (0.68), 1.472 (1.34), 1.488 (3.43), 1.508 (4.15), 1.525 (3.19), 1.542(0.92), 1.836 (0.66), 1.849 (0.86), 1.870 (1.04), 1.884 (0.78), 1.904 (0.42),2.050 (0.40), 2.070 (1.08), 2.082 (1.26), 2.101 (1.32), 2.123 (1.34), 2.132(1.26), 2.170 (7.46), 2.190 (4.09), 2.209 (1.68), 2.229 (0.50), 2.327 (0.46),2.422 (0.74), 2.440 (1.52), 2.458 (2.17), 2.476 (3.21), 2.669 (0.40), 3.585(1.18), 3.675 (1.62), 3.783 (2.51), 3.910 (0.72), 3.926 (1.48), 3.937 (3.09),3.944 (3.49), 3.953 (5.65), 3.961 (5.89), 3.970 (3.85), 3.978 (3.23), 3.988(1.62), 4.004 (1.04), 7.252 (0.96), 7.271 (2.27), 7.289 (1.70), 7.351 (1.40),7.369 (2.51), 7.388 (1.38), 7.436 (4.09), 7.455 (3.47), 7.480 (3.31), 7.500(2.49), 7.570 (3.37), 7.592 (6.68), 7.630 (3.79), 7.636 (3.45), 7.653 (1.86),7.658 (1.76), 8.693 (1.22), 8.706 (2.39), 8.720 (1.20)。
实施例84A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(500 mg, 883 µmol, 实施例37A)的1-丁醇 (6.4 ml)悬浮液中加入3,3-二甲基哌啶 (370µl, 2.6 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。然后，再次加入3,3-二甲基哌啶 (370 µl,2.6 mmol)，并将混合物在100℃再搅拌三天。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得420mg (94%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.05 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 3H),1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H, 部分遮盖), 1,37 (s,9H), 1.00 (s, 6H)。
实施例85A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(1.10 g, 1.94 mmol, 实施例37A)的1-丁醇 (14 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲基哌啶(680 µl, 5.8 mmol)，并将混合物在100℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物浓缩，将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得982 mg (96%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.72 (t, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.67 (br. s, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.46 (br. t, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19-2.00(m, 6H), 1.89-1.57 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。
分离非对映异构体/对映异构体：
将标题化合物 (850 mg)溶于异丙醇 (5 ml)和庚烷 (6 ml)的混合物，首先通过制备型HPLC在手性相上进行初步分离 [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：15 ml/min; 注射：0.13 ml; 洗脱剂: 20% 异丙醇/80% 庚烷; 运行时间16 min, 等度]。获得一种足够纯净的级分(峰1，参见实施例86A)和两种混合级分。通过制备型HPLC在手性相上分离第一混合级分(峰2和峰3) [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x20 mm; 流速：15 ml/min; 洗脱剂: 15% 异丙醇/85% 庚烷] (参见实施例87A和88A)。同样通过制备型HPLC在手性相上分离第二混合级分(主要是峰4) [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 洗脱剂: 10% 异丙醇/90% 庚烷] (参见实施例89A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例86A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在实施例85A描述的非对映异构体分离中，获得作为首先洗脱的非对映异构体(峰1)的194 mg (96%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -16.2°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (1.66), 0.961 (1.68), 1.103(0.18), 1.131 (0.20), 1.159 (0.16), 1.177 (0.21), 1.195 (0.10), 1.235 (0.07),1.340 (0.34), 1.359 (0.12), 1.395 (16.00), 1.420 (0.31), 1.551 (0.07), 1.645(0.16), 1.676 (0.19), 1.755 (0.33), 1.790 (0.37), 1.817 (0.52), 1.846 (0.44),2.056 (0.20), 2.073 (0.25), 2.082 (0.22), 2.100 (1.31), 2.111 (0.75), 2.127(0.30), 2.134 (0.28), 2.162 (1.64), 2.353 (0.03), 2.392 (0.03), 2.443 (0.15),2.472 (0.24), 2.711 (0.14), 2.737 (0.26), 2.768 (0.14), 2.928 (0.08), 2.947(0.08), 3.463 (0.27), 3.486 (0.45), 3.514 (0.24), 3.610 (0.23), 3.698 (0.40),7.280 (0.20), 7.296 (0.45), 7.314 (0.35), 7.351 (0.07), 7.379 (0.28), 7.397(0.47), 7.415 (0.24), 7.464 (0.64), 7.466 (0.61), 7.483 (0.54), 7.507 (0.60),7.523 (0.51), 7.652 (0.18), 7.674 (1.58), 7.682 (0.94), 7.699 (0.12), 7.704(0.14), 8.727 (0.22), 8.741 (0.43), 8.755 (0.20)。
实施例87A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例85A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的157 mg (100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +15.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (1.60), 0.935 (1.63), 1.077(0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.11), 1.157 (0.10), 1.176 (0.05), 1.208 (0.07),1.311 (0.08), 1.333 (0.11), 1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.619 (0.15), 1.649(0.18), 1.729 (0.31), 1.764 (0.36), 1.791 (0.51), 1.820 (0.43), 2.046 (0.24),2.056 (0.21), 2.074 (1.34), 2.085 (0.75), 2.101 (0.29), 2.107 (0.27), 2.136(1.68), 2.327 (0.04), 2.365 (0.04), 2.417 (0.15), 2.446 (0.24), 2.475 (0.18),2.685 (0.14), 2.710 (0.26), 2.741 (0.13), 3.437 (0.27), 3.461 (0.45), 3.488(0.24), 3.584 (0.23), 3.672 (0.40), 7.253 (0.19), 7.271 (0.44), 7.288 (0.31),7.353 (0.27), 7.371 (0.48), 7.389 (0.25), 7.440 (0.63), 7.457 (0.54), 7.480(0.62), 7.497 (0.52), 7.625 (0.20), 7.648 (1.58), 7.655 (0.94), 7.673 (0.12),7.678 (0.14), 8.701 (0.23), 8.715 (0.44), 8.729 (0.21)。
实施例88A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例85A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的169 mg (100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +9.6°, 436 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.65), 0.936 (1.68), 1.078(0.18), 1.101 (0.19), 1.139 (0.15), 1.157 (0.18), 1.176 (0.09), 1.208 (0.07),1.314 (0.08), 1.331 (0.10), 1.369 (16.00), 1.525 (0.07), 1.626 (0.16), 1.656(0.19), 1.728 (0.33), 1.760 (0.36), 1.794 (0.49), 1.820 (0.43), 2.047 (0.23),2.056 (0.21), 2.074 (1.37), 2.085 (0.79), 2.102 (0.29), 2.137 (1.81), 2.327(0.04), 2.365 (0.04), 2.431 (0.17), 2.459 (0.27), 2.669 (0.16), 2.699 (0.24),2.728 (0.13), 2.923 (0.03), 3.434 (0.28), 3.462 (0.49), 3.492 (0.23), 3.583(0.23), 3.668 (0.37), 7.253 (0.19), 7.272 (0.44), 7.292 (0.31), 7.353 (0.27),7.372 (0.49), 7.390 (0.26), 7.440 (0.66), 7.460 (0.56), 7.481 (0.65), 7.498(0.52), 7.626 (0.18), 7.649 (1.66), 7.655 (0.96), 7.677 (0.14), 8.702 (0.25),8.716 (0.49), 8.730 (0.24)。
实施例89A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体4)
在实施例85A描述的非对映异构体分离中，获得作为最后洗脱的非对映异构体(峰4)的158 mg (96%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.4°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (1.61), 0.936 (1.63), 1.077(0.17), 1.100 (0.18), 1.139 (0.09), 1.157 (0.06), 1.208 (0.06), 1.314 (0.10),1.331 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.626 (0.15), 1.657 (0.18), 1.728(0.32), 1.761 (0.34), 1.794 (0.46), 1.820 (0.40), 2.047 (0.22), 2.056 (0.20),2.074 (1.27), 2.086 (0.74), 2.102 (0.28), 2.137 (1.67), 2.327 (0.04), 2.365(0.04), 2.431 (0.16), 2.460 (0.25), 2.669 (0.16), 2.699 (0.22), 2.728 (0.12),3.433 (0.26), 3.462 (0.46), 3.493 (0.21), 3.583 (0.21), 3.667 (0.34), 7.254(0.18), 7.272 (0.43), 7.288 (0.33), 7.325 (0.05), 7.353 (0.26), 7.372 (0.46),7.390 (0.24), 7.437 (0.63), 7.440 (0.64), 7.457 (0.54), 7.460 (0.54), 7.481(0.60), 7.498 (0.48), 7.626 (0.18), 7.649 (1.60), 7.655 (0.94), 7.678 (0.14),8.702 (0.23), 8.716 (0.45), 8.730 (0.22)。
实施例90A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(1.50 g, 98%纯度，2.60 mmol, 实施例37A)的NMP (24 ml)悬浮液中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (3.27 g, 20.8 mmol)和DIPEA (5.42 ml, 31.15 mmol)，并将混合物在120℃搅拌18h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (200 ml)和乙酸乙酯 (100 ml)，将其振摇。相分离后，用乙酸乙酯反复萃取水相 (各100 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 9:1, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得933mg (96%纯度，理论的53%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.04), 0.146 (0.04), 1.210(0.08), 1.234 (0.04), 1.311 (0.07), 1.333 (0.09), 1.370 (16.00), 1.398(3.71), 1.526 (0.08), 1.764 (0.07), 1.797 (0.17), 1.817 (0.23), 1.880 (0.52),2.046 (0.34), 2.056 (0.38), 2.076 (1.68), 2.088 (1.06), 2.110 (0.55), 2.152(1.68), 2.327 (0.05), 2.366 (0.05), 2.670 (0.04), 2.710 (0.04), 3.167 (0.60),3.447 (0.40), 3.476 (0.76), 3.505 (0.38), 3.587 (0.24), 3.683 (0.40), 7.254(0.20), 7.273 (0.48), 7.291 (0.35), 7.355 (0.28), 7.374 (0.51), 7.392 (0.26),7.441 (0.69), 7.461 (0.57), 7.485 (0.60), 7.504 (0.47), 7.674 (0.26), 7.696(1.50), 7.703 (0.97), 7.707 (0.83), 7.729 (0.17), 8.718 (0.24), 8.732 (0.49),8.746 (0.24)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (1.51 g)溶于甲醇 (40 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例91A和92A) [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm;流速：114 ml/min; 注射：0.40 ml; 洗脱剂: 22% 甲醇/78% 二氧化碳; 运行时间9 min,等度]。将合并的目标级分浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例91A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例90A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的672 mg(97%纯度，ee值98%)的标题化合物。
Rt = 2.35 min (手性分析型SFC; Agilent 苯基纤维素-2柱, 3 µm, 50 mm x4.6 mm, 洗脱剂: 二氧化碳/甲醇 95:5 → 4:6; 流速 3 ml/min; 温度40℃;检测220nm)
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.28), 0.007 (0.29), 1.038(0.05), 1.055 (0.10), 1.073 (0.05), 1.209 (0.06), 1.310 (0.07), 1.332 (0.10),1.369 (16.00), 1.525 (0.06), 1.795 (0.14), 1.816 (0.18), 1.879 (0.44), 2.045(0.28), 2.075 (1.41), 2.087 (0.90), 2.109 (0.46), 2.151 (1.41), 2.327 (0.05),2.669 (0.06), 2.709 (0.04), 3.162 (0.52), 3.446 (0.34), 3.475 (0.65), 3.504(0.32), 3.586 (0.20), 3.681 (0.34), 7.255 (0.17), 7.273 (0.40), 7.290 (0.30),7.355 (0.24), 7.373 (0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.60), 7.442 (0.58), 7.459(0.50), 7.462 (0.48), 7.486 (0.50), 7.502 (0.40), 7.674 (0.24), 7.696 (1.37),7.702 (0.97), 7.707 (0.83), 7.724 (0.15), 7.729 (0.17), 8.716 (0.21), 8.731(0.43), 8.745 (0.21)。
实施例92A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例90A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的634 mg(98%纯度，ee值98%)的标题化合物。
Rt = 2.67 min (手性分析型SFC; Agilent 苯基纤维素-2柱, 3 µm, 50 mm x4.6 mm, 洗脱剂: 二氧化碳/甲醇 95:5 → 4:6; 流速 3 ml/min; 温度40℃;检测220nm)
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.09), 1.055 (0.18), 1.073(0.09), 1.208 (0.06), 1.310 (0.06), 1.332 (0.09), 1.369 (16.00), 1.525(0.07), 1.796 (0.15), 1.816 (0.20), 1.878 (0.45), 2.045 (0.28), 2.075 (1.47),2.087 (0.94), 2.110 (0.47), 2.151 (1.50), 2.327 (0.05), 2.669 (0.06), 3.162(0.54), 3.446 (0.36), 3.475 (0.67), 3.504 (0.33), 3.587 (0.21), 3.681 (0.36),4.335 (0.06), 7.254 (0.17), 7.273 (0.41), 7.290 (0.29), 7.355 (0.24), 7.373(0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.64), 7.459 (0.53), 7.483 (0.52), 7.502 (0.42),7.674 (0.24), 7.696 (1.40), 7.702 (0.97), 7.707 (0.82), 7.724 (0.15), 7.729(0.17), 8.717 (0.22), 8.731 (0.45), 8.745 (0.22)。
实施例93A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(250 mg, 98%纯度，433 µmol, 实施例37A)的NMP (4 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-(三氟甲基)哌啶 (530 mg, 3.46 mmol)和DIPEA (602 µl, 3.46 mmol)。并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得156 mg (98%纯度，理论的52%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.05), 1.181 (2.46), 1.268(0.43), 1.284 (0.44), 1.308 (0.41), 1.370 (16.00), 1.504 (0.40), 1.521(0.50), 2.076 (1.13), 2.089 (0.66), 2.144 (1.11), 7.271 (0.44), 7.373 (0.43),7.436 (0.60), 7.456 (0.49), 7.484 (0.58), 7.488 (0.55), 7.503 (0.47), 7.689(2.18)。
实施例94A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 98%纯度，346 µmol, 实施例37A)的NMP (4 ml)悬浮液中加入1-甲基哌嗪 (277mg, 2.77 mmol)和DIPEA (482 µl, 2.77 mmol)，并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得135 mg (98%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 629/631 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.08), -0.008 (0.22), 0.008(0.24), 1.027 (0.04), 1.208 (0.06), 1.234 (0.21), 1.312 (0.07), 1.333 (0.09),1.368 (16.00), 1.525 (0.06), 1.793 (0.13), 1.813 (0.17), 2.052 (0.17), 2.073(1.11), 2.085 (0.60), 2.102 (0.29), 2.108 (0.28), 2.132 (1.31), 2.242 (3.22),2.327 (0.06), 2.366 (0.06), 2.670 (0.06), 2.710 (0.06), 3.178 (1.02), 3.584(0.19), 3.672 (0.32), 7.253 (0.17), 7.272 (0.37), 7.289 (0.27), 7.353 (0.23),7.371 (0.42), 7.388 (0.21), 7.438 (0.59), 7.441 (0.57), 7.458 (0.50), 7.461(0.48), 7.481 (0.52), 7.497 (0.44), 7.640 (0.20), 7.662 (1.35), 7.666 (1.05),7.671 (0.81), 7.688 (0.12), 7.693 (0.14), 8.712 (0.20), 8.727 (0.40), 8.741(0.19)。
实施例95A
5-[({6-溴-2-[3-羟基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 98%纯度，346 µmol, 实施例37A)的NMP (3 ml)悬浮液中加入(+/-)-哌啶-3-醇(280 mg, 2.77 mmol)和DIPEA (482 µl, 2.77 mmol)，并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得154 mg (98%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.23), 1.209(0.06), 1.313 (0.17), 1.369 (16.00), 1.526 (0.07), 1.603 (0.13), 1.783(0.25), 1.813 (0.28), 1.922 (0.18), 1.943 (0.17), 2.052 (0.18), 2.074 (1.10),2.087 (0.64), 2.110 (0.30), 2.132 (1.38), 2.327 (0.05), 2.366 (0.06), 2.635(0.16), 2.665 (0.13), 2.710 (0.07), 2.778 (0.17), 3.356 (0.21), 3.387 (0.19),3.512 (0.22), 3.543 (0.22), 3.589 (0.19), 3.677 (0.47), 4.852 (0.66), 4.864(0.65), 7.254 (0.16), 7.272 (0.37), 7.291 (0.27), 7.353 (0.22), 7.372 (0.41),7.391 (0.21), 7.439 (0.62), 7.442 (0.63), 7.458 (0.53), 7.462 (0.52), 7.482(0.55), 7.501 (0.44), 7.621 (0.36), 7.643 (1.27), 7.656 (0.83), 7.661 (0.76),7.678 (0.23), 7.684 (0.24), 8.713 (0.19), 8.727 (0.39), 8.741 (0.19)。
实施例96A
5-{[(6-溴-2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 98%纯度，346 µmol, 实施例37A)的NMP (3 ml)悬浮液中加入(+/-)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 (555 mg, 2.77 mmol)和DIPEA (482 µl, 2.77 mmol)，并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得162 mg (98%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 729/731 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.235 (0.09), 1.369(16.00), 1.395 (10.53), 1.525 (0.08), 1.551 (0.07), 1.643 (0.13), 1.797(0.32), 1.831 (0.36), 2.073 (1.14), 2.086 (0.69), 2.103 (0.26), 2.155 (0.93),2.328 (0.06), 2.615 (0.10), 2.670 (0.10), 2.752 (0.19), 3.369 (0.20), 3.401(0.18), 3.473 (0.18), 3.501 (0.18), 3.581 (0.33), 3.679 (0.35), 6.961 (0.19),7.251 (0.16), 7.269 (0.39), 7.289 (0.27), 7.352 (0.22), 7.371 (0.41), 7.389(0.22), 7.436 (0.57), 7.455 (0.49), 7.482 (0.55), 7.499 (0.46), 7.631 (0.31),7.653 (1.19), 7.665 (0.76), 7.670 (0.69), 7.687 (0.20), 7.692 (0.21), 8.730(0.34)。
实施例97A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(2.50 g, 98%纯度，4.33 mmol, 实施例37A)的NMP (37 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (3.92 g, 34.6 mmol)和DIPEA (6.0 ml, 34.6 mmol)，并将混合物在120℃搅拌4 h。冷却至室温后，浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.40 g (98%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.08), 0.218 (0.08), 0.962(0.85), 0.980 (2.01), 0.999 (1.05), 1.135 (0.19), 1.158 (0.20), 1.187 (0.09),1.228 (0.15), 1.246 (0.30), 1.264 (0.15), 1.281 (0.08), 1.329 (0.39), 1.347(0.51), 1.364 (0.36), 1.403 (0.11), 1.440 (16.00), 1.636 (0.22), 1.817(0.28), 1.849 (0.27), 1.889 (0.24), 1.917 (0.27), 1.948 (0.22), 2.059 (0.56),2.118 (0.24), 2.146 (1.40), 2.157 (0.81), 2.201 (1.34), 2.816 (0.18), 3.566(0.40), 3.591 (0.36), 3.658 (0.24), 3.744 (0.46), 4.092 (0.14), 4.110 (0.13),5.825 (0.10), 7.322 (0.20), 7.341 (0.49), 7.359 (0.36), 7.423 (0.27), 7.442(0.51), 7.460 (0.26), 7.506 (0.65), 7.526 (0.55), 7.554 (0.67), 7.571 (0.54),7.697 (0.19), 7.720 (1.78), 7.749 (0.15), 8.772 (0.24), 8.787 (0.50), 8.801(0.24)。
分离非对映异构体/对映异构体：
将标题化合物 (2.4 g)溶于甲醇 (60 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为非对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃, 注射：0.40 ml; 洗脱剂: 22% 甲醇/78% 二氧化碳, 等度]。获得一种混合级分 (峰1和峰2)和各自充分纯化的两种级分(峰3，参见实施例100A，和峰4，参见实施例101A)。再次将混合级分通过制备型SFC在手性相上分离为非对映异构体 [柱：DaicelChiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃,注射：2.20 ml; 洗脱剂: 15% 异丙醇/85% 二氧化碳, 等度]。获得各自充分纯化的两种级分 (峰1，参见实施例98A，和峰2，参见实施例99A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例98A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在实施例97A描述的非对映异构体分离中，获得作为首先洗脱的非对映异构体(峰1)的200 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物 。
[α]D 20 = +7.7°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.976 (0.88), 0.995 (2.21), 1.014(1.10), 1.121 (0.06), 1.149 (0.17), 1.179 (0.17), 1.200 (0.08), 1.294 (0.07),1.325 (0.13), 1.342 (0.35), 1.360 (0.47), 1.377 (0.32), 1.397 (0.17), 1.415(0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649 (0.22), 1.682 (0.20), 1.713(0.17), 1.831 (0.24), 1.872 (0.23), 1.902 (0.21), 1.930 (0.23), 1.961 (0.19),2.131 (0.24), 2.140 (0.20), 2.158 (1.28), 2.169 (0.75), 2.203 (1.17), 2.413(0.04), 2.755 (0.04), 2.804 (0.13), 2.832 (0.23), 2.861 (0.13), 3.584 (0.38),3.607 (0.28), 3.671 (0.21), 3.757 (0.39), 7.336 (0.18), 7.354 (0.42), 7.371(0.30), 7.436 (0.25), 7.455 (0.46), 7.473 (0.23), 7.519 (0.57), 7.537 (0.47),7.568 (0.57), 7.584 (0.48), 7.711 (0.19), 7.733 (1.47), 7.741 (0.89), 7.759(0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.21), 8.801 (0.43), 8.815 (0.21)。
实施例99A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例97A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的219 mg (100%纯度，ee值95%)的标题化合物 。
[α]D 20 = -23.1°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (0.87), 0.979 (2.07), 0.998(1.02), 1.107 (0.07), 1.135 (0.17), 1.157 (0.17), 1.187 (0.08), 1.280 (0.08),1.311 (0.15), 1.329 (0.34), 1.346 (0.45), 1.364 (0.31), 1.385 (0.18), 1.440(16.00), 1.597 (0.15), 1.629 (0.19), 1.675 (0.18), 1.706 (0.16), 1.816(0.25), 1.849 (0.24), 1.888 (0.21), 1.917 (0.23), 1.948 (0.19), 2.118 (0.22),2.128 (0.23), 2.147 (1.23), 2.158 (0.74), 2.180 (0.37), 2.201 (1.75), 2.239(0.09), 2.399 (0.04), 2.473 (0.12), 2.776 (0.11), 2.803 (0.20), 2.831 (0.11),3.559 (0.38), 3.588 (0.35), 3.658 (0.21), 3.744 (0.41), 3.791 (0.10), 3.896(0.07), 4.109 (0.04), 7.324 (0.19), 7.342 (0.41), 7.362 (0.30), 7.425 (0.25),7.443 (0.44), 7.461 (0.23), 7.507 (0.62), 7.509 (0.57), 7.526 (0.53), 7.529(0.49), 7.554 (0.60), 7.570 (0.47), 7.697 (0.19), 7.720 (1.51), 7.727 (0.87),7.744 (0.12), 7.749 (0.14), 7.960 (0.11), 8.773 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801(0.21)。
实施例100A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例97A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的462 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -6.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.077 (0.11), 0.093 (0.12), 0.976(0.84), 0.995 (2.12), 1.014 (1.04), 1.121 (0.06), 1.150 (0.16), 1.179 (0.16),1.201 (0.08), 1.294 (0.07), 1.325 (0.13), 1.342 (0.33), 1.359 (0.45), 1.377(0.31), 1.397 (0.16), 1.416 (0.11), 1.454 (16.00), 1.611 (0.12), 1.649(0.20), 1.682 (0.19), 1.713 (0.15), 1.831 (0.23), 1.863 (0.22), 1.901 (0.20),1.930 (0.22), 1.961 (0.18), 2.131 (0.22), 2.140 (0.19), 2.158 (1.19), 2.169(0.70), 2.203 (1.05), 2.413 (0.04), 2.755 (0.04), 2.805 (0.12), 2.832 (0.21),2.861 (0.11), 3.584 (0.35), 3.605 (0.26), 3.671 (0.19), 3.757 (0.36), 7.336(0.17), 7.354 (0.39), 7.371 (0.29), 7.437 (0.24), 7.455 (0.43), 7.474 (0.22),7.517 (0.53), 7.520 (0.55), 7.537 (0.44), 7.539 (0.45), 7.565 (0.52), 7.568(0.53), 7.584 (0.45), 7.711 (0.18), 7.734 (1.41), 7.736 (1.18), 7.741 (0.85),7.759 (0.12), 7.764 (0.14), 8.786 (0.20), 8.801 (0.40), 8.815 (0.20)。
实施例101A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例97A描述的非对映异构体分离中，获得作为最后洗脱的非对映异构体(峰4)的483 mg (100%纯度，ee值93%)的标题化合物。
[α]D 20 = +23.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.931 (0.89), 0.950 (2.16), 0.968(1.10), 1.077 (0.07), 1.106 (0.18), 1.136 (0.19), 1.156 (0.08), 1.251 (0.08),1.282 (0.15), 1.299 (0.35), 1.317 (0.48), 1.334 (0.34), 1.356 (0.18), 1.374(0.13), 1.411 (16.00), 1.599 (0.20), 1.646 (0.19), 1.677 (0.19), 1.787(0.27), 1.819 (0.26), 1.858 (0.23), 1.886 (0.26), 1.919 (0.21), 2.089 (0.21),2.099 (0.21), 2.117 (1.38), 2.129 (0.83), 2.151 (0.35), 2.172 (2.06), 2.370(0.04), 2.445 (0.13), 2.472 (0.21), 2.746 (0.12), 2.775 (0.23), 2.804 (0.13),3.530 (0.42), 3.559 (0.40), 3.628 (0.24), 3.715 (0.46), 7.294 (0.20), 7.312(0.47), 7.330 (0.33), 7.395 (0.28), 7.414 (0.51), 7.432 (0.27), 7.478 (0.68),7.498 (0.58), 7.524 (0.68), 7.541 (0.54), 7.668 (0.17), 7.691 (1.78), 7.697(0.99), 7.719 (0.14), 8.743 (0.25), 8.758 (0.50), 8.772 (0.24)。
实施例102A
5-[({6-溴-2-[3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 98%纯度，346 µmol, 实施例37A)的NMP (3.0 ml)悬浮液中加入(+/-)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐 (420 mg, 2.77 mmol)和DIPEA (482 µl, 2.77 mmol)，并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，浓缩混合物，并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得148 mg (98%纯度，理论的65%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.024 (0.28), 1.190 (2.69), 1.333(0.13), 1.356 (0.61), 1.370 (16.00), 1.558 (0.67), 1.571 (0.73), 1.612(0.18), 1.819 (0.32), 2.047 (0.21), 2.075 (1.34), 2.087 (0.74), 2.103 (0.26),2.167 (1.65), 2.327 (0.05), 2.393 (0.05), 2.411 (0.05), 3.022 (1.29), 3.076(0.57), 3.587 (0.22), 3.672 (0.40), 4.100 (0.08), 4.603 (0.40), 4.617 (0.43),7.254 (0.20), 7.273 (0.46), 7.290 (0.32), 7.354 (0.28), 7.372 (0.50), 7.391(0.26), 7.439 (0.70), 7.459 (0.60), 7.483 (0.66), 7.500 (0.53), 7.616 (0.38),7.638 (1.32), 7.651 (0.85), 7.656 (0.75), 7.674 (0.23), 7.678 (0.23), 8.709(0.24), 8.723 (0.48), 8.737 (0.23)。
实施例103A
5-[({6-溴-2-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入(+/-)-(顺式-反式)-3,5-二甲基哌啶 (80 mg, 706 µmol, 非对映异构体混合物, CAS号35794-11-7)和DIPEA(140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(+/-)-(顺式-反式)-3,5-二甲基哌啶 (40 mg, 353 µmol, 非对映异构体混合物, CAS号35794-11-7)和DIPEA(76 µl, 425 µmol)，并继续在100℃搅拌混合物。总计42 h后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得91 mg (100%纯度，理论的40%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.63), 0.719 (0.19), 0.749(0.22), 0.897 (2.28), 0.913 (2.32), 1.007 (0.49), 1.020 (0.49), 1.234 (0.32),1.369 (16.00), 1.438 (0.18), 1.807 (0.53), 1.988 (0.18), 2.074 (1.32), 2.085(0.78), 2.137 (1.33), 2.170 (0.39), 2.327 (0.25), 3.490 (0.35), 3.518 (0.33),3.583 (0.21), 3.669 (0.33), 5.754 (1.78), 7.255 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290(0.29), 7.354 (0.24), 7.373 (0.45), 7.391 (0.25), 7.440 (0.61), 7.458 (0.53),7.481 (0.59), 7.498 (0.47), 7.649 (2.04), 8.708 (0.37)。
实施例104A
5-[({6-溴-2-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-(二氟甲基)哌啶盐酸盐 (121 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(+/-)-3-(二氟甲基)哌啶盐酸盐 (60 mg, 353 µmol)和DIPEA (70 µl, 390 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。此后，将混合物在封闭的玻璃容器中在微波装置(Biotage)中在100℃搅拌15 min。冷却至室温后，将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度95:5 → 20:80, Isolera One)。将两种合并的目标级分浓缩，并真空干燥各残余物。获得98 mg (41%纯度，理论的17%)的第一批标题化合物和18 g (54%纯度，理论的4%，参见分析)的第二批标题化合物，随后将其合并。
LC-MS (方法1): Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
实施例105A
5-[({6-溴-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml) 中的混合物中加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (89 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (45 mg, 353 µmol)和DIPEA (76 µl, 425 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。冷却至室温后，过滤混合物。将滤液通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得141 mg (89%纯度，理论的57%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.32), -0.008 (3.09), 0.007(3.00), 0.146 (0.31), 1.156 (0.38), 1.175 (0.78), 1.192 (0.41), 1.366(15.46), 1.370 (16.00), 1.818 (0.30), 1.988 (1.44), 2.074 (1.85), 2.175(1.40), 2.327 (0.23), 2.366 (0.27), 2.523 (0.66), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24),3.598 (0.58), 3.867 (0.24), 4.020 (0.45), 4.038 (0.40), 5.330 (0.35), 5.464(0.34), 7.260 (0.44), 7.277 (0.49), 7.362 (0.56), 7.380 (0.52), 7.435 (0.94),7.454 (0.79), 7.476 (0.57), 7.504 (0.83), 7.526 (1.00), 7.531 (1.04), 7.575(0.54), 7.581 (0.97), 7.587 (0.53), 7.603 (0.55), 7.895 (0.27), 8.688 (0.52)。
实施例106A
5-[({6-溴-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.6 ml)中的混合物中加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (89 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐 (45 mg, 353 µmol)和DIPEA (76 µl, 425 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。冷却至室温后，将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 4:6, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得98 mg (41%纯度，理论的17%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (0.91), 1.157(0.46), 1.175 (0.91), 1.192 (0.46), 1.366 (16.00), 1.370 (14.31), 1.817(0.28), 1.988 (1.65), 2.074 (1.82), 2.085 (1.02), 2.174 (1.43), 2.327 (0.20),2.366 (0.24), 2.669 (0.21), 2.709 (0.24), 3.595 (0.63), 3.867 (0.27), 4.020(0.51), 4.038 (0.47), 5.330 (0.36), 5.465 (0.36), 7.261 (0.44), 7.278 (0.48),7.344 (0.31), 7.363 (0.56), 7.379 (0.49), 7.435 (0.95), 7.455 (0.80), 7.476(0.59), 7.504 (0.86), 7.508 (0.77), 7.526 (1.06), 7.530 (1.06), 7.575 (0.58),7.581 (1.00), 7.587 (0.55), 7.598 (0.33), 7.603 (0.57), 7.609 (0.32), 8.689(0.55)。
实施例107A
5-[({6-溴-2-[反式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入(+/-)-反式-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐 (101 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(+/-)-反式-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐 (50 mg, 353 µmol)和DIPEA (70 µl, 390 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。此后，将混合物在封闭的玻璃容器中在微波装置(Biotage)中在100℃搅拌15 min。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得169 mg(77%纯度，理论的58%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.49), 1.157 (2.03), 1.175(4.09), 1.193 (2.07), 1.333 (0.19), 1.367 (13.18), 1.371 (16.00), 1.820(0.30), 1.988 (7.63), 2.076 (1.81), 2.089 (1.06), 2.106 (0.39), 2.192 (1.13),2.327 (0.11), 2.366 (0.09), 3.596 (0.32), 3.714 (0.37), 4.003 (0.63), 4.021(1.85), 4.039 (1.84), 4.056 (0.69), 4.185 (0.19), 5.360 (0.41), 5.494 (0.41),7.261 (0.39), 7.280 (0.47), 7.345 (0.22), 7.364 (0.49), 7.382 (0.47), 7.437(0.79), 7.457 (0.66), 7.480 (0.48), 7.490 (0.55), 7.508 (0.39), 7.549 (0.48),7.568 (0.84), 7.571 (0.84), 7.617 (0.73), 7.639 (0.40), 7.895 (0.86), 8.696(0.43), 8.859 (0.16)。
实施例108A
(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入顺式-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐 (101 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18h。然后，再次加入顺式-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐 (50 mg, 353 µmol)和DIPEA (70 µl, 390µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。获得60 mg (97%纯度，理论26%的) 第一批标题化合物和100 mg (88%纯度，理论的39%)第二批标题化合物，将其合并以用于后续反应。
分析第一批：
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (1.14), 1.175 (2.31), 1.192(1.17), 1.308 (0.09), 1.335 (0.15), 1.368 (16.00), 1.818 (0.20), 1.988(4.34), 2.074 (1.23), 2.086 (0.67), 2.103 (0.28), 2.159 (0.85), 3.581 (0.22),3.670 (0.24), 3.782 (0.23), 4.002 (0.52), 4.020 (1.17), 4.038 (1.12), 4.056(0.38), 5.298 (0.23), 5.426 (0.20), 5.435 (0.20), 5.461 (0.22), 7.251 (0.17),7.269 (0.39), 7.289 (0.28), 7.353 (0.25), 7.371 (0.44), 7.389 (0.25), 7.435(0.70), 7.455 (0.58), 7.481 (0.56), 7.498 (0.41), 7.542 (0.67), 7.564 (1.21),7.610 (0.68), 7.616 (0.62), 7.633 (0.36), 7.638 (0.35), 8.690 (0.40)。
分析第二批：
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.47), 0.007 (0.35), 1.156(1.58), 1.174 (3.21), 1.192 (1.61), 1.208 (0.07), 1.308 (0.10), 1.335 (0.15),1.368 (16.00), 1.524 (0.06), 1.817 (0.19), 1.988 (5.93), 2.046 (0.19), 2.074(1.20), 2.086 (0.64), 2.103 (0.26), 2.158 (0.75), 2.327 (0.06), 2.365 (0.06),3.582 (0.21), 3.670 (0.22), 3.779 (0.20), 4.002 (0.61), 4.020 (1.51), 4.038(1.48), 4.056 (0.49), 5.298 (0.20), 5.324 (0.16), 5.426 (0.17), 5.435 (0.18),5.460 (0.20), 7.251 (0.15), 7.269 (0.34), 7.288 (0.25), 7.353 (0.22), 7.371(0.40), 7.390 (0.23), 7.434 (0.64), 7.437 (0.62), 7.454 (0.55), 7.481 (0.51),7.497 (0.39), 7.542 (0.63), 7.564 (1.13), 7.610 (0.63), 7.616 (0.57), 7.632(0.34), 7.638 (0.33), 7.894 (0.26), 8.690 (0.36)。
实施例109A
5-[({6-溴-2-[3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐 (99 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(+/-)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐 (50 mg, 353 µmol)和DIPEA(76 µl, 425 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。冷却至室温后，将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 4:6, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得98 mg (41%纯度，理论的17%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.89), 0.007 (0.80), 1.366(11.66), 1.370 (10.65), 1.398 (16.00), 1.539 (2.15), 1.591 (2.13), 1.815(0.21), 2.073 (1.38), 2.084 (0.84), 2.100 (0.38), 2.169 (1.12), 2.327 (0.17),2.365 (0.21), 2.669 (0.18), 2.709 (0.21), 3.608 (0.44), 3.798 (0.16), 3.920(0.28), 7.259 (0.33), 7.278 (0.37), 7.343 (0.23), 7.362 (0.42), 7.378 (0.36),7.434 (0.71), 7.454 (0.59), 7.473 (0.40), 7.494 (0.66), 7.499 (0.63), 7.517(0.80), 7.521 (0.79), 7.567 (0.41), 7.573 (0.72), 7.579 (0.39), 7.595 (0.43),8.688 (0.37)。
实施例110A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入(+/-)-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐 (127 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入(+/-)-3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐 (64 mg, 353 µmol)和DIPEA(76 µl, 425 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。此后，将混合物在封闭的玻璃容器中在微波装置(Biotage)中在100℃搅拌15 min。然后，将混合物在封闭的玻璃容器中在微波装置(Biotage)中在120℃搅拌1 h。冷却至室温后，将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得71 mg(9%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 672/674 [M+H]+
实施例111A
(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (1.9 ml)中的混合物中加入3-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐 (92 mg, 689 µmol)和DIPEA (150 µl, 860 µmol)，并将混合物在100℃搅拌四天。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得66 mg (100%纯度，理论的31%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.330 (0.12), 1.367(16.00), 1.438 (0.73), 1.444 (0.67), 1.454 (0.69), 1.460 (0.77), 1.816(0.21), 2.045 (0.25), 2.074 (1.55), 2.086 (1.09), 2.102 (0.76), 2.192 (1.21),3.584 (0.24), 3.663 (0.33), 3.868 (0.34), 7.249 (0.19), 7.269 (0.44), 7.287(0.32), 7.351 (0.28), 7.370 (0.51), 7.388 (0.29), 7.436 (0.77), 7.456 (0.61),7.480 (0.59), 7.497 (0.43), 7.524 (0.63), 7.546 (1.26), 7.583 (0.68), 7.588(0.63), 7.605 (0.33), 7.610 (0.32), 8.713 (0.45)。
实施例112A
(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(108 mg, 98%纯度，185 µmol, 实施例37A)于NMP (1.0 ml)中的混合物中加入3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐 (219 mg, 1.48 mmol)和DIPEA (390 µl, 2.2 mmol)，并将混合物在100℃搅拌48 h。冷却至室温后，向混合物中加入水和乙酸乙酯 (各50 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得 80 mg(100%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 640/642 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.028 (0.90), -0.013 (0.70), 0.848(0.17), 1.229 (2.08), 1.254 (0.24), 1.364 (16.00), 1.547 (0.92), 1.659(0.41), 1.742 (0.48), 1.761 (0.50), 1.810 (0.21), 2.040 (0.21), 2.068 (1.18),2.079 (0.59), 2.095 (0.22), 2.178 (1.29), 2.292 (0.63), 2.361 (0.15), 2.664(0.12), 2.705 (0.16), 2.906 (0.35), 2.932 (0.29), 3.577 (0.20), 3.662 (0.35),7.251 (0.17), 7.270 (0.38), 7.286 (0.28), 7.349 (0.24), 7.368 (0.43), 7.386(0.22), 7.440 (0.60), 7.460 (0.54), 7.475 (0.59), 7.491 (0.44), 7.602 (0.41),7.624 (1.25), 7.642 (0.77), 7.647 (0.69), 7.664 (0.25), 7.669 (0.25), 8.728(0.42)。
实施例113A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(200 mg, 353 µmol, 实施例37A)于NMP (2.5 ml)中的混合物中加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐 (92 mg, 706 µmol)和DIPEA (140 µl, 780 µmol)，并将混合物在100℃搅拌18 h。然后，再次加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐 (46 mg, 353 µmol)和DIPEA (76 µl, 425 µmol)，并将混合物在100℃再搅拌24 h。此后，将混合物在封闭的玻璃容器中在微波装置(Biotage)中在100℃搅拌15 min。冷却至室温后，将混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度95:5 → 5:5, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得32 mg (96%纯度，理论的14%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.16), 0.008(4.20), 0.146 (0.48), 1.367 (16.00), 1.398 (1.97), 2.070 (1.48), 2.084(0.81), 2.327 (0.52), 2.366 (0.69), 2.523 (1.89), 2.670 (0.58), 2.710 (0.67),4.581 (0.48), 4.613 (0.89), 4.645 (0.44), 7.435 (0.60), 7.455 (0.50), 7.475(0.50), 7.492 (0.40), 7.589 (0.60), 7.611 (1.20), 7.648 (0.64), 7.654 (0.60)。
实施例114A
5-[({6-溴-2-[3-氰基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(250 mg, 441 µmol, 实施例37A)于NMP (2.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-哌啶-3-甲腈(389 mg, 3.53 mmol)和DIPEA (620 µl, 3.5 mmol)，并将混合物在110℃搅拌42 h。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得197 mg (91%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 639/641 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.309 (0.05), 1.333(0.10), 1.369 (16.00), 1.526 (0.08), 1.714 (0.17), 1.819 (0.35), 1.876(0.37), 1.889 (0.55), 1.902 (0.46), 2.046 (0.19), 2.075 (1.26), 2.088 (0.72),2.104 (0.25), 2.183 (1.43), 2.327 (0.05), 2.365 (0.05), 2.669 (0.05), 2.709(0.05), 3.020 (0.16), 3.268 (0.30), 3.293 (0.34), 3.444 (0.22), 3.458 (0.22),3.475 (0.18), 3.490 (0.14), 3.588 (0.21), 3.683 (0.36), 7.254 (0.18), 7.272(0.41), 7.292 (0.29), 7.354 (0.25), 7.373 (0.45), 7.391 (0.23), 7.441 (0.59),7.461 (0.49), 7.486 (0.54), 7.505 (0.42), 7.671 (0.21), 7.693 (1.42), 7.697(1.08), 7.702 (0.83), 7.724 (0.14), 7.894 (0.21), 8.723 (0.21), 8.737 (0.42),8.751 (0.20)。
实施例115A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪-2-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(300 mg, 530 µmol, 实施例37A)于NMP (3.0 ml)中的混合物中加入3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪盐酸盐 (515 mg, 4.24 mmol)和DIPEA (920 µl, 5.3 mmol)，并将混合物在120℃搅拌44 h。冷却至室温后，过滤混合物，浓缩滤液。将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得70 mg (100%纯度，理论的21%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.08), -0.023 (0.15), 0.007(0.69), 0.146 (0.08), 1.233 (0.28), 1.312 (0.08), 1.330 (0.11), 1.370(16.00), 1.826 (0.20), 2.051 (0.24), 2.079 (1.25), 2.090 (0.67), 2.106(0.25), 2.188 (0.96), 2.327 (0.08), 2.669 (0.08), 3.596 (0.21), 3.691 (0.36),4.069 (0.88), 4.503 (0.49), 5.991 (0.19), 6.017 (0.46), 6.050 (0.40), 6.075(0.17), 7.259 (0.21), 7.275 (0.39), 7.294 (0.27), 7.356 (0.23), 7.375 (0.42),7.393 (0.22), 7.445 (0.61), 7.465 (0.51), 7.486 (0.48), 7.502 (0.37), 7.749(2.16), 7.752 (2.17), 8.830 (0.21), 8.844 (0.42)。
实施例116A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(3.00 g, 98%纯度，5.19 mmol, 实施例37A)于NMP (48 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (3.99 g, 28.6 mmol)和DIPEA (5.0 ml, 29 mmol)，并将混合物在120℃搅拌两天。冷却至室温后，向混合物中加入水 (200 ml)和乙酸乙酯 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯反复萃取 (各100 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度95:5 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.61 g (98%纯度，理论的78%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.07), 1.333 (0.09), 1.369(16.00), 1.398 (5.31), 1.526 (0.07), 1.644 (0.17), 1.813 (0.31), 1.898(0.28), 2.054 (0.19), 2.074 (1.20), 2.087 (0.67), 2.103 (0.27), 2.144 (1.42),2.327 (0.06), 2.670 (0.06), 3.093 (0.19), 3.160 (0.20), 3.376 (0.18), 3.406(0.10), 3.433 (0.17), 3.466 (0.11), 3.586 (0.20), 3.677 (0.36), 4.815 (0.13),4.938 (0.13), 7.254 (0.17), 7.272 (0.41), 7.290 (0.30), 7.354 (0.24), 7.373(0.45), 7.391 (0.23), 7.439 (0.61), 7.458 (0.52), 7.484 (0.54), 7.500 (0.45),7.647 (0.26), 7.669 (1.41), 7.676 (0.96), 7.681 (0.83), 7.699 (0.17), 7.704(0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.43), 8.740 (0.20)。
实施例117A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(450 mg, 795 µmol, 实施例37A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(2S)-2-甲基吡咯烷(650 µl, 6.4 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol)，并将混合物在100℃搅拌3 h。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得391 mg (100%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.37), 1.142(2.75), 1.157 (2.75), 1.208 (0.09), 1.234 (0.15), 1.301 (0.11), 1.330 (0.16),1.366 (16.00), 1.369 (14.87), 1.541 (0.23), 1.557 (0.27), 1.579 (0.27), 1.607(0.18), 1.687 (0.22), 1.812 (0.28), 1.897 (0.31), 2.045 (0.38), 2.072 (1.98),2.084 (1.41), 2.103 (1.71), 2.327 (0.10), 2.366 (0.10), 2.669 (0.09), 2.710(0.09), 3.610 (0.34), 3.694 (0.29), 3.716 (0.45), 3.736 (0.45), 4.361 (0.23),4.376 (0.38), 4.398 (0.35), 4.414 (0.21), 7.241 (0.17), 7.259 (0.47), 7.278(0.52), 7.296 (0.22), 7.341 (0.28), 7.360 (0.62), 7.379 (0.55), 7.398 (0.22),7.434 (0.98), 7.454 (0.83), 7.474 (0.62), 7.499 (0.87), 7.503 (0.82), 7.521(1.03), 7.526 (1.04), 7.569 (0.53), 7.575 (0.94), 7.580 (0.52), 7.591 (0.30),7.597 (0.51), 7.603 (0.30), 8.698 (0.57)。
分离差向异构体混合物：
将标题化合物 (376 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体/差向异构体 (参见实施例118A和119A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：1.0 ml; 洗脱剂: 17% 乙醇/83% 二氧化碳; 运行时间11 min, 等度, UV检测210 nm, 温度40℃]。将合并的目标级分浓缩，并冻干各残余物。
实施例118A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体1)
在实施例117A描述的差向异构体分离中，获得作为较早洗脱的差向异构体/对映异构体的150 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -29.3°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (1.67), 1.155 (1.68), 1.205(0.07), 1.300 (0.10), 1.333 (0.09), 1.365 (16.00), 1.540 (0.14), 1.556(0.16), 1.562 (0.16), 1.578 (0.16), 1.606 (0.10), 1.662 (0.14), 1.688 (0.14),1.708 (0.09), 1.794 (0.13), 1.812 (0.18), 1.895 (0.18), 2.050 (0.22), 2.072(1.24), 2.085 (1.14), 2.124 (0.28), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.285 (0.15),3.580 (0.24), 3.625 (0.16), 3.691 (0.14), 3.715 (0.33), 3.732 (0.36), 3.755(0.21), 4.360 (0.14), 4.375 (0.23), 4.390 (0.19), 4.397 (0.22), 4.413 (0.14),7.259 (0.15), 7.277 (0.35), 7.295 (0.25), 7.360 (0.26), 7.379 (0.43), 7.397(0.25), 7.434 (0.62), 7.436 (0.60), 7.454 (0.50), 7.456 (0.48), 7.481 (0.42),7.499 (0.90), 7.521 (1.12), 7.568 (0.59), 7.573 (0.55), 7.590 (0.32), 7.596(0.32), 8.683 (0.19), 8.697 (0.32)。
实施例119A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体2)
在实施例117A描述的差向异构体分离中，获得作为较晚洗脱的差向异构体/对映异构体的147 mg (100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.01), 1.157 (2.03), 1.209(0.07), 1.318 (0.08), 1.329 (0.15), 1.369 (16.00), 1.512 (0.06), 1.527(0.12), 1.540 (0.15), 1.556 (0.18), 1.563 (0.17), 1.579 (0.17), 1.591 (0.13),1.607 (0.12), 1.659 (0.14), 1.684 (0.14), 1.793 (0.15), 1.813 (0.19), 1.896(0.20), 1.910 (0.19), 2.045 (0.28), 2.073 (1.27), 2.105 (1.49), 2.156 (0.20),2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.605 (0.29), 3.695 (0.27), 3.712(0.27), 3.720 (0.35), 3.736 (0.31), 3.744 (0.19), 3.760 (0.13), 4.362 (0.15),4.377 (0.24), 4.392 (0.20), 4.399 (0.23), 4.414 (0.14), 7.240 (0.20), 7.259(0.44), 7.275 (0.32), 7.278 (0.32), 7.340 (0.29), 7.359 (0.53), 7.376 (0.28),7.432 (0.65), 7.435 (0.65), 7.452 (0.59), 7.470 (0.64), 7.474 (0.65), 7.490(0.49), 7.504 (0.76), 7.526 (1.26), 7.575 (0.72), 7.580 (0.63), 7.597 (0.39),7.602 (0.36), 8.685 (0.22), 8.699 (0.41)。
实施例120A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(450 mg, 795 µmol, 实施例37A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(2R)-2-甲基吡咯烷(650 µl, 6.4 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol)，并将混合物在100℃搅拌3 h。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得391 mg (100%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (2.84), 1.156 (2.86), 1.207(0.09), 1.234 (0.15), 1.300 (0.09), 1.329 (0.14), 1.365 (16.00), 1.369(15.64), 1.540 (0.25), 1.557 (0.29), 1.579 (0.29), 1.607 (0.20), 1.662(0.25), 1.812 (0.31), 1.896 (0.33), 2.044 (0.39), 2.072 (2.12), 2.084 (1.52),2.103 (1.85), 2.327 (0.07), 2.365 (0.06), 2.669 (0.08), 2.709 (0.06), 3.610(0.37), 3.694 (0.31), 3.718 (0.49), 3.735 (0.50), 4.361 (0.23), 4.376 (0.39),4.398 (0.37), 4.413 (0.23), 7.240 (0.18), 7.259 (0.50), 7.278 (0.56), 7.295(0.24), 7.340 (0.30), 7.359 (0.66), 7.378 (0.59), 7.397 (0.23), 7.434 (1.03),7.454 (0.88), 7.474 (0.66), 7.499 (0.93), 7.503 (0.87), 7.521 (1.07), 7.525(1.10), 7.568 (0.54), 7.574 (0.96), 7.580 (0.54), 7.591 (0.31), 7.596 (0.54),7.602 (0.31), 8.698 (0.61)。
分离差向异构体混合物：
将标题化合物 (376 mg)溶于甲醇和乙腈的混合物 (5 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体/差向异构体 (参见实施例121A和122A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.3 ml; 洗脱剂: 17% 异丙醇/83%二氧化碳; 运行时间15 min, 等度, UV检测210 nm, 温度40℃]。将合并的目标级分浓缩，并冻干各残余物。
实施例121A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体1)
在实施例120A描述的差向异构体分离中，获得作为较早洗脱的差向异构体/对映异构体的144 mg (95%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +7.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (2.00), 1.157 (2.00), 1.209(0.08), 1.231 (0.05), 1.317 (0.09), 1.329 (0.16), 1.369 (16.00), 1.511(0.06), 1.526 (0.13), 1.540 (0.16), 1.556 (0.19), 1.562 (0.19), 1.578 (0.18),1.606 (0.12), 1.658 (0.15), 1.684 (0.16), 1.702 (0.10), 1.794 (0.17), 1.812(0.21), 1.895 (0.22), 1.909 (0.21), 2.033 (0.19), 2.045 (0.32), 2.073 (1.39),2.105 (1.59), 2.156 (0.22), 2.202 (0.04), 2.327 (0.03), 2.365 (0.03), 2.669(0.02), 2.709 (0.02), 3.605 (0.32), 3.694 (0.29), 3.711 (0.29), 3.719 (0.36),3.735 (0.32), 3.760 (0.13), 4.361 (0.15), 4.377 (0.25), 4.392 (0.21), 4.399(0.24), 4.414 (0.14), 7.240 (0.21), 7.258 (0.47), 7.275 (0.35), 7.340 (0.31),7.357 (0.55), 7.376 (0.30), 7.432 (0.68), 7.452 (0.62), 7.470 (0.69), 7.490(0.53), 7.504 (0.73), 7.526 (1.19), 7.575 (0.69), 7.580 (0.61), 7.597 (0.38),7.602 (0.35), 7.845 (0.02), 8.685 (0.23), 8.699 (0.42)。
实施例122A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (差向异构体2)
在实施例120A描述的差向异构体分离中，获得作为较晚洗脱的差向异构体/对映异构体的142 mg (100%纯度，ee值96%)的标题化合物。
[α]D 20 = +25.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (1.99), 1.155 (1.99), 1.205(0.10), 1.232 (0.06), 1.301 (0.11), 1.334 (0.13), 1.365 (16.00), 1.540(0.17), 1.556 (0.22), 1.579 (0.21), 1.606 (0.13), 1.663 (0.20), 1.687 (0.20),1.794 (0.20), 1.812 (0.27), 1.896 (0.26), 2.072 (1.75), 2.085 (1.56), 2.327(0.04), 3.285 (0.22), 3.581 (0.34), 3.625 (0.25), 3.690 (0.20), 3.715 (0.43),3.732 (0.47), 3.755 (0.28), 4.360 (0.18), 4.376 (0.31), 4.397 (0.29), 4.413(0.17), 7.258 (0.24), 7.277 (0.49), 7.295 (0.35), 7.360 (0.39), 7.378 (0.60),7.397 (0.35), 7.435 (0.82), 7.454 (0.66), 7.481 (0.59), 7.499 (1.04), 7.521(1.19), 7.569 (0.66), 7.591 (0.36), 8.697 (0.45)。
实施例123A
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(1.50 g, 2.65 mmol, 实施例37A)于NMP (15 ml)中的混合物中加入氮杂环庚烷 (2.4ml, 21 mmol)和DIPEA (4.6 ml, 26 mmol)，并将混合物在100℃搅拌3 h。冷却至室温后，将混合物浓缩，将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得1.40 g (97%纯度，理论的84%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.16), 1.368 (16.00), 1.602(1.61), 1.779 (1.14), 2.046 (0.30), 2.073 (1.46), 2.085 (0.83), 2.126 (1.55),2.731 (2.95), 2.890 (3.44), 3.489 (1.34), 3.503 (1.82), 3.518 (1.20), 3.582(0.26), 3.662 (0.35), 7.251 (0.21), 7.270 (0.46), 7.289 (0.33), 7.352 (0.30),7.371 (0.51), 7.389 (0.29), 7.436 (0.80), 7.456 (0.65), 7.479 (0.61), 7.498(0.44), 7.526 (0.69), 7.548 (1.23), 7.593 (0.70), 7.598 (0.62), 7.615 (0.37),7.621 (0.34), 7.952 (0.45), 8.696 (0.47)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (1.4 g)溶于甲醇/乙腈混合物 (70 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例124A和125A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：1.50 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂:17% 乙醇/83% 二氧化碳; 运行时间14 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。
实施例124A
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例123A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的496 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -7.2°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.330(0.12), 1.368 (16.00), 1.524 (0.07), 1.602 (1.44), 1.779 (0.99), 1.838(0.14), 2.046 (0.23), 2.055 (0.20), 2.074 (1.33), 2.085 (0.74), 2.107 (0.35),2.127 (1.42), 3.489 (1.18), 3.503 (1.67), 3.517 (1.15), 3.583 (0.22), 3.661(0.30), 7.252 (0.18), 7.270 (0.42), 7.288 (0.31), 7.352 (0.26), 7.371 (0.47),7.389 (0.26), 7.437 (0.73), 7.455 (0.58), 7.480 (0.56), 7.497 (0.40), 7.526(0.66), 7.548 (1.22), 7.592 (0.66), 7.598 (0.62), 7.615 (0.35), 7.620 (0.34),8.682 (0.22), 8.696 (0.43), 8.710 (0.21)。
实施例125A
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例123A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的490 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = +8.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.208 (0.07), 1.309 (0.09), 1.331(0.14), 1.368 (16.00), 1.524 (0.08), 1.601 (1.71), 1.779 (1.22), 1.838(0.16), 2.046 (0.29), 2.074 (1.56), 2.085 (0.86), 2.108 (0.48), 2.127 (1.68),2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 3.488 (1.38), 3.503 (1.93), 3.517 (1.26), 3.584(0.28), 3.661 (0.37), 7.251 (0.22), 7.270 (0.48), 7.288 (0.33), 7.351 (0.31),7.370 (0.54), 7.388 (0.30), 7.436 (0.82), 7.456 (0.67), 7.479 (0.65), 7.498(0.47), 7.526 (0.69), 7.548 (1.24), 7.593 (0.69), 7.597 (0.62), 7.615 (0.36),7.620 (0.34), 8.682 (0.28), 8.696 (0.50), 8.710 (0.25)。
实施例126A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (1.00 g, 1.67 mmol, 实施例38A)于NMP (6 ml)中的混合物中加入哌啶 (1.3ml, 13 mmol)和DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶，Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得648mg (100%纯度，理论的60%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.31), 0.008 (0.32), 0.924(0.26), 0.939 (1.95), 0.955 (1.87), 1.186 (0.07), 1.346 (16.00), 1.398(0.63), 1.503 (0.09), 1.613 (0.43), 1.679 (0.81), 1.919 (0.14), 1.949 (0.10),1.971 (0.09), 1.989 (0.24), 2.012 (0.34), 2.024 (0.27), 2.033 (0.32), 2.054(0.25), 2.074 (0.09), 2.094 (0.21), 2.166 (1.19), 2.328 (0.07), 2.366 (0.07),2.417 (0.11), 2.435 (0.11), 2.670 (0.07), 2.968 (0.10), 3.151 (1.04), 3.225(0.08), 3.680 (0.18), 7.462 (0.25), 7.481 (0.41), 7.500 (0.24), 7.636 (0.22),7.658 (1.37), 7.663 (1.06), 7.668 (0.86), 7.685 (0.27), 7.706 (0.42), 7.722(0.85), 7.733 (0.64), 8.761 (0.20), 8.776 (0.41), 8.791 (0.19)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (560 mg)溶于异丙醇和庚烷的混合物 (各4 ml)中，并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例127A和128A) [柱：Daicel Chiralpak IA, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 注射：0.14 ml; UV 检测：220 nm, 温度：40℃;洗脱剂: 15% 异丙醇/85% 庚烷; 运行时间11 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并将各残余物从乙腈/水中冻干。
实施例127A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例126A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的241 mg(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -14.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.06), 1.258(0.07), 1.273 (0.05), 1.312 (0.11), 1.324 (0.17), 1.347 (16.00), 1.503(0.08), 1.613 (0.49), 1.679 (0.96), 1.888 (0.16), 1.897 (0.16), 1.909 (0.16),1.920 (0.16), 1.949 (0.12), 1.972 (0.10), 1.990 (0.27), 2.003 (0.20), 2.013(0.39), 2.025 (0.32), 2.034 (0.36), 2.056 (0.28), 2.075 (0.11), 2.096 (0.24),2.110 (0.18), 2.128 (0.24), 2.167 (1.40), 2.328 (0.03), 2.671 (0.02), 3.151(1.24), 3.640 (0.20), 3.662 (0.18), 3.680 (0.22), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30),7.481 (0.47), 7.499 (0.29), 7.636 (0.21), 7.658 (1.49), 7.663 (1.15), 7.668(0.90), 7.686 (0.29), 7.706 (0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.78), 7.751 (0.24),8.763 (0.23), 8.778 (0.46), 8.792 (0.22)。
实施例128A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例126A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的249 mg(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.187 (0.07), 1.243 (0.08), 1.258(0.09), 1.273 (0.06), 1.312 (0.09), 1.324 (0.16), 1.347 (16.00), 1.503(0.08), 1.612 (0.48), 1.679 (0.94), 1.897 (0.15), 1.908 (0.16), 1.920 (0.16),1.949 (0.12), 1.971 (0.09), 1.990 (0.26), 2.012 (0.38), 2.025 (0.31), 2.034(0.36), 2.055 (0.28), 2.074 (0.10), 2.095 (0.24), 2.109 (0.17), 2.128 (0.23),2.167 (1.39), 2.328 (0.04), 2.670 (0.03), 3.151 (1.22), 3.639 (0.20), 3.662(0.18), 3.680 (0.21), 3.696 (0.17), 7.462 (0.30), 7.481 (0.47), 7.499 (0.29),7.636 (0.21), 7.658 (1.47), 7.663 (1.14), 7.667 (0.91), 7.685 (0.29), 7.706(0.48), 7.721 (0.97), 7.734 (0.76), 7.750 (0.24), 8.762 (0.23), 8.777 (0.46),8.792 (0.22)。
实施例129A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入吡咯烷(670 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得551 mg (100%纯度，理论的87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.008 (0.56), 0.923(0.30), 0.938 (2.40), 0.955 (2.28), 1.344 (16.00), 1.398 (1.68), 1.879(1.44), 1.942 (0.15), 1.965 (0.11), 1.983 (0.24), 2.006 (0.30), 2.018 (0.37),2.034 (0.32), 2.056 (0.27), 2.074 (0.12), 2.093 (0.27), 2.182 (0.53), 2.327(0.08), 2.416 (0.14), 2.434 (0.14), 2.967 (0.12), 3.584 (1.09), 3.689 (0.17),7.457 (0.19), 7.478 (0.97), 7.501 (1.24), 7.553 (0.65), 7.558 (0.60), 7.575(0.36), 7.580 (0.35), 7.684 (0.16), 7.703 (0.47), 7.713 (0.66), 7.731 (1.08),7.747 (0.20), 8.719 (0.37)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (463 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例130A和131A) [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 注射：1.0 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 15% 乙醇/85% 二氧化碳; 运行时间10 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并将各残余物从乙腈/水中冻干。
实施例130A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例129A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的177 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (0.07), 1.312 (0.12), 1.323(0.19), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.880 (1.62), 1.944 (0.17), 1.967(0.12), 1.985 (0.28), 1.998 (0.19), 2.007 (0.35), 2.019 (0.42), 2.035 (0.37),2.057 (0.31), 2.076 (0.14), 2.094 (0.31), 2.122 (0.25), 2.138 (0.26), 2.183(0.61), 2.281 (0.04), 2.327 (0.04), 2.670 (0.03), 3.585 (1.24), 3.689 (0.20),7.344 (0.07), 7.457 (0.21), 7.480 (0.76), 7.503 (0.95), 7.554 (0.56), 7.559(0.55), 7.577 (0.32), 7.582 (0.32), 7.684 (0.18), 7.704 (0.52), 7.714 (0.75),7.731 (1.21), 7.748 (0.24), 8.707 (0.21), 8.721 (0.41), 8.736 (0.21)。
实施例131A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例129A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的183 mg(100%纯度，ee值96%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.183 (0.07), 1.311 (0.28), 1.343(16.00), 1.499 (0.07), 1.878 (1.68), 1.942 (0.18), 1.966 (0.13), 1.984(0.29), 2.006 (0.37), 2.018 (0.44), 2.034 (0.38), 2.056 (0.32), 2.075 (0.15),2.093 (0.32), 2.121 (0.27), 2.137 (0.30), 2.180 (0.64), 2.279 (0.05), 2.327(0.04), 2.669 (0.03), 3.583 (1.31), 3.688 (0.21), 7.347 (0.07), 7.456 (0.24),7.479 (0.86), 7.502 (1.07), 7.553 (0.64), 7.558 (0.57), 7.575 (0.36), 7.580(0.33), 7.683 (0.21), 7.703 (0.58), 7.712 (0.81), 7.730 (1.20), 7.746 (0.24),8.705 (0.24), 8.720 (0.43), 8.734 (0.21)。
实施例132A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (1.26 g, 8.00 mmol)和DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra,环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得415 mg (98%纯度，理论的59%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.79), 0.919 (0.53), 0.934(4.45), 0.950 (4.42), 1.345 (16.00), 1.397 (0.88), 1.889 (0.53), 1.992(0.25), 2.014 (0.44), 2.033 (0.37), 2.054 (0.35), 2.093 (0.42), 2.187 (1.12),2.327 (0.16), 2.391 (0.18), 2.408 (0.52), 2.426 (0.52), 2.444 (0.19), 2.944(0.28), 2.960 (0.37), 2.976 (0.28), 3.183 (0.51), 3.462 (0.31), 3.491 (0.60),3.519 (0.29), 3.689 (0.17), 5.753 (1.38), 7.483 (0.46), 7.502 (0.29), 7.686(0.32), 7.708 (1.77), 7.716 (1.09), 7.738 (1.04), 8.785 (0.41)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (327 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例133A和134A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：100 ml/min; 注射：3.0 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 15% 甲醇/85% 二氧化碳; 运行时间15 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例133A
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例132A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的104 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.1°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.305 (0.17), 1.311(0.11), 1.322 (0.16), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.64), 1.946(0.12), 1.974 (0.09), 1.993 (0.27), 2.016 (0.49), 2.034 (0.42), 2.055 (0.40),2.095 (0.51), 2.119 (0.41), 2.141 (0.36), 2.188 (1.32), 2.327 (0.03), 2.669(0.03), 3.183 (0.62), 3.463 (0.37), 3.492 (0.71), 3.520 (0.36), 3.648 (0.19),3.689 (0.20), 7.463 (0.27), 7.482 (0.52), 7.500 (0.33), 7.686 (0.34), 7.708(2.09), 7.715 (1.26), 7.721 (0.97), 7.738 (1.17), 7.755 (0.24), 8.772 (0.24),8.787 (0.48), 8.801 (0.23)。
实施例134A
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例132A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体.的75 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.5°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.18), 1.185 (0.06), 1.311(0.08), 1.322 (0.14), 1.345 (16.00), 1.502 (0.06), 1.889 (0.54), 1.945(0.10), 1.974 (0.08), 1.993 (0.24), 2.016 (0.43), 2.034 (0.37), 2.055 (0.35),2.095 (0.44), 2.119 (0.35), 2.188 (1.15), 2.327 (0.04), 3.184 (0.52), 3.463(0.33), 3.492 (0.63), 3.520 (0.31), 3.648 (0.16), 3.689 (0.17), 7.463 (0.24),7.482 (0.47), 7.501 (0.30), 7.686 (0.32), 7.708 (1.90), 7.715 (1.12), 7.721(0.84), 7.738 (1.08), 7.755 (0.22), 8.772 (0.21), 8.787 (0.43), 8.802 (0.20)。
实施例135A
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入氮杂环庚烷(900 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得303 mg (100%纯度，理论的46%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.09), -0.009 (0.77), 0.007(0.77), 0.146 (0.09), 0.926 (0.28), 0.941 (2.02), 0.957 (1.89), 1.184 (0.07),1.345 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.32), 1.789 (0.86), 1.905 (0.16), 1.946(0.13), 1.987 (0.25), 2.009 (0.38), 2.029 (0.34), 2.051 (0.26), 2.070 (0.10),2.092 (0.19), 2.153 (0.93), 2.327 (0.10), 2.366 (0.11), 2.440 (0.12), 2.669(0.08), 2.709 (0.10), 2.973 (0.08), 3.505 (1.11), 3.519 (1.48), 3.534 (1.07),3.623 (0.14), 3.680 (0.16), 7.389 (0.08), 7.461 (0.19), 7.479 (0.39), 7.498(0.24), 7.538 (0.60), 7.560 (1.16), 7.601 (0.65), 7.607 (0.60), 7.624 (0.33),7.629 (0.33), 7.686 (0.16), 7.705 (0.45), 7.717 (0.69), 7.735 (1.02), 7.751(0.20), 8.734 (0.20), 8.749 (0.41), 8.764 (0.19)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (215 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例136A和137A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 注射：1.0 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 17% 甲醇/83% 二氧化碳; 运行时间9 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例136A
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例135A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的86 mg(99%纯度，ee值> 99%)的标题化合物 。
[α]D 20 = -12.1°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.07), 1.311 (0.12), 1.346(16.00), 1.502 (0.08), 1.610 (1.59), 1.790 (1.05), 1.908 (0.19), 1.947(0.16), 1.970 (0.11), 1.988 (0.30), 2.011 (0.46), 2.023 (0.36), 2.031 (0.42),2.052 (0.32), 2.072 (0.13), 2.094 (0.24), 2.109 (0.24), 2.154 (1.14), 2.327(0.05), 2.670 (0.05), 3.505 (1.26), 3.520 (1.78), 3.534 (1.23), 3.625 (0.18),3.682 (0.20), 7.393 (0.10), 7.461 (0.23), 7.480 (0.47), 7.498 (0.30), 7.539(0.64), 7.561 (1.22), 7.602 (0.67), 7.607 (0.62), 7.625 (0.34), 7.630 (0.33),7.686 (0.19), 7.706 (0.54), 7.718 (0.85), 7.736 (1.20), 7.751 (0.26), 8.735(0.24), 8.751 (0.48), 8.765 (0.24)。
实施例137A
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例135A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的83 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.6°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.185 (0.06), 1.310 (0.09), 1.322(0.15), 1.344 (16.00), 1.501 (0.07), 1.609 (1.35), 1.789 (0.88), 1.907(0.16), 1.946 (0.14), 1.969 (0.09), 1.987 (0.26), 2.010 (0.38), 2.023 (0.30),2.030 (0.36), 2.052 (0.28), 2.071 (0.11), 2.094 (0.20), 2.154 (0.96), 3.504(1.11), 3.519 (1.52), 3.533 (1.10), 3.623 (0.15), 3.681 (0.17), 7.390 (0.09),7.460 (0.20), 7.479 (0.41), 7.497 (0.26), 7.538 (0.62), 7.560 (1.18), 7.601(0.65), 7.606 (0.63), 7.623 (0.33), 7.629 (0.33), 7.686 (0.17), 7.705 (0.47),7.717 (0.73), 7.734 (1.07), 7.751 (0.22), 8.735 (0.20), 8.750 (0.41), 8.765(0.20)。
实施例138A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (1.12 g, 8.00 mmol)和DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物过滤并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得452 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.52), 0.923 (0.29), 0.939(2.28), 0.955 (2.16), 1.345 (16.00), 1.397 (1.13), 1.652 (0.17), 1.906(0.40), 1.990 (0.32), 2.013 (0.41), 2.033 (0.34), 2.054 (0.26), 2.093 (0.24),2.178 (1.15), 2.435 (0.12), 2.669 (0.12), 3.115 (0.19), 3.173 (0.19), 3.393(0.19), 3.451 (0.17), 3.684 (0.18), 4.823 (0.14), 4.942 (0.14), 7.463 (0.27),7.482 (0.45), 7.500 (0.27), 7.659 (0.19), 7.681 (1.39), 7.685 (1.19), 7.690(0.93), 7.707 (0.53), 7.721 (0.80), 7.738 (0.86), 8.780 (0.39)。
实施例139A
(+/-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (906 mg, 8.00 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物过滤并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得546 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.913 (2.18), 0.934(3.62), 0.950 (2.84), 1.072 (0.17), 1.102 (0.18), 1.185 (0.09), 1.263 (0.33),1.281 (0.44), 1.346 (16.00), 1.397 (2.53), 1.569 (0.21), 1.641 (0.17), 1.753(0.24), 1.884 (0.32), 1.990 (0.26), 2.012 (0.49), 2.027 (0.45), 2.051 (0.24),2.140 (0.56), 2.166 (0.81), 2.327 (0.08), 2.390 (0.14), 2.408 (0.42), 2.426(0.43), 2.443 (0.27), 2.669 (0.08), 2.727 (0.13), 2.755 (0.23), 2.784 (0.13),2.927 (0.08), 2.943 (0.19), 2.960 (0.24), 2.976 (0.18), 2.993 (0.07), 3.514(0.34), 3.536 (0.31), 3.635 (0.20), 3.696 (0.21), 5.753 (0.93), 7.461 (0.28),7.479 (0.46), 7.497 (0.27), 7.637 (0.13), 7.659 (1.99), 7.686 (0.26), 7.706(0.49), 7.720 (0.60), 7.735 (1.01), 7.753 (0.22), 8.753 (0.22), 8.768 (0.44),8.782 (0.21)。
实施例140A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 1.00 mmol, 实施例38A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-甲基哌啶 (940 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra,环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得543 mg (100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.26), 0.927 (1.58), 0.936(2.24), 0.942 (1.80), 0.953 (1.81), 1.086 (0.16), 1.109 (0.17), 1.186 (0.07),1.305 (0.09), 1.322 (0.14), 1.346 (16.00), 1.397 (0.61), 1.502 (0.07), 1.633(0.14), 1.662 (0.17), 1.737 (0.28), 1.797 (0.34), 1.828 (0.22), 1.908 (0.15),1.948 (0.11), 1.970 (0.08), 1.989 (0.25), 2.011 (0.46), 2.029 (0.38), 2.051(0.26), 2.070 (0.09), 2.096 (0.14), 2.110 (0.17), 2.169 (1.03), 2.327 (0.06),2.365 (0.05), 2.413 (0.12), 2.431 (0.18), 2.466 (0.24), 2.694 (0.12), 2.722(0.23), 2.750 (0.12), 2.948 (0.07), 2.964 (0.08), 2.980 (0.06), 3.453 (0.24),3.480 (0.44), 3.510 (0.21), 3.679 (0.18), 7.461 (0.26), 7.481 (0.42), 7.500(0.25), 7.638 (0.13), 7.660 (2.06), 7.665 (1.00), 7.687 (0.26), 7.706 (0.45),7.721 (0.82), 7.737 (0.80), 7.751 (0.21), 8.757 (0.21), 8.771 (0.42), 8.786(0.20)。
实施例141A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (1.00 g, 1.62 mmol, 实施例41A)于NMP (6 ml)中的混合物中加入哌啶(1.3 ml, 13 mmol)和DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得351 mg (92%纯度，理论的30%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.40), 0.007 (0.37), 0.922(0.14), 0.937 (1.10), 0.953 (1.05), 1.200 (0.07), 1.301 (0.27), 1.325 (0.11),1.360 (16.00), 1.373 (0.47), 1.381 (0.28), 1.397 (0.20), 1.516 (0.08), 1.610(0.44), 1.674 (0.84), 1.805 (0.19), 1.829 (0.19), 1.855 (0.11), 2.033 (0.24),2.066 (1.13), 2.088 (0.27), 2.142 (0.91), 2.208 (0.15), 2.327 (0.08), 2.366(0.07), 2.430 (0.08), 2.669 (0.08), 2.709 (0.07), 2.965 (0.07), 3.143 (1.07),3.386 (0.18), 3.612 (0.21), 3.628 (0.40), 3.643 (0.37), 3.661 (0.20), 7.362(0.35), 7.386 (0.19), 7.398 (0.69), 7.403 (0.52), 7.410 (0.51), 7.416 (0.48),7.422 (0.61), 7.472 (0.12), 7.544 (0.44), 7.557 (0.35), 7.568 (0.30), 7.631(0.24), 7.653 (1.28), 7.661 (0.88), 7.665 (0.76), 7.683 (0.18), 7.688 (0.17),8.729 (0.19), 8.744 (0.39), 8.758 (0.19)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (262 mg)溶于乙醇 (3 ml)和乙腈 (2 ml)的混合物并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例142A和143A) [柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; 注射：0.04 ml; UV 检测：220 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 20% 乙醇/80% 庚烷; 运行时间7 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例142A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例141A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的104 mg(89%纯度，ee值100%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.857 (0.03), 1.038(0.14), 1.055 (0.28), 1.073 (0.15), 1.199 (0.09), 1.210 (0.06), 1.242 (0.24),1.257 (0.25), 1.272 (0.18), 1.301 (0.54), 1.316 (0.11), 1.325 (0.13), 1.360(16.00), 1.381 (0.51), 1.516 (0.09), 1.609 (0.55), 1.673 (1.07), 1.787(0.10), 1.805 (0.23), 1.830 (0.22), 1.855 (0.13), 2.015 (0.07), 2.034 (0.27),2.045 (0.33), 2.066 (1.36), 2.089 (0.32), 2.142 (1.11), 2.208 (0.29), 2.327(0.04), 2.669 (0.04), 2.974 (0.07), 3.143 (1.36), 3.369 (0.25), 3.386 (0.24),3.431 (0.10), 3.449 (0.09), 3.466 (0.04), 3.612 (0.26), 3.628 (0.49), 3.644(0.46), 3.661 (0.25), 7.362 (0.41), 7.378 (0.22), 7.385 (0.25), 7.398 (0.84),7.410 (0.60), 7.416 (0.56), 7.421 (0.67), 7.434 (0.15), 7.474 (0.15), 7.544(0.52), 7.557 (0.40), 7.568 (0.33), 7.631 (0.26), 7.653 (1.42), 7.661 (0.97),7.665 (0.83), 7.683 (0.20), 7.687 (0.17), 8.730 (0.23), 8.744 (0.46), 8.758(0.23)。
实施例143A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例141A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的95 mg(97%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.86 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (0.06), 1.101 (0.05), 1.119(0.05), 1.199 (0.08), 1.242 (0.43), 1.257 (0.43), 1.272 (0.28), 1.325 (0.11),1.359 (16.00), 1.373 (0.55), 1.516 (0.08), 1.609 (0.49), 1.673 (0.95), 1.805(0.22), 1.830 (0.22), 1.856 (0.12), 2.034 (0.28), 2.066 (1.32), 2.089 (0.30),2.143 (1.07), 3.144 (1.24), 3.369 (0.27), 3.613 (0.26), 3.628 (0.48), 3.644(0.43), 3.662 (0.21), 7.362 (0.40), 7.385 (0.18), 7.398 (0.76), 7.410 (0.57),7.416 (0.55), 7.421 (0.67), 7.474 (0.16), 7.544 (0.45), 7.557 (0.38), 7.568(0.32), 7.631 (0.26), 7.653 (1.39), 7.660 (0.96), 7.665 (0.82), 7.683 (0.16),7.687 (0.17), 8.730 (0.22), 8.744 (0.44), 8.759 (0.21)。
实施例144A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入吡咯烷(650 µl, 7.8 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得564 mg (95%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (0.21), 0.935 (1.75), 0.951(1.69), 1.198 (0.08), 1.301 (0.37), 1.314 (0.09), 1.326 (0.12), 1.358(16.00), 1.380 (0.40), 1.397 (0.73), 1.514 (0.07), 1.805 (0.23), 1.827(0.26), 1.875 (1.57), 2.033 (0.27), 2.043 (0.32), 2.064 (1.48), 2.085 (0.30),2.160 (0.54), 2.239 (0.17), 2.327 (0.06), 2.365 (0.05), 2.391 (0.06), 2.409(0.17), 2.427 (0.17), 2.444 (0.07), 2.669 (0.05), 2.944 (0.10), 2.961 (0.13),2.977 (0.10), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.575 (1.25), 3.627 (0.32), 3.645(0.31), 3.663 (0.24), 7.355 (0.49), 7.379 (0.30), 7.394 (0.81), 7.405 (0.62),7.417 (0.64), 7.475 (0.67), 7.497 (1.15), 7.541 (0.49), 7.552 (0.93), 7.557(0.88), 7.564 (0.41), 7.574 (0.40), 7.579 (0.37), 8.679 (0.21), 8.693 (0.40),8.707 (0.21)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (475 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例145A和146A) [柱：Daicel Chiralcel OH-X, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：100 ml/min; 注射：1.00 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 20% 甲醇/80% 二氧化碳; 运行时间9 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例145A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例144A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的159 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.145 (0.03), 1.198 (0.07), 1.301(0.28), 1.314 (0.08), 1.327 (0.12), 1.358 (16.00), 1.380 (0.29), 1.514(0.07), 1.786 (0.10), 1.805 (0.22), 1.828 (0.25), 1.875 (1.49), 2.034 (0.25),2.043 (0.31), 2.065 (1.44), 2.085 (0.29), 2.161 (0.52), 2.240 (0.07), 2.327(0.04), 2.669 (0.03), 3.311 (6.84), 3.367 (0.22), 3.384 (0.23), 3.627 (0.31),3.646 (0.28), 3.663 (0.22), 7.355 (0.47), 7.379 (0.27), 7.394 (0.78), 7.405(0.61), 7.417 (0.63), 7.429 (0.15), 7.475 (0.66), 7.497 (1.12), 7.541 (0.48),7.552 (0.91), 7.557 (0.87), 7.564 (0.39), 7.574 (0.38), 7.579 (0.36), 8.680(0.20), 8.694 (0.39), 8.708 (0.20)。
实施例146A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例144A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的146 mg(100%纯度，ee值98%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.198 (0.07), 1.315 (0.08), 1.327(0.12), 1.358 (16.00), 1.515 (0.07), 1.806 (0.24), 1.828 (0.28), 1.876(1.60), 2.034 (0.28), 2.044 (0.34), 2.065 (1.61), 2.086 (0.32), 2.161 (0.57),2.327 (0.04), 3.311 (7.94), 3.367 (0.24), 3.385 (0.25), 3.628 (0.33), 3.646(0.31), 3.663 (0.23), 7.356 (0.52), 7.380 (0.27), 7.394 (0.84), 7.405 (0.66),7.417 (0.71), 7.430 (0.17), 7.475 (0.70), 7.498 (1.19), 7.541 (0.51), 7.553(1.00), 7.557 (0.92), 7.564 (0.44), 7.574 (0.41), 7.579 (0.38), 8.680 (0.23),8.694 (0.43), 8.708 (0.23)。
实施例147A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (1.23 g, 7.79 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得493 mg (92%纯度，理论的66%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.80), 0.953 (0.74), 1.301(0.37), 1.360 (16.00), 1.398 (0.44), 1.808 (0.24), 1.831 (0.25), 1.884(0.57), 2.067 (1.68), 2.098 (0.61), 2.161 (1.10), 2.227 (0.16), 2.327 (0.12),2.366 (0.11), 3.176 (0.67), 3.370 (0.24), 3.455 (0.39), 3.484 (0.73), 3.512(0.38), 3.638 (0.46), 3.654 (0.43), 7.363 (0.43), 7.401 (0.82), 7.413 (0.62),7.424 (0.67), 7.549 (0.49), 7.561 (0.43), 7.572 (0.35), 7.683 (0.24), 7.704(1.40), 7.710 (1.04), 7.732 (0.18), 8.755 (0.46)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (405 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例148A和149A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：100 ml/min; 注射：0.7 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 12% 甲醇/88% 二氧化碳; 运行时间11 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例148A
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例147A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的134 mg(98%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.4°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.269 (0.03), 1.301(0.37), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.380 (0.42), 1.516(0.07), 1.789 (0.09), 1.808 (0.23), 1.832 (0.24), 1.885 (0.53), 2.017 (0.08),2.036 (0.30), 2.067 (1.63), 2.098 (0.58), 2.162 (1.09), 2.327 (0.04), 2.669(0.03), 3.177 (0.64), 3.371 (0.23), 3.388 (0.23), 3.455 (0.39), 3.484 (0.74),3.513 (0.37), 3.623 (0.25), 3.639 (0.46), 3.654 (0.42), 3.673 (0.21), 7.363(0.41), 7.387 (0.19), 7.400 (0.78), 7.412 (0.60), 7.418 (0.56), 7.424 (0.67),7.436 (0.13), 7.511 (0.14), 7.549 (0.50), 7.561 (0.43), 7.572 (0.36), 7.682(0.23), 7.704 (1.46), 7.709 (1.06), 7.714 (0.88), 7.732 (0.14), 7.736 (0.16),8.740 (0.24), 8.755 (0.48), 8.769 (0.24)。
实施例149A
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例147A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的122 mg(100%纯度，ee值98%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.07), 1.315 (0.08), 1.325(0.11), 1.360 (16.00), 1.516 (0.07), 1.790 (0.09), 1.809 (0.23), 1.833(0.24), 1.885 (0.51), 2.018 (0.08), 2.037 (0.30), 2.068 (1.61), 2.099 (0.56),2.162 (1.07), 2.326 (0.04), 3.177 (0.62), 3.371 (0.22), 3.388 (0.22), 3.456(0.38), 3.485 (0.72), 3.513 (0.36), 3.624 (0.24), 3.639 (0.45), 3.655 (0.41),3.673 (0.20), 7.363 (0.42), 7.387 (0.18), 7.400 (0.78), 7.412 (0.59), 7.418(0.56), 7.424 (0.67), 7.436 (0.13), 7.509 (0.14), 7.549 (0.49), 7.561 (0.42),7.572 (0.35), 7.682 (0.24), 7.704 (1.48), 7.709 (1.07), 7.714 (0.88), 7.736(0.16), 8.741 (0.24), 8.755 (0.48), 8.770 (0.24)。
实施例150A
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (4 ml)中的混合物中加入氮杂环庚烷 (880 µl, 7.8 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (20 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得557 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.15), 0.007 (0.15), 1.199(0.06), 1.234 (0.05), 1.301 (0.35), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359(16.00), 1.373 (0.45), 1.382 (0.35), 1.397 (1.92), 1.515 (0.07), 1.606(1.33), 1.786 (0.91), 1.829 (0.22), 1.856 (0.12), 2.014 (0.06), 2.033 (0.25),2.044 (0.27), 2.065 (1.16), 2.089 (0.32), 2.097 (0.28), 2.128 (0.68), 2.201(0.10), 2.327 (0.04), 2.669 (0.03), 3.369 (0.18), 3.387 (0.19), 3.496 (1.06),3.511 (1.44), 3.525 (1.04), 3.602 (0.18), 3.618 (0.24), 3.631 (0.24), 3.646(0.24), 3.663 (0.18), 7.358 (0.37), 7.362 (0.34), 7.384 (0.23), 7.397 (0.75),7.401 (0.60), 7.408 (0.60), 7.414 (0.57), 7.420 (0.68), 7.432 (0.18), 7.534(0.65), 7.545 (0.46), 7.557 (1.42), 7.569 (0.32), 7.600 (0.64), 7.606 (0.60),7.623 (0.34), 7.628 (0.33), 8.704 (0.19), 8.718 (0.37), 8.733 (0.19)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (450 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例151A和152A) [柱：Daicel Chiralcel OH-X, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.40 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 20% 甲醇/80% 二氧化碳; 运行时间5 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例151A
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例150A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的154 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.200 (0.08), 1.301 (0.35), 1.313(0.09), 1.324 (0.11), 1.359 (16.00), 1.381 (0.38), 1.515 (0.08), 1.606(1.70), 1.786 (1.21), 1.856 (0.15), 2.033 (0.31), 2.066 (1.56), 2.089 (0.40),2.129 (0.92), 2.201 (0.09), 3.369 (0.24), 3.387 (0.25), 3.496 (1.27), 3.511(1.87), 3.525 (1.28), 3.602 (0.24), 3.618 (0.33), 3.631 (0.32), 3.646 (0.31),3.663 (0.23), 7.358 (0.47), 7.397 (0.94), 7.408 (0.75), 7.420 (0.83), 7.534(0.71), 7.546 (0.53), 7.557 (1.60), 7.569 (0.39), 7.601 (0.64), 7.605 (0.67),7.623 (0.35), 7.627 (0.36), 8.704 (0.25), 8.718 (0.49), 8.733 (0.25)。
实施例152A
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例150A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的149 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199(0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606(1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27),2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327(0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53),3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663(0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61),7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569(0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21),8.718 (0.40), 8.732 (0.20)。
实施例153A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (3.9 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (1.09 g, 7.79 mmol)和DIPEA (1.7 ml, 9.7 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (25 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶BiotageSnap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得463 mg (92%纯度，理论的64%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.199 (0.07), 1.233 (0.05), 1.301(0.32), 1.314 (0.07), 1.325 (0.09), 1.360 (16.00), 1.381 (0.37), 1.397(3.74), 1.516 (0.07), 1.646 (0.18), 1.807 (0.33), 1.831 (0.31), 1.855 (0.18),1.902 (0.27), 1.952 (0.17), 2.036 (0.24), 2.067 (1.20), 2.089 (0.27), 2.156(0.93), 2.222 (0.14), 2.327 (0.04), 3.104 (0.18), 3.181 (0.18), 3.333 (0.26),3.353 (0.21), 3.387 (0.36), 3.412 (0.15), 3.444 (0.16), 3.472 (0.10), 3.618(0.21), 3.634 (0.38), 3.650 (0.35), 4.818 (0.14), 4.938 (0.14), 7.362 (0.37),7.386 (0.19), 7.399 (0.69), 7.410 (0.52), 7.417 (0.49), 7.422 (0.59), 7.434(0.12), 7.491 (0.13), 7.546 (0.43), 7.559 (0.38), 7.570 (0.30), 7.656 (0.23),7.677 (1.30), 7.683 (0.96), 7.688 (0.80), 7.706 (0.17), 7.711 (0.16), 7.901(0.04), 8.735 (0.20), 8.750 (0.39), 8.765 (0.19)。
实施例154A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (882 mg, 7.79 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)，并将混合物在110℃搅拌两天。冷却至室温后，将混合物通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 8:2, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得501 mg (98%纯度，理论的73%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (0.91), 0.983 (2.24), 1.002(1.37), 1.023 (0.48), 1.141 (0.18), 1.170 (0.19), 1.271 (0.09), 1.333 (0.37),1.350 (0.49), 1.372 (0.61), 1.432 (16.00), 1.452 (0.35), 1.469 (0.15), 1.636(0.22), 1.822 (0.26), 1.855 (0.25), 1.873 (0.25), 1.898 (0.22), 1.924 (0.31),1.952 (0.22), 2.103 (0.27), 2.137 (1.26), 2.188 (0.46), 2.215 (0.65), 2.272(0.11), 2.398 (0.08), 2.437 (0.09), 2.741 (0.08), 2.823 (0.23), 2.852 (0.13),3.458 (0.21), 3.569 (0.37), 3.598 (0.35), 3.701 (0.31), 3.716 (0.34), 3.733(0.27), 3.750 (0.17), 7.430 (0.34), 7.468 (0.71), 7.480 (0.54), 7.492 (0.61),7.549 (0.12), 7.620 (0.40), 7.632 (0.34), 7.643 (0.28), 7.705 (0.17), 7.727(1.51), 7.757 (0.11), 8.795 (0.22), 8.810 (0.42), 8.825 (0.21)。
实施例155A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (600 mg, 974 µmol, 实施例41A)于NMP (3.9 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-甲基哌啶 (910 µl, 7.8 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 7.8 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (25 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得646 mg (100%纯度，理论的98%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.04), 0.849 (0.05), 0.922(1.43), 0.938 (1.46), 1.082 (0.16), 1.111 (0.18), 1.200 (0.08), 1.233 (0.08),1.301 (0.35), 1.324 (0.10), 1.360 (16.00), 1.381 (0.36), 1.397 (3.29), 1.516(0.07), 1.628 (0.15), 1.657 (0.17), 1.733 (0.30), 1.765 (0.31), 1.804 (0.43),1.830 (0.37), 2.014 (0.07), 2.033 (0.25), 2.066 (1.17), 2.092 (0.29), 2.146(0.69), 2.210 (0.14), 2.327 (0.03), 2.435 (0.12), 2.461 (0.19), 2.687 (0.12),2.717 (0.21), 2.747 (0.12), 3.369 (0.19), 3.386 (0.20), 3.442 (0.24), 3.471(0.44), 3.502 (0.21), 3.611 (0.21), 3.629 (0.35), 3.647 (0.31), 3.666 (0.20),7.361 (0.38), 7.378 (0.15), 7.385 (0.20), 7.398 (0.74), 7.403 (0.56), 7.410(0.55), 7.416 (0.51), 7.421 (0.63), 7.434 (0.15), 7.472 (0.14), 7.546 (0.43),7.558 (0.35), 7.570 (0.29), 7.634 (0.17), 7.657 (1.59), 7.663 (0.95), 7.681(0.13), 7.685 (0.12), 8.725 (0.20), 8.739 (0.40), 8.754 (0.20)。
实施例156A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (204 mg, 349 µmol, 实施例44A)于NMP (3.4 ml)中的混合物中加入哌啶 (280 µl,2.8 mmol)和DIPEA (490 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得175 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.06), -0.023 (0.27), 0.007(0.41), 0.145 (0.05), 1.208 (0.07), 1.233 (0.57), 1.303 (0.08), 1.327 (0.10),1.368 (16.00), 1.525 (0.07), 1.606 (0.45), 1.670 (0.88), 1.808 (0.14), 1.826(0.19), 2.048 (0.17), 2.061 (0.18), 2.086 (1.12), 2.100 (0.81), 2.130 (1.45),2.327 (0.06), 2.365 (0.06), 2.669 (0.06), 2.709 (0.06), 3.134 (1.16), 3.604(0.21), 3.692 (0.32), 7.286 (0.18), 7.306 (0.40), 7.329 (0.27), 7.345 (0.30),7.363 (0.54), 7.394 (0.26), 7.413 (0.35), 7.427 (0.36), 7.447 (0.19), 7.624(0.26), 7.646 (1.35), 7.653 (0.89), 7.658 (0.80), 7.675 (0.17), 7.680 (0.19),8.716 (0.21), 8.730 (0.45), 8.744 (0.22)。
实施例157A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (154 mg, 87%纯度，222 µmol, 实施例45A)于NMP (2 ml)中的混合物中加入哌啶 (180 µl, 1.8 mmol)和DIPEA (310 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得126 mg (100%纯度，理论的87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.07), -0.023 (0.47), 1.202(0.10), 1.233 (0.72), 1.362 (16.00), 1.518 (0.09), 1.606 (0.59), 1.670(1.09), 1.981 (0.14), 2.064 (0.26), 2.143 (3.28), 2.169 (0.73), 2.327 (0.09),2.365 (0.09), 2.670 (0.08), 2.709 (0.07), 3.134 (1.42), 3.689 (0.24), 3.766(0.34), 7.377 (0.42), 7.389 (0.49), 7.412 (0.33), 7.433 (0.29), 7.627 (0.40),7.649 (1.50), 7.659 (0.92), 7.664 (0.81), 7.681 (0.21), 7.686 (0.21), 8.811(0.45)。
实施例158A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (200 mg, 355 µmol, 实施例46A)于NMP (2 ml)中的混合物中加入哌啶 (280 µl,2.8 mmol)和DIPEA (620 µl, 3.5 mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得190 mg (100%纯度，理论的87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.35), 0.852 (0.06), 1.211(0.08), 1.233 (0.83), 1.317 (0.07), 1.337 (0.10), 1.371 (16.00), 1.528(0.08), 1.606 (0.47), 1.669 (0.92), 1.754 (0.13), 1.787 (0.20), 1.811 (0.16),2.000 (0.19), 2.016 (0.18), 2.036 (0.20), 2.061 (0.78), 2.077 (0.97), 2.099(1.51), 2.291 (2.74), 2.365 (0.06), 2.669 (0.07), 2.709 (0.06), 3.135 (1.22),3.478 (0.17), 3.497 (0.20), 3.512 (0.23), 3.635 (0.15), 3.653 (0.23), 3.671(0.21), 3.686 (0.17), 3.706 (0.10), 6.928 (0.17), 6.943 (0.33), 6.949 (0.37),6.971 (0.20), 7.136 (0.36), 7.142 (0.37), 7.163 (0.37), 7.169 (0.36), 7.198(0.35), 7.213 (0.40), 7.234 (0.31), 7.455 (0.20), 7.628 (0.26), 7.650 (1.44),7.657 (0.95), 7.662 (0.83), 7.679 (0.16), 7.684 (0.18), 8.702 (0.23), 8.717(0.39), 8.730 (0.23)。
实施例159A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (336 mg, 596 µmol, 实施例46A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (751 mg, 4.77 mmol)和DIPEA (1.0 ml, 6.0 mmol)，并将混合物在100℃搅拌44 h。然后，增加温度至120℃，并将混合物再搅拌24 h。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得265 mg(100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 648/650 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.212 (0.07), 1.316 (0.06), 1.337(0.10), 1.372 (16.00), 1.528 (0.07), 1.757 (0.13), 1.790 (0.21), 1.814(0.18), 1.829 (0.12), 1.878 (0.50), 1.988 (0.16), 2.002 (0.21), 2.018 (0.21),2.064 (0.98), 2.080 (1.25), 2.099 (0.84), 2.119 (1.49), 2.291 (2.79), 3.166(0.61), 3.449 (0.39), 3.478 (0.84), 3.507 (0.56), 3.523 (0.27), 3.646 (0.16),3.664 (0.25), 3.681 (0.22), 3.698 (0.18), 3.717 (0.10), 6.930 (0.19), 6.945(0.35), 6.951 (0.38), 6.972 (0.20), 7.142 (0.38), 7.148 (0.38), 7.169 (0.39),7.175 (0.37), 7.199 (0.37), 7.215 (0.43), 7.236 (0.33), 7.492 (0.19), 7.679(0.24), 7.701 (1.55), 7.706 (1.07), 7.711 (0.88), 7.734 (0.16), 8.716 (0.25),8.730 (0.42), 8.744 (0.25)。
实施例160A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (314 mg, 521 µmol, 实施例47A)于NMP (3.1 ml)中的混合物中加入哌啶 (410µl, 4.2 mmol)和DIPEA (730 µl, 4.2 mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得272 mg (100%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 650/652 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), -0.008 (0.77), 0.008(0.66), 1.234 (0.33), 1.361 (16.00), 1.608 (0.43), 1.673 (0.83), 2.142(2.24), 2.366 (0.22), 2.710 (0.22), 3.138 (1.09), 3.759 (0.22), 7.303 (0.24),7.317 (0.19), 7.421 (0.24), 7.630 (0.32), 7.652 (1.33), 7.662 (0.94), 7.667(0.81), 7.684 (0.21), 7.690 (0.22), 8.814 (0.34)。
实施例161A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (600 mg, 996 µmol, 实施例47A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入吡咯烷(670 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌5 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水和1 M盐酸 (各100 ml)相继洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化(50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得90 mg (100%纯度，理论的14%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.21), 1.211 (0.07), 1.300(0.11), 1.332 (0.11), 1.372 (16.00), 1.397 (2.79), 1.755 (0.12), 1.789(0.19), 1.812 (0.17), 1.969 (0.16), 1.982 (0.20), 1.999 (0.20), 2.019 (0.15),2.032 (0.13), 2.067 (0.69), 2.084 (0.98), 2.103 (0.46), 2.283 (1.44), 3.504(0.12), 3.517 (0.18), 3.537 (0.20), 3.551 (0.24), 3.565 (0.15), 3.706 (0.13),3.724 (0.19), 3.744 (0.16), 3.758 (0.14), 6.957 (0.24), 7.156 (0.31), 7.162(0.31), 7.183 (0.32), 7.206 (0.36), 7.221 (0.40), 7.242 (0.31), 7.876 (0.11),7.898 (2.22), 7.925 (0.09), 8.851 (0.31)。
实施例162A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (536 mg, 890 µmol, 实施例47A)于NMP (3.6 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (1.12 g, 7.12 mmol)和DIPEA (1.6 ml, 8.9 mmol)，并将混合物在110℃搅拌三天。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (25 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得204 mg (100%纯度，理论的33%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.156 (0.07), 1.174 (0.12), 1.200(0.08), 1.233 (0.12), 1.269 (0.09), 1.315 (0.44), 1.360 (16.00), 1.377(0.68), 1.406 (0.22), 1.517 (0.07), 1.883 (0.55), 1.987 (0.32), 2.082 (0.53),2.097 (0.54), 2.136 (0.81), 2.163 (2.62), 2.327 (0.07), 2.669 (0.05), 3.171(0.66), 3.450 (0.40), 3.479 (0.77), 3.508 (0.39), 3.696 (0.24), 3.771 (0.26),4.020 (0.06), 4.038 (0.05), 7.270 (0.14), 7.281 (0.16), 7.294 (0.28), 7.305(0.29), 7.319 (0.22), 7.330 (0.20), 7.410 (0.28), 7.421 (0.27), 7.681 (0.32),7.703 (1.51), 7.711 (1.02), 7.716 (0.87), 7.734 (0.20), 7.738 (0.21), 8.828(0.41)。
实施例163A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (600 mg, 996 µmol, 实施例47A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (1.11 g, 7.97 mmol)和DIPEA (1.7 ml, 10 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (25 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得463 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.17), 1.157 (0.10), 1.175(0.20), 1.193 (0.11), 1.201 (0.08), 1.235 (0.07), 1.268 (0.07), 1.316 (0.43),1.361 (16.00), 1.378 (0.68), 1.398 (2.22), 1.518 (0.07), 1.646 (0.20), 1.808(0.18), 1.901 (0.32), 1.920 (0.30), 1.952 (0.27), 1.989 (0.53), 2.067 (0.21),2.084 (0.21), 2.103 (0.18), 2.137 (0.65), 2.157 (2.66), 2.260 (0.06), 2.670(0.04), 3.099 (0.21), 3.168 (0.22), 3.349 (0.16), 3.380 (0.21), 3.410 (0.11),3.437 (0.19), 3.468 (0.12), 3.698 (0.22), 3.767 (0.25), 4.003 (0.04), 4.021(0.09), 4.039 (0.09), 4.057 (0.04), 4.820 (0.15), 4.940 (0.15), 7.269 (0.13),7.280 (0.15), 7.293 (0.26), 7.304 (0.28), 7.318 (0.21), 7.329 (0.19), 7.410(0.26), 7.421 (0.26), 7.499 (0.08), 7.655 (0.32), 7.677 (1.46), 7.686 (0.97),7.691 (0.89), 7.709 (0.21), 7.713 (0.23), 7.906 (0.04), 8.823 (0.37)。
实施例164A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (600 mg, 996 µmol, 实施例47A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-甲基哌啶 (940 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (120 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (25 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得550 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.867 (0.06), 0.884 (0.06), 0.954(1.62), 0.970 (1.65), 1.114 (0.19), 1.142 (0.20), 1.165 (0.08), 1.235 (0.08),1.267 (0.11), 1.303 (0.07), 1.348 (0.51), 1.395 (16.00), 1.411 (0.72), 1.431(5.54), 1.551 (0.07), 1.663 (0.17), 1.686 (0.19), 1.765 (0.35), 1.796 (0.33),1.826 (0.41), 1.857 (0.26), 2.017 (0.12), 2.102 (0.22), 2.118 (0.22), 2.138(0.22), 2.181 (2.31), 2.280 (0.06), 2.361 (0.04), 2.478 (0.17), 2.752 (0.17),3.470 (0.28), 3.498 (0.51), 3.528 (0.24), 3.730 (0.23), 3.795 (0.26), 7.301(0.14), 7.312 (0.16), 7.325 (0.27), 7.336 (0.28), 7.351 (0.22), 7.362 (0.20),7.421 (0.18), 7.432 (0.21), 7.443 (0.28), 7.454 (0.28), 7.465 (0.18), 7.476(0.15), 7.667 (0.24), 7.689 (1.52), 7.694 (1.18), 7.698 (0.95), 7.716 (0.16),7.721 (0.18), 8.828 (0.22), 8.842 (0.38), 11.235 (0.02)。
实施例165A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (600 mg, 996 µmol, 实施例47A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (1.1 ml, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌30h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (150 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (20 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得558 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.00 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.96), 0.909 (2.20), 0.927(1.16), 1.065 (0.24), 1.095 (0.25), 1.200 (0.09), 1.259 (0.54), 1.276 (0.70),1.294 (0.48), 1.313 (0.75), 1.360 (16.00), 1.377 (0.79), 1.396 (1.93), 1.566(0.29), 1.747 (0.34), 1.779 (0.23), 1.847 (0.29), 1.877 (0.29), 1.973 (0.15),2.066 (0.28), 2.082 (0.29), 2.139 (2.33), 2.241 (0.08), 2.424 (0.20), 2.695(0.12), 2.752 (0.22), 3.490 (0.54), 3.519 (0.51), 3.694 (0.28), 3.763 (0.32),7.276 (0.19), 7.290 (0.33), 7.300 (0.34), 7.314 (0.25), 7.325 (0.22), 7.404(0.35), 7.415 (0.35), 7.632 (0.27), 7.654 (1.72), 7.686 (0.19), 8.809 (0.48)。
实施例166A
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (600 mg, 996 µmol, 实施例47A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入氮杂环庚烷 (900 µl, 8.0 mmol)和DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol)，并将混合物在110℃搅拌5 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用1 M盐酸 (20 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次并用水 (150 ml)洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得599 mg (100%纯度，理论的90%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.05), 1.200 (0.08), 1.234(0.20), 1.267 (0.10), 1.312 (0.62), 1.360 (16.00), 1.377 (0.75), 1.397(4.30), 1.517 (0.09), 1.602 (1.91), 1.780 (1.21), 1.882 (0.08), 1.901 (0.11),1.920 (0.13), 1.972 (0.15), 2.065 (0.25), 2.082 (0.27), 2.133 (2.63), 2.150(1.06), 2.195 (0.12), 2.236 (0.07), 2.328 (0.05), 2.670 (0.04), 2.695 (0.40),3.285 (0.13), 3.492 (1.43), 3.506 (2.16), 3.520 (1.38), 3.708 (0.30), 7.266(0.15), 7.277 (0.18), 7.290 (0.31), 7.301 (0.33), 7.315 (0.24), 7.326 (0.22),7.407 (0.35), 7.418 (0.34), 7.532 (0.71), 7.554 (1.27), 7.602 (0.76), 7.607(0.67), 7.624 (0.42), 7.629 (0.39), 8.789 (0.43)。
实施例167A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (300 mg, 97%纯度，471 µmol, 实施例50A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入哌啶 (230 µl, 2.4 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在100℃振摇过夜。然后在130℃再振摇24 h。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得258 mg(100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.80 min; 离子化而不检测靶标质量
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008(0.95), 0.146 (0.10), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613 (0.43), 1.678(0.85), 2.042 (0.25), 2.073 (0.48), 2.093 (0.35), 2.114 (0.48), 2.141 (0.39),2.168 (1.23), 2.328 (0.11), 2.670 (0.11), 3.151 (1.11), 3.700 (0.12), 3.849(0.11), 5.754 (0.33), 7.561 (0.48), 7.571 (0.44), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44),7.634 (0.51), 7.656 (1.32), 7.661 (0.97), 7.666 (0.84), 7.688 (0.17), 8.803(0.21), 8.818 (0.42), 8.833 (0.21)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (188 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体(参见实施例168A和169A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min;UV 检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 10% 甲醇/90% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例168A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例167A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的85 mg(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
Rt = 11.5 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 80:20:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.348 (16.00), 1.621 (0.41), 1.687(0.81), 2.080 (0.44), 2.122 (0.46), 2.177 (1.18), 3.158 (1.06), 7.569 (0.47),7.579 (0.44), 7.603 (0.69), 7.631 (0.44), 7.642 (0.51), 7.664 (1.33), 7.669(1.00), 7.674 (0.86), 8.826 (0.40)。
实施例169A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例167A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的93 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
Rt = 10.3 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IE, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 80:20:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.46), 0.007 (0.43), 1.029(0.54), 1.044 (0.55), 1.235 (0.26), 1.307 (0.15), 1.340 (16.00), 1.613(0.42), 1.678 (0.83), 2.041 (0.24), 2.072 (0.47), 2.092 (0.34), 2.114 (0.47),2.140 (0.39), 2.167 (1.21), 2.327 (0.11), 2.669 (0.11), 3.154 (1.12), 3.714(0.12), 3.847 (0.11), 7.561 (0.47), 7.570 (0.43), 7.594 (0.69), 7.622 (0.44),7.633 (0.49), 7.655 (1.31), 7.661 (0.93), 7.666 (0.80), 7.688 (0.16), 8.802(0.20), 8.817 (0.41), 8.832 (0.20)。
实施例170A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (300 mg, 97%纯度，471 µmol, 实施例50A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入吡咯烷 (200 µl, 2.4 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在100℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得239 mg (100%纯度，理论的78%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.10), -0.008 (0.85), 0.008(0.95), 0.146 (0.10), 1.290 (0.07), 1.308 (0.14), 1.337 (16.00), 1.879(1.23), 2.038 (0.27), 2.067 (0.53), 2.093 (0.41), 2.115 (0.61), 2.144 (0.39),2.178 (0.48), 2.328 (0.11), 2.669 (0.10), 3.581 (0.86), 3.867 (0.11), 5.754(0.65), 7.476 (0.63), 7.499 (1.10), 7.552 (0.74), 7.557 (0.95), 7.574 (0.65),7.580 (0.59), 7.590 (0.62), 7.613 (0.41), 8.745 (0.19), 8.760 (0.38), 8.775(0.20)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (163 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例171A和172A) [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min; UV检测：230 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 20% (甲醇 + 1% 二乙胺)/80% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例171A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例170A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的75 mg(98%纯度，ee值98%)的标题化合物。
Rt = 10.8 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测260 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.47), 1.045 (0.47), 1.337(16.00), 1.879 (1.24), 2.038 (0.29), 2.067 (0.55), 2.092 (0.43), 2.115(0.62), 2.144 (0.40), 2.179 (0.49), 2.327 (0.16), 2.669 (0.15), 3.581 (0.87),7.476 (0.64), 7.498 (1.12), 7.552 (0.76), 7.557 (0.98), 7.574 (0.67), 7.580(0.60), 7.590 (0.64), 7.613 (0.42), 8.760 (0.38)。
实施例172A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例170A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的79 mg(97%纯度，ee值98%)的标题化合物。
Rt = 13.4 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测260 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (1.27), 1.045 (1.26), 1.235(0.11), 1.308 (0.16), 1.337 (16.00), 1.879 (1.30), 1.960 (0.11), 2.037(0.29), 2.067 (0.56), 2.093 (0.44), 2.115 (0.64), 2.144 (0.41), 2.178 (0.52),2.327 (0.12), 3.580 (0.92), 3.864 (0.12), 7.476 (0.67), 7.498 (1.16), 7.552(0.83), 7.557 (1.01), 7.574 (0.69), 7.580 (0.63), 7.589 (0.66), 7.613 (0.43),8.760 (0.40)。
实施例173A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (300 mg, 98%纯度，476 µmol, 实施例50A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (387 mg, 97%纯度，2.38 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4 mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在100℃振摇过夜。然后在130℃再振摇24 h。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化(而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得248 mg (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.05), -0.008 (0.42), 0.008(0.38), 0.146 (0.05), 1.180 (0.06), 1.290 (0.07), 1.307 (0.14), 1.340(16.00), 1.497 (0.06), 1.889 (0.41), 2.049 (0.30), 2.078 (0.59), 2.100(0.65), 2.117 (0.70), 2.141 (0.44), 2.189 (1.10), 2.328 (0.07), 2.670 (0.07),3.181 (0.46), 3.462 (0.32), 3.491 (0.63), 3.520 (0.31), 3.717 (0.11), 3.864(0.10), 5.754 (0.18), 7.565 (0.44), 7.574 (0.43), 7.598 (0.65), 7.625 (0.43),7.634 (0.28), 7.648 (0.20), 7.684 (0.20), 7.706 (1.32), 7.710 (1.02), 7.715(0.83), 7.733 (0.12), 7.737 (0.15), 8.815 (0.20), 8.831 (0.42), 8.846 (0.20)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (179 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例174A和175A) [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm; 流速：120 ml/min;UV 检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 10% 异丙醇/90% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例174A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例173A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的91 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
Rt = 18.1 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 90:10:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.91), 0.008 (0.87), 1.030(1.67), 1.045 (1.69), 1.237 (0.39), 1.340 (16.00), 1.888 (0.40), 2.100(0.64), 2.117 (0.68), 2.141 (0.43), 2.189 (1.08), 2.328 (0.16), 2.670 (0.17),3.187 (0.45), 3.462 (0.32), 3.491 (0.62), 3.520 (0.31), 4.323 (0.21), 4.334(0.21), 7.565 (0.44), 7.575 (0.42), 7.598 (0.64), 7.625 (0.42), 7.684 (0.20),7.706 (1.29), 7.710 (1.00), 7.715 (0.82), 7.737 (0.15), 8.830 (0.40)。
实施例175A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例173A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的93 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
Rt = 21.4 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 90:10:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 702/704 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.93), 1.029 (1.51), 1.044(1.53), 1.236 (0.47), 1.340 (16.00), 1.889 (0.45), 2.100 (0.71), 2.115(0.76), 2.140 (0.47), 2.188 (1.18), 2.327 (0.16), 2.669 (0.17), 3.183 (0.50),3.462 (0.34), 3.490 (0.67), 3.519 (0.33), 4.322 (0.21), 4.333 (0.20), 7.564(0.46), 7.574 (0.46), 7.597 (0.67), 7.624 (0.45), 7.683 (0.20), 7.705 (1.37),7.709 (1.07), 7.714 (0.86), 7.737 (0.15), 8.830 (0.43)。
实施例176A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (400 mg, 98%纯度，634 µmol, 实施例50A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (457 mg, 97%纯度，3.17mmol)和DIPEA (550 µl, 3.2 mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得351mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.45), 1.307(0.13), 1.340 (16.00), 1.654 (0.14), 1.813 (0.14), 1.906 (0.24), 2.075(0.45), 2.097 (0.36), 2.116 (0.48), 2.142 (0.31), 2.181 (1.06), 2.328 (0.11),2.670 (0.12), 3.113 (0.17), 3.179 (0.17), 3.391 (0.18), 3.449 (0.16), 3.482(0.10), 3.705 (0.11), 3.861 (0.11), 4.825 (0.12), 4.945 (0.12), 5.754 (0.82),7.562 (0.45), 7.573 (0.42), 7.595 (0.65), 7.623 (0.43), 7.636 (0.28), 7.657(0.21), 7.679 (1.15), 7.712 (0.12), 8.824 (0.35)。
实施例177A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (400 mg, 98%纯度，634 µmol, 实施例50A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (378 mg, 95%纯度，3.17 mmol)和DIPEA (550 µl, 3.2 mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得383 mg(100%纯度，理论的87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 684/686 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.009 (0.42), 0.007 (0.45), 1.306(0.13), 1.339 (16.00), 1.653 (0.14), 1.812 (0.14), 1.905 (0.24), 2.075(0.45), 2.096 (0.36), 2.116 (0.48), 2.141 (0.31), 2.180 (1.06), 2.327 (0.11),2.669 (0.12), 3.112 (0.17), 3.178 (0.17), 3.390 (0.18), 3.448 (0.16), 3.482(0.10), 3.704 (0.11), 3.860 (0.11), 4.825 (0.12), 4.944 (0.12), 5.753 (0.82),7.562 (0.45), 7.572 (0.42), 7.595 (0.65), 7.622 (0.43), 7.635 (0.28), 7.656(0.21), 7.679 (1.15), 7.711 (0.12), 8.823 (0.35)。
实施例178A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (300 mg, 472 µmol, 实施例51A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入哌啶 (230 µl, 2.4 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4 mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得242 mg (100%纯度，理论的75%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.87 min; 离子化而不检测靶标质量
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.20), 0.008 (1.31), 1.351(14.79), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.674 (1.51), 2.073 (3.11), 2.138(2.16), 2.156 (0.92), 2.169 (3.50), 2.327 (0.31), 2.670 (0.18), 3.141 (1.94),3.819 (0.29), 4.033 (0.51), 7.473 (0.58), 7.495 (0.81), 7.532 (0.71), 7.554(1.23), 7.593 (0.84), 7.614 (0.57), 7.631 (0.37), 7.637 (0.35), 7.653 (1.38),7.659 (1.35), 7.669 (1.22), 7.674 (0.69), 7.691 (0.30), 8.806 (0.51)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (194 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例179A和180A) [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min; UV检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 35% (异丙醇 + 1% 二乙胺)/65% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。通过手性HPLC再分离峰2 [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 20% 乙酸乙酯/80% 庚烷, 等度]
实施例179A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例178A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的92 mg(100%纯度，ee值98%)的标题化合物。
Rt = 8.3 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm,洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.66), 1.029(4.38), 1.045 (4.40), 1.236 (0.62), 1.351 (15.34), 1.355 (16.00), 1.609(0.80), 1.673 (1.53), 2.083 (0.46), 2.098 (0.48), 2.112 (0.60), 2.137 (2.18),2.156 (0.97), 2.169 (3.55), 2.523 (0.44), 3.141 (1.98), 4.032 (0.52), 4.323(0.54), 4.334 (0.53), 7.473 (0.56), 7.495 (0.78), 7.532 (0.67), 7.554 (1.18),7.593 (0.80), 7.599 (0.70), 7.615 (0.56), 7.653 (1.35), 7.659 (1.31), 7.662(1.07), 7.669 (1.19), 7.674 (0.67), 8.792 (0.44), 8.806 (0.51)。
实施例180A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例178A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的96 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
Rt = 11.0 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684/686 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.62), 0.008 (0.63), 0.854(0.49), 0.858 (0.46), 1.237 (2.83), 1.249 (1.11), 1.258 (0.60), 1.336 (0.75),1.351 (15.06), 1.355 (16.00), 1.610 (0.78), 1.673 (1.51), 2.083 (0.45), 2.098(0.47), 2.111 (0.58), 2.137 (2.17), 2.156 (0.95), 2.169 (3.50), 3.141 (1.96),4.032 (0.52), 7.473 (0.54), 7.495 (0.77), 7.532 (0.67), 7.554 (1.15), 7.593(0.79), 7.599 (0.69), 7.615 (0.55), 7.653 (1.32), 7.658 (1.27), 7.662 (1.06),7.668 (1.15), 7.674 (0.65), 8.791 (0.43), 8.806 (0.50)。
实施例181A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (300 mg, 472 µmol, 实施例51A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入吡咯烷 (200 µl, 2.4 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4 mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得261 mg (100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (5.80), 0.008(5.56), 0.146 (0.67), 1.349 (16.00), 1.353 (15.98), 1.875 (2.13), 2.073(0.92), 2.095 (0.52), 2.121 (0.82), 2.134 (1.09), 2.158 (1.22), 2.174 (0.95),2.193 (2.16), 2.327 (0.75), 2.669 (0.62), 3.575 (1.49), 4.035 (0.47), 7.473(1.07), 7.480 (0.77), 7.495 (1.59), 7.502 (1.19), 7.522 (0.70), 7.544 (1.21),7.553 (0.77), 7.560 (0.99), 7.566 (0.60), 7.576 (0.52), 7.587 (0.94), 7.608(0.50), 8.754 (0.54)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (199 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例182A和183A) [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min; UV检测：230 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 40% (异丙醇 + 1% 二乙胺)/60% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。
实施例182A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例181A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的92 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
Rt = 12.0 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.88), 0.008 (0.72), 1.030(1.55), 1.045 (1.56), 1.236 (1.18), 1.349 (15.95), 1.353 (16.00), 1.875(2.18), 2.080 (0.50), 2.095 (0.55), 2.108 (0.59), 2.121 (0.86), 2.135 (1.11),2.158 (1.23), 2.174 (0.99), 2.193 (2.17), 2.327 (0.41), 3.574 (1.54), 4.037(0.49), 7.473 (1.01), 7.480 (0.76), 7.495 (1.53), 7.502 (1.18), 7.522 (0.66),7.544 (1.14), 7.554 (0.74), 7.560 (0.96), 7.566 (0.59), 7.576 (0.51), 7.588(0.95), 7.609 (0.51), 8.755 (0.50)。
实施例183A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例181A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的98 mg(100%纯度，ee值99%)的标题化合物。
Rt = 16.7 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 668/670/672 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.59), 0.854(0.51), 1.030 (1.60), 1.045 (1.59), 1.092 (0.52), 1.236 (2.83), 1.259 (0.57),1.331 (0.85), 1.349 (16.00), 1.353 (15.73), 1.875 (2.07), 1.961 (0.65), 2.081(0.48), 2.095 (0.54), 2.108 (0.58), 2.120 (0.84), 2.134 (1.06), 2.158 (1.19),2.174 (0.97), 2.193 (2.12), 2.327 (0.40), 3.574 (1.44), 4.037 (0.47), 7.473(1.00), 7.480 (0.76), 7.495 (1.52), 7.502 (1.18), 7.522 (0.67), 7.544 (1.15),7.554 (0.74), 7.560 (0.97), 7.567 (0.59), 7.576 (0.49), 7.588 (0.93), 7.609(0.51), 8.756 (0.50)。
实施例184A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (300 mg, 472 µmol, 实施例51A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (372 mg, 2.36 mmol)和DIPEA (410 µl, 2.4mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。然后在140℃搅拌24h。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得241 mg(100%纯度，理论的71%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.55), 0.008 (2.50), 1.331(0.53), 1.351 (14.99), 1.355 (16.00), 1.883 (0.79), 2.100 (0.98), 2.115(0.97), 2.128 (1.23), 2.159 (1.91), 2.189 (3.51), 2.328 (0.53), 3.177 (0.91),3.453 (0.61), 3.483 (1.16), 3.511 (0.61), 4.035 (0.51), 7.476 (0.52), 7.498(0.75), 7.534 (0.65), 7.556 (1.20), 7.595 (0.89), 7.617 (0.61), 7.704 (1.44),7.711 (1.65), 7.718 (1.30), 7.724 (0.76), 8.819 (0.53)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (172 mg)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例185A和186A) [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min; UV检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 25% 异丙醇/75% 二氧化碳; 出口压力150巴, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥各残余物。通过手性HPLC再分离峰2。[柱：Daicel Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 20% 乙酸乙酯/80% 庚烷, 等度]
实施例185A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例184A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的79 mg(100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
Rt = 7.9 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm,洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.18), 0.008 (1.05), 1.029(2.87), 1.045 (2.90), 1.236 (1.65), 1.330 (0.53), 1.351 (15.41), 1.355(16.00), 1.884 (0.77), 2.085 (0.83), 2.100 (0.95), 2.115 (0.96), 2.128(1.21), 2.159 (1.89), 2.173 (0.76), 2.189 (3.45), 3.176 (0.89), 3.453 (0.59),3.482 (1.14), 3.511 (0.60), 4.036 (0.49), 7.476 (0.50), 7.498 (0.72), 7.534(0.62), 7.556 (1.17), 7.595 (0.80), 7.617 (0.56), 7.704 (1.34), 7.711 (1.51),7.718 (1.22), 7.724 (0.71), 8.805 (0.43), 8.819 (0.52)。
实施例186A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例184A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的100 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
Rt = 10.1 min (手性分析型HPLC; 柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mm x 4.6mm, 洗脱剂: 庚烷/异丙醇/二乙胺 70:30:0.1; 流速 1 ml/min; 温度25℃;检测225 nm)
LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 718/720/722 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.56), 0.008 (1.36), 0.836(0.55), 0.854 (1.20), 0.858 (0.83), 0.870 (0.53), 1.237 (6.54), 1.249 (2.69),1.259 (1.82), 1.298 (1.07), 1.335 (1.81), 1.351 (15.42), 1.355 (16.00), 1.883(0.75), 2.085 (0.81), 2.100 (0.95), 2.115 (0.92), 2.128 (1.16), 2.159 (1.85),2.189 (3.47), 2.322 (0.42), 2.327 (0.45), 3.176 (0.87), 3.453 (0.60), 3.482(1.12), 3.511 (0.57), 4.036 (0.49), 7.476 (0.51), 7.498 (0.72), 7.534 (0.62),7.556 (1.16), 7.595 (0.80), 7.617 (0.57), 7.704 (1.36), 7.711 (1.52), 7.718(1.22), 7.724 (0.72), 8.806 (0.41), 8.819 (0.51)。
实施例187A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (400 mg, 630 µmol, 实施例51A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-氟哌啶盐酸盐 (440 mg, 3.15 mmol)和DIPEA (550 µl, 3.1mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得355 mg (100%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.80 min; 离子化而不检测靶标质量
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.330 (0.83), 1.351 (14.93), 1.354(16.00), 1.899 (0.53), 2.085 (0.47), 2.099 (0.52), 2.126 (0.99), 2.139(1.04), 2.155 (2.15), 2.182 (3.06), 2.327 (0.43), 4.036 (0.55), 5.754 (0.98),7.475 (0.50), 7.496 (0.70), 7.533 (0.63), 7.554 (1.12), 7.593 (0.76), 7.615(0.53), 7.677 (1.36), 7.683 (1.42), 7.692 (1.25), 8.800 (0.49), 8.814 (0.55)。
实施例188A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
向厚壁玻璃容器(微波容器)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (400 mg, 630 µmol, 实施例51A)于NMP (4.0 ml)中的混合物中加入(+/-)-3-乙基哌啶 (356 mg, 3.15 mmol)和DIPEA (550 µl, 3.1mmol)。将容器用氩气吹扫，封闭并通过加热振摇器在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，再次浓缩并真空干燥。获得383 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.80 min; 离子化而不检测靶标质量
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 0.008 (1.50), 0.893(1.23), 0.912 (2.91), 0.930 (1.51), 1.263 (0.60), 1.281 (0.76), 1.303 (0.62),1.352 (15.56), 1.356 (16.00), 2.086 (0.46), 2.099 (0.52), 2.133 (1.62), 2.158(2.77), 2.163 (1.99), 3.494 (0.64), 3.525 (0.59), 4.025 (0.41), 4.037 (0.41),5.754 (1.33), 7.473 (0.59), 7.495 (0.85), 7.527 (0.71), 7.549 (1.21), 7.588(0.74), 7.596 (0.78), 7.610 (0.51), 7.617 (0.44), 7.656 (1.49), 7.660 (2.02),7.665 (1.35), 8.790 (0.44)。
实施例189A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (外消旋体)
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (1.00 g, 1.62 mmol, 实施例52A)于NMP (5.8 ml)中的混合物中加入哌啶 (1.3 ml, 13 mmol)和DIPEA (2.3 ml, 13 mmol)，并将混合物在110℃搅拌5 h。冷却至室温后，向混合物中加入二氯甲烷 (150 ml)，并将其用水 (150 ml)洗涤一次并用1 M盐酸 (40 ml)于水 (100 ml)中的混合物洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得933 mg (96%纯度，理论的83%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.05), 0.850 (0.06), 1.196(0.08), 1.234 (0.17), 1.289 (0.08), 1.307 (0.33), 1.311 (0.43), 1.356(16.00), 1.369 (0.64), 1.397 (5.74), 1.512 (0.08), 1.607 (0.50), 1.672(0.95), 1.881 (0.06), 1.901 (0.09), 1.920 (0.12), 1.937 (0.14), 1.954 (0.18),2.027 (0.16), 2.042 (0.21), 2.056 (0.20), 2.079 (1.01), 2.093 (0.71), 2.114(0.39), 2.133 (1.36), 2.175 (0.13), 2.195 (0.07), 2.240 (0.10), 2.294 (0.03),2.327 (0.03), 2.669 (0.03), 2.694 (0.32), 3.137 (1.23), 3.284 (0.10), 3.516(0.18), 3.661 (0.08), 3.676 (0.13), 3.693 (0.24), 3.709 (0.30), 3.727 (0.24),3.746 (0.21), 3.765 (0.17), 3.799 (0.06), 7.019 (0.42), 7.039 (0.45), 7.060(0.33), 7.089 (0.29), 7.111 (0.42), 7.135 (0.31), 7.244 (0.63), 7.357 (0.17),7.378 (0.33), 7.395 (0.31), 7.415 (0.15), 7.428 (0.34), 7.485 (0.11), 7.627(0.32), 7.650 (1.43), 7.659 (0.90), 7.664 (0.80), 7.682 (0.20), 7.686 (0.21),8.772 (0.23), 8.787 (0.45), 8.801 (0.22)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (810 mg)溶于甲醇 (30 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例190A和191A) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：90 ml/min; 注射：0.3 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃; 洗脱剂: 15% 甲醇/85% 二氧化碳; 运行时间6 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例190A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例189A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的810 mg(96%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -23.0°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926(6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11),1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558(1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51),1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048(3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138(2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56),2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675(2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34),7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624(1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712(3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31)。
实施例191A
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例189A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的159 mg(100%纯度，ee值94%)的标题化合物。
[α]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min; MS (ESIneg): m/z = 664/666 [M+H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.197 (0.07), 1.290 (0.06), 1.311(0.12), 1.356 (16.00), 1.513 (0.08), 1.608 (0.51), 1.672 (0.99), 1.955(0.20), 2.043 (0.23), 2.056 (0.21), 2.079 (1.09), 2.093 (0.76), 2.134 (1.45),3.138 (1.29), 3.518 (0.20), 3.676 (0.14), 3.694 (0.25), 3.709 (0.31), 3.727(0.26), 3.747 (0.24), 3.765 (0.19), 7.019 (0.44), 7.040 (0.49), 7.061 (0.33),7.089 (0.29), 7.112 (0.45), 7.136 (0.33), 7.245 (0.65), 7.358 (0.17), 7.378(0.34), 7.395 (0.32), 7.416 (0.16), 7.429 (0.36), 7.489 (0.12), 7.628 (0.33),7.650 (1.42), 7.659 (0.88), 7.664 (0.86), 7.682 (0.19), 7.686 (0.22), 8.772(0.24), 8.787 (0.47), 8.802 (0.24)。
实施例192A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例116A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例116A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 2.53 g, 实施例116A)溶于乙醇 (60 ml)，过滤，首先通过制备型SFC在手性相上进行初步分离 [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：125 ml/min; 注射：0.6 ml; 温度38℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 80% 二氧化碳/20% 乙醇; 运行时间19 min, 等度]。获得一个混合级分 (峰1)和两个足够纯净的级分(峰2和峰3, 参见实施例194A和195A)。将混合级分 (峰1)通过制备型SFC纯化 [柱：DaicelChiralpak IC, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.35 ml; 温度40℃,UV检测210 nm, 洗脱剂: 76% 二氧化碳/24% 乙醇; 运行时间10.5 min, 等度] (参见实施例192A和193A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在所述混合级分(峰1，参见上文)的非对映异构体分离中，获得作为首先洗脱的非对映异构体(峰1-1)的485 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物 。
[α]D 20 = -6.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.370 (16.00), 1.639 (0.22), 1.795(0.34), 1.815 (0.41), 1.837 (0.27), 1.898 (0.35), 1.917 (0.31), 1.948 (0.22),2.027 (0.17), 2.047 (0.24), 2.055 (0.24), 2.075 (1.54), 2.087 (0.82), 2.104(0.33), 2.110 (0.30), 2.145 (1.93), 3.092 (0.24), 3.160 (0.26), 3.177 (0.25),3.292 (0.20), 3.341 (0.17), 3.380 (0.23), 3.437 (0.22), 3.589 (0.26), 3.678(0.51), 4.817 (0.18), 4.937 (0.18), 7.252 (0.21), 7.271 (0.50), 7.289 (0.36),7.352 (0.30), 7.371 (0.55), 7.389 (0.29), 7.439 (0.71), 7.459 (0.59), 7.482(0.67), 7.501 (0.56), 7.648 (0.27), 7.670 (1.50), 7.677 (1.05), 7.681 (0.86),7.699 (0.17), 7.704 (0.18), 8.712 (0.27), 8.727 (0.54), 8.741 (0.26)。
实施例193A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例192A描述的混合级分(峰1, 参见上文)的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰1-2)的437 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.802(0.30), 1.814 (0.35), 1.837 (0.23), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.947 (0.16),2.046 (0.20), 2.055 (0.21), 2.075 (1.37), 2.087 (0.76), 2.104 (0.30), 2.110(0.28), 2.144 (1.53), 3.102 (0.22), 3.148 (0.23), 3.164 (0.22), 3.295 (0.18),3.324 (0.30), 3.377 (0.21), 3.434 (0.19), 3.586 (0.23), 3.676 (0.39), 7.254(0.19), 7.273 (0.44), 7.292 (0.31), 7.354 (0.27), 7.373 (0.49), 7.391 (0.25),7.439 (0.64), 7.441 (0.64), 7.459 (0.54), 7.484 (0.60), 7.503 (0.51), 7.648(0.25), 7.670 (1.41), 7.676 (0.97), 7.681 (0.83), 7.703 (0.17), 8.712 (0.24),8.726 (0.46), 8.740 (0.23)。
实施例194A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例192A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的593 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +7.2°, 436 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.40), 0.008 (0.38), 1.369(16.00), 1.640 (0.16), 1.795 (0.24), 1.813 (0.29), 1.836 (0.19), 1.897(0.25), 1.918 (0.22), 2.047 (0.17), 2.053 (0.17), 2.074 (1.13), 2.086 (0.61),2.103 (0.24), 2.109 (0.23), 2.144 (1.45), 2.523 (0.16), 3.092 (0.17), 3.161(0.19), 3.178 (0.18), 3.380 (0.18), 3.438 (0.16), 3.589 (0.19), 3.677 (0.36),7.254 (0.17), 7.272 (0.38), 7.289 (0.27), 7.292 (0.27), 7.354 (0.24), 7.372(0.43), 7.391 (0.22), 7.439 (0.59), 7.441 (0.58), 7.458 (0.50), 7.462 (0.48),7.480 (0.51), 7.484 (0.52), 7.500 (0.43), 7.503 (0.42), 7.648 (0.26), 7.670(1.32), 7.677 (0.92), 7.682 (0.81), 7.704 (0.18), 8.712 (0.21), 8.726 (0.42),8.741 (0.20)。
实施例195A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例192A描述的非对映异构体分离中，获得作为第四位洗脱的非对映异构体(峰4)的621 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +20.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO
LC-MS (方法1): Rt = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 632/634 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.038 (0.20), 1.056 (0.41), 1.073(0.21), 1.369 (16.00), 1.644 (0.19), 1.795 (0.28), 1.814 (0.34), 1.837(0.22), 1.900 (0.32), 1.921 (0.26), 1.948 (0.16), 2.045 (0.19), 2.054 (0.21),2.075 (1.31), 2.087 (0.75), 2.103 (0.29), 2.109 (0.28), 2.143 (1.52), 3.101(0.22), 3.147 (0.23), 3.162 (0.33), 3.175 (0.25), 3.376 (0.21), 3.426 (0.26),3.438 (0.22), 3.456 (0.17), 3.585 (0.22), 3.675 (0.39), 7.255 (0.19), 7.273(0.43), 7.291 (0.30), 7.354 (0.26), 7.373 (0.48), 7.392 (0.25), 7.441 (0.63),7.459 (0.52), 7.484 (0.59), 7.501 (0.50), 7.648 (0.26), 7.670 (1.41), 7.676(0.95), 7.681 (0.82), 7.699 (0.16), 7.703 (0.17), 8.711 (0.24), 8.726 (0.47),8.740 (0.23)。
实施例196A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例138A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例138A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 364 mg, 实施例138A)溶于甲醇和乙腈的混合物 (5 ml)并通过制备型SFC在手性相上纯化 [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.35 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 86%二氧化碳/14% 乙醇; 运行时间15 min, 等度]。获得一个混合级分 (峰1)和两个足够纯净的级分 (峰2 and 峰3, 参见实施例196A和197A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。将混合级分 (峰1)直接用于实施例191描述的反应。
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为峰2的72 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +10.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.323 (0.17), 1.347 (16.00), 1.650(0.21), 1.813 (0.20), 1.875 (0.22), 1.907 (0.50), 1.921 (0.44), 1.953 (0.29),1.973 (0.18), 1.992 (0.39), 2.005 (0.26), 2.015 (0.49), 2.027 (0.37), 2.035(0.42), 2.057 (0.32), 2.095 (0.29), 2.108 (0.18), 2.126 (0.24), 2.143 (0.25),2.180 (1.55), 3.114 (0.24), 3.174 (0.25), 3.190 (0.24), 3.340 (0.48), 3.359(0.23), 3.395 (0.23), 3.452 (0.21), 3.631 (0.18), 3.646 (0.22), 3.667 (0.23),3.684 (0.25), 3.700 (0.19), 4.824 (0.17), 4.943 (0.17), 7.462 (0.34), 7.481(0.58), 7.500 (0.35), 7.661 (0.24), 7.683 (1.73), 7.707 (0.62), 7.722 (1.07),7.738 (0.99), 7.753 (0.27), 8.768 (0.26), 8.783 (0.53), 8.797 (0.25)。
实施例197A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例196A描述的非对映异构体分离中，获得作为峰3的72 mg (100%纯度，ee值>99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +16.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 666/668 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.652(0.22), 1.812 (0.20), 1.830 (0.18), 1.907 (0.53), 1.920 (0.46), 1.944 (0.28),1.953 (0.30), 1.974 (0.19), 1.992 (0.41), 2.016 (0.56), 2.027 (0.39), 2.034(0.45), 2.056 (0.33), 2.095 (0.29), 2.108 (0.20), 2.126 (0.25), 2.143 (0.27),2.179 (1.49), 3.117 (0.25), 3.172 (0.25), 3.187 (0.24), 3.341 (0.50), 3.359(0.23), 3.394 (0.24), 3.452 (0.22), 3.628 (0.19), 3.644 (0.23), 3.671 (0.18),3.688 (0.24), 3.704 (0.20), 4.823 (0.18), 4.942 (0.18), 7.463 (0.34), 7.482(0.56), 7.500 (0.35), 7.660 (0.21), 7.682 (1.69), 7.708 (0.67), 7.722 (0.98),7.738 (1.19), 7.754 (0.28), 8.766 (0.26), 8.780 (0.52), 8.795 (0.26)。
实施例198A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例139A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例139A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 548 mg, 677 µmol, 实施例139A)溶于甲醇(20 ml)和乙腈 (20 ml)的混合物并通过制备型SFC在手性相上分离为非对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 30 mm; 流速：100 ml/min; 注射：0.3 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 80% 二氧化碳/20% 甲醇; 运行时间9.8 min, 等度]。获得四个级分 (峰1至峰4, 参见实施例198A和201A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体(峰1)的63 mg(100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +19.1°, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.93), 0.914 (2.23), 0.932(1.13), 1.070 (0.18), 1.101 (0.20), 1.264 (0.37), 1.281 (0.50), 1.299 (0.36),1.321 (0.27), 1.347 (16.00), 1.570 (0.23), 1.608 (0.22), 1.639 (0.18), 1.754(0.27), 1.786 (0.18), 1.884 (0.36), 1.991 (0.29), 2.014 (0.51), 2.031 (0.44),2.053 (0.32), 2.094 (0.28), 2.140 (1.02), 2.431 (0.21), 2.758 (0.27), 3.514(0.39), 3.536 (0.35), 3.619 (0.19), 3.637 (0.21), 3.680 (0.17), 3.697 (0.29),3.713 (0.24), 7.461 (0.35), 7.480 (0.56), 7.498 (0.33), 7.661 (2.27), 7.687(0.30), 7.706 (0.58), 7.714 (0.73), 7.724 (0.54), 7.735 (1.21), 7.755 (0.27),8.755 (0.24), 8.770 (0.47), 8.785 (0.24)。
实施例199A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例198A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的57 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = -25.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.88), 0.914 (2.18), 0.932(1.09), 1.073 (0.17), 1.102 (0.18), 1.263 (0.32), 1.281 (0.45), 1.293 (0.39),1.310 (0.31), 1.346 (16.00), 1.570 (0.20), 1.612 (0.19), 1.643 (0.17), 1.753(0.24), 1.786 (0.16), 1.853 (0.24), 1.886 (0.33), 1.917 (0.16), 1.993 (0.27),2.014 (0.51), 2.029 (0.56), 2.050 (0.27), 2.113 (0.18), 2.133 (0.26), 2.168(1.42), 2.444 (0.23), 2.473 (0.16), 2.753 (0.22), 3.508 (0.36), 3.540 (0.33),3.621 (0.18), 3.637 (0.21), 3.684 (0.21), 3.699 (0.18), 7.461 (0.27), 7.480(0.46), 7.499 (0.28), 7.660 (2.23), 7.687 (0.27), 7.707 (0.49), 7.720 (0.80),7.737 (1.06), 7.754 (0.23), 8.754 (0.23), 8.769 (0.47), 8.784 (0.22)。
实施例200A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例198A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的72 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.90), 0.913 (2.13), 0.932(1.03), 1.071 (0.16), 1.093 (0.17), 1.246 (0.17), 1.263 (0.36), 1.281 (0.46),1.287 (0.39), 1.298 (0.36), 1.306 (0.38), 1.312 (0.35), 1.322 (0.43), 1.347(16.00), 1.570 (0.21), 1.596 (0.19), 1.606 (0.19), 1.753 (0.23), 1.850(0.24), 1.884 (0.32), 1.991 (0.27), 2.014 (0.46), 2.032 (0.37), 2.053 (0.27),2.094 (0.27), 2.139 (0.86), 2.432 (0.18), 2.755 (0.23), 3.505 (0.34), 3.515(0.35), 3.535 (0.30), 3.619 (0.18), 3.636 (0.19), 3.697 (0.25), 3.713 (0.21),7.461 (0.32), 7.479 (0.48), 7.497 (0.28), 7.639 (0.19), 7.661 (2.09), 7.666(1.01), 7.688 (0.28), 7.706 (0.54), 7.714 (0.66), 7.724 (0.49), 7.735 (1.00),7.755 (0.22), 8.755 (0.22), 8.770 (0.40), 8.785 (0.19)。
实施例201A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例198A描述的非对映异构体分离中，获得作为第四位洗脱的非对映异构体(峰4)的62 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +27.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 676/678 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (0.96), 0.914 (2.24), 0.932(1.16), 1.072 (0.21), 1.101 (0.22), 1.246 (0.17), 1.263 (0.37), 1.280 (0.53),1.292 (0.48), 1.310 (0.38), 1.346 (16.00), 1.569 (0.24), 1.612 (0.23), 1.643(0.21), 1.753 (0.29), 1.784 (0.20), 1.862 (0.29), 1.884 (0.41), 1.992 (0.32),2.013 (0.61), 2.028 (0.66), 2.049 (0.32), 2.098 (0.17), 2.112 (0.22), 2.132(0.29), 2.167 (1.77), 2.415 (0.18), 2.443 (0.29), 2.501 (6.18), 2.754 (0.27),3.508 (0.44), 3.538 (0.40), 3.619 (0.22), 3.637 (0.25), 3.652 (0.17), 3.666(0.18), 3.682 (0.27), 3.699 (0.21), 7.461 (0.32), 7.480 (0.54), 7.499 (0.33),7.659 (2.38), 7.686 (0.30), 7.706 (0.57), 7.720 (0.97), 7.736 (1.22), 7.753(0.27), 8.754 (0.27), 8.768 (0.55), 8.783 (0.27)。
实施例202A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例140A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例140A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 455 mg, 实施例140A)溶于甲醇和乙腈的混合物 (6 ml)并通过制备型SFC在手性相上纯化 [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.25 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 89%二氧化碳/11% 乙醇; 运行时间19 min, 等度]。获得一个混合级分 (峰1)和两个足够纯净的级分 (峰2和峰3, 参见实施例202A和203A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。将混合级分 (峰1)直接用于实施例199描述的反应。
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为峰2的 80 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.927 (1.56), 0.943 (1.58), 1.085(0.17), 1.116 (0.17), 1.324 (0.18), 1.347 (16.00), 1.662 (0.17), 1.737(0.30), 1.772 (0.30), 1.798 (0.37), 1.828 (0.23), 1.908 (0.16), 1.990 (0.27),2.013 (0.47), 2.031 (0.39), 2.052 (0.28), 2.097 (0.16), 2.111 (0.18), 2.130(0.24), 2.166 (1.28), 2.465 (0.25), 2.723 (0.25), 3.454 (0.25), 3.480 (0.47),3.510 (0.23), 3.640 (0.19), 3.659 (0.21), 3.677 (0.22), 3.694 (0.17), 7.462(0.29), 7.481 (0.47), 7.500 (0.29), 7.661 (2.16), 7.688 (0.27), 7.707 (0.48),7.721 (0.89), 7.737 (0.91), 7.752 (0.24), 8.757 (0.21), 8.772 (0.44), 8.787(0.21)。
实施例203A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例202A描述的非对映异构体分离中，获得作为峰3的82 mg (100%纯度)的标题化合物。
[α]D 20 = +7.3°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (1.80), 0.944 (1.86), 1.087(0.22), 1.115 (0.23), 1.324 (0.21), 1.347 (16.00), 1.635 (0.20), 1.665(0.23), 1.738 (0.39), 1.771 (0.38), 1.798 (0.48), 1.829 (0.30), 1.889 (0.20),1.898 (0.20), 1.909 (0.22), 1.920 (0.21), 1.990 (0.33), 2.013 (0.63), 2.030(0.55), 2.052 (0.35), 2.099 (0.18), 2.114 (0.23), 2.133 (0.28), 2.174 (1.76),2.440 (0.22), 2.469 (0.35), 2.694 (0.17), 2.722 (0.30), 2.751 (0.16), 3.455(0.35), 3.482 (0.62), 3.513 (0.29), 3.619 (0.21), 3.634 (0.24), 3.683 (0.26),3.698 (0.21), 7.463 (0.34), 7.482 (0.56), 7.501 (0.34), 7.661 (2.34), 7.688(0.31), 7.707 (0.59), 7.722 (1.10), 7.737 (1.07), 7.752 (0.29), 8.759 (0.29),8.774 (0.57), 8.788 (0.28)。
实施例204A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例153A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例153A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 359 mg, 486 µmol, 实施例153A)通过制备型HPLC分离为非对映异构体 [方法1: 柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：20 ml/min; 温度25℃, 洗脱剂: 90% 庚烷/10% 乙醇; UV检测255 nm, 等度;方法2: 柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; 温度25℃, 洗脱剂: 90% 庚烷/10% 异丙醇, UV检测255 nm, 等度]。获得四个级分(峰1至峰4,参见实施例204A和207A)。在各种情况下将合并的目标级分浓缩(条件：25℃, 40毫巴)。
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体(峰1)的85 mg(90%纯度，ee值> 98%)的标题化合物。
[α]D 20 = -9.4°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.80), 1.258 (0.70), 1.301(0.94), 1.336 (0.21), 1.360 (16.00), 1.381 (0.64), 1.646 (0.25), 1.808(0.42), 1.831 (0.39), 1.855 (0.23), 1.903 (0.37), 1.922 (0.32), 1.954 (0.23),2.036 (0.29), 2.068 (1.52), 2.089 (0.32), 2.156 (1.22), 2.222 (0.27), 3.106(0.24), 3.168 (0.25), 3.186 (0.25), 3.333 (0.33), 3.352 (0.27), 3.388 (0.45),3.413 (0.20), 3.445 (0.21), 3.619 (0.28), 3.634 (0.50), 3.650 (0.49), 3.666(0.27), 4.820 (0.18), 4.940 (0.19), 7.363 (0.48), 7.379 (0.23), 7.386 (0.26),7.399 (0.90), 7.411 (0.64), 7.417 (0.60), 7.422 (0.70), 7.495 (0.17), 7.547(0.52), 7.559 (0.48), 7.570 (0.36), 7.656 (0.27), 7.678 (1.54), 7.685 (1.05),7.689 (0.93), 7.707 (0.21), 8.736 (0.25), 8.751 (0.50), 8.765 (0.25)。
实施例205A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例204A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的85 mg (100%纯度，ee值97%)的标题化合物。
[α]D 20 = -14.3°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.853 (0.18), 1.234 (1.31), 1.249(0.44), 1.259 (1.44), 1.299 (1.16), 1.326 (0.17), 1.336 (0.40), 1.360(16.00), 1.381 (0.22), 1.646 (0.21), 1.808 (0.39), 1.831 (0.36), 1.856(0.20), 1.903 (0.32), 1.924 (0.27), 1.951 (0.18), 2.036 (0.27), 2.067 (1.41),2.090 (0.29), 2.156 (1.05), 3.109 (0.21), 3.164 (0.22), 3.179 (0.21), 3.337(0.29), 3.356 (0.26), 3.387 (0.42), 3.412 (0.16), 3.444 (0.19), 3.618 (0.24),3.635 (0.44), 3.651 (0.38), 3.671 (0.21), 4.938 (0.16), 7.363 (0.45), 7.388(0.19), 7.400 (0.79), 7.412 (0.61), 7.418 (0.58), 7.424 (0.68), 7.548 (0.45),7.560 (0.40), 7.571 (0.33), 7.656 (0.24), 7.678 (1.42), 7.684 (1.00), 7.689(0.87), 7.707 (0.18), 7.711 (0.19), 8.736 (0.22), 8.751 (0.44), 8.765 (0.23)。
实施例206A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例204A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的79 mg (98%纯度，ee值> 98%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.644 (0.23), 1.808(0.45), 1.830 (0.42), 1.854 (0.24), 1.901 (0.38), 1.922 (0.32), 1.953 (0.23),2.036 (0.38), 2.067 (1.64), 2.089 (0.34), 2.156 (1.32), 3.100 (0.25), 3.168(0.28), 3.185 (0.26), 3.332 (0.40), 3.353 (0.30), 3.388 (0.49), 3.413 (0.21),3.445 (0.23), 3.620 (0.33), 3.634 (0.56), 3.649 (0.52), 3.666 (0.26), 4.820(0.18), 4.939 (0.19), 7.363 (0.47), 7.386 (0.25), 7.399 (0.89), 7.410 (0.66),7.417 (0.62), 7.422 (0.72), 7.495 (0.17), 7.547 (0.53), 7.559 (0.45), 7.570(0.37), 7.656 (0.31), 7.678 (1.54), 7.684 (0.98), 7.688 (0.86), 7.711 (0.16),8.737 (0.29), 8.751 (0.53), 8.765 (0.25)。
实施例207A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例204A描述的非对映异构体分离中，获得作为第四位洗脱的非对映异构体(峰4)的79 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +55.1°, 436 nm, c = 0,081 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 682/684 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.20), 1.258 (0.18), 1.360(16.00), 1.646 (0.22), 1.789 (0.23), 1.808 (0.43), 1.831 (0.41), 1.855(0.23), 1.903 (0.36), 1.923 (0.30), 1.953 (0.20), 2.036 (0.30), 2.068 (1.63),2.090 (0.33), 2.156 (1.21), 3.110 (0.24), 3.169 (0.27), 3.335 (0.42), 3.356(0.32), 3.387 (0.49), 3.412 (0.20), 3.443 (0.22), 3.618 (0.28), 3.635 (0.50),3.652 (0.43), 3.670 (0.24), 4.819 (0.17), 4.938 (0.17), 7.363 (0.46), 7.388(0.20), 7.400 (0.86), 7.412 (0.65), 7.418 (0.63), 7.423 (0.73), 7.435 (0.16),7.486 (0.17), 7.548 (0.49), 7.560 (0.44), 7.571 (0.36), 7.656 (0.26), 7.678(1.51), 7.684 (1.05), 7.688 (0.92), 7.711 (0.17), 8.737 (0.26), 8.752 (0.50),8.766 (0.25)。
实施例208A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例154A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例154A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 458 mg, 648 µmol, 实施例154A)溶于甲醇(12 ml)和乙腈 (5 ml)的混合物并通过制备型SFC在手性相上分离为非对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：0.3 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 88% 二氧化碳/12% 甲醇; 运行时间9.5 min, 等度]。获得四个级分 (峰1至峰4, 参见实施例208A和211A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体(峰1)的64 mg(99%纯度，ee值> 95%)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.0°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.87), 0.912 (2.16), 0.930(1.06), 1.069 (0.16), 1.098 (0.17), 1.260 (0.35), 1.278 (0.46), 1.301 (0.60),1.315 (0.18), 1.360 (16.00), 1.382 (0.29), 1.565 (0.20), 1.600 (0.18), 1.751(0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.23), 1.827 (0.20), 1.854 (0.28), 1.881 (0.19),2.033 (0.24), 2.065 (1.20), 2.089 (0.38), 2.118 (0.69), 2.422 (0.17), 2.755(0.23), 3.370 (0.19), 3.388 (0.19), 3.497 (0.33), 3.525 (0.32), 3.609 (0.23),3.625 (0.27), 3.644 (0.26), 3.661 (0.28), 3.679 (0.23), 7.356 (0.37), 7.383(0.18), 7.396 (0.70), 7.408 (0.57), 7.414 (0.51), 7.420 (0.62), 7.549 (0.44),7.555 (0.28), 7.562 (0.37), 7.573 (0.32), 7.635 (0.19), 7.657 (1.45), 7.664(0.92), 8.725 (0.20), 8.740 (0.38), 8.754 (0.20)。
实施例209A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例208A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的48 mg (100%纯度，ee值> 95%)的标题化合物。
[α]D 20 = -25.7°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.84), 0.912 (2.08), 0.930(1.04), 1.070 (0.16), 1.101 (0.17), 1.261 (0.31), 1.270 (0.28), 1.279 (0.42),1.287 (0.37), 1.297 (0.32), 1.325 (0.18), 1.361 (16.00), 1.564 (0.19), 1.607(0.18), 1.640 (0.17), 1.749 (0.23), 1.784 (0.22), 1.803 (0.23), 1.828 (0.21),1.854 (0.28), 1.883 (0.20), 2.033 (0.26), 2.047 (0.31), 2.067 (1.23), 2.092(0.29), 2.144 (1.08), 2.437 (0.20), 2.749 (0.20), 3.370 (0.20), 3.388 (0.20),3.499 (0.35), 3.530 (0.33), 3.617 (0.27), 3.632 (0.46), 3.647 (0.43), 3.663(0.22), 7.359 (0.37), 7.385 (0.17), 7.398 (0.72), 7.410 (0.57), 7.416 (0.53),7.421 (0.65), 7.547 (0.42), 7.560 (0.36), 7.571 (0.30), 7.634 (0.16), 7.657(1.61), 7.663 (0.91), 8.725 (0.22), 8.739 (0.44), 8.754 (0.22)。
实施例210A
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例208A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的59 mg (98%纯度，ee值> 93%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.5°, 436 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.89), 0.912 (2.18), 0.930(1.08), 1.069 (0.17), 1.091 (0.17), 1.261 (0.36), 1.278 (0.48), 1.296 (0.34),1.315 (0.18), 1.361 (16.00), 1.565 (0.21), 1.601 (0.20), 1.633 (0.16), 1.750(0.23), 1.784 (0.23), 1.802 (0.24), 1.828 (0.22), 1.853 (0.30), 1.880 (0.20),2.033 (0.26), 2.065 (1.28), 2.090 (0.38), 2.119 (0.72), 2.422 (0.18), 2.754(0.24), 3.371 (0.20), 3.388 (0.20), 3.495 (0.35), 3.526 (0.33), 3.610 (0.24),3.625 (0.29), 3.643 (0.28), 3.662 (0.28), 3.679 (0.24), 7.356 (0.38), 7.396(0.72), 7.408 (0.57), 7.414 (0.52), 7.420 (0.65), 7.550 (0.45), 7.555 (0.29),7.562 (0.38), 7.573 (0.33), 7.635 (0.19), 7.657 (1.52), 7.665 (0.91), 8.726(0.20), 8.740 (0.41), 8.754 (0.20)。
实施例211A
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例208A描述的非对映异构体分离中，获得作为第四位洗脱的非对映异构体(峰4)的65 mg (100%纯度，ee值> 95%)的标题化合物。
[α]D 20 = +26.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 692/694 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.99), 0.912 (2.18), 0.930(1.09), 1.071 (0.20), 1.092 (0.21), 1.261 (0.41), 1.269 (0.39), 1.279 (0.52),1.287 (0.46), 1.297 (0.39), 1.305 (0.36), 1.325 (0.40), 1.361 (16.00), 1.565(0.24), 1.607 (0.22), 1.639 (0.20), 1.749 (0.29), 1.784 (0.27), 1.803 (0.29),1.828 (0.28), 1.854 (0.36), 1.884 (0.23), 2.033 (0.35), 2.048 (0.45), 2.066(1.46), 2.092 (0.36), 2.144 (1.32), 2.408 (0.17), 2.436 (0.27), 2.747 (0.25),3.369 (0.25), 3.387 (0.25), 3.498 (0.46), 3.529 (0.40), 3.618 (0.36), 3.632(0.57), 3.648 (0.52), 3.663 (0.26), 7.359 (0.46), 7.385 (0.25), 7.398 (0.86),7.410 (0.67), 7.416 (0.62), 7.421 (0.72), 7.434 (0.20), 7.466 (0.19), 7.547(0.50), 7.560 (0.42), 7.571 (0.34), 7.633 (0.22), 7.656 (1.87), 8.725 (0.29),8.740 (0.51), 8.754 (0.24)。
实施例212A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例155A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例155A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 539 mg, 781 µmol, 实施例155A)通过制备型HPLC在手性相上分离为非对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel AD-H, 5 µm, 250 mm x20 mm; 流速：7 ml/min; 温度25℃, UV检测240 nm, 洗脱剂: 95% 庚烷/5% 异丙醇; 等度]。四个级分 (峰1至峰4, 参见实施例212A和215A)获得。将合并的目标级分各自浓缩，各自通过相同方法再纯化一至三次，然后再次浓缩 (40℃的旋转蒸发仪)并真空干燥。
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体(峰1)的55 mg(100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
实施例213A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例212A描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体(峰2)的54 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
实施例214A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例212A描述的非对映异构体分离中，获得作为第三位洗脱的非对映异构体(峰3)的43 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
实施例215A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例212A描述的非对映异构体分离中，获得作为第四位洗脱的非对映异构体(峰4)的53 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 678/680 [M+H]+
实施例216A
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
[结构式参见实施例162A (外消旋体)]
分离来自实施例162A 的对映异构体：
将(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 185 mg, 269 µmol, 实施例162A)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：120 ml/min; 温度25℃, UV检测230 nm, 洗脱剂: 85% 庚烷/15% 异丙醇; 等度]。将合并的目标级分在30℃/30毫巴各自浓缩。
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的85 mg (98%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +32.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.22), 1.311 (0.16), 1.362(16.00), 1.884 (0.53), 2.066 (0.38), 2.083 (0.51), 2.099 (0.52), 2.115(0.43), 2.137 (0.79), 2.165 (2.62), 3.172 (0.64), 3.451 (0.40), 3.480 (0.76),3.509 (0.38), 3.699 (0.23), 3.774 (0.26), 7.295 (0.27), 7.306 (0.28), 7.321(0.21), 7.332 (0.19), 7.390 (0.16), 7.402 (0.20), 7.412 (0.27), 7.423 (0.26),7.682 (0.31), 7.704 (1.50), 7.712 (0.98), 7.717 (0.88), 7.735 (0.19), 7.739(0.20), 8.815 (0.22), 8.830 (0.41), 8.844 (0.21)。
实施例217A
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例216A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的85 mg(100%纯度，ee值> 98%)的标题化合物。
[α]D 20 = -28.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 686/688 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.31), 1.361 (16.00), 1.884(0.70), 1.975 (0.18), 2.082 (0.68), 2.098 (0.69), 2.115 (0.58), 2.137 (1.03),2.164 (3.20), 3.172 (0.85), 3.451 (0.49), 3.480 (0.92), 3.508 (0.47), 3.699(0.31), 3.773 (0.36), 7.271 (0.16), 7.282 (0.19), 7.295 (0.34), 7.305 (0.35),7.320 (0.26), 7.331 (0.23), 7.391 (0.21), 7.412 (0.34), 7.422 (0.33), 7.444(0.17), 7.681 (0.34), 7.704 (1.55), 7.712 (1.11), 7.716 (0.97), 7.735 (0.21),7.739 (0.22), 8.829 (0.52)。
实施例218A
5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
[结构式参见实施例166A (外消旋体)]
分离来自实施例166A 的对映异构体：
将(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 489 mg, 735 µmol, 实施例166A)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 注射：0.3 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 85% 庚烷/15% 异丙醇; 运行时间13 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并将各残余物从乙腈/水中冻干。
5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的39 mg (93%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.371 (1.06), 1.603(1.40), 1.780 (0.84), 2.080 (0.23), 2.133 (1.95), 2.150 (0.79), 3.492 (1.08),3.506 (1.58), 3.521 (1.04), 3.706 (0.25), 7.278 (0.16), 7.290 (0.27), 7.302(0.27), 7.316 (0.21), 7.327 (0.19), 7.408 (0.31), 7.420 (0.29), 7.532 (0.64),7.554 (1.12), 7.602 (0.66), 7.607 (0.60), 7.624 (0.35), 7.629 (0.34), 8.788(0.31)。
实施例219A
5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例218A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的32 mg(93%纯度，ee值89%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.309 (0.17), 1.361 (16.00), 1.603(1.35), 1.780 (0.81), 2.066 (0.24), 2.082 (0.22), 2.103 (0.22), 2.134 (1.94),2.151 (0.80), 3.492 (1.06), 3.507 (1.53), 3.521 (1.01), 3.711 (0.25), 7.278(0.16), 7.290 (0.27), 7.301 (0.27), 7.316 (0.22), 7.327 (0.19), 7.386 (0.20),7.398 (0.24), 7.408 (0.31), 7.419 (0.29), 7.532 (0.60), 7.555 (1.06), 7.602(0.61), 7.607 (0.55), 7.624 (0.34), 7.630 (0.32), 8.775 (0.18), 8.789 (0.32)。
实施例220A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例187A (非对映异构体混合物)]
分离来自实施例187A的非对映异构体/对映异构体：
将5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 294 mg, 419 µmol, 实施例187A)通过制备型HPLC使用三种不同的分离方法在手性相上分离为非对映异构体[方法1: 柱：DaicelChiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：14 ml/min; 温度25℃, UV检测240 nm,洗脱剂: 90% 庚烷/10% 异丙醇; 等度; 方法2: 柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：9 ml/min; 温度25℃, UV检测240 nm, 洗脱剂: 100% 乙醇; 方法3:柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：9 ml/min; 温度25 ℃, UV检测240 nm, 洗脱剂: 90% 庚烷/10% 异丙醇; 等度]。获得四个级分 (参见实施例219A和222A)，其中在一些情况下峰的顺序取决于所用的制备型分离方法。在以下分析型HPLC方法中，实施例219A-222A的顺序与峰1-4的洗脱顺序相符：柱：Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm,250 mm x 4.6 mm; 流速：0.3 ml/min; 温度25℃, UV检测240 nm, 洗脱剂: 90% 庚烷/10% 异丙醇; 等度。将合并的目标级分各自浓缩 (40℃的旋转蒸发仪)并然后真空干燥。
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在描述的非对映异构体分离中，获得14 mg (100%纯度)的标题化合物(分析型HPLC中的峰1, 参见上文)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
实施例221A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例220A描述的非对映异构体分离中，获得17 mg (100%纯度)的标题化合物(分析型HPLC中的峰2，参见实施例220A).
LC-MS (方法1): Rt = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
实施例222A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体3)
在实施例220A描述的非对映异构体分离中，获得32 mg (100%纯度)的标题化合物(分析型HPLC中的峰3，参见实施例220A)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
实施例223A
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体4)
在实施例220A描述的非对映异构体分离中，获得27 mg (94%纯度)的标题化合物(分析型HPLC中的峰4，参见实施例220A)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 700/702/704 [M+H]+
实施例224A
(+/-)-4-氰基-4-(2,5-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
在氩气氛下，在-78℃下将二异丙胺 (10 ml, 74 mmol)初始进料在THF (44 ml)中并缓慢加入正丁基锂溶液 (1.6 M，于己烷中, 44 ml, 70 mmol)，以制备LDA溶液。添加结束后，将溶液在0℃再搅拌10 min。将该LDA溶液缓慢滴加至冷却至-78℃的(2,5-二氟苯基)乙腈 (8.1 ml, 98%纯度，64 mmol)的THF (120 ml)溶液中。添加完成后，除去冷却浴，使反应混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却至-78℃。然后缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (13 ml,97%纯度，77 mmol)于44 ml THF中的溶液并将混合物在-78℃下再搅拌1 h，然后温热至室温并在室温再搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液 (300 ml, 10%，于水中)。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1 M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液相继洗涤，每种溶液洗涤两次。然后将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于少量DMSO并以4份通过制备型HPLC (方法29)纯化。将含有产物的级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。获得8.05 g (100%纯度，理论的45%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 2.313 (0.86), 2.332(1.28), 2.350 (0.44), 4.414 (0.63), 7.353 (0.40), 7.366 (0.62), 7.374 (0.51),7.377 (0.49)。
实施例225A
(+/-)-5-氨基-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
将实施例224A获得的(+/-)-4-氰基-4-(2,5-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体, 8.05g, 100%纯度，28.6 mmol)初始进料在叔丁醇 (210 ml, 2.2 mol)和甲醇 (9.3 ml)中，并加入雷尼镍 (1.68 g, 28.6 mmol)。将反应混合物在标准氢气压力下搅拌9天。尽管有不完全转化，仍停止反应。将催化剂通过硅藻土滤出并用甲醇洗涤三次 (各30 ml)。通过旋转蒸发浓缩滤液并将残余物溶于乙酸乙酯 (200 ml)。将有机相用1 M盐酸萃取两次 (各200ml)。通过缓慢加入碳酸氢钠使合并的水相达到pH 8并用二氯甲烷萃取两次(各200 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得3.84 g (100%纯度，理论的47%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.29-7.04 (m, 3H), 2.92-2.84 (m,1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.42), 1.354 (16.00), 2.012(1.26), 2.025 (0.85), 2.728 (0.47), 2.736 (0.51), 2.747 (0.69), 2.751 (0.69)。
实施例226A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
将实施例225A中获得的(+/-)-5-氨基-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体,3.00 g, 10.5 mmol)初始进料在二氯甲烷 (80 ml)中并在室温下加入DIPEA (4.6 ml, 26mmol)，然后加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (2.79 g, 8.76 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷 (20 ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷 (100 ml)稀释，并用1 M盐酸洗涤两次，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物真空干燥。获得4.92 g (99%纯度，理论的98%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.48 min; MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.89 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H),7.82-7.40 (br. m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H),3.81-3.62 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H),2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例227A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
在厚壁微波容器中将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (400 mg, 704 µmol, 实施例226A)初始进料在NMP (4.5 ml)中，相继加入3-乙基哌啶 (399 mg, 3.52 mmol)和DIPEA (610 µl, 3.5 mmol)。将容器封闭并在130℃振摇过夜。使反应溶液冷却至室温并通过制备型HPLC (方法14)直接纯化 (而不进行进一步后处理)。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将所得残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得375 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.73 (br t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H),7.44 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H),3.74-3.59 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H),2.48-2.37 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 2H),1.37 (s, 9H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1H), 0.91 (t, 3H)。
分离非对映异构体/对映异构体：
将标题化合物 (316 mg, 490 µmol)溶于甲醇 (12 ml)并通过制备型SFC在手性相上尝试将其分离为非对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;注射：0.30 ml; 洗脱剂: 82% 二氧化碳/18% 甲醇; 流速：80 ml/min; 温度40℃, UV检测210 nm, 运行时间6.1 min, 等度]。获得三个级分 (峰1-3)，其中获得作为两种非对映异构体/对映异构体混合物的峰1 (参见实施例228A)并且获得各自作为单独非对映异构体的峰2和峰3 (参见实施例229A和230A)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例228A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (两种非对映异构体的混合物)
在实施例227A描述的非对映异构体分离中，获得作为级分1的125 mg (100%纯度)的标题化合物 (两种非对映异构体的混合物)。
LC-MS (方法1): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (0.86), 0.908 (1.93), 0.923(0.96), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.19), 1.258 (0.30), 1.272 (0.40),1.281 (0.30), 1.286 (0.31), 1.294 (0.24), 1.372 (16.00), 1.560 (0.17), 1.748(0.23), 1.754 (0.20), 1.774 (0.26), 1.799 (0.17), 1.848 (0.19), 1.873 (0.18),2.010 (0.19), 2.025 (0.20), 2.085 (0.63), 2.099 (1.07), 2.104 (0.83), 2.113(1.02), 2.741 (0.18), 3.340 (1.17), 3.358 (0.24), 3.360 (0.22), 3.494 (0.35),3.512 (0.29), 3.642 (0.21), 3.651 (0.22), 7.122 (0.24), 7.203 (0.20), 7.212(0.21), 7.222 (0.33), 7.231 (0.32), 7.240 (0.17), 7.289 (0.20), 7.296 (0.27),7.304 (0.20), 7.632 (0.23), 7.649 (1.27), 7.655 (0.79), 7.658 (0.68), 8.725(0.21), 8.736 (0.36), 8.747 (0.20)。
实施例229A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体1)
在实施例227A描述的非对映异构体分离中，获得作为峰2的43 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.95), 0.909 (2.24), 0.924(1.09), 1.084 (0.16), 1.090 (0.16), 1.244 (0.20), 1.258 (0.30), 1.272 (0.42),1.286 (0.35), 1.294 (0.23), 1.372 (16.00), 1.560 (0.18), 1.567 (0.16), 1.748(0.23), 1.754 (0.20), 1.773 (0.27), 1.786 (0.20), 1.792 (0.16), 1.800 (0.18),1.806 (0.16), 1.849 (0.19), 1.873 (0.18), 2.010 (0.20), 2.024 (0.21), 2.051(0.17), 2.085 (0.68), 2.098 (1.17), 2.111 (0.81), 2.743 (0.21), 3.494 (0.35),3.511 (0.26), 3.631 (0.20), 3.642 (0.27), 3.689 (0.16), 7.122 (0.23), 7.203(0.19), 7.212 (0.21), 7.221 (0.32), 7.231 (0.31), 7.240 (0.16), 7.277 (0.17),7.283 (0.21), 7.288 (0.21), 7.295 (0.29), 7.302 (0.21), 7.306 (0.20), 7.313(0.16), 7.632 (0.26), 7.650 (1.35), 7.655 (0.95), 7.659 (0.81), 7.673 (0.16),7.677 (0.17), 8.723 (0.23), 8.734 (0.39), 8.746 (0.22)。
实施例230A
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体2)
在实施例227A描述的非对映异构体分离中，获得作为峰3的48 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (1.06), 0.907 (2.36), 0.922(1.19), 1.066 (0.21), 1.084 (0.22), 1.245 (0.24), 1.260 (0.41), 1.274 (0.54),1.287 (0.40), 1.372 (16.00), 1.558 (0.23), 1.580 (0.20), 1.606 (0.21), 1.631(0.22), 1.748 (0.31), 1.773 (0.34), 1.783 (0.30), 1.797 (0.25), 1.804 (0.22),1.817 (0.20), 1.848 (0.26), 1.872 (0.25), 1.999 (0.20), 2.010 (0.25), 2.024(0.25), 2.041 (0.18), 2.050 (0.19), 2.085 (0.75), 2.099 (1.24), 2.114 (1.70),2.421 (0.19), 2.737 (0.25), 3.490 (0.48), 3.512 (0.43), 3.624 (0.19), 3.639(0.29), 3.651 (0.40), 3.662 (0.30), 3.682 (0.23), 7.105 (0.16), 7.122 (0.32),7.138 (0.21), 7.203 (0.24), 7.213 (0.27), 7.222 (0.40), 7.231 (0.39), 7.241(0.20), 7.250 (0.18), 7.279 (0.22), 7.285 (0.27), 7.290 (0.28), 7.297 (0.37),7.304 (0.28), 7.315 (0.20), 7.631 (0.27), 7.649 (1.49), 7.653 (1.13), 7.657(0.93), 7.671 (0.18), 7.675 (0.18), 8.725 (0.30), 8.737 (0.53), 8.748 (0.28)。
实施例231A
(+/-)-4-氰基-4-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
将(2-甲基苯基)乙腈 (7.08 g, 54.0 mmol)溶于DMF，缓慢加入氢化钠，并将混合物在室温下再搅拌10 min。然后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (9.0 ml, 54 mmol)，在此期间发生温和起泡并达到约35℃。在进一步添加期间在水浴中冷却反应容器。然后除去水浴并在室温下继续搅拌2.5 h。将反应混合物加入水中，用二氯甲烷萃取，干燥 (硫酸钠)并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化 (Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 己烷/乙酸乙酯, 梯度: 1-30%乙酸乙酯)。获得8.32 g (74%纯度，理论的44%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.494 (16.00), 2.146 (0.44), 2.148(0.40), 2.382 (0.77), 2.411 (3.67), 2.491 (0.43), 2.522 (0.58), 3.702 (0.51),7.241 (0.45), 7.279 (0.68), 7.288 (0.62)。
实施例232A
(+/-)-5-氨基-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
将(+/-)-4-氰基-4-(2-甲基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体, 8.32 g, 74%纯度，23.8mmol, 实施例231A)初始进料在叔丁醇 (200 ml)中并加入雷尼镍 (1.88 g, 32.1 mmol)。在标准压力下用氢气进行氢化6 h。然后，再次加入雷尼镍 (1.88 g, 32.1 mmol)，再进行氢化8 h。此后，再次加入相同量的催化剂，再进行氢化5 h。将反应混合物通过硅藻土过滤，在旋转蒸发仪上浓缩滤液并通过柱色谱纯化残余物 (Isolera, RP18, 洗脱剂: 水 +0.1体积%甲酸/乙腈, 梯度: 5-95% 乙腈)。获得5.74 g (98%纯度，理论的90%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.517 (16.00), 2.171 (1.18), 2.178(0.59), 2.432 (3.54), 3.574 (2.02), 7.250 (0.67), 7.254 (0.75), 7.256 (0.51),7.400 (1.05), 8.286 (0.70)。
实施例233A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯(外消旋体)
将(+/-)-5-氨基-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (5.74 g, 98%纯度，21.4 mmol, 实施例232A)和6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (6.32 g, 19.8 mmol, 实施例3A)溶于二氯甲烷，加入碳酸氢钠水溶液 (240 ml, 1.0 M, 240 mmol)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌1.5 h。将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取，并将有机相用1 M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 己烷/乙酸乙酯, 梯度: 0-100%乙酸乙酯)。获得7.72 g(84%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 545/547 [M+H]+
实施例234A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消 旋体)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 7.72 g, 84%纯度，11.9 mmol, 实施例233A)溶于二氯甲烷 (25 ml)。然后，加入TFA (22 ml, 280 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物通过柱色谱纯化 (Isolera, LiChroprep RP-18 (40-63 µm), 洗脱剂: 水 +0.1体积%氨/乙腈, 梯度: 10-90% 乙腈)。获得6.71 g (86%纯度，理论的99%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 487/489 [M-H]-
实施例235A
(+/-)-4-氰基-4-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
方法A:
在搅拌下在-78℃下，向在氩气下的(2-甲氧基苯基)乙腈 (2.00 g, 13.6 mmol)的THF(17 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (10 ml, 20 mmol)。使混合物达到0℃，并在15min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (2.6ml, 16 mmol)。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，向混合物中缓慢加入水，将其用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过快速柱色谱预先纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒KP-Sil, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。然后通过制备型HPLC再次纯化 (方法12)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得495 mg(98%纯度，理论的13%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
方法B:
将(2-甲氧基苯基)乙腈 (7.98 g, 54.2 mmol)溶于DMF (200 ml)，缓慢加入氢化钠，并将混合物在室温下搅拌10 min。然后，同时冷却 (水浴)，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯(11.3 g, 54.2 mmol)，在此期间将反应溶液加热直至约35℃。在室温下搅拌3 h后，将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (硅胶, 梯度: 1-30% 乙酸乙酯/己烷)。获得9.79 g (62%纯度，理论的40%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.32-1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
实施例236A
(+/-)-5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
方法A:
向(+/-)-4-氰基-4-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (495 mg, 1.80 mmol, 实施例235A,方法A)的叔丁醇 (11 ml)溶液中加入雷尼镍 (106 mg, 1.80 mmol)，并在标准压力下进行氢化过夜。然后，将催化剂通过硅藻土滤出并浓缩母液。获得269 mg (85%纯度，理论的46%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
方法B:
向(+/-)-4-氰基-4-(2-甲氧基苯基)丁酸叔丁酯 (9.79 g, 62%纯度，22.4 mmol, 实施例235A, 方法B) 的叔丁醇 (350 ml)溶液中加入雷尼镍 (2.09 g, 35.6 mmol)，并在标准压力下进行氢化6 h。然后，向混合物中再次加入雷尼镍 (2.09 g, 35.6 mmol)，再进行氢化8 h。再次加入雷尼镍 (2.09 g, 35.6 mmol)后，再次氢化5 h。将固体通过硅藻土滤出并用乙酸乙酯在洗涤，浓缩滤液。将粗产物通过快速色谱纯化 (LiChroprep RP-18 40-63µm; 梯度: 5-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)。获得2.69 g (99%纯度，理论的42%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
分离对映异构体：
将标题化合物 (2.69 g, 99%纯度，来自方法B)通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 [柱：Cellulose SC 10µ 250 x 50mm; 流速：120 ml/min; 洗脱剂: 20% 异丙醇/(80% 己烷 + 0.1% 二乙胺), 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并真空干燥残余物。
实施例237A
5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例236A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的1.16 g(45%纯度，ee值99%)的标题化合物 (在分离中获得杂质)。
LC-MS (方法25): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
实施例238A
5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例236A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的1.19 g(33%纯度，ee值99%)的标题化合物 (在分离中获得杂质)。
LC-MS (方法25): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
实施例239A
5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体1)
向6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.21 g, 3.78 mmol, 实施例3A)和5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (1.16 g, 45%纯度，1.87 mmol, 对映异构体1, 实施例237A)于二氯甲烷 (25 ml)中的混合物中加入1 M 碳酸氢钠水溶液 (25 ml)，并将反应混合物在室温下剧烈振摇2 h。将有机相分离出来，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并将残余物通过快速柱色谱纯化 (LiChroprep RP-18 40-63 µm; 梯度: 50-100% 乙腈/水)。获得1.27 g (73%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+
实施例240A
5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体2)
向6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.24 g, 3.90 mmol, 实施例3A)和5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯 (1.19 g, 33%纯度，1.41 mmol, 对映异构体2, 实施例238A)于二氯甲烷 (25 ml)中的混合物中加入1 M 碳酸氢钠水溶液 (25 ml)，并将反应混合物在室温下剧烈振摇2 h。将有机相分离出来，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (LiChroprep RP-18 40-63 µm; 梯度: 50-100% 乙腈/水)。获得693 mg (97%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 561/563 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.390 (0.43), 1.428 (16.00), 2.160(0.41), 2.190 (0.50), 2.280 (1.48), 3.751 (5.16), 6.858 (0.50), 6.878 (0.54),6.994 (0.51), 7.218 (0.55), 7.237 (0.47), 7.243 (0.46), 7.720 (0.49), 7.725(0.70), 7.761 (1.42), 7.783 (0.51)。
实施例241A
5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构 体1)
向5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯(1.27 g, 73%纯度，1.65 mmol, 对映异构体1, 实施例239A)的二氯甲烷 (15 ml)溶液中加入TFA (3.5 ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (LiChroprep RP-18 40-63 µm; 梯度: 20-90% 乙腈/水)。获得800 mg(85%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
实施例242A
5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构 体2)
向5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸叔丁酯(690 mg, 97%纯度，1.19 mmol, 对映异构体2, 实施例240A)的二氯甲烷 (7 ml)溶液中加入TFA (1.9 ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，浓缩反应混合物，并将残余物通过快速柱色谱纯化 (LiChroprep RP-18 40-63 µm; 梯度: 20-80% 乙腈/水)。获得482 mg(87%纯度，理论的70%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.262 (0.78), 2.044 (0.43), 2.049(0.43), 2.132 (0.59), 2.144 (0.71), 2.152 (0.41), 2.165 (0.59), 2.279 (4.28),2.291 (1.50), 2.301 (1.46), 2.306 (1.22), 2.311 (1.15), 2.320 (1.60), 2.340(0.70), 2.472 (0.42), 3.480 (0.50), 3.492 (0.62), 3.504 (0.52), 3.713 (0.42),3.760 (16.00), 3.861 (0.44), 3.875 (0.40), 3.943 (0.42), 3.957 (0.72), 3.972(0.45), 3.991 (0.41), 5.945 (0.48), 5.959 (0.94), 5.972 (0.47), 6.867 (1.49),6.887 (1.60), 6.977 (0.69), 6.980 (0.68), 6.996 (1.56), 6.998 (1.55), 7.015(0.94), 7.017 (0.87), 7.218 (1.09), 7.221 (1.57), 7.233 (1.33), 7.237 (1.62),7.240 (1.40), 7.254 (1.31), 7.693 (0.80), 7.698 (0.88), 7.715 (1.75), 7.720(2.24), 7.750 (3.37), 7.761 (1.28), 7.772 (1.63)。
实施例243A
(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
将(2,6-二氯苯基)乙腈 (10.0 g, 54.0 mmol)溶于DMF (200 ml, 2.6 mol)，缓慢加入NaH (2.59 g, 60%纯度，64.8 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌10 min。然后，缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (9.0 ml, 54 mmol)，在此期间发生温和发泡并且加热至约35℃。在进一步添加期间，在水浴中冷却反应容器，然后除去水浴并将混合物在室温下搅拌2.5 h。将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化 (Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 己烷/乙酸乙酯, 梯度: 1-30%乙酸乙酯)。获得13.2 g (75%纯度，理论的59%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.170 (0.43), 1.369 (16.00), 1.957(0.77), 2.323 (0.44), 2.343 (0.91), 2.354 (0.40), 4.770 (0.57), 7.128 (0.41),7.147 (0.55), 7.150 (0.58), 7.169 (0.69)。
实施例244A
(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
将(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氯苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体, 2.00 g, 75%纯度，4.78mmol, 实施例243A)初始进料在叔丁醇 (3.9 ml, 67 mmol)中并加入雷尼镍。在标准压力下用氢气氢化反应混合物6 h。然后，再次加入催化剂，再进行氢化8 h。将催化剂通过硅藻土过滤并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将残余物通过柱色谱纯化 (Isolera, LiChroprepRP-18, 洗脱剂: 水 +0.1体积%甲酸/乙腈, 梯度: 5-95% 乙腈)。获得660 mg (99%纯度，理论的44%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.403 (16.00), 7.115 (0.42), 7.135(1.08), 7.155 (0.65), 7.287 (0.47), 7.290 (0.46), 7.321 (0.70), 7.324 (0.62),7.341 (0.67), 7.344 (0.61)。
实施例245A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
将6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (4.31 g, 13.5 mmol, 实施例3A)和(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 4.74 g, 14.9 mmol, 实施例244A)溶于二氯甲烷 (25 ml, 390 mmol)，并向溶液中加入碳酸氢钠水溶液 (25 ml, 1.0 M, 25mmol)。将反应混合物在室温下剧烈振摇1.5 h。然后，将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取，并将有机相用1 M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化 (Isolera, LiChroprep RP-18, 洗脱剂: 水/乙腈, 梯度:40-100% 乙腈)。获得2.33 g标题化合物 (污染的)，将其用于后续阶段而不进行进一步纯化。
LC-MS (方法25): Rt = 1.60 min; MS (ESIneg): m/z = 597/599 [M-H] -
实施例246A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸 (外 消旋体)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 2.33 g, 实施例245A)溶于二氯甲烷 (29 ml, 460 mmol)中。在室温下，加入TFA (6.0 ml, 77 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，反复地将其再次溶于二氯甲烷并再次浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(Isolera, LiChroprep RP-18, 洗脱剂: 水 +0.1体积%氨/乙腈, 梯度: 5-40% 乙腈，然后用甲醇再冲洗以便将产物完全冲洗至底部)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得950 mg (72%纯度，理论的26%，经两步)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 543/545 [M+H]+
实施例247A
(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
方法A:
在搅拌下在-78℃下，向在氩气下的(2,6-二氟苯基)乙腈 (5.00 g, 32.7 mmol)的THF(30 ml)溶液中缓慢加入2 M LDA的THF溶液 (20 ml, 39 mmol)。使混合物达到0℃，并在15min后再次冷却回-78℃。然后，在-78℃下在搅拌下向其中缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (6.2ml, 39 mmol)的THF (10 ml)溶液。继续搅拌混合物过夜，在此期间使冷却浴 (干冰/丙酮)缓慢达到室温。然后，在大约0℃向混合物中缓慢加入水和乙酸乙酯 (各100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯 (100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 7:3,Isolera One)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得4.87 g (76%纯度，理论的40%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
方法B:
在氩气下，在-15℃下将二异丙胺 (10 ml, 71 mmol)初始进料在THF (43 ml)中并缓慢加入正丁基锂溶液 (1.6 M，于己烷中, 43 ml, 68 mmol)，以制备LDA溶液。添加结束后，将溶液在0℃下再搅拌10 min。将该LDA溶液缓慢滴加至冷却至-78℃的(2,6-二氟苯基)乙腈 (9.90 g, 96%纯度，62.1 mmol)的THF (119 ml)溶液中。添加完成后，使反应混合物达到0℃，并在15 min后再次冷却至-78℃。然后缓慢滴加3-溴丙酸叔丁酯 (13 ml, 97%纯度，74 mmol)在45 ml THF中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1 h，然后在室温下再搅拌过夜。为了进行后处理，加入氯化铵溶液 (400 ml, 10%，于水中)。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1 M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液相继洗涤，每种溶液洗涤两次。然后将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将油性残余物溶于二氯甲烷，加入硅藻土，并在旋转蒸发仪上浓缩混合物。将收集的残余物通过多次通过快速柱色谱纯化 (硅胶, Isolera, 100 g Ultra Snap滤筒; 梯度: 环己烷/乙酸乙酯 100:0至70:30)。将含产物的级分一起浓缩。获得12.9 g (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.374 (16.00), 2.313 (0.89), 2.331(1.31), 2.349 (0.45), 4.499 (0.52), 7.197 (0.60), 7.219 (1.24), 7.240 (0.68),7.519 (0.45)。
实施例248A
(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
方法A:
向(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (4.80 g, 17.1 mmol, 实施例247A,方法A)的叔丁醇 (100 ml)溶液中加入雷尼镍 (1.00 g, 17.1 mmol)，并在标准压力下进行氢化过夜。然后，将催化剂通过硅藻土滤出并浓缩母液。获得4.06 g (81%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
方法B:
将(+/-)-4-氰基-4-(2,6-二氟苯基)丁酸叔丁酯 (12.9 g, 100%纯度，46.0 mmol, 实施例247A, 方法B)初始进料在叔丁醇 (340 ml)和甲醇 (15 ml)的混合物中并加入雷尼镍(2.00 g, 34.1 mmol)。将反应混合物在标准氢气压力下搅拌过夜。此后，向反应混合物中再加入2 g 雷尼镍，并将反应在标准氢气压力下再搅拌两晚。将催化剂通过硅藻土滤出并用甲醇洗涤三次 (各50 ml)。浓缩滤液，并将残余物溶于400 ml 乙酸乙酯。将溶液用1 M盐酸萃取两次 (各400 ml)。将合并的水相分配在三个锥形瓶中。用碳酸氢钠 (粉末)使三份之一达到pH 8-9并用200 ml乙酸乙酯萃取两次。归因于所需大量碳酸氢钠，用氢氧化锂使下面两个水性部分达到pH 8-10并用各200 ml 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水处理。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有机相并将残余物真空干燥。获得7.76 g (76%纯度，理论的45%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.35-7.24 (m, 1H), 7.08-6.98 (m,2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.85-1.70 (m,1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
实施例249A
(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下将(+/-)-5-氨基-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 3.12 g, 76%纯度，8.31 mmol, 实施例248A, 方法B)初始进料在二氯甲烷 (65 ml)中。加入DIPEA (3.6ml, 21 mmol)，然后加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (2.21 g, 6.93 mmol, 实施例3A)的二氯甲烷 (15 ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后加入水和二氯甲烷 (各200ml)。分离相并用二氯甲烷 (200 ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液 (200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于少量DMSO并通过制备型HPLC (方法30)以两份纯化。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得3.77 g (98%纯度，理论的94%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 565/567 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.97 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H),7.84-7.46 (极宽m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.09 (t, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H),3.57-3.41 (m, 1H), 2.35-1.99 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
实施例250A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (300 mg, 98%纯度，518 µmol, 实施例249A)初始进料在NMP (4.4ml)中并相继加入哌啶 (260 µl, 2.6 mmol)和DIPEA (450 µl, 2.6 mmol)。将容器封闭并通过套管用氩气填充。将反应溶液在100℃搅拌过夜，然后在130℃再搅拌20 h。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于二氯甲烷并在真空下发泡。获得252 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H),7.57-7.42 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.13 (br. d, 4H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)
分离对映异构体：
将标题化合物 (169 mg)通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例251A和252A) [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 90:10; 流速：25 ml/min; UV 检测：225 nm, 温度：25℃]。在各种情况下将合并的目标级分浓缩 (22℃, 40毫巴)。
实施例251A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例250A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的88 mg(99%纯度，ee值> 95%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 90:10; 流速：1 ml/min; UV 检测：225 nm, 温度：25℃]: Rt = 28.9min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.76), 1.259 (0.48), 1.364(16.00), 1.607 (0.49), 1.671 (0.94), 2.096 (0.45), 2.113 (0.86), 2.135(1.82), 3.134 (1.22), 3.707 (0.42), 7.057 (0.50), 7.079 (0.89), 7.102 (0.58),7.647 (1.36), 7.658 (0.88), 7.663 (0.81), 8.811 (0.46)。
实施例252A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例250A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的66 mg(95%纯度，ee值98%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 90:10; 流速：1 ml/min; UV 检测：225 nm, 温度：25℃]: Rt = 34.9min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.63), 1.259 (0.47), 1.364(16.00), 1.606 (0.44), 1.670 (0.85), 2.095 (0.41), 2.112 (0.81), 2.135(1.69), 3.133 (1.12), 7.057 (0.47), 7.079 (0.84), 7.101 (0.55), 7.647 (1.32),7.658 (0.86), 7.663 (0.75), 8.811 (0.44)。
实施例253A
(+/-)-(5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (300 mg, 98%纯度，518 µmol, 实施例249A)初始进料在NMP (4.4 ml)中并相继加入吡咯烷 (220 µl, 2.6 mmol)和DIPEA (450 µl, 2.6 mmol)。将容器封闭并通过套管用氩气填充。将反应溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得193 mg (100%纯度，理论的62%)的标题化合物。
LC-MS (方法4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.76 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 3.73 – 3.66 (m, 2H), 3.57 (br s,4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 6H), 1.95-1.82 (m, 5H), 1.36 (s, 9H)。
分离对映异构体：
将119 mg的标题化合物通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例254A和255A) [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：42.5 ml/min; UV 检测：225 nm, 温度：25℃]。在各种情况下将合并的目标级分浓缩 (22℃, 40毫巴)。
实施例254A
(5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例253A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的57 mg(95%纯度，ee值96%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃]: Rt = 23.1min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.87), 1.258 (0.56), 1.298(0.40), 1.362 (16.00), 1.871 (1.37), 2.095 (0.48), 2.111 (0.81), 2.129(0.63), 2.160 (0.80), 3.566 (0.86), 7.050 (0.50), 7.072 (0.90), 7.094 (0.57),7.467 (0.69), 7.489 (1.13), 7.549 (0.60), 7.554 (0.55), 8.763 (0.47)。
实施例255A
(5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例253A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的50 mg(95%纯度，ee值99%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃]: Rt = 28.2min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.15), 0.008 (0.74), 0.859(0.62), 1.245 (0.48), 1.362 (16.00), 1.872 (1.21), 2.096 (0.42), 2.111(0.72), 2.129 (0.57), 2.160 (0.70), 2.523 (0.69), 3.566 (0.77), 7.050 (0.45),7.072 (0.79), 7.095 (0.51), 7.468 (0.69), 7.490 (1.11), 7.549 (0.62), 7.555(0.57), 8.763 (0.41)。
实施例256A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 300 mg, 98%纯度，518 µmol, 实施例249A)初始进料在NMP (4.4 ml)中并相继加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (421 mg, 97%纯度，2.59 mmol)和DIPEA (450 µl, 2.6 mmol)。将容器封闭并通过套管用氩气填充。将反应溶液在100℃搅拌过夜，然后在130℃振摇另外20 h。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于二氯甲烷并在真空下发泡。获得234 mg(100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.83 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H),7.61-7.43 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.53 -3.42 (m, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 8H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.36(s, 9H)。
分离对映异构体：
将170 mg的标题化合物通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体(参见实施例257A和258A) [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 82:18; 流速：30 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：RT]。将合并的目标级分各自在旋转蒸发仪上浓缩。
实施例257A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例256A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的82 mg(98%纯度，ee值98%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：30℃]: Rt = 2.13min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.49), 0.008 (0.47), 1.105(0.66), 1.120 (0.67), 1.364 (16.00), 1.887 (0.54), 2.071 (0.51), 2.097(0.69), 2.114 (0.87), 2.135 (0.66), 2.154 (1.54), 3.166 (0.53), 3.448 (0.62),3.478 (1.91), 7.059 (0.45), 7.081 (0.83), 7.104 (0.53), 7.698 (1.28), 7.707(0.88), 7.712 (0.77), 8.825 (0.44)。
实施例258A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例256A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的73 mg(98%纯度，ee值95%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：30℃]: Rt = 3.23min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.50), 0.008 (0.51), 1.105(0.61), 1.120 (0.60), 1.364 (16.00), 1.888 (0.54), 2.072 (0.50), 2.097(0.68), 2.114 (0.86), 2.136 (0.64), 2.154 (1.50), 3.166 (0.52), 3.475 (1.28),3.504 (0.56), 7.059 (0.46), 7.081 (0.80), 7.104 (0.52), 7.698 (1.25), 7.707(0.84), 7.712 (0.75), 8.825 (0.43)。
实施例259A
5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 400 mg, 98%纯度，690 µmol, 实施例249A)初始进料在NMP (4.0 ml)中并相继加入3-氟哌啶盐酸盐 (497 mg, 97%纯度，3.45 mmol)和DIPEA(600 µl, 3.5 mmol)。将容器封闭并在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得343 mg (100%纯度，理论的78%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.82 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H),7.61-7.43 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.98-4.76 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.56-3.30 (m, 3H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.23-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
实施例260A
5-[({6-溴-2-(3-乙基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 400 mg, 98%纯度，690 µmol, 实施例249A)初始进料在NMP (4.0 ml)中并相继加入3-乙基哌啶 (411 mg, 95%纯度，3.45 mmol)和DIPEA (600µl, 3.5 mmol)。将容器封闭并在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得365 mg (100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.81 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H),7.56-7.42 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.24-1.99 (m, 6H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32-1.20(m, 2H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 3H)。
实施例261A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 300 mg, 528 µmol, 实施例226A)初始进料在NMP(4.0 ml)中并相继加入哌啶 (260 µl, 2.6 mmol)和DIPEA (460 ml, 2.6 mmol)。将容器封闭并在130℃振摇过夜。冷却至室温后，通过制备型HPLC (方法14)分离反应溶液。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得265 mg(100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.81-8.67 (m, 1H), 7.73-7.58 (m,2H), 7.55-7.36 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18-7.06 (m,1H), 3.76 – 3.56 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.16-2.07 (m,5H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.73 – 1.55 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (268 mg)通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见中间体262和263) [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 洗脱剂: 正庚烷/乙醇 80:20; 流速：20 ml/min; UV 检测：210 nm, 温度：23℃]。将合并的目标级分各自在旋转蒸发仪上浓缩。将各残余物与2 ml乙腈和15 ml水混合并冻干。
实施例262A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例261A中描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的82 mg(99%纯度，ee值100%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/乙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：25℃]: Rt = 2.24min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.008 (0.40), 1.371(16.00), 1.607 (0.40), 1.670 (0.79), 2.079 (0.65), 2.096 (0.94), 2.115(1.18), 3.132 (1.05), 7.646 (1.28), 7.655 (0.84), 7.660 (0.76)。
实施例263A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例261A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的90 mg(98%纯度，ee值97%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/乙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：25℃]: Rt = 2.60min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.44), 1.372 (16.00), 1.605(0.43), 1.670 (0.83), 2.080 (0.67), 2.096 (0.97), 2.115 (1.24), 3.133 (1.10),7.646 (1.31), 7.655 (0.88), 7.660 (0.81), 8.740 (0.40)。
实施例264A
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 300 mg, 528 µmol, 实施例226A)初始进料在NMP(4.0 ml)中并相继加入吡咯烷 (220 µl, 2.6 mmol)和DIPEA (460 µl, 2.6 mmol)。将容器封闭并在130℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。获得245 mg (100%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.69 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.44-7.18 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 6H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1. 37 (s,9H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (173 mg)通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例265A和266A) [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 洗脱剂: 正庚烷/异丙醇 80:20; 流速：42.5 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃]。在各种情况下将合并的目标级分浓缩 (25℃, 40毫巴)。
实施例265A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例264A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的83 mg(90%纯度，含溶剂, ee值96%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/ 异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃]: Rt =19.2 min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.81), 0.008 (0.79), 1.236(0.96), 1.259 (0.72), 1.298 (0.54), 1.370 (16.00), 1.871 (1.18), 2.078(0.65), 2.095 (0.85), 2.115 (0.44), 2.142 (0.50), 2.523 (0.56), 3.565 (0.80),7.466 (0.63), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55), 7.551 (0.50)。
实施例266A
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例264A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的86 mg(90%纯度，含溶剂, ee值96%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 正庚烷/ 异丙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：260 nm, 温度：25℃]: Rt =23.1 min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.62), 0.839(0.47), 1.235 (1.44), 1.259 (1.15), 1.298 (0.84), 1.352 (0.50), 1.370(16.00), 1.871 (1.21), 2.078 (0.67), 2.095 (0.87), 2.115 (0.46), 2.141(0.51), 2.523 (0.47), 3.567 (0.83), 7.466 (0.64), 7.488 (1.07), 7.545 (0.55),7.551 (0.51)。
实施例267A
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 300 mg, 528 µmol, 实施例226A)初始进料在NMP(4.0 ml)中并相继加入3,3-二氟哌啶盐酸盐 (416 mg, 2.64 mmol)和DIPEA (460 µl,2.6 mmol)。将容器封闭，在130℃振摇过夜并在140℃振摇另外20 h。冷却至室温后，通过制备型HPLC (方法14)分离反应溶液。将含产物的级分浓缩并真空干燥。将残余物溶于少量二氯甲烷并在真空下发泡。获得253 mg (100%纯度，理论的73%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H),7.48 (br s, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 2H),3.48 (t, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.20-1.97 (m, 8H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 9H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (202 mg)通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见中间体268A和269A) [柱：Daicel Chiralpak OX-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 洗脱剂: 正庚烷/乙醇 85:15; 流速：42.5 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：20℃]。将合并的目标化合物各自浓缩，并将各残余物真空干燥。
实施例268A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例267A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的71 mg(99%纯度，ee值99%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/ 乙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：25℃]: Rt = 1.10min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.84), 0.008 (0.94), 1.358(0.70), 1.371 (16.00), 1.880 (0.44), 2.081 (0.90), 2.098 (1.18), 2.120(0.74), 2.134 (1.11), 3.164 (0.56), 3.475 (0.68), 7.697 (1.31), 7.704 (0.89),7.709 (0.81), 8.752 (0.43)。
实施例269A
5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例267A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的71 mg(95%纯度，ee值93%)的标题化合物。
手性分析型HPLC [柱：Daicel Chiralpak OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 洗脱剂: 异己烷/ 乙醇 80:20; 流速：1 ml/min; UV 检测：220 nm, 温度：25℃]: Rt = 1.10min.
LC-MS (方法1): Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 652/654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.68), 0.008 (1.48), 1.372(16.00), 1.879 (0.41), 2.081 (0.84), 2.098 (1.10), 2.119 (0.69), 2.134(1.02), 3.165 (0.52), 3.475 (0.62), 7.697 (1.27), 7.704 (0.89), 7.709 (0.79),8.752 (0.41)。
实施例270A
5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
在厚壁微波容器中将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 400 mg, 704 µmol, 实施例226A)初始进料在NMP(4.5 ml)中并相继加入3-氟哌啶盐酸盐 (492 mg, 3.52 mmol)和DIPEA (610 µl, 3.5mmol)。将容器封闭并在130℃振摇过夜。冷却至室温后，将反应溶液通过制备型HPLC (方法14)纯化。将含产物的级分浓缩并真空干燥。获得293 mg (100%纯度，理论的66%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 634/636 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.75 (t, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H),7.60-7.36 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 4.98-4.76 (m, 1H),3.77-3.57 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H),2.16-1.87 (m, 8H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1H 遮盖。
实施例271A
(+/-)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体)
在室温下向(+/-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (6.57 g, 83%纯度，19.2 mmol,实施例25A)于二氯甲烷 (40 ml)中的混合物中加入三乙胺 (3.0 ml, 21.5 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (4.70 g, 21.5 mmol) (逸出气体)，首先将混合物在室温下搅拌，然后静置五天。然后，将混合物与二氯甲烷 (60 ml)混合，并用碳酸氢钠溶液洗涤一次和用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)纯化。将合并的目标级分在旋转蒸发仪上在20℃下浓缩，并将残余物真空干燥。获得纯度略微不同的标题化合物的两个级分：级分1: 4.33 g (100%纯度，理论的59%，参见分析)和级分2:1.66 g (94%纯度，理论的21%)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (9.46), 1.353 (16.00), 1.398(0.17), 1.692 (0.21), 1.708 (0.24), 1.716 (0.21), 1.731 (0.18), 1.933 (0.16),1.947 (0.27), 1.957 (0.23), 1.976 (0.92), 1.999 (0.31), 2.012 (0.23), 3.038(0.18), 3.055 (0.25), 3.072 (0.28), 3.087 (0.19), 3.183 (0.25), 3.200 (0.23),3.335 (0.25), 3.352 (0.23), 3.363 (0.16), 6.843 (0.18), 6.857 (0.33), 6.871(0.17), 7.220 (0.26), 7.227 (0.32), 7.238 (0.32), 7.248 (0.27), 7.311 (0.94),7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.50)。
分离对映异构体：
将标题化合物的两个合并级分 (5.9 g)溶于乙醇 (100 ml)，过滤并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例272A和273A) [柱：Daicel Chiralcel OX, 20 µm, 380 mm x 50 mm; 流速：300 ml/min; 注射：1.2 ml; UV 检测：210 nm, 温度：40℃;洗脱剂: 90% 二氧化碳/10% 乙醇; 运行时间10 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩并真空干燥。
实施例272A
(+)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
在实施例271A描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的2.59 g(99%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +8.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.332 (9.45), 1.352 (16.00), 1.691(0.22), 1.706 (0.24), 1.715 (0.21), 1.730 (0.18), 1.946 (0.27), 1.955 (0.24),1.975 (0.91), 2.011 (0.23), 3.037 (0.17), 3.054 (0.24), 3.071 (0.28), 3.086(0.19), 3.182 (0.25), 3.198 (0.23), 3.334 (0.28), 3.351 (0.24), 6.843 (0.19),6.857 (0.33), 6.871 (0.18), 7.219 (0.26), 7.227 (0.33), 7.238 (0.32), 7.247(0.27), 7.311 (0.98), 7.320 (1.08), 7.395 (0.60), 7.415 (0.51)。
实施例273A
(-)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
在实施例271A描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的2.47 g(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -8.2°, 589 nm, c = 0.65 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.33), 0.008 (0.34), 1.332(8.75), 1.352 (16.00), 1.691 (0.19), 1.706 (0.22), 1.715 (0.19), 1.730(0.16), 1.946 (0.22), 1.955 (0.20), 1.975 (0.81), 2.012 (0.21), 3.053 (0.22),3.071 (0.25), 3.086 (0.17), 3.162 (0.18), 3.175 (0.18), 3.181 (0.23), 3.198(0.20), 3.333 (0.28), 3.351 (0.22), 6.858 (0.30), 7.219 (0.23), 7.227 (0.30),7.238 (0.30), 7.248 (0.25), 7.311 (0.89), 7.320 (0.99), 7.396 (0.57), 7.415(0.48)。
实施例274A
(-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯盐酸盐 (对映异构体1)
在室温下向(+)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (2.55 g, 6.64mmol, 实施例272A)于二噁烷 (13 ml)中的混合物中缓慢滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液(3.3 ml, 13.28 mmol), 并将混合物在室温下搅拌22 h。然后，再次滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (830 µl, 3.32 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌1小时。然后，再次滴加4 M氯化氢的二噁烷溶液 (830 µl, 3.32 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌2小时。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物真空干燥。获得2.29 g (67%纯度，理论的72%)的标题化合物。
[α]D 20 = -4.4°, 589 nm, c = 0.72 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
实施例275A
(+)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯盐酸盐 (对映异构体2)
在室温下向(-)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (2.42 g, 6.30mmol, 实施例273A)于二噁烷 (12 ml)中的混合物中缓慢滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液(3.2 ml, 12.61 mmol)，并将混合物在室温下搅拌22 h。然后，再次滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (790 µl, 3.16 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌1小时。然后，再次滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (790 µl, 3.16 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌2小时。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物真空干燥。获得2.15 g (68%纯度，理论的73%)的标题化合物。
[α]D 20 = +5.9°, 589 nm, c = 0.66 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+
实施例276A
(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体1)
[结构式参见实施例37A (外消旋体)]
在室温下向(-)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯盐酸盐 (2.25 g, 67%纯度，5.29mmol, 实施例274A)于二氯甲烷 (50 ml)中的悬浮液中加入DIPEA (2.3 ml, 13.22mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.41 g, 4.41 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取一次 (100 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。2.26 g (100%纯度，理论的91%)的标题化合物获得。
[α]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.59 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.24), 1.175 (0.47), 1.193(0.24), 1.371 (16.00), 1.816 (0.18), 1.820 (0.18), 1.989 (0.88), 2.028(0.18), 2.033 (0.17), 2.045 (0.19), 2.051 (0.17), 2.065 (0.28), 2.077 (0.96),2.093 (0.81), 2.110 (0.29), 2.114 (0.28), 2.213 (0.28), 3.569 (0.16), 3.589(0.19), 3.713 (0.29), 4.021 (0.20), 4.039 (0.20), 7.279 (0.27), 7.297 (0.20),7.360 (0.17), 7.378 (0.29), 7.396 (0.16), 7.448 (0.58), 7.451 (0.58), 7.468(0.48), 7.471 (0.48), 7.491 (0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.14), 7.899 (1.08),8.847 (0.21), 8.861 (0.40), 8.874 (0.20)。
实施例277A
(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对 映异构体2)
在室温下，向(+)-5-氨基-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯盐酸盐 (2.12 g, 68%纯度，5.08mmol, 实施例275A)于二氯甲烷 (50 ml)中的悬浮液中加入DIPEA (2.2 ml, 12.70mmol)。然后，加入6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-羰基氯 (1.35 g, 4.23 mmol, 实施例3A)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用二氯甲烷萃取一次 (100 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (100 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度97:3 → 7:3, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.21 g (99%纯度，理论的91%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 565/567/569 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.24), 0.008 (0.21), 1.157(0.30), 1.175 (0.59), 1.193 (0.30), 1.371 (16.00), 1.815 (0.17), 1.989(1.13), 2.027 (0.17), 2.045 (0.18), 2.050 (0.16), 2.064 (0.27), 2.076 (0.96),2.092 (0.80), 2.109 (0.28), 2.210 (0.28), 3.588 (0.19), 3.712 (0.28), 4.021(0.26), 4.039 (0.26), 7.279 (0.27), 7.298 (0.19), 7.359 (0.17), 7.377 (0.29),7.396 (0.16), 7.448 (0.59), 7.451 (0.63), 7.468 (0.50), 7.470 (0.52), 7.491(0.44), 7.509 (0.33), 7.894 (2.22), 8.846 (0.20), 8.860 (0.39), 8.874 (0.20)。
实施例278A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(283 mg, 0.5 mmol, 实施例276A)的NMP (2 ml)溶液中加入哌啶-D11 (148 µl, 1.50mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次 (各4 ml)。真空干燥得到284 mg (92%纯度，理论的83%)的标题化合物。
[α]D 20 = +9.2°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (1.47), 1.369 (16.00), 1.814(0.16), 2.055 (0.21), 2.075 (1.01), 2.085 (0.55), 2.099 (0.27), 2.104 (0.27),2.129 (1.02), 2.695 (0.24), 3.585 (0.18), 3.671 (0.28), 7.255 (0.18), 7.271(0.36), 7.285 (0.23), 7.356 (0.22), 7.371 (0.39), 7.385 (0.20), 7.440 (0.61),7.442 (0.58), 7.456 (0.53), 7.458 (0.48), 7.479 (0.49), 7.482 (0.50), 7.495(0.41), 7.624 (0.34), 7.641 (1.25), 7.651 (0.85), 7.655 (0.79), 7.669 (0.21),7.673 (0.23), 8.709 (0.23), 8.720 (0.41), 8.732 (0.19)。
实施例279A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(283 mg, 0.5 mmol, 实施例277A)的NMP (2 ml)溶液中加入哌啶-D11 (148 µl, 1.50mmol)，并将混合物在110℃搅拌4 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥得到276 mg (100%纯度，理论的88%)的标题化合物。
[α]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 624/626 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.087 (0.22), 1.369 (16.00), 1.807(0.17), 2.041 (0.18), 2.045 (0.16), 2.053 (0.21), 2.056 (0.23), 2.073 (1.08),2.083 (0.72), 2.095 (0.33), 2.098 (0.34), 2.126 (0.65), 2.695 (0.20), 3.585(0.20), 3.670 (0.22), 7.262 (0.16), 7.274 (0.33), 7.286 (0.21), 7.361 (0.21),7.373 (0.37), 7.385 (0.20), 7.444 (0.62), 7.446 (0.64), 7.458 (0.55), 7.459(0.55), 7.487 (0.49), 7.499 (0.40), 7.628 (0.47), 7.643 (1.32), 7.656 (0.76),7.660 (0.72), 7.671 (0.26), 7.674 (0.27), 8.734 (0.24), 8.744 (0.45), 8.753(0.23)。
实施例280A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (234 mg, 391 µmol, 实施例39A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (116 µl,1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌4 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到228 mg (86%纯度，理论的97%)的标题化合物。
[α]D 20 = -14.0°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.889 (0.17), 1.903(0.18), 1.913 (0.17), 1.991 (0.23), 2.001 (0.18), 2.006 (0.26), 2.015 (0.21),2.022 (0.23), 2.034 (0.30), 2.049 (0.29), 2.116 (0.17), 2.128 (0.26), 2.140(0.30), 2.163 (0.54), 2.696 (0.21), 3.303 (0.21), 3.315 (0.26), 7.470 (0.21),7.483 (0.41), 7.495 (0.24), 7.640 (0.39), 7.655 (1.29), 7.665 (0.77), 7.669(0.70), 7.680 (0.22), 7.684 (0.24), 7.697 (0.18), 7.709 (0.43), 7.726 (0.60),7.739 (0.99), 7.752 (0.27), 8.790 (0.23), 8.800 (0.46), 8.809 (0.23)。
实施例281A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (234 mg, 391 µmol, 实施例40A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (116 µl,1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌4 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到221 mg (100%纯度，理论的86%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.346 (16.00), 1.890 (0.18), 1.898(0.18), 1.905 (0.19), 1.913 (0.18), 1.991 (0.24), 2.001 (0.19), 2.006 (0.28),2.016 (0.22), 2.023 (0.25), 2.034 (0.32), 2.049 (0.31), 2.116 (0.19), 2.129(0.28), 2.140 (0.33), 2.163 (0.58), 3.303 (0.19), 3.314 (0.26), 3.322 (0.25),7.470 (0.23), 7.482 (0.45), 7.495 (0.27), 7.641 (0.40), 7.655 (1.33), 7.665(0.80), 7.669 (0.72), 7.680 (0.23), 7.683 (0.24), 7.696 (0.20), 7.709 (0.47),7.726 (0.64), 7.739 (1.05), 7.752 (0.29), 8.790 (0.25), 8.800 (0.49), 8.810(0.24)。
实施例282A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (241 mg, 391 µmol, 实施例42A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (116 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌4 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到211 mg (100%纯度，理论的80%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.4°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, DMSO
LC-MS (方法1): Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.374 (0.22), 1.809(0.20), 1.824 (0.21), 2.038 (0.29), 2.052 (0.31), 2.055 (0.30), 2.065 (1.21),2.085 (0.35), 2.089 (0.32), 2.097 (0.18), 2.138 (0.38), 3.383 (0.27), 3.615(0.18), 3.626 (0.22), 3.636 (0.22), 3.648 (0.20), 3.659 (0.16), 7.352 (0.25),7.364 (0.40), 7.394 (0.18), 7.407 (0.67), 7.413 (0.58), 7.419 (0.65), 7.554(0.41), 7.564 (0.31), 7.569 (0.31), 7.637 (0.43), 7.652 (1.21), 7.665 (0.69),7.668 (0.64), 7.679 (0.23), 7.683 (0.23), 8.758 (0.21), 8.767 (0.40), 8.777(0.21)。
实施例283A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (241 mg, 391 µmol, 实施例43A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (116 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌4 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到196 mg (94%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.9°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, DMSO
LC-MS (方法1): Rt = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 674/676 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.360 (16.00), 1.817 (1.14), 2.064(3.81), 2.137 (2.64), 2.694 (0.27), 3.635 (1.64), 7.362 (1.83), 7.410 (3.01),7.562 (1.69), 7.657 (2.27), 8.767 (1.34)。
实施例284A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(283 mg, 0.5 mmol, 实施例276A)的NMP (2 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8(150 µl, 1.50 mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，向混合物中加入水(75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到254 mg (93%纯度，理论的77%)的标题化合物。
[α]D 20 = +9.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (1.40), 1.334 (0.21), 1.367(16.00), 1.798 (0.21), 1.815 (0.28), 2.028 (0.20), 2.038 (0.23), 2.044(0.23), 2.052 (0.34), 2.073 (1.32), 2.083 (0.78), 2.097 (0.37), 2.103 (0.32),2.156 (0.92), 2.694 (0.20), 3.578 (0.30), 3.655 (0.31), 7.250 (0.26), 7.266(0.49), 7.281 (0.32), 7.352 (0.34), 7.367 (0.56), 7.381 (0.34), 7.434 (0.82),7.449 (0.69), 7.468 (0.97), 7.474 (0.78), 7.486 (1.43), 7.545 (0.71), 7.549(0.68), 7.562 (0.47), 7.567 (0.44), 8.658 (0.31), 8.669 (0.50), 8.680 (0.26)。
实施例285A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(283 mg, 0.5 mmol, 实施例277A)的NMP (2 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8(150 µl, 1.50 mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，向混合物中加入水(75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到274 mg (100%纯度，理论的90%)的标题化合物。
[α]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (0.23), 1.367 (16.00), 1.809(0.17), 2.039 (0.17), 2.051 (0.20), 2.055 (0.24), 2.072 (0.92), 2.081 (0.59),2.093 (0.27), 2.098 (0.25), 2.152 (0.30), 2.162 (0.29), 2.175 (0.22), 2.694(0.25), 3.580 (0.19), 7.268 (0.25), 7.280 (0.18), 7.357 (0.18), 7.369 (0.29),7.381 (0.17), 7.437 (0.60), 7.439 (0.60), 7.451 (0.53), 7.452 (0.51), 7.471(0.89), 7.482 (0.51), 7.486 (1.32), 7.493 (0.39), 7.550 (0.57), 7.553 (0.53),7.564 (0.40), 7.568 (0.38), 8.686 (0.18), 8.695 (0.32), 8.703 (0.18)。
实施例286A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (234 mg, 391 µmol, 实施例39A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌3 h。冷却至室温后，混向合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到218 mg(100%纯度，理论的87%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.1°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.324 (0.18), 1.345 (16.00), 1.890(0.20), 1.898 (0.21), 1.904 (0.21), 1.913 (0.21), 1.987 (0.25), 1.997 (0.20),2.002 (0.28), 2.012 (0.21), 2.027 (0.24), 2.038 (0.33), 2.053 (0.33), 2.065(0.17), 2.103 (0.18), 2.113 (0.24), 2.125 (0.32), 2.136 (0.33), 2.148 (0.28),2.163 (0.25), 2.177 (0.27), 2.190 (0.23), 2.696 (0.25), 3.302 (0.24), 3.313(0.29), 7.465 (0.22), 7.478 (0.42), 7.484 (0.92), 7.499 (1.13), 7.559 (0.59),7.562 (0.58), 7.574 (0.41), 7.577 (0.41), 7.694 (0.20), 7.706 (0.48), 7.719(0.84), 7.736 (0.81), 7.750 (0.34), 8.746 (0.35)。
实施例287A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (234 mg, 391 µmol, 实施例40A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌3 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥得到239 mg(100%纯度，理论的95%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.1°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 642/644 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.345 (16.00), 1.890 (0.16), 1.897(0.17), 1.904 (0.17), 1.913 (0.17), 1.987 (0.22), 1.997 (0.17), 2.002 (0.24),2.012 (0.18), 2.027 (0.21), 2.038 (0.30), 2.053 (0.30), 2.112 (0.19), 2.125(0.27), 2.136 (0.27), 2.144 (0.22), 2.148 (0.22), 2.159 (0.20), 2.176 (0.21),2.186 (0.18), 2.696 (0.17), 3.302 (0.19), 3.313 (0.23), 7.465 (0.18), 7.477(0.35), 7.484 (0.89), 7.499 (1.12), 7.559 (0.56), 7.562 (0.52), 7.573 (0.39),7.577 (0.37), 7.694 (0.17), 7.706 (0.41), 7.719 (0.73), 7.736 (0.68), 7.750(0.28), 8.736 (0.17), 8.745 (0.30)。
实施例288A
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (241 mg, 391 µmol, 实施例42A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到241 mg(98%纯度，理论的91%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.9°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (16.00), 1.372 (0.17), 1.806(0.22), 1.823 (0.20), 2.039 (0.27), 2.049 (0.34), 2.062 (1.24), 2.080 (0.32),2.084 (0.26), 2.16 (0.14), 3.369 (0.20), 3.381 (0.20), 3.61 (0.14), 3.65(0.15), 7.345 (0.26), 7.357 (0.41), 7.402 (0.47), 7.407 (0.47), 7.414 (0.50),7.478 (0.71), 7.493 (0.98), 7.550 (0.42), 7.557 (0.64), 7.561 (0.73), 7.565(0.37), 7.572 (0.36), 7.575 (0.33), 8.715 (0.25)。
实施例289A
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (241 mg, 391 µmol, 实施例43A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (98 µl, 1.17 mmol)，并将混合物在110℃搅拌3 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (75 ml)，将存在的固体滤出并用水洗涤两次(各4 ml)。真空干燥后得到225 mg(100%纯度，理论的88%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.7°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 658/660 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.359 (16.00), 1.807 (0.21), 1.824(0.20), 2.040 (0.26), 2.050 (0.33), 2.064 (1.21), 2.081 (0.31), 2.086 (0.25),2.16 (0.14), 3.383 (0.24), 3.61 (0.13), 3.65 (0.13), 7.345 (0.25), 7.355(0.33), 7.358 (0.41), 7.402 (0.47), 7.408 (0.47), 7.414 (0.49), 7.480 (0.71),7.495 (0.99), 7.550 (0.40), 7.553 (0.33), 7.558 (0.60), 7.562 (0.71), 7.565(0.38), 7.573 (0.35), 7.576 (0.33), 8.718 (0.24)。
实施例290A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 实施例48A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 µl, 1.20 mmol)，并将混合物在110℃搅拌20 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其用乙酸乙酯萃取两次(各80 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得两个级分：所得级分1为34 mg (100%纯度)的(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸(参见实施例281，方法B)。所得级分2为42 mg (93%纯度，理论的15%，参见分析)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.25), 1.359 (16.00), 2.053(0.22), 2.061 (0.26), 2.074 (0.26), 2.084 (0.19), 2.139 (0.80), 2.151 (1.21),2.162 (0.89), 3.689 (0.28), 7.302 (0.28), 7.413 (0.24), 7.475 (1.03), 7.490(1.40), 7.558 (0.72), 7.562 (0.66), 7.573 (0.51), 7.576 (0.48), 8.786 (0.36)。
实施例291A
5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 实施例49A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入吡咯烷-2,2,3,3,4,4,5,5-D8 (100 µl, 1.20 mmol)，并将混合物在110℃搅拌20 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其用乙酸乙酯萃取两次(各80 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得两个级分：所得级分1为55 mg (100%纯度)的(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸，如实施例282所述。所得级分2为24 mg (100%纯度，理论的9%，参见分析)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.36), 1.359 (16.00), 1.962(0.21), 2.054 (0.30), 2.063 (0.36), 2.075 (0.36), 2.086 (0.28), 2.097 (0.23),2.141 (1.07), 2.152 (1.57), 3.692 (0.39), 3.751 (0.22), 7.301 (0.37), 7.412(0.33), 7.476 (0.97), 7.491 (1.32), 7.558 (0.76), 7.573 (0.56), 8.786 (0.47)。
实施例292A
(4R)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1)
[结构式参见实施例79A (外消旋体)]
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(2.30 g, 4.06 mmol, 实施例276A)的NMP (34 ml)溶液中加入吡咯烷 (1.0 ml, 12.18mmol)，并将混合物在100℃搅拌17 h。冷却至室温后，浓缩混合物，并向残余物中加入水(100 ml)和乙酸乙酯 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次 (75ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液 (150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.19 g (100%纯度，理论的90%)的标题化合物。
[α]D 20 = +6.3°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.27), 1.367 (16.00), 1.794(0.16), 1.814 (0.23), 1.870 (1.42), 1.988 (0.49), 2.034 (0.17), 2.044 (0.23),2.051 (0.21), 2.072 (1.29), 2.083 (0.65), 2.100 (0.28), 2.107 (0.25), 2.158(0.97), 3.567 (1.19), 3.657 (0.32), 7.248 (0.18), 7.266 (0.42), 7.285 (0.31),7.349 (0.28), 7.368 (0.50), 7.386 (0.30), 7.432 (0.66), 7.434 (0.67), 7.452(0.54), 7.454 (0.54), 7.467 (0.78), 7.473 (0.61), 7.490 (1.36), 7.544 (0.64),7.550 (0.60), 7.567 (0.38), 7.572 (0.37), 8.657 (0.22), 8.671 (0.42), 8.685(0.22)。
该化合物的绝对构型通过VCD光谱法测定(参见Kuppens等人, “Determinationof absolute configuration via vibrational circular dichroism”, Drug DiscoveryToday: Technologies 2004, 1, 269-275 (2004); Stephens, P. J., "Vibrationalcircular dichroism spectroscopy: A new tool for the stereochemicalcharacterization of chiral molecules", Computational Medicinal Chemistry forDrug Discovery 2004, 699-725)。
因此，标题化合物具有R构型。
实施例293A
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯(2.25 g, 3.97 mmol, 实施例277A)的NMP (34 ml)溶液中加入吡咯烷 (1.0 ml, 11.92mmol)，并将混合物在100℃搅拌17 h。冷却至室温后，浓缩混合物，并向残余物中加入水(100 ml)和乙酸乙酯 (100 ml)，将其振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取一次 (75ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液 (150 ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷并通过快速柱色谱纯化 (50 g硅胶Biotage Snap滤筒Ultra, 环己烷/乙酸乙酯梯度93:7 → 6:4, Isolera One)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得2.14 g (98%纯度，理论的88%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.4°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.18), 1.175 (0.36), 1.192(0.18), 1.367 (16.00), 1.814 (0.20), 1.870 (1.24), 1.988 (0.67), 2.044(0.20), 2.051 (0.18), 2.072 (1.15), 2.083 (0.57), 2.100 (0.24), 2.108 (0.22),2.158 (0.85), 3.311 (8.02), 3.657 (0.27), 7.248 (0.16), 7.266 (0.37), 7.286(0.27), 7.349 (0.25), 7.368 (0.45), 7.386 (0.27), 7.432 (0.64), 7.434 (0.64),7.451 (0.53), 7.454 (0.52), 7.467 (0.78), 7.473 (0.55), 7.476 (0.54), 7.490(1.36), 7.544 (0.64), 7.550 (0.59), 7.567 (0.37), 7.572 (0.36), 8.657 (0.20),8.671 (0.38), 8.686 (0.19)。
实施例：
实施例1
(+/-)-4-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (外消旋体)
向(+/-)-4-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (150 mg, 242 µmol, 外消旋体, 实施例53A)的二氯甲烷 (2.3 ml)溶液中加入TFA (370 µl, 4.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得125 mg (98%纯度，理论的90%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.57), 0.008 (2.96), 0.146(0.41), 1.611 (4.57), 1.676 (8.94), 2.072 (0.69), 2.150 (16.00), 2.327(0.68), 2.366 (0.48), 2.670 (0.79), 2.709 (0.98), 2.774 (1.22), 2.796 (3.04),2.812 (3.09), 2.835 (1.38), 2.851 (1.09), 3.153 (11.54), 3.711 (1.62), 3.816(1.22), 4.070 (2.46), 4.089 (3.00), 4.106 (2.39), 7.176 (1.51), 7.186 (1.95),7.200 (2.59), 7.208 (2.12), 7.227 (2.29), 7.303 (2.07), 7.315 (8.43), 7.323(9.04), 7.341 (2.19), 7.362 (0.73), 7.481 (0.59), 7.637 (3.03), 7.659(13.06), 7.669 (8.47), 7.673 (7.54), 7.691 (1.75), 7.695 (1.86), 8.799(2.25), 8.815 (4.44), 8.829 (2.18).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.21 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.68 (dd,1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H),4.14-4.06 (m, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.71 (br. s, 1H), 3.19-3.12 (m, 4H),2.89-2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (100 mg)溶于异丙醇 (2.5 ml)并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例2和3) [柱：Daicel Chiralpak ID, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：20 ml/min; 注射：0.06 ml; 洗脱剂: 30% 异丙醇/70% 庚烷; 运行时间15 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。然后通过制备型HPLC在非手性相上再纯化 (乙腈/水梯度)。再次冻干残余物。
实施例2
(-)-4-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (对映异构体1)
在实施例1描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的29 mg (ee值99%)的预先纯化的标题化合物。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得13 mg (98%纯度，理论的13%)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = -16.9°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.61), -0.008 (16.00), 0.008(13.21), 0.146 (1.69), 0.959 (0.44), 1.040 (0.73), 1.235 (2.64), 1.374(0.95), 1.607 (3.23), 1.673 (6.17), 2.150 (9.39), 2.327 (2.50), 2.366 (2.57),2.518 (10.06), 2.523 (8.00), 2.670 (3.23), 2.674 (2.50), 2.710 (3.38), 2.777(1.25), 3.140 (7.93), 3.510 (1.54), 3.689 (1.03), 3.819 (0.81), 4.076 (1.39),7.193 (1.47), 7.216 (1.17), 7.317 (5.06), 7.624 (1.91), 7.646 (8.22), 7.657(5.28), 7.661 (4.70), 7.684 (1.25), 8.900 (0.73)。
实施例3
(+)-4-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (对映异构体2)
在实施例1描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的26 mg (ee值96%)预先纯化的标题化合物。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩 并将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得12 mg (98%纯度，理论的12%)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.51), -0.008 (16.00), 0.008(12.20), 0.146 (1.58), 1.234 (2.73), 1.372 (1.87), 1.610 (1.72), 1.669(3.23), 2.149 (5.60), 2.327 (3.01), 2.366 (2.65), 2.523 (10.48), 2.669(3.23), 2.709 (3.30), 2.799 (1.00), 3.139 (4.23), 3.509 (0.93), 3.707 (0.86),4.084 (0.86), 7.198 (1.08), 7.321 (3.01), 7.625 (1.22), 7.647 (4.74), 7.658(3.09), 7.663 (2.58), 7.680 (1.00), 8.842 (0.57)。
实施例4
(+/-)-4-[({6-溴-3-甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸 (外消旋体)
向(+/-)-4-[({6-溴-3-甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟苯基)丁酸叔丁酯 (150 mg, 229 µmol, 外消旋体, 实施例54A)的二氯甲烷 (2.2ml)溶液中加入TFA (350 µl, 4.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得55 mg (98%纯度，理论的39%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.23 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H),8.02-7.06 (m, 11H), 4.07 (br. s, 部分遮盖, 1H), 3.93-3.63 (m, 部分遮盖, 4H),3.04-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.11-1.83 (m, 3H)。
实施例5
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (90 mg, 98%纯度，139 µmol, 外消旋体, 实施例55A)的二氯甲烷 (990 µl)溶液中加入TFA (210 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各20 ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各20 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得45 mg (98%纯度，理论的55%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (2.02), 1.605 (3.36), 1.670(6.76), 1.768 (0.41), 1.782 (0.67), 1.804 (1.37), 1.824 (1.54), 1.835 (1.07),1.865 (0.45), 1.899 (0.47), 2.020 (1.25), 2.041 (2.87), 2.068 (2.26), 2.080(2.13), 2.090 (2.63), 2.101 (1.69), 2.128 (16.00), 2.160 (1.18), 2.176(0.61), 2.689 (0.94), 2.731 (0.90), 2.890 (1.03), 3.132 (8.80), 3.585 (1.45),3.689 (3.38), 7.124 (1.14), 7.144 (2.04), 7.159 (1.20), 7.165 (1.14), 7.385(2.26), 7.392 (2.36), 7.410 (2.44), 7.417 (2.40), 7.484 (2.83), 7.497 (2.85),7.506 (2.61), 7.519 (2.32), 7.622 (1.58), 7.644 (8.32), 7.651 (5.86), 7.655(5.07), 7.674 (1.01), 7.678 (1.08), 8.719 (1.55), 8.734 (2.96), 8.747 (1.48).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 3.78-3.51(m, 3H), 3.13 (br. s, 4H), 2.20-1.96 (m, 6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52(m, 6H)。
实施例6
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (230 mg, 98%纯度，356 µmol, 对映异构体1, 实施例56A)的二氯甲烷(2.5 ml)溶液中加入TFA (550 µl, 7.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，再次加入TFA (270 µl, 3.6 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌过夜。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得165 mg (98%纯度，ee值99%, 理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = -18.7°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.97), 0.008 (1.54), 1.604(2.79), 1.670 (5.48), 1.786 (0.53), 1.808 (1.09), 1.829 (1.31), 1.850 (0.77),2.012 (0.76), 2.023 (1.05), 2.041 (1.18), 2.055 (2.69), 2.082 (2.31), 2.095(2.27), 2.102 (2.81), 2.128 (16.00), 2.149 (2.04), 2.172 (0.75), 3.132(7.19), 3.590 (1.09), 3.692 (2.69), 7.119 (0.93), 7.126 (1.05), 7.140 (1.72),7.147 (1.83), 7.160 (1.06), 7.168 (1.05), 7.390 (2.22), 7.397 (2.22), 7.415(2.32), 7.422 (2.27), 7.457 (0.69), 7.485 (3.00), 7.499 (2.98), 7.508 (2.75),7.521 (2.53), 7.622 (1.66), 7.644 (8.81), 7.652 (5.93), 7.657 (5.03), 7.674(1.03), 7.679 (1.13), 8.711 (1.34), 8.726 (2.72), 8.740 (1.29), 12.066(0.66).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.20-1.98(m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H)。
实施例7
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (200 mg, 98%纯度，310 µmol, 对映异构体2, 实施例57A)的二氯甲烷(2.2 ml)溶液中加入TFA (480 µl, 6.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，再次加入TFA (240 µl, 3.1 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌过夜。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法8)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得150 mg (98%纯度，ee值99%, 理论的82%)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.88), 0.008 (1.49), 1.605(2.71), 1.670 (5.29), 1.786 (0.50), 1.809 (1.07), 1.830 (1.30), 1.850 (0.76),2.011 (0.75), 2.024 (0.98), 2.042 (1.13), 2.056 (2.63), 2.083 (2.20), 2.097(2.19), 2.103 (2.78), 2.128 (16.00), 2.150 (2.00), 2.173 (0.74), 3.134(6.98), 3.591 (1.11), 3.692 (2.69), 7.119 (0.86), 7.127 (1.00), 7.141 (1.66),7.147 (1.80), 7.161 (1.03), 7.168 (1.04), 7.390 (2.13), 7.398 (2.20), 7.416(2.28), 7.423 (2.26), 7.486 (2.99), 7.499 (2.96), 7.508 (2.77), 7.521 (2.58),7.624 (1.61), 7.646 (8.66), 7.654 (5.91), 7.658 (5.11), 7.676 (1.01), 7.681(1.11), 8.712 (1.32), 8.727 (2.75), 8.741 (1.30).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.21-1.98(m, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H)。
实施例8
(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (19 mg, 72%纯度，20.4 µmol, 外消旋体, 实施例58A)的二氯甲烷 (140 µl)溶液中加入TFA (32 µl, 410 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，再次加入TFA (32 µl, 410 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌过夜。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法10)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得8 mg (98%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.242 (0.50), 1.789 (0.50), 1.811(1.11), 1.832 (1.34), 1.854 (0.80), 2.012 (0.86), 2.025 (1.09), 2.044 (1.23),2.058 (2.67), 2.085 (2.29), 2.105 (3.75), 2.119 (3.73), 2.134 (4.47), 2.167(16.00), 3.302 (5.23), 3.315 (7.55), 3.598 (1.20), 3.702 (2.68), 4.410(1.45), 6.962 (0.45), 7.090 (0.51), 7.121 (0.84), 7.128 (0.99), 7.148 (1.77),7.163 (1.04), 7.169 (1.00), 7.218 (0.48), 7.398 (2.06), 7.405 (2.18), 7.423(2.18), 7.430 (2.11), 7.486 (2.77), 7.499 (2.87), 7.508 (2.68), 7.521 (2.39),7.661 (1.50), 7.684 (7.74), 7.691 (5.10), 7.696 (4.49), 7.714 (0.99), 7.718(1.05), 8.736 (1.40), 8.750 (2.79), 8.764 (1.38).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.75 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.70 (br. s,2H), 3.60 (br. s, 1H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 10H), 1.89-1.74 (m,1H)。
实施例9
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 98%纯度，84.9 µmol, 外消旋体, 实施例59A)的二氯甲烷 (600µl)溶液中加入TFA (130 µl, 1.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法9)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各20 ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各20 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物真空干燥。获得37 mg (98%纯度，理论的74%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.65), 0.854 (0.64), 1.175(0.42), 1.235 (4.42), 1.769 (0.44), 1.783 (0.75), 1.805 (1.56), 1.826 (1.77),1.837 (1.11), 1.847 (0.98), 1.866 (0.49), 1.988 (0.93), 2.005 (1.13), 2.019(1.47), 2.045 (3.35), 2.072 (2.85), 2.084 (2.55), 2.093 (3.17), 2.105 (1.88),2.123 (3.22), 2.151 (16.00), 2.690 (0.60), 2.890 (0.46), 3.175 (11.00), 3.184(8.56), 3.510 (0.50), 3.586 (1.72), 3.696 (3.93), 3.755 (9.55), 3.766(12.93), 3.777 (8.58), 7.119 (1.16), 7.125 (1.35), 7.140 (2.19), 7.146(2.28), 7.160 (1.31), 7.167 (1.25), 7.390 (2.73), 7.397 (2.79), 7.415 (2.82),7.423 (2.73), 7.485 (3.89), 7.499 (3.92), 7.507 (3.56), 7.521 (3.08), 7.659(1.54), 7.682 (12.34), 7.688 (7.12), 7.706 (0.79), 7.711 (0.94), 8.743(1.86), 8.757 (3.48), 8.771 (1.67).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td,1H), 3.82-3.64 (m, 6H), 3.59 (br. s, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.21-1.95 (m,6H), 1.88-1.75 (m, 1H)。
实施例10
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (50 mg, 79.2 µmol, 外消旋体, 实施例60A)的二氯甲烷(580 µl)溶液中加入TFA (61 µl, 790 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。获得 25 mg (98%纯度，理论的53%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (0.42), 1.787 (0.60), 1.809(1.26), 1.829 (1.41), 1.841 (0.94), 1.870 (0.43), 1.989 (0.41), 2.010 (0.86),2.027 (1.19), 2.046 (2.98), 2.073 (2.55), 2.085 (2.25), 2.093 (2.89), 2.106(1.49), 2.124 (2.93), 2.141 (16.00), 2.163 (1.30), 2.180 (0.59), 2.304(2.87), 3.275 (3.32), 3.309 (3.34), 3.590 (1.31), 3.795 (5.16), 5.817 (0.94),5.843 (3.17), 5.863 (2.80), 5.889 (0.85), 7.117 (0.97), 7.124 (1.11), 7.139(1.80), 7.145 (1.90), 7.159 (1.09), 7.166 (1.06), 7.390 (2.34), 7.398 (2.37),7.416 (2.44), 7.423 (2.38), 7.484 (3.06), 7.497 (3.07), 7.506 (2.86), 7.519(2.63), 7.617 (2.21), 7.639 (8.00), 7.653 (5.10), 7.658 (4.43), 7.675 (1.38),7.680 (1.36), 8.731 (1.43), 8.745 (2.71), 8.759 (1.30).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.59 (br.s, 1H), 3.35-3.22 (遮盖, 2H), 2.30 (br. s, 2H), 2.22-1.96 (m, 6H), 1.90-1.73(m, 1H)。
实施例11
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 84.5 µmol, 外消旋体, 实施例61A)的二氯甲烷 (620 µl)溶液中加入TFA (65 µl, 840 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。获得41 mg (98%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (0.98), 1.788(0.49), 1.810 (1.08), 1.820 (0.71), 1.831 (1.32), 1.852 (0.79), 2.011 (0.78),2.024 (1.04), 2.042 (1.18), 2.056 (2.70), 2.074 (0.77), 2.083 (2.28), 2.097(2.36), 2.103 (2.82), 2.131 (16.00), 2.149 (2.40), 2.172 (0.86), 2.189(0.44), 2.523 (0.52), 2.775 (6.19), 2.787 (7.27), 2.798 (6.78), 3.413 (6.57),3.419 (6.69), 3.426 (7.12), 3.436 (6.16), 3.590 (1.20), 3.695 (2.52), 7.120(0.86), 7.127 (1.01), 7.141 (1.67), 7.147 (1.76), 7.161 (1.04), 7.169 (1.00),7.393 (2.19), 7.401 (2.24), 7.418 (2.29), 7.426 (2.20), 7.485 (3.17), 7.499(3.20), 7.507 (2.93), 7.521 (2.65), 7.656 (1.27), 7.678 (9.12), 7.683 (6.85),7.687 (5.30), 7.705 (0.85), 7.709 (0.91), 8.720 (1.43), 8.734 (2.85), 8.748(1.36), 12.055 (0.73).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.59 (br. s, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.83-2.75(m, 4H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 1H)。
实施例12
(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 106 µmol, 外消旋体, 实施例62A)的二氯甲烷 (780 µl)溶液中加入TFA (81 µl, 1.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。获得47 mg (98%纯度，理论的71%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (16.00), 1.149 (15.70), 1.793(0.43), 1.814 (0.86), 1.835 (1.00), 1.856 (0.57), 2.013 (0.68), 2.026 (0.87),2.045 (1.01), 2.057 (2.01), 2.084 (1.82), 2.098 (1.82), 2.104 (2.14), 2.119(1.55), 2.132 (2.14), 2.157 (11.42), 2.190 (0.41), 2.469 (1.68), 3.431(2.87), 3.462 (2.59), 3.589 (0.93), 3.693 (1.77), 3.756 (1.66), 3.776 (2.04),7.120 (0.71), 7.127 (0.80), 7.142 (1.27), 7.148 (1.30), 7.162 (0.75), 7.169(0.70), 7.391 (1.65), 7.398 (1.65), 7.416 (1.69), 7.423 (1.58), 7.486 (2.10),7.499 (2.07), 7.508 (1.83), 7.521 (1.63), 7.655 (0.55), 7.676 (9.58), 8.710(1.15), 8.725 (2.08), 8.739 (0.98), 12.063 (4.18).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 1H, 部分遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.14 (td,1H), 3.84-3.53 (m, 5H), 3.45 (br. d, 2H), 2.53-2.45 (遮盖, 2H), 2.21-1.97 (m,6H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
实施例13
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (63 mg, 102 µmol, 外消旋体, 实施例63A)的二氯甲烷 (750 µl)溶液中加入TFA (78 µl, 1.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得36 mg (98%纯度，理论的62%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (br. s, 部分遮盖), 7.14 (td,1H), 3.68 (br. s, 2H), 3.57 (br. s, 5H), 2.26-1.97 (m, 6H), 1.94-1.74 (m,5H)。
实施例14
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (35 mg, 56.4 µmol, 外消旋体, 实施例64A)的二氯甲烷 (410 µl)溶液中加入TFA (43 µl, 560 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得24 mg (95%纯度，理论的72%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 564/566 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.04), 0.008 (0.83), 1.134(1.33), 1.150 (1.34), 1.788 (0.58), 1.810 (1.36), 1.820 (0.87), 1.831 (1.64),1.853 (1.06), 1.873 (0.44), 1.989 (0.45), 2.010 (0.97), 2.023 (1.32), 2.041(1.43), 2.057 (3.36), 2.073 (2.58), 2.085 (2.55), 2.098 (2.36), 2.106 (2.63),2.120 (1.78), 2.134 (2.29), 2.138 (2.23), 2.156 (2.79), 2.179 (1.33), 2.209(10.75), 2.242 (4.23), 2.260 (5.79), 2.278 (4.24), 2.296 (1.31), 2.523(0.63), 3.432 (0.53), 3.463 (0.64), 3.658 (0.84), 3.693 (2.87), 3.706 (3.75),3.777 (2.81), 3.825 (4.26), 3.844 (7.14), 3.862 (3.86), 7.121 (0.95), 7.128(1.11), 7.142 (1.89), 7.149 (1.96), 7.163 (1.16), 7.170 (1.12), 7.394 (2.57),7.401 (2.60), 7.419 (2.65), 7.426 (2.51), 7.489 (3.30), 7.502 (3.52), 7.511(3.35), 7.525 (3.11), 7.677 (0.86), 7.712 (0.64), 7.733 (16.00), 7.759(0.50), 8.775 (1.61), 8.790 (3.19), 8.804 (1.53).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (t, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.46 (br. s, 1H, 遮盖), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 3.84 (t, 2H),3.78 (br. s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.32-1.95 (m, 8H),1.90-1.74 (m, 1H)。
实施例15
(+/-)-5-({[6-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (32 mg, 51.9 µmol, 外消旋体, 实施例65A)的二氯甲烷(380 µl)溶液中加入TFA (40 µl, 520 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得20 mg (90%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.773 (0.50), 1.787 (0.88), 1.808(1.83), 1.819 (1.42), 1.829 (2.14), 1.840 (1.55), 1.851 (1.30), 1.870 (0.65),2.026 (1.76), 2.048 (4.09), 2.075 (3.34), 2.087 (3.15), 2.097 (3.64), 2.108(2.21), 2.128 (2.86), 2.145 (2.35), 2.169 (1.45), 2.188 (2.40), 2.247 (7.74),2.324 (0.57), 3.586 (1.76), 3.677 (2.88), 4.527 (3.34), 5.964 (16.00), 6.305(1.64), 6.311 (2.40), 6.316 (1.56), 7.141 (2.44), 7.256 (1.95), 7.262 (2.79),7.267 (1.88), 7.384 (3.11), 7.391 (3.20), 7.409 (3.34), 7.416 (3.32), 7.439(0.90), 7.446 (0.82), 7.474 (5.90), 7.479 (3.94), 7.496 (10.52), 7.501(4.70), 7.515 (3.18), 7.525 (0.90), 7.553 (4.95), 7.558 (4.50), 7.575 (2.94),7.580 (2.80), 7.880 (3.13), 8.688 (1.91), 8.702 (3.51), 8.716 (1.74), 8.886(0.68).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.70 (t, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.46 (宽, 遮盖, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.78-3.53 (m, 3H), 2.29-1.97 (m,6H), 1.88-1.72 (m, 1H)。
实施例16
5-[({6-溴-2-[3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-羟基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (60 mg, 94.5 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例66A)的二氯甲烷(690 µl)溶液中加入TFA (73 µl, 940 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得50 mg (98%纯度，理论的90%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.10), 1.772(0.54), 1.786 (0.97), 1.808 (2.80), 1.830 (3.88), 1.850 (3.12), 1.920 (1.78),1.938 (1.54), 1.988 (0.75), 2.023 (1.72), 2.040 (1.99), 2.053 (4.47), 2.081(3.66), 2.094 (3.39), 2.102 (4.12), 2.115 (3.02), 2.147 (16.00), 2.171(1.97), 2.189 (1.08), 2.327 (0.57), 2.523 (1.83), 2.669 (0.59), 2.710 (0.40),3.356 (2.29), 3.569 (2.21), 3.667 (3.45), 3.678 (3.50), 3.782 (2.75), 4.331(3.12), 4.898 (3.56), 4.905 (5.60), 4.912 (3.39), 7.130 (2.10), 7.138 (2.24),7.149 (2.13), 7.262 (0.51), 7.381 (2.88), 7.388 (3.99), 7.406 (2.94), 7.414(3.80), 7.466 (5.93), 7.480 (3.91), 7.488 (11.07), 7.500 (3.34), 7.514(3.02), 7.544 (5.14), 7.566 (2.99), 8.699 (3.26), 12.057 (4.53).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.70 (br. t, 1H),7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40 (br. dt, 1H), 7.34 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.33 (br. s, 1H), 3.88-3.47 (m,7H), 2.19-1.78 (m, 9H)。
实施例17
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (75 mg, 116 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例67A)的二氯甲烷 (850µl)溶液中加入TFA (89 µl, 1.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法12)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各10 ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各10 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得57 mg (98%纯度，理论的82%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.66), -0.008 (1.50), 0.008(1.14), 0.920 (8.53), 0.936 (8.61), 0.963 (0.41), 1.077 (0.96), 1.099 (1.00),1.127 (0.40), 1.233 (1.61), 1.627 (0.77), 1.650 (0.89), 1.729 (1.77), 1.767(1.86), 1.783 (2.28), 1.791 (2.42), 1.801 (2.33), 1.823 (2.39), 2.001 (0.74),2.015 (1.13), 2.034 (2.73), 2.048 (0.97), 2.060 (2.13), 2.072 (1.97), 2.083(2.19), 2.093 (1.23), 2.115 (2.53), 2.131 (16.00), 2.153 (1.13), 2.169(0.45), 2.417 (0.53), 2.458 (0.99), 2.523 (0.79), 2.670 (0.67), 2.696 (0.88),2.710 (1.15), 3.432 (1.94), 3.459 (2.87), 3.487 (1.47), 3.579 (1.20), 3.686(2.45), 7.116 (0.84), 7.123 (0.97), 7.137 (1.62), 7.144 (1.72), 7.158 (0.99),7.165 (0.98), 7.381 (2.07), 7.389 (2.10), 7.407 (2.19), 7.414 (2.11), 7.456(0.62), 7.482 (2.69), 7.495 (2.67), 7.504 (2.47), 7.517 (2.35), 7.624 (0.93),7.647 (9.27), 7.654 (5.14), 7.672 (0.63), 7.676 (0.73), 8.719 (1.20), 8.733(2.27), 8.746 (1.13).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.26 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.76-3.40 (m, 5H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.20-1.95(m, 6H), 1.88-1.55 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。
实施例18
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 108 µmol, 外消旋体, 实施例68A)的二氯甲烷 (790 µl)溶液中加入TFA (83 µl, 1.1 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法12)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各10 ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各10 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得35 mg (98%纯度，理论的53%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (10.37), 0.980 (10.93), 1.233(0.56), 1.256 (0.68), 1.286 (1.96), 1.315 (2.22), 1.345 (0.95), 1.552 (0.89),1.562 (1.05), 1.578 (0.95), 1.588 (0.80), 1.718 (2.85), 1.746 (2.59), 1.780(0.68), 1.802 (1.29), 1.821 (1.41), 1.833 (0.90), 1.844 (0.79), 1.863 (0.41),2.001 (0.79), 2.017 (1.16), 2.036 (3.01), 2.063 (2.22), 2.075 (2.05), 2.086(2.34), 2.097 (1.62), 2.119 (16.00), 2.156 (0.97), 2.173 (0.46), 2.730(1.03), 2.759 (2.00), 2.774 (2.10), 2.802 (1.10), 3.302 (2.59), 3.314 (2.67),3.508 (3.25), 3.540 (3.16), 3.580 (1.37), 3.688 (2.97), 7.116 (0.92), 7.123(1.05), 7.137 (1.77), 7.144 (1.90), 7.157 (1.08), 7.165 (1.08), 7.383 (2.21),7.390 (2.26), 7.408 (2.34), 7.415 (2.30), 7.457 (0.72), 7.482 (2.87), 7.495(2.84), 7.504 (2.61), 7.517 (2.39), 7.617 (1.88), 7.639 (8.36), 7.648 (5.27),7.653 (4.59), 7.671 (1.10), 7.676 (1.17), 8.719 (1.41), 8.734 (2.79), 8.748(1.35).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.16 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.74-3.48 (m, 5H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 6H), 1.88-1.67(m, 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.97 (d, 3H)。
实施例19
5-[({6-溴-2-[3-甲氧基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-甲氧基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (65 mg, 98.0 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例69A)的二氯甲烷(720 µl)溶液中加入TFA (76 µl, 980 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化(方法12)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各10 ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各10 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得35 mg (98%纯度，理论的57%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (0.45), 1.806 (0.89), 1.817(0.65), 1.828 (0.90), 2.020 (0.80), 2.048 (1.24), 2.076 (0.89), 2.089 (0.77),2.097 (1.04), 2.131 (6.49), 2.732 (0.44), 2.845 (0.41), 2.861 (0.42), 3.301(16.00), 3.313 (7.33), 3.425 (0.66), 3.434 (0.65), 3.588 (1.07), 3.616(0.82), 3.694 (1.18), 7.123 (0.42), 7.138 (0.70), 7.144 (0.75), 7.158 (0.43),7.165 (0.42), 7.390 (0.84), 7.398 (0.87), 7.416 (0.89), 7.423 (0.87), 7.481(1.16), 7.495 (1.15), 7.503 (1.03), 7.517 (0.93), 7.633 (0.58), 7.656 (3.28),7.662 (2.19), 7.667 (1.89), 8.714 (0.52), 8.727 (1.00), 8.741 (0.50).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.30 (s,部分遮盖, 3H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H)。
实施例20
5-[({6-溴-2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (35 mg, 52.6 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例70A)的二氯甲烷 (390 µl)溶液中加入TFA (41 µl, 530 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法12)。将合并的目标级分浓缩，将残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液(各10ml)混合并振摇。相分离后，将水相用乙酸乙酯萃取两次(各10 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并冻干残余物。获得26 mg (98%纯度，理论的78%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (0.65), 1.810 (1.36), 1.831(1.64), 1.852 (0.96), 1.871 (0.44), 1.991 (0.46), 2.011 (0.97), 2.024 (1.28),2.042 (1.48), 2.055 (3.21), 2.082 (2.67), 2.095 (2.49), 2.102 (3.16), 2.116(1.97), 2.131 (3.02), 2.157 (16.00), 2.189 (0.75), 2.643 (0.63), 2.670(1.36), 2.691 (1.24), 2.710 (0.74), 2.717 (0.78), 2.891 (1.17), 2.921 (0.67),3.385 (3.18), 3.415 (3.71), 3.428 (2.50), 3.490 (2.32), 3.502 (3.16), 3.517(3.57), 3.529 (2.32), 3.551 (2.26), 3.605 (2.21), 3.619 (2.39), 3.644 (1.89),3.659 (1.32), 3.688 (3.34), 3.710 (4.45), 3.739 (1.84), 3.909 (2.58), 3.936(2.02), 4.762 (0.56), 7.120 (1.03), 7.126 (1.19), 7.141 (2.03), 7.147 (2.14),7.161 (1.24), 7.168 (1.20), 7.394 (2.43), 7.401 (2.44), 7.419 (2.54), 7.426(2.41), 7.486 (3.59), 7.499 (3.61), 7.508 (3.33), 7.521 (2.98), 7.661 (0.94),7.683 (14.87), 7.706 (0.58), 7.710 (0.70), 8.743 (1.59), 8.756 (2.91), 8.770(1.45).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.07 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.14(td, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 3.92 (br. d, 1H), 3.78-3.36 (m, 9H), 2.97-2.80(m, 1H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 6H), 1.90-1.71 (m, 1H)。
实施例21
5-[({6-溴-2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-5-氟苯基)戊酸叔丁酯 (63 mg, 95.0 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例71A)的二氯甲烷 (700 µl)溶液中加入TFA (73 µl, 950 µmol)，并将混合物在室温下搅拌两天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法12)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得20 mg (98%纯度，理论的34%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.089 (0.50), 1.117 (1.29), 1.140(1.38), 1.622 (1.10), 1.648 (1.20), 1.676 (0.84), 1.746 (5.89), 1.773 (5.29),1.812 (1.66), 1.833 (1.70), 1.857 (2.04), 1.871 (1.27), 1.885 (1.70), 1.904(1.40), 1.917 (1.31), 1.924 (1.32), 1.959 (0.47), 2.151 (16.00), 2.566(0.62), 2.723 (1.19), 2.747 (1.22), 2.776 (0.57), 3.336 (11.62), 3.450(2.50), 3.481 (3.01), 7.083 (1.12), 7.090 (1.27), 7.105 (2.10), 7.111 (2.23),7.125 (1.26), 7.132 (1.23), 7.298 (2.44), 7.305 (2.40), 7.323 (2.44), 7.330(2.25), 7.458 (3.55), 7.471 (3.44), 7.479 (3.00), 7.493 (2.57), 7.621 (1.06),7.643 (11.76), 7.672 (0.74), 8.997 (1.74).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.00 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H),7.48 (dd, 1H), 7.43 (br. s, 部分遮盖, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 4.63(br. s, 1H), 3.74-3.18 (m, 部分遮盖, 8H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.15 (s, 3H),1.99-1.55 (m, 8H), 1.21-1.04 (m, 1H)。
实施例22
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 163 µmol, 外消旋体, 实施例72A)的二氯甲烷 (2.9 ml)溶液中加入TFA (130 µl, 1.6 mmol), 并将混合物在室温下搅拌66 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩。将残余物反复溶于二氯甲烷并再次浓缩，然后真空干燥。获得62 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), -0.008 (7.08), 0.008(4.63), 0.146 (0.60), 1.235 (0.47), 1.370 (2.53), 1.605 (4.27), 1.670 (8.18),1.793 (0.89), 1.811 (1.74), 1.834 (2.19), 1.857 (1.16), 2.045 (4.22), 2.081(5.18), 2.089 (5.36), 2.103 (3.13), 2.130 (16.00), 2.159 (1.61), 2.327(0.92), 2.366 (0.92), 2.518 (4.78), 2.523 (4.22), 2.669 (1.05), 2.710 (0.87),3.119 (8.34), 3.132 (10.53), 3.591 (1.94), 3.674 (3.53), 5.754 (4.60), 7.257(1.83), 7.275 (3.80), 7.291 (2.79), 7.295 (2.66), 7.356 (2.55), 7.373 (4.60),7.391 (2.66), 7.441 (6.50), 7.444 (6.06), 7.461 (5.90), 7.464 (5.52), 7.479(5.92), 7.482 (5.83), 7.498 (4.36), 7.622 (2.73), 7.643 (12.72), 7.651(9.12), 7.656 (7.69), 7.673 (1.72), 7.678 (1.77), 8.707 (2.17), 8.722 (4.09),8.736 (1.92), 12.039 (6.06)。
实施例23
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 114 µmol, 对映异构体1, 实施例73A)的二氯甲烷 (2.0 ml)溶液中加入TFA (88 µl, 1.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得48 mg (98%纯度，ee值99%, 理论的73%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.060 (0.99), -0.008 (2.24), 0.008(1.64), 0.084 (0.74), 1.607 (4.12), 1.672 (7.98), 1.782 (0.53), 1.793 (0.79),1.812 (1.62), 1.835 (2.14), 1.858 (1.17), 2.014 (0.51), 2.035 (1.18), 2.046(4.07), 2.073 (4.15), 2.082 (4.75), 2.089 (5.01), 2.103 (2.60), 2.132(16.00), 2.159 (1.48), 2.327 (0.44), 2.366 (0.43), 2.523 (1.22), 2.670(0.41), 3.143 (10.38), 3.595 (3.12), 3.620 (2.84), 3.676 (7.44), 3.690(7.13), 7.257 (1.62), 7.275 (3.74), 7.292 (2.72), 7.295 (2.61), 7.356 (2.25),7.374 (4.12), 7.392 (2.14), 7.441 (5.77), 7.444 (5.50), 7.461 (5.08), 7.464(4.86), 7.480 (5.49), 7.482 (5.54), 7.499 (4.21), 7.630 (2.09), 7.652(11.83), 7.658 (8.30), 7.663 (7.08), 7.680 (1.37), 7.685 (1.52), 8.712(2.04), 8.726 (4.16), 8.740 (2.01).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.02 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.95-3.45(m, 3H, 部分遮盖), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.95-1.73 (m, 1H),1.72-1.49 (m, 6H)。
实施例24
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 114 µmol, 对映异构体2, 实施例74A)的二氯甲烷 (2.0 ml)溶液中加入TFA (88 µl, 1.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得43 mg (98%纯度，ee值96%, 理论的66%)的标题化合物。
[α]D 20 = +8.1°, 589 nm, c = 0.26 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (3.94), 0.008(4.07), 0.146 (0.50), 1.606 (3.77), 1.671 (7.49), 1.793 (0.66), 1.810 (1.47),1.834 (2.05), 1.857 (1.10), 2.024 (0.78), 2.044 (3.30), 2.077 (4.23), 2.086(4.55), 2.094 (2.58), 2.131 (16.00), 2.155 (1.53), 2.327 (0.52), 2.366(0.40), 2.523 (1.73), 2.670 (0.61), 2.710 (0.46), 3.133 (9.79), 3.591 (1.72),3.674 (3.17), 3.687 (2.47), 7.256 (1.53), 7.274 (3.55), 7.291 (2.47), 7.294(2.51), 7.355 (2.17), 7.374 (3.95), 7.392 (2.04), 7.441 (5.56), 7.444 (5.59),7.461 (4.94), 7.464 (4.94), 7.481 (5.29), 7.497 (3.95), 7.622 (2.32), 7.644(12.05), 7.651 (8.27), 7.656 (7.28), 7.673 (1.50), 7.678 (1.62), 8.712(1.84), 8.726 (3.79), 8.740 (1.84).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62(m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.72-1.50 (m, 6H)。
实施例25
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 111 µmol, 外消旋体, 实施例75A)的二氯甲烷 (810 µl)溶液中加入TFA (85 µl, 1.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得58 mg (98%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.68), 1.004 (2.17), 1.234(1.54), 1.394 (0.86), 1.809 (1.65), 1.831 (2.44), 1.854 (1.44), 2.037 (3.90),2.064 (5.65), 2.072 (5.19), 2.085 (3.39), 2.095 (2.40), 2.134 (16.00), 2.196(0.47), 2.327 (0.57), 2.670 (0.65), 2.710 (0.50), 2.787 (11.08), 2.798(10.38), 2.864 (0.71), 3.045 (0.42), 3.414 (11.05), 3.425 (11.71), 3.584(2.28), 3.676 (3.53), 7.255 (1.81), 7.273 (4.16), 7.293 (2.93), 7.353 (2.45),7.372 (4.50), 7.391 (2.36), 7.442 (6.27), 7.462 (5.42), 7.478 (5.58), 7.495(4.58), 7.655 (2.31), 7.677 (13.29), 7.681 (10.73), 7.686 (8.04), 7.704(1.13), 7.708 (1.41), 8.732 (2.04), 8.745 (3.71), 8.759 (1.92).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.01 (br. s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.78-3.63 (m,2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.22-1.98 (m,6H), 1.92-1.74 (m, 1H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (50 mg)溶于甲醇 (50 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例26和27) [柱：Daicel Chiralpak ID, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：70 ml/min; 注射：0.40 ml; 洗脱剂: 30% 甲醇/70% 二氧化碳; 运行时间7 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。
实施例26
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例25描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的8 mg (98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +8.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.02), 0.068 (1.62), 0.146(1.00), 0.940 (0.50), 0.955 (0.52), 1.139 (0.50), 1.157 (0.52), 1.811 (1.54),1.835 (2.04), 1.857 (1.14), 2.042 (3.63), 2.076 (4.73), 2.083 (5.00), 2.133(16.00), 2.327 (1.22), 2.366 (1.12), 2.402 (0.95), 2.669 (1.42), 2.710(1.29), 2.788 (10.55), 3.425 (10.48), 3.587 (1.94), 3.677 (3.31), 7.256(1.72), 7.275 (3.73), 7.294 (2.66), 7.355 (2.26), 7.374 (4.08), 7.391 (2.24),7.443 (5.60), 7.463 (4.80), 7.481 (5.08), 7.499 (4.23), 7.655 (1.74), 7.677(11.84), 7.686 (7.42), 7.709 (1.39), 8.720 (1.84), 8.735 (3.66), 8.749(1.97), 12.054 (0.80).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.63(m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.19-1.99(m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H)。
实施例27
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(硫代吗啉-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例25描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的8 mg (98%纯度，ee值93%)的标题化合物。
[α]D 20 = -6.4°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.15), 0.008 (8.73), 0.069(2.56), 0.146 (1.10), 1.812 (1.58), 1.834 (2.06), 1.859 (1.15), 2.043 (3.66),2.083 (5.02), 2.133 (16.00), 2.328 (1.39), 2.366 (0.98), 2.523 (6.60), 2.670(1.39), 2.709 (1.15), 2.786 (10.64), 3.425 (10.43), 3.588 (2.08), 3.677(3.35), 7.256 (1.77), 7.274 (3.85), 7.292 (2.63), 7.354 (2.37), 7.374 (4.14),7.391 (2.20), 7.441 (6.07), 7.461 (5.33), 7.481 (5.14), 7.498 (4.21), 7.655(2.20), 7.677 (13.30), 7.686 (7.49), 7.709 (1.43), 8.734 (3.56), 12.050(0.84).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.63(m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.18-1.98(m, 6H), 1.89-1.74 (m, 1H)。
实施例28
(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (28 mg, 43.0 µmol, 外消旋体, 实施例76A)的二氯甲烷 (320 µl)溶液中加入TFA (33 µl, 430 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得6 mg (98%纯度，理论的23%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (8.43), 0.008(4.79), 0.146 (0.52), 1.234 (0.75), 1.810 (1.45), 1.831 (1.86), 1.854 (1.14),2.034 (3.35), 2.062 (5.16), 2.093 (2.83), 2.118 (5.33), 2.170 (16.00), 2.327(1.03), 2.366 (0.89), 2.523 (6.12), 2.669 (0.98), 2.710 (0.58), 3.586 (1.93),3.681 (3.12), 7.255 (1.54), 7.272 (3.22), 7.290 (2.24), 7.355 (2.13), 7.373(3.61), 7.391 (1.95), 7.440 (5.04), 7.459 (4.37), 7.481 (4.37), 7.499 (3.62),7.658 (2.37), 7.680 (10.19), 7.688 (6.97), 7.693 (5.96), 7.710 (1.28), 7.715(1.33), 8.771 (2.79).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.14 (br. s, 1H), 8.77 (t, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62(m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 11H), 1.89-1.75 (m, 1H)。
实施例29
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (80 mg, 131 µmol, 外消旋体, 实施例77A)的二氯甲烷 (960 µl)溶液中加入TFA (100 µl, 1.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得65 mg (98%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (1.62), 1.211 (1.64), 1.233(0.51), 1.242 (0.74), 1.257 (0.81), 1.272 (0.44), 1.800 (0.79), 1.819 (1.67),1.842 (2.17), 1.865 (1.23), 2.052 (3.96), 2.086 (5.33), 2.093 (5.55), 2.143(16.00), 2.303 (4.60), 3.271 (3.84), 3.596 (2.12), 3.680 (3.38), 3.796(7.68), 5.818 (1.47), 5.844 (4.74), 5.863 (4.13), 5.889 (1.26), 7.256 (1.75),7.274 (3.79), 7.293 (2.71), 7.357 (2.33), 7.376 (4.04), 7.394 (2.21), 7.442(5.66), 7.462 (5.13), 7.484 (5.68), 7.502 (4.18), 7.618 (2.71), 7.640 (9.36),7.653 (6.42), 7.657 (5.51), 7.675 (1.77), 7.680 (1.64), 8.721 (2.17), 8.735(3.91), 8.748 (1.96), 12.047 (4.68).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.93-5.79 (m, 2H),3.80 (br. s, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.27 (br. s, 2H, 部分遮盖), 2.30 (br. s, 2H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 1H)。
分离对映异构体：
在超声浴中将标题化合物 (60 mg)溶于异丙醇 (3 ml)、庚烷 (2 ml)和乙腈 (1 ml)的混合物，过滤并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例30和31)[柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 检测：220 nm;温度：35℃; 注射：0.40 ml; 洗脱剂: 80% 庚烷/20% 异丙醇; 运行时间16 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩，并将各残余物在乙腈/水中冻干。
实施例30
5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例29描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物 (ee值99%)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得22 mg (98%纯度，理论的37%)再纯化的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.15), 0.145 (1.01), 1.234(0.91), 1.836 (2.69), 1.859 (1.58), 2.044 (4.28), 2.072 (6.37), 2.143(16.00), 2.302 (4.72), 2.366 (1.79), 2.669 (1.95), 2.709 (1.62), 3.589(2.46), 3.677 (3.54), 3.796 (7.65), 5.844 (4.82), 5.863 (4.28), 7.253 (2.12),7.273 (4.35), 7.291 (3.03), 7.356 (2.86), 7.374 (4.65), 7.392 (2.49), 7.441(6.91), 7.461 (6.23), 7.481 (6.16), 7.498 (4.58), 7.617 (3.40), 7.639(11.59), 7.652 (7.07), 7.657 (6.27), 7.674 (2.19), 8.750 (3.57)。
实施例31
5-({[6-溴-2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例29描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物(ee值99%)。然后通过制备型HPLC再次纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得11 mg (98%纯度，理论的18%)再纯化的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.35), 0.146 (2.13), 0.936(2.03), 0.952 (2.03), 1.234 (6.29), 1.795 (2.13), 1.996 (4.48), 2.154(16.00), 2.327 (8.96), 2.366 (4.59), 2.670 (6.72), 2.709 (5.01), 3.545(3.09), 3.661 (4.16), 3.801 (10.77), 5.844 (6.61), 7.260 (4.05), 7.362(4.27), 7.429 (6.08), 7.450 (6.93), 7.615 (3.84), 7.637 (14.83), 7.650(10.03), 8.925 (1.71)。
实施例32
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-氧杂氮杂环己烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-氧杂氮杂环己烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (24 mg, 38.9 µmol, 外消旋体, 实施例78A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (30 µl, 390 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得12 mg (98%纯度，理论的56%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.62), 1.172 (0.42), 1.189(0.42), 1.696 (3.60), 1.708 (2.94), 1.784 (0.42), 1.795 (0.61), 1.813 (1.31),1.836 (1.81), 1.868 (3.31), 1.883 (3.96), 1.897 (2.58), 2.046 (3.08), 2.081(3.58), 2.089 (3.69), 2.141 (10.12), 3.575 (3.73), 3.647 (0.92), 3.667(1.81), 3.681 (2.72), 3.695 (1.97), 3.723 (1.12), 4.041 (3.52), 4.054 (5.58),4.066 (3.45), 7.255 (1.27), 7.274 (2.96), 7.293 (2.11), 7.354 (1.73), 7.373(3.18), 7.391 (1.68), 7.445 (4.44), 7.465 (3.92), 7.478 (3.64), 7.497 (2.80),7.533 (0.87), 7.727 (16.00), 8.789 (1.61), 8.804 (3.12), 8.818 (1.54), 12.028(0.59).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.03 (br. s, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.73(s, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H),4.05 (t, 2H), 3.80-3.47 (m, 5H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H)。
实施例33
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (380 mg, 632 µmol, 外消旋体, 实施例79A)的二氯甲烷 (4.6 ml)溶液中加入TFA (490 µl, 6.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得256 mg (98%纯度，理论的73%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.19), 0.008 (1.14), 1.241(0.73), 1.256 (0.78), 1.271 (0.46), 1.785 (0.59), 1.796 (0.85), 1.814 (1.80),1.838 (3.17), 1.871 (12.01), 2.026 (1.00), 2.047 (3.97), 2.080 (4.63), 2.090(4.73), 2.111 (1.81), 2.119 (1.82), 2.138 (3.86), 2.161 (9.89), 3.322(16.00), 3.659 (2.60), 7.251 (1.67), 7.268 (3.84), 7.286 (2.77), 7.352(2.63), 7.370 (4.65), 7.389 (2.83), 7.435 (6.55), 7.437 (6.28), 7.455 (5.45),7.457 (5.19), 7.474 (6.87), 7.494 (8.62), 7.547 (4.32), 7.551 (4.10), 7.569(2.55), 7.573 (2.43), 8.662 (1.99), 8.677 (3.85), 8.690 (1.92), 12.041(3.75).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.68 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52-7.40(m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.48 (m, 7H), 2.22-1.98 (m,6H), 1.93-1.75 (m, 5H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (220 mg)溶于甲醇 (15 ml)，过滤并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例34和35) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：0.15 ml; 洗脱剂: 35% 甲醇/65% 二氧化碳; 运行时间5 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩并冻干残余物。
实施例34
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(对映异构体1)
在实施例33描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物(ee值99%)。然后通过制备型HPLC再纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得35 mg (98%纯度)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = -11.4°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.811 (2.39), 1.835 (4.10), 1.871(16.00), 2.043 (5.13), 2.076 (6.19), 2.086 (6.23), 2.134 (4.98), 2.158(13.15), 2.286 (0.46), 2.328 (1.03), 2.366 (0.61), 2.670 (1.10), 2.710(0.68), 3.567 (13.61), 3.656 (3.65), 7.251 (2.39), 7.268 (5.05), 7.287(3.69), 7.352 (3.53), 7.370 (6.08), 7.388 (3.80), 7.435 (8.06), 7.455 (6.95),7.466 (9.27), 7.474 (6.88), 7.488 (14.78), 7.543 (7.22), 7.548 (6.31), 7.565(4.14), 7.570 (3.76), 8.661 (2.89), 8.676 (5.21), 8.690 (2.58), 12.038(0.57).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.77-3.48 (m,7H), 2.24-1.97 (m, 6H), 1.95-1.75 (m, 5H)。
方法B:
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (2.11 g, 3.51 mmol, 对映异构体2, 实施例293A)的二氯甲烷 (27 ml)溶液中加入TFA (6.0 ml, 77.24 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得1.44 g (100%纯度，理论的75%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.1°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.795 (0.23), 1.814 (0.53), 1.837(0.93), 1.871 (3.68), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.39), 2.089 (1.41),2.110 (0.55), 2.118 (0.54), 2.137 (1.15), 2.160 (3.09), 3.316 (16.00), 3.658(0.81), 7.251 (0.50), 7.269 (1.13), 7.289 (0.82), 7.352 (0.77), 7.371 (1.38),7.389 (0.85), 7.437 (1.84), 7.457 (1.53), 7.469 (1.47), 7.477 (1.68), 7.491(2.55), 7.545 (1.30), 7.549 (1.32), 7.567 (0.78), 7.571 (0.80), 8.661 (0.60),8.675 (1.17), 8.689 (0.60), 12.039 (1.84)。
实施例35
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(对映异构体2)
方法A:
在实施例33描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物(ee值93%)。然后通过制备型HPLC再纯化(方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得37 mg (98%纯度)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = +11.4°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.794 (1.17), 1.811 (2.44), 1.836(4.11), 1.872 (16.00), 2.045 (5.39), 2.078 (6.39), 2.088 (6.44), 2.117(2.50), 2.136 (5.11), 2.159 (13.11), 2.241 (0.50), 2.288 (0.50), 2.327(0.83), 2.366 (0.67), 2.670 (0.83), 2.710 (0.67), 3.570 (13.00), 3.656(3.56), 7.251 (2.33), 7.269 (5.06), 7.287 (3.61), 7.352 (3.56), 7.371 (6.17),7.389 (3.78), 7.435 (8.33), 7.437 (8.00), 7.455 (6.94), 7.457 (6.67), 7.473(8.39), 7.493 (11.33), 7.546 (5.61), 7.551 (5.22), 7.568 (3.33), 7.573(3.17), 8.661 (2.72), 8.676 (5.11), 8.689 (2.56), 12.040 (3.78).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.79-3.48(m, 7H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 5H)。
方法B:
向(4R)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (2.16 g, 3.59 mmol, 对映异构体1, 实施例292A)的二氯甲烷 (28 ml)溶液中加入TFA (6.1 ml, 79.07 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得1.37 g (100%纯度，理论的70%)的标题化合物。对于起始化合物，R构型通过VCD光谱测定(参见实施例292A)，并且因此标题化合物也具有R构型。
[α]D 20 = +11.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.784 (0.16), 1.795 (0.23), 1.813(0.53), 1.837 (0.95), 1.870 (3.74), 2.026 (0.28), 2.046 (1.18), 2.079 (1.40),2.089 (1.42), 2.110 (0.56), 2.118 (0.55), 2.137 (1.18), 2.159 (3.13), 3.315(16.00), 3.658 (0.81), 7.249 (0.49), 7.268 (1.13), 7.287 (0.82), 7.352(0.77), 7.370 (1.38), 7.388 (0.85), 7.435 (1.80), 7.455 (1.49), 7.467 (1.84),7.475 (1.60), 7.489 (3.11), 7.543 (1.54), 7.548 (1.45), 7.565 (0.91), 7.570(0.88), 8.660 (0.62), 8.674 (1.23), 8.688 (0.62), 12.038 (2.54)。
实施例36
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (25 mg, 40.6 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例80A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (31 µl, 410 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，再次加入TFA (31 µl, 410 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。然后，再次加入TFA (31 µl,410 µmol)，并将混合物在60℃再搅拌6 h。然后，再次加入TFA (31 µl, 410 µmol)，并将混合物在60℃再搅拌8 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得7 mg(98%纯度，理论的31%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.99), -0.008 (14.17), 0.008(8.09), 0.062 (1.26), 0.146 (1.04), 1.059 (16.00), 1.075 (15.93), 1.235(1.80), 1.367 (2.66), 1.472 (1.69), 1.494 (2.37), 1.522 (1.83), 1.806 (2.03),1.827 (2.59), 1.851 (1.76), 2.029 (6.85), 2.057 (7.53), 2.114 (3.25), 2.159(12.03), 2.237 (2.23), 2.327 (1.40), 2.366 (0.95), 2.670 (1.78), 2.689(10.39), 2.709 (1.31), 2.731 (5.54), 2.890 (6.63), 3.209 (2.70), 3.230(4.30), 3.592 (4.55), 3.653 (6.72), 7.264 (3.47), 7.283 (2.64), 7.363 (4.26),7.372 (3.74), 7.433 (8.11), 7.460 (8.29), 7.482 (12.53), 7.539 (6.04), 7.561(3.58), 7.951 (0.86), 8.699 (3.61).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.74-8.65 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H),7.51-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 6H),3.28-3.17 (m, 1H, 部分遮盖), 2.29-1.97 (m, 8H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.58-1.42(m, 1H), 1.07 (d, 3H)。
实施例37
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (30 mg, 47.1 µmol, 外消旋体, 实施例81A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (36 µl, 470 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，再次加入TFA (31 µl, 410 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。然后，再次加入TFA (31 µl,410 µmol)，并将混合物在60℃再搅拌6 h。然后，再次加入TFA (31 µl, 410 µmol)，并将混合物在60℃再搅拌8 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得12mg (98%纯度，理论的44%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (8.49), 0.008(8.89), 0.049 (0.70), 0.063 (1.25), 0.146 (1.05), 0.943 (1.12), 0.960 (1.05),1.235 (0.75), 1.813 (2.12), 1.836 (3.07), 1.860 (1.72), 2.041 (5.02), 2.071(6.34), 2.082 (6.27), 2.104 (2.65), 2.130 (4.19), 2.165 (12.61), 2.327(1.40), 2.366 (0.92), 2.421 (1.70), 2.440 (3.49), 2.457 (4.82), 2.475 (7.21),2.523 (5.14), 2.669 (1.50), 2.689 (10.68), 2.709 (1.05), 2.731 (5.17), 2.890(6.34), 3.584 (2.77), 3.671 (3.42), 3.781 (5.62), 3.965 (3.17), 7.253 (2.12),7.271 (4.89), 7.290 (3.59), 7.354 (3.10), 7.372 (5.57), 7.391 (3.17), 7.437(8.89), 7.440 (8.96), 7.457 (7.54), 7.460 (7.51), 7.480 (6.99), 7.497 (5.12),7.568 (8.01), 7.590 (16.00), 7.628 (8.79), 7.633 (8.11), 7.650 (4.27), 7.655(4.19), 7.952 (0.85), 8.699 (2.67), 8.712 (5.19), 8.726 (2.70).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H),4.11-3.87 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 2H, 遮盖), 2.23-1.96 (m,6H), 1.90-1.74 (m, 1H)。
实施例38
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (110 mg, 182 µmol, 外消旋体, 实施例82A)的二氯甲烷 (1.3 ml)溶液中加入TFA (140 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得80 mg (98%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.94), 0.008 (1.90), 1.782(0.41), 1.793 (0.66), 1.814 (1.34), 1.835 (1.71), 1.858 (0.99), 2.033 (0.92),2.045 (3.57), 2.073 (2.81), 2.081 (3.16), 2.093 (3.30), 2.121 (1.33), 2.129(1.23), 2.141 (2.11), 2.164 (1.10), 2.210 (7.16), 2.240 (4.55), 2.257 (5.85),2.276 (4.31), 2.294 (1.35), 3.604 (1.49), 3.651 (0.90), 3.670 (1.66), 3.684(2.28), 3.698 (2.02), 3.714 (1.56), 3.771 (3.06), 3.822 (4.25), 3.840 (7.28),3.859 (3.97), 7.257 (1.29), 7.275 (2.94), 7.293 (2.07), 7.356 (1.72), 7.375(3.14), 7.393 (1.64), 7.445 (4.53), 7.447 (4.50), 7.465 (3.83), 7.467 (3.73),7.486 (3.85), 7.502 (3.01), 7.707 (0.71), 7.729 (16.00), 7.756 (0.60), 8.767(1.66), 8.782 (3.27), 8.796 (1.64), 12.043 (3.12).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 7.78-7.69(m, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.24 (m,1H), 3.84 (t, 2H), 3.81-3.52 (m, 5H), 2.31-1.99 (m, 8H), 1.90-1.74 (m, 1H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (70 mg)溶于异丙醇 (2 ml)和庚烷 (2 ml)的混合物，并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例39和40) [柱：Daicel Chiralpak ID, 5µm, 250 mm x 20 mm; 流速：15 ml/min; 注射：0.4 ml; 洗脱剂: 50% 异丙醇/50% (庚烷+ 0.2% TFA); 运行时间13 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。
实施例39
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例38描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物(ee值99%)。然后通过制备型HPLC再次纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得39 mg (98%纯度)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = -8.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.87), -0.008 (7.75), 0.008(6.54), 0.146 (0.84), 1.809 (1.24), 1.832 (1.61), 1.856 (0.90), 2.039 (2.88),2.073 (3.07), 2.084 (2.79), 2.133 (1.83), 2.209 (6.54), 2.240 (4.16), 2.257(5.49), 2.276 (4.09), 2.294 (1.27), 2.327 (1.27), 2.366 (1.27), 2.523 (3.57),2.669 (1.36), 2.710 (1.27), 3.600 (1.43), 3.667 (1.55), 3.682 (2.14), 3.697(1.86), 3.771 (2.82), 3.822 (4.09), 3.840 (6.98), 3.859 (3.88), 7.256 (1.27),7.274 (2.79), 7.292 (1.98), 7.355 (1.58), 7.374 (2.95), 7.392 (1.55), 7.444(4.43), 7.464 (3.78), 7.484 (3.53), 7.501 (2.79), 7.707 (0.68), 7.729(16.00), 8.777 (1.33), 8.791 (2.73), 8.805 (1.43)。
实施例40
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,2-噁唑烷-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例38描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的预先纯化的标题化合物(ee值97%)。然后通过制备型HPLC再纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得30 mg (98%纯度)再纯化的标题化合物。
[α]D 20 = +14.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), 0.146 (0.52), 1.790(0.55), 1.808 (1.29), 1.831 (1.85), 1.854 (0.98), 2.014 (0.69), 2.036 (2.96),2.067 (3.48), 2.078 (3.21), 2.088 (2.20), 2.102 (1.35), 2.128 (2.06), 2.152(0.94), 2.211 (7.24), 2.240 (4.66), 2.258 (6.01), 2.276 (4.41), 2.294 (1.36),2.327 (0.74), 2.366 (0.66), 2.670 (0.77), 2.710 (0.69), 3.595 (1.54), 3.648(0.94), 3.667 (1.68), 3.681 (2.27), 3.695 (2.04), 3.712 (1.60), 3.732 (1.47),3.772 (3.13), 3.822 (4.34), 3.841 (7.47), 3.859 (4.08), 7.256 (1.29), 7.274(2.92), 7.294 (2.04), 7.355 (1.74), 7.373 (3.20), 7.392 (1.67), 7.446 (4.48),7.466 (3.78), 7.483 (3.92), 7.502 (3.00), 7.707 (0.67), 7.729 (16.00), 7.756(0.66), 8.784 (1.45), 8.799 (2.85), 8.812 (1.52)。
实施例41
5-[({6-溴-2-[3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-({[6-溴-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸丁酯 (30 mg, 47.5 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例83A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (37 µl, 480 µmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得10 mg (98%纯度，理论的37%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.41), 0.008 (1.36), 1.812(0.64), 1.834 (0.89), 1.858 (0.55), 1.954 (0.60), 2.018 (1.00), 2.040 (1.85),2.068 (2.03), 2.079 (1.86), 2.103 (0.85), 2.129 (1.23), 2.158 (3.82), 2.523(0.81), 3.199 (0.60), 3.245 (16.00), 3.417 (0.42), 3.511 (1.14), 3.551(0.87), 3.572 (0.89), 3.591 (0.88), 3.659 (0.88), 3.714 (0.98), 3.778 (0.79),3.807 (0.63), 4.017 (1.34), 7.245 (0.44), 7.263 (0.96), 7.275 (0.93), 7.293(0.63), 7.346 (0.69), 7.364 (1.23), 7.378 (1.10), 7.395 (0.66), 7.435 (2.45),7.437 (2.36), 7.455 (2.05), 7.457 (1.93), 7.478 (2.83), 7.500 (3.63), 7.556(1.97), 7.561 (1.29), 7.579 (1.19), 8.694 (1.08).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.69 (br. s, 1H),7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H),4.02 (br. s, 1H), 3.84-3.46 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.22-1.77 (m, 9H)。
实施例42
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (80 mg, 124 µmol, 外消旋体, 实施例84A)的二氯甲烷 (910 µl)溶液中加入TFA (96 µl, 1.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得65 mg (98%纯度，理论的87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.007 (16.00), 1.377 (1.50), 1.386(2.45), 1.392 (2.05), 1.723 (2.48), 1.731 (2.30), 1.740 (1.95), 1.753 (1.20),1.762 (0.78), 1.818 (0.64), 1.829 (0.83), 1.839 (0.50), 1.919 (0.68), 1.929(0.67), 2.182 (3.52), 2.386 (0.52), 2.614 (0.58), 2.868 (3.61), 3.043 (1.14),3.476 (0.92), 3.635 (0.64), 7.232 (0.61), 7.244 (1.47), 7.256 (1.05), 7.339(0.71), 7.351 (1.38), 7.364 (0.79), 7.420 (2.16), 7.433 (2.83), 7.442 (1.31),7.632 (0.62), 7.646 (4.36), 7.668 (0.51), 9.138 (0.94).
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (br. s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H),7.48 (br. s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.64(br. s, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.18 (br. s,3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.41-1.34 (m,2H), 1.01 (s, 6H)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (50 mg)溶于甲醇 (25 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例43和44) [柱：Daicel Chiralpak AD, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：3 ml; 洗脱剂: 25% 异丙醇/75% 二氧化碳; 运行时间9 min, 等度]。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。
实施例43
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例42描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的10 mg (98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -12.0°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (3.24), 1.004(16.00), 1.373 (1.13), 1.387 (1.81), 1.402 (1.39), 1.721 (1.36), 1.805(0.50), 1.827 (0.66), 1.850 (0.42), 2.024 (1.09), 2.054 (1.93), 2.070 (1.15),2.106 (0.65), 2.165 (5.23), 2.710 (0.41), 2.864 (4.18), 3.044 (1.53), 3.576(0.67), 3.669 (0.97), 7.253 (0.55), 7.272 (1.28), 7.289 (0.91), 7.353 (0.75),7.371 (1.38), 7.389 (0.74), 7.438 (1.91), 7.440 (1.92), 7.458 (1.75), 7.461(1.78), 7.475 (1.85), 7.491 (1.37), 7.628 (0.41), 7.650 (5.99), 7.655 (2.96),8.762 (0.98).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.15 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.75-3.62(m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.17 (s, 3H),2.13-1.97 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H),1.00 (s, 6H)。
实施例44
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例42描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的10 mg (98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +9.3°, 589 nm, c = 0.25 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.58), 0.008 (3.59), 0.146(0.41), 1.004 (16.00), 1.372 (1.15), 1.386 (1.87), 1.401 (1.40), 1.720(1.37), 1.810 (0.50), 1.833 (0.71), 1.857 (0.42), 2.039 (1.14), 2.067 (1.73),2.122 (0.84), 2.163 (5.31), 2.327 (0.42), 2.669 (0.46), 2.863 (4.18), 3.044(1.59), 3.583 (0.66), 3.673 (1.01), 7.256 (0.55), 7.274 (1.29), 7.291 (0.94),7.355 (0.79), 7.373 (1.42), 7.393 (0.73), 7.440 (2.01), 7.442 (2.03), 7.460(1.83), 7.478 (1.90), 7.495 (1.41), 7.628 (0.41), 7.650 (6.13), 7.655 (3.12),7.678 (0.41), 8.737 (1.17).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.1 (br. s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.76-3.62(m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.04 (br. s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H),2.14-2.00 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H),1.00 (s, 6H)。
实施例45
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 159 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例85A)的二氯甲烷 (1.2 ml)溶液中加入TFA (120 µl, 1.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得82 mg (98%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (4.93), 0.936 (4.95), 1.077(0.56), 1.107 (0.57), 1.625 (0.46), 1.654 (0.54), 1.730 (1.03), 1.761 (1.00),1.793 (1.35), 1.821 (1.21), 1.837 (1.07), 1.860 (0.44), 2.049 (1.51), 2.083(1.79), 2.091 (1.94), 2.135 (6.39), 2.160 (0.58), 2.431 (0.42), 2.501(16.00), 2.675 (0.41), 2.709 (0.64), 3.489 (3.11), 3.574 (1.10), 3.591(1.05), 3.677 (1.20), 7.255 (0.62), 7.274 (1.47), 7.292 (1.12), 7.355 (0.86),7.374 (1.53), 7.392 (0.80), 7.441 (2.18), 7.461 (1.95), 7.480 (2.10), 7.499(1.51), 7.626 (0.50), 7.648 (5.52), 8.704 (0.73), 8.719 (1.40), 8.732 (0.68).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.72 (t, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.82-3.26(m, 5H, 部分遮盖), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H, 部分遮盖), 2.20-1.98(m, 6H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。
实施例46
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体1)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (185 mg, 294 µmol, 非对映异构体1, 实施例86A)的二氯甲烷 (2.2 ml)溶液中加入TFA (230 µl, 2.9 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得117 mg (98%纯度，ee值> 99%,理论的68%)的标题化合物。
[α]D 20 = -20.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.52), 0.920 (13.64), 0.936(13.90), 1.048 (0.47), 1.077 (1.44), 1.106 (1.50), 1.128 (0.61), 1.234(0.50), 1.589 (0.44), 1.621 (1.24), 1.651 (1.47), 1.679 (0.69), 1.729 (2.53),1.765 (2.53), 1.791 (3.56), 1.821 (3.15), 1.837 (2.76), 1.861 (1.16), 2.016(0.54), 2.029 (0.87), 2.049 (3.74), 2.082 (4.70), 2.090 (5.03), 2.134(16.00), 2.160 (1.56), 2.186 (0.52), 2.419 (1.30), 2.447 (2.04), 2.476(1.42), 2.523 (0.75), 2.682 (1.18), 2.710 (2.27), 2.738 (1.14), 3.439 (2.24),3.460 (3.55), 3.486 (1.99), 3.577 (1.53), 3.593 (1.74), 3.680 (3.29), 7.256(1.62), 7.274 (3.82), 7.291 (2.89), 7.355 (2.22), 7.374 (4.05), 7.392 (2.09),7.441 (5.61), 7.443 (5.48), 7.461 (4.98), 7.463 (4.84), 7.482 (5.43), 7.498(4.02), 7.624 (1.48), 7.647 (14.26), 7.654 (7.96), 7.672 (0.97), 7.676(1.18), 8.700 (1.90), 8.715 (3.84), 8.729 (1.85), 12.043 (2.06).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.04 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 3.78-3.63(m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.45 (t, 1H),2.21-1.98 (m, 6H), 1.91-1.55 (m, 5H), 1.17-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。
实施例47
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (185 mg, 294 µmol, 非对映异构体2, 实施例87A)的二氯甲烷 (1.6 ml)溶液中加入TFA (170 µl, 2.2 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得117 mg (98%纯度，ee值> 99%,理论的68%)的标题化合物。
[α]D 20 = +24.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.59), 0.008 (2.07), 0.921(13.42), 0.937 (13.48), 1.055 (0.46), 1.081 (1.40), 1.105 (1.43), 1.134(0.56), 1.623 (1.22), 1.653 (1.43), 1.682 (0.67), 1.732 (2.48), 1.766 (2.50),1.793 (3.54), 1.814 (2.99), 1.823 (3.07), 1.837 (2.80), 1.861 (1.12), 2.048(3.60), 2.083 (4.54), 2.091 (4.85), 2.136 (16.00), 2.160 (1.50), 2.432(1.28), 2.461 (2.09), 2.524 (0.99), 2.670 (0.41), 2.695 (1.08), 2.724 (1.92),2.752 (1.03), 3.448 (2.22), 3.471 (3.55), 3.497 (1.95), 3.577 (1.64), 3.593(1.85), 3.681 (3.38), 3.973 (1.31), 7.257 (1.61), 7.275 (3.65), 7.292 (2.61),7.295 (2.61), 7.357 (2.19), 7.375 (4.01), 7.394 (2.04), 7.441 (5.78), 7.444(5.83), 7.461 (5.09), 7.464 (5.09), 7.483 (5.41), 7.499 (3.99), 7.634 (1.40),7.657 (14.87), 7.663 (8.60), 7.680 (0.93), 7.685 (1.10), 8.706 (1.85), 8.720(3.73), 8.734 (1.82)。
实施例48
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体3)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (150 mg, 238 µmol, 非对映异构体3, 实施例88A)的二氯甲烷 (1.8 ml)溶液中加入TFA (180 µl, 2.4 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得102 mg (100%纯度，ee值>99%, 理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = +7.5°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (11.56), 0.937 (11.71), 1.050(0.44), 1.077 (1.30), 1.106 (1.33), 1.128 (0.54), 1.234 (0.56), 1.626 (1.13),1.657 (1.35), 1.686 (0.66), 1.729 (2.37), 1.760 (2.30), 1.794 (2.97), 1.821(2.75), 1.836 (2.48), 1.860 (1.04), 2.048 (3.26), 2.083 (4.03), 2.090 (4.31),2.104 (2.16), 2.135 (16.00), 2.159 (1.29), 2.429 (1.25), 2.458 (1.97), 2.669(1.11), 2.697 (1.76), 2.726 (0.96), 3.434 (2.04), 3.461 (3.58), 3.492 (1.67),3.592 (1.60), 3.670 (2.24), 7.256 (1.35), 7.274 (3.19), 7.292 (2.26), 7.356(1.92), 7.374 (3.51), 7.392 (1.85), 7.441 (4.84), 7.461 (4.35), 7.480 (4.74),7.499 (3.41), 7.625 (1.11), 7.648 (12.30), 7.654 (6.45), 7.672 (0.76), 7.676(0.88), 8.703 (1.72), 8.717 (3.36), 8.731 (1.65), 12.052 (0.67)。
实施例49
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体4)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (140 mg, 223 µmol, 非对映异构体4, 实施例89A)的二氯甲烷 (1.6 ml)溶液中加入TFA (170 µl, 2.2 mmol)，并将混合物在室温下静置30 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物在乙腈/水中冻干。获得78 mg (97%纯度，ee值> 99%,理论的59%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.3°, 436 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.921 (6.01), 0.936 (6.18), 1.077(0.69), 1.106 (0.70), 1.626 (0.59), 1.657 (0.70), 1.729 (1.24), 1.760 (1.21),1.792 (1.61), 1.812 (1.34), 1.820 (1.42), 1.834 (1.41), 1.858 (0.57), 2.045(1.68), 2.078 (2.14), 2.086 (2.32), 2.134 (8.43), 2.155 (0.82), 2.429 (0.64),2.500 (16.00), 2.669 (0.63), 2.698 (0.92), 2.726 (0.50), 3.433 (1.14), 3.461(1.93), 3.491 (0.91), 3.574 (0.74), 3.590 (0.85), 3.669 (1.16), 7.255 (0.73),7.273 (1.75), 7.292 (1.28), 7.355 (1.03), 7.374 (1.87), 7.392 (0.98), 7.441(2.63), 7.461 (2.35), 7.480 (2.52), 7.498 (1.77), 7.624 (0.61), 7.647 (6.71),7.675 (0.51), 8.705 (0.85), 8.719 (1.68), 8.733 (0.85)。
实施例50
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 154 µmol, 外消旋体, 实施例90A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (120 µl, 1.5 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物溶于乙腈并通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得70 mg (98%纯度，理论的75%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (2.65), 1.795(0.82), 1.814 (1.76), 1.838 (2.35), 1.881 (4.53), 2.047 (5.28), 2.082 (7.13),2.091 (7.78), 2.150 (16.00), 2.225 (0.40), 2.327 (0.75), 2.366 (0.66), 2.670(0.74), 2.709 (0.63), 3.164 (5.24), 3.447 (3.36), 3.476 (6.42), 3.505 (3.20),3.593 (1.89), 3.686 (3.35), 7.256 (1.75), 7.275 (4.05), 7.293 (2.86), 7.358(2.48), 7.375 (4.44), 7.394 (2.29), 7.443 (6.36), 7.462 (5.35), 7.486 (5.22),7.502 (4.30), 7.673 (2.44), 7.695 (13.97), 7.700 (9.61), 7.705 (8.12), 7.723(1.34), 7.728 (1.56), 8.720 (2.31), 8.734 (4.37), 8.748 (2.09), 12.047(1.44).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.05 (br. s, 1H), 8.73 (t, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 3.80-3.64(m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.20-2.00 (m,8H), 1.94-1.74 (m, 3H)。
实施例51
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (660 mg, 1.01 mmol, 对映异构体1, 实施例91A)的二氯甲烷 (8.0 ml)溶液中加入TFA (1.6 ml, 20 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得479 mg (100%纯度，ee值> 99%, 理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.6°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, DMSO
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (6.12), 0.008(4.60), 0.146 (0.48), 1.797 (0.95), 1.815 (1.92), 1.838 (2.60), 1.881 (4.78),2.048 (5.58), 2.083 (7.57), 2.092 (8.27), 2.150 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366(0.59), 2.669 (0.62), 2.710 (0.52), 3.162 (5.51), 3.447 (3.52), 3.476 (6.45),3.504 (3.21), 3.596 (2.04), 3.686 (3.52), 7.258 (1.92), 7.276 (4.03), 7.296(2.81), 7.358 (2.54), 7.377 (4.41), 7.395 (2.25), 7.442 (6.36), 7.445 (6.48),7.462 (5.42), 7.465 (5.37), 7.486 (5.36), 7.503 (4.30), 7.673 (2.60), 7.695(13.64), 7.700 (10.23), 7.705 (8.55), 7.723 (1.42), 7.728 (1.67), 8.719(2.31), 8.734 (4.43), 8.748 (2.10), 12.048 (3.00)。
实施例52
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (620 mg, 952 µmol, 对映异构体2, 实施例92A)的二氯甲烷 (8.0 ml)溶液中加入TFA (1.5 ml, 19 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得397 mg (100%纯度，ee值98%, 理论的70%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, DMSO
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.83), 0.008 (3.53), 0.146(0.41), 1.784 (0.53), 1.795 (0.82), 1.814 (1.73), 1.837 (2.38), 1.881 (4.61),2.013 (0.53), 2.047 (5.23), 2.082 (7.24), 2.090 (7.79), 2.110 (4.09), 2.150(16.00), 2.327 (0.51), 2.366 (0.50), 2.670 (0.53), 2.709 (0.51), 3.163(5.34), 3.447 (3.40), 3.476 (6.48), 3.504 (3.25), 3.594 (1.94), 3.685 (3.39),7.258 (1.69), 7.275 (3.92), 7.293 (2.77), 7.358 (2.34), 7.376 (4.30), 7.393(2.26), 7.442 (6.13), 7.445 (5.76), 7.462 (5.14), 7.465 (4.75), 7.486 (5.18),7.503 (4.26), 7.673 (2.10), 7.695 (13.05), 7.700 (9.57), 7.705 (8.01), 7.723(1.37), 7.728 (1.62), 8.720 (2.18), 8.734 (4.42), 8.748 (2.14), 12.051(1.27)。
实施例53
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (156 mg, 228 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例93A)的二氯甲烷(1.7 ml)溶液中加入TFA (180 µl, 2.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得89 mg (98%纯度，理论的61%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (0.99), 1.466 (0.45), 1.487(1.20), 1.496 (1.31), 1.517 (1.47), 1.525 (1.47), 1.547 (0.69), 1.555 (0.65),1.656 (1.14), 1.680 (1.14), 1.815 (3.30), 1.838 (2.92), 2.004 (1.84), 2.034(2.50), 2.048 (3.94), 2.083 (3.91), 2.092 (4.19), 2.140 (13.11), 2.753(1.91), 2.871 (1.12), 2.900 (1.56), 2.926 (0.80), 3.482 (1.80), 3.513 (1.67),3.599 (1.70), 3.686 (2.90), 3.713 (3.39), 3.742 (2.39), 7.255 (1.45), 7.274(3.31), 7.292 (2.33), 7.356 (2.00), 7.375 (3.62), 7.393 (1.90), 7.440 (4.78),7.459 (4.01), 7.487 (4.49), 7.506 (3.81), 7.668 (0.50), 7.689 (16.00), 8.714(1.66), 8.727 (3.04), 8.741 (1.61), 12.057 (0.83)。
实施例54
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (135 mg, 214 µmol, 外消旋体, 实施例94A)的二氯甲烷 (1.6 ml)溶液中加入TFA (170 µl, 2.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得115 mg (98%纯度，理论的92%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.30), 0.008 (2.32), 1.784(0.56), 1.795 (0.95), 1.815 (1.86), 1.837 (2.38), 1.861 (1.34), 2.034 (1.33),2.046 (5.04), 2.082 (4.92), 2.092 (5.43), 2.104 (2.68), 2.143 (16.00), 2.236(0.40), 2.328 (0.48), 2.366 (0.50), 2.524 (3.16), 2.670 (0.68), 2.710 (0.66),2.923 (3.22), 3.599 (2.22), 3.650 (1.13), 3.670 (2.61), 3.684 (4.10), 3.699(3.14), 7.254 (1.94), 7.274 (4.49), 7.293 (3.29), 7.356 (2.73), 7.374 (4.99),7.392 (2.56), 7.441 (7.40), 7.444 (6.82), 7.461 (6.18), 7.464 (5.59), 7.484(5.88), 7.487 (5.82), 7.503 (4.97), 7.664 (2.93), 7.686 (13.99), 7.694(9.19), 7.699 (7.80), 7.717 (1.75), 7.721 (1.89), 8.719 (2.52), 8.734 (5.03),8.748 (2.36)。
实施例55
5-[({6-溴-2-[3-羟基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-羟基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (154 mg, 244 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例95A)的二氯甲烷 (1.8 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.4 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得55 mg (98%纯度，理论的38%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.27), 0.008 (3.32), 0.146(0.42), 1.284 (0.43), 1.295 (0.55), 1.315 (1.31), 1.347 (1.48), 1.368 (0.70),1.378 (0.62), 1.576 (1.16), 1.604 (1.23), 1.775 (1.85), 1.783 (1.97), 1.795(1.76), 1.810 (2.61), 1.835 (2.19), 1.857 (1.20), 1.882 (0.40), 1.913 (1.55),1.922 (1.62), 1.944 (1.55), 2.044 (3.61), 2.078 (4.46), 2.086 (4.74), 2.133(16.00), 2.156 (1.71), 2.327 (0.48), 2.366 (0.49), 2.523 (1.40), 2.631(1.40), 2.664 (1.04), 2.710 (0.51), 2.745 (0.93), 2.775 (1.64), 2.804 (0.95),3.357 (2.61), 3.388 (1.92), 3.512 (2.02), 3.543 (1.94), 3.593 (1.70), 3.682(4.41), 4.864 (1.31), 7.256 (1.56), 7.274 (3.58), 7.294 (2.49), 7.355 (2.13),7.374 (3.85), 7.393 (2.01), 7.441 (5.79), 7.444 (5.77), 7.461 (5.11), 7.464(5.07), 7.481 (5.24), 7.501 (3.83), 7.619 (3.18), 7.642 (11.39), 7.654(7.20), 7.659 (6.40), 7.676 (1.90), 7.682 (1.95), 8.721 (1.91), 8.735 (3.83),8.749 (1.84)。
实施例56
5-[({2-[3-氨基哌啶-1-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
向5-{[(6-溴-2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (162 mg, 222 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例96A)的二氯甲烷 (1.6 ml)溶液中加入TFA (170 µl, 2.2 mmol)，并将混合物在室温下静置16h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得38 mg (98%纯度，理论的29%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 573/575 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), -0.008 (4.19), 0.008(4.66), 0.146 (0.47), 1.442 (1.31), 1.469 (1.48), 1.676 (1.39), 1.836 (4.04),1.859 (2.54), 1.961 (1.72), 1.985 (1.67), 2.043 (3.81), 2.074 (5.01), 2.081(5.07), 2.129 (2.81), 2.164 (16.00), 2.327 (0.88), 2.366 (0.73), 2.670(0.84), 2.710 (0.82), 2.875 (1.93), 3.228 (2.34), 3.303 (2.21), 3.578 (3.96),3.671 (3.59), 3.685 (3.79), 7.257 (1.85), 7.276 (4.22), 7.295 (2.95), 7.356(2.51), 7.375 (4.55), 7.393 (2.37), 7.444 (6.60), 7.463 (5.53), 7.484 (5.50),7.504 (4.53), 7.647 (4.15), 7.669 (12.29), 7.686 (7.15), 7.691 (6.32), 7.709(2.23), 7.713 (2.15), 8.751 (1.26), 8.765 (2.72), 8.782 (2.10)。
实施例57
(+/-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (157 mg, 244 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例97A)的二氯甲烷 (1.8 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.4 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得93 mg (98%纯度，理论的64%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (7.22), 0.909 (15.43), 0.927(7.98), 1.033 (0.70), 1.062 (1.77), 1.085 (1.79), 1.114 (0.79), 1.239 (1.58),1.256 (3.34), 1.274 (4.29), 1.291 (3.01), 1.563 (2.10), 1.598 (1.87), 1.631(1.58), 1.745 (2.50), 1.780 (2.02), 1.814 (2.13), 1.837 (3.69), 1.876 (2.18),2.049 (4.75), 2.080 (5.39), 2.093 (6.18), 2.124 (14.79), 2.163 (1.56), 2.367(0.47), 2.426 (1.73), 2.710 (1.27), 2.738 (1.77), 3.493 (3.77), 3.516 (3.09),3.596 (2.29), 3.678 (3.79), 7.252 (1.99), 7.271 (4.31), 7.290 (2.97), 7.354(2.63), 7.373 (4.57), 7.392 (2.44), 7.437 (6.02), 7.457 (5.32), 7.483 (6.32),7.502 (4.67), 7.624 (1.86), 7.647 (16.00), 7.676 (1.20), 8.699 (2.34), 8.713(4.23), 8.727 (2.09).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.86 (br. s, 1H), 8.71 (t, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.78-3.43 (m,5H), 2.82-2.61 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 6H), 1.94-1.69 (m,3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 2H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.91 (t, 3H)。
实施例58
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (180 mg, 280 µmol, 非对映异构体1, 实施例98A)的二氯甲烷 (2.4 ml)溶液中加入TFA (470 µl, 6.2 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得139 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
[α]D 20 = +4.8°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.73), 0.910 (16.00), 0.929(8.30), 1.034 (0.54), 1.064 (1.47), 1.093 (1.52), 1.115 (0.67), 1.240 (1.18),1.257 (2.88), 1.275 (3.82), 1.292 (2.63), 1.563 (1.82), 1.598 (1.77), 1.629(1.43), 1.658 (0.62), 1.746 (2.07), 1.780 (1.69), 1.812 (1.62), 1.837 (2.98),1.855 (2.28), 1.876 (1.78), 2.025 (0.94), 2.046 (3.88), 2.080 (4.53), 2.091(5.07), 2.114 (11.74), 2.138 (3.29), 2.162 (1.21), 2.390 (0.94), 2.418(1.59), 2.445 (0.97), 2.713 (1.14), 2.742 (2.05), 2.772 (1.11), 3.475 (2.07),3.498 (3.51), 3.520 (2.33), 3.596 (1.74), 3.678 (3.39), 3.693 (2.66), 7.252(1.52), 7.271 (3.65), 7.289 (2.67), 7.353 (2.16), 7.372 (3.99), 7.390 (2.07),7.436 (5.20), 7.456 (4.37), 7.484 (5.31), 7.502 (4.33), 7.624 (1.33), 7.647(13.21), 7.676 (1.03), 8.697 (1.87), 8.711 (3.78), 8.725 (1.91), 12.043(4.25)。
实施例59
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (200 mg, 311 µmol, 非对映异构体2, 实施例99A)的二氯甲烷 (2.6 ml)溶液中加入TFA (530 µl, 6.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得143 mg (100%纯度，理论的78%)的标题化合物。
[α]D 20 = -26.0°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (5.96), 0.908 (13.53), 0.926(6.80), 1.034 (0.52), 1.062 (1.29), 1.085 (1.31), 1.114 (0.57), 1.240 (1.11),1.256 (2.40), 1.274 (3.14), 1.283 (2.64), 1.291 (2.25), 1.301 (1.76), 1.558(1.43), 1.604 (1.33), 1.635 (1.24), 1.665 (0.54), 1.745 (1.84), 1.779 (1.51),1.813 (1.49), 1.835 (2.39), 1.854 (2.18), 1.877 (1.62), 2.033 (1.16), 2.048(3.43), 2.077 (3.31), 2.085 (3.74), 2.093 (4.43), 2.124 (16.00), 2.138(2.92), 2.162 (0.92), 2.402 (0.93), 2.429 (1.47), 2.701 (0.89), 2.730 (1.56),2.757 (0.85), 3.484 (2.87), 3.515 (2.61), 3.596 (1.53), 3.661 (1.81), 3.675(2.56), 7.254 (1.40), 7.271 (3.10), 7.289 (2.16), 7.355 (1.92), 7.374 (3.34),7.392 (1.74), 7.438 (4.62), 7.458 (4.18), 7.481 (4.49), 7.500 (3.11), 7.624(1.31), 7.647 (11.41), 7.671 (0.73), 7.675 (0.82), 8.697 (1.73), 8.712(3.17), 8.726 (1.55), 12.043 (3.31)。
实施例60
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体3)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (420 mg, 650 µmol, 非对映异构体3, 实施例100A)的二氯甲烷 (5.5ml)溶液中加入TFA (1.1 ml, 14 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得348 mg (100%纯度，理论的91%)的标题化合物。
[α]D 20 = -5.1°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (6.76), 0.910 (16.00), 0.928(8.20), 1.034 (0.55), 1.063 (1.49), 1.085 (1.52), 1.093 (1.51), 1.114 (0.67),1.239 (1.17), 1.257 (2.87), 1.274 (3.81), 1.292 (2.60), 1.563 (1.83), 1.597(1.73), 1.629 (1.44), 1.660 (0.62), 1.745 (2.09), 1.779 (1.67), 1.812 (1.63),1.836 (3.03), 1.853 (2.24), 1.876 (1.77), 2.013 (0.54), 2.025 (0.97), 2.046(3.88), 2.080 (4.59), 2.090 (5.07), 2.114 (11.27), 2.138 (3.27), 2.162(1.16), 2.390 (0.94), 2.418 (1.57), 2.713 (1.09), 2.742 (1.95), 2.771 (1.06),3.474 (2.09), 3.498 (3.43), 3.520 (2.33), 3.596 (1.71), 3.678 (3.31), 3.693(2.57), 7.252 (1.56), 7.271 (3.74), 7.289 (2.72), 7.353 (2.19), 7.372 (4.02),7.390 (2.08), 7.436 (5.26), 7.456 (4.43), 7.484 (5.27), 7.502 (4.30), 7.624(1.39), 7.647 (13.75), 7.676 (1.02), 8.697 (1.88), 8.712 (3.76), 8.726(1.87), 12.047 (1.45)。
实施例61
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体4)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (463 mg, 720 µmol, 非对映异构体4, 实施例101A)的二氯甲烷 (6.1ml)溶液中加入TFA (1.2 ml, 16 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得360 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
[α]D 20 = +27.7°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.45 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.888 (5.59), 0.907 (13.71), 0.925(6.95), 1.033 (0.43), 1.062 (1.18), 1.084 (1.19), 1.092 (1.20), 1.113 (0.54),1.123 (0.48), 1.238 (0.87), 1.256 (2.08), 1.265 (1.91), 1.273 (2.87), 1.282(2.43), 1.290 (2.12), 1.300 (1.70), 1.317 (0.67), 1.557 (1.25), 1.565 (1.23),1.573 (1.20), 1.603 (1.20), 1.635 (1.16), 1.665 (0.50), 1.744 (1.64), 1.778(1.28), 1.793 (0.94), 1.814 (1.27), 1.836 (2.25), 1.854 (1.87), 1.876 (1.47),2.033 (0.90), 2.049 (3.07), 2.078 (2.80), 2.085 (3.19), 2.094 (3.73), 2.125(16.00), 2.139 (2.89), 2.163 (0.88), 2.402 (0.81), 2.430 (1.33), 2.458(0.81), 2.701 (0.82), 2.731 (1.48), 2.759 (0.82), 3.485 (2.59), 3.515 (2.44),3.599 (1.42), 3.624 (0.88), 3.642 (0.73), 3.662 (1.56), 3.676 (2.32), 7.253(1.31), 7.272 (3.02), 7.292 (2.12), 7.355 (1.80), 7.374 (3.28), 7.392 (1.70),7.440 (4.50), 7.460 (3.99), 7.483 (4.32), 7.501 (2.96), 7.624 (1.00), 7.647(12.31), 7.652 (6.71), 7.670 (0.66), 7.675 (0.81), 8.699 (1.53), 8.713(3.02), 8.727 (1.49), 12.053 (0.70)。
实施例62
5-[({6-溴-2-[3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-羟基-3-甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (148 mg, 229 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例102A)的二氯甲烷(1.7 ml)溶液中加入TFA (180 µl, 2.3 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得106 mg (98%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.69), 1.190 (16.00), 1.557(3.93), 1.570 (4.21), 1.613 (1.10), 1.627 (1.00), 1.796 (0.66), 1.814 (1.72),1.836 (2.49), 1.859 (1.71), 2.045 (2.66), 2.061 (1.71), 2.079 (3.37), 2.086(4.47), 2.134 (2.03), 2.165 (10.97), 2.855 (0.60), 3.021 (7.70), 3.075(3.50), 3.592 (1.35), 3.676 (2.23), 4.614 (1.55), 7.254 (1.18), 7.274 (2.80),7.292 (1.97), 7.356 (1.67), 7.374 (3.07), 7.392 (1.61), 7.441 (4.38), 7.461(3.98), 7.481 (4.14), 7.499 (2.92), 7.614 (2.20), 7.636 (7.81), 7.649 (5.05),7.654 (4.49), 7.671 (1.34), 7.676 (1.37), 8.712 (1.50), 8.727 (2.91), 8.741(1.39)。
实施例63
5-[({6-溴-2-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (91 mg, 142 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例103A)的二氯甲烷(4.8 ml)溶液中加入TFA (110 µl, 1.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌42 h。然后，再次加入TFA (105 µl, 0.7 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌66 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。首先将残余物通过制备型HPLC预先纯化(方法6)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得47 mg (100%纯度，理论的57%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.42 & 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 586/586 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.718 (1.40), 0.748 (1.54), 0.778(0.50), 0.898 (15.75), 0.913 (16.00), 1.005 (3.11), 1.021 (3.17), 1.234(0.86), 1.424 (0.56), 1.437 (1.00), 1.451 (0.61), 1.808 (3.64), 1.839 (3.30),1.861 (1.10), 2.049 (3.42), 2.083 (3.96), 2.090 (4.17), 2.134 (11.83), 2.164(3.04), 2.266 (1.30), 2.294 (2.05), 2.323 (1.27), 2.848 (0.48), 3.116 (0.65),3.146 (0.56), 3.488 (2.66), 3.517 (2.54), 3.592 (1.54), 3.674 (2.27), 7.256(1.27), 7.274 (2.92), 7.292 (2.07), 7.356 (1.74), 7.375 (3.20), 7.393 (1.71),7.440 (4.43), 7.460 (4.05), 7.480 (4.37), 7.499 (3.07), 7.625 (0.76), 7.647(13.38), 7.673 (0.59), 8.692 (1.42), 8.705 (2.74), 12.049 (1.42)。
实施例64
5-[({6-溴-2-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (116 mg, 48%纯度，83.0 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例104A)的二氯甲烷 (2.9 ml)溶液中加入TFA (64 µl, 830 µmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA (64 µl, 830 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。然后，再次加入TFA (64 µl, 830 µmol)，并再次将混合物在室温下搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得34 mg (93%纯度，理论的63%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.13), -0.008 (16.00), 0.008(9.90), 0.146 (1.18), 1.235 (0.65), 1.397 (0.96), 1.427 (1.09), 1.664 (0.92),1.812 (2.31), 1.853 (2.49), 2.044 (2.96), 2.088 (3.57), 2.139 (9.68), 2.327(1.57), 2.366 (1.57), 2.523 (9.59), 2.669 (1.96), 2.710 (2.40), 2.838 (1.48),3.413 (1.57), 3.553 (2.18), 3.581 (2.75), 3.681 (2.44), 5.754 (0.70), 5.941(0.70), 6.083 (1.40), 6.096 (1.31), 6.237 (0.74), 7.257 (1.26), 7.274 (2.57),7.293 (1.87), 7.356 (1.61), 7.375 (2.92), 7.392 (1.66), 7.439 (4.40), 7.459(3.75), 7.485 (3.79), 7.502 (3.10), 7.677 (13.34), 8.734 (2.31), 12.043(1.13)。
实施例65
5-[({6-溴-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (141 mg, 89%纯度，203 µmol, 差向异构体混合物, 实施例105A)的二氯甲烷 (2.2 ml)溶液中加入TFA (160 µl, 2.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌42 h。然后，再次加入TFA (80 µl, 1.0 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得44 mg (94%纯度，理论的36%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.85), 0.008(4.45), 0.146 (0.45), 1.235 (0.77), 1.797 (1.23), 1.818 (2.56), 1.838 (3.44),1.862 (1.98), 1.988 (0.79), 2.047 (7.30), 2.076 (7.77), 2.088 (7.95), 2.138(4.97), 2.176 (16.00), 2.327 (0.92), 2.366 (0.79), 2.669 (0.79), 2.709(0.74), 3.600 (6.02), 3.866 (2.36), 3.884 (2.32), 3.911 (2.23), 3.944 (1.37),4.013 (1.48), 4.046 (1.24), 5.330 (3.51), 5.464 (3.44), 5.754 (5.44), 7.245(1.57), 7.261 (4.38), 7.280 (5.05), 7.297 (2.40), 7.346 (2.58), 7.364 (5.51),7.382 (5.14), 7.401 (2.31), 7.437 (10.14), 7.440 (9.69), 7.457 (8.61), 7.459(8.00), 7.473 (5.24), 7.476 (5.21), 7.491 (5.14), 7.504 (8.41), 7.508 (7.91),7.526 (10.05), 7.530 (9.68), 7.574 (5.17), 7.579 (8.88), 7.585 (4.72), 7.596(2.97), 7.602 (5.05), 7.607 (2.72), 7.893 (1.57), 8.694 (4.86), 12.050(1.46)。
实施例66
5-[({6-溴-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (120 mg, 96%纯度，187 µmol, 差向异构体混合物, 实施例106A)的二氯甲烷 (2.4 ml)溶液中加入TFA (140 µl, 1.9 mmol)，并将混合物在室温下搅拌42 h。然后，再次加入TFA (80 µl, 1.0 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。然后，再次加入TFA (80 µl, 1.0 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得86 mg (97%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.49), 0.146 (0.51), 1.798(1.12), 1.817 (2.38), 1.839 (3.22), 1.862 (1.84), 2.049 (7.23), 2.078 (7.50),2.089 (7.59), 2.121 (3.46), 2.139 (4.86), 2.176 (16.00), 2.327 (0.85), 2.366(0.67), 2.670 (0.79), 2.710 (0.70), 3.600 (5.99), 3.626 (4.79), 3.657 (4.00),3.867 (2.42), 3.883 (2.41), 3.912 (2.32), 3.945 (1.44), 4.012 (1.54), 4.046(1.33), 5.331 (3.59), 5.465 (3.56), 5.754 (6.66), 7.245 (1.53), 7.263 (4.27),7.280 (4.74), 7.297 (2.23), 7.326 (0.79), 7.346 (2.69), 7.364 (5.42), 7.383(4.83), 7.400 (2.08), 7.437 (9.28), 7.440 (9.14), 7.457 (7.78), 7.477 (5.10),7.492 (4.88), 7.504 (7.74), 7.508 (7.57), 7.526 (9.34), 7.530 (9.61), 7.574(4.77), 7.580 (8.37), 7.585 (4.71), 7.596 (2.81), 7.602 (4.80), 7.607 (2.77),8.693 (4.97), 12.045 (3.38)。
分离差向异构体混合物:
将标题化合物 (72 mg)溶于甲醇 (12 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体/差向异构体 (参见实施例67和68) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x30 mm; 流速：100 ml/min; 注射：1.0 ml; 洗脱剂: 20% 甲醇/80% 二氧化碳; 运行时间21 min, 等度, UV检测210 nm, 温度40℃]。将合并的目标级分浓缩，并冻干各残余物。
实施例67
(+)-5-[({6-溴-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体1)
在实施例66描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的差向异构体/对映异构体的16 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +22.1°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (5.27), 0.008(5.32), 0.070 (0.55), 0.146 (0.62), 1.236 (0.44), 1.359 (1.61), 1.754 (0.54),1.819 (2.40), 1.840 (3.08), 1.865 (1.93), 2.025 (2.41), 2.051 (6.86), 2.078(7.50), 2.092 (6.21), 2.100 (4.56), 2.115 (3.52), 2.141 (5.17), 2.177(16.00), 2.295 (0.60), 2.327 (0.93), 2.670 (0.75), 2.994 (0.93), 3.207(0.79), 3.601 (5.46), 3.672 (4.92), 3.840 (1.34), 3.867 (2.43), 3.884 (2.44),3.913 (2.25), 3.946 (1.30), 4.023 (1.47), 4.047 (1.26), 5.331 (3.06), 5.466(3.06), 6.311 (0.64), 7.246 (2.55), 7.264 (5.98), 7.283 (4.16), 7.347 (3.88),7.366 (6.57), 7.384 (3.70), 7.437 (8.61), 7.440 (9.05), 7.457 (7.58), 7.460(7.75), 7.477 (7.69), 7.493 (5.77), 7.496 (5.99), 7.508 (8.92), 7.530(14.54), 7.580 (8.24), 7.585 (7.42), 7.602 (4.52), 7.608 (4.33), 7.879(0.83), 8.680 (2.80), 8.695 (5.16), 8.708 (2.51), 12.041 (3.60)。
实施例68
(+)-5-[({6-溴-2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体2)
在实施例66描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的差向异构体/对映异构体的14 mg (100%纯度，ee值> 82%)的标题化合物。
[α]D 20 = +40.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 562/564 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.09), -0.008 (9.27), 0.008(8.56), 0.069 (2.49), 0.146 (1.09), 1.235 (0.52), 1.359 (1.59), 1.754 (0.45),1.798 (1.61), 1.819 (2.89), 1.839 (3.82), 1.861 (2.49), 2.048 (7.89), 2.089(9.53), 2.136 (6.02), 2.174 (14.55), 2.327 (1.47), 2.366 (0.43), 2.670(1.33), 2.994 (0.52), 3.207 (1.14), 3.462 (0.47), 3.578 (4.81), 3.602 (6.35),3.627 (5.43), 3.640 (5.24), 3.703 (2.56), 3.857 (2.49), 3.876 (2.44), 3.903(2.23), 3.944 (1.37), 4.011 (1.49), 4.044 (1.23), 5.330 (3.56), 5.464 (3.51),6.305 (0.71), 6.310 (1.02), 6.316 (0.69), 7.260 (4.27), 7.280 (5.78), 7.298(3.93), 7.365 (4.76), 7.383 (6.42), 7.400 (3.96), 7.421 (1.75), 7.437(10.38), 7.440 (10.05), 7.457 (8.53), 7.460 (8.18), 7.486 (6.83), 7.504(13.27), 7.525 (16.00), 7.574 (8.23), 7.579 (8.63), 7.596 (4.62), 7.601(5.03), 7.879 (1.37), 8.675 (3.25), 8.689 (5.67), 8.703 (3.18), 9.688 (0.50),12.040 (7.44)。
实施例69
5-[({6-溴-2-[反式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[反式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (169 mg, 77%纯度，204 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例107A)的二氯甲烷 (2.3 ml)溶液中加入TFA (160 µl, 2.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌42h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法6)。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。获得8 mg (100%纯度，理论的7%)的第一批标题化合物和57 mg (98%纯度，理论的47%)的第二批标题化合物。
分析第一批次：
LC-MS (方法1): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.28), 1.258 (0.52), 1.372(6.58), 1.822 (1.87), 1.836 (3.94), 1.851 (4.34), 1.866 (2.51), 1.986 (0.72),2.065 (8.57), 2.083 (9.10), 2.108 (4.07), 2.130 (4.83), 2.141 (4.69), 2.162(3.43), 2.198 (16.00), 2.308 (0.51), 3.613 (3.36), 3.645 (3.02), 3.758(4.47), 4.101 (3.01), 4.175 (3.15), 5.378 (6.46), 5.468 (6.57), 5.743 (0.97),7.252 (2.23), 7.264 (4.72), 7.278 (4.83), 7.352 (2.93), 7.365 (5.53), 7.377(4.90), 7.441 (9.98), 7.454 (9.21), 7.477 (6.06), 7.490 (8.21), 7.501 (4.48),7.555 (5.84), 7.570 (8.53), 7.616 (6.75), 7.630 (4.65), 7.888 (1.25), 8.680(7.05), 12.012 (1.02)。
分析第二批次：
LC-MS (方法1): Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (6.04), 0.008(5.65), 0.146 (0.64), 1.157 (0.68), 1.175 (1.34), 1.192 (0.75), 1.234 (0.57),1.367 (1.36), 1.801 (1.23), 1.819 (2.68), 1.842 (3.65), 1.865 (2.07), 1.988(2.50), 2.049 (6.83), 2.077 (7.97), 2.089 (8.19), 2.114 (3.09), 2.139 (3.90),2.192 (16.00), 2.304 (0.43), 2.327 (1.16), 2.366 (0.91), 2.523 (3.13), 2.670(1.02), 2.710 (1.00), 3.600 (3.25), 3.647 (2.77), 3.741 (3.54), 4.020 (0.79),4.038 (0.93), 4.074 (2.36), 4.100 (2.22), 4.183 (2.45), 5.354 (5.11), 5.360(5.45), 5.494 (5.49), 5.500 (5.36), 5.754 (2.75), 7.246 (1.66), 7.264 (4.63),7.282 (5.06), 7.301 (2.25), 7.348 (2.63), 7.366 (5.81), 7.385 (5.15), 7.403(2.16), 7.439 (10.44), 7.458 (8.76), 7.476 (5.56), 7.479 (5.83), 7.494(6.33), 7.509 (3.43), 7.544 (5.83), 7.548 (6.45), 7.566 (10.80), 7.571(11.57), 7.609 (5.56), 7.615 (9.74), 7.621 (5.65), 7.631 (3.13), 7.637(5.38), 7.643 (3.27), 7.893 (0.68), 8.688 (3.29), 8.702 (6.42), 8.716 (3.43),12.035 (0.98)。
实施例70
(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-[({6-溴-2-[顺式-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (160 mg, 93%纯度，233 µmol, 外消旋体, 实施例108A)的二氯甲烷 (2.3 ml)溶液中加入TFA (180 µl, 2.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌66 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得68 mg (93%纯度，理论的47%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (12.03), 0.008(11.85), 0.146 (1.32), 1.157 (0.60), 1.174 (1.32), 1.192 (0.60), 1.236(0.54), 1.368 (0.42), 1.797 (1.08), 1.816 (2.41), 1.839 (3.25), 1.862 (1.80),1.988 (2.47), 2.046 (5.95), 2.080 (7.04), 2.090 (7.22), 2.137 (6.02), 2.160(14.20), 2.297 (0.42), 2.327 (1.80), 2.366 (1.86), 2.523 (6.44), 2.669(2.11), 2.710 (2.05), 3.586 (2.89), 3.671 (3.55), 3.782 (3.19), 3.994 (2.53),4.021 (2.47), 5.298 (3.07), 5.311 (2.29), 5.324 (2.41), 5.333 (2.47), 5.426(2.65), 5.435 (2.77), 5.448 (2.41), 5.460 (3.07), 5.754 (7.10), 7.254 (2.35),7.271 (5.17), 7.290 (3.73), 7.356 (3.25), 7.374 (5.95), 7.392 (3.43), 7.438(9.32), 7.440 (9.44), 7.458 (7.70), 7.460 (7.58), 7.482 (7.46), 7.499 (5.53),7.541 (8.78), 7.563 (16.00), 7.609 (8.54), 7.614 (8.18), 7.631 (4.63), 7.636(4.69), 8.678 (3.13), 8.693 (6.38), 8.707 (3.13), 12.043 (7.52)。
实施例71
5-[({6-溴-2-[3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (120 mg, 96%纯度，181 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例109A)的二氯甲烷 (2.4 ml)溶液中加入TFA (140 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌42 h。然后，再次加入TFA (70 µl, 0.9 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得83 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.03), 1.157 (4.22), 1.175(8.34), 1.192 (4.18), 1.541 (8.21), 1.593 (8.22), 1.817 (0.84), 1.839 (1.06),1.862 (0.58), 1.988 (16.00), 2.018 (0.92), 2.048 (2.34), 2.078 (2.77), 2.088(2.72), 2.114 (1.68), 2.134 (2.41), 2.170 (5.51), 2.327 (0.45), 2.523 (1.92),2.670 (0.43), 3.616 (1.97), 3.798 (0.72), 3.829 (0.51), 3.890 (0.85), 3.921(1.25), 3.947 (0.84), 4.003 (1.38), 4.021 (3.82), 4.038 (3.71), 4.056 (1.22),7.246 (0.61), 7.262 (1.49), 7.281 (1.62), 7.298 (0.74), 7.346 (1.01), 7.365(1.86), 7.382 (1.59), 7.401 (0.70), 7.437 (3.28), 7.457 (2.76), 7.474 (1.73),7.494 (3.00), 7.499 (2.45), 7.516 (3.28), 7.521 (3.10), 7.566 (1.68), 7.572(2.81), 7.578 (1.55), 7.589 (0.99), 7.594 (1.61), 7.600 (0.88), 8.692 (1.46),12.038 (3.86)。
实施例72
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (69 mg, 9%纯度，9.49 µmol, 外消旋体, 实施例110A)的二氯甲烷 (910 µl)溶液中加入TFA (7.3 µl, 95 µmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA (7.3 µl, 95 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌48 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得4 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 616/618 [M+H]+
¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.052 (0.83), 0.854 (0.54), 0.901(1.54), 0.911 (1.52), 1.236 (2.63), 1.262 (1.41), 1.300 (0.66), 1.338 (0.74),1.369 (1.41), 1.820 (1.99), 1.834 (4.21), 1.848 (4.54), 1.864 (2.58), 2.047(3.16), 2.060 (9.95), 2.078 (9.12), 2.083 (7.22), 2.092 (4.10), 2.099 (3.52),2.107 (3.71), 2.125 (4.63), 2.132 (5.17), 2.139 (6.68), 2.156 (4.33), 2.184(16.00), 2.256 (0.78), 2.313 (0.61), 2.383 (0.51), 2.611 (0.63), 3.512(0.66), 3.589 (4.04), 3.689 (4.56), 4.258 (10.47), 7.261 (3.41), 7.274(6.97), 7.286 (4.66), 7.360 (4.30), 7.373 (7.46), 7.385 (4.17), 7.443(11.50), 7.457 (10.28), 7.482 (9.64), 7.495 (8.17), 7.648 (9.39), 7.662(15.42), 7.697 (9.84), 7.712 (5.70), 7.888 (0.93), 8.680 (4.82), 8.689(8.49), 8.698 (4.46), 12.010 (4.14)。
实施例73
(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (63 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例111A)的二氯甲烷(2.5 ml)溶液中加入TFA (120 µl, 1.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌24 h。然后，再次加入TFA (7.3 µl, 95 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌48 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得38 mg (100%纯度，理论的66%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 570/572 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (9.81), 0.008(9.81), 0.146 (1.07), 1.235 (0.70), 1.369 (1.83), 1.426 (1.48), 1.439 (9.09),1.445 (8.32), 1.455 (8.53), 1.461 (9.55), 1.474 (1.76), 1.796 (1.00), 1.814(2.18), 1.838 (3.04), 1.861 (1.76), 1.885 (0.56), 2.046 (5.15), 2.076 (9.00),2.087 (12.29), 2.102 (8.74), 2.108 (8.81), 2.124 (4.50), 2.134 (4.24), 2.158(2.02), 2.195 (16.00), 2.274 (0.46), 2.300 (0.56), 2.327 (0.86), 2.366(0.93), 2.670 (0.83), 2.710 (0.93), 3.591 (2.83), 3.666 (3.99), 3.867 (3.83),7.253 (2.32), 7.272 (5.24), 7.291 (3.69), 7.354 (3.39), 7.373 (6.14), 7.391(3.73), 7.438 (8.74), 7.441 (8.70), 7.458 (7.05), 7.461 (6.91), 7.480 (6.61),7.498 (4.78), 7.524 (7.63), 7.546 (15.61), 7.581 (8.77), 7.587 (8.16), 7.603(4.20), 7.609 (4.20), 8.705 (2.81), 8.720 (5.43), 8.734 (2.81), 11.983(0.42)。
实施例74
(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-[({2-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-溴-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (77 mg, 120 µmol, 外消旋体, 实施例112A)的二氯甲烷(2.0 ml)溶液中加入TFA (140 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌48 h。然后，再次加入TFA (140 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌18 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得38 mg (100%纯度，理论的54%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.49), 0.008(3.22), 0.147 (0.42), 1.236 (0.97), 1.325 (1.08), 1.349 (4.20), 1.552(10.36), 1.652 (4.29), 1.664 (4.68), 1.702 (1.24), 1.749 (5.47), 1.768(5.29), 1.808 (2.02), 1.830 (2.75), 1.853 (1.69), 2.039 (4.17), 2.067 (6.22),2.074 (5.47), 2.088 (3.49), 2.097 (2.29), 2.123 (3.05), 2.146 (1.53), 2.182(16.00), 2.226 (0.73), 2.299 (7.19), 2.366 (0.81), 2.670 (0.80), 2.710(0.78), 2.890 (2.64), 2.907 (3.61), 2.934 (3.27), 3.133 (0.41), 3.583 (2.22),3.668 (3.76), 7.256 (2.02), 7.274 (4.53), 7.292 (3.24), 7.354 (2.83), 7.373(5.00), 7.391 (2.71), 7.443 (7.29), 7.445 (7.37), 7.466 (7.25), 7.475 (6.63),7.494 (4.54), 7.605 (4.66), 7.627 (14.17), 7.643 (8.36), 7.648 (7.56), 7.666(2.56), 7.671 (2.59), 8.734 (2.17), 8.748 (4.20), 8.762 (2.05)。
实施例75
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (30 mg, 96%纯度，46.2 µmol, 外消旋体, 实施例113A)的二氯甲烷 (1.9 ml)溶液中加入TFA (36 µl, 460 µmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA (36 µl, 460 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。然后，再次加入TFA(18 µl, 230 µmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得18 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 566/568 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), 0.008 (14.73), 0.146(1.67), 1.236 (1.47), 1.367 (1.27), 1.793 (1.20), 1.813 (2.47), 1.835 (3.20),1.858 (1.80), 2.041 (9.47), 2.066 (14.00), 2.085 (9.27), 2.113 (3.20), 2.133(3.93), 2.156 (1.80), 2.327 (2.40), 2.366 (2.07), 2.523 (8.00), 2.669 (2.73),2.710 (2.13), 3.585 (2.80), 3.673 (3.73), 4.581 (6.73), 4.613 (12.67), 4.644(6.60), 5.754 (9.53), 7.254 (2.20), 7.271 (5.00), 7.290 (3.53), 7.352 (3.00),7.371 (5.47), 7.389 (3.00), 7.438 (9.33), 7.458 (8.07), 7.476 (7.53), 7.493(5.67), 7.588 (7.87), 7.610 (16.00), 7.647 (8.87), 7.652 (7.80), 7.669(4.27), 7.674 (4.07), 8.693 (3.07), 8.707 (5.87), 8.722 (2.93), 12.045(3.13)。
实施例76
5-[({6-溴-2-[3-氰基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氰基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (197 mg, 308 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例114A)的二氯甲烷 (4.0ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。首先将残余物通过制备型HPLC预先纯化 (方法8)，然后通过相同方法再纯化两次。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得55 mg(95%纯度，理论的29%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 583/585 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.11), 0.008 (3.20), 0.938(0.76), 0.955 (0.75), 1.488 (9.73), 1.656 (0.56), 1.667 (0.80), 1.719 (1.80),1.802 (2.69), 1.825 (3.97), 1.846 (2.65), 1.876 (4.02), 1.888 (5.87), 1.901(4.88), 2.003 (1.54), 2.015 (3.69), 2.041 (6.06), 2.063 (3.89), 2.073 (3.24),2.100 (2.40), 2.122 (1.26), 2.181 (16.00), 2.239 (0.56), 2.327 (0.59), 2.366(0.58), 2.523 (1.43), 2.665 (0.46), 2.670 (0.55), 2.710 (0.66), 2.756 (4.54),3.020 (2.08), 3.212 (2.91), 3.268 (4.82), 3.276 (4.72), 3.295 (4.84), 3.328(5.24), 3.441 (3.75), 3.456 (3.51), 3.473 (2.89), 3.487 (2.47), 3.580 (2.53),3.681 (3.48), 7.252 (1.84), 7.270 (4.21), 7.287 (2.95), 7.352 (2.53), 7.371(4.60), 7.389 (2.37), 7.436 (6.16), 7.440 (5.96), 7.456 (5.23), 7.459 (4.98),7.478 (5.40), 7.495 (4.41), 7.669 (1.98), 7.691 (14.43), 7.694 (12.09), 7.699(8.72), 7.717 (1.14), 7.721 (1.37), 7.891 (0.91), 8.753 (2.20), 8.767 (4.21),8.781 (2.02)。
实施例77
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪-2-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,6-二氢-2H-1,2-噁嗪-2-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (65 mg, 106 µmol, 外消旋体, 实施例115A)的二氯甲烷(2.0 ml)溶液中加入TFA (160 µl, 2.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得51 mg (97%纯度，理论的83%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.935 (1.33), 0.952 (1.27), 1.066(1.35), 1.082 (1.38), 1.531 (8.69), 1.809 (1.67), 1.830 (1.32), 1.945 (1.75),1.972 (2.68), 1.992 (3.01), 2.006 (3.92), 2.033 (2.92), 2.187 (8.46), 2.327(0.72), 2.365 (0.70), 2.669 (0.84), 2.730 (4.10), 3.334 (2.23), 3.556 (1.91),3.673 (2.35), 4.069 (6.50), 4.505 (4.29), 5.990 (1.44), 6.015 (3.42), 6.049(2.99), 6.074 (1.24), 7.246 (1.38), 7.264 (3.21), 7.282 (2.18), 7.346 (1.76),7.365 (3.36), 7.384 (1.70), 7.436 (4.65), 7.459 (5.68), 7.481 (2.65), 7.548(0.84), 7.743 (15.75), 7.745 (16.00), 8.955 (2.23)。
实施例78
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (75 mg, 118 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例116A)的二氯甲烷 (870 µl)溶液中加入TFA (91 µl, 1.2 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得56 mg (98%纯度，理论80%的)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.24), 0.008 (2.48), 1.642(1.63), 1.765 (0.52), 1.793 (1.91), 1.810 (3.01), 1.819 (2.66), 1.834 (3.26),1.858 (1.97), 1.900 (2.78), 1.920 (2.26), 1.950 (1.57), 1.982 (0.97), 2.011(0.73), 2.034 (1.27), 2.045 (4.21), 2.079 (5.00), 2.088 (5.22), 2.143(16.00), 2.217 (0.40), 2.327 (0.45), 2.366 (0.51), 2.523 (1.47), 2.669(0.48), 2.710 (0.56), 3.094 (1.88), 3.159 (2.00), 3.377 (2.00), 3.410 (1.07),3.434 (1.75), 3.465 (1.09), 3.593 (1.93), 3.679 (3.48), 4.816 (1.35), 4.936(1.31), 7.256 (1.72), 7.274 (4.01), 7.294 (2.80), 7.356 (2.44), 7.374 (4.45),7.393 (2.29), 7.441 (6.25), 7.444 (6.25), 7.461 (5.34), 7.464 (5.25), 7.484(5.69), 7.500 (4.68), 7.647 (2.48), 7.669 (13.43), 7.675 (9.66), 7.680(8.33), 7.697 (1.60), 7.702 (1.84), 8.715 (2.20), 8.730 (4.40), 8.744 (2.14),12.062 (0.87)。
实施例79
5-[({6-溴-3-甲基-2-[2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
将(+/-)-2-甲基吡咯烷 (9 mg, 100 µmol)初始进料在96孔MTP的孔中，并加入(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100µmol, 外消旋体, 实施例37A)的NMP (800 µl)溶液，然后加入DIPEA (50 µl, 287 µmol)。用胶膜封闭MTP，并在120℃下振摇过夜。然后，在离心干燥机中除去溶剂，并将TFA (800 µl, 10.4 mmol)加至残留物中。再次用胶膜封闭MTP，并在室温下振摇过夜。然后，在离心干燥机中除去TFA，并将残余物溶于DMF (600 µl)中。将溶液用滤板过滤，并将滤液通过制备型HPLC-MS纯化 (方法17)。去除溶剂并真空干燥后得到6 mg (100%纯度，理论的11%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
实施例80
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体1)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (135 mg, 220 µmol, 差向异构体1, 实施例118A)的二氯甲烷(1.7 ml)溶液中加入TFA (370 µl, 4.8 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得56 mg (100%纯度，理论的46%)的标题化合物。
[α]D 20 = -33.3°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (15.77), 1.156 (16.00), 1.370(0.82), 1.512 (0.44), 1.539 (1.29), 1.557 (1.57), 1.579 (1.54), 1.606 (0.94),1.663 (1.38), 1.689 (1.45), 1.709 (0.94), 1.792 (0.79), 1.810 (1.53), 1.832(1.99), 1.854 (1.21), 1.896 (1.94), 2.041 (4.08), 2.097 (10.55), 2.127(4.78), 2.327 (0.46), 2.669 (0.44), 3.587 (2.86), 3.610 (1.84), 3.623 (2.08),3.691 (1.33), 3.716 (2.88), 3.732 (3.30), 3.756 (2.27), 4.360 (1.38), 4.375(2.28), 4.397 (2.15), 4.413 (1.32), 7.260 (1.69), 7.278 (3.73), 7.297 (2.73),7.362 (2.89), 7.381 (4.34), 7.398 (2.39), 7.436 (6.24), 7.455 (5.02), 7.481(4.21), 7.498 (8.03), 7.520 (9.92), 7.566 (5.37), 7.571 (4.99), 7.588 (2.85),7.594 (2.78), 8.688 (2.06), 8.702 (3.28)。
实施例81
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (130 mg, 211 µmol, 差向异构体2, 实施例119A)的二氯甲烷(1.6 ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.7 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得71 mg (100%纯度，理论的60%)的标题化合物。
[α]D 20 = -9.2°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (15.85), 1.157 (16.00), 1.346(0.61), 1.511 (0.44), 1.540 (1.31), 1.556 (1.56), 1.563 (1.55), 1.579 (1.52),1.607 (0.99), 1.660 (1.32), 1.684 (1.35), 1.705 (0.86), 1.793 (0.68), 1.813(1.62), 1.835 (2.04), 1.859 (1.20), 1.897 (1.92), 1.912 (1.82), 2.021 (0.92),2.047 (4.11), 2.075 (5.50), 2.104 (14.49), 2.142 (4.74), 2.164 (2.34), 2.201(0.49), 3.611 (2.35), 3.661 (2.85), 3.678 (2.70), 3.695 (2.70), 3.712 (2.42),3.720 (2.96), 3.737 (2.63), 3.761 (1.12), 4.362 (1.27), 4.377 (2.15), 4.392(1.83), 4.399 (2.04), 4.414 (1.23), 7.242 (1.76), 7.260 (4.06), 7.279 (2.87),7.343 (2.51), 7.362 (4.68), 7.380 (2.49), 7.438 (6.32), 7.458 (5.90), 7.472(5.71), 7.491 (4.08), 7.503 (5.93), 7.525 (9.65), 7.573 (5.51), 7.579 (5.04),7.596 (2.97), 7.601 (2.83), 8.689 (2.01), 8.703 (3.73), 11.998 (0.66)。
实施例82
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (135 mg, 220 µmol, 差向异构体1, 实施例121A)的二氯甲烷(1.6 ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.7 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得66 mg (100%纯度，理论的56%)的标题化合物。
[α]D 20 = +10.3°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.99), 0.008 (1.83), 0.069(0.74), 1.142 (15.94), 1.157 (16.00), 1.512 (0.42), 1.540 (1.20), 1.556(1.41), 1.563 (1.38), 1.579 (1.40), 1.591 (1.01), 1.607 (0.94), 1.659 (1.18),1.684 (1.19), 1.703 (0.76), 1.813 (1.41), 1.832 (1.75), 1.857 (1.04), 1.897(1.67), 1.911 (1.60), 2.014 (0.79), 2.041 (3.65), 2.068 (4.96), 2.103(12.77), 2.135 (4.21), 2.158 (2.42), 2.200 (0.41), 2.327 (0.42), 2.669(0.40), 3.616 (1.97), 3.661 (2.55), 3.676 (2.39), 3.695 (2.33), 3.712 (2.11),3.720 (2.73), 3.736 (2.47), 3.745 (1.54), 3.761 (1.03), 4.361 (1.20), 4.377(2.01), 4.392 (1.64), 4.399 (1.83), 4.414 (1.14), 7.242 (1.70), 7.260 (3.70),7.277 (2.72), 7.280 (2.68), 7.342 (2.47), 7.361 (4.37), 7.377 (2.29), 7.435(5.99), 7.438 (5.94), 7.455 (5.61), 7.458 (5.42), 7.469 (5.23), 7.473 (5.18),7.489 (3.79), 7.502 (6.11), 7.524 (10.25), 7.573 (6.05), 7.578 (5.39), 7.595(3.25), 7.601 (3.05), 8.693 (1.77), 8.708 (3.30)。
实施例83
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (差向异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (130 mg, 211 µmol, 差向异构体2, 实施例122A)的二氯甲烷(1.6 ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.7 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得67 mg (100%纯度，理论的57%)的标题化合物。
[α]D 20 = +32.3°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.37), 0.070(1.15), 1.141 (15.90), 1.156 (16.00), 1.234 (0.48), 1.511 (0.49), 1.540(1.33), 1.556 (1.56), 1.563 (1.54), 1.578 (1.53), 1.591 (1.12), 1.607 (1.00),1.618 (0.48), 1.646 (0.89), 1.663 (1.38), 1.688 (1.40), 1.708 (0.86), 1.792(0.76), 1.810 (1.48), 1.832 (1.92), 1.854 (1.17), 1.879 (1.22), 1.895 (1.83),1.910 (1.71), 1.924 (1.44), 2.040 (3.92), 2.082 (7.77), 2.097 (9.79), 2.127(4.49), 2.149 (2.42), 3.551 (1.52), 3.586 (2.61), 3.609 (1.77), 3.623 (1.97),3.636 (1.06), 3.691 (1.34), 3.708 (1.88), 3.715 (2.78), 3.732 (3.09), 3.740(2.44), 3.756 (2.09), 4.360 (1.33), 4.375 (2.20), 4.382 (1.74), 4.391 (1.81),4.397 (2.08), 4.413 (1.27), 7.260 (1.62), 7.278 (3.41), 7.297 (2.41), 7.362(2.67), 7.381 (3.92), 7.399 (2.14), 7.435 (5.68), 7.438 (5.69), 7.455 (4.64),7.458 (4.55), 7.481 (3.87), 7.498 (7.60), 7.520 (9.64), 7.566 (5.08), 7.572(4.98), 7.588 (2.76), 7.594 (2.84), 8.688 (1.91), 8.703 (3.11), 8.715 (1.87)。
实施例84
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
将1,2,3,4-四氢异喹啉 (13 mg, 100 µmol)初始进料在96孔MTP的孔中，并加入(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)的NMP (800 µl)溶液，然后加入DIPEA (50 µl,287 µmol)。用胶膜封闭MTP，并在120℃下振摇过夜。然后，在离心干燥机中除去溶剂，并将TFA (800 µl, 10.4 mmol)加至残留物中。再次用胶膜封闭MTP，并在室温下振摇过夜。然后，在离心干燥机中除去TFA，并将残余物溶于DMF (600 µl)中。将溶液用滤板过滤，并将滤液通过制备型HPLC-MS纯化 (方法17)。去除溶剂并真空干燥后得到12 mg (96%纯度，理论的19%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
实施例85
5-[({6-溴-2-[3-氨基甲酰基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从(+/-)-哌啶-3-甲酰胺 (13 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得11 mg (95%纯度，理论的18%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 601/603 [M+H]+
实施例86
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(八氢-2H-异吲哚-2-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体或非对映异构体混合物)
从八氢-1H-异吲哚盐酸盐 (13 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺，立体化学未知)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得8mg (100%纯度，理论的13%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 598/600 [M+H]+
实施例87
(+/-)-5-({[6-溴-2-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从硫代吗啉1,1-二氧化物 (14 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1 mg (100%纯度，理论的2%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
实施例88
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(4-氧代咪唑烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从咪唑烷-4-酮盐酸盐 (9 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消 旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.7 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 559/561 [M+H]+
实施例89
5-[({6-溴-3-甲基-2-[2-甲基吗啉-4-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
从(+/-)-2-甲基吗啉 (10 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.7 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
实施例90
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从1,4-氧氮杂环庚烷盐酸盐 (10 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得3.4 mg(100%纯度，理论的6%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
实施例91
5-[({6-溴-2-[3-异丙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从(+/-)-3-异丙基哌啶 (13 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得10 mg (99%纯度，理论的16%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 600/602 [M+H]+
实施例92
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐 (9 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得3.2 mg(100%纯度，理论的7%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
实施例93
5-[({6-溴-2-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从(+/-)-3-(甲氧基甲基)哌啶 (13 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得10 mg (100%纯度，理论的16%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
实施例94
(+/-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2-苯基乙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从2-苯基乙胺 (12 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得8.5 mg (97%纯度，理论的14%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
实施例95
(+/-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从N-甲基-2-苯基乙胺 (14 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得8 mg (98%纯度，理论的12%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
实施例96
(+/-)-5-({[2-(苄基氨基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(外消旋体)
从1-苯基甲胺 (11 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得4 mg (94%纯度，理论的6%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
实施例97
(+/-)-5-({[6-溴-2-(环丁基氨基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从环丁胺盐酸盐 (7 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体,实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得2 mg (100%纯度，理论的4%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
实施例98
(+/-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从3,3,3-三氟丙-1-胺 (11 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.5 mg (98%纯度，理论的2%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
实施例99
(+/-)-5-[({6-溴-2-[(环己基甲基)氨基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从1-环己基甲胺 (11 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得5 mg (98%纯度，理论的9%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
实施例100
(+/-)-5-[({6-溴-2-[(环丙基甲基)氨基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从1-环丙基甲胺盐酸盐 (7 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消 旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.7 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
实施例101
(+/-)-5-({[6-溴-2-(丁基氨基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(外消旋体)
从丁-1-胺 (7.31 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.7 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
实施例102
(+/-)-5-({[6-溴-2-(异丁基氨基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从2-甲基丙-1-胺 (7 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.6 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
实施例103
(+/-)-5-({[6-溴-2-(环戊基氨基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从环戊胺 (8.5 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得6 mg (98%纯度，理论的10%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 558/560 [M+H]+
实施例104
(+/-)-5-[({6-溴-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从2-甲氧基乙胺 (7.5 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得5 mg (100%纯度，理论的10%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 548/550 [M+H]+
实施例105
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从氮杂环庚烷 (10 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得9 mg (100%纯度，理论的15%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
实施例106
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (460 mg, 731 µmol, 对映异构体1, 实施例124A)的二氯甲烷 (5.6 ml)溶液中加入TFA (1.2 ml, 16 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得353 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.0°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.92), 1.602 (13.71), 1.781(9.13), 1.838 (2.48), 1.861 (1.35), 1.885 (0.41), 2.015 (0.52), 2.027 (0.93),2.047 (3.94), 2.080 (5.20), 2.088 (5.61), 2.097 (3.42), 2.126 (16.00), 2.158(1.47), 2.188 (0.52), 3.488 (10.68), 3.503 (15.64), 3.517 (10.53), 3.575(1.79), 3.591 (2.07), 3.666 (2.69), 7.254 (1.70), 7.273 (4.00), 7.292 (2.84),7.355 (2.46), 7.374 (4.52), 7.392 (2.65), 7.440 (6.52), 7.460 (5.09), 7.481(5.13), 7.500 (3.64), 7.525 (5.49), 7.547 (10.22), 7.591 (5.50), 7.596(5.36), 7.613 (2.93), 7.618 (2.95), 8.684 (2.11), 8.698 (4.20), 8.712 (2.10),12.061 (0.74)。
实施例107
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (460 mg, 731 µmol, 对映异构体2, 实施例125A)的二氯甲烷 (5.6 ml)溶液中加入TFA (1.2 ml, 16 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得312 mg (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.5°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (13.76), 1.780 (9.07), 1.839(2.47), 1.861 (1.35), 1.884 (0.43), 2.048 (3.93), 2.082 (5.18), 2.089 (5.61),2.126 (16.00), 2.159 (1.44), 2.188 (0.56), 3.488 (10.85), 3.503 (15.65),3.517 (10.64), 3.592 (2.07), 3.666 (2.71), 7.255 (1.73), 7.273 (4.04), 7.293(2.84), 7.355 (2.51), 7.374 (4.61), 7.392 (2.69), 7.438 (6.62), 7.441 (6.85),7.458 (5.22), 7.461 (5.35), 7.482 (5.16), 7.499 (3.67), 7.525 (5.79), 7.547(10.73), 7.591 (5.94), 7.596 (5.65), 7.613 (3.13), 7.618 (3.13), 8.684(2.16), 8.698 (4.31), 8.712 (2.14), 12.058 (0.92)。
实施例108
5-[({6-溴-3-甲基-2-[2-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸(非对映异构体混合物)
从(+/-)-2-甲基哌啶 (10 mg, 100 µmol)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得2 mg (94%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 572/574 [M+H]+
实施例109
(+/-)-5-({[6-溴-2-(乙基氨基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(外消旋体)
从乙胺盐酸盐 (5 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体,实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得1.8 mg (100%纯度，理论的3%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 518/520 [M+H]+
实施例110
(+/-)-5-({[2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (外消旋体)
从5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐 (11 mg, 100 µmol, 摩尔量基于游离胺)和(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (57 mg, 100 µmol, 外消旋体, 实施例37A)开始，类似于制备(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸(实施例84)，获得2.6 mg(100%纯度，理论的4%)的标题化合物。
LC-MS (方法16): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 584/586 [M+H]+
实施例111
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 131 µmol, 外消旋体, 实施例126A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得52 mg (100%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (5.32), 1.679 (10.54), 1.897(1.82), 1.907 (1.73), 1.928 (2.08), 1.942 (1.97), 1.962 (1.64), 1.979 (2.69),1.992 (1.70), 2.003 (3.05), 2.023 (0.92), 2.040 (1.68), 2.055 (3.02), 2.078(3.08), 2.096 (1.81), 2.114 (3.33), 2.165 (16.00), 3.150 (13.69), 3.606(1.32), 3.623 (2.06), 3.639 (2.27), 3.684 (1.45), 3.700 (2.32), 3.716 (1.96),3.733 (1.31), 7.435 (1.23), 7.463 (2.79), 7.482 (4.90), 7.501 (3.01), 7.634(2.00), 7.656 (15.77), 7.664 (9.55), 7.687 (3.06), 7.707 (5.08), 7.724(11.45), 7.733 (8.28), 7.742 (6.88), 8.767 (2.49), 8.782 (4.97), 8.796(2.45), 12.044 (0.78)。
实施例112
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (225 mg, 347 µmol, 对映异构体1, 实施例127A)的二氯甲烷 (2.6ml)溶液中加入TFA (590 µl, 7.6 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得142 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = -20.5°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.163 (1.22), 1.181 (2.62), 1.199(1.29), 1.614 (4.47), 1.681 (8.91), 1.897 (1.55), 1.907 (1.43), 1.928 (1.72),1.942 (1.72), 1.964 (1.35), 1.981 (2.37), 1.993 (1.47), 2.005 (2.77), 2.024(0.81), 2.041 (1.51), 2.055 (2.72), 2.078 (2.75), 2.096 (1.57), 2.114 (2.87),2.166 (13.61), 2.328 (0.45), 3.077 (0.70), 3.089 (0.80), 3.095 (0.79), 3.107(0.82), 3.160 (11.47), 3.324 (2.20), 3.345 (2.07), 3.589 (2.39), 3.605(2.50), 3.622 (2.85), 3.638 (2.83), 3.685 (1.74), 3.700 (2.38), 3.716 (2.02),3.733 (1.42), 7.432 (0.97), 7.464 (2.39), 7.483 (4.25), 7.501 (2.59), 7.643(1.56), 7.665 (16.00), 7.672 (8.78), 7.689 (2.46), 7.708 (4.46), 7.724(9.86), 7.734 (6.97), 7.742 (5.94), 8.769 (2.26), 8.784 (4.59), 8.799 (2.17)。
实施例113
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (230 mg, 355 µmol, 对映异构体2, 实施例128A)的二氯甲烷 (2.7ml)溶液中加入TFA (600 µl, 7.8 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得158 mg (100%纯度，理论的75%)的标题化合物。
[α]D 20 = +22.7°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.614 (4.61), 1.681 (9.03), 1.896(1.62), 1.907 (1.52), 1.928 (1.80), 1.942 (1.79), 1.963 (1.45), 1.980 (2.43),1.993 (1.57), 2.004 (2.84), 2.025 (0.92), 2.040 (1.60), 2.055 (2.81), 2.078(2.82), 2.096 (1.75), 2.113 (3.02), 2.165 (13.52), 2.328 (0.42), 3.160(11.56), 3.324 (2.39), 3.492 (2.62), 3.589 (1.71), 3.606 (1.97), 3.622(2.44), 3.639 (2.48), 3.684 (1.64), 3.699 (2.30), 3.716 (1.91), 3.732 (1.31),7.463 (2.54), 7.483 (4.26), 7.501 (2.53), 7.643 (1.92), 7.666 (16.00), 7.672(8.62), 7.689 (2.69), 7.694 (2.06), 7.708 (4.85), 7.724 (10.06), 7.734(7.01), 7.742 (5.89), 8.769 (2.40), 8.784 (4.53), 8.799 (2.10)。
实施例114
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 134 µmol, 外消旋体, 实施例129A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得40 mg (100%纯度，理论的52%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.924 (3.02), 1.951(2.34), 1.968 (2.79), 1.980 (1.68), 1.992 (2.98), 2.011 (1.08), 2.037 (1.55),2.053 (3.01), 2.076 (3.20), 2.093 (2.11), 2.113 (3.51), 2.181 (6.81), 2.281(0.57), 2.327 (0.41), 3.318 (6.26), 3.709 (2.16), 3.725 (1.96), 3.741 (1.48),7.341 (0.65), 7.434 (0.44), 7.457 (2.26), 7.477 (11.20), 7.500 (13.68), 7.550(6.77), 7.555 (6.41), 7.572 (3.79), 7.578 (3.74), 7.685 (1.86), 7.705 (5.30),7.716 (8.48), 7.733 (10.38), 7.747 (2.43), 8.715 (2.47), 8.729 (4.76), 8.744(2.37)。
实施例115
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (160 mg, 252 µmol, 对映异构体1, 实施例130A)的二氯甲烷 (1.9ml)溶液中加入TFA (430 µl, 5.5 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得73 mg (100%纯度，理论的50%)的标题化合物。
[α]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.879 (16.00), 1.925 (2.74), 1.954(2.21), 1.971 (2.77), 1.984 (1.69), 1.996 (3.01), 2.014 (1.13), 2.041 (1.58),2.055 (3.04), 2.079 (3.17), 2.096 (2.13), 2.115 (3.52), 2.138 (2.71), 2.181(6.83), 2.281 (0.59), 2.328 (0.43), 3.583 (12.90), 3.693 (1.38), 3.709(2.16), 3.725 (1.92), 3.742 (1.48), 7.335 (0.61), 7.459 (2.16), 7.477(10.75), 7.500 (13.45), 7.551 (6.29), 7.556 (6.19), 7.573 (3.60), 7.578(3.64), 7.686 (1.82), 7.706 (5.20), 7.717 (8.11), 7.734 (10.70), 7.749(2.41), 8.711 (2.44), 8.726 (4.79), 8.741 (2.38), 12.044 (0.69)。
实施例116
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (170 mg, 268 µmol, 对映异构体2, 实施例131A)的二氯甲烷 (2.1ml)溶液中加入TFA (450 µl, 5.9 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得81 mg (100%纯度，理论的52%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.42), 1.885 (16.00), 1.935(2.55), 1.957 (2.22), 1.974 (2.98), 1.986 (1.84), 1.998 (3.37), 2.016 (1.29),2.041 (1.73), 2.056 (3.35), 2.080 (3.42), 2.097 (2.31), 2.115 (3.73), 2.137(2.74), 2.186 (6.71), 2.328 (0.54), 2.670 (0.46), 3.597 (11.63), 3.711(2.35), 3.727 (2.10), 3.744 (1.60), 7.246 (0.44), 7.334 (0.66), 7.459 (2.46),7.478 (5.04), 7.497 (4.57), 7.519 (2.99), 7.567 (3.96), 7.588 (2.35), 7.687(1.96), 7.706 (5.62), 7.717 (8.55), 7.734 (12.13), 7.750 (2.51), 8.719(2.21), 8.734 (4.05), 8.748 (2.14), 12.028 (1.34)。
实施例117
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 124 µmol, 外消旋体, 实施例132A)的二氯甲烷(1.5 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得46 mg (100%纯度，理论的59%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.896 (6.19), 1.980 (2.25), 2.004(2.45), 2.055 (3.73), 2.078 (4.51), 2.114 (5.44), 2.136 (4.06), 2.185(12.02), 2.670 (0.22), 3.180 (6.09), 3.463 (3.22), 3.492 (5.91), 3.520(3.16), 3.648 (1.96), 3.710 (1.91), 7.465 (2.61), 7.483 (4.20), 7.501 (2.79),7.707 (16.00), 7.725 (9.34), 7.738 (8.33), 8.793 (3.72), 12.049 (0.53)。
实施例118
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 124 µmol, 对映异构体1, 实施例133A)的二氯甲烷(960 µl)溶液中加入TFA (210 µl, 2.7 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得65 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
[α]D 20 = -18.2°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.899 (4.56), 1.946 (1.50), 1.953(1.22), 1.967 (1.16), 1.984 (1.98), 1.997 (1.22), 2.008 (2.30), 2.028 (0.88),2.043 (1.59), 2.057 (3.11), 2.065 (2.55), 2.081 (3.82), 2.099 (3.51), 2.118(4.18), 2.137 (2.87), 2.152 (2.34), 2.186 (10.54), 2.227 (0.62), 3.182(4.64), 3.464 (2.89), 3.493 (5.52), 3.522 (2.77), 3.617 (0.87), 3.634 (1.31),3.649 (1.45), 3.712 (1.41), 3.727 (1.22), 7.467 (2.12), 7.486 (3.75), 7.504(2.35), 7.685 (1.58), 7.692 (1.59), 7.708 (16.00), 7.713 (10.69), 7.727(7.64), 7.743 (7.02), 7.758 (1.87), 8.777 (1.83), 8.792 (3.78), 8.807 (1.84),12.035 (1.20)。
实施例119
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (60 mg, 87.6 µmol, 对映异构体2, 实施例134A)的二氯甲烷(670 µl)溶液中加入 TFA (150 µl, 1.9 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得38 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = +18.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.898 (4.75), 1.944 (1.51), 1.965(1.18), 1.982 (1.96), 1.995 (1.22), 2.006 (2.25), 2.026 (0.88), 2.041 (1.53),2.055 (3.13), 2.063 (2.55), 2.079 (3.69), 2.097 (3.46), 2.116 (4.22), 2.136(2.97), 2.150 (2.39), 2.185 (10.76), 2.225 (0.69), 3.180 (4.82), 3.463(2.94), 3.492 (5.61), 3.520 (2.84), 3.632 (1.38), 3.648 (1.51), 3.710 (1.47),3.726 (1.28), 7.466 (2.20), 7.485 (3.79), 7.503 (2.39), 7.684 (1.67), 7.691(1.73), 7.707 (16.00), 7.726 (7.79), 7.742 (6.86), 7.757 (1.83), 8.777(1.83), 8.791 (3.69), 8.806 (1.78), 12.037 (0.82)。
实施例120
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 外消旋体, 实施例135A)的二氯甲烷 (1.5ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得60 mg (100%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.610 (14.32), 1.791 (9.69), 1.899(1.71), 1.908 (1.60), 1.930 (2.04), 1.945 (1.85), 1.961 (1.78), 1.978 (2.56),1.990 (1.59), 2.002 (2.80), 2.011 (1.67), 2.041 (1.48), 2.056 (2.80), 2.079(3.00), 2.097 (1.87), 2.116 (3.51), 2.152 (11.34), 3.505 (10.82), 3.519(16.00), 3.533 (10.80), 3.609 (1.63), 3.624 (1.73), 3.705 (1.75), 3.720(1.56), 7.371 (0.83), 7.463 (2.07), 7.482 (4.24), 7.501 (2.63), 7.537 (5.32),7.559 (10.25), 7.599 (5.62), 7.604 (5.69), 7.622 (2.80), 7.626 (2.98), 7.689(1.75), 7.709 (4.73), 7.722 (8.25), 7.739 (9.99), 7.754 (2.31), 8.739 (2.25),8.754 (4.52), 8.769 (2.24), 12.037 (1.01)。
实施例121
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (70 mg, 106 µmol, 对映异构体1, 实施例136A)的二氯甲烷(810 µl)溶液中加入TFA (180 µl, 2.3 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得44 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.2°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (14.30), 1.790 (9.46), 1.896(1.66), 1.905 (1.58), 1.927 (2.05), 1.942 (1.89), 1.957 (1.86), 1.973 (2.51),1.986 (1.54), 1.997 (2.79), 2.007 (1.65), 2.037 (1.43), 2.052 (2.75), 2.075(2.90), 2.093 (1.79), 2.112 (3.33), 2.150 (11.02), 2.328 (0.44), 2.670(0.42), 3.504 (11.33), 3.518 (16.00), 3.533 (11.13), 3.607 (1.63), 3.621(1.70), 3.704 (1.72), 7.369 (0.84), 7.462 (2.12), 7.481 (4.20), 7.500 (2.62),7.536 (5.72), 7.558 (10.90), 7.599 (6.17), 7.604 (5.82), 7.621 (3.10), 7.626(3.06), 7.688 (1.73), 7.707 (4.75), 7.721 (8.19), 7.737 (9.36), 7.752 (2.20),8.740 (2.23), 8.755 (4.40), 8.770 (2.18), 12.042 (0.47)。
实施例122
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (65 mg, 98.1 µmol, 对映异构体2, 实施例137A)的二氯甲烷(750 µl)溶液中加入TFA (170 µl, 2.2 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得44 mg (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.46), 1.341 (0.42), 1.353(0.63), 1.371 (2.44), 1.609 (14.42), 1.790 (9.61), 1.896 (1.69), 1.906(1.59), 1.927 (2.08), 1.942 (1.89), 1.957 (1.81), 1.974 (2.47), 1.987 (1.58),1.998 (2.65), 2.038 (1.46), 2.053 (2.67), 2.076 (2.81), 2.094 (1.80), 2.114(3.37), 2.151 (11.17), 3.504 (11.21), 3.518 (16.00), 3.533 (11.08), 3.608(1.66), 3.622 (1.72), 3.704 (1.75), 3.720 (1.56), 7.367 (0.82), 7.462 (2.06),7.481 (4.17), 7.499 (2.61), 7.536 (5.40), 7.558 (10.42), 7.599 (5.89), 7.604(5.66), 7.621 (2.99), 7.626 (2.99), 7.688 (1.66), 7.707 (4.67), 7.721 (8.20),7.737 (9.48), 7.752 (2.35), 8.740 (2.22), 8.755 (4.42), 8.770 (2.21)。
实施例123
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例138A)的二氯甲烷(1.5 ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得55 mg (100%纯度，理论的71%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.652 (1.93), 1.773 (0.54), 1.812(1.78), 1.829 (1.51), 1.908 (4.68), 1.928 (4.50), 1.943 (3.34), 1.952 (3.13),1.982 (3.45), 1.994 (2.44), 2.006 (3.39), 2.041 (1.73), 2.057 (2.96), 2.080(3.00), 2.097 (1.82), 2.116 (3.20), 2.140 (2.39), 2.178 (14.18), 3.084(1.27), 3.114 (2.24), 3.170 (2.37), 3.186 (2.31), 3.214 (1.29), 3.317(12.17), 3.395 (2.33), 3.428 (1.26), 3.452 (2.01), 3.480 (1.30), 3.613(1.25), 3.628 (1.89), 3.644 (2.09), 3.707 (1.99), 4.824 (1.57), 4.945 (1.58),7.465 (2.95), 7.484 (4.87), 7.502 (3.00), 7.658 (2.05), 7.681 (16.00), 7.688(10.91), 7.710 (6.16), 7.725 (10.19), 7.741 (8.20), 7.755 (2.49), 8.772(2.36), 8.787 (4.50), 8.801 (2.20), 12.043 (0.89)。
实施例124
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 126 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例139A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得45 mg (100%纯度，理论的58%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.54), 0.913 (16.00), 0.932(8.08), 1.042 (0.48), 1.070 (1.30), 1.092 (1.32), 1.099 (1.35), 1.121 (0.59),1.131 (0.54), 1.245 (1.03), 1.262 (2.36), 1.279 (3.38), 1.296 (2.77), 1.310(1.63), 1.570 (1.54), 1.578 (1.49), 1.596 (1.25), 1.611 (1.37), 1.642 (1.23),1.752 (1.86), 1.785 (1.25), 1.853 (1.69), 1.892 (2.33), 1.926 (1.42), 1.939(1.34), 1.948 (1.17), 1.961 (1.05), 1.978 (1.80), 1.991 (1.10), 2.002 (2.03),2.019 (0.80), 2.041 (1.16), 2.056 (2.01), 2.079 (2.14), 2.097 (1.54), 2.115(3.36), 2.133 (4.50), 2.159 (7.40), 2.417 (0.90), 2.443 (1.33), 2.474 (0.85),2.721 (1.01), 2.749 (1.83), 2.778 (1.01), 3.513 (2.86), 3.534 (2.38), 3.614(1.11), 3.628 (1.30), 3.701 (0.98), 3.717 (1.62), 3.734 (1.43), 3.751 (0.99),3.767 (0.53), 7.462 (1.95), 7.481 (3.47), 7.499 (2.11), 7.635 (0.82), 7.657(15.46), 7.686 (1.56), 7.707 (3.81), 7.723 (5.27), 7.738 (7.56), 7.756(1.73), 8.753 (1.67), 8.768 (3.28), 8.782 (1.65), 12.055 (0.48)。
实施例125
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例140A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得66 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (11.43), 0.977 (11.69), 1.119(1.33), 1.142 (1.37), 1.170 (0.55), 1.668 (1.15), 1.698 (1.36), 1.772 (2.38),1.805 (2.36), 1.831 (3.01), 1.861 (1.82), 1.931 (1.31), 1.942 (1.22), 1.963(1.52), 1.977 (1.40), 1.995 (1.27), 2.012 (1.97), 2.025 (1.20), 2.036 (2.22),2.045 (1.32), 2.073 (1.16), 2.088 (2.19), 2.112 (2.28), 2.129 (1.30), 2.148(2.41), 2.202 (9.83), 2.362 (0.23), 2.401 (0.17), 2.472 (1.26), 2.724 (1.08),2.753 (1.97), 2.781 (1.07), 3.488 (2.15), 3.514 (3.81), 3.543 (1.91), 3.647(1.13), 3.663 (1.43), 3.678 (1.25), 3.745 (1.32), 7.468 (0.77), 7.498 (1.91),7.517 (3.49), 7.535 (2.12), 7.670 (0.83), 7.692 (16.00), 7.721 (1.57), 7.742(3.68), 7.758 (7.71), 7.770 (5.90), 8.795 (1.69), 8.809 (3.31), 8.824 (1.65),12.057 (0.39)。
实施例126
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 外消旋体, 实施例141A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得58 mg (100%纯度，理论的75%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.45), 1.674 (10.79), 1.802(1.40), 1.816 (1.97), 1.826 (1.94), 1.836 (2.70), 1.860 (2.03), 1.888 (0.49),2.034 (0.85), 2.048 (3.13), 2.062 (3.86), 2.074 (15.09), 2.105 (2.80), 2.141(13.35), 2.223 (0.46), 3.142 (14.21), 3.358 (1.72), 3.378 (2.31), 3.389(2.71), 3.405 (2.55), 3.585 (0.80), 3.600 (1.32), 3.618 (2.89), 3.634 (3.97),3.644 (3.21), 3.659 (3.20), 3.677 (2.34), 3.693 (1.16), 3.711 (0.65), 7.362(4.71), 7.366 (4.18), 7.380 (1.52), 7.386 (2.11), 7.401 (8.29), 7.411 (6.88),7.418 (6.54), 7.423 (7.52), 7.436 (2.09), 7.462 (1.58), 7.548 (5.03), 7.554(3.43), 7.561 (4.22), 7.572 (3.66), 7.630 (2.79), 7.652 (16.00), 7.658(11.38), 7.663 (9.59), 7.680 (1.69), 7.685 (1.88), 8.732 (2.66), 8.746(5.24), 8.761 (2.61), 12.069 (0.60)。
实施例127
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (90 mg, 135 µmol, 对映异构体1, 实施例142A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (230 µl, 3.0 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得50 mg (100%纯度，理论的61%)的标题化合物。
[α]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.83), 1.674 (11.45), 1.803(1.47), 1.817 (2.13), 1.826 (2.21), 1.837 (2.80), 1.861 (2.09), 1.888 (0.51),2.051 (3.70), 2.077 (16.00), 2.107 (3.39), 2.140 (13.75), 2.222 (0.47), 3.142(14.84), 3.390 (2.52), 3.405 (2.42), 3.585 (0.89), 3.600 (1.48), 3.618(3.15), 3.634 (4.30), 3.648 (3.40), 3.659 (3.41), 3.677 (2.42), 3.693 (1.19),3.711 (0.64), 7.358 (3.80), 7.362 (4.85), 7.366 (4.34), 7.381 (1.93), 7.387(2.65), 7.401 (8.69), 7.412 (7.29), 7.418 (6.79), 7.424 (7.60), 7.436 (2.21),7.443 (1.73), 7.458 (1.58), 7.549 (5.35), 7.554 (3.69), 7.561 (4.42), 7.572(3.74), 7.630 (3.18), 7.651 (15.85), 7.658 (11.08), 7.663 (9.30), 7.680(1.75), 7.685 (1.89), 8.729 (2.97), 8.744 (5.43), 8.758 (2.65), 12.048(9.94)。
实施例128
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (80 mg, 120 µmol, 对映异构体2, 实施例143A)的二氯甲烷 (930µl)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得45 mg (100%纯度，理论的62%)的标题化合物。
[α]D 20 = +18.6°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (5.47), 1.674 (10.78), 1.802(1.28), 1.815 (1.94), 1.825 (1.99), 1.836 (2.69), 1.860 (2.04), 1.887 (0.50),2.049 (3.08), 2.075 (15.31), 2.105 (2.79), 2.140 (13.35), 2.222 (0.46), 2.327(0.57), 2.670 (0.58), 3.142 (14.18), 3.390 (2.48), 3.403 (2.39), 3.585(0.80), 3.599 (1.32), 3.617 (2.90), 3.633 (3.99), 3.659 (3.26), 3.676 (2.36),3.693 (1.16), 3.709 (0.65), 7.362 (4.65), 7.380 (1.46), 7.387 (2.06), 7.401(8.36), 7.412 (6.83), 7.418 (6.44), 7.424 (7.64), 7.436 (2.15), 7.460 (1.59),7.548 (5.00), 7.561 (4.22), 7.572 (3.68), 7.629 (2.93), 7.651 (16.00), 7.658(10.68), 7.662 (9.54), 7.680 (1.74), 7.685 (1.95), 8.729 (2.66), 8.744(5.30), 8.758 (2.62), 12.050 (3.04)。
实施例129
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 131 µmol, 外消旋体, 实施例144A)的二氯甲烷 (1.5ml)溶液中加入TFA (200 µl, 2.6 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得53 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.22), 0.008 (1.27), 1.803(0.93), 1.816 (1.30), 1.825 (1.46), 1.837 (2.26), 1.875 (10.81), 2.032(0.74), 2.046 (2.32), 2.056 (1.86), 2.073 (10.27), 2.081 (6.67), 2.103(1.93), 2.115 (1.46), 2.125 (1.55), 2.161 (4.17), 3.315 (16.00), 3.356(0.63), 3.386 (1.60), 3.401 (1.57), 3.613 (2.82), 3.628 (1.60), 3.643 (1.41),3.660 (1.95), 3.677 (1.62), 3.694 (0.98), 3.712 (0.55), 7.337 (1.93), 7.341(2.10), 7.346 (2.33), 7.351 (2.89), 7.356 (3.69), 7.360 (3.24), 7.375 (1.47),7.381 (1.74), 7.398 (5.84), 7.407 (4.63), 7.415 (4.68), 7.432 (1.15), 7.473(5.13), 7.495 (8.79), 7.549 (6.82), 7.555 (6.12), 7.571 (4.26), 7.577 (2.97),8.680 (1.74), 8.695 (3.33), 8.709 (1.70), 12.049 (1.68)。
实施例130
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (140 mg, 215 µmol, 对映异构体1, 实施例145A)的二氯甲烷 (1.7ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.7 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得97 mg (100%纯度，理论的76%)的标题化合物。
[α]D 20 = -16.7°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.825 (0.44), 1.836 (0.68), 1.875(3.31), 2.046 (0.70), 2.074 (2.84), 2.103 (0.59), 2.116 (0.44), 2.125 (0.47),2.162 (1.28), 3.313 (16.00), 3.386 (0.48), 3.401 (0.47), 3.612 (0.87), 3.628(0.48), 3.643 (0.43), 3.660 (0.59), 3.677 (0.50), 7.346 (0.74), 7.355 (1.15),7.359 (1.03), 7.375 (0.46), 7.381 (0.54), 7.398 (1.81), 7.407 (1.42), 7.415(1.45), 7.473 (1.56), 7.495 (2.67), 7.549 (2.09), 7.555 (1.90), 7.571 (1.31),7.577 (0.92), 8.679 (0.54), 8.694 (1.03), 8.709 (0.52), 12.043 (2.77)。
实施例131
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (130 mg, 200 µmol, 对映异构体2, 实施例146A)的二氯甲烷 (1.5ml)溶液中加入TFA (340 µl, 4.4 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得94 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = +48.5°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.65), 1.815 (2.03), 1.825(2.29), 1.836 (3.45), 1.879 (16.00), 2.007 (0.46), 2.032 (1.10), 2.046(3.63), 2.055 (2.83), 2.074 (14.77), 2.102 (2.92), 2.124 (2.33), 2.163(6.20), 2.327 (0.57), 2.669 (0.50), 3.385 (2.83), 3.401 (2.67), 3.581(11.94), 3.612 (5.50), 3.628 (2.90), 3.644 (2.39), 3.661 (3.14), 3.678(2.59), 3.694 (1.61), 3.712 (0.91), 7.346 (3.62), 7.356 (5.66), 7.375 (2.23),7.381 (2.65), 7.398 (9.07), 7.407 (7.10), 7.416 (7.30), 7.433 (1.86), 7.482(2.36), 7.504 (3.73), 7.546 (6.03), 7.559 (7.96), 7.569 (5.48), 7.578 (3.09),8.685 (2.29), 8.699 (4.21), 8.713 (2.32), 12.044 (3.05)。
实施例132
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 121 µmol, 外消旋体, 实施例147A)的二氯甲烷(1.5 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得56 mg (100%纯度，理论的72%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (1.11), 1.818 (1.77), 1.828(1.91), 1.839 (2.54), 1.887 (5.28), 2.050 (4.05), 2.077 (16.00), 2.115(4.22), 2.159 (11.45), 2.245 (0.46), 3.174 (6.42), 3.360 (1.50), 3.391(2.46), 3.406 (2.34), 3.456 (3.91), 3.485 (7.30), 3.513 (3.66), 3.595 (0.77),3.610 (1.24), 3.628 (2.53), 3.644 (3.42), 3.657 (3.10), 3.672 (2.69), 3.689(1.99), 3.705 (1.05), 3.722 (0.56), 7.363 (4.21), 7.382 (1.32), 7.388 (1.84),7.403 (7.29), 7.414 (6.03), 7.421 (5.78), 7.425 (6.39), 7.438 (1.46), 7.495(1.18), 7.553 (4.60), 7.566 (3.87), 7.576 (3.35), 7.680 (2.13), 7.702(14.18), 7.707 (10.77), 7.712 (8.50), 7.729 (1.33), 7.734 (1.48), 8.743(2.48), 8.758 (4.81), 8.772 (2.40), 12.069 (0.56)。
实施例133
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (115 mg, 164 µmol, 对映异构体1, 实施例148A)的二氯甲烷 (1.3 ml)溶液中加入TFA (280 µl, 3.6 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得92 mg (100%纯度，理论的86%)的标题化合物。
[α]D 20 = -15.9°, 589 nm, c = 0.39 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.806 (0.97), 1.818 (1.67), 1.829(1.78), 1.840 (2.38), 1.887 (4.81), 2.054 (3.60), 2.080 (16.00), 2.093(6.95), 2.115 (3.93), 2.159 (10.72), 2.245 (0.45), 3.174 (5.85), 3.362(0.96), 3.392 (2.07), 3.407 (2.04), 3.456 (3.60), 3.485 (6.81), 3.513 (3.40),3.595 (0.68), 3.611 (1.12), 3.628 (2.37), 3.644 (3.21), 3.658 (2.83), 3.671(2.52), 3.689 (1.85), 3.704 (0.96), 3.722 (0.52), 7.364 (4.04), 7.368 (3.55),7.383 (1.21), 7.389 (1.74), 7.404 (6.92), 7.414 (5.86), 7.421 (5.49), 7.426(6.17), 7.439 (1.40), 7.494 (1.13), 7.554 (4.44), 7.559 (3.07), 7.566 (3.66),7.577 (3.23), 7.680 (2.15), 7.702 (14.00), 7.707 (10.50), 7.712 (8.41), 7.730(1.33), 7.734 (1.49), 8.741 (2.35), 8.755 (4.60), 8.770 (2.27), 12.052(2.47)。
实施例134
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (105 mg, 150 µmol, 对映异构体2, 实施例149A)的二氯甲烷 (1.2 ml)溶液中加入TFA (250 µl, 3.3 mmol)，并将混合物在室温下静置22 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得81 mg (99%纯度，理论的83%)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.2°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.48), 1.806(1.02), 1.819 (1.71), 1.829 (1.81), 1.840 (2.41), 1.887 (4.81), 2.053 (3.70),2.079 (16.00), 2.093 (6.81), 2.116 (3.90), 2.159 (10.73), 2.245 (0.44), 3.174(5.91), 3.392 (2.02), 3.406 (1.98), 3.456 (3.65), 3.485 (6.90), 3.513 (3.41),3.595 (0.67), 3.610 (1.11), 3.628 (2.38), 3.644 (3.22), 3.658 (2.82), 3.672(2.49), 3.689 (1.85), 3.704 (0.95), 3.722 (0.52), 7.354 (2.52), 7.359 (3.13),7.364 (4.16), 7.368 (3.61), 7.382 (1.24), 7.389 (1.78), 7.404 (7.08), 7.414(6.10), 7.421 (5.65), 7.426 (6.34), 7.439 (1.47), 7.496 (1.14), 7.554 (4.57),7.559 (3.07), 7.566 (3.74), 7.577 (3.32), 7.680 (2.29), 7.702 (14.75), 7.707(10.95), 7.712 (8.88), 7.729 (1.44), 7.734 (1.59), 8.741 (2.36), 8.756(4.69), 8.770 (2.33), 12.055 (2.70)。
实施例135
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 125 µmol, 外消旋体, 实施例150A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得52 mg (100%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.234 (0.73), 1.605 (14.46), 1.784(9.83), 1.835 (2.54), 1.859 (1.84), 1.886 (0.52), 2.032 (0.83), 2.046 (2.81),2.073 (13.10), 2.124 (8.68), 2.215 (0.46), 2.327 (0.46), 2.669 (0.49), 3.357(1.19), 3.387 (2.23), 3.402 (2.13), 3.494 (11.26), 3.509 (16.00), 3.523(10.92), 3.571 (0.90), 3.586 (1.30), 3.604 (2.18), 3.618 (2.63), 3.635(1.81), 3.662 (2.15), 3.679 (1.80), 7.358 (4.37), 7.385 (2.48), 7.399 (7.73),7.410 (6.56), 7.417 (6.14), 7.421 (6.49), 7.434 (1.57), 7.531 (6.00), 7.553(13.64), 7.562 (4.00), 7.573 (3.14), 7.597 (6.11), 7.602 (5.59), 7.619(3.18), 7.625 (3.00), 8.702 (2.26), 8.717 (4.27), 8.731 (2.14), 12.058(0.97)。
实施例136
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (145 mg, 214 µmol, 对映异构体1, 实施例151A)的二氯甲烷(1.6 ml)溶液中加入TFA (360 µl, 4.7 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得75 mg (100%纯度，理论的56%)的标题化合物。
[α]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.64), 0.008 (2.00), 1.371(0.52), 1.605 (14.32), 1.613 (12.24), 1.784 (9.58), 1.824 (2.16), 1.836(2.49), 1.860 (1.82), 1.887 (0.48), 2.032 (0.82), 2.046 (2.82), 2.061 (3.46),2.073 (12.90), 2.079 (9.89), 2.124 (8.41), 2.215 (0.43), 3.388 (2.27), 3.404(2.15), 3.495 (11.59), 3.509 (16.00), 3.524 (11.30), 3.571 (0.87), 3.586(1.27), 3.604 (2.17), 3.619 (2.60), 3.635 (1.74), 3.645 (1.58), 3.663 (2.15),3.679 (1.76), 3.694 (1.07), 3.714 (0.57), 7.353 (3.36), 7.358 (4.32), 7.362(3.85), 7.378 (1.75), 7.385 (2.43), 7.399 (7.64), 7.410 (6.64), 7.417 (6.07),7.421 (6.62), 7.435 (1.61), 7.532 (6.31), 7.554 (14.24), 7.562 (4.07), 7.573(3.33), 7.597 (6.38), 7.603 (5.95), 7.620 (3.35), 7.625 (3.23), 8.704 (2.31),8.718 (4.42), 8.732 (2.22), 12.060 (0.53)。
实施例137
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (140 mg, 206 µmol, 对映异构体2, 实施例152A)的二氯甲烷(1.6 ml)溶液中加入TFA (350 µl, 4.5 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得88 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
[α]D 20 = +16.9°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (14.31), 1.784 (9.86), 1.837(2.55), 1.861 (1.79), 1.888 (0.53), 2.049 (2.72), 2.076 (13.15), 2.125(8.84), 2.215 (0.47), 2.328 (0.42), 2.670 (0.44), 3.390 (2.07), 3.403 (2.07),3.495 (10.87), 3.510 (16.00), 3.524 (10.86), 3.572 (0.92), 3.587 (1.31),3.605 (2.21), 3.620 (2.66), 3.637 (1.81), 3.664 (2.19), 3.680 (1.85), 7.359(4.31), 7.385 (2.45), 7.400 (7.84), 7.410 (6.35), 7.422 (6.61), 7.435 (1.62),7.532 (5.57), 7.554 (13.16), 7.563 (3.91), 7.574 (3.13), 7.598 (5.67), 7.603(5.52), 7.620 (2.99), 7.625 (3.00), 8.701 (2.25), 8.716 (4.35), 8.730 (2.19),12.046 (2.47)。
实施例138
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 125 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例153A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.7 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得55 mg (100%纯度，理论的71%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.06), 0.008 (2.52), 1.236(0.83), 1.646 (1.98), 1.768 (0.68), 1.815 (3.36), 1.826 (3.43), 1.837 (3.81),1.861 (2.67), 1.902 (3.30), 1.922 (2.78), 1.953 (1.96), 1.987 (1.15), 2.010(0.72), 2.050 (2.99), 2.077 (14.97), 2.104 (2.52), 2.153 (12.67), 2.328(0.48), 2.670 (0.45), 3.074 (1.28), 3.104 (2.25), 3.163 (2.42), 3.176 (2.36),3.208 (1.25), 3.350 (2.24), 3.387 (4.28), 3.411 (3.01), 3.438 (2.24), 3.472(1.37), 3.590 (0.69), 3.605 (1.17), 3.622 (2.52), 3.639 (3.61), 3.652 (3.10),3.680 (1.90), 4.820 (1.66), 4.939 (1.69), 7.362 (4.58), 7.366 (4.02), 7.381(1.37), 7.387 (1.93), 7.402 (7.98), 7.412 (6.54), 7.419 (6.20), 7.424 (7.11),7.437 (1.74), 7.474 (1.39), 7.551 (4.96), 7.563 (4.09), 7.574 (3.61), 7.654(2.68), 7.675 (16.00), 7.681 (11.09), 7.686 (9.41), 7.704 (1.75), 7.708(1.85), 8.736 (2.62), 8.750 (5.19), 8.765 (2.57), 12.057 (1.66)。
实施例139
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 123 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例154A)的二氯甲烷 (1.5 ml)溶液中加入TFA (190 µl, 2.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得60 mg (100%纯度，理论的77%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (6.52), 0.911 (16.00), 0.930(8.01), 1.039 (0.62), 1.059 (1.34), 1.067 (1.35), 1.090 (1.31), 1.097 (1.32),1.119 (0.60), 1.128 (0.53), 1.242 (1.02), 1.260 (2.47), 1.277 (3.35), 1.295(2.40), 1.564 (1.51), 1.573 (1.45), 1.590 (1.24), 1.601 (1.32), 1.635 (1.16),1.749 (1.81), 1.782 (1.45), 1.801 (0.96), 1.814 (1.34), 1.825 (1.40), 1.837(2.34), 1.858 (2.39), 1.884 (1.66), 2.051 (2.07), 2.078 (10.33), 2.109(4.06), 2.135 (5.81), 2.409 (0.86), 2.435 (1.21), 2.464 (0.70), 2.715 (0.95),2.745 (1.75), 2.775 (0.94), 3.363 (0.67), 3.393 (1.53), 3.406 (1.51), 3.495(2.71), 3.525 (2.53), 3.585 (0.64), 3.600 (1.01), 3.618 (1.79), 3.633 (2.24),3.649 (1.67), 3.660 (1.23), 3.677 (1.52), 3.695 (1.19), 7.357 (2.77), 7.385(1.24), 7.400 (5.23), 7.410 (4.34), 7.421 (4.73), 7.435 (1.32), 7.456 (0.83),7.554 (2.88), 7.566 (2.50), 7.576 (2.07), 7.631 (1.14), 7.654 (12.66), 7.682(0.77), 8.718 (1.71), 8.733 (3.25), 8.747 (1.66), 12.046 (0.84)。
实施例140
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 125 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例155A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得56 mg (100%纯度，理论的71%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.923 (14.04), 0.939 (14.42), 1.054(0.58), 1.080 (1.68), 1.109 (1.75), 1.132 (0.71), 1.235 (0.89), 1.628 (1.42),1.658 (1.67), 1.685 (0.79), 1.733 (3.00), 1.766 (3.19), 1.800 (3.96), 1.816(3.37), 1.825 (3.80), 1.835 (3.76), 1.860 (1.79), 1.888 (0.45), 2.050 (2.61),2.076 (13.15), 2.106 (2.82), 2.140 (8.43), 2.433 (1.30), 2.458 (2.15), 2.684(1.32), 2.713 (2.46), 2.742 (1.32), 3.358 (0.97), 3.389 (2.11), 3.404 (2.09),3.440 (2.69), 3.469 (4.76), 3.500 (2.26), 3.598 (1.01), 3.617 (1.92), 3.631(2.43), 3.647 (2.54), 3.665 (2.40), 3.682 (1.87), 3.698 (1.04), 3.716 (0.56),7.361 (3.79), 7.387 (1.64), 7.400 (6.96), 7.412 (5.56), 7.423 (6.36), 7.436(1.82), 7.550 (4.02), 7.563 (3.50), 7.573 (2.95), 7.631 (1.47), 7.654(16.00), 7.682 (1.06), 8.720 (2.23), 8.735 (4.29), 8.749 (2.17), 12.048(3.54)。
实施例141
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸叔丁酯 (172 mg, 272 µmol, 外消旋体, 实施例156A)的二氯甲烷 (4.0 ml)溶液中加入TFA (310 µl, 4.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA (155µl, 2.05 mmol)，并将混合物在室温下搅拌26 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得143 mg (100%纯度，理论的91%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.606 (4.25), 1.672 (8.45), 1.790(0.50), 1.806 (0.96), 1.824 (1.50), 1.845 (1.97), 1.867 (1.12), 1.883 (0.52),2.020 (0.49), 2.039 (1.16), 2.063 (3.60), 2.075 (1.70), 2.090 (4.80), 2.100(8.16), 2.130 (16.00), 2.165 (1.21), 2.328 (0.48), 2.366 (0.44), 2.669(0.52), 2.709 (0.44), 3.135 (11.08), 3.616 (1.87), 3.697 (3.00), 7.288(1.68), 7.309 (3.78), 7.331 (2.61), 7.344 (2.90), 7.363 (4.95), 7.396 (2.49),7.411 (2.98), 7.416 (3.42), 7.430 (3.39), 7.450 (1.62), 7.624 (2.09), 7.646(11.69), 7.653 (7.79), 7.658 (6.74), 7.675 (1.30), 7.680 (1.47), 8.718(2.07), 8.732 (4.17), 8.746 (2.03), 12.059 (0.63)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (125 mg)溶于甲醇 (20 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例142和143) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：1.0 ml; 洗脱剂: 17% 乙醇/83% 二氧化碳; 运行时间13 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例142
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例141描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的43 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.03), 0.008 (2.00), 1.596(3.88), 1.605 (4.29), 1.671 (8.19), 1.792 (0.54), 1.807 (1.05), 1.826 (1.62),1.833 (1.58), 1.846 (2.10), 1.868 (1.23), 1.884 (0.62), 2.021 (0.60), 2.040(1.29), 2.064 (3.77), 2.077 (1.88), 2.091 (4.95), 2.101 (8.41), 2.131(16.00), 2.166 (1.27), 2.182 (0.56), 3.121 (7.95), 3.134 (10.68), 3.617(1.89), 3.644 (1.14), 3.699 (2.96), 7.289 (1.83), 7.309 (3.92), 7.332 (2.80),7.346 (2.97), 7.364 (5.02), 7.397 (2.62), 7.411 (3.07), 7.416 (3.55), 7.430(3.51), 7.450 (1.68), 7.624 (2.18), 7.645 (11.92), 7.652 (7.95), 7.657(7.09), 7.674 (1.32), 7.679 (1.53), 8.719 (2.03), 8.733 (4.07), 8.747 (2.01),12.066 (5.30)。
实施例143
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3-氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例141描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的37 mg(100%纯度，ee值95%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.31), 1.671 (8.37), 1.793(0.53), 1.808 (1.01), 1.827 (1.61), 1.834 (1.61), 1.847 (2.06), 1.869 (1.22),1.885 (0.62), 2.023 (0.56), 2.041 (1.26), 2.065 (3.63), 2.077 (1.87), 2.092(4.86), 2.102 (8.13), 2.131 (16.00), 2.167 (1.31), 2.183 (0.60), 3.134(10.81), 3.618 (1.95), 3.644 (1.18), 3.699 (3.03), 7.288 (1.74), 7.309(3.75), 7.331 (2.65), 7.346 (2.89), 7.364 (4.84), 7.397 (2.46), 7.411 (3.00),7.416 (3.41), 7.430 (3.37), 7.450 (1.67), 7.624 (1.92), 7.646 (10.90), 7.652(7.58), 7.657 (6.58), 7.675 (1.19), 7.679 (1.36), 8.719 (1.99), 8.734 (3.94),8.748 (1.97), 12.068 (3.84)。
实施例144
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (123 mg, 189 µmol, 外消旋体, 实施例157A)的二氯甲烷 (3 ml)溶液中加入TFA (220 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA(110 µl, 1.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌26 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得124 mg (94%纯度，理论的103%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.44), -0.008 (2.46), 0.008(2.14), 1.234 (0.89), 1.367 (4.68), 1.606 (2.38), 1.656 (4.36), 1.671 (4.64),1.979 (0.61), 2.073 (2.70), 2.101 (1.76), 2.128 (2.50), 2.144 (16.00), 2.187(0.81), 2.327 (0.46), 2.332 (0.40), 2.347 (0.61), 2.366 (0.85), 2.670 (0.52),2.710 (0.85), 3.135 (6.17), 3.734 (0.97), 3.770 (1.43), 7.376 (1.80), 7.389(2.16), 7.412 (1.47), 7.433 (1.39), 7.456 (0.69), 7.626 (1.67), 7.648 (6.98),7.658 (4.62), 7.663 (4.00), 7.680 (1.01), 7.685 (1.05), 8.807 (1.03), 8.822(2.00), 8.835 (0.99)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (110 mg)溶于甲醇 (15 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例145和146) [柱：Daicel Chiralpak AD, 5 µm, 250 mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：2.0 ml; 洗脱剂: 30% 异丙醇/70% 二氧化碳; 运行时间7 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例145
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例144描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的43 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -31.8°, 589 nm, c = 0.41 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.50), 1.367 (3.93), 1.606(2.74), 1.671 (5.29), 1.983 (0.77), 2.065 (1.26), 2.076 (1.30), 2.095 (1.33),2.110 (1.94), 2.144 (16.00), 2.172 (2.18), 2.195 (0.93), 2.434 (0.58), 3.135(6.96), 3.738 (1.19), 3.771 (1.70), 7.377 (2.00), 7.389 (2.43), 7.412 (1.72),7.434 (1.70), 7.456 (1.02), 7.486 (0.51), 7.626 (1.66), 7.648 (6.84), 7.658(4.26), 7.663 (4.01), 7.681 (0.93), 7.685 (1.02), 8.803 (1.17), 8.817 (2.27),8.831 (1.13)。
实施例146
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(6-氯-2,3-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例144描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的31 mg(98%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +34.1°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.37), 0.008 (0.74), 1.368(0.77), 1.596 (2.49), 1.606 (2.69), 1.671 (5.00), 1.982 (0.72), 2.067 (1.07),2.079 (1.22), 2.097 (1.31), 2.116 (2.21), 2.145 (16.00), 2.178 (2.09), 2.200(0.82), 3.122 (5.17), 3.135 (6.49), 3.739 (1.21), 3.771 (1.63), 7.355 (0.86),7.378 (2.03), 7.390 (2.38), 7.413 (1.64), 7.435 (1.43), 7.457 (0.74), 7.627(1.88), 7.649 (7.16), 7.659 (4.59), 7.664 (4.01), 7.681 (1.00), 7.686 (1.02),8.802 (1.22), 8.816 (2.19), 8.830 (1.05)。
实施例147
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (185 mg, 302 µmol, 外消旋体, 实施例158A)的二氯甲烷 (4 ml)溶液中加入TFA (350 µl, 4.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得149 mg (100%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.37), 0.008 (2.26), 1.606(3.10), 1.670 (6.11), 1.739 (0.41), 1.756 (0.83), 1.772 (0.96), 1.797 (1.23),1.828 (0.55), 1.993 (0.96), 2.006 (1.24), 2.023 (1.21), 2.043 (1.30), 2.063(4.89), 2.079 (5.98), 2.100 (10.78), 2.293 (16.00), 2.327 (0.60), 2.669(0.46), 3.135 (8.13), 3.460 (1.02), 3.473 (1.34), 3.493 (1.53), 3.507 (1.68),3.521 (1.03), 3.653 (1.00), 3.672 (1.51), 3.690 (1.34), 3.705 (1.15), 3.725(0.70), 6.921 (1.05), 6.928 (1.22), 6.942 (2.27), 6.949 (2.54), 6.963 (1.30),6.970 (1.35), 7.132 (2.32), 7.139 (2.36), 7.159 (2.39), 7.166 (2.29), 7.197(2.30), 7.213 (2.66), 7.218 (2.51), 7.234 (2.07), 7.439 (1.06), 7.626 (1.65),7.648 (9.38), 7.654 (6.97), 7.659 (5.99), 7.676 (1.07), 7.681 (1.21), 8.711(1.47), 8.726 (2.38), 8.740 (1.48)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (135 mg)溶于甲醇 (20 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例148和149) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：2.0 ml; 洗脱剂: 30% 乙醇/70% 二氧化碳; 运行时间8 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例148
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例147描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的57 mg(100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -13.8°, 589 nm, c = 0.49 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M-H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.609 (3.14), 1.673 (6.11), 1.746(0.41), 1.764 (0.84), 1.780 (1.02), 1.788 (1.06), 1.798 (1.19), 1.803 (1.18),1.818 (1.00), 1.836 (0.56), 1.980 (0.44), 1.999 (1.06), 2.012 (1.31), 2.030(1.30), 2.049 (1.40), 2.062 (1.59), 2.075 (5.10), 2.091 (7.94), 2.103(10.32), 2.294 (16.00), 3.147 (7.87), 3.320 (1.45), 3.432 (0.41), 3.450(0.52), 3.463 (1.20), 3.476 (1.60), 3.496 (1.88), 3.510 (2.09), 3.524 (1.47),3.656 (1.37), 3.674 (1.84), 3.693 (1.62), 3.708 (1.41), 3.727 (0.90), 6.924(1.07), 6.930 (1.25), 6.945 (2.28), 6.951 (2.50), 6.966 (1.28), 6.972 (1.33),7.137 (2.34), 7.144 (2.41), 7.164 (2.39), 7.171 (2.32), 7.200 (2.34), 7.215(2.65), 7.220 (2.47), 7.236 (2.02), 7.444 (1.01), 7.638 (1.21), 7.660 (9.17),7.664 (7.93), 7.669 (5.88), 7.686 (0.75), 7.691 (0.88), 8.714 (1.52), 8.729(2.41), 8.743 (1.46)。
实施例149
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例147描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的51 mg(100%纯度，ee值96%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 556/558 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.34), 0.008 (1.21), 1.030(0.40), 1.046 (0.41), 1.609 (3.05), 1.673 (5.95), 1.745 (0.41), 1.763 (0.85),1.779 (1.01), 1.787 (1.04), 1.797 (1.17), 1.803 (1.15), 1.820 (1.02), 1.835(0.58), 1.979 (0.43), 1.999 (1.03), 2.012 (1.29), 2.030 (1.29), 2.049 (1.38),2.062 (1.54), 2.075 (5.05), 2.091 (7.75), 2.103 (10.14), 2.294 (16.00), 3.149(7.64), 3.319 (1.39), 3.450 (0.41), 3.463 (1.08), 3.476 (1.46), 3.496 (1.72),3.510 (1.90), 3.524 (1.28), 3.656 (1.43), 3.674 (1.91), 3.693 (1.69), 3.708(1.48), 3.727 (0.98), 6.923 (1.08), 6.930 (1.25), 6.944 (2.29), 6.951 (2.50),6.965 (1.28), 6.972 (1.31), 7.137 (2.34), 7.143 (2.38), 7.164 (2.38), 7.170(2.30), 7.199 (2.38), 7.215 (2.66), 7.220 (2.45), 7.236 (2.05), 7.443 (0.99),7.640 (1.11), 7.662 (9.23), 7.669 (5.86), 7.687 (0.70), 7.692 (0.82), 8.715(1.52), 8.730 (2.36), 8.744 (1.44)。
实施例150
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸叔丁酯 (263 mg, 406 µmol, 外消旋体, 实施例159A)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA (620 µl, 8.1 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得211 mg (100%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (1.52), 1.763(0.87), 1.779 (1.10), 1.787 (1.11), 1.796 (1.27), 1.802 (1.23), 1.820 (1.00),1.835 (0.72), 1.880 (3.31), 1.976 (0.53), 1.996 (1.11), 2.009 (1.35), 2.027(1.46), 2.046 (2.40), 2.071 (6.38), 2.087 (8.11), 2.117 (10.60), 2.292(16.00), 2.322 (0.52), 2.327 (0.56), 2.524 (1.64), 3.164 (4.06), 3.449(2.71), 3.479 (5.41), 3.505 (3.74), 3.518 (2.18), 3.533 (1.13), 3.665 (1.08),3.683 (1.64), 3.702 (1.40), 3.716 (1.20), 3.736 (0.71), 6.924 (1.18), 6.931(1.33), 6.945 (2.41), 6.952 (2.57), 6.966 (1.34), 6.973 (1.35), 7.141 (2.55),7.147 (2.54), 7.167 (2.57), 7.174 (2.42), 7.200 (2.58), 7.215 (2.84), 7.221(2.58), 7.237 (2.16), 7.476 (0.90), 7.678 (1.75), 7.699 (10.07), 7.704(7.52), 7.709 (6.08), 7.727 (0.97), 7.731 (1.10), 8.722 (1.71), 8.736 (2.53),8.751 (1.53)。
实施例151
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (269 mg, 413 µmol, 外消旋体, 实施例160A)的二氯甲烷 (5 ml)溶液中加入TFA (480 µl, 6.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18 h。然后，再次加入TFA(240 µl, 3.1 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌24 h。接着浓缩混合物，并反复添加二氯甲烷，然后再次浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得221 mg (100%纯度，理论的90%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.84), 0.008 (2.84), 1.606(3.28), 1.673 (6.38), 1.980 (0.76), 2.073 (2.12), 2.095 (2.56), 2.122 (4.17),2.143 (16.00), 2.172 (1.53), 2.194 (0.58), 2.327 (0.55), 2.366 (0.54), 2.669(0.59), 2.710 (0.57), 3.137 (8.46), 3.722 (1.94), 7.267 (0.88), 7.278 (1.02),7.290 (1.81), 7.301 (1.87), 7.316 (1.43), 7.327 (1.33), 7.389 (1.13), 7.400(1.34), 7.410 (1.91), 7.421 (1.92), 7.433 (1.20), 7.444 (1.12), 7.629 (2.29),7.650 (9.72), 7.660 (6.52), 7.665 (5.84), 7.683 (1.37), 7.687 (1.47), 8.821(2.50)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (200 mg)溶于甲醇 (20 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例152和153) [柱：Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm;流速：80 ml/min; 检测：210 nm; 温度：40℃; 注射：0.5 ml; 洗脱剂: 17% 甲醇/83% 二氧化碳; 运行时间5 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例152
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例151描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的70 mg(99%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -35.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.73), 1.597(2.64), 1.607 (2.93), 1.673 (5.58), 1.980 (0.71), 2.073 (1.02), 2.082 (1.14),2.089 (1.23), 2.103 (2.10), 2.144 (16.00), 2.161 (3.72), 2.179 (1.26), 2.201(0.46), 3.125 (5.49), 3.137 (7.35), 3.726 (1.72), 7.268 (0.79), 7.279 (0.89),7.291 (1.58), 7.302 (1.63), 7.317 (1.24), 7.328 (1.14), 7.390 (1.02), 7.401(1.20), 7.411 (1.67), 7.422 (1.65), 7.433 (1.05), 7.445 (0.95), 7.629 (1.92),7.651 (8.28), 7.661 (5.32), 7.665 (4.77), 7.683 (1.12), 7.688 (1.20), 8.804(1.22), 8.819 (2.19), 12.101 (1.08)。
实施例153
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例151描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的67 mg(98%纯度，ee值99%)的标题化合物。
[α]D 20 = +36.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.16), 0.008 (1.02), 1.607(2.99), 1.673 (5.69), 1.980 (0.73), 2.102 (2.13), 2.144 (16.00), 2.159(3.78), 2.178 (1.27), 2.201 (0.47), 3.125 (5.63), 3.137 (7.50), 3.725 (1.78),7.268 (0.83), 7.279 (0.95), 7.291 (1.66), 7.302 (1.69), 7.317 (1.28), 7.328(1.17), 7.390 (1.09), 7.401 (1.28), 7.411 (1.75), 7.422 (1.72), 7.433 (1.10),7.445 (0.99), 7.629 (2.00), 7.651 (8.50), 7.661 (5.45), 7.666 (4.83), 7.683(1.13), 7.688 (1.20), 8.804 (1.26), 8.818 (2.23), 12.101 (0.71)。
实施例154
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (84 mg, 131 µmol, 外消旋体, 实施例161A)的二氯甲烷 (1.1ml)溶液中加入TFA (220 µl, 2.9 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得24 mg (100%纯度，理论的32%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.47), 1.236 (2.28), 1.271(0.43), 1.873 (16.00), 1.969 (1.55), 2.091 (4.87), 2.118 (6.28), 2.131(8.95), 2.169 (15.24), 2.327 (0.58), 2.342 (0.50), 2.670 (0.47), 3.317(4.55), 3.713 (4.24), 7.261 (1.77), 7.273 (2.08), 7.285 (3.43), 7.296 (3.55),7.311 (2.67), 7.322 (2.43), 7.382 (2.28), 7.392 (2.69), 7.403 (3.45), 7.413(3.29), 7.436 (1.69), 7.471 (8.63), 7.493 (14.06), 7.551 (7.71), 7.556(7.15), 7.573 (4.50), 7.579 (4.32), 8.756 (2.66), 8.770 (4.44)。
实施例155
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (68 mg, 83%纯度，82.2 µmol, 外消旋体, 实施例162A)的二氯甲烷 (690 µl)溶液中加入TFA (140 µl, 1.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得35 mg (100%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.30), 0.008 (1.39), 1.236(0.67), 1.885 (2.91), 1.980 (0.64), 2.082 (2.77), 2.100 (3.27), 2.106 (3.21),2.134 (4.76), 2.147 (4.55), 2.165 (16.00), 3.170 (3.69), 3.451 (2.24), 3.480(4.31), 3.509 (2.17), 3.736 (1.60), 7.271 (0.76), 7.282 (0.86), 7.295 (1.56),7.305 (1.62), 7.320 (1.22), 7.331 (1.11), 7.392 (0.94), 7.403 (1.13), 7.414(1.56), 7.425 (1.52), 7.436 (0.92), 7.447 (0.78), 7.680 (1.80), 7.702 (8.65),7.710 (5.87), 7.715 (5.09), 7.733 (1.08), 7.738 (1.16), 8.818 (1.29), 8.833(2.32), 12.100 (1.60)。
实施例156
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (85 mg, 127 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例163A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入 TFA (220 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得51 mg (100%纯度，理论的65%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.33), 1.235 (0.52), 1.647(1.14), 1.808 (1.08), 1.901 (1.96), 1.921 (1.82), 1.953 (1.67), 1.984 (1.23),2.099 (2.21), 2.127 (3.58), 2.139 (4.40), 2.157 (16.00), 2.198 (0.59), 3.100(1.31), 3.166 (1.35), 3.174 (1.35), 3.381 (1.62), 3.413 (0.83), 3.438 (1.26),3.467 (0.80), 3.728 (1.77), 4.820 (0.94), 4.938 (0.95), 7.268 (0.78), 7.279(0.90), 7.292 (1.63), 7.303 (1.69), 7.318 (1.28), 7.329 (1.18), 7.390 (0.96),7.411 (1.63), 7.422 (1.63), 7.445 (0.87), 7.653 (1.94), 7.676 (8.85), 7.684(5.74), 7.689 (5.25), 7.706 (1.15), 7.711 (1.24), 8.814 (1.27), 8.828 (2.28)。
实施例157
5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例164A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (220 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得53 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (10.55), 0.938 (10.81), 1.051(0.41), 1.080 (1.22), 1.108 (1.27), 1.131 (0.52), 1.235 (0.49), 1.630 (0.96),1.657 (1.13), 1.732 (2.16), 1.765 (2.08), 1.793 (2.57), 1.824 (1.63), 1.983(0.80), 2.104 (2.45), 2.145 (16.00), 2.161 (4.62), 2.179 (1.52), 2.203(0.55), 2.461 (1.21), 2.679 (0.77), 2.711 (1.36), 2.741 (0.72), 3.436 (1.83),3.464 (3.30), 3.493 (1.55), 3.725 (1.98), 7.268 (0.89), 7.279 (1.01), 7.292(1.83), 7.303 (1.89), 7.317 (1.40), 7.329 (1.28), 7.390 (1.15), 7.401 (1.39),7.412 (1.93), 7.423 (1.91), 7.433 (1.23), 7.445 (1.09), 7.632 (1.57), 7.654(9.91), 7.658 (7.43), 7.663 (5.90), 7.681 (0.88), 7.685 (1.00), 8.796 (1.39),8.811 (2.45), 12.100 (2.08)。
实施例158
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (85 mg, 125 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例165A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得59 mg (100%纯度，理论的76%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.12), 0.891 (5.97), 0.910(13.55), 0.928 (7.25), 1.038 (0.57), 1.066 (1.50), 1.088 (1.54), 1.096(1.54), 1.117 (0.72), 1.241 (1.46), 1.259 (3.18), 1.277 (4.17), 1.294 (2.81),1.566 (1.70), 1.600 (1.55), 1.633 (1.32), 1.748 (2.11), 1.781 (1.43), 1.847(1.75), 1.878 (1.71), 1.972 (0.97), 2.067 (1.41), 2.104 (3.81), 2.136(16.00), 2.162 (4.53), 2.181 (1.63), 2.203 (0.64), 2.327 (0.43), 2.423(1.35), 2.670 (0.43), 2.745 (1.52), 3.488 (3.26), 3.518 (3.03), 3.725 (2.52),7.266 (1.04), 7.277 (1.19), 7.290 (2.16), 7.300 (2.21), 7.315 (1.62), 7.326(1.46), 7.386 (1.42), 7.397 (1.68), 7.408 (2.33), 7.419 (2.32), 7.429 (1.44),7.441 (1.30), 7.631 (1.77), 7.653 (11.15), 7.684 (1.03), 8.794 (1.74), 8.809(3.01), 12.096 (8.21)。
实施例159
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 外消旋体, 实施例166A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (210 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置3.5 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得54 mg (100%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.603 (11.39), 1.781 (7.18), 1.972(0.89), 2.104 (2.93), 2.134 (16.00), 2.161 (4.26), 2.179 (1.62), 2.202(0.64), 3.492 (8.81), 3.506 (13.30), 3.521 (8.69), 3.722 (2.42), 7.267(1.00), 7.278 (1.15), 7.291 (2.00), 7.301 (2.10), 7.316 (1.57), 7.327 (1.47),7.388 (1.42), 7.400 (1.68), 7.410 (2.19), 7.421 (2.12), 7.444 (1.08), 7.531(4.68), 7.553 (8.36), 7.600 (4.67), 7.606 (4.40), 7.622 (2.52), 7.628 (2.47),8.792 (2.66), 12.101 (1.23)。
实施例160
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 82.5 µmol, 外消旋体, 实施例167A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (610 µl, 8.3 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得45 mg (100%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.21), -0.008 (15.78), 0.008(11.37), 0.146 (1.24), 1.234 (1.30), 1.340 (0.44), 1.611 (5.24), 1.677(10.32), 2.017 (1.79), 2.030 (3.50), 2.060 (4.14), 2.092 (2.65), 2.121(5.79), 2.136 (5.10), 2.167 (15.23), 2.268 (0.63), 2.327 (1.41), 2.366(0.44), 2.670 (1.41), 3.148 (13.24), 3.703 (1.54), 3.873 (1.46), 7.383(0.58), 7.562 (5.88), 7.571 (5.05), 7.577 (4.94), 7.587 (4.08), 7.595 (8.17),7.626 (5.79), 7.652 (16.00), 7.658 (11.67), 7.663 (9.57), 7.680 (1.57), 7.685(1.77), 8.808 (2.37), 8.824 (4.50), 8.839 (2.21), 12.075 (1.49).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.08 (br. s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.74-7.51 (m, 5H), 7.38 (br. s, 1H), 3.87 (br. s, 1H), 3.70 (br. s, 1H), 3.33-3.27(1H, 遮盖, 假定), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.25-1.95 (m, 7H), 1.70-1.55 (m, 6H)。
实施例161
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 对映异构体1, 实施例168A)的二氯甲烷 (1.7 ml)溶液中加入TFA (950 µl, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法20)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得63 mg (98%纯度，理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = -40.1°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.84), 0.146 (0.81), 1.612(5.48), 1.678 (10.55), 2.019 (1.74), 2.031 (3.64), 2.062 (4.46), 2.084(2.72), 2.122 (6.02), 2.137 (5.09), 2.167 (16.00), 2.268 (0.57), 2.327(1.29), 2.366 (0.72), 2.670 (1.38), 2.710 (0.81), 3.149 (13.62), 3.162(14.23), 3.174 (7.58), 3.511 (0.50), 3.694 (1.67), 3.877 (1.54), 4.076(1.83), 4.089 (1.77), 7.370 (0.63), 7.563 (5.36), 7.577 (5.14), 7.595 (7.85),7.627 (5.54), 7.652 (14.78), 7.684 (1.70), 8.806 (2.22), 8.821 (4.53), 8.836(2.38), 12.061 (1.47)。
实施例162
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (93 mg, 140 µmol, 对映异构体2, 实施例169A)的二氯甲烷 (1.9 ml)溶液中加入TFA (1.0 ml, 14 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法20)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得68 mg (98%纯度，理论的78%)的标题化合物。
[α]D 20 = +45.9°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (5.63), 0.008(5.76), 0.146 (0.70), 1.613 (4.93), 1.679 (9.47), 2.019 (1.64), 2.032 (3.34),2.062 (4.01), 2.093 (2.39), 2.122 (5.44), 2.137 (4.54), 2.167 (14.53), 2.268(0.52), 2.327 (1.02), 2.366 (0.57), 2.670 (1.02), 2.710 (0.56), 3.149(12.27), 3.162 (10.30), 3.174 (4.19), 3.707 (1.42), 3.876 (1.33), 4.075(0.66), 4.089 (0.66), 7.370 (0.56), 7.563 (5.67), 7.572 (4.77), 7.578 (4.68),7.587 (3.90), 7.596 (8.06), 7.626 (5.40), 7.653 (16.00), 7.658 (11.01), 7.663(9.24), 7.681 (1.51), 7.685 (1.70), 8.807 (2.26), 8.822 (4.55), 8.837 (2.29),12.062 (1.62)。
实施例163
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 84.3 µmol, 外消旋体, 实施例170A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (630 µl, 8.4 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得41 mg (100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.78), 0.008(13.42), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.39), 2.026 (3.42), 2.056(4.94), 2.085 (2.81), 2.118 (5.81), 2.125 (5.56), 2.154 (6.67), 2.171 (6.97),2.328 (2.11), 2.366 (0.53), 2.669 (1.75), 3.581 (11.19), 3.895 (1.53), 7.474(8.50), 7.496 (14.53), 7.549 (8.83), 7.555 (10.11), 7.571 (10.28), 7.577(8.56), 7.592 (8.33), 7.617 (5.47), 7.629 (3.89), 7.640 (2.44), 8.139 (1.83),8.748 (2.86), 8.763 (5.56), 8.778 (2.81), 12.088 (1.00).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.09 (br. s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.73-3.49 (m, 5H), 3.33-2.26 (1H, 遮盖, 假定), 2.27-1.95 (m, 7H), 1.82-1.83 (m,4H)。
实施例164
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (75 mg, 115 µmol, 对映异构体1, 实施例171A)的二氯甲烷 (1.5ml)溶液中加入TFA (850 µl, 11 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法22)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得55 mg (99%纯度，理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = +38.1°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.69), -0.008 (13.12), 0.146(1.65), 1.880 (16.00), 2.012 (2.46), 2.027 (3.61), 2.056 (5.18), 2.089(2.95), 2.118 (5.99), 2.125 (5.83), 2.154 (6.79), 2.176 (6.98), 2.328 (2.53),2.366 (1.42), 2.670 (2.30), 2.710 (1.50), 2.998 (0.42), 3.071 (2.07), 3.169(2.76), 3.581 (11.20), 3.926 (2.19), 4.072 (0.42), 4.154 (3.65), 7.431(0.58), 7.474 (7.60), 7.497 (13.47), 7.549 (8.02), 7.555 (9.63), 7.571(10.24), 7.577 (8.75), 7.592 (8.71), 7.617 (5.83), 7.629 (4.34), 7.676(1.96), 8.136 (1.23), 8.748 (2.95), 8.763 (5.76), 8.779 (2.88), 12.062(1.73)。
实施例165
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (79 mg, 121 µmol, 对映异构体2, 实施例172A)的二氯甲烷 (1.6ml)溶液中加入TFA (900 µl, 12 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法21)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得49 mg (97%纯度，理论的66%)的标题化合物。
[α]D 20 = -41.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.29), -0.008 (10.93), 0.008(10.93), 0.146 (1.33), 1.879 (16.00), 2.012 (2.80), 2.026 (3.87), 2.056(5.56), 2.092 (3.20), 2.118 (6.40), 2.124 (6.22), 2.153 (6.98), 2.171 (7.07),2.293 (0.58), 2.327 (2.18), 2.366 (0.98), 2.669 (2.22), 2.709 (1.29), 3.162(0.62), 3.174 (0.71), 3.210 (0.58), 3.472 (0.93), 3.580 (11.02), 3.897(1.87), 7.393 (0.58), 7.409 (0.62), 7.432 (0.89), 7.474 (6.98), 7.496(12.49), 7.549 (7.78), 7.555 (9.56), 7.571 (10.22), 7.592 (8.93), 7.617(5.91), 7.628 (4.44), 7.640 (2.89), 8.748 (3.11), 8.763 (5.69), 8.778 (2.89),9.693 (0.44), 12.054 (6.53)。
实施例166
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 78.3 µmol, 外消旋体, 实施例173A)的二氯甲烷 (1.0 ml)溶液中加入TFA (580 µl, 7.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得50 mg (100%纯度，理论的99%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.008 (8.90), 0.008(6.39), 0.146 (0.64), 1.890 (5.53), 2.037 (4.19), 2.067 (7.01), 2.087 (6.21),2.099 (6.24), 2.122 (8.03), 2.137 (6.44), 2.155 (5.81), 2.188 (14.73), 2.293(0.54), 2.327 (0.78), 2.670 (0.80), 3.175 (6.37), 3.186 (5.71), 3.462 (4.30),3.491 (7.92), 3.520 (3.94), 3.699 (1.55), 3.891 (1.37), 7.420 (0.55), 7.566(5.81), 7.575 (5.24), 7.581 (5.08), 7.591 (4.30), 7.599 (7.83), 7.628 (5.37),7.638 (3.85), 7.652 (2.57), 7.681 (2.59), 7.704 (16.00), 7.707 (13.15), 7.712(9.58), 7.730 (1.41), 7.734 (1.57), 8.820 (2.64), 8.835 (4.85), 8.850 (2.43),12.072 (2.23).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.84 (t, 1H),7.77-7.52 (m, 5H), 7.52-7.17 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H),3.49 (t, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 10H), 1.89 (br. s, 2H)。
实施例167
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (91 mg, 130 µmol, 对映异构体1, 实施例174A)的二氯甲烷 (1.7 ml)溶液中加入TFA (960 µl, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化 (方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得61 mg (97%纯度，理论的71%)的标题化合物。
[α]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.45), 0.146 (0.47), 1.891(5.64), 2.038 (4.28), 2.068 (7.20), 2.088 (6.27), 2.099 (6.42), 2.123 (8.16),2.137 (6.54), 2.155 (5.94), 2.189 (15.09), 2.293 (0.57), 2.328 (0.70), 2.366(0.41), 2.670 (0.67), 2.710 (0.41), 3.163 (11.92), 3.175 (14.69), 3.462(4.32), 3.491 (8.03), 3.520 (4.01), 3.703 (1.56), 3.895 (1.38), 4.063 (1.08),4.076 (2.53), 4.089 (2.43), 4.102 (0.90), 7.422 (0.55), 7.566 (5.90), 7.575(5.37), 7.581 (5.29), 7.591 (4.40), 7.599 (7.94), 7.628 (5.40), 7.638 (3.92),7.651 (2.59), 7.681 (2.56), 7.703 (16.00), 7.712 (9.63), 7.730 (1.32), 7.734(1.55), 8.819 (2.73), 8.834 (5.02), 8.849 (2.47), 12.066 (3.48)。
实施例168
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (93 mg, 132 µmol, 对映异构体2, 实施例175A)的二氯甲烷 (1.8 ml)溶液中加入TFA (980 µl, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得61 mg (98%纯度，理论的70%)的标题化合物。
[α]D 20 = -40.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 646/648 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.31), 0.146 (1.38), 1.890(5.50), 2.034 (3.86), 2.067 (6.68), 2.086 (6.14), 2.097 (5.80), 2.121 (8.32),2.136 (6.41), 2.153 (5.43), 2.188 (15.23), 2.292 (0.50), 2.327 (1.78), 2.366(1.11), 2.670 (2.05), 2.710 (1.21), 3.162 (12.11), 3.175 (15.19), 3.462(4.33), 3.491 (8.18), 3.519 (4.13), 3.708 (1.54), 3.894 (1.44), 4.063 (0.97),4.074 (2.62), 4.088 (2.65), 4.100 (1.01), 7.424 (0.57), 7.566 (5.47), 7.575(5.03), 7.599 (8.02), 7.628 (5.27), 7.638 (3.89), 7.651 (2.58), 7.680 (2.11),7.703 (16.00), 7.734 (1.61), 8.821 (2.28), 8.837 (4.46), 8.851 (2.38), 12.068(1.31)。
实施例169
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 80.3 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例176A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (600 µl, 8.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得43 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.05), -0.008 (8.09), 0.008(9.08), 0.146 (1.02), 1.654 (2.10), 1.811 (1.98), 1.907 (3.49), 1.927 (3.06),1.957 (2.29), 2.002 (1.61), 2.021 (2.10), 2.035 (4.08), 2.065 (5.07), 2.087(3.12), 2.123 (6.15), 2.137 (4.76), 2.156 (5.44), 2.181 (16.00), 2.286(0.59), 2.328 (1.33), 2.670 (1.36), 3.118 (2.38), 3.178 (2.53), 3.356 (2.47),3.392 (2.47), 3.424 (1.42), 3.449 (2.29), 3.482 (1.45), 3.705 (1.67), 3.888(1.51), 4.827 (1.70), 4.939 (1.76), 7.417 (0.65), 7.565 (6.15), 7.573 (5.50),7.589 (4.36), 7.597 (8.93), 7.627 (5.93), 7.636 (4.26), 7.652 (3.37), 7.677(15.14), 7.708 (1.64), 8.815 (2.44), 8.829 (4.76), 8.844 (2.44), 12.073(2.35).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.83 (t, 1H),7.73-7.54 (m, 5H), 7.52-7.26 (m, 1H), 4.88 (br. d, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H),3.77-3.60 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H, 部分遮盖, 假定), 3.25-3.03 (m, 2H),2.26-1.72 (m, 10H), 1.70-1.57 (m, 1H)。
实施例170
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (57 mg, 82 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例177A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (610 µl, 8.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得51 mg (100%纯度，理论的97%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.26), -0.008 (16.00), 0.008(10.04), 0.146 (1.32), 0.896 (5.78), 0.914 (13.57), 0.933 (6.59), 1.071(1.05), 1.092 (1.14), 1.263 (2.01), 1.280 (2.73), 1.290 (2.22), 1.308 (1.53),1.574 (1.32), 1.640 (1.02), 1.753 (1.53), 1.853 (1.32), 1.882 (1.20), 2.031(1.92), 2.062 (2.58), 2.086 (1.74), 2.122 (3.69), 2.137 (4.58), 2.162 (6.14),2.327 (1.44), 2.669 (1.38), 2.710 (0.81), 2.739 (1.05), 3.512 (2.52), 3.688(0.84), 3.900 (0.84), 7.563 (3.09), 7.573 (2.85), 7.595 (4.28), 7.626 (2.67),7.654 (9.32), 7.657 (9.41), 7.680 (0.60), 8.813 (2.10), 12.069 (1.14).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.81 (t, 1H),7.70-7.52 (m, 5H), 7.51-7.19 (br. m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.76-3.62 (m,1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H, 部分遮盖), 2.24-1.99 (m, 8H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.08 (br. q, 1H), 0.91 (t, 3H)。
实施例171
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 80.4 µmol, 外消旋体, 实施例178A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (600 µl, 8.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得49 mg (100%纯度，理论的97%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.91), -0.008 (16.00), 0.008(14.22), 0.146 (1.95), 1.234 (0.51), 1.610 (3.52), 1.675 (6.66), 2.071(1.40), 2.085 (1.95), 2.099 (2.63), 2.120 (3.18), 2.136 (7.09), 2.155 (3.52),2.169 (14.39), 2.180 (3.35), 2.203 (1.49), 2.282 (1.40), 2.327 (2.55), 2.366(0.42), 2.670 (2.04), 2.710 (0.55), 3.140 (8.79), 3.807 (1.23), 4.065 (1.99),7.476 (2.50), 7.498 (3.56), 7.533 (3.18), 7.555 (5.43), 7.596 (3.78), 7.617(2.59), 7.630 (1.74), 7.635 (1.61), 7.652 (6.24), 7.657 (5.90), 7.661 (4.63),7.667 (5.94), 7.672 (3.01), 7.689 (1.57), 8.813 (2.25), 12.108 (1.10).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.10 (br. s, 1H), 8.92-8.69 (m, 1H),7.77-7.39 (m, 5H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.14 (br. s, 4H),2.32-2.22 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.67 (br. s, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H)。
实施例172
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向在氩气下的 5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (92 mg, 95%纯度，128 µmol, 对映异构体1, 实施例179A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (960 µl, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得68 mg (100%纯度，理论的85%)的标题化合物。
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.92), -0.008 (15.84), 0.146(1.96), 1.609 (3.95), 1.676 (7.70), 2.075 (1.68), 2.101 (3.23), 2.122 (4.27),2.136 (8.34), 2.169 (16.00), 2.183 (3.27), 2.206 (1.56), 2.230 (0.76), 2.282(1.56), 2.327 (2.91), 2.366 (1.52), 2.669 (2.31), 2.710 (1.52), 3.143(10.13), 3.808 (1.44), 4.057 (2.19), 7.477 (2.67), 7.498 (3.91), 7.533(3.47), 7.555 (5.79), 7.597 (4.27), 7.618 (2.99), 7.631 (1.76), 7.654 (6.46),7.658 (6.34), 7.668 (6.30), 7.691 (1.52), 8.808 (2.79), 12.101 (0.48)。
实施例173
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向在氩气下的5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (96 mg, 95%纯度，133 µmol, 对映异构体2, 实施例180A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (1.0 ml, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得62 mg (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628/630 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), 0.147 (1.14), 1.607(4.08), 1.675 (8.11), 2.072 (1.61), 2.086 (2.39), 2.099 (3.19), 2.120 (4.11),2.136 (8.64), 2.156 (4.33), 2.169 (16.00), 2.181 (3.50), 2.203 (1.67), 2.282(1.64), 2.327 (2.25), 2.367 (1.03), 2.669 (1.69), 2.710 (1.14), 3.141(10.56), 3.807 (1.42), 4.054 (2.42), 7.476 (2.58), 7.497 (3.81), 7.533(3.39), 7.555 (5.50), 7.598 (4.42), 7.618 (3.11), 7.629 (2.06), 7.651 (6.64),7.656 (6.81), 7.666 (6.50), 7.688 (1.56), 8.810 (2.67), 12.111 (1.14)。
实施例174
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 82.1 µmol, 外消旋体, 实施例181A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (610 µl, 8.2 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得41 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.74), -0.008 (16.00), 0.146(1.82), 1.875 (15.55), 2.070 (2.64), 2.097 (4.97), 2.118 (5.12), 2.158(8.72), 2.194 (15.11), 2.277 (2.23), 2.327 (2.78), 2.669 (2.04), 3.573(11.14), 3.784 (2.12), 4.068 (3.34), 7.472 (8.09), 7.494 (13.07), 7.499(8.76), 7.522 (4.64), 7.544 (8.24), 7.552 (5.31), 7.558 (7.39), 7.580 (5.16),7.590 (5.79), 7.611 (3.56), 8.146 (2.26), 8.757 (4.08).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.06 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H),7.73-7.15 (m, 5H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 1H), 3.57 (br. s, 4H),2.39-2.02 (m, 7H), 1.88 (br. s, 4H)。
实施例175
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向在氩气下的5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (92 mg, 97%纯度，133 µmol, 对映异构体1, 实施例182A)的二氯甲烷 (1.1 ml)溶液中加入TFA (990 µl, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得48 mg (100%纯度，理论的59%)的标题化合物。
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.80), -0.008 (15.65), 0.008(16.00), 0.147 (1.97), 1.875 (15.71), 2.067 (2.90), 2.096 (4.93), 2.108(5.22), 2.157 (8.64), 2.194 (15.19), 2.276 (2.38), 2.327 (4.81), 2.366(1.62), 2.669 (3.59), 2.710 (1.39), 3.576 (11.13), 3.785 (2.09), 4.057(3.36), 7.472 (9.10), 7.494 (14.03), 7.500 (8.93), 7.523 (5.28), 7.544(9.28), 7.552 (5.74), 7.558 (7.71), 7.580 (5.22), 7.590 (5.97), 7.611 (3.59),8.206 (1.74), 8.759 (4.00), 12.141 (0.93)。
实施例176
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸甲酸盐 (对映异构体2)
向在氩气下的5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (98 mg, 94%纯度，138 µmol, 对映异构体2, 实施例183A)的二氯甲烷 (1.2 ml)溶液中加入TFA (1.0 ml, 14 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得51 mg (100%纯度，理论的56%)的标题化合物。
[α]D 20 = -29.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 612/614/616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.08), 0.008(5.30), 0.146 (0.67), 1.876 (7.64), 2.070 (1.42), 2.085 (1.86), 2.097 (2.48),2.110 (2.55), 2.118 (2.55), 2.131 (2.05), 2.159 (4.35), 2.194 (7.61), 2.231(0.86), 2.281 (1.11), 2.305 (1.13), 2.327 (1.39), 2.366 (0.65), 2.670 (0.99),2.674 (0.75), 2.710 (0.62), 3.143 (0.56), 3.574 (5.49), 3.769 (0.86), 3.785(1.00), 3.800 (1.07), 4.034 (1.42), 4.069 (1.66), 4.085 (0.92), 4.102 (0.67),7.472 (4.33), 7.477 (2.93), 7.495 (7.02), 7.500 (4.41), 7.523 (2.67), 7.544(4.63), 7.552 (2.80), 7.558 (3.90), 7.564 (1.99), 7.574 (1.77), 7.580 (2.63),7.590 (2.85), 7.612 (1.83), 8.145 (16.00), 8.757 (2.02)。
实施例177
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (56 mg, 77.8 µmol, 外消旋体, 实施例184A)的二氯甲烷(1.0 ml)溶液中加入TFA (580 µl, 7.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得48 mg (100%纯度，理论的93%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.885 (3.71), 2.103 (4.93), 2.116(5.04), 2.135 (3.96), 2.159 (9.28), 2.188 (16.00), 2.307 (1.63), 2.328(1.61), 2.670 (1.01), 3.174 (4.63), 3.453 (2.74), 3.483 (5.27), 3.511 (2.65),3.819 (1.27), 4.071 (2.16), 7.479 (2.26), 7.501 (3.20), 7.535 (3.02), 7.556(5.36), 7.599 (4.05), 7.620 (2.74), 7.681 (1.38), 7.703 (6.38), 7.709 (6.79),7.716 (6.35), 7.739 (1.34), 8.822 (2.49), 12.109 (1.24).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.95-8.67 (m,1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 3H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.92-3.76 (m,1H), 3.48 (br. t, 2H), 3.17 (br. s, 2H), 2.19 (s, 9H), 1.94-1.82 (m, 2H)。
实施例178
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (79 mg, 95%纯度，104 µmol, 对映异构体1, 实施例185A)的二氯甲烷 (890 µl)溶液中加入TFA (780 µl, 10 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得49 mg (98%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = +30.4°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.82), 1.886(3.76), 2.102 (4.96), 2.117 (5.16), 2.136 (4.03), 2.158 (9.41), 2.188(16.00), 2.229 (0.82), 2.307 (1.69), 2.328 (1.71), 2.366 (0.74), 2.669(1.07), 2.710 (0.60), 3.162 (13.82), 3.175 (14.53), 3.453 (2.72), 3.483(5.34), 3.512 (2.63), 3.819 (1.31), 3.833 (1.23), 4.062 (2.91), 4.076 (4.18),4.088 (3.40), 7.479 (2.31), 7.500 (3.29), 7.534 (2.87), 7.556 (5.16), 7.598(4.34), 7.620 (2.89), 7.685 (1.49), 7.703 (6.67), 7.709 (7.06), 7.716 (6.21),7.738 (1.33), 8.822 (2.47), 12.100 (1.47)。
实施例179
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (100 mg, 97%纯度，134 µmol, 对映异构体2, 实施例186A)的二氯甲烷 (1.2 ml)溶液中加入TFA (1.0 ml, 13 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法19)。将合并的目标级分浓缩，并将所涉残余物冻干。然后，将冻干物溶于甲醇并合并，将混合物在环境条件下干燥。接着真空干燥残余物后，获得49 mg (98%纯度，理论的69%)的标题化合物。
[α]D 20 = -26.7°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 662/664/666 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.21), 0.008(3.92), 0.146 (0.56), 1.884 (3.63), 2.065 (2.12), 2.078 (3.31), 2.103 (4.75),2.117 (4.92), 2.136 (3.88), 2.158 (9.19), 2.188 (16.00), 2.206 (1.67), 2.229(0.81), 2.279 (1.29), 2.307 (1.58), 2.327 (1.60), 2.366 (0.65), 2.670 (1.04),2.710 (0.56), 3.162 (6.10), 3.175 (6.79), 3.453 (2.73), 3.482 (5.23), 3.511(2.58), 3.802 (0.90), 3.817 (1.25), 3.833 (1.21), 4.048 (1.81), 4.074 (2.58),4.106 (0.85), 7.479 (2.23), 7.500 (3.19), 7.535 (2.83), 7.556 (5.19), 7.598(4.19), 7.620 (2.79), 7.680 (1.40), 7.685 (1.35), 7.703 (6.46), 7.709 (6.79),7.716 (6.08), 7.738 (1.33), 8.821 (2.46), 12.100 (2.10)。
实施例180
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 78.4 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例187A)的二氯甲烷(1.0 ml)溶液中加入TFA (580 µl, 7.8 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得46 mg (100%纯度，理论的91%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.22 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.84), -0.008 (16.00), 0.008(15.66), 0.146 (1.80), 1.234 (0.68), 1.641 (1.24), 1.811 (1.24), 1.903(1.88), 2.072 (1.33), 2.100 (2.40), 2.112 (2.70), 2.153 (7.06), 2.182(12.62), 2.306 (1.37), 2.327 (2.52), 2.366 (0.81), 2.669 (1.84), 2.709(0.64), 3.105 (1.33), 3.171 (1.45), 3.385 (1.37), 3.441 (1.16), 3.472 (0.68),3.832 (0.98), 4.060 (1.71), 4.819 (0.98), 4.940 (0.94), 7.477 (2.05), 7.499(2.82), 7.533 (2.87), 7.555 (4.96), 7.597 (3.17), 7.617 (2.10), 7.654 (1.33),7.676 (5.48), 7.680 (5.18), 7.690 (5.39), 7.712 (1.28), 8.819 (1.97), 12.102(0.98)。
实施例181
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (55 mg, 77.3 µmol, 非对映异构体混合物, 实施例188A)的二氯甲烷(1.0 ml)溶液中加入TFA (570 µl, 7.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。然后，将混合物浓缩并将残余物溶于DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。获得45 mg (100%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 654/656/658 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.89), -0.008 (16.00), 0.008(15.48), 0.146 (1.85), 0.893 (5.12), 0.912 (12.22), 0.930 (6.41), 1.068(1.29), 1.092 (1.25), 1.261 (2.41), 1.279 (3.14), 1.571 (1.42), 1.640 (1.20),1.751 (1.76), 1.850 (1.42), 1.880 (1.46), 2.073 (1.46), 2.127 (5.85), 2.154(11.44), 2.159 (9.81), 2.184 (2.37), 2.206 (1.29), 2.230 (0.82), 2.276(1.38), 2.327 (2.37), 2.366 (0.77), 2.426 (1.25), 2.669 (2.11), 2.710 (1.12),2.754 (1.16), 3.493 (2.80), 3.523 (2.62), 3.819 (1.08), 4.047 (1.76), 4.080(1.76), 7.475 (2.58), 7.497 (3.74), 7.527 (3.35), 7.549 (5.59), 7.590 (3.44),7.596 (3.61), 7.612 (2.37), 7.632 (1.25), 7.658 (8.82), 7.663 (6.24), 7.684(1.03), 8.802 (2.06), 12.107 (1.38)。
实施例182
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸 (外消旋体)
向(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (85 mg, 128 µmol, 外消旋体, 实施例189A)的二氯甲烷(1.1 ml)溶液中加入TFA (220 µl, 2.8 mmol)，并将混合物在室温下静置3.5 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得52 mg (100%纯度，理论的67%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 1.608 (4.52), 1.673(8.82), 1.908 (0.41), 1.924 (0.72), 1.941 (1.34), 1.963 (1.75), 1.986 (1.24),2.004 (0.65), 2.036 (1.55), 2.055 (3.62), 2.093 (8.19), 2.134 (16.00), 3.139(11.63), 3.534 (1.87), 3.665 (0.84), 3.680 (1.39), 3.697 (2.25), 3.713(2.67), 3.728 (1.44), 3.745 (1.52), 3.762 (2.00), 3.781 (1.70), 3.794 (1.07),3.815 (0.62), 7.020 (4.00), 7.041 (4.62), 7.050 (3.53), 7.091 (2.63), 7.114(4.09), 7.138 (2.96), 7.234 (5.54), 7.359 (1.55), 7.380 (3.08), 7.397 (3.02),7.418 (4.11), 7.478 (0.95), 7.628 (2.91), 7.650 (13.17), 7.659 (8.54), 7.664(7.65), 7.681 (1.71), 7.686 (1.86), 8.775 (2.20), 8.790 (4.37), 8.805 (2.16),12.045 (0.54)。
实施例183
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (180 mg, 271 µmol, 对映异构体1, 实施例190A)的二氯甲烷(2.1 ml)溶液中加入TFA (460 µl, 6.0 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得121 mg (100%纯度，理论的73%)的标题化合物。
[α]D 20 = -30.4°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.66), 1.608 (4.73), 1.673(9.37), 1.921 (0.69), 1.939 (1.41), 1.959 (1.86), 1.984 (1.30), 2.003 (0.64),2.034 (1.58), 2.050 (3.83), 2.087 (8.86), 2.133 (16.00), 2.327 (0.43), 2.670(0.46), 3.137 (12.32), 3.532 (1.88), 3.663 (0.85), 3.678 (1.42), 3.696(2.33), 3.711 (2.76), 3.726 (1.49), 3.744 (1.58), 3.761 (2.09), 3.780 (1.82),3.793 (1.14), 3.814 (0.67), 7.020 (4.17), 7.040 (4.81), 7.049 (3.58), 7.091(2.74), 7.113 (4.27), 7.138 (3.06), 7.233 (5.70), 7.359 (1.62), 7.379 (3.26),7.396 (3.13), 7.417 (4.27), 7.474 (1.00), 7.626 (3.16), 7.648 (13.68), 7.658(8.84), 7.662 (8.24), 7.680 (1.79), 7.685 (2.02), 8.776 (2.26), 8.791 (4.44),8.805 (2.18), 12.067 (0.62)。
实施例184
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]戊酸叔丁酯 (145 mg, 218 µmol, 对映异构体2, 实施例191A)的二氯甲烷(1.7 ml)溶液中加入TFA (370 µl, 4.8 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得95 mg (100%纯度，理论的72%)的标题化合物。
[α]D 20 = +29.9°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.070 (0.53), 1.608 (4.56), 1.673(9.01), 1.921 (0.70), 1.939 (1.37), 1.959 (1.76), 1.984 (1.24), 2.000 (0.64),2.034 (1.52), 2.052 (3.62), 2.090 (8.27), 2.133 (16.00), 2.669 (0.44), 3.137(11.85), 3.532 (1.81), 3.664 (0.80), 3.678 (1.36), 3.696 (2.21), 3.712(2.64), 3.727 (1.46), 3.744 (1.54), 3.763 (2.00), 3.781 (1.73), 3.815 (0.63),7.020 (4.01), 7.041 (4.64), 7.049 (3.41), 7.091 (2.61), 7.114 (4.15), 7.138(2.97), 7.234 (5.33), 7.359 (1.49), 7.380 (3.11), 7.397 (2.99), 7.417 (4.01),7.474 (0.98), 7.626 (2.92), 7.648 (12.70), 7.658 (7.83), 7.662 (7.47), 7.680(1.63), 7.684 (1.80), 8.775 (2.16), 8.789 (4.27), 8.804 (2.14), 12.053(1.06)。
实施例185
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例78 (非对映异构体混合物)]
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (470 mg, 742 µmol, 非对映异构体1, 实施例192A)的二氯甲烷 (13 ml)溶液中加入TFA (1.3 ml, 16 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得372 mg (100%纯度，理论的68%)的标题化合物。
[α]D 20 = -9.3°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.49), 0.006 (1.24), 1.640(2.13), 1.775 (0.87), 1.793 (2.38), 1.801 (2.71), 1.818 (3.92), 1.835 (3.85),1.853 (2.01), 1.906 (3.85), 1.916 (2.80), 1.923 (3.08), 1.944 (1.86), 1.966(1.19), 1.973 (1.24), 1.990 (0.72), 2.022 (0.95), 2.032 (1.71), 2.049 (6.03),2.070 (5.11), 2.077 (5.53), 2.094 (4.64), 2.117 (3.43), 2.134 (7.30), 2.146(15.75), 3.067 (1.67), 3.087 (2.43), 3.161 (2.60), 3.175 (2.56), 3.196(1.61), 3.281 (1.64), 3.295 (2.57), 3.307 (3.21), 3.320 (3.36), 3.335 (2.14),3.389 (2.50), 3.410 (1.66), 3.415 (1.66), 3.436 (2.25), 3.457 (1.57), 3.595(2.39), 4.829 (1.80), 4.919 (1.56), 4.925 (1.81), 4.931 (1.50), 7.259 (2.37),7.273 (4.84), 7.287 (3.20), 7.289 (3.16), 7.358 (3.08), 7.373 (5.30), 7.387(2.77), 7.443 (8.03), 7.445 (8.07), 7.459 (6.96), 7.461 (6.79), 7.482 (6.24),7.485 (6.43), 7.498 (5.40), 7.500 (5.27), 7.651 (4.10), 7.669 (16.00), 7.676(11.40), 7.680 (9.95), 7.694 (2.38), 7.698 (2.47), 8.720 (3.02), 8.731(5.62), 8.743 (2.74)。
实施例186
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (420 mg, 664 µmol, 非对映异构体2, 实施例193A)的二氯甲烷 (12 ml)溶液中加入TFA (1.1 ml, 15 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得331 mg (100%纯度，理论的86%)的标题化合物。
[α]D 20 = -16.5°, 589 nm, c = 0.43 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.47), 0.007 (1.09), 1.644(1.88), 1.650 (1.80), 1.772 (0.62), 1.791 (2.00), 1.799 (2.22), 1.815 (3.30),1.833 (3.44), 1.851 (1.68), 1.905 (3.34), 1.922 (2.59), 1.943 (1.35), 1.949(1.32), 1.967 (1.01), 1.975 (1.02), 1.983 (0.67), 1.991 (0.54), 2.019 (0.68),2.029 (1.29), 2.038 (1.58), 2.046 (5.27), 2.066 (4.31), 2.073 (4.72), 2.090(4.20), 2.113 (2.61), 2.130 (5.56), 2.144 (12.88), 2.518 (0.57), 2.522(0.43), 3.073 (1.31), 3.094 (2.18), 3.108 (1.92), 3.150 (2.24), 3.163 (2.22),3.185 (1.32), 3.282 (1.40), 3.297 (2.20), 3.309 (2.83), 3.322 (3.01), 3.337(1.88), 3.385 (2.32), 3.406 (1.51), 3.411 (1.50), 3.427 (2.03), 3.432 (2.11),3.453 (1.48), 3.592 (2.08), 3.651 (1.20), 3.665 (2.13), 3.676 (2.72), 3.686(2.31), 4.820 (1.33), 4.826 (1.57), 4.915 (1.34), 4.921 (1.57), 4.927 (1.30),7.257 (1.94), 7.260 (2.01), 7.273 (4.31), 7.288 (2.95), 7.290 (2.80), 7.359(2.64), 7.374 (4.73), 7.388 (2.45), 7.442 (8.34), 7.445 (7.88), 7.458 (7.21),7.461 (6.59), 7.482 (5.70), 7.484 (5.71), 7.497 (4.85), 7.651 (3.74), 7.668(16.00), 7.675 (11.47), 7.679 (9.85), 7.693 (2.33), 7.697 (2.46), 8.720(2.73), 8.732 (5.23), 8.743 (2.55)。
实施例187
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体3)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (580 mg, 916 µmol, 非对映异构体3, 实施例194A)的二氯甲烷 (8 ml)溶液中加入TFA (1.4 ml, 18 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得470 mg (100%纯度,ee值> 99%, 理论的89%)的标题化合物。
[α]D 20 = +10.0°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.12), 0.008 (2.34), 1.641(1.61), 1.793 (1.81), 1.811 (2.86), 1.835 (3.14), 1.858 (1.83), 1.898 (2.57),1.917 (2.18), 1.948 (1.57), 1.982 (0.97), 2.012 (0.69), 2.045 (4.00), 2.079(4.65), 2.088 (4.76), 2.143 (16.00), 2.327 (0.60), 2.366 (0.43), 2.670(0.60), 3.060 (1.10), 3.093 (1.78), 3.158 (1.92), 3.175 (1.84), 3.202 (1.07),3.380 (1.98), 3.406 (1.07), 3.438 (1.66), 3.464 (1.06), 3.594 (1.82), 3.680(3.53), 4.817 (1.32), 4.937 (1.32), 7.256 (1.68), 7.274 (3.88), 7.291 (2.78),7.356 (2.33), 7.374 (4.34), 7.392 (2.23), 7.441 (6.24), 7.444 (5.85), 7.461(5.31), 7.464 (4.93), 7.484 (5.31), 7.500 (4.60), 7.647 (2.38), 7.668(13.37), 7.675 (9.32), 7.680 (8.01), 7.698 (1.56), 7.702 (1.76), 8.716(2.06), 8.730 (4.24), 8.745 (2.04), 12.062 (0.71)。
实施例188
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (非对映异构体4)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (609 mg, 962 µmol, 非对映异构体4, 实施例195A)的二氯甲烷 (8 ml)溶液中加入TFA (1.5 ml, 19 mmol)，并将混合物在室温下静置18 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得485 mg (100%纯度,ee值> 95%,理论的 87%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 576/578 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.646 (1.83), 1.765 (0.56), 1.792(1.99), 1.811 (3.13), 1.819 (2.79), 1.834 (3.36), 1.858 (2.09), 1.901 (2.96),1.921 (2.38), 1.948 (1.57), 1.983 (1.04), 2.011 (0.79), 2.045 (4.41), 2.080(5.20), 2.088 (5.48), 2.101 (2.64), 2.142 (16.00), 2.218 (0.42), 2.327(0.45), 2.366 (0.42), 2.670 (0.47), 2.710 (0.44), 3.068 (1.11), 3.100 (2.08),3.147 (2.16), 3.162 (2.10), 3.190 (1.11), 3.376 (2.35), 3.409 (1.20), 3.433(1.91), 3.461 (1.20), 3.593 (2.05), 3.645 (1.01), 3.664 (2.25), 3.678 (3.47),4.814 (1.44), 4.934 (1.43), 7.257 (1.79), 7.275 (4.15), 7.293 (2.91), 7.357(2.52), 7.375 (4.58), 7.394 (2.42), 7.441 (6.19), 7.444 (6.08), 7.461 (5.32),7.464 (5.20), 7.484 (5.92), 7.501 (4.82), 7.646 (2.35), 7.668 (13.36), 7.675(9.12), 7.679 (7.80), 7.697 (1.46), 7.702 (1.63), 8.716 (2.26), 8.730 (4.52),8.744 (2.19), 12.050 (0.58)。
实施例189
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例123 (非对映异构体混合物)]
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (60 mg, 90 µmol, 非对映异构体1, 实施例196A)的二氯甲烷 (690µl)溶液中加入TFA (150 µl, 2.0 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得43 mg (100%纯度，理论的77%)的标题化合物。
[α]D 20 = +15.8°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.36), 0.069 (0.58), 1.652(1.85), 1.773 (0.52), 1.812 (1.73), 1.905 (4.46), 1.925 (4.44), 1.935 (3.90),1.957 (3.44), 1.974 (3.09), 1.987 (2.33), 1.998 (3.21), 2.036 (1.48), 2.051(2.71), 2.074 (2.78), 2.092 (1.69), 2.110 (2.91), 2.135 (2.12), 2.177(14.09), 2.328 (0.51), 2.670 (0.49), 3.113 (2.20), 3.169 (2.39), 3.187(2.31), 3.213 (1.42), 3.320 (11.51), 3.394 (2.51), 3.420 (1.33), 3.452(2.05), 3.479 (1.32), 3.627 (1.84), 3.643 (2.09), 3.702 (2.12), 3.718 (1.77),3.733 (1.19), 4.824 (1.57), 4.944 (1.56), 7.463 (2.86), 7.482 (4.75), 7.500(2.94), 7.658 (1.91), 7.680 (16.00), 7.687 (11.53), 7.706 (5.71), 7.724(10.67), 7.733 (7.57), 7.741 (6.70), 8.778 (2.25), 8.793 (4.51), 8.808(2.24)。
实施例190
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (60 mg, 90 µmol, 非对映异构体2, 实施例197A)的二氯甲烷 (690µl)溶液中加入TFA (150 µl, 2.0 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得38 mg (100%纯度，理论的70%)的标题化合物。
[α]D 20 = +21.1°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.92), 1.651 (1.87), 1.771(0.52), 1.811 (1.72), 1.903 (4.20), 1.923 (4.35), 1.952 (3.26), 1.968 (3.32),1.981 (2.34), 1.992 (3.53), 2.030 (1.48), 2.046 (2.71), 2.069 (2.78), 2.086(1.60), 2.105 (2.86), 2.131 (2.09), 2.177 (13.12), 2.327 (0.52), 2.670(0.49), 3.083 (1.26), 3.114 (2.23), 3.169 (2.41), 3.184 (2.37), 3.212 (1.51),3.309 (7.64), 3.322 (8.73), 3.338 (7.32), 3.395 (2.74), 3.420 (1.48), 3.452(2.14), 3.479 (1.38), 3.605 (1.26), 3.622 (1.90), 3.639 (2.06), 3.708 (2.01),3.724 (1.76), 3.741 (1.22), 4.824 (1.52), 4.944 (1.52), 7.463 (2.71), 7.482(4.63), 7.500 (2.86), 7.657 (1.95), 7.679 (16.00), 7.686 (11.33), 7.708(5.90), 7.723 (10.09), 7.734 (7.42), 7.739 (7.24), 8.784 (2.18), 8.799(4.37), 8.813 (2.19)。
实施例191
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
来自实施例196A的混合级分(峰1)的反应和分离：
将实施例196A描述的混合级分 (峰1)溶于二氯甲烷 (1.5 ml)，加入TFA (340 µl,4.4 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将含产物的级分收集(此处发生物质损失)、合并和浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得45 mg (100%纯度)的5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)。
将14 mg该非对映异构体混合物溶于乙腈和甲醇的混合物(8 ml)，并通过制备型SFC在手性相上纯化 (参见实施例191和192) [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：2.0 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 80%二氧化碳/20% 乙醇; 运行时间6.5 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
在所述非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体的3 mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.29), 0.006 (0.25), 0.069(0.38), 0.843 (0.31), 1.033 (0.89), 1.045 (0.90), 1.236 (0.47), 1.296 (0.21),1.483 (0.16), 1.498 (0.17), 1.652 (1.74), 1.813 (1.61), 1.829 (1.36), 1.907(4.05), 1.914 (4.49), 1.924 (3.83), 1.947 (2.99), 1.965 (2.07), 1.979 (3.03),1.989 (2.09), 1.998 (2.78), 2.007 (1.91), 2.045 (1.72), 2.057 (2.46), 2.076(2.68), 2.090 (1.44), 2.107 (2.78), 2.118 (1.61), 2.133 (2.08), 2.177(10.18), 2.215 (0.82), 2.359 (0.30), 2.363 (0.36), 2.432 (1.68), 2.637(0.45), 2.640 (0.34), 3.087 (1.24), 3.106 (1.94), 3.173 (2.21), 3.188 (2.24),3.208 (1.55), 3.229 (3.57), 3.396 (3.72), 3.422 (2.39), 3.448 (2.66), 3.469(1.89), 3.604 (1.48), 3.614 (1.57), 3.629 (1.80), 3.642 (1.90), 3.705 (1.90),3.717 (1.73), 3.922 (0.24), 3.933 (0.24), 3.962 (0.30), 3.985 (0.27), 4.836(1.52), 4.923 (1.82), 4.931 (1.65), 4.938 (1.32), 7.467 (2.66), 7.483 (4.72),7.497 (2.92), 7.662 (3.02), 7.679 (16.00), 7.685 (12.54), 7.689 (11.15),7.703 (3.21), 7.707 (6.31), 7.724 (9.33), 7.735 (6.85), 7.740 (6.75), 7.749(2.78), 7.826 (0.92), 8.777 (2.43), 8.789 (4.78), 8.801 (2.35)。
实施例192
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
在实施例191描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体的3mg (100%纯度)的标题化合物。
LC-MS 方法1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 610/612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.03), 0.145 (0.03), 1.199(0.06), 1.313 (0.08), 1.324 (0.10), 1.359 (16.00), 1.515 (0.07), 1.606(1.36), 1.786 (0.95), 1.829 (0.23), 1.856 (0.12), 2.014 (0.07), 2.033 (0.27),2.044 (0.29), 2.065 (1.27), 2.089 (0.32), 2.096 (0.28), 2.128 (0.72), 2.327(0.04), 2.669 (0.04), 3.369 (0.20), 3.386 (0.20), 3.496 (1.10), 3.511 (1.53),3.525 (1.08), 3.602 (0.20), 3.618 (0.27), 3.630 (0.26), 3.645 (0.24), 3.663(0.18), 7.358 (0.39), 7.384 (0.20), 7.397 (0.78), 7.408 (0.64), 7.414 (0.61),7.420 (0.72), 7.432 (0.19), 7.534 (0.65), 7.546 (0.46), 7.556 (1.45), 7.569(0.34), 7.600 (0.62), 7.606 (0.59), 7.623 (0.33), 7.628 (0.32), 8.703 (0.21),8.718 (0.40), 8.732 (0.20)。
实施例193
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例124 (非对映异构体混合物)]
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (45 mg, 67 µmol, 非对映异构体1, 实施例198A)的二氯甲烷(510 µl)溶液中加入TFA (110 µl, 1.5 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得33 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = +11.5°, 436 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (1.56), 0.913 (3.64), 0.932(1.85), 1.263 (0.63), 1.281 (0.82), 1.298 (0.59), 1.571 (0.42), 1.753 (0.48),1.887 (0.65), 1.921 (0.41), 1.965 (0.46), 1.989 (0.49), 2.049 (0.52), 2.072(0.57), 2.089 (0.48), 2.130 (1.77), 2.434 (0.42), 2.501 (16.00), 2.749(0.48), 3.511 (0.75), 3.532 (0.62), 3.716 (0.46), 3.732 (0.40), 7.459 (0.53),7.479 (0.88), 7.497 (0.53), 7.657 (3.86), 7.685 (0.50), 7.706 (0.96), 7.715(1.30), 7.735 (2.15), 7.754 (0.48), 8.778 (0.74)。
实施例194
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (40 mg, 59 µmol, 非对映异构体2, 实施例199A)的二氯甲烷(450 µl)溶液中加入TFA (100 µl, 1.3 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得33 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = -42.9°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.17), 0.896 (6.44), 0.915(16.00), 0.934 (7.90), 1.060 (0.48), 1.087 (1.16), 1.113 (1.24), 1.139(0.55), 1.234 (0.82), 1.247 (1.07), 1.264 (2.26), 1.281 (3.55), 1.299 (3.26),1.315 (1.91), 1.333 (0.76), 1.578 (1.42), 1.618 (1.33), 1.651 (1.17), 1.763(1.74), 1.797 (1.17), 1.858 (1.58), 1.895 (2.34), 1.927 (1.27), 1.945 (1.22),1.967 (0.98), 1.985 (1.74), 1.997 (1.06), 2.008 (2.11), 2.025 (0.80), 2.041(1.12), 2.057 (2.00), 2.080 (2.04), 2.097 (1.20), 2.110 (2.27), 2.165(10.84), 2.328 (0.56), 2.367 (0.30), 2.671 (0.47), 2.711 (0.25), 2.779(0.72), 2.809 (1.32), 3.326 (1.42), 3.546 (2.56), 3.577 (2.59), 3.618 (1.37),3.634 (1.42), 3.724 (1.28), 4.333 (0.69), 7.415 (0.63), 7.465 (1.66), 7.484(3.16), 7.502 (2.03), 7.706 (10.33), 7.724 (6.22), 7.741 (8.10), 7.758(1.71), 8.778 (1.46), 8.792 (2.81), 8.807 (1.49)。
实施例195
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 81 µmol, 非对映异构体3, 实施例200A)的二氯甲烷(625 µl)溶液中加入TFA (138 µl, 1.78 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得33 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (6.71), 0.915 (16.00), 0.933(7.95), 1.060 (0.50), 1.089 (1.32), 1.118 (1.37), 1.140 (0.62), 1.233 (0.74),1.248 (1.12), 1.265 (2.52), 1.275 (2.32), 1.283 (3.35), 1.292 (2.79), 1.301(2.42), 1.310 (1.90), 1.344 (0.28), 1.580 (1.69), 1.606 (1.47), 1.616 (1.53),1.648 (1.30), 1.678 (0.58), 1.763 (1.92), 1.796 (1.31), 1.856 (1.82), 1.895(2.61), 1.920 (1.46), 1.927 (1.46), 1.943 (1.42), 1.965 (1.14), 1.982 (1.98),1.995 (1.20), 2.006 (2.34), 2.023 (1.04), 2.044 (1.28), 2.059 (2.27), 2.082(2.50), 2.137 (6.50), 2.328 (0.40), 2.367 (0.31), 2.671 (0.37), 2.711 (0.24),2.784 (0.87), 2.812 (1.60), 2.840 (0.89), 3.324 (1.56), 3.545 (2.89), 3.576(2.80), 3.609 (1.15), 3.626 (1.48), 3.643 (1.56), 3.708 (1.13), 3.725 (1.89),3.742 (1.68), 3.759 (1.21), 3.775 (0.66), 4.374 (0.60), 7.465 (2.03), 7.483(3.62), 7.502 (2.29), 7.690 (1.98), 7.710 (13.25), 7.728 (4.42), 7.739(8.10), 7.761 (2.15), 8.780 (1.62), 8.795 (3.23), 8.809 (1.68)。
实施例196
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (45 mg, 67 µmol, 非对映异构体4, 实施例201A)的二氯甲烷(512 µl)溶液中加入TFA (113 µl, 1.46 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得22 mg (100%纯度，理论的54%)的标题化合物。
[α]D 20 = +36.5°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 620/622 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.895 (6.49), 0.914 (16.00), 0.933(7.87), 1.045 (0.48), 1.074 (1.22), 1.097 (1.27), 1.126 (0.56), 1.245 (1.11),1.262 (2.28), 1.279 (3.44), 1.296 (3.11), 1.312 (1.94), 1.330 (0.77), 1.572(1.42), 1.615 (1.37), 1.644 (1.20), 1.755 (1.80), 1.788 (1.19), 1.853 (1.63),1.894 (2.29), 1.926 (1.31), 1.942 (1.33), 1.965 (1.02), 1.982 (1.75), 1.994(1.19), 2.006 (2.13), 2.024 (0.84), 2.041 (1.16), 2.056 (2.06), 2.079 (2.04),2.097 (1.29), 2.110 (2.32), 2.159 (11.74), 2.328 (0.58), 2.367 (0.41), 2.429(1.18), 2.458 (1.97), 2.670 (0.49), 2.710 (0.42), 2.733 (0.86), 2.759 (1.56),2.790 (0.85), 3.325 (1.61), 3.522 (5.03), 3.543 (4.60), 3.595 (2.21), 3.614(2.34), 3.631 (2.17), 3.716 (1.56), 7.414 (0.69), 7.464 (1.69), 7.483 (3.14),7.501 (1.93), 7.643 (0.61), 7.665 (14.63), 7.690 (1.70), 7.709 (3.46), 7.723(6.19), 7.740 (7.10), 7.756 (1.65), 8.756 (1.60), 8.770 (3.12), 8.785 (1.58)。
实施例197
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例125 (非对映异构体混合物)]
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (70 mg, 106 µmol, 非对映异构体1, 实施例202A)的二氯甲烷(810 µl)溶液中加入TFA (180 µl, 2.32 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得45 mg (100%纯度，理论的70%)的标题化合物。
[α]D 20 = +22.2°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.18), -0.008 (1.58), 0.008(1.81), 0.069 (0.44), 0.146 (0.19), 0.927 (10.77), 0.943 (10.98), 0.984(0.16), 1.056 (0.36), 1.084 (1.12), 1.114 (1.17), 1.135 (0.48), 1.235 (0.33),1.633 (0.97), 1.663 (1.14), 1.691 (0.56), 1.737 (2.00), 1.771 (1.99), 1.797(2.53), 1.827 (1.55), 1.893 (1.08), 1.902 (1.01), 1.924 (1.40), 1.938 (1.28),1.952 (1.21), 1.968 (1.64), 1.981 (0.97), 1.992 (1.83), 2.001 (1.10), 2.032(0.90), 2.047 (1.77), 2.071 (1.84), 2.088 (1.01), 2.108 (1.88), 2.162 (8.48),2.328 (0.30), 2.367 (0.19), 2.436 (1.04), 2.465 (1.69), 2.670 (0.37), 2.691(0.96), 2.718 (1.71), 2.747 (0.94), 3.452 (1.85), 3.479 (3.26), 3.508 (1.63),3.608 (0.78), 3.625 (1.19), 3.641 (1.32), 3.696 (1.34), 3.712 (1.15), 3.729(0.76), 7.435 (0.73), 7.462 (1.67), 7.481 (2.99), 7.499 (1.81), 7.636 (0.90),7.657 (16.00), 7.661 (8.05), 7.684 (1.57), 7.707 (3.18), 7.722 (6.86), 7.732(4.91), 7.739 (4.39), 8.766 (1.46), 8.781 (2.92), 8.795 (1.44), 12.101(0.17)。
实施例198
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (70 mg, 106 µmol, 非对映异构体2, 实施例203A)的二氯甲烷(810 µl)溶液中加入TFA (180 µl, 2.3 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得47 mg (100%纯度，理论的73%)的标题化合物。
[α]D 20 = +11.7°, 589 nm, c = 0.29 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.27), 0.008 (1.49), 0.069(0.30), 0.146 (0.17), 0.928 (11.12), 0.944 (11.35), 1.059 (0.37), 1.085(1.15), 1.115 (1.18), 1.136 (0.47), 1.235 (0.19), 1.635 (0.98), 1.665 (1.19),1.695 (0.56), 1.737 (2.01), 1.771 (1.99), 1.797 (2.48), 1.828 (1.54), 1.897(1.09), 1.907 (1.03), 1.927 (1.25), 1.942 (1.18), 1.961 (1.04), 1.978 (1.67),1.990 (1.02), 2.002 (1.92), 2.011 (1.17), 2.039 (1.00), 2.053 (1.87), 2.076(1.89), 2.094 (1.09), 2.113 (1.91), 2.168 (10.24), 2.328 (0.43), 2.366(0.20), 2.438 (1.20), 2.468 (1.84), 2.670 (0.48), 2.689 (0.90), 2.718 (1.63),2.746 (0.89), 3.452 (1.81), 3.480 (3.20), 3.508 (1.54), 3.612 (1.12), 3.629(1.22), 3.707 (1.17), 3.723 (1.04), 7.424 (0.65), 7.465 (1.63), 7.483 (2.97),7.501 (1.79), 7.636 (0.89), 7.658 (16.00), 7.662 (7.92), 7.685 (1.30), 7.709(3.20), 7.724 (6.78), 7.735 (4.84), 7.741 (4.46), 8.760 (1.53), 8.775 (3.04),8.789 (1.47), 12.012 (0.45)。
实施例199
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
来自实施例202A的混合级分(峰1)的反应和分离
将实施例202A描述的混合级分 (峰1)溶于二氯甲烷 (1.8 ml)，加入TFA (390 µl,5.05 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得106 mg (100%纯度)的5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体混合物)。
将78 mg的该非对映异构体混合物溶于乙腈和甲醇的混合物(8 ml)，并通过制备型SFC在手性相上纯化 (参见实施例199和200) [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250mm x 20 mm; 流速：80 ml/min; 注射：2.0 ml; 温度40℃, UV检测210 nm, 洗脱剂: 80%二氧化碳/20% 乙醇; 运行时间6.5 min, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
在所述非对映异构体分离中，获得作为第一位洗脱的非对映异构体的24 mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.76), 0.069(0.28), 0.927 (10.81), 0.943 (10.94), 1.056 (0.42), 1.084 (1.13), 1.108(1.18), 1.136 (0.48), 1.237 (0.16), 1.633 (1.00), 1.663 (1.16), 1.737 (2.02),1.744 (1.93), 1.772 (2.02), 1.797 (2.51), 1.828 (1.59), 1.898 (1.22), 1.909(1.22), 1.929 (1.37), 1.942 (1.31), 1.963 (1.20), 1.979 (1.84), 1.992 (1.24),2.004 (2.13), 2.012 (1.20), 2.040 (1.15), 2.055 (2.08), 2.079 (2.19), 2.096(1.33), 2.114 (2.35), 2.162 (8.78), 2.328 (0.42), 2.366 (0.31), 2.436 (1.08),2.466 (1.74), 2.670 (0.48), 2.691 (0.94), 2.718 (1.67), 2.747 (0.93), 3.452(1.70), 3.479 (3.15), 3.509 (1.53), 3.628 (1.16), 3.644 (1.35), 3.697 (1.39),3.713 (1.17), 7.432 (0.80), 7.464 (1.77), 7.483 (3.21), 7.502 (1.99), 7.636(0.94), 7.658 (16.00), 7.662 (7.86), 7.685 (1.53), 7.709 (3.51), 7.724(6.91), 7.740 (5.40), 7.754 (1.76), 8.756 (1.54), 8.770 (3.12), 8.785 (1.54),12.030 (2.34)。
实施例200
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
在实施例199描述的非对映异构体分离中，获得作为第二位洗脱的非对映异构体的23mg (100%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 606/608 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (0.84), 0.069 (0.29), 0.928(11.23), 0.944 (11.35), 1.085 (1.20), 1.115 (1.22), 1.136 (0.52), 1.634(1.04), 1.665 (1.28), 1.692 (0.64), 1.737 (2.13), 1.771 (2.10), 1.797 (2.59),1.828 (1.65), 1.897 (1.30), 1.909 (1.29), 1.929 (1.44), 1.943 (1.42), 1.963(1.22), 1.980 (1.93), 1.993 (1.27), 2.004 (2.23), 2.014 (1.33), 2.040 (1.25),2.055 (2.17), 2.078 (2.26), 2.096 (1.43), 2.114 (2.23), 2.168 (10.68), 2.255(0.24), 2.328 (0.50), 2.367 (0.27), 2.438 (1.21), 2.469 (1.90), 2.670 (0.59),2.690 (0.94), 2.718 (1.67), 2.746 (0.93), 3.453 (1.89), 3.480 (3.27), 3.509(1.63), 3.613 (1.27), 3.630 (1.33), 3.708 (1.29), 3.724 (1.16), 7.425 (0.71),7.465 (1.79), 7.484 (3.29), 7.502 (2.08), 7.636 (0.78), 7.658 (16.00), 7.662(8.26), 7.690 (1.53), 7.709 (3.65), 7.725 (7.44), 7.735 (5.58), 7.742 (5.23),8.758 (1.60), 8.773 (3.25), 8.788 (1.62), 12.029 (2.27)。
实施例201
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例138 (非对映异构体混合物)]
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (70 mg, 101 µmol, 非对映异构体1, 实施例204A)的二氯甲烷(1.8 ml)溶液中加入TFA (172 µl, 2.23 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得40 mg (100%纯度，理论的62%)的标题化合物。
[α]D 20 = -20.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.74), 0.006 (1.29), 0.117(0.17), 1.234 (0.48), 1.358 (0.18), 1.647 (2.01), 1.777 (0.83), 1.794 (1.85),1.807 (3.28), 1.815 (3.49), 1.825 (3.10), 1.833 (3.74), 1.851 (2.21), 1.910(3.53), 1.926 (2.82), 1.948 (1.55), 1.970 (1.09), 1.978 (1.12), 1.995 (0.62),2.010 (0.51), 2.031 (1.08), 2.042 (2.73), 2.068 (9.82), 2.072 (8.73), 2.093(2.44), 2.106 (1.59), 2.153 (8.47), 2.242 (0.33), 2.358 (0.31), 2.362 (0.41),2.519 (0.94), 2.523 (0.70), 2.632 (0.31), 2.636 (0.41), 2.639 (0.31), 3.079(1.46), 3.100 (2.29), 3.163 (2.39), 3.177 (2.41), 3.198 (1.53), 3.292 (1.73),3.305 (2.59), 3.318 (3.24), 3.331 (3.42), 3.345 (2.27), 3.390 (4.35), 3.395(4.39), 3.415 (2.52), 3.441 (2.30), 3.463 (1.61), 3.594 (1.07), 3.605 (1.65),3.620 (2.70), 3.632 (3.18), 3.645 (1.99), 3.656 (1.71), 3.670 (2.44), 3.684(2.05), 3.696 (1.26), 3.711 (0.70), 4.831 (1.64), 4.920 (1.40), 4.926 (1.64),4.932 (1.37), 7.343 (2.70), 7.347 (2.74), 7.351 (2.93), 7.355 (3.78), 7.359(4.72), 7.362 (3.77), 7.384 (1.38), 7.389 (2.08), 7.399 (6.05), 7.403 (8.73),7.410 (7.42), 7.417 (7.35), 7.431 (1.78), 7.468 (0.96), 7.550 (4.55), 7.554(3.30), 7.562 (3.39), 7.569 (3.42), 7.657 (3.58), 7.674 (16.00), 7.681(10.84), 7.685 (9.37), 7.699 (2.17), 7.703 (2.30), 8.746 (2.70), 8.757(4.94), 8.769 (2.51)。
实施例202
(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (70 mg, 103 µmol, 非对映异构体2, 实施例205A)的二氯甲烷(1.8 ml)溶液中加入TFA (174 µl, 2.26 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得37 mg (100%纯度，理论的58%)的标题化合物。
[α]D 20 = -14.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.23), -0.007 (2.56), 0.006(1.91), 0.070 (0.24), 0.117 (0.21), 1.234 (0.27), 1.249 (0.18), 1.365 (0.16),1.646 (1.97), 1.779 (0.86), 1.795 (1.89), 1.809 (3.39), 1.818 (3.31), 1.827(3.12), 1.835 (3.65), 1.854 (2.25), 1.910 (3.52), 1.920 (2.49), 1.927 (2.86),1.949 (1.66), 1.970 (1.11), 1.978 (1.13), 2.017 (0.45), 2.048 (2.62), 2.070(10.21), 2.096 (2.46), 2.154 (9.21), 2.240 (0.34), 2.362 (0.39), 2.519(0.85), 2.523 (0.58), 2.636 (0.37), 3.078 (1.46), 3.098 (2.24), 3.167 (2.44),3.181 (2.44), 3.202 (1.56), 3.290 (1.92), 3.304 (2.85), 3.316 (3.52), 3.329(3.62), 3.343 (2.38), 3.395 (4.37), 3.416 (2.57), 3.442 (2.19), 3.464 (1.51),3.599 (0.89), 3.611 (1.41), 3.625 (2.70), 3.638 (3.40), 3.650 (3.29), 3.664(2.72), 3.678 (2.12), 3.690 (1.14), 3.705 (0.62), 4.826 (1.45), 4.832 (1.71),4.921 (1.45), 4.927 (1.72), 4.933 (1.42), 7.345 (2.69), 7.348 (2.70), 7.352(2.89), 7.356 (3.79), 7.360 (4.70), 7.363 (3.78), 7.384 (1.46), 7.389 (2.13),7.399 (6.05), 7.403 (8.97), 7.410 (7.38), 7.417 (7.59), 7.431 (1.73), 7.480(0.99), 7.551 (4.79), 7.555 (3.42), 7.563 (3.46), 7.570 (3.57), 7.658 (3.77),7.675 (16.00), 7.682 (10.74), 7.686 (9.28), 7.700 (2.17), 7.704 (2.26), 8.743(2.56), 8.755 (4.81), 8.766 (2.44), 12.171 (0.19)。
实施例203
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (64 mg, 92 µmol, 非对映异构体3, 实施例206A)的二氯甲烷(1.62 ml)溶液中加入TFA (156 µl, 2.02 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得38 mg (100%纯度，理论的65%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.72), 0.006 (1.14), 0.070(0.25), 1.233 (0.53), 1.333 (0.22), 1.353 (0.39), 1.371 (0.25), 1.646 (2.02),1.779 (0.85), 1.795 (1.93), 1.809 (3.59), 1.819 (3.45), 1.827 (3.18), 1.835(3.82), 1.854 (2.40), 1.911 (3.61), 1.920 (2.55), 1.927 (2.93), 1.949 (1.71),1.971 (1.13), 1.978 (1.15), 2.015 (0.49), 2.036 (1.12), 2.047 (2.88), 2.069(10.49), 2.096 (2.64), 2.111 (1.57), 2.154 (9.53), 2.241 (0.34), 2.362(0.36), 2.519 (0.74), 2.522 (0.54), 2.636 (0.34), 3.078 (1.52), 3.099 (2.33),3.167 (2.56), 3.181 (2.58), 3.202 (1.69), 3.289 (1.77), 3.303 (2.69), 3.316(3.34), 3.329 (3.53), 3.343 (2.33), 3.395 (4.62), 3.416 (2.75), 3.442 (2.37),3.464 (1.65), 3.599 (0.94), 3.611 (1.50), 3.625 (2.85), 3.638 (3.63), 3.650(3.47), 3.664 (2.87), 3.678 (2.24), 3.690 (1.23), 3.705 (0.71), 4.832 (1.74),4.921 (1.49), 4.927 (1.76), 4.933 (1.46), 7.345 (2.68), 7.348 (2.69), 7.352(2.86), 7.357 (3.85), 7.360 (4.78), 7.384 (1.37), 7.389 (2.04), 7.399 (6.17),7.403 (9.14), 7.410 (7.53), 7.417 (7.95), 7.431 (1.82), 7.481 (1.02), 7.551(5.06), 7.555 (3.52), 7.563 (3.66), 7.570 (3.84), 7.658 (3.63), 7.675(16.00), 7.683 (10.62), 7.686 (9.13), 7.700 (2.21), 7.704 (2.30), 8.744(2.82), 8.756 (5.44), 8.767 (2.75)。
实施例204
(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (64 mg, 94 µmol, 非对映异构体4, 实施例207A)的二氯甲烷(1.66 ml)溶液中加入TFA (159 µl, 2.06 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得31 mg (100%纯度，理论的53%)的标题化合物。
[α]D 20 = +20.0°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 626/628 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.20), -0.007 (2.68), 0.006(1.93), 0.117 (0.20), 1.131 (3.23), 1.235 (0.50), 1.353 (0.28), 1.386 (0.19),1.646 (2.21), 1.778 (0.95), 1.795 (2.07), 1.807 (3.59), 1.816 (3.73), 1.825(3.47), 1.833 (4.07), 1.852 (2.39), 1.910 (3.89), 1.926 (3.11), 1.947 (1.73),1.971 (1.24), 1.978 (1.26), 2.047 (2.74), 2.068 (11.03), 2.093 (2.58), 2.153(9.32), 2.242 (0.35), 2.362 (0.50), 2.636 (0.46), 3.080 (1.61), 3.099 (2.52),3.163 (2.63), 3.176 (2.67), 3.198 (1.69), 3.291 (2.30), 3.305 (3.33), 3.318(4.05), 3.331 (4.17), 3.345 (2.80), 3.390 (4.88), 3.415 (2.76), 3.441 (2.48),3.462 (1.70), 3.594 (1.14), 3.605 (1.76), 3.620 (2.90), 3.632 (3.47), 3.645(2.18), 3.656 (1.95), 3.670 (2.71), 3.683 (2.24), 3.696 (1.38), 3.711 (0.77),4.254 (0.23), 4.265 (0.19), 4.831 (1.80), 4.926 (1.80), 7.213 (0.24), 7.286(0.23), 7.302 (0.26), 7.344 (2.98), 7.347 (3.03), 7.351 (3.22), 7.355 (4.05),7.359 (4.92), 7.389 (2.26), 7.400 (6.52), 7.403 (9.12), 7.411 (7.68), 7.418(7.84), 7.432 (1.90), 7.473 (1.07), 7.551 (4.79), 7.562 (3.74), 7.569 (3.59),7.657 (3.65), 7.674 (16.00), 7.681 (10.76), 7.685 (9.35), 7.699 (2.19), 7.703(2.29), 8.745 (2.59), 8.756 (4.66), 8.768 (2.45), 12.196 (0.18)。
实施例205
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例139 (非对映异构体混合物)]
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (45 mg, 65 µmol, 非对映异构体1, 实施例208A)的二氯甲烷(0.5 ml)溶液中加入TFA (110 µl, 1.43 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得38 mg (100%纯度，理论的92%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.7°, 436 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.77), 0.911 (16.00), 0.930(8.24), 1.045 (0.61), 1.067 (1.37), 1.102 (1.47), 1.140 (0.77), 1.242 (1.36),1.260 (2.97), 1.278 (3.89), 1.296 (2.68), 1.567 (1.79), 1.603 (1.66), 1.636(1.39), 1.753 (2.05), 1.785 (1.75), 1.812 (1.58), 1.836 (2.59), 1.857 (2.73),1.882 (1.90), 1.909 (1.96), 2.051 (2.59), 2.077 (12.08), 2.111 (7.17), 2.229(0.46), 2.246 (0.53), 2.327 (0.72), 2.675 (0.63), 2.739 (1.08), 2.769 (1.95),2.799 (1.06), 3.390 (1.88), 3.510 (3.52), 3.540 (3.41), 3.567 (1.51), 3.584(1.48), 3.599 (1.93), 3.617 (2.79), 3.633 (3.32), 3.648 (2.34), 3.661 (2.48),3.678 (3.22), 3.696 (2.83), 3.711 (2.05), 3.731 (1.49), 7.355 (3.26), 7.385(1.48), 7.397 (5.85), 7.409 (4.92), 7.420 (5.18), 7.476 (1.21), 7.555 (3.56),7.567 (3.02), 7.578 (2.59), 7.674 (15.79), 8.734 (1.88), 8.749 (3.42), 8.763(1.76)。
实施例206
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (30 mg, 43 µmol, 非对映异构体2, 实施例209A)的二氯甲烷(330 µl)溶液中加入TFA (73 µl, 950 µmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得14 mg (100%纯度，理论的50%)的标题化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.069 (0.21), 0.894 (6.49), 0.913(16.00), 0.931 (8.01), 1.086 (1.30), 1.114 (1.33), 1.138 (0.60), 1.245(1.15), 1.262 (2.51), 1.280 (3.24), 1.291 (2.89), 1.298 (2.89), 1.309 (1.93),1.574 (1.48), 1.614 (1.40), 1.645 (1.26), 1.760 (1.81), 1.792 (1.65), 1.815(1.52), 1.838 (1.92), 1.858 (2.48), 1.885 (1.73), 1.909 (0.69), 2.054 (2.32),2.079 (10.90), 2.141 (9.25), 2.328 (0.48), 2.367 (0.29), 2.671 (0.47), 2.710(0.27), 2.803 (1.31), 3.406 (1.46), 3.536 (2.86), 3.566 (2.69), 3.603 (1.12),3.621 (1.93), 3.637 (2.39), 3.653 (1.91), 3.675 (1.73), 3.691 (1.41), 4.286(0.64), 7.358 (2.99), 7.387 (1.36), 7.401 (5.34), 7.412 (4.79), 7.419 (4.47),7.424 (5.17), 7.437 (1.59), 7.554 (3.13), 7.566 (2.68), 7.577 (2.30), 7.702(8.48), 8.747 (1.57), 8.762 (2.93)。
实施例207
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
向(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (45 mg, 65 µmol, 非对映异构体3, 实施例210A)的二氯甲烷(0.5 ml)溶液中加入TFA (110 µl, 1.43 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得22 mg (100%纯度，理论的53%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.6°, 436 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (6.49), 0.912 (16.00), 0.930(7.83), 1.069 (1.16), 1.098 (1.20), 1.121 (0.54), 1.243 (1.11), 1.260 (2.52),1.278 (3.35), 1.296 (2.24), 1.564 (1.46), 1.602 (1.36), 1.634 (1.14), 1.751(1.72), 1.784 (1.42), 1.814 (1.24), 1.825 (1.32), 1.836 (2.15), 1.857 (2.26),1.883 (1.55), 2.050 (2.20), 2.077 (10.21), 2.109 (5.78), 2.328 (0.41), 2.367(0.34), 2.404 (0.80), 2.430 (1.31), 2.458 (0.96), 2.670 (0.35), 2.723 (0.91),2.755 (1.66), 2.783 (0.94), 3.409 (2.32), 3.498 (3.72), 3.528 (3.05), 3.584(0.97), 3.599 (1.25), 3.617 (1.88), 3.633 (2.25), 3.648 (1.36), 3.660 (1.49),3.677 (1.98), 3.696 (1.66), 3.712 (0.97), 3.730 (0.63), 7.355 (2.78), 7.384(1.19), 7.399 (4.88), 7.410 (4.38), 7.417 (3.92), 7.421 (4.57), 7.434 (1.17),7.472 (0.98), 7.555 (3.27), 7.560 (2.08), 7.567 (2.60), 7.578 (2.44), 7.637(1.08), 7.660 (13.23), 7.665 (7.07), 7.683 (0.77), 7.688 (0.90), 8.722(1.55), 8.736 (2.95), 8.750 (1.56), 12.021 (0.18)。
实施例208
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
向(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (50 mg, 72 µmol, 非对映异构体4, 实施例211A)的二氯甲烷(550 µl)溶液中加入TFA (122 µl, 1.60 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得29 mg (100%纯度，理论的64%)的标题化合物。
[α]D 20 = +33.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 636/638 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.893 (2.80), 0.911 (6.69), 0.930(3.44), 1.040 (0.22), 1.068 (0.60), 1.098 (0.62), 1.120 (0.28), 1.242 (0.50),1.260 (1.07), 1.277 (1.46), 1.288 (1.30), 1.306 (0.89), 1.323 (0.36), 1.565(0.68), 1.608 (0.66), 1.638 (0.61), 1.669 (0.27), 1.749 (0.86), 1.783 (0.69),1.813 (0.64), 1.825 (0.64), 1.837 (1.03), 1.857 (1.17), 1.883 (0.79), 2.052(0.97), 2.078 (4.80), 2.104 (0.89), 2.134 (4.71), 2.408 (0.49), 2.436 (0.80),2.501 (16.00), 2.711 (0.49), 2.743 (0.82), 2.772 (0.45), 3.391 (0.71), 3.405(0.71), 3.495 (1.33), 3.525 (1.23), 3.585 (0.29), 3.600 (0.45), 3.618 (0.88),3.633 (1.10), 3.650 (1.01), 3.668 (0.85), 3.686 (0.68), 3.702 (0.37), 3.721(0.20), 7.357 (1.35), 7.385 (0.60), 7.400 (2.46), 7.410 (2.05), 7.422 (2.29),7.435 (0.73), 7.551 (1.40), 7.564 (1.20), 7.574 (1.03), 7.630 (0.49), 7.653(5.71), 7.681 (0.35), 8.718 (0.80), 8.733 (1.55), 8.747 (0.78), 12.050(0.93)。
实施例209
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例140 (非对映异构体混合物)]
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (55 mg, 81 µmol, 非对映异构体1, 实施例212A)的二氯甲烷 (620µl)溶液中加入TFA (140 µl, 1.78 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得31 mg (100%纯度，理论的62%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.936 (15.61), 1.064(0.58), 1.078 (1.42), 1.084 (1.41), 1.097 (1.41), 1.102 (1.47), 1.117 (0.60),1.123 (0.56), 1.231 (0.22), 1.613 (0.50), 1.634 (1.34), 1.654 (1.48), 1.675(0.64), 1.735 (2.32), 1.740 (2.10), 1.757 (2.38), 1.782 (1.39), 1.798 (2.50),1.805 (2.60), 1.814 (2.76), 1.821 (2.68), 1.828 (2.74), 1.844 (1.25), 1.863(0.27), 2.010 (0.25), 2.020 (0.39), 2.037 (0.85), 2.046 (2.13), 2.064 (6.16),2.069 (7.11), 2.090 (2.07), 2.101 (1.52), 2.140 (3.50), 2.223 (0.26), 2.388(0.21), 2.438 (1.09), 2.457 (1.74), 2.476 (1.11), 2.616 (0.17), 2.685 (0.84),2.703 (1.42), 2.722 (0.81), 3.446 (3.21), 3.470 (3.69), 3.495 (2.02), 3.599(1.21), 3.611 (1.68), 3.621 (1.82), 3.671 (1.25), 7.349 (2.25), 7.362 (3.62),7.394 (1.37), 7.407 (4.92), 7.413 (4.94), 7.419 (5.18), 7.432 (1.39), 7.556(3.06), 7.567 (2.56), 7.572 (2.44), 7.641 (2.35), 7.655 (10.60), 7.661(6.80), 7.665 (6.00), 7.676 (1.43), 7.679 (1.49), 8.756 (2.07), 8.765 (3.88),8.775 (2.04)。
实施例210
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体2)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (54 mg, 80 µmol, 非对映异构体2, 实施例213A)的二氯甲烷 (612µl)溶液中加入TFA (135 µl, 1.75 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得32 mg (100%纯度，理论的65%)的标题化合物。
[α]D 20 = -21.8°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.924 (16.00), 0.935 (15.74), 1.056(0.52), 1.063 (0.63), 1.076 (1.57), 1.082 (1.58), 1.096 (1.60), 1.100 (1.67),1.115 (0.68), 1.121 (0.63), 1.231 (0.24), 1.630 (1.33), 1.650 (1.46), 1.736(2.56), 1.741 (2.31), 1.758 (2.71), 1.777 (1.77), 1.783 (1.70), 1.803 (3.04),1.812 (3.22), 1.820 (3.18), 1.827 (3.32), 1.843 (1.39), 1.861 (0.33), 1.912(0.18), 2.015 (0.47), 2.033 (1.03), 2.042 (2.40), 2.060 (6.59), 2.068 (7.94),2.088 (2.88), 2.098 (2.41), 2.128 (2.87), 2.183 (1.04), 2.203 (0.44), 2.388(0.27), 2.448 (1.37), 2.616 (0.22), 2.689 (1.13), 2.707 (2.01), 2.727 (1.10),3.444 (3.52), 3.470 (3.91), 3.494 (2.73), 3.596 (0.97), 3.606 (1.40), 3.617(1.98), 3.627 (2.24), 3.637 (1.42), 3.668 (1.72), 3.679 (1.54), 7.349 (2.52),7.361 (4.01), 7.393 (1.55), 7.406 (5.60), 7.412 (5.50), 7.418 (5.79), 7.431(1.52), 7.482 (0.41), 7.539 (0.39), 7.557 (3.59), 7.568 (2.93), 7.572 (2.82),7.640 (3.18), 7.655 (13.58), 7.661 (7.95), 7.665 (7.00), 7.676 (1.83), 7.679(1.86), 7.691 (0.24), 7.694 (0.24), 8.756 (1.89), 8.765 (3.35), 8.774 (1.84)。
实施例211
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体3)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (43 mg, 63 µmol, 非对映异构体3, 实施例214A)的二氯甲烷 (490µl)溶液中加入TFA (107 µl, 1.39 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得32 mg (100%纯度，理论的65%)的标题化合物。
[α]D 20 = +28.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (16.00), 0.937 (15.62), 1.073(0.62), 1.087 (1.54), 1.092 (1.54), 1.111 (1.60), 1.126 (0.64), 1.132 (0.60),1.232 (0.37), 1.635 (1.27), 1.654 (1.37), 1.742 (2.59), 1.747 (2.38), 1.753(1.94), 1.764 (2.85), 1.770 (2.57), 1.782 (1.70), 1.788 (1.71), 1.802 (2.90),1.810 (2.73), 1.825 (3.13), 1.832 (3.13), 1.848 (1.67), 1.866 (0.40), 2.030(0.47), 2.048 (1.13), 2.057 (2.98), 2.075 (10.52), 2.082 (8.56), 2.096(3.00), 2.104 (2.18), 2.110 (2.35), 2.128 (2.72), 2.216 (0.36), 2.389 (0.23),2.478 (1.40), 2.617 (0.18), 2.720 (1.08), 2.739 (1.95), 2.759 (1.06), 3.394(1.70), 3.466 (1.91), 3.496 (2.75), 3.518 (2.09), 3.611 (1.33), 3.623 (1.95),3.633 (2.23), 3.643 (1.46), 3.673 (1.78), 3.684 (1.62), 4.021 (3.98), 7.351(2.40), 7.361 (3.19), 7.364 (4.04), 7.396 (1.42), 7.405 (3.71), 7.410 (5.53),7.415 (5.55), 7.422 (5.89), 7.434 (1.58), 7.562 (3.71), 7.573 (3.06), 7.577(3.13), 7.662 (2.25), 7.677 (12.80), 7.681 (8.38), 7.684 (7.38), 7.696(1.44), 7.699 (1.60), 8.763 (1.83), 8.773 (3.46), 8.783 (1.97)。
实施例212
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (非对映异构体4)
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[3-甲基哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (53 mg, 78 µmol, 非对映异构体4, 实施例215A)的二氯甲烷 (600µl)溶液中加入TFA (132 µl, 1.72 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得26 mg (100%纯度，理论的53%)的标题化合物。
[α]D 20 = +11.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 622/624 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (16.00), 0.936 (15.89), 1.064(0.59), 1.078 (1.47), 1.083 (1.49), 1.097 (1.49), 1.102 (1.57), 1.116 (0.65),1.123 (0.61), 1.230 (0.21), 1.613 (0.51), 1.634 (1.38), 1.655 (1.54), 1.675(0.66), 1.735 (2.39), 1.740 (2.19), 1.757 (2.49), 1.781 (1.46), 1.798 (2.63),1.804 (2.79), 1.813 (2.92), 1.821 (2.88), 1.828 (2.98), 1.843 (1.28), 1.862(0.30), 2.018 (0.36), 2.035 (0.83), 2.044 (2.11), 2.063 (6.09), 2.068 (7.27),2.086 (2.04), 2.089 (2.21), 2.099 (1.65), 2.140 (3.69), 2.222 (0.30), 2.388(0.20), 2.438 (1.12), 2.457 (1.81), 2.476 (1.13), 2.616 (0.20), 2.684 (0.89),2.704 (1.50), 2.722 (0.88), 3.447 (3.51), 3.470 (3.99), 3.495 (2.22), 3.599(1.31), 3.610 (1.79), 3.620 (1.95), 3.670 (1.33), 7.349 (2.41), 7.361 (3.73),7.393 (1.49), 7.407 (5.12), 7.412 (5.06), 7.419 (5.28), 7.431 (1.38), 7.556(3.17), 7.567 (2.64), 7.571 (2.47), 7.640 (2.43), 7.655 (10.78), 7.661(6.89), 7.664 (6.03), 7.676 (1.37), 7.679 (1.44), 8.756 (2.16), 8.766 (3.93),8.776 (2.02)。
实施例213
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体1)
[结构式参见实施例150 (外消旋体)]
分离来自实施例150的对映异构体：
将(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体, 183 mg, 309 µmol, 实施例150)通过制备型SFC在手性柱上分离为对映异构体 (参见实施例213和214) [柱：Daicel Chiralcel OX-H, 5 µm,250 mm x 20 mm; 流速：60 ml/min; UV 检测：230 nm, 温度：25℃; 洗脱剂: 80% 二氧化碳/20% 乙醇; 等度]。将合并的目标级分在30℃/30毫巴各自浓缩。
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体1)
在所述非对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的90 mg (> 99%纯度，ee值> 97%)的标题化合物。
[α]D 20 = -10.8°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.17), 0.069 (0.30), 0.146(0.19), 1.235 (0.96), 1.745 (0.36), 1.763 (0.84), 1.779 (1.06), 1.797 (1.31),1.819 (1.05), 1.835 (0.71), 1.880 (3.50), 1.976 (0.55), 1.997 (1.12), 2.009(1.39), 2.028 (1.49), 2.046 (2.35), 2.072 (5.97), 2.088 (7.64), 2.117(11.26), 2.293 (16.00), 2.366 (0.29), 2.670 (0.41), 2.710 (0.21), 3.165(4.29), 3.450 (2.65), 3.479 (5.58), 3.506 (3.83), 3.533 (1.13), 3.665 (1.00),3.683 (1.61), 3.702 (1.43), 3.717 (1.21), 3.736 (0.69), 6.930 (1.26), 6.945(2.35), 6.951 (2.51), 6.966 (1.32), 6.972 (1.35), 7.141 (2.38), 7.147 (2.44),7.168 (2.44), 7.174 (2.35), 7.200 (2.42), 7.216 (2.84), 7.237 (2.08), 7.479(1.02), 7.677 (1.46), 7.699 (9.77), 7.708 (5.87), 7.731 (0.97), 8.722 (1.64),8.736 (2.62), 8.749 (1.57), 12.074 (0.51)。
实施例214
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(5-氟-2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例213描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的91 mg (>99%纯度，ee值> 95%)的标题化合物。
[α]D 20 = +15.6°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法2): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.22), 0.069 (0.40), 0.146(0.25), 0.854 (0.28), 1.236 (1.91), 1.743 (0.33), 1.761 (0.79), 1.776 (1.03),1.795 (1.26), 1.817 (1.00), 1.833 (0.64), 1.880 (3.52), 1.974 (0.55), 1.995(1.09), 2.008 (1.35), 2.025 (1.40), 2.044 (2.36), 2.067 (5.71), 2.083 (7.36),2.117 (11.16), 2.292 (16.00), 2.327 (0.76), 2.366 (0.39), 2.669 (0.53), 2.710(0.36), 3.164 (4.38), 3.449 (2.80), 3.479 (5.80), 3.506 (3.89), 3.532 (1.17),3.665 (1.03), 3.683 (1.64), 3.701 (1.45), 3.717 (1.24), 3.736 (0.71), 6.924(1.15), 6.930 (1.27), 6.945 (2.41), 6.951 (2.58), 6.966 (1.37), 6.972 (1.37),7.140 (2.43), 7.146 (2.46), 7.167 (2.48), 7.173 (2.37), 7.199 (2.53), 7.215(2.93), 7.220 (2.73), 7.236 (2.18), 7.477 (1.00), 7.677 (1.54), 7.699(10.24), 7.704 (7.44), 7.708 (5.90), 7.727 (0.92), 7.731 (1.00), 8.724(1.65), 8.737 (2.63), 8.752 (1.58), 12.098 (0.31)。
实施例215
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
[结构式参见实施例154 (外消旋体)]
向(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (301 mg, 500 µmol, 实施例48A)于NMP (2.0 ml)的混合物中加入吡咯烷 (125µl, 1.50 mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，将混合物与乙酸乙酯 (100ml)混合并用水 (100 ml)洗涤一次。将水相用乙酸乙酯 (100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法33)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。直接获得标题化合物(而无需分离叔丁基酯和随后的水解步骤)，因为所用反应物明显呈已经部分水解形式。获得27 mg (100%纯度，理论的9%)的标题化合物。
[α]D 20 = +25.1°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.81), 1.020 (0.81), 1.029(0.43), 1.036 (0.81), 1.245 (0.78), 1.261 (0.79), 1.277 (0.42), 1.402 (0.68),1.838 (0.86), 1.898 (16.00), 1.938 (2.12), 2.066 (2.00), 2.077 (2.29), 2.102(4.07), 2.129 (6.46), 2.142 (7.04), 2.159 (7.73), 2.178 (7.47), 2.196(11.68), 2.328 (0.69), 2.367 (0.78), 2.667 (0.96), 2.686 (1.84), 2.695(8.17), 2.710 (0.72), 3.285 (2.20), 3.303 (3.04), 3.321 (2.14), 3.718 (7.64),3.816 (7.02), 7.266 (1.61), 7.277 (1.87), 7.290 (3.14), 7.301 (3.22), 7.315(2.42), 7.326 (2.20), 7.386 (2.00), 7.407 (3.05), 7.418 (2.99), 7.566 (1.86),7.588 (3.77), 7.615 (5.18), 7.635 (2.29), 8.817 (3.70)。
实施例216
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (301 mg, 500 µmol, 实施例49A)于NMP (2.0 ml)中的混合物中加入吡咯烷 (125µl, 1.50 mmol)，并将混合物在110℃搅拌2 h。冷却至室温后，将混合物与乙酸乙酯 (100ml)混合并用水 (100 ml)洗涤一次。将水相用乙酸乙酯 (100 ml)萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法33)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。直接获得标题化合物(而无需分离叔丁基酯和随后的水解步骤)，因为所用反应物明显呈已经部分水解形式。获得15 mg (100%纯度，理论的5%)的标题化合物。
[α]D 20 = -26.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 580/582 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (3.21), 0.853 (0.68), 1.120(0.42), 1.135 (0.88), 1.150 (0.46), 1.234 (8.39), 1.606 (0.89), 1.667 (1.32),1.689 (2.77), 1.713 (2.12), 1.872 (16.00), 1.919 (2.19), 1.938 (1.34), 1.987(2.25), 2.174 (10.50), 2.227 (1.01), 2.248 (0.88), 2.328 (0.52), 2.346(0.56), 2.366 (0.42), 2.670 (0.49), 2.694 (6.62), 2.710 (0.54), 3.285 (4.71),3.303 (8.01), 3.526 (6.69), 3.571 (9.55), 3.653 (3.61), 3.822 (1.24), 7.226(1.39), 7.236 (1.65), 7.249 (2.96), 7.258 (3.79), 7.274 (2.59), 7.279 (2.66),7.285 (2.57), 7.336 (2.05), 7.348 (2.38), 7.358 (3.09), 7.369 (2.96), 7.391(1.71), 7.466 (7.59), 7.488 (12.49), 7.544 (6.80), 7.549 (6.31), 7.566(3.94), 7.571 (3.80), 7.589 (0.63), 7.615 (0.53), 8.526 (0.60), 8.859 (0.49),8.938 (3.00)。
实施例217
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
[结构式参见实施例155 (外消旋体)]
向(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 99 µmol, 对映异构体1, 实施例216A)的二氯甲烷(1.8 ml)溶液中加入TFA (169 µl, 2.19 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得18 mg (100%纯度，理论的28%)的标题化合物。
[α]D 20 = +33.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.41), 0.006 (1.38), 0.071(0.81), 1.235 (0.63), 1.353 (0.24), 1.361 (0.68), 1.885 (4.28), 1.969 (0.95),2.070 (2.84), 2.097 (5.30), 2.111 (4.98), 2.122 (5.25), 2.165 (16.00), 2.292(0.18), 2.304 (0.18), 2.362 (0.41), 2.523 (0.97), 2.636 (0.39), 3.170 (5.56),3.317 (1.07), 3.457 (3.41), 3.480 (6.14), 3.503 (3.20), 3.727 (2.01), 7.274(1.01), 7.283 (1.19), 7.293 (2.09), 7.302 (2.18), 7.313 (1.54), 7.322 (1.36),7.411 (2.06), 7.419 (2.03), 7.683 (3.35), 7.701 (12.28), 7.711 (8.00), 7.715(7.27), 7.728 (2.00), 7.732 (2.13), 8.838 (2.94)。
实施例218
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (70 mg, 102 µmol, 对映异构体2, 实施例217A)的二氯甲烷(1.8 ml)溶液中加入TFA (173 µl, 2.24 mmol)，并将混合物在室温下静置16 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法7)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得27 mg (100%纯度，理论的42%)的标题化合物。
[α]D 20 = -33.8°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 630/632 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.21), -0.007 (2.56), 0.006(1.56), 0.069 (0.21), 0.117 (0.20), 1.234 (0.54), 1.353 (0.21), 1.361 (0.19),1.370 (0.20), 1.885 (4.23), 1.967 (0.93), 2.069 (2.85), 2.084 (4.22), 2.094(5.84), 2.114 (4.95), 2.127 (5.76), 2.164 (16.00), 2.304 (0.18), 2.358(0.39), 2.362 (0.50), 2.519 (1.30), 2.522 (0.91), 2.635 (0.48), 3.169 (5.45),3.314 (1.22), 3.457 (3.35), 3.480 (6.01), 3.503 (3.07), 3.730 (1.95), 7.274(1.09), 7.283 (1.25), 7.293 (2.14), 7.302 (2.17), 7.313 (1.56), 7.322 (1.38),7.411 (2.05), 7.419 (1.97), 7.683 (3.38), 7.701 (12.40), 7.710 (8.28), 7.715(7.26), 7.728 (2.01), 7.732 (2.08), 8.826 (1.80), 8.837 (3.09)。
实施例219
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
[结构式参见实施例159 (外消旋体)]
向5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (35 mg, 49 µmol, 对映异构体1, 实施例218A)的二氯甲烷 (378 µl)溶液中加入TFA (83 µl, 1.08 mmol)，并将混合物在室温下静置4天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得15 mg (100%纯度，理论的51%)的标题化合物。
[α]D 20 = +31.4°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.18), 1.234 (0.71), 1.259(0.35), 1.298 (0.28), 1.360 (1.00), 1.602 (13.68), 1.781 (8.50), 1.891(0.92), 1.965 (1.10), 2.071 (3.58), 2.107 (7.74), 2.133 (15.66), 2.272(0.34), 2.327 (0.34), 2.366 (0.31), 2.669 (0.32), 2.710 (0.31), 3.318 (2.40),3.491 (10.92), 3.505 (16.00), 3.520 (10.56), 3.711 (2.90), 7.262 (1.06),7.273 (1.27), 7.285 (2.29), 7.296 (2.42), 7.311 (1.84), 7.322 (1.74), 7.384(1.63), 7.395 (1.94), 7.405 (2.60), 7.416 (2.58), 7.438 (1.37), 7.529 (5.55),7.551 (10.09), 7.599 (5.55), 7.604 (5.36), 7.621 (3.13), 7.626 (3.13), 8.804(3.10)。
实施例220
5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
向5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (28 mg, 39 µmol, 对映异构体2, 实施例219A)的二氯甲烷 (300 µl)溶液中加入TFA (66 µl, 858 µmol)，并将混合物在室温下静置4天。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法6)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得9 mg (100%纯度，理论的39%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 608/610 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.90), 1.259 (0.51), 1.298(0.35), 1.360 (0.94), 1.602 (13.49), 1.781 (8.38), 1.880 (2.79), 1.946(1.09), 2.055 (3.52), 2.085 (6.46), 2.132 (15.36), 2.274 (0.37), 2.326(0.42), 2.366 (0.38), 2.669 (0.41), 2.710 (0.34), 3.320 (1.46), 3.490(10.99), 3.505 (16.00), 3.519 (10.58), 3.703 (2.91), 7.259 (1.22), 7.270(1.40), 7.282 (2.43), 7.293 (2.56), 7.308 (1.90), 7.319 (1.76), 7.401 (2.69),7.412 (2.69), 7.528 (6.05), 7.551 (10.65), 7.598 (5.94), 7.603 (5.52), 7.620(3.18), 7.625 (3.14), 8.810 (3.11)。
实施例221
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体1)
[结构式参见实施例180 (非对映异构体混合物)]
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (14 mg, 20 µmol, 非对映异构体1, 实施例220A)的二氯甲烷 (153 µl)溶液中加入TFA (34 µl, 439 µmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得7 mg (100%纯度，理论的51%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.024 (0.18), 0.852 (0.29), 0.923(0.20), 1.232 (1.22), 1.369 (0.28), 1.648 (2.02), 1.723 (1.34), 1.809 (1.91),1.910 (3.93), 1.924 (3.45), 2.040 (1.60), 2.154 (4.33), 2.183 (8.36), 2.299(0.27), 2.388 (0.31), 2.618 (0.25), 2.695 (0.22), 3.097 (2.45), 3.164 (2.36),3.330 (5.54), 3.413 (16.00), 3.765 (1.57), 4.002 (1.26), 4.100 (1.07), 4.839(1.36), 4.919 (1.34), 7.459 (1.70), 7.473 (1.94), 7.519 (2.29), 7.533 (3.23),7.573 (2.41), 7.658 (2.35), 7.673 (5.57), 7.689 (4.72), 7.704 (1.81), 8.972(1.67)。
实施例222
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体2)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (17 mg, 24 µmol, 非对映异构体2, 实施例220A)的二氯甲烷 (186 µl)溶液中加入TFA (41 µl, 533 µmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得7 mg (100%纯度，理论的51%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (0.19), 1.233 (0.77), 1.645(1.59), 1.817 (1.51), 1.912 (2.83), 1.925 (2.37), 1.945 (1.40), 1.968 (0.93),2.060 (0.51), 2.073 (1.19), 2.083 (1.71), 2.097 (3.37), 2.108 (3.12), 2.114(3.29), 2.128 (2.50), 2.151 (3.80), 2.160 (4.09), 2.184 (16.00), 2.197(2.28), 2.214 (0.72), 2.290 (1.68), 2.301 (1.57), 2.389 (0.24), 2.617 (0.24),3.086 (1.75), 3.180 (1.65), 3.192 (1.74), 3.326 (1.77), 3.336 (1.90), 3.395(1.70), 3.415 (1.17), 3.434 (1.69), 3.453 (1.22), 3.805 (3.40), 3.816 (3.99),3.826 (4.27), 3.835 (4.43), 3.912 (6.65), 4.040 (3.28), 4.055 (3.16), 4.064(3.35), 4.073 (3.57), 4.079 (3.71), 4.088 (2.70), 4.098 (2.22), 4.113 (1.56),4.846 (1.43), 4.925 (1.41), 7.486 (1.89), 7.501 (2.34), 7.543 (2.74), 7.558(4.14), 7.605 (2.65), 7.619 (2.28), 7.666 (2.31), 7.671 (2.15), 7.680 (6.02),7.686 (5.41), 7.694 (3.96), 7.697 (4.31), 7.703 (3.05), 7.709 (1.79), 7.712(1.82), 7.718 (1.29), 8.838 (2.29), 8.848 (2.59)。
实施例223
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体3)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (32 mg, 46 µmol, 非对映异构体3, 实施例220A)的二氯甲烷 (351 µl)溶液中加入TFA (77 µl, 1.0 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得15 mg (100%纯度，理论的52%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.244 (0.46), 1.255(0.44), 1.259 (0.38), 1.270 (0.31), 1.646 (1.40), 1.817 (1.34), 1.912 (2.53),1.926 (2.11), 1.944 (1.31), 1.968 (0.82), 2.009 (0.20), 2.060 (0.58), 2.074(1.12), 2.083 (1.63), 2.097 (3.20), 2.109 (2.88), 2.114 (3.11), 2.129 (2.31),2.151 (3.35), 2.160 (3.84), 2.184 (16.00), 2.197 (2.11), 2.214 (0.68), 2.289(1.54), 2.301 (1.44), 2.306 (1.31), 2.389 (0.24), 2.617 (0.21), 3.074 (1.12),3.089 (1.58), 3.185 (1.49), 3.197 (1.59), 3.214 (1.04), 3.320 (1.20), 3.330(1.56), 3.340 (1.66), 3.351 (0.95), 3.398 (1.52), 3.420 (1.00), 3.437 (1.49),3.456 (1.05), 3.806 (1.52), 3.817 (1.72), 3.827 (1.71), 3.834 (1.57), 4.040(4.13), 4.049 (4.31), 4.056 (4.60), 4.064 (5.06), 4.071 (5.46), 4.079 (5.82),4.088 (5.09), 4.099 (4.83), 4.113 (4.27), 4.847 (1.34), 4.926 (1.33), 7.028(0.27), 7.113 (0.32), 7.198 (0.28), 7.486 (1.95), 7.501 (2.41), 7.543 (3.07),7.558 (4.54), 7.605 (2.56), 7.619 (2.13), 7.668 (2.51), 7.674 (2.27), 7.683(6.65), 7.689 (5.63), 7.696 (4.24), 7.700 (4.26), 7.702 (3.33), 7.706 (2.72),7.711 (1.61), 7.715 (1.64), 7.717 (1.20), 7.721 (1.08), 8.835 (2.19), 8.846(2.41), 9.683 (0.16)。
实施例224
5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸 (非对映异构体4)
向5-[({6-溴-2-[3-氟哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,3,6-三氯苯基)戊酸叔丁酯 (27 mg, 38 µmol, 非对映异构体4, 实施例220A)的二氯甲烷 (296 µl)溶液中加入TFA (65 µl, 846 µmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得9 mg (100%纯度，理论的36%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 644/646/648 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.841 (0.19), 0.853 (0.24), 0.913(0.21), 1.231 (0.86), 1.552 (0.61), 1.648 (2.28), 1.674 (0.65), 1.812 (2.09),1.825 (1.79), 1.910 (4.02), 1.924 (2.87), 1.947 (1.51), 1.970 (1.30), 2.061(1.95), 2.076 (2.56), 2.083 (3.02), 2.096 (3.15), 2.109 (2.63), 2.121 (2.60),2.145 (5.67), 2.166 (4.32), 2.180 (16.00), 2.278 (1.99), 2.389 (0.46), 2.616(0.26), 3.077 (1.94), 3.093 (2.84), 3.174 (2.89), 3.427 (5.68), 3.449 (3.64),3.783 (0.87), 3.791 (1.60), 3.802 (1.66), 3.812 (1.93), 3.822 (1.47), 4.054(1.96), 4.062 (1.76), 4.070 (1.68), 4.077 (1.98), 4.088 (1.51), 4.099 (1.29),4.109 (1.07), 4.124 (0.59), 4.839 (1.68), 4.919 (1.66), 7.484 (2.30), 7.498(2.76), 7.539 (4.21), 7.554 (6.01), 7.603 (3.12), 7.617 (2.69), 7.662 (3.82),7.667 (2.96), 7.677 (9.70), 7.682 (7.07), 7.690 (6.12), 7.694 (6.22), 7.700(3.79), 7.705 (2.38), 7.709 (2.46), 7.715 (1.52), 8.837 (2.65), 8.846 (3.25)。
实施例225
5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
将5-[({6-溴-2-(3-乙基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 56 mg, 86.9 µmol, 实施例227A)溶于二氯甲烷(1.2 ml)。在室温下，加入TFA (650 µl, 8.7 mmol)并将混合物在室温下搅拌90 min。在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。将残余物溶于少量DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法15)。将目标级分通过旋转蒸发一起浓缩，并将残余物真空干燥。获得48 mg (100%纯度，理论的94%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.890 (6.60), 0.908(16.00), 0.927 (8.11), 1.035 (0.56), 1.064 (1.36), 1.093 (1.40), 1.116(0.62), 1.238 (1.14), 1.256 (2.65), 1.275 (3.54), 1.292 (2.47), 1.560 (1.54),1.602 (1.47), 1.632 (1.31), 1.747 (1.98), 1.786 (1.98), 1.809 (1.45), 1.842(1.85), 1.877 (1.52), 2.002 (1.18), 2.015 (1.54), 2.034 (1.67), 2.054 (1.89),2.063 (1.63), 2.108 (12.92), 2.119 (6.84), 2.139 (2.27), 2.160 (0.71), 2.327(0.67), 2.422 (1.36), 2.670 (0.80), 2.709 (1.23), 2.737 (1.87), 2.766 (1.05),3.481 (2.87), 3.513 (2.74), 3.616 (1.09), 3.634 (1.63), 3.649 (2.32), 3.662(1.38), 3.677 (1.11), 3.696 (1.45), 7.122 (2.01), 7.143 (1.43), 7.198 (1.72),7.209 (1.78), 7.221 (2.79), 7.232 (2.72), 7.244 (1.31), 7.256 (1.20), 7.291(1.65), 7.300 (2.36), 7.315 (1.65), 7.426 (0.71), 7.624 (1.40), 7.647(11.57), 7.654 (6.46), 7.677 (1.03), 8.729 (2.85), 12.061 (5.15)。
实施例226
(-)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (两种非对映异构体的混合物)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (118 mg, 183 µmol, 两种非对映异构体的混合物, 实施例228A)的二氯甲烷 (1.4 ml)溶液中加入TFA (310 µl, 4.03 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得88 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = -32.2°, 589 nm, c = 0.46 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.21), 0.839 (0.16), 0.851(0.32), 0.862 (0.18), 0.895 (7.27), 0.907 (16.00), 0.919 (8.17), 1.036(0.49), 1.042 (0.58), 1.057 (1.40), 1.062 (1.43), 1.076 (1.48), 1.081 (1.49),1.096 (0.64), 1.103 (0.57), 1.227 (2.36), 1.245 (1.25), 1.257 (2.57), 1.269(3.67), 1.280 (3.10), 1.292 (1.60), 1.551 (1.33), 1.556 (1.48), 1.574 (0.99),1.585 (0.77), 1.606 (1.26), 1.627 (1.34), 1.647 (0.55), 1.748 (2.00), 1.769(1.82), 1.775 (1.61), 1.791 (1.33), 1.805 (1.44), 1.814 (1.08), 1.829 (0.61),1.853 (1.68), 1.870 (1.64), 1.997 (0.58), 2.010 (1.28), 2.018 (1.73), 2.032(1.83), 2.041 (1.27), 2.053 (1.10), 2.064 (1.27), 2.073 (1.48), 2.078 (1.64),2.091 (4.12), 2.104 (7.92), 2.116 (7.21), 2.130 (3.21), 2.144 (1.34), 2.157(0.68), 2.414 (0.84), 2.714 (0.86), 2.733 (1.45), 2.752 (0.82), 3.494 (3.60),3.510 (2.68), 3.627 (1.33), 3.637 (1.69), 3.640 (1.59), 3.649 (2.00), 3.709(1.15), 7.127 (1.84), 7.140 (1.20), 7.211 (1.72), 7.219 (1.85), 7.226 (2.96),7.234 (2.92), 7.242 (1.44), 7.250 (1.30), 7.301 (1.79), 7.309 (2.30), 7.317(1.78), 7.448 (0.24), 7.635 (2.37), 7.649 (9.88), 7.657 (5.87), 7.672 (1.32),8.744 (1.47), 8.754 (2.67)。
实施例227
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体1)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (37 mg, 57 µmol, 非对映异构体1, 实施例229A)的二氯甲烷 (442 µl)溶液中加入TFA (97 µl, 1.26 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得20 mg (100%纯度，理论的60%)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (1.57), 0.839 (0.20), 0.851(0.40), 0.862 (0.20), 0.895 (6.95), 0.908 (16.00), 0.920 (7.91), 1.036(0.39), 1.042 (0.45), 1.057 (1.08), 1.062 (1.11), 1.076 (1.14), 1.081 (1.15),1.096 (0.50), 1.103 (0.45), 1.228 (3.22), 1.245 (1.13), 1.256 (2.13), 1.268(3.04), 1.280 (2.59), 1.292 (1.39), 1.539 (0.79), 1.545 (0.94), 1.550 (1.07),1.557 (1.21), 1.562 (1.04), 1.574 (0.82), 1.605 (0.92), 1.626 (0.99), 1.646(0.43), 1.747 (1.60), 1.752 (1.34), 1.764 (1.31), 1.769 (1.42), 1.774 (1.36),1.787 (1.08), 1.796 (1.06), 1.802 (1.15), 1.811 (0.88), 1.817 (0.65), 1.826(0.52), 1.854 (1.30), 1.862 (0.90), 1.870 (1.27), 1.993 (0.47), 2.006 (1.01),2.014 (1.35), 2.027 (1.49), 2.036 (0.99), 2.041 (1.03), 2.053 (1.23), 2.062(1.16), 2.079 (2.91), 2.094 (4.55), 2.108 (4.56), 2.121 (2.74), 2.135 (1.28),2.148 (0.71), 2.417 (0.69), 2.695 (0.28), 2.713 (0.72), 2.733 (1.24), 2.752(0.70), 3.478 (2.03), 3.495 (3.09), 3.511 (2.04), 3.612 (0.89), 3.621 (1.38),3.634 (1.50), 3.643 (1.98), 3.652 (1.12), 3.709 (1.00), 7.125 (1.33), 7.209(1.28), 7.217 (1.39), 7.225 (2.20), 7.232 (2.18), 7.240 (1.10), 7.247 (0.98),7.290 (1.07), 7.295 (1.34), 7.299 (1.42), 7.305 (1.91), 7.310 (1.40), 7.314(1.34), 7.320 (1.05), 7.499 (0.20), 7.634 (2.33), 7.649 (9.46), 7.656 (5.17),7.659 (4.64), 7.671 (1.16), 7.674 (1.22), 8.745 (1.67), 8.755 (2.75), 8.764(1.62)。
实施例228
(+)-5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体2)
向5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (43 mg, 67 µmol, 非对映异构体2, 实施例230A)的二氯甲烷 (513 µl)溶液中加入TFA (113 µl, 1.47 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得25 mg (100%纯度，理论的63%)的标题化合物。
[α]D 20 = +47.3°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (1.15), 0.852 (0.27), 0.895(6.90), 0.907 (16.00), 0.919 (7.82), 1.037 (0.38), 1.043 (0.44), 1.058(1.06), 1.063 (1.08), 1.077 (1.11), 1.083 (1.12), 1.097 (0.50), 1.104 (0.44),1.230 (2.23), 1.247 (0.91), 1.258 (1.89), 1.270 (2.65), 1.281 (2.16), 1.290(1.20), 1.557 (1.06), 1.586 (0.60), 1.606 (1.01), 1.628 (1.08), 1.648 (0.45),1.750 (1.53), 1.755 (1.31), 1.760 (1.16), 1.771 (1.65), 1.783 (1.27), 1.791(1.07), 1.799 (1.12), 1.807 (0.84), 1.813 (0.64), 1.822 (0.50), 1.855 (1.27),1.871 (1.24), 1.990 (0.41), 2.003 (0.94), 2.012 (1.23), 2.025 (1.35), 2.034(0.86), 2.038 (0.86), 2.046 (0.75), 2.055 (0.78), 2.064 (0.82), 2.082 (2.33),2.095 (4.70), 2.108 (7.35), 2.121 (2.98), 2.135 (1.06), 2.148 (0.51), 2.412(0.62), 2.730 (0.98), 3.491 (2.76), 3.509 (2.34), 3.614 (0.80), 3.623 (1.33),3.636 (1.50), 3.645 (2.05), 3.654 (1.10), 3.701 (0.84), 7.126 (1.43), 7.140(0.93), 7.210 (1.32), 7.217 (1.42), 7.225 (2.26), 7.233 (2.23), 7.240 (1.11),7.248 (1.00), 7.292 (1.09), 7.297 (1.34), 7.301 (1.40), 7.307 (1.90), 7.313(1.37), 7.317 (1.32), 7.322 (1.04), 7.632 (1.89), 7.647 (7.35), 7.654 (4.76),7.658 (4.23), 7.669 (1.08), 7.672 (1.12), 8.748 (1.37), 8.757 (2.29), 8.767(1.29)。
实施例229
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
向于NMP (2.6 ml)中的(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体, 500 mg, 86%纯度，0.88 mmol, 实施例234A)和3,3-二氟哌啶盐酸盐 (804 mg, 5.10 mmol)中加入DIPEA (2.1 ml, 12 mmol)，并将混合物在120℃搅拌4天。然后，将混合物冷却至室温并将反应混合物加至1 M盐酸。将混合物用二氯甲烷萃取，并将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物通过柱色谱预先纯化(Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0-40% 甲醇)，然后通过制备型HPLC再纯化(方法27)。获得212 mg (99%纯度，理论的42%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 574/576 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.262 (1.33), 1.935 (1.64), 1.950(1.86), 1.957 (1.72), 1.967 (1.54), 1.974 (1.08), 1.985 (0.60), 1.991 (0.70),2.009 (0.48), 2.022 (0.57), 2.039 (0.67), 2.055 (1.10), 2.071 (1.05), 2.087(0.88), 2.106 (0.65), 2.121 (0.52), 2.142 (0.63), 2.155 (0.73), 2.173 (0.67),2.190 (0.41), 2.208 (0.49), 2.212 (0.57), 2.244 (16.00), 2.277 (2.20), 2.295(3.73), 2.315 (1.53), 2.366 (15.79), 2.389 (2.69), 2.628 (2.33), 3.127(1.35), 3.138 (1.70), 3.389 (0.46), 3.396 (0.53), 3.402 (0.53), 3.410 (0.81),3.433 (1.79), 3.447 (0.50), 3.461 (2.58), 3.489 (1.35), 3.677 (0.49), 3.690(0.54), 3.699 (0.48), 3.711 (1.03), 3.725 (0.66), 3.732 (0.61), 3.746 (0.54),3.933 (0.69), 3.949 (1.16), 3.965 (0.97), 3.982 (0.92), 3.998 (0.46), 5.949(0.59), 5.963 (1.00), 5.977 (0.56), 7.114 (0.46), 7.122 (0.56), 7.127 (0.44),7.133 (1.21), 7.142 (1.42), 7.154 (1.65), 7.167 (2.44), 7.185 (0.96), 7.193(0.71), 7.199 (0.74), 7.204 (0.97), 7.208 (0.67), 7.219 (2.04), 7.223 (3.71),7.231 (3.85), 7.234 (3.60), 7.602 (1.21), 7.607 (1.30), 7.624 (2.59), 7.629(2.96), 7.659 (4.47), 7.682 (2.17), 7.692 (3.39), 7.697 (2.97)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (197 mg)溶于二氯甲烷/甲醇 (1:1, 3.3 ml)并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 (参见实施例230和231) [柱：Daicel Chiralpak IA, 5 µm,250 mm x 30 mm; 流速：50 ml/min; 检测：UV 254 nm; 注射：0.3 ml; 洗脱剂: 己烷 +0.1体积%TFA (80%)/异丙醇 (20%), 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例230
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例229描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的71 mg(98%纯度，ee值> 99%)的标题化合物。
[α]D 20 = -5.0°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
实施例231
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例229描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的85 mg(88%纯度，ee值87%)的标题化合物。
[α]D 20 = +7.8°, 589 nm, c = 0.28 g/100 ml, 甲醇
实施例232
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外 消旋体, 500 mg, 86%纯度，0.88 mmol, 实施例234A)在吡咯烷 (3.0 ml, 2.2 mmol)中在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物通过柱色谱预先纯化 (Isolera,KP-Sil, 洗脱剂: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0-40% 甲醇)并通过制备型HPLC再纯化(方法27)。获得375 mg (99%纯度，理论的80%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 524/526 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.084 (0.46), 0.087 (0.42), 0.838(0.57), 0.850 (0.55), 0.871 (0.52), 0.888 (0.83), 1.184 (0.44), 1.217 (0.82),1.262 (7.00), 1.391 (0.53), 1.918 (2.72), 1.927 (3.16), 1.935 (8.00), 1.942(3.26), 1.951 (3.35), 1.968 (1.08), 1.977 (0.98), 1.987 (0.95), 1.993 (0.93),2.012 (0.96), 2.028 (0.87), 2.037 (0.70), 2.049 (0.87), 2.054 (0.66), 2.063(0.63), 2.075 (0.71), 2.090 (0.74), 2.102 (0.46), 2.108 (0.41), 2.118 (0.55),2.123 (0.58), 2.147 (0.43), 2.166 (0.78), 2.179 (0.93), 2.186 (0.64), 2.199(0.90), 2.224 (15.03), 2.282 (0.60), 2.301 (2.74), 2.320 (3.62), 2.339(1.34), 2.368 (16.00), 2.385 (1.42), 2.392 (11.83), 2.518 (0.66), 2.535(0.58), 2.545 (0.67), 2.560 (1.05), 2.567 (0.84), 2.574 (0.82), 2.582 (0.76),2.629 (3.84), 3.246 (0.40), 3.258 (0.54), 3.266 (0.45), 3.273 (0.42), 3.284(0.50), 3.292 (0.49), 3.297 (0.85), 3.325 (1.15), 3.352 (0.62), 3.401 (0.45),3.410 (0.84), 3.421 (1.22), 3.431 (0.88), 3.436 (0.94), 3.448 (0.68), 3.459(0.48), 3.586 (2.41), 3.602 (6.38), 3.618 (2.37), 3.671 (0.54), 3.684 (0.58),3.693 (0.54), 3.705 (0.95), 3.718 (0.69), 3.727 (0.59), 3.741 (0.56), 3.933(0.55), 3.949 (0.98), 3.966 (0.89), 3.983 (0.81), 3.999 (0.42), 5.785 (0.65),7.006 (0.54), 7.114 (0.46), 7.121 (0.50), 7.128 (0.52), 7.133 (1.29), 7.141(1.26), 7.146 (1.19), 7.154 (1.89), 7.166 (2.94), 7.181 (1.44), 7.193 (2.67),7.198 (2.32), 7.207 (4.20), 7.221 (2.42), 7.229 (3.00), 7.235 (4.04), 7.238(3.76), 7.249 (0.51), 7.507 (5.43), 7.528 (0.70), 7.576 (2.43), 7.579 (3.98)。
分离对映异构体：
将标题化合物 (360 mg)溶于DMSO/二氯甲烷/甲醇 (1:1:1, 6 ml)并通过制备型SFC在手性相上分离为对映异构体(参见实施例233和234) [柱：Chiralpak IG, 5 µm, 250 mmx 30 mm; 流速：100 ml/min; 检测：MWD 220 nm; 注射：1.0 ml; 洗脱剂: 28% 甲醇/72%二氧化碳, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
实施例233
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体1)
在实施例232描述的对映异构体分离中，获得作为较早洗脱的对映异构体的190 mg(98%纯度，ee值98%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.7°, 589 nm, c = 0.27 g/100 ml, 甲醇
实施例234
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例232描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的135 mg(96%纯度，ee值96%)的标题化合物。
[α]D 20 = -4.43°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 甲醇
实施例235
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体1)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体1, 200 mg, 85%纯度，336 µmol, 实施例241A)和哌啶 (5.0 ml)的混合物在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得160 mg (99%纯度，理论的85%)的标题化合物。
[α]D 20 = +4.73°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 氯仿
LC-MS (方法25): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.643 (1.02), 1.653 (1.13), 1.711(2.01), 1.721 (2.28), 2.018 (0.40), 2.031 (0.46), 2.039 (0.46), 2.054 (0.43),2.131 (0.52), 2.144 (0.65), 2.151 (0.45), 2.165 (0.67), 2.189 (8.51), 2.279(0.84), 2.293 (1.56), 2.299 (0.99), 2.313 (1.58), 2.323 (0.57), 2.334 (0.69),3.173 (2.55), 3.447 (0.48), 3.460 (0.61), 3.472 (0.51), 3.551 (0.42), 3.709(0.51), 3.740 (16.00), 3.815 (0.58), 3.828 (0.51), 3.838 (0.46), 3.852(0.42), 3.931 (0.47), 3.946 (0.87), 3.960 (0.54), 3.979 (0.58), 5.824 (0.55),6.845 (1.50), 6.865 (1.54), 6.958 (0.68), 6.960 (0.70), 6.979 (1.59), 6.995(0.95), 6.998 (0.90), 7.210 (1.95), 7.212 (1.90), 7.230 (2.18), 7.251 (0.81),7.255 (0.63), 7.561 (0.88), 7.566 (1.02), 7.583 (1.45), 7.589 (1.81), 7.630(2.05), 7.635 (1.95), 7.664 (0.46)。
实施例236
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体2)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体2, 200 mg, 87%纯度，344 µmol, 实施例242A)和哌啶 (5.0 ml)的混合物在100℃下搅拌1.5 h，冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得166 mg (99%纯度，理论的86%)的标题化合物。
[α]D 20 = -2.58°, 589 nm, c = 0.8 g/100 ml, 氯仿.
LC-MS (方法25): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 554/556 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.036 (0.66), 1.194 (0.73), 1.261(0.62), 1.276 (16.00), 1.282 (1.00), 1.295 (0.60), 1.610 (0.44), 1.623(0.62), 1.638 (0.83), 1.650 (0.82), 1.707 (1.46), 1.717 (1.68), 1.745 (0.88),1.760 (0.72), 2.179 (6.04), 2.225 (0.48), 2.238 (0.80), 2.258 (0.82), 2.299(0.42), 2.995 (0.57), 3.009 (0.76), 3.023 (0.54), 3.148 (1.64), 3.162 (2.07),3.173 (1.50), 3.439 (0.43), 3.729 (11.07), 3.791 (0.41), 3.924 (0.61), 3.957(0.41), 5.978 (0.72), 6.832 (0.97), 6.853 (1.08), 6.942 (0.51), 6.945 (0.50),6.962 (1.06), 6.963 (1.09), 6.980 (0.68), 6.982 (0.65), 7.199 (2.09), 7.218(2.39), 7.235 (0.57), 7.552 (0.71), 7.557 (0.73), 7.574 (1.23), 7.579 (1.51),7.625 (2.89), 7.628 (1.65), 7.634 (1.32), 7.646 (1.30)。
实施例237
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体1)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体1, 200 mg, 85%纯度，336 µmol, 实施例241A)和吡咯烷 (1.5 ml)的混合物在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得65 mg (99%纯度，理论的35%)的标题化合物。
[α]D 20 = +5.19°, 589 nm, c = 0.24 g/100 ml, 氯仿
LC-MS (方法25): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.914 (1.96), 1.923 (2.41), 1.930(5.41), 1.937 (2.38), 1.946 (2.04), 1.962 (0.41), 1.973 (0.52), 1.993 (0.40),2.007 (0.47), 2.015 (0.41), 2.019 (0.50), 2.028 (0.51), 2.032 (0.50), 2.043(0.45), 2.126 (0.75), 2.150 (4.86), 2.172 (0.56), 2.179 (0.40), 2.239 (0.55),2.272 (0.92), 2.285 (1.36), 2.292 (1.07), 2.304 (1.54), 2.324 (0.67), 2.374(0.50), 2.635 (2.71), 3.462 (0.51), 3.475 (0.63), 3.487 (0.53), 3.566 (1.94),3.577 (2.68), 3.583 (4.90), 3.599 (1.79), 3.717 (0.65), 3.741 (16.00), 3.753(0.68), 3.828 (0.47), 3.841 (0.44), 3.896 (0.41), 3.911 (0.69), 3.926 (0.48),6.082 (0.69), 6.847 (1.55), 6.867 (1.61), 6.954 (0.76), 6.956 (0.75), 6.974(1.66), 6.991 (1.01), 6.993 (0.94), 7.211 (3.38), 7.230 (3.74), 7.249 (0.85),7.253 (0.61), 7.408 (0.72), 7.430 (1.91), 7.450 (1.96), 7.456 (2.06), 7.473(0.66), 7.478 (0.82), 7.528 (1.65)。
实施例238
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体2)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体2, 127 mg, 87%纯度，218 µmol, 实施例242A)和吡咯烷 (1.0 ml)的混合物在100℃下搅拌1.5 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得24 mg (99%纯度，理论的20%)的标题化合物。
为了测定旋光度，将标题化合物的样品溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机相浓缩，将残余物干燥并溶于氯仿以测量旋光度。
[α]D 20 = -2.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 氯仿
LC-MS (方法25): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 540/542 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.260 (1.06), 1.649 (2.69), 1.790(1.96), 1.911 (2.71), 1.928 (7.02), 1.944 (3.21), 1.978 (0.87), 1.998 (0.87),2.016 (0.86), 2.035 (0.46), 2.085 (0.76), 2.099 (0.91), 2.118 (0.91), 2.139(0.64), 2.171 (6.76), 2.220 (1.98), 2.238 (1.97), 2.257 (0.91), 3.028 (2.58),3.042 (3.03), 3.056 (2.57), 3.423 (0.94), 3.435 (1.21), 3.448 (1.02), 3.568(3.20), 3.584 (7.25), 3.665 (0.70), 3.727 (16.00), 3.767 (0.91), 3.786(1.16), 3.799 (1.04), 3.822 (0.82), 3.884 (0.81), 3.899 (1.23), 3.913 (0.97),3.931 (0.85), 6.149 (1.09), 6.827 (1.86), 6.848 (2.18), 6.935 (1.01), 6.953(2.11), 6.971 (1.26), 7.192 (1.35), 7.206 (3.26), 7.225 (2.36), 7.452 (0.52),7.476 (4.64), 7.504 (0.56), 7.551 (2.52)。
实施例239
(+)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体1)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体1, 200 mg, 85%纯度，336 µmol, 实施例241A)和氮杂环庚烷 (1.5 ml)的混合物在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得65 mg (99%纯度，理论的34%)的标题化合物。
为了测定旋光度，将标题化合物的样品溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机相浓缩，将残余物干燥并溶于甲醇以测量旋光度。
[α]D 20 = +11.0°, 589 nm, c = 0.47 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法25): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.261 (0.55), 1.654 (1.36), 1.660(2.71), 1.669 (3.59), 1.677 (3.06), 1.684 (2.08), 1.815 (2.31), 2.019 (0.45),2.032 (0.49), 2.041 (0.52), 2.055 (0.47), 2.066 (0.43), 2.130 (0.58), 2.144(0.76), 2.151 (0.58), 2.171 (7.20), 2.278 (0.94), 2.292 (1.65), 2.299 (1.06),2.313 (1.86), 2.332 (0.76), 2.632 (0.59), 3.446 (0.53), 3.459 (0.68), 3.471(0.60), 3.495 (2.65), 3.509 (3.27), 3.524 (2.42), 3.563 (0.58), 3.715 (0.51),3.739 (16.00), 3.808 (0.60), 3.821 (0.53), 3.831 (0.48), 3.845 (0.45), 3.922(0.49), 3.936 (0.88), 3.951 (0.55), 3.969 (0.59), 5.825 (0.48), 6.843 (1.57),6.863 (1.56), 6.956 (0.77), 6.958 (0.74), 6.977 (1.60), 6.993 (1.04), 7.210(2.73), 7.229 (3.12), 7.249 (0.85), 7.253 (0.63), 7.523 (0.48), 7.528 (0.63),7.545 (1.76), 7.549 (1.96), 7.561 (0.89), 7.590 (1.96)。
实施例240
(-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体2)
将5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异 构体2, 70 mg, 87%纯度，120 µmol, 实施例242A)和氮杂环庚烷 (0.5 ml)的混合物在100℃下搅拌1.5 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法28)。获得58 mg (99%纯度，理论的84%)的标题化合物。
为了测定旋光度，将标题化合物的样品溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机相浓缩，将残余物干燥并溶于甲醇以测量旋光度。
[α]D 20 = -8.8°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法25): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.287 (0.66), 1.430 (0.60), 1.435(0.60), 1.440 (0.59), 1.447 (0.68), 1.451 (0.68), 1.459 (0.66), 1.464 (0.82),1.475 (0.64), 1.480 (0.66), 1.487 (0.79), 1.589 (0.72), 1.620 (0.90), 1.671(2.26), 1.676 (2.27), 1.681 (2.15), 1.688 (2.69), 1.692 (2.40), 1.700 (2.08),1.706 (2.52), 1.710 (2.46), 1.715 (1.42), 1.722 (1.23), 1.728 (1.45), 1.739(0.58), 1.746 (0.66), 2.074 (9.60), 2.080 (9.89), 2.088 (10.03), 2.225(8.25), 2.392 (1.01), 2.413 (1.28), 2.427 (1.51), 2.449 (1.17), 2.463 (0.78),2.508 (1.34), 2.523 (1.47), 2.542 (1.59), 2.562 (3.91), 2.583 (5.23), 2.597(6.79), 2.607 (4.51), 2.618 (6.43), 2.636 (2.19), 2.653 (2.10), 2.673 (1.04),3.403 (1.36), 3.408 (1.53), 3.413 (1.92), 3.427 (2.90), 3.432 (3.63), 3.437(4.40), 3.442 (4.50), 3.448 (3.86), 3.453 (4.66), 3.460 (4.20), 3.467 (3.15),3.476 (2.60), 3.481 (1.25), 3.488 (1.49), 3.852 (1.68), 3.879 (2.23), 3.885(2.31), 3.915 (6.23), 3.930 (6.53), 3.944 (4.69), 3.966 (2.11), 4.116 (4.77),4.120 (4.83), 4.126 (4.65), 4.133 (5.54), 4.136 (5.90), 4.139 (5.58), 4.144(5.35), 4.150 (8.43), 4.154 (7.75), 4.160 (4.77), 4.166 (5.01), 4.173 (7.65),4.188 (0.85), 4.202 (1.00), 4.223 (0.87), 4.324 (0.95), 4.338 (1.27), 4.358(1.14), 4.372 (0.79), 6.547 (1.48), 7.235 (1.36), 7.251 (1.79), 7.292 (1.11),7.347 (1.00), 7.364 (1.59), 7.382 (2.13), 7.400 (1.78), 7.420 (0.70), 7.580(0.44), 7.585 (0.42), 7.599 (1.69), 7.604 (1.77), 7.609 (1.76), 7.620 (2.87),7.628 (2.62), 7.635 (3.96), 7.660 (12.32), 7.664 (11.67), 7.670 (10.66),7.677 (12.09), 7.680 (12.39), 7.683 (11.15), 7.688 (11.09), 7.694 (15.57),7.699 (14.56), 7.702 (2.63), 7.704 (10.36), 7.710 (10.63), 7.715 (12.08),7.717 (16.00), 7.931 (0.88), 7.936 (1.58), 7.942 (1.97), 7.948 (2.49), 7.954(2.68), 7.960 (2.75), 7.965 (3.65), 7.970 (3.52), 7.981 (3.59), 7.988 (3.08),7.995 (3.43), 8.001 (3.64), 8.015 (1.81), 8.031 (2.10), 8.049 (1.69)。
实施例241
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氯苯基)戊酸 (外消旋体)
方法A:
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸(外消旋体, 45.0 mg, 72%纯度，59.5 µmol, 实施例246A)和哌啶 (1.0 ml, 180 µmol)在100℃下搅拌1.5 h。
方法B:
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸(外消旋体, 123 mg, 72%纯度，163 µmol, 实施例246A)和哌啶 (50 µl, 500 µmol)在1-丁醇 (6 ml)中在100℃下搅拌8 h。
将来自方法A和方法B的合并反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(ChromatorexC-18, 10 µm, 125 mm x 30 mm, 洗脱剂 A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱剂 B: 乙腈; 梯度:50-95% B)。获得69 mg (97%纯度，理论的50%)的标题化合物。
LC-MS (方法25): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 592/594/596 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.959 (0.56), 1.185 (1.50), 1.200(2.54), 1.205 (0.61), 1.219 (0.63), 1.370 (12.44), 1.561 (0.53), 1.604(1.80), 1.614 (1.57), 1.650 (3.36), 1.659 (3.52), 2.069 (0.76), 2.079 (0.72),2.085 (0.73), 2.088 (0.75), 2.102 (1.06), 2.113 (0.71), 2.121 (0.58), 2.133(1.46), 2.158 (16.00), 2.172 (1.46), 2.187 (1.38), 2.205 (1.47), 2.223(1.78), 2.242 (1.01), 2.264 (0.61), 2.283 (0.41), 2.287 (0.43), 2.307 (0.42),2.313 (0.79), 2.317 (0.72), 2.336 (0.48), 2.353 (0.58), 2.366 (0.61), 2.378(0.60), 2.390 (0.61), 2.534 (1.04), 2.931 (0.65), 3.214 (4.22), 3.783 (3.91),3.991 (0.77), 4.006 (0.82), 4.019 (1.17), 4.033 (1.38), 4.045 (0.93), 4.059(0.85), 4.072 (0.85), 4.083 (0.65), 4.090 (0.95), 4.107 (0.60), 4.118 (0.79),4.133 (0.70), 6.816 (0.42), 6.836 (0.47), 7.049 (1.92), 7.070 (4.35), 7.089(2.79), 7.219 (2.59), 7.222 (3.11), 7.239 (2.35), 7.242 (2.40), 7.261 (0.43),7.273 (2.98), 7.277 (2.73), 7.294 (2.59), 7.297 (2.53), 7.317 (0.41), 7.527(1.62), 7.532 (1.85), 7.549 (2.11), 7.554 (2.61), 7.587 (2.49), 7.636 (3.49),7.658 (2.29)。
实施例242
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外 消旋体, 500 mg, 86%纯度，0.88 mmol, 实施例234A)和哌啶 (3.0 ml, 2.2 mmol)在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱预先纯化(Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0-40% 甲醇)，并通过制备型HPLC再纯化(方法27)。获得330 mg (99%纯度，理论的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 538/540 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.565 (0.89), 1.577 (0.89), 1.660(2.48), 1.672 (2.38), 1.689 (2.28), 1.704 (2.76), 1.716 (2.87), 1.885 (0.46),1.907 (0.57), 1.913 (0.68), 1.920 (0.65), 1.942 (0.49), 2.079 (0.56), 2.092(0.70), 2.111 (0.70), 2.130 (0.42), 2.180 (2.18), 2.198 (3.83), 2.207(16.00), 2.218 (1.80), 2.262 (0.53), 2.356 (14.53), 2.391 (4.38), 2.874(2.02), 2.888 (2.61), 2.902 (1.88), 3.145 (2.77), 3.159 (3.54), 3.169 (2.59),3.316 (0.45), 3.343 (0.53), 3.352 (0.51), 3.369 (0.68), 3.382 (0.54), 3.652(0.46), 3.665 (0.52), 3.673 (0.45), 3.685 (1.01), 3.698 (0.61), 3.706 (0.58),3.720 (0.52), 3.913 (0.55), 3.929 (1.06), 3.945 (0.91), 3.962 (0.86), 3.979(0.43), 6.165 (0.58), 6.179 (1.00), 6.193 (0.56), 7.087 (0.47), 7.091 (0.49),7.107 (1.30), 7.111 (1.31), 7.122 (1.34), 7.126 (1.68), 7.141 (2.27), 7.155(0.79), 7.178 (0.74), 7.183 (0.61), 7.190 (1.05), 7.197 (1.99), 7.202 (1.60),7.205 (1.91), 7.217 (3.58), 7.221 (2.59), 7.237 (0.66), 7.554 (1.42), 7.559(1.49), 7.577 (2.49), 7.582 (2.70), 7.628 (4.42), 7.650 (2.37), 7.664 (3.39),7.669 (3.15)。
实施例243
(+/-)-5-({[2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-溴-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外消旋体)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲基苯基)戊酸 (外 消旋体, 500 mg, 86%纯度，0.88 mmol, 实施例234A)和氮杂环庚烷 (3.0 ml, 2.2 mmol)在100℃下搅拌2 h。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法27)。获得315 mg (99%纯度，理论的64%)的标题化合物。
LC-MS (方法26): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.262 (0.44), 1.622 (0.65), 1.629(1.23), 1.637 (1.69), 1.652 (2.55), 1.657 (3.68), 1.665 (4.74), 1.674 (4.04),1.680 (2.70), 1.812 (3.00), 1.898 (0.58), 1.908 (0.52), 1.924 (0.51), 1.931(0.58), 1.942 (0.65), 1.965 (0.57), 2.111 (0.66), 2.125 (0.74), 2.144 (0.71),2.160 (0.48), 2.177 (0.48), 2.194 (16.00), 2.207 (0.84), 2.230 (2.25), 2.248(3.63), 2.266 (1.71), 2.357 (15.85), 2.390 (2.68), 2.626 (1.58), 3.005(1.99), 3.020 (1.81), 3.034 (1.87), 3.369 (0.52), 3.385 (0.72), 3.398 (0.58),3.406 (0.49), 3.486 (4.69), 3.501 (5.26), 3.515 (4.60), 3.551 (0.41), 3.648(0.50), 3.661 (0.57), 3.670 (0.49), 3.682 (1.07), 3.696 (0.67), 3.704 (0.61),3.717 (0.56), 3.907 (0.61), 3.923 (1.16), 3.940 (1.00), 3.957 (0.93), 3.973(0.47), 5.949 (0.63), 5.963 (1.10), 5.977 (0.62), 7.096 (0.45), 7.102 (0.49),7.116 (1.30), 7.122 (1.17), 7.129 (1.28), 7.136 (1.72), 7.148 (2.58), 7.165(0.88), 7.185 (0.51), 7.192 (0.68), 7.197 (0.67), 7.205 (2.43), 7.208 (2.22),7.215 (2.91), 7.219 (3.74), 7.222 (3.61), 7.234 (0.49), 7.519 (0.65), 7.523(0.61), 7.541 (3.29), 7.546 (3.86), 7.553 (5.15), 7.574 (0.96), 7.608 (0.42),7.616 (3.08), 7.620 (2.89)。
实施例244
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 55 mg, 89.2 µmol, 实施例250A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述的，进行与TFA的反应和产物纯化。获得44 mg (100%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.65), -0.008 (5.92), 0.008(5.82), 0.146 (0.65), 1.607 (3.47), 1.671 (6.81), 1.873 (0.73), 1.888 (0.94),1.905 (1.25), 2.051 (1.10), 2.065 (1.33), 2.082 (1.41), 2.101 (1.80), 2.116(7.07), 2.135 (16.00), 2.327 (0.73), 2.669 (0.89), 3.133 (9.00), 3.489(1.25), 3.677 (0.84), 3.695 (1.88), 3.710 (3.03), 3.724 (2.17), 7.057 (3.63),7.079 (6.66), 7.102 (4.28), 7.322 (0.57), 7.340 (1.41), 7.359 (2.04), 7.378(1.31), 7.396 (0.55), 7.468 (0.63), 7.623 (2.35), 7.645 (9.74), 7.656 (6.19),7.661 (5.74), 7.678 (1.46), 7.683 (1.59), 8.798 (1.62), 8.813 (3.26), 8.827(1.67), 12.078 (4.36)。
实施例245
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
将5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 85 mg, 138 µmol, 实施例251A)溶于二氯甲烷 (1.8 ml)。在室温下，加入TFA (1.0 ml, 14 mmol)并将混合物在室温下搅拌1 h。在旋转蒸发仪上除去挥发性组分。将残余物溶于少量DMSO并通过制备型HPLC纯化(方法31)。将合并的目标级分浓缩并将残余物真空干燥。获得64 mg (99%纯度，理论的82%)的标题化合物。
[α]D 20 = +40.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), 0.008 (3.76), 0.146(0.46), 0.839 (0.69), 1.234 (0.67), 1.607 (3.61), 1.671 (6.99), 1.903 (1.28),2.051 (1.15), 2.064 (1.45), 2.081 (1.45), 2.116 (7.35), 2.135 (16.00), 2.327(1.49), 2.366 (0.97), 2.670 (1.49), 2.710 (0.92), 3.133 (9.28), 3.162 (1.97),3.175 (1.74), 3.496 (1.22), 3.677 (0.82), 3.695 (1.89), 3.710 (3.13), 3.725(2.14), 7.057 (3.84), 7.079 (7.06), 7.102 (4.58), 7.341 (1.47), 7.359 (2.10),7.378 (1.36), 7.477 (0.67), 7.623 (2.54), 7.645 (10.62), 7.656 (6.64), 7.661(6.07), 7.678 (1.72), 7.683 (1.72), 8.798 (1.66), 8.813 (3.38), 8.827 (1.76),12.080 (2.94)。
实施例246
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 63 mg, 102 µmol, 实施例252A)开始，如对5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 实施例245)所述进行反应和产物纯化。获得48 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
[α]D 20 = -46.7°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.52), -0.008 (3.81), 0.008(3.85), 0.146 (0.46), 1.606 (3.56), 1.671 (7.01), 1.902 (1.29), 2.050 (1.14),2.063 (1.35), 2.081 (1.41), 2.115 (7.45), 2.135 (16.00), 2.327 (1.39), 2.366(0.73), 2.669 (1.60), 2.710 (0.92), 3.133 (9.32), 3.493 (1.29), 3.676 (0.87),3.694 (1.89), 3.710 (3.14), 3.724 (2.23), 7.057 (3.85), 7.079 (7.03), 7.101(4.51), 7.340 (1.48), 7.359 (2.10), 7.379 (1.37), 7.396 (0.60), 7.470 (0.67),7.623 (2.50), 7.645 (10.42), 7.656 (6.45), 7.661 (6.01), 7.678 (1.50), 7.683(1.64), 8.798 (1.69), 8.813 (3.39), 8.828 (1.75), 12.083 (2.29)。
实施例247
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸氢甲酸盐 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 56 mg, 92.9 µmol, 实施例253A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述进行反应和产物纯化。获得20 mg (100%纯度，理论的36%)的标题化合物(所含的甲酸来自HPLC方法)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.79), 0.008 (16.00), 0.146(1.79), 1.872 (13.83), 2.061 (1.98), 2.079 (2.02), 2.114 (8.78), 2.129(7.73), 2.163 (9.28), 2.328 (2.17), 2.670 (2.10), 3.566 (8.93), 3.680 (2.52),3.695 (3.53), 3.709 (2.80), 7.050 (5.01), 7.072 (9.09), 7.095 (5.79), 7.354(2.87), 7.372 (2.14), 7.466 (7.03), 7.488 (11.61), 7.547 (6.21), 7.553(5.86), 7.570 (3.77), 7.575 (3.61), 8.137 (14.49), 8.750 (2.29), 8.765(4.50), 8.779 (2.29), 12.103 (0.50)。
实施例248
5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸(对映异构体1)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 54 mg, 89.6 µmol, 实施例254A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得20 mg (96%纯度，理论的39%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.41), 0.146 (1.22), 1.141(5.31), 1.235 (3.97), 1.356 (1.09), 1.872 (13.06), 2.086 (16.00), 2.115(9.79), 2.130 (8.19), 2.165 (8.58), 2.328 (3.90), 2.366 (2.69), 2.669 (4.54),2.710 (3.14), 3.564 (8.13), 3.694 (3.65), 4.538 (0.83), 7.051 (4.99), 7.073(8.96), 7.095 (5.44), 7.354 (3.14), 7.466 (6.53), 7.489 (10.50), 7.548(5.63), 7.553 (5.31), 7.570 (3.39), 7.575 (3.14), 7.838 (0.96), 8.133 (5.63),8.750 (2.43), 8.765 (4.10), 12.071 (1.73)。
实施例249
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 47 mg, 78.0 µmol, 实施例255A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得33 mg (96%纯度，理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = -41.1°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.73), 0.146 (1.64), 1.147(0.95), 1.872 (16.00), 2.114 (10.29), 2.129 (9.25), 2.162 (10.64), 2.327(5.88), 2.366 (2.34), 2.669 (5.71), 2.710 (2.51), 3.565 (9.95), 3.693 (3.98),7.050 (5.79), 7.072 (10.81), 7.095 (6.40), 7.351 (3.11), 7.466 (8.13), 7.488(13.15), 7.547 (6.83), 7.553 (6.66), 7.575 (4.15), 8.134 (10.90), 8.763(4.84), 12.069 (1.38)。
实施例250
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 55 mg, 84.3 µmol, 实施例256A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸(实施例225)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得48 mg (100%纯度，理论的95%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), -0.008 (4.89), 0.146(0.61), 1.234 (0.46), 1.890 (4.70), 2.064 (2.82), 2.082 (3.71), 2.101 (3.95),2.118 (8.92), 2.134 (9.20), 2.155 (16.00), 2.327 (0.69), 2.670 (0.74), 3.165(5.06), 3.448 (3.31), 3.477 (6.93), 3.505 (4.20), 3.686 (0.95), 3.704 (2.05),3.719 (3.23), 3.733 (2.39), 7.059 (4.20), 7.081 (7.65), 7.104 (4.95), 7.324(0.61), 7.343 (1.58), 7.361 (2.22), 7.379 (1.43), 7.398 (0.58), 7.511 (0.64),7.674 (2.48), 7.696 (11.37), 7.705 (7.37), 7.710 (6.84), 7.728 (1.50), 7.732(1.69), 8.814 (1.90), 8.828 (3.82), 8.842 (1.95), 12.091 (1.33)。
实施例251
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 82 mg, 126 µmol, 实施例257A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法19)。获得48 mg (98%纯度，理论的63%)的标题化合物。
[α]D 20 = +44.1°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.59), 0.146 (0.64), 1.889(4.78), 2.081 (3.71), 2.100 (3.95), 2.118 (8.73), 2.133 (9.08), 2.154(16.00), 2.365 (0.46), 2.709 (0.55), 3.162 (10.75), 3.174 (9.58), 3.446(3.22), 3.476 (6.83), 3.504 (4.20), 3.703 (2.08), 3.719 (3.25), 4.063 (0.59),4.075 (1.40), 4.087 (1.37), 7.058 (3.98), 7.080 (7.57), 7.103 (4.68), 7.342(1.63), 7.360 (2.24), 7.377 (1.44), 7.501 (0.70), 7.673 (2.24), 7.695(10.13), 7.705 (6.46), 7.731 (1.48), 8.812 (1.86), 8.827 (3.59), 8.841(1.87), 12.083 (1.83)。
实施例252
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 73 mg, 112 µmol, 实施例258A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法19)。获得40 mg (98%纯度，理论的59%)的标题化合物。
[α]D 20 = -38.2°, 589 nm, c = 0.37 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.890 (4.67), 2.065 (2.78), 2.082(3.62), 2.101 (3.76), 2.119 (8.55), 2.135 (9.19), 2.155 (16.00), 2.327(0.66), 2.670 (0.70), 2.710 (0.43), 3.162 (9.09), 3.175 (8.05), 3.447 (3.23),3.476 (6.83), 3.504 (4.13), 3.687 (0.97), 3.703 (2.09), 3.719 (3.30), 3.734(2.38), 4.062 (0.43), 4.075 (1.22), 4.088 (1.19), 4.102 (0.40), 7.059 (4.21),7.081 (7.74), 7.104 (4.91), 7.323 (0.64), 7.342 (1.64), 7.361 (2.27), 7.378(1.46), 7.398 (0.56), 7.511 (0.67), 7.674 (2.44), 7.696 (11.21), 7.705(6.99), 7.710 (6.16), 7.728 (1.40), 7.732 (1.46), 8.812 (1.93), 8.827 (3.80),8.841 (1.89), 12.081 (4.01)。
实施例253
5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (56 mg, 88 µmol, 实施例259A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得44 mg (100%纯度，理论的88%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.03), -0.008 (8.38), 0.008(8.14), 0.146 (0.93), 1.644 (1.51), 1.806 (1.39), 1.902 (3.86), 2.051 (1.37),2.064 (1.63), 2.082 (1.68), 2.116 (7.76), 2.132 (8.29), 2.150 (16.00), 2.328(1.27), 2.670 (1.27), 3.094 (1.82), 3.169 (1.75), 3.379 (1.96), 3.405 (1.08),3.437 (1.77), 3.470 (1.84), 3.714 (2.97), 4.817 (1.29), 4.937 (1.20), 7.057(4.38), 7.080 (7.98), 7.102 (5.17), 7.341 (1.68), 7.359 (2.32), 7.377 (1.49),7.491 (0.77), 7.648 (2.80), 7.670 (11.98), 7.680 (7.57), 7.684 (7.16), 7.702(1.77), 7.707 (1.80), 8.807 (1.82), 8.822 (3.74), 8.836 (1.96), 12.087(1.51)。
实施例254
5-[({6-溴-2-(3-乙基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从5-[({6-溴-2-(3-乙基哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 55 mg, 85.3 µmol, 实施例260A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸(实施例225)所述进行与TFA的反应和产物纯化。这得到48 mg (100%纯度, 理论的96%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), -0.008 (5.31), 0.008(4.88), 0.146 (0.62), 0.892 (5.28), 0.909 (12.18), 0.911 (12.13), 0.928(6.42), 1.035 (0.46), 1.065 (1.21), 1.086 (1.24), 1.116 (0.56), 1.240 (1.12),1.257 (2.48), 1.275 (3.28), 1.293 (2.31), 1.398 (0.50), 1.563 (1.35), 1.603(1.26), 1.632 (1.09), 1.747 (1.69), 1.780 (1.17), 1.854 (1.61), 1.887 (2.01),2.030 (0.44), 2.049 (1.06), 2.063 (1.30), 2.081 (1.38), 2.100 (1.76), 2.118(8.16), 2.132 (16.00), 2.150 (2.62), 2.327 (0.62), 2.396 (0.74), 2.423(1.15), 2.451 (0.74), 2.670 (0.71), 2.710 (0.96), 2.738 (1.43), 2.768 (0.80),3.493 (3.67), 3.515 (2.99), 3.679 (0.74), 3.696 (1.61), 3.712 (2.60), 3.726(1.88), 7.053 (3.55), 7.075 (6.48), 7.097 (4.26), 7.319 (0.53), 7.338 (1.33),7.357 (1.92), 7.376 (1.26), 7.394 (0.56), 7.473 (0.53), 7.625 (1.61), 7.647(9.98), 7.654 (6.34), 7.658 (5.28), 7.676 (0.99), 7.680 (1.02), 8.790 (1.48),8.805 (2.94), 8.819 (1.52), 12.082 (1.72)。
实施例255
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 56 mg, 90.8 µmol, 实施例261A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述进行与TFA的反应(反应时间：45 min)和产物纯化。这得到49 mg (100%纯度, 理论的96%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.88), 0.146 (0.88), 1.371(0.59), 1.605 (4.49), 1.670 (8.78), 1.805 (1.66), 2.003 (1.56), 2.015 (2.05),2.035 (1.95), 2.054 (2.24), 2.090 (5.07), 2.117 (16.00), 2.327 (1.76), 2.366(0.54), 2.669 (1.95), 3.132 (11.56), 3.612 (1.46), 3.631 (2.10), 3.645(3.02), 3.695 (1.76), 7.127 (2.54), 7.204 (2.05), 7.215 (2.24), 7.227 (3.32),7.239 (3.32), 7.250 (1.61), 7.262 (1.46), 7.300 (3.12), 7.436 (1.02), 7.622(2.54), 7.644 (12.63), 7.653 (8.44), 7.658 (7.66), 7.680 (1.76), 8.723(2.15), 8.738 (3.90), 8.752 (2.10), 12.064 (1.46)。
实施例256
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 81 mg, 131 µmol, 实施例262A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法20)。获得40 mg (98%纯度，理论的59%)的标题化合物。
[α]D 20 = -28.8°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), 0.146 (0.87), 1.606(4.57), 1.670 (8.65), 1.807 (1.78), 2.003 (1.72), 2.016 (2.23), 2.035 (2.23),2.055 (2.53), 2.063 (2.20), 2.090 (5.31), 2.117 (16.00), 2.137 (3.69), 2.327(1.78), 2.366 (1.04), 2.669 (1.65), 2.710 (0.81), 3.132 (11.40), 3.162(5.70), 3.175 (5.54), 3.612 (1.49), 3.631 (2.07), 3.646 (2.98), 3.659 (1.68),3.694 (1.65), 4.062 (0.52), 4.075 (1.49), 4.088 (1.43), 4.100 (0.49), 7.127(2.49), 7.147 (1.68), 7.204 (2.23), 7.216 (2.36), 7.227 (3.47), 7.239 (3.43),7.250 (1.65), 7.262 (1.59), 7.278 (1.78), 7.287 (2.11), 7.293 (2.17), 7.301(3.01), 7.316 (2.11), 7.324 (1.68), 7.422 (0.94), 7.622 (2.66), 7.644(12.70), 7.653 (7.90), 7.658 (7.13), 7.675 (1.46), 7.680 (1.68), 8.724(2.17), 8.739 (3.92), 8.753 (2.14), 12.061 (2.36)。
实施例257
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 90 mg, 146 µmol, 实施例263A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法20)。获得69 mg (97%纯度，理论的82%)的标题化合物。
[α]D 20 = +34.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 560/562 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.19), 0.008(4.29), 0.146 (0.51), 1.605 (4.49), 1.670 (8.69), 1.750 (0.60), 1.773 (1.12),1.785 (1.50), 1.808 (1.80), 1.984 (0.65), 2.003 (1.58), 2.016 (2.12), 2.035(2.10), 2.055 (2.37), 2.063 (2.03), 2.091 (5.24), 2.117 (16.00), 2.137(3.73), 2.157 (1.03), 2.327 (0.70), 2.366 (0.41), 2.670 (0.81), 2.710 (0.49),3.132 (11.49), 3.162 (9.35), 3.175 (9.18), 3.195 (0.52), 3.599 (0.84), 3.612(1.50), 3.632 (2.10), 3.645 (3.04), 3.659 (1.77), 3.675 (1.35), 3.694 (1.74),3.712 (1.47), 4.062 (0.93), 4.075 (2.52), 4.088 (2.42), 4.101 (0.85), 7.105(1.19), 7.127 (2.47), 7.136 (2.01), 7.147 (1.69), 7.204 (2.06), 7.215 (2.25),7.227 (3.34), 7.239 (3.26), 7.250 (1.60), 7.262 (1.46), 7.278 (1.77), 7.286(2.06), 7.292 (2.15), 7.301 (3.04), 7.310 (2.10), 7.316 (2.07), 7.324 (1.68),7.422 (0.90), 7.622 (2.45), 7.644 (12.19), 7.653 (7.77), 7.657 (6.84), 7.675(1.47), 7.680 (1.60), 8.724 (2.17), 8.739 (3.97), 8.753 (2.14), 12.060(2.50)。
实施例258
(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 55 mg, 91.3 µmol, 实施例264A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得29 mg (100%纯度，理论的58%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), -0.008 (5.94), 0.008(6.57), 0.146 (0.78), 1.235 (0.57), 1.750 (0.63), 1.773 (1.30), 1.786 (1.77),1.806 (2.19), 1.830 (1.93), 1.871 (16.00), 1.981 (0.83), 2.001 (1.98), 2.013(2.61), 2.033 (2.81), 2.052 (3.07), 2.060 (2.66), 2.088 (5.37), 2.102 (7.09),2.118 (8.44), 2.138 (9.07), 2.323 (0.99), 2.327 (1.25), 2.332 (0.94), 2.665(0.99), 2.670 (1.30), 2.674 (1.04), 2.710 (0.42), 3.566 (11.15), 3.597(3.80), 3.617 (3.28), 3.631 (4.12), 3.644 (2.35), 3.688 (2.08), 7.099 (1.41),7.120 (2.87), 7.140 (2.03), 7.196 (2.92), 7.208 (3.07), 7.219 (4.53), 7.231(4.59), 7.242 (2.40), 7.254 (2.24), 7.271 (2.55), 7.279 (2.92), 7.285 (3.13),7.294 (4.22), 7.303 (3.02), 7.309 (3.02), 7.317 (2.61), 7.465 (8.55), 7.488(14.59), 7.544 (7.35), 7.549 (6.98), 7.566 (4.33), 7.571 (4.27), 8.133(1.98), 8.678 (2.76), 8.693 (4.95), 8.707 (2.76), 12.057 (2.24)。
实施例259
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 80 mg, 133 µmol, 实施例265A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得59 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = +30.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.42), -0.008 (10.42), 0.008(9.95), 0.146 (1.26), 1.148 (0.74), 1.806 (2.42), 1.871 (16.00), 2.001(2.11), 2.013 (2.68), 2.033 (2.95), 2.052 (3.21), 2.060 (2.74), 2.088 (5.53),2.101 (7.47), 2.118 (8.79), 2.137 (9.00), 2.327 (3.63), 2.332 (2.74), 2.366(1.95), 2.669 (4.11), 2.710 (2.11), 3.169 (0.74), 3.566 (10.89), 3.617(3.47), 3.631 (4.32), 3.645 (2.58), 3.685 (2.26), 7.119 (2.95), 7.196 (2.95),7.207 (3.16), 7.219 (4.68), 7.231 (4.74), 7.242 (2.58), 7.254 (2.37), 7.271(2.63), 7.285 (3.16), 7.294 (4.32), 7.303 (3.21), 7.317 (2.74), 7.466 (5.63),7.488 (9.68), 7.544 (5.95), 7.550 (5.58), 7.567 (3.53), 7.572 (3.58), 7.834(0.42), 8.133 (2.00), 8.679 (2.74), 8.693 (4.84), 8.707 (2.74), 12.057(2.84), 12.732 (0.58)。
实施例260
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 83 mg, 138 µmol, 实施例266A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得56 mg (100%纯度，理论的74%)的标题化合物。
[α]D 20 = -28.6°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 546/548 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.11), -0.008 (8.91), 0.008(10.55), 0.146 (1.15), 1.147 (0.53), 1.806 (2.44), 1.871 (16.00), 2.001(1.99), 2.013 (2.61), 2.033 (2.75), 2.052 (3.10), 2.088 (5.50), 2.102 (7.31),2.118 (8.60), 2.138 (9.00), 2.327 (2.75), 2.366 (1.60), 2.669 (3.01), 2.710(1.68), 3.207 (0.58), 3.565 (11.21), 3.617 (3.28), 3.631 (4.08), 3.644(2.30), 3.686 (2.13), 7.120 (3.01), 7.196 (2.75), 7.208 (3.06), 7.219 (4.43),7.231 (4.43), 7.242 (2.26), 7.254 (2.26), 7.271 (2.57), 7.285 (3.19), 7.294(4.21), 7.303 (3.06), 7.317 (2.48), 7.465 (7.40), 7.487 (12.59), 7.544(6.47), 7.549 (6.12), 7.566 (3.81), 7.571 (3.77), 8.132 (0.49), 8.678 (2.84),8.693 (4.92), 8.707 (2.57), 12.055 (6.43)。
实施例261
(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (外消旋体)
从(+/-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (外消旋体, 55 mg, 84.3 µmol, 实施例267A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸(实施例225)所述进行与TFA的反应 (反应时间：40 min)和产物纯化。获得47 mg (100%纯度，理论的93%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.53), 0.008(4.37), 0.146 (0.53), 1.372 (1.58), 1.788 (1.68), 1.811 (1.95), 1.881 (5.11),2.004 (1.84), 2.017 (2.37), 2.037 (2.95), 2.056 (4.21), 2.063 (3.89), 2.092(8.63), 2.106 (8.47), 2.119 (10.53), 2.136 (15.47), 2.327 (1.53), 2.366(0.42), 2.670 (1.63), 2.710 (0.53), 3.163 (6.42), 3.446 (4.05), 3.475 (7.63),3.504 (3.84), 3.622 (1.68), 3.641 (2.42), 3.655 (3.42), 3.670 (2.00), 3.701(1.79), 7.107 (1.21), 7.128 (2.79), 7.138 (2.26), 7.149 (1.95), 7.206 (2.53),7.217 (2.74), 7.229 (4.11), 7.241 (4.16), 7.252 (2.00), 7.264 (1.84), 7.285(2.05), 7.292 (2.42), 7.298 (2.58), 7.307 (3.58), 7.316 (2.42), 7.322 (2.47),7.330 (2.16), 7.469 (0.89), 7.673 (2.89), 7.695 (16.00), 7.702 (10.95), 7.707(9.63), 7.724 (1.95), 7.729 (2.11), 8.739 (2.53), 8.754 (4.79), 8.768 (2.58),12.069 (1.58)。
实施例262
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
从5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体1, 55 mg, 84.3 µmol, 实施例268A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸 (实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法20)。获得23 mg (98%纯度，理论的35%)的标题化合物。
[α]D 20 = -30.7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (12.44), 0.146(0.96), 1.812 (2.13), 1.882 (5.42), 2.005 (2.03), 2.017 (2.55), 2.037 (3.26),2.057 (4.72), 2.093 (9.47), 2.109 (9.62), 2.119 (11.50), 2.136 (16.00), 2.327(1.24), 2.366 (0.72), 2.669 (1.46), 2.710 (0.82), 3.162 (13.03), 3.175(11.43), 3.446 (4.30), 3.475 (7.79), 3.504 (3.88), 3.540 (0.67), 3.622(1.83), 3.641 (2.65), 3.656 (3.59), 3.669 (2.28), 3.702 (2.08), 4.075 (1.63),4.088 (1.58), 7.128 (2.97), 7.149 (2.05), 7.206 (2.52), 7.217 (2.72), 7.229(4.06), 7.241 (4.03), 7.252 (2.05), 7.264 (1.85), 7.285 (2.23), 7.298 (2.74),7.307 (3.66), 7.316 (2.60), 7.322 (2.57), 7.330 (2.08), 7.474 (1.04), 7.673(2.99), 7.695 (15.06), 7.702 (10.51), 7.707 (9.15), 7.725 (1.76), 7.729(1.98), 8.739 (2.72), 8.753 (4.77), 8.768 (2.62), 12.065 (1.78)。
实施例263
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
从5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (对映异构体2, 71 mg, 95%纯度，103 µmol, 实施例269A)开始，如对(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氟苯基)戊酸(实施例245)所述进行与TFA的反应。将产物通过制备型HPLC纯化(方法20)。获得28 mg(99%纯度，理论的45%)的标题化合物。
[α]D 20 = +34.0°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 596/598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.62), 0.146 (0.69), 1.371(0.58), 1.754 (0.65), 1.790 (1.79), 1.810 (2.06), 1.881 (5.45), 2.004 (1.92),2.017 (2.47), 2.038 (3.17), 2.056 (4.63), 2.092 (9.35), 2.108 (9.58), 2.119(11.35), 2.136 (16.00), 2.327 (0.91), 2.366 (0.44), 2.669 (1.00), 2.709(0.49), 3.163 (7.70), 3.447 (4.16), 3.475 (7.62), 3.504 (3.78), 3.622 (1.83),3.642 (2.58), 3.655 (3.47), 3.669 (2.14), 3.703 (1.99), 7.128 (2.87), 7.148(1.86), 7.206 (2.42), 7.217 (2.60), 7.229 (3.79), 7.240 (3.68), 7.252 (1.83),7.263 (1.66), 7.285 (2.14), 7.298 (2.63), 7.307 (3.52), 7.316 (2.47), 7.329(1.86), 7.467 (0.96), 7.673 (2.87), 7.695 (14.19), 7.702 (9.23), 7.706(8.04), 7.729 (1.64), 8.739 (2.76), 8.753 (4.69), 8.767 (2.46), 12.063(1.15)。
实施例264
5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (非对映异构体混合物)
从5-[({6-溴-2-(3-氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (非对映异构体混合物, 55 mg, 86.7 µmol, 实施例270A)开始，如对5-[({6-溴-2-[3-乙基哌啶-1-基]-3-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2,5-二氟苯基)戊酸 (实施例225)所述进行与TFA的反应和产物纯化。获得43 mg (100%纯度，理论的86%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 578/580 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (10.95), 0.008(6.96), 0.017 (0.58), 0.146 (0.90), 1.643 (2.02), 1.806 (3.83), 1.899 (3.35),1.948 (2.02), 1.983 (1.70), 2.003 (2.29), 2.016 (2.55), 2.035 (2.60), 2.055(2.82), 2.063 (2.39), 2.091 (6.01), 2.105 (7.44), 2.128 (14.41), 2.327(1.54), 2.523 (3.88), 2.665 (1.38), 2.670 (1.70), 2.711 (0.43), 3.094 (2.29),3.153 (2.39), 3.170 (2.34), 3.369 (3.99), 3.401 (1.75), 3.434 (2.29), 3.460(1.54), 3.540 (0.64), 3.618 (1.59), 3.636 (2.34), 3.650 (3.08), 3.700 (1.97),4.817 (1.70), 4.935 (1.70), 7.127 (2.92), 7.147 (1.97), 7.204 (2.76), 7.216(2.92), 7.227 (4.36), 7.239 (4.25), 7.251 (2.07), 7.262 (1.91), 7.281 (2.23),7.289 (2.60), 7.295 (2.71), 7.304 (3.72), 7.313 (2.66), 7.319 (2.50), 7.327(2.13), 7.450 (1.06), 7.647 (3.40), 7.669 (16.00), 7.676 (10.95), 7.681(9.51), 7.699 (1.97), 7.704 (2.13), 8.732 (2.71), 8.747 (4.73), 8.761 (2.50),12.068 (2.29)。
实施例265
(-)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
将(+/-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2,6-二氯苯基)戊酸(外消旋体, 401 mg, 72%纯度，5 µmol, 实施例246A)、3,3-二氟哌啶盐酸盐 (580 mg,3.68 mmol)和DIPEA (1.5 ml, 8.8 mmol)于NMP (1.9 ml)中的混合物在120℃下搅拌4天。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化 (Isolera, LiChroprep RP-18, 洗脱剂: 水/乙腈, 梯度: 20-100% 乙腈)。将产物级分 (238 mg)溶于二氯甲烷/甲醇 (1:1, 5 ml)并通过制备型HPLC在手性相上分离为对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 mm x 30mm; 流速：50 ml/min; 检测：UV 254 nm; 注射：1.0 ml; 洗脱剂: 70% 己烷 + 0.1体积%三氟乙酸/30% 异丙醇, 等度]。将合并的目标级分各自浓缩，并冻干各残余物。
获得作为较早洗脱的对映异构体的标题化合物 (52 mg, 98%纯度，ee值> 99%)。
[α]D 20 = -10.2°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 氯仿
LC-MS (方法25): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 628/630/632 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.888 (0.45), 0.894 (0.47), 1.215(0.47), 1.226 (1.52), 1.241 (1.34), 1.263 (2.42), 1.286 (1.77), 1.304 (0.89),1.379 (4.12), 1.395 (4.07), 1.999 (2.53), 2.115 (1.08), 2.152 (2.73), 2.163(3.07), 2.180 (2.45), 2.244 (0.69), 2.310 (16.00), 2.331 (2.78), 2.436(0.45), 2.451 (0.79), 2.476 (0.98), 2.485 (0.84), 2.493 (0.84), 2.503 (1.20),3.048 (0.51), 3.538 (2.47), 3.709 (1.54), 3.737 (2.47), 3.761 (1.32), 3.848(0.43), 4.055 (0.46), 4.071 (0.96), 4.086 (1.16), 4.101 (1.99), 4.112 (1.96),4.231 (0.65), 4.247 (0.86), 4.260 (1.13), 4.273 (0.87), 6.758 (1.37), 7.152(2.35), 7.172 (5.73), 7.192 (3.52), 7.225 (0.51), 7.242 (0.74), 7.302 (0.56),7.321 (3.36), 7.324 (3.85), 7.341 (3.30), 7.344 (3.50), 7.352 (0.95), 7.364(4.49), 7.367 (3.81), 7.385 (3.43), 7.388 (2.99), 7.761 (2.77), 7.768 (3.04),7.790 (2.66), 7.859 (2.44), 7.881 (1.58), 8.350 (0.78)。
实施例266
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2,6-二氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
在实施例265描述的对映异构体分离中，获得作为较晚洗脱的对映异构体的50 mg(95%纯度，ee值98%)的标题化合物。
[α]D 20 = +14.8°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 0.861 (0.55), 0.876 (0.59), 0.888(0.89), 0.894 (0.86), 0.901 (0.64), 0.913 (0.48), 1.199 (0.55), 1.215 (0.70),1.227 (1.84), 1.242 (1.70), 1.263 (4.61), 1.379 (3.69), 1.395 (3.79), 2.005(2.59), 2.164 (2.71), 2.179 (2.35), 2.315 (16.00), 2.342 (2.09), 2.478(1.02), 2.507 (1.24), 3.540 (2.34), 3.736 (2.05), 4.079 (1.03), 4.115 (2.36),4.228 (0.74), 4.242 (0.88), 4.256 (1.23), 4.268 (0.91), 6.702 (1.37), 7.154(2.59), 7.174 (6.12), 7.194 (3.69), 7.322 (3.68), 7.326 (4.24), 7.343 (3.18),7.345 (3.19), 7.367 (4.49), 7.370 (3.96), 7.386 (3.70), 7.390 (3.25), 7.529(0.51), 7.767 (3.80), 7.791 (3.05), 7.863 (2.27), 7.884 (1.87), 7.947 (0.79)。
实施例267
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (262 mg, 419 µmol, 对映异构体1, 实施例278A)的二氯甲烷 (3.2 ml)溶液中加入TFA (711 µl, 9.23 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得187 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = +13.3°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.35), 1.232 (0.75), 1.540(0.53), 1.613 (0.41), 1.792 (0.63), 1.800 (0.99), 1.818 (2.03), 1.835 (2.41),1.853 (1.25), 1.873 (0.28), 2.024 (0.57), 2.036 (1.20), 2.041 (1.40), 2.052(5.86), 2.074 (4.33), 2.081 (4.40), 2.097 (4.07), 2.127 (15.83), 2.154(2.03), 2.196 (0.35), 2.363 (0.20), 2.636 (0.22), 3.078 (0.18), 3.086 (0.20),3.593 (2.03), 3.674 (3.19), 7.258 (1.99), 7.261 (2.01), 7.274 (4.38), 7.288(3.00), 7.291 (2.84), 7.359 (2.69), 7.374 (4.82), 7.388 (2.54), 7.443 (8.16),7.446 (7.64), 7.459 (7.24), 7.462 (6.59), 7.480 (6.24), 7.482 (6.15), 7.496(4.97), 7.623 (4.16), 7.640 (16.00), 7.650 (10.72), 7.654 (9.32), 7.667(2.58), 7.671 (2.69), 8.710 (2.72), 8.721 (5.30), 8.733 (2.56), 12.042(0.39)。
实施例268
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (244 mg, 391 µmol, 对映异构体2, 实施例279A)的二氯甲烷 (3.0 ml)溶液中加入TFA (662 µl, 8.59 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得180 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.1°, 589 nm, c = 0.40 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.538 (0.58), 1.611 (0.46), 1.799(1.21), 1.814 (2.79), 1.828 (3.08), 1.843 (1.64), 2.028 (0.83), 2.043 (1.96),2.053 (7.45), 2.071 (6.42), 2.076 (5.14), 2.087 (2.91), 2.092 (2.98), 2.099(3.62), 2.125 (13.11), 2.131 (11.82), 2.148 (3.42), 2.195 (0.42), 2.386(0.17), 2.613 (0.16), 3.074 (0.19), 3.081 (0.19), 3.592 (2.59), 3.673 (3.20),7.263 (2.39), 7.276 (5.09), 7.288 (3.29), 7.363 (3.08), 7.376 (5.48), 7.388(2.98), 7.448 (9.82), 7.461 (8.60), 7.488 (6.94), 7.500 (5.71), 7.626 (5.57),7.641 (16.00), 7.654 (9.27), 7.656 (8.85), 7.668 (3.13), 7.671 (3.26), 8.734(3.59), 8.744 (7.01), 8.753 (3.50), 12.078 (1.77)。
实施例269
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (231 mg, 352 µmol, 对映异构体1, 实施例280A)的二氯甲烷(2.7 ml)溶液中加入TFA (596 µl, 7.74 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得166 mg (100%纯度，理论的79%)的标题化合物。
[α]D 20 = -19.1°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.22), 1.229 (0.23), 1.546(0.54), 1.620 (0.59), 1.876 (0.59), 1.885 (0.81), 1.892 (1.34), 1.900 (1.97),1.907 (1.66), 1.915 (1.99), 1.923 (1.82), 1.939 (1.08), 1.953 (1.49), 1.962(1.01), 1.969 (1.61), 1.980 (2.72), 1.989 (1.82), 1.996 (2.72), 2.005 (2.10),2.047 (2.24), 2.058 (3.02), 2.063 (2.06), 2.074 (3.61), 2.078 (1.32), 2.085(1.93), 2.101 (1.97), 2.116 (1.74), 2.125 (2.27), 2.139 (3.57), 2.162 (6.96),2.191 (1.27), 2.388 (0.17), 2.616 (0.17), 3.096 (0.32), 3.633 (1.56), 3.707(1.54), 7.471 (2.48), 7.484 (4.85), 7.497 (2.90), 7.639 (4.67), 7.654(16.00), 7.662 (9.66), 7.666 (8.77), 7.677 (2.62), 7.680 (2.72), 7.698(2.13), 7.711 (5.07), 7.724 (4.34), 7.729 (7.06), 7.741 (10.81), 7.753(3.07), 8.793 (3.05), 8.803 (6.14), 8.813 (3.01), 12.085 (0.33)。
实施例270
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (204 mg, 310 µmol, 对映异构体2, 实施例281A)的二氯甲烷(2.4 ml)溶液中加入TFA (525 µl, 6.82 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得157 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
[α]D 20 = +19.1°, 589 nm, c = 0.45 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (0.56), 1.620 (0.64), 1.877(0.74), 1.892 (1.70), 1.900 (2.53), 1.907 (2.16), 1.915 (2.60), 1.923 (2.32),1.939 (1.35), 1.954 (1.73), 1.963 (1.23), 1.970 (1.91), 1.981 (3.42), 1.990(2.23), 1.997 (3.23), 2.006 (2.55), 2.048 (2.67), 2.059 (3.62), 2.074 (4.25),2.086 (2.28), 2.101 (2.44), 2.117 (2.22), 2.126 (3.06), 2.162 (9.18), 2.387(0.23), 2.614 (0.20), 3.096 (0.31), 3.632 (2.08), 3.705 (2.06), 7.472 (3.23),7.484 (6.23), 7.497 (3.72), 7.638 (4.69), 7.653 (16.00), 7.663 (10.11), 7.679(2.87), 7.698 (2.74), 7.711 (6.46), 7.729 (8.95), 7.742 (13.87), 7.753(3.91), 8.792 (3.69), 8.802 (7.25), 8.812 (3.62), 12.063 (7.55)。
实施例271
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (181 mg, 268 µmol, 对映异构体1, 实施例282A)的二氯甲烷(2.1 ml)溶液中加入TFA (460 µl, 5.90 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得140 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
[α]D 20 = +19.7°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.17), 1.543 (0.59), 1.615(0.66), 1.788 (0.36), 1.799 (0.68), 1.812 (2.24), 1.819 (2.71), 1.826 (2.26),1.834 (3.75), 1.849 (2.42), 1.867 (0.57), 2.031 (0.65), 2.048 (1.50), 2.057(4.09), 2.077 (16.00), 2.098 (4.42), 2.105 (3.31), 2.111 (3.54), 2.135(6.56), 2.219 (0.49), 2.388 (0.21), 2.616 (0.21), 3.089 (0.29), 3.393 (2.89),3.403 (2.82), 3.599 (1.13), 3.609 (1.93), 3.620 (3.25), 3.631 (3.89), 3.641(2.48), 3.664 (2.81), 3.674 (2.40), 7.282 (0.18), 7.352 (4.12), 7.364 (6.45),7.394 (2.55), 7.408 (8.73), 7.414 (8.57), 7.421 (8.95), 7.433 (2.43), 7.559(5.83), 7.569 (4.84), 7.573 (4.73), 7.634 (5.43), 7.649 (15.94), 7.661(9.19), 7.664 (9.30), 7.679 (3.24), 8.756 (3.78), 8.765 (7.15), 8.775 (3.68),12.083 (13.49)。
实施例272
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (215 mg, 320 µmol, 对映异构体2, 实施例283A)的二氯甲烷(2.5 ml)溶液中加入TFA (540 µl, 7.03 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得166 mg (100%纯度，理论的84%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.5°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 618/620 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.31), 1.230 (0.24), 1.543(0.56), 1.615 (0.58), 1.786 (0.29), 1.799 (0.52), 1.811 (1.78), 1.819 (2.11),1.826 (1.75), 1.833 (2.88), 1.849 (2.02), 1.866 (0.46), 2.030 (0.51), 2.035(0.44), 2.047 (1.22), 2.056 (3.38), 2.075 (11.92), 2.078 (11.58), 2.082(10.29), 2.097 (3.39), 2.105 (2.47), 2.110 (2.68), 2.135 (4.84), 2.219(0.43), 2.387 (0.17), 2.615 (0.17), 3.089 (0.30), 3.392 (2.55), 3.402 (2.34),3.598 (0.88), 3.608 (1.48), 3.620 (2.50), 3.630 (2.95), 3.641 (1.87), 3.652(1.45), 3.663 (2.07), 3.674 (1.76), 7.351 (3.20), 7.361 (4.27), 7.364 (5.30),7.394 (2.04), 7.403 (5.07), 7.408 (6.93), 7.414 (7.35), 7.420 (7.47), 7.423(5.23), 7.433 (1.99), 7.558 (4.77), 7.569 (3.85), 7.573 (3.74), 7.634 (5.48),7.649 (16.00), 7.661 (8.72), 7.664 (8.01), 7.676 (2.81), 7.679 (2.85), 8.756(3.09), 8.765 (5.88), 8.775 (3.00), 12.090 (0.88)。
实施例273
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 对映异构体1, 实施例48A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (120 µl, 1.20 mmol)，并将混合物在110℃搅拌20 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其用乙酸乙酯萃取两次(各80 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。直接获得标题化合物(而不分离相应的叔丁基酯)。获得32 mg (100%纯度，理论的13%)的标题化合物。
[α]D 20 = +37.3°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.32), 0.070 (0.18), 1.095(0.19), 1.106 (0.18), 1.228 (1.01), 1.312 (0.88), 1.343 (0.85), 1.353 (0.90),1.377 (0.85), 1.402 (0.51), 1.539 (0.67), 1.612 (0.55), 1.950 (1.96), 2.069(4.94), 2.084 (5.40), 2.135 (16.00), 2.388 (0.38), 2.616 (0.42), 2.694(0.48), 3.084 (0.84), 3.394 (4.23), 3.714 (4.00), 7.293 (3.51), 7.299 (3.54),7.309 (2.55), 7.413 (3.39), 7.632 (6.05), 7.646 (14.75), 7.661 (9.57), 7.665(8.43), 7.676 (3.85), 7.679 (3.58), 8.842 (4.13)。
实施例274
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 10)哌啶-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 对映异构体2, 实施例49A)的NMP (1.6 ml)溶液中加入哌啶-D11 (120 µl, 1.20 mmol)，并将混合物在110℃搅拌20 h。冷却至室温后，向混合物中加入水 (100 ml)，将其用乙酸乙酯萃取两次(各80 ml)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法32)。将合并的目标级分浓缩，并将残余物从乙腈/水中冻干。直接获得标题化合物(而不分离相应的叔丁基酯)。获得42 mg (100%纯度，理论的17%)的标题化合物。
[α]D 20 = -29.2°, 589 nm, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 604/606 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.18), 0.072 (0.21), 1.228(1.00), 1.343 (0.66), 1.354 (0.71), 1.361 (0.75), 1.402 (0.20), 1.540 (0.68),1.613 (0.55), 1.954 (1.87), 2.071 (4.75), 2.088 (5.11), 2.135 (16.00), 2.388(0.30), 2.616 (0.35), 2.695 (0.50), 3.085 (0.78), 3.394 (3.81), 7.294 (3.41),7.300 (3.44), 7.310 (2.45), 7.413 (3.29), 7.632 (6.00), 7.647 (14.77), 7.662(9.74), 7.665 (8.27), 7.677 (3.79), 7.680 (3.41), 8.842 (4.09)。
实施例275
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (232 mg, 380 µmol, 对映异构体1, 实施例284A)的二氯甲烷 (2.9 ml)溶液中加入TFA (645 µl, 8.37 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得170 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = +12.8°, 589 nm, c = 0.38 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.37), 1.792 (0.70), 1.800(1.02), 1.818 (2.38), 1.835 (2.71), 1.853 (1.37), 2.022 (0.70), 2.032 (1.39),2.041 (1.72), 2.049 (5.62), 2.070 (4.67), 2.072 (4.71), 2.076 (5.09), 2.093(4.12), 2.117 (2.81), 2.134 (4.96), 2.155 (9.05), 2.237 (0.36), 2.284 (0.43),2.362 (0.18), 2.636 (0.18), 3.587 (2.38), 3.654 (2.45), 7.254 (2.02), 7.269(4.23), 7.283 (2.85), 7.355 (2.96), 7.370 (5.05), 7.384 (2.96), 7.436 (8.59),7.439 (8.21), 7.452 (7.33), 7.455 (6.80), 7.468 (10.62), 7.475 (6.17), 7.477(6.21), 7.486 (16.00), 7.490 (5.16), 7.543 (7.85), 7.548 (7.12), 7.561(4.96), 7.566 (4.68), 8.663 (2.87), 8.674 (5.45), 8.686 (2.67)。
实施例276
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (236 mg, 388 µmol, 对映异构体2, 实施例285A)的二氯甲烷 (3.0 ml)溶液中加入TFA (657 µl, 8.53 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得177 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
[α]D 20 = -11.5°, 589 nm, c = 0.48 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 552/554 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.800 (1.03), 1.815 (2.52), 1.829(2.74), 1.845 (1.38), 2.027 (0.69), 2.035 (1.39), 2.051 (6.12), 2.069 (5.24),2.088 (2.40), 2.099 (2.00), 2.117 (3.32), 2.132 (5.50), 2.148 (5.66), 2.238(0.37), 2.283 (0.33), 3.585 (2.21), 3.651 (2.02), 7.258 (1.88), 7.270 (3.56),7.282 (2.45), 7.360 (2.37), 7.372 (3.84), 7.384 (2.29), 7.441 (8.20), 7.455(7.11), 7.469 (8.21), 7.484 (16.00), 7.495 (4.67), 7.548 (5.71), 7.551(5.48), 7.562 (4.01), 7.565 (3.91), 8.686 (3.02), 8.695 (5.74), 8.704 (2.88),12.077 (1.33)。
实施例277
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (200 mg, 311 µmol, 对映异构体1, 实施例286A)的二氯甲烷(2.4 ml)溶液中加入TFA (528 µl, 6.85 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得151 mg (100%纯度，理论的83%)的标题化合物。
[α]D 20 = -18.0°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.829 (0.40), 1.874 (0.82), 1.883(1.18), 1.890 (1.90), 1.898 (2.80), 1.905 (2.37), 1.913 (2.80), 1.920 (2.63),1.937 (1.64), 1.946 (2.11), 1.955 (1.34), 1.962 (2.15), 1.972 (3.71), 1.981(2.35), 1.989 (3.43), 1.997 (2.66), 2.049 (2.83), 2.059 (3.89), 2.075 (4.72),2.086 (2.77), 2.102 (3.03), 2.113 (2.77), 2.121 (3.45), 2.135 (4.67), 2.145(4.69), 2.159 (4.40), 2.169 (3.85), 2.178 (3.42), 2.278 (0.75), 2.387 (0.30),2.615 (0.24), 3.598 (2.01), 3.722 (2.08), 7.247 (0.41), 7.394 (0.44), 7.467(3.00), 7.480 (14.90), 7.495 (16.00), 7.555 (7.51), 7.558 (7.44), 7.570(5.29), 7.573 (5.31), 7.696 (2.72), 7.709 (6.63), 7.722 (12.22), 7.736(13.62), 7.751 (4.23), 8.737 (3.79), 8.746 (7.33), 8.756 (3.77), 12.063(3.78)。
实施例278
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸叔丁酯 (184 mg, 287 µmol, 对映异构体2, 实施例287A)的二氯甲烷(2.2 ml)溶液中加入TFA (486 µl, 6.32 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得139 mg (100%纯度，理论的82%)的标题化合物。
[α]D 20 = +19.2°, 589 nm, c = 0.30 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 586/588 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.36), 1.232 (0.17), 1.830(0.45), 1.876 (0.97), 1.884 (1.37), 1.891 (2.25), 1.899 (3.28), 1.907 (2.78),1.914 (3.26), 1.922 (3.14), 1.938 (1.95), 1.948 (2.59), 1.957 (1.61), 1.964(2.69), 1.975 (4.42), 1.983 (2.89), 1.991 (4.33), 1.999 (3.30), 2.050 (3.56),2.061 (4.90), 2.066 (3.43), 2.077 (6.09), 2.088 (3.47), 2.104 (3.78), 2.114(3.37), 2.122 (4.01), 2.136 (5.33), 2.147 (5.35), 2.152 (5.03), 2.161 (5.04),2.170 (4.40), 2.180 (3.85), 2.281 (0.77), 2.387 (0.31), 2.616 (0.25), 3.325(4.10), 3.601 (2.25), 3.724 (2.31), 7.118 (0.19), 7.247 (0.51), 7.396 (0.52),7.467 (3.62), 7.483 (11.19), 7.498 (11.31), 7.557 (7.64), 7.561 (7.43), 7.572(5.45), 7.575 (5.28), 7.696 (3.26), 7.709 (7.80), 7.722 (14.33), 7.737(16.00), 7.751 (4.94), 8.739 (4.26), 8.748 (8.09), 8.758 (4.19), 12.062(8.04)。
实施例279
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体1)
向(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (221 mg, 335 µmol, 对映异构体1, 实施例288A)的二氯甲烷 (2.6 ml)溶液中加入TFA (569 µl, 7.38 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得173 mg (100%纯度，理论的86%)的标题化合物。
[α]D 20 = +17.6°, 589 nm, c = 0.44 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.45), 1.232 (0.18), 1.371(0.16), 1.785 (0.41), 1.797 (0.70), 1.809 (2.46), 1.817 (2.57), 1.824 (2.21),1.832 (4.22), 1.847 (2.31), 1.863 (0.70), 2.025 (0.79), 2.043 (1.94), 2.052(4.74), 2.057 (2.57), 2.062 (4.02), 2.070 (16.00), 2.077 (11.82), 2.080(12.48), 2.095 (4.14), 2.099 (3.35), 2.110 (3.35), 2.128 (2.33), 2.154(2.44), 2.299 (0.39), 2.387 (0.29), 2.521 (0.34), 2.615 (0.27), 3.388 (2.82),3.539 (0.29), 3.576 (1.26), 3.586 (1.99), 3.597 (2.89), 3.608 (3.17), 3.618(1.85), 3.665 (2.28), 3.675 (2.12), 7.279 (0.39), 7.342 (3.44), 7.345 (4.50),7.355 (5.69), 7.357 (7.09), 7.360 (5.29), 7.389 (2.33), 7.404 (6.74), 7.409(7.73), 7.417 (7.25), 7.429 (2.39), 7.478 (5.56), 7.492 (7.70), 7.555(10.48), 7.566 (6.58), 7.570 (8.36), 8.707 (3.14), 8.716 (5.60), 8.726(3.03), 12.080 (6.24)。
实施例280
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]戊酸 (对映异构体2)
向(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊酸叔丁酯 (188 mg, 286 µmol, 对映异构体2, 实施例289A)的二氯甲烷 (2.2 ml)溶液中加入TFA (484 µl, 6.28 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得140 mg (100%纯度，理论的81%)的标题化合物。
[α]D 20 = -14.4°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 602/604 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.786 (0.41), 1.799 (0.79), 1.811(2.56), 1.819 (2.97), 1.833 (4.47), 1.848 (2.43), 1.865 (0.72), 2.026 (0.76),2.044 (1.92), 2.053 (4.55), 2.071 (16.00), 2.081 (13.66), 2.096 (4.73), 2.111(3.63), 2.130 (2.70), 2.156 (2.87), 2.298 (0.47), 2.386 (0.22), 2.614 (0.20),3.391 (3.10), 3.539 (0.31), 3.577 (1.37), 3.587 (2.26), 3.598 (3.23), 3.609(3.59), 3.619 (2.09), 3.666 (2.65), 3.676 (2.45), 7.278 (0.44), 7.345 (4.72),7.357 (7.31), 7.389 (2.62), 7.405 (7.34), 7.409 (8.25), 7.417 (7.84), 7.429(2.59), 7.477 (8.39), 7.492 (11.72), 7.556 (12.90), 7.570 (9.71), 8.707(3.63), 8.717 (6.58), 8.726 (3.55), 12.080 (13.05)。
实施例281
(+)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体1)
方法A:
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (38 mg, 59 µmol, 对映异构体1, 实施例290A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (100 µl, 1.30 mmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得9 mg (100%纯度，理论的25%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.55), 1.232 (1.37), 1.825(0.38), 1.966 (2.96), 2.072 (4.00), 2.079 (4.99), 2.092 (5.37), 2.105 (8.11),2.128 (11.23), 2.139 (14.79), 2.151 (15.29), 2.160 (16.00), 2.171 (11.89),2.341 (0.60), 2.387 (0.49), 2.616 (0.55), 3.440 (0.93), 3.536 (0.44), 3.708(6.36), 7.301 (5.26), 7.415 (4.77), 7.478 (9.92), 7.493 (13.42), 7.560(10.14), 7.562 (9.70), 7.574 (7.34), 7.577 (7.07), 7.649 (0.55), 8.792(7.56), 12.132 (4.16)。
方法B:
如实施例290A所述，从(+)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 实施例48A)开始，直接获得作为级分1的标题化合物(而不分离相应的叔丁基酯) (34 mg, 100%纯度，理论的14%)。
[α]D 20 = +41.9°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/560 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.24), 1.085 (0.75), 1.232(0.38), 1.357 (0.72), 1.368 (0.31), 1.825 (0.35), 1.956 (1.60), 2.081 (4.26),2.098 (4.30), 2.157 (7.33), 2.338 (0.36), 2.387 (0.36), 2.615 (0.42), 3.703(3.89), 7.297 (3.26), 7.410 (2.92), 7.473 (11.97), 7.488 (16.00), 7.555(7.89), 7.559 (7.36), 7.570 (5.57), 7.573 (5.29), 8.792 (4.04)。
实施例282
(-)-5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸 (对映异构体2)
方法A:
向5-[({6-溴-3-甲基-2-[(2 H 8)吡咯烷-1-基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (20 mg, 31 µmol, 对映异构体2, 实施例291A)的二氯甲烷 (1.0ml)溶液中加入TFA (52 µl, 682 µmol)，并将混合物在室温下静置24 h。然后浓缩混合物，反复加入二氯甲烷并再次浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化 (方法11)。将合并的目标级分浓缩，并冻干残余物。获得7 mg (100%纯度，理论的40%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.78), 0.841 (0.28), 0.853(0.58), 0.864 (0.25), 1.232 (2.98), 1.824 (0.24), 1.965 (1.80), 2.078 (2.77),2.090 (3.00), 2.104 (4.61), 2.126 (5.66), 2.136 (7.73), 2.149 (8.42), 2.158(9.21), 2.338 (0.40), 2.387 (0.34), 2.426 (0.43), 2.478 (0.57), 2.615 (0.40),2.655 (0.45), 3.507 (0.69), 3.709 (3.84), 6.739 (0.25), 7.302 (3.16), 7.410(2.83), 7.474 (11.76), 7.489 (16.00), 7.556 (7.66), 7.560 (7.21), 7.571(5.50), 7.575 (5.26), 8.791 (4.57), 12.136 (0.40)。
方法B:
如实施例291A所述，从(-)-5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-氯-3,6-二氟苯基)戊酸叔丁酯 (241 mg, 400 µmol, 实施例49A)开始，直接获得作为级分1的标题化合物 (而不分离相应的叔丁基酯) (55 mg, 100%纯度，理论的23%)。
[α]D 20 = -35.2°, 589 nm, c = 0.34 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 588/590 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.071 (0.17), 1.231 (0.19), 1.357(0.26), 1.825 (0.27), 1.964 (1.63), 2.076 (2.62), 2.099 (4.96), 2.118 (4.75),2.130 (5.92), 2.153 (8.09), 2.339 (0.43), 2.387 (0.35), 2.615 (0.33), 3.708(3.65), 7.300 (3.01), 7.414 (2.67), 7.474 (11.71), 7.489 (16.00), 7.556(7.50), 7.560 (7.17), 7.571 (5.41), 7.574 (5.25), 8.790 (4.30)。
实施例283
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸盐酸盐 (对映异构体1)
为了准备实验，将三个不同批次的(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (对映异构体1, 总计1.386 g, 2.54 mmol, 实施例34)各自溶于几毫升的甲醇中，合并溶液，并且在旋转蒸发仪上再次除去大部分甲醇。然后，将残余物溶于二噁烷 (14 ml)并在室温下滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (3.2 ml, 12.72mmol)。使混合物在室温下静置1 h。此后，滤出形成的固体并真空干燥。因为根据LC-MS由于用于准备实验的甲醇而也已形成相应于标题化合物的甲酯，所以首先将残余物通过制备型HPLC(方法32)纯化。将合并的目标级分浓缩，并将残余物真空干燥。随后将残余物 (960mg)溶于二噁烷 (10 ml)并在室温下缓慢加入4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (3.2 ml, 12.72mmol)，并混合物在室温下静置2 h。然后，滤出形成的固体并将残余物从乙腈/水中冻干。获得603 mg (100%纯度，理论的41%)的标题化合物。
[α]D 20 = -17.0°, 589 nm, c = 0.42 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.51), 1.699 (0.22), 1.797(0.88), 1.808 (1.38), 1.825 (2.64), 1.842 (2.97), 1.859 (1.76), 1.875 (0.81),1.971 (16.00), 2.016 (1.20), 2.054 (6.83), 2.075 (5.25), 2.084 (4.69), 2.092(3.14), 2.099 (3.96), 2.123 (3.41), 2.136 (3.36), 2.155 (1.81), 2.167 (1.04),2.258 (3.04), 2.457 (0.43), 2.637 (0.27), 3.391 (1.40), 3.567 (9.59), 3.589(5.02), 3.883 (6.69), 7.192 (0.27), 7.278 (3.55), 7.293 (2.99), 7.374 (3.48),7.429 (0.87), 7.443 (9.54), 7.445 (8.90), 7.459 (7.85), 7.462 (7.11), 7.492(5.89), 7.507 (4.80), 7.804 (2.56), 7.821 (2.63), 8.192 (0.78), 8.921 (3.10)。
实施例284
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸盐酸盐 (对映异构体2)
方法A:
在室温下向在氩气下的(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (200 mg, 367 µmol, 对映异构体2, 实施例35)的二噁烷 (2 ml)溶液中缓慢滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (460 µl, 1.89 mmol)，并将混合物在室温下搅拌16 h。然后，滤出形成的固体并真空干燥。获得195 mg (100%纯度，理论的89%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 氯离子的质量比：9.9重量% (1.7当量)
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.36), -0.007 (1.38), 0.007(0.75), 1.085 (0.25), 1.368 (1.02), 1.799 (0.66), 1.809 (1.07), 1.827 (2.10),1.843 (2.36), 1.861 (1.33), 1.877 (0.54), 1.911 (0.37), 1.989 (13.81), 2.055(5.55), 2.076 (4.32), 2.085 (3.94), 2.093 (2.67), 2.099 (2.82), 2.123 (2.59),2.136 (2.33), 2.155 (1.09), 2.167 (0.49), 2.256 (2.66), 2.347 (2.35), 2.479(0.87), 2.639 (0.16), 3.567 (16.00), 3.586 (1.74), 3.950 (5.56), 5.329(0.39), 7.281 (2.32), 7.373 (2.16), 7.444 (8.14), 7.447 (7.62), 7.460 (6.83),7.463 (6.17), 7.495 (3.99), 7.510 (3.54), 7.850 (3.33), 7.868 (3.51), 8.371(2.22), 8.387 (2.08), 8.972 (2.46), 8.984 (4.49), 8.995 (2.33)。
然后将一部分标题化合物从乙腈/水中冻干并再次分析：
离子色谱(方法34): 氯离子的质量比：4.6重量% (0.8当量)
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.061 (0.46), -0.007 (0.68), 0.007(0.49), 1.086 (0.47), 1.143 (0.19), 1.368 (1.75), 1.795 (0.91), 1.806 (1.50),1.824 (2.91), 1.840 (3.33), 1.858 (1.93), 1.874 (0.82), 1.962 (16.00), 2.015(1.18), 2.053 (7.92), 2.074 (5.96), 2.082 (5.25), 2.091 (3.40), 2.098 (4.54),2.118 (3.35), 2.123 (3.80), 2.135 (3.95), 2.153 (2.00), 2.165 (1.04), 2.248(3.53), 2.363 (0.78), 2.637 (0.43), 3.679 (5.00), 3.839 (5.70), 7.277 (4.13),7.292 (3.05), 7.361 (2.86), 7.375 (4.27), 7.389 (2.53), 7.442 (11.82), 7.445(10.93), 7.458 (9.93), 7.461 (8.79), 7.491 (6.84), 7.506 (5.46), 7.786(2.10), 8.063 (0.54), 8.875 (2.69)。
方法B:
在室温下向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (3.31 g, 6.08 mmol, 对映异构体2, 实施例35)的二噁烷 (33 ml)溶液中缓慢滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (7.6 ml, 30.37 mmol)，并将混合物在室温下静置4h。然后，将形成的固体滤出，溶于水/乙腈中，并冻干，以获得第一冻干物。将滤液在室温下静置过夜，并将过夜形成的沉淀物滤出。将获得的沉淀物与上述冻干物合并，并将混合物溶于水/乙腈并冻干，以获得第二冻干物。获得3.21 g (100%纯度，理论的91%, ee值99%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 氯离子的质量比：4.8重量% (0.9当量)
LC-MS (方法1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (0.73), 1.799 (0.90), 1.808(1.47), 1.823 (3.13), 1.837 (3.31), 1.851 (1.89), 1.865 (0.77), 1.974(16.00), 2.021 (1.18), 2.045 (3.16), 2.056 (7.95), 2.074 (5.59), 2.081(4.92), 2.088 (2.71), 2.097 (3.16), 2.119 (3.61), 2.133 (3.29), 2.148 (1.72),2.159 (0.86), 2.235 (3.75), 2.335 (3.01), 3.389 (0.71), 3.567 (3.96), 3.589(3.99), 3.897 (5.37), 7.286 (3.18), 7.376 (2.64), 7.448 (10.89), 7.449(10.57), 7.461 (9.38), 7.463 (8.90), 7.500 (5.06), 7.512 (4.82), 7.824(2.61), 7.834 (2.66), 8.266 (0.69), 8.970 (3.38)。
方法C:
在室温下向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸叔丁酯 (6.50 g, 10.82 mmol, 对映异构体1, 实施例292A)的二噁烷 (70ml)溶液中缓慢滴加4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (100 ml, 400 mmol)，并将混合物在室温下搅拌6 h。滴加另外的4 M 氯化氢的二噁烷溶液 (40 ml, 40 mmol)，并将混合物在室温下再搅拌16 h。因为根据HPLC仍然存在1-2%的反应物，所以将混合物用超声波处理1 h。然后，将二异丙基醚(300 ml)缓慢加至混合物中，将存在的固体滤出，并用三份二异丙基醚相继洗涤(各50 ml)，然后在60℃真空干燥。获得6.18 g (100%纯度，理论的89%)的标题化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.43), 0.007 (0.81), 1.030(1.11), 1.042 (1.11), 1.086 (0.20), 1.368 (1.75), 1.595 (0.60), 1.797 (0.87),1.808 (1.42), 1.825 (2.76), 1.842 (3.11), 1.859 (1.78), 1.877 (0.74), 1.971(16.00), 2.016 (1.24), 2.047 (3.15), 2.055 (7.39), 2.076 (5.65), 2.084(5.03), 2.093 (3.33), 2.099 (4.13), 2.120 (3.19), 2.124 (3.52), 2.136 (3.47),2.155 (1.73), 2.167 (0.87), 2.251 (3.11), 2.457 (0.39), 2.637 (0.21), 3.567(3.96), 3.589 (2.60), 3.682 (3.45), 7.278 (3.61), 7.291 (2.86), 7.375 (3.60),7.443 (10.86), 7.446 (9.79), 7.459 (9.09), 7.462 (7.90), 7.493 (6.15), 7.508(5.00), 7.821 (2.31), 8.219 (0.58), 8.924 (2.84)。
实施例285
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸钠 (对映异构体1)
在室温下向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (125 mg, 229 mol, 对映异构体1, 实施例34)于水 (10 ml)中的悬浮液中加入1 M氢氧化钠水溶液 (229 µl, 229 µmol)。将混合物用超声波处理并与THF (2 ml)混合，于是形成溶液。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得110 mg (98%纯度，理论的83%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 钠的质量比：3.5重量% (0.9当量)
[α]D 20 = -10.6°, 589 nm, c = 0.36 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.355 (2.06), 1.695 (1.15), 1.707(2.06), 1.729 (4.57), 1.738 (3.79), 1.753 (5.65), 1.768 (3.60), 1.782 (2.15),1.807 (3.30), 1.833 (4.04), 1.872 (16.00), 1.916 (2.99), 1.933 (3.03), 2.178(13.86), 2.256 (0.54), 2.267 (0.63), 2.710 (0.42), 3.465 (2.14), 3.480(3.21), 3.497 (2.73), 3.514 (1.48), 3.572 (12.27), 3.618 (3.97), 7.215(2.22), 7.233 (5.04), 7.251 (3.56), 7.325 (2.98), 7.343 (5.56), 7.361 (3.60),7.407 (8.57), 7.426 (8.75), 7.438 (4.80), 7.462 (6.70), 7.484 (11.36), 7.536(6.50), 7.541 (5.90), 7.558 (3.81), 7.564 (3.51), 9.051 (2.89)。
实施例286
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸钠 (对映异构体2)
在室温下向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (125 mg, 229 µmol, 对映异构体2, 实施例35)于水 (10 ml)中的悬浮液中加入1 M氢氧化钠水溶液 (229 µl, 229 µmol)。将混合物用超声波处理并与THF (2 ml)混合，于是形成溶液。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得129 mg (100%纯度，理论的99%, ee值> 99%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 钠的质量比：4.7重量% (1.2当量)
[α]D 20 = +11.4°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.354 (3.55), 1.366 (1.65), 1.701(1.24), 1.710 (2.34), 1.731 (5.80), 1.743 (5.24), 1.748 (5.40), 1.758 (4.03),1.770 (2.04), 1.823 (4.25), 1.832 (3.64), 1.841 (6.72), 1.867 (15.69), 1.907(3.02), 1.925 (3.71), 1.940 (2.01), 2.163 (6.98), 2.245 (0.69), 2.268 (0.64),3.489 (4.06), 3.567 (10.12), 3.600 (5.64), 3.611 (4.58), 7.223 (2.64), 7.236(5.49), 7.248 (3.68), 7.332 (3.31), 7.345 (5.80), 7.357 (3.71), 7.413(10.88), 7.426 (16.00), 7.439 (6.16), 7.466 (11.09), 7.481 (15.50), 7.542(7.81), 7.545 (7.58), 7.556 (5.65), 7.560 (5.53), 8.942 (3.81), 8.952 (7.12),8.961 (3.87)。
实施例287
(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸钾 (对映异构体1)
在室温下向(-)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (125 mg, 229 µmol, 对映异构体1, 实施例34)于水 (10 ml)中的悬浮液中加入1 M叔丁醇钾溶液 (229 µl, 229 µmol)。将混合物用超声波处理并与THF (2 ml)混合，于是形成溶液。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得110 mg (98%纯度，理论的81%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 钾的质量比：6.9重量% (1.0当量)
[α]D 20 = -11.1°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.299 (0.67), 1.612 (0.45), 1.694(2.98), 1.717 (3.05), 1.730 (2.65), 1.758 (2.16), 1.782 (2.10), 1.794 (1.32),1.863 (12.88), 1.947 (0.70), 2.184 (16.00), 2.227 (1.36), 2.237 (1.34), 2.709(0.40), 3.552 (11.72), 3.597 (2.67), 3.617 (2.06), 3.650 (0.84), 7.054(0.49), 7.137 (0.50), 7.181 (2.23), 7.200 (1.66), 7.223 (0.61), 7.289 (1.71),7.307 (3.07), 7.325 (1.86), 7.361 (2.90), 7.381 (2.64), 7.403 (4.69), 7.420(5.12), 7.442 (3.90), 7.482 (2.93), 7.503 (2.19)。
实施例288
(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸钾 (对映异构体2)
在室温下向(+)-5-({[6-溴-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-氯苯基)戊酸 (125 mg, 229 µmol, 对映异构体2, 实施例35)于水 (10 ml)中的悬浮液中加入1 M叔丁醇钾的THF溶液 (229 µl, 229 µmol)。将混合物用超声波处理并与THF (2ml)混合，于是形成溶液。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物，并将残余物从乙腈/水中冻干。获得137 mg (100%纯度，理论的“102%”, ee值> 99%)的标题化合物。
离子色谱(方法34): 钾的质量比：5.8重量% (0.9当量)
[α]D 20 = +11.3°, 589 nm, c = 0.31 g/100 ml, 甲醇
LC-MS (方法1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 544/546 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (1.62), 1.354 (3.30), 1.366(1.60), 1.683 (1.38), 1.692 (2.50), 1.707 (5.61), 1.712 (5.58), 1.724 (5.74),1.733 (3.59), 1.748 (1.84), 1.758 (1.21), 1.764 (1.24), 1.781 (4.21), 1.790(2.78), 1.798 (5.09), 1.808 (3.45), 1.825 (2.13), 1.870 (13.58), 1.916(2.38), 2.182 (8.32), 2.263 (0.72), 3.438 (2.92), 3.450 (4.06), 3.461 (4.99),3.472 (4.00), 3.574 (10.43), 7.221 (2.77), 7.233 (5.99), 7.246 (3.94), 7.330(3.46), 7.342 (6.22), 7.354 (3.92), 7.410 (12.30), 7.417 (8.36), 7.423(11.97), 7.469 (11.20), 7.483 (16.00), 7.543 (7.97), 7.546 (7.69), 7.557(5.73), 7.561 (5.54), 9.146 (3.89), 9.155 (7.29), 9.164 (3.93)。
实施例289
(+)-5-({[6-溴-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-3-甲基喹啉-4-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体1)
将在NMP (1.0 ml)中的5-{[(6-溴-2-氯-3-甲基喹啉-4-基)羰基]氨基}-4-(2-甲氧基苯基)戊酸 (对映异构体1, 200 mg, 85%纯度，336 µmol, 实施例241A)、3,3-二氟哌啶盐酸盐 (312 mg, 1.98 mmol)和DIPEA (830 µl, 4.7 mmol)在120℃下搅拌4天。冷却至室温后，将反应混合物加至1 M盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱预先纯化(Isolera, KP-Sil, 洗脱剂: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0-40% 甲醇)并通过制备型HPLC再纯化(方法27)。获得54 mg (99%纯度，理论的27%)。
[α]D 20 = +6.7°, 589 nm, c = 0.50 g/100 ml, 氯仿
LC-MS (方法26): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 590/592 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ [ppm]: 1.262 (0.43), 1.953 (1.11), 1.965(0.97), 1.981 (0.52), 2.025 (0.71), 2.038 (0.82), 2.057 (1.02), 2.072 (1.08),2.087 (0.84), 2.108 (0.48), 2.116 (0.44), 2.136 (0.57), 2.149 (0.66), 2.170(0.63), 2.191 (1.16), 2.213 (7.96), 2.287 (0.88), 2.301 (1.65), 2.307 (1.08),2.321 (1.76), 2.340 (0.84), 2.348 (0.58), 3.147 (1.27), 3.432 (1.19), 3.445(0.50), 3.459 (2.36), 3.488 (1.21), 3.582 (0.42), 3.715 (0.43), 3.744(16.00), 3.827 (0.57), 3.840 (0.51), 3.850 (0.47), 3.864 (0.42), 3.942(0.56), 3.957 (0.88), 3.971 (0.57), 3.989 (0.59), 5.786 (0.50), 5.800 (1.00),5.814 (0.52), 6.853 (1.55), 6.873 (1.58), 6.965 (0.71), 6.967 (0.71), 6.983(1.56), 6.985 (1.54), 7.001 (0.96), 7.216 (1.85), 7.220 (1.39), 7.224 (0.68),7.235 (1.67), 7.238 (1.56), 7.259 (0.89), 7.263 (0.94), 7.602 (0.82), 7.607(0.89), 7.624 (1.77), 7.630 (2.19), 7.649 (0.42), 7.659 (3.62), 7.671 (2.06),7.676 (1.81), 7.680 (1.92)。
B. 药理学功效评估
如本领域技术人员已知的，可以通过体外和体内研究证明本发明化合物的药理活性。以下的应用实施例描述了本发明化合物的生物学作用，但本发明不限于这些实施例。
缩写和首字母缩略词：
CRTH2 在T辅助2型细胞上表达的化学引诱物受体同源分子
DMEM Dulbecco氏的改良Eagle培养基
DMSO 二甲基亚砜
DP PGD2受体
EC50 半最大有效浓度
em. 发射
EP PGE2受体
Ex 激发
Fa. 公司(来源)
FCS 胎牛血清
FP PGF2α受体
HEPES 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
IC50 半最大抑制浓度
IP PGI2受体
lit. 文献(参考资料)
MES 2-(N-吗啉代)乙磺酸
Pen/Strep 青霉素/链霉素
PGD2 前列腺素D2
PGE2 前列腺素E2
PGF2α 前列腺素F2α
PGI2 前列腺素I2
TC 组织培养
TP 血栓素A2受体
Tris 三(羟基甲基)氨基甲烷
v/v (溶液的)体积比
w/w (溶液的)重量比。
B-1. 抑制人FP受体活性的体外测试
为了针对FP拮抗作用来表征测试物质，使用在表达FP的CHEM1细胞(Millipore,HTS093C)中的PGF2α诱导的钙通量。
将在30 μl完全培养基[DMEM F12，10％FCS，1.35mM丙酮酸钠，20mM HEPES，4mMGlutaMAX™，2％碳酸氢钠，1% Pen/Strep，1％100x非必需氨基酸]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在33℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl Fluo-8AM上样缓冲液[无钙的台氏液 (130 mM NaCl, 5 mMKCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4), 2 mM CaCl2, 6.3 mM丙磺舒, 5 µM Fluo-8 AM, 0.0112% Pluronic®]代替培养基，并在37℃/5% CO2下温育30分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用无钙台氏液, 2 mM CaCl2, 0.002% SmartBlock (CANDOR BioscienceGmbH公司)预稀释。将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有Fluo-8的细胞中，并在37℃/5%CO2下温育10分钟。通过添加40 μl的在无钙台氏液, 2 mM CaCl2, 0.002% SmartBlock中的2 nM(终浓度)PGF2α来激活FP受体，并且通过在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, MolecularDevices)中在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来测定钙通量。
下表1A中列出了对于本发明的各个实施例而言的来自该试验的IC50值(部分为来自多个独立的单独测定的平均值)：
表1
B-2. 体外FP受体结合抑制试验
对于FP受体结合试验，使用人重组前列腺素类FP受体，其在HEK293细胞中表达，在改良的MES缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268510)。将80μg膜用1 nM [3H]-PGF2α在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1µM氯前列醇的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-PGF2α的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Abramovitz等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (4):2632]。
B-3. 体外CRTH2受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类CRTH2受体，其在CHO-K1细胞中表达，在改良的Tris-HCl缓冲液中，pH7.4。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268030)。将4μg膜用1 nM [3H]-PGD2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM PGD2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]- PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Sugimoto等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(1): 347]。
B-4. 体外DP受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类DP受体，其在Chem-1细胞中表达，在改良的HEPES缓冲液中，pH7.4。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268060)。将10μg膜用2 nM [3H]-PGD2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM PGD2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]- PGD2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Wright等人, Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif等人,Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025]。
B-5. 体外EP1受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类EP1受体，其在HEK293细胞中表达，在改良的MES缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268110)。将14μg膜用1 nM [3H]-PGE2在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Abramovitz等人, Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk等人, J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767]。
B-6. 体外EP2受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类EP2受体，其在HEK293细胞中表达，在改良的MES/KOH缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268200)。将25 mg/ml膜用4 nM [3H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Bastien等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (16):11873; Boie等人, Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227]。
B-7. 体外EP3受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类EP3受体，其在HEK293细胞中表达，在改良的MES缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268310)。将3μg膜用0.5 nM [3H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Schmidt等人, Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23]。
B-8. 体外EP4受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类EP4受体，其在Chem-1细胞中表达，在改良的MES缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268420)。将3μg膜用1 nM [3H]-PGE2在25℃下温育120分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM PGE2的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-PGE2的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Davis等人, Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919]。
B-9. 体外IP受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类IP受体，其在HEK293细胞中表达，在改良的HEPES缓冲液中，pH6.0。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号268600)。将15μg膜用5 nM [3H]-伊洛前列素在25℃下温育60分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在10 µM 伊洛前列素的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-伊洛前列素的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Armstrong等人, Br. J. Pharmacol. 1989, 97(3): 657; Boie等人, J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173]。
B-10. 体外TP受体结合抑制试验
对于此试验，使用人重组前列腺素类TP受体，其在HEK-293 EBNA细胞中表达，在改良的Tris/HCl缓冲液中，pH7.4。该试验的进行是商业提供的(Eurofins Panlabs公司，目录号285510)。将18.4μg膜用5 nM [3H]-SQ-29,548在25℃下温育30分钟。膜蛋白的量可以随批次而变化，并且在需要时进行调整。在1 µM SQ-29,548的存在下测定非特异性结合。将膜过滤，洗涤，然后测量，以测定[3H]-SQ-29,548的特异性结合。在10 µM的浓度下或以剂量-效应曲线的形式针对抑制活性来测试物质[文献：Saussy Jr.等人, J. Biol. Chem. 1986,261: 3025; Hedberg等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786]。
B-11. 对DP激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对DP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达DP的CHEM1细胞(Millipore, HTS091C)中的PGD2-诱导的钙通量：将在25μl完全培养基[DMEM, 4.5 g/l 葡萄糖, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 遗传霉素(G418), 100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5%CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mMHEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量DP激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量DP拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl ~76 nM (2 x EC50, 终浓度) PGD2添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化DP受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：T. Matsuoka等人 (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya和G. A. Fitzgerald(2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30]。
B-12. 对EP1激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对EP1激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP1的CHEM1细胞(Millipore, HTS099C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl完全培养基[DMEM, 4.5 g/l 葡萄糖, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 遗传霉素(G418), 100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5%CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mMHEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量EP1激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量EP1拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl ~6 nM (2 x EC50, 终浓度) PGE2添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化EP1受体，并且通过在激发470 nm/发射 525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：Y. Matsuoka等人 (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 16066-16071; S.Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe等人 (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]。
B-13. 对EP2激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对EP2激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP2的CHEM9细胞(Millipore, HTS185C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM, 4.5 g/l 葡萄糖, 4 mM谷氨酰胺, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES, 100U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mMMgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量EP2激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量EP2拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl ~22nM (2 x EC50, 终浓度) PGE2添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化EP2受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：C. R. Kennedy等人 (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang等人 (2003) J. Clin. Invest. 111: 727-735]。
B-14. 对EP3激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对EP3激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP3(剪接变体6)的CHEM1细胞(Millipore, HTS092C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM,4.5 g/l 葡萄糖, 4 mM谷氨酰胺, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mMHEPES, 100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5%CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mMHEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量EP3激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量EP3拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl ~2nM (2 x EC50, 终浓度) PGE2添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化EP3受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：M. Kotani等人 (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani等人 (1997)Genomics 40: 425-434; T. Kunikata等人 (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S.Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi等人 (1998) Nature 395: 281-284]。
B-15. 对EP4激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对EP4激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达EP4的CHEM1细胞(Millipore, HTS142C)中的PGE2-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM, 4.5 g/l 葡萄糖, 4 mM谷氨酰胺, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES, 100U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mMMgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量EP4激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量EP4拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl ~26nM (2 x EC50, 终浓度) PGE2添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化EP4受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S. Narumiya和G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen等人 (1997)Nature 390: 78-81; K. Yoshida等人 (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 4580-4585]。
B-16. 对IP激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对IP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达IP的CHEM1细胞(Millipore, HTS131C)中的伊洛前列素-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM, 4.5g/l 葡萄糖, 4 mM谷氨酰胺, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES,100 U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mMMgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量IP激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量IP拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl~106nM (2 x EC50, 终浓度) 伊洛前列素添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化IP受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S.Narumiya等人 (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata等人 (1997) Nature388: 678-682; Y. Cheng等人 (2002) Science 296: 539-541; C. H. Xiao等人 (2001)Circulation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351:1709-1711]。
B-17. 对TP激动作用和拮抗作用的体外试验
为了针对TP激动作用和拮抗作用来表征测试物质，使用了在表达TP的CHEM1细胞(Millipore, HTS081C)中的U46619-诱导的钙通量：将在25μl平板培养基[DMEM, 10% 热灭活的FCS, 1% 100x 非必需氨基酸, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml 遗传霉素 (G418), 100U/ml 青霉素和链霉素]中的3000个细胞播种在384-多孔滴定板(Greiner公司，TC板，黑色具有透明底)的每一孔中，并在37℃/5% CO2下温育24小时。在测量之前，用30μl钙-染料-上样缓冲液(FLIPR钙检测, Molecular Devices)代替培养基，并在37℃/5% CO2下温育60分钟。测试物质在DMSO中以作为剂量-效应曲线的不同浓度来准备(起始浓度10mM，稀释因子3.16)，并以1:50用例如无钙台氏液(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mMMgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4)/2 mM CaCl2预稀释。为测量TP激动作用，在荧光测量仪(FLIPR Tetra®, Molecular Devices)中，将10μl预稀释的物质溶液加入到负载有钙-染料的细胞中，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量。然后，将所述细胞在37℃/5% CO2下温育10分钟。为测量TP拮抗作用，在FLIPR Tetra®中，通过将20 µl~88nM (2 x EC50, 终浓度) U46619添加到例如无钙台氏液/2 mM CaCl2中来活化TP受体，并且通过在激发470 nm/发射525 nm下测量荧光120秒来确定钙通量[文献：S. Ali等人(1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki等人 (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata等人 (1991) Nature 349: 617-620]。
B-18. 博来霉素诱导的肺纤维化动物模型
博来霉素诱导的小鼠或大鼠中的肺纤维化是广泛使用的肺纤维化动物模型。博来霉素是在肿瘤学中用于治疗睾丸肿瘤、霍奇金肿瘤和非霍奇金肿瘤的糖肽类抗生素。它被肾脏消除，具有约3小时的半衰期，并且作为细胞抑制剂影响分裂周期的各个阶段[Lazo等人,Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50(1994)]。其抗肿瘤作用归因于对DNA的氧化损伤作用[Hay等人, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]。面对博来霉素，肺组织以特殊的方式受到危害，因为在这里所谓的半胱氨酸水解酶仅以少量存在，该半胱氨酸水解酶在其它组织中导致博来霉素失活。在给予博来霉素后，动物发生“急性呼吸窘迫综合征(ARDS)”，随后发展为肺纤维化。
博来霉素的给药可以是单次或多次的气管内、吸入、静脉内或腹膜内给药。从第一次给药博来霉素的当天或处理3 -14天后，开始用测试物质处理动物(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过微渗泵(osmotische Minipumpe)，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)，并延续2-6周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎性和促纤维化标志物，并进行肺功能测量和肺纤维化的组织学评估。
B-19. DQ12石英诱导的肺纤维化动物模型
DQ12石英诱导的小鼠和大鼠的肺纤维是广泛使用的肺纤维化动物模型[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。DQ12石英是由于断裂或研磨而具有高活性的石英。在小鼠和大鼠中，气管内或吸入性施用DQ12石英导致肺泡蛋白沉积症，随后是间质性肺纤维化。动物接受单次或多次的DQ12石英的气管内或吸入滴注。从第一次滴注硅酸盐的当天或处理3 -14天后，开始用测试物质处理动物(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过微渗泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)，并延续3-12周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎性和促纤维化标志物，并进行肺功能测量和肺纤维化的组织学评估。
B-20. DQ12石英诱导的肺部炎症的动物模型
在小鼠和大鼠中，气管内给入DQ12石英导致肺部中的炎症[Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在滴注DQ12石英的当天或一天之后，用测试物质处理动物24小时至最多7天的时间(通过管饲法，通过加入到饲料或饮用水中，通过使用微渗泵，通过皮下或腹膜内注射或通过吸入)。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗，以确定细胞含量和促炎性和促纤维化标志物。
B-21. 四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠肝纤维化
将60只C57BL/6J小鼠(Charles River，雄性，8周龄)随机化并平均分为4组(每组15只小鼠)。第1组用作未处理的健康对照组，而第2-4组用作患有肝纤维化的小鼠。在整个研究期间，通过每周三次(周一、周三和周五)腹膜内注射50 µl CCl4 /橄榄油悬浮液(CCl4 +橄榄油，1 + 9 v/v)诱导肝纤维化。CCl4是引发毒性诱导的肝纤维化的最古老且使用最广泛的物质(Starkel 和Leclercq, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011, 25,319-333)。第2组的经CCl4处理的小鼠用作疾病对照并且不接受进一步的处理，而第3组的经CCl4处理的小鼠首先用媒介物处理，因此用作媒介物对照。第4组的经CCl4处理的小鼠用作用式(I)的化合物处理的组。第3组用媒介物溶液的口服处理和第4组用式(I)的化合物的口服处理在第1天开始，并且在两周的整个研究期间每天两次(早晨和晚上)继续进行。在研究结束时，将所有动物在麻醉下处死，将肝脏取出并固定在4％的缓冲甲醛溶液中，以用于随后的组织学处理和分析。为此，将所有动物的肝脏样本包埋在石蜡中，并制作3 µm厚的石蜡切片。此后，将所有肝脏切片都脱蜡，并用天狼星红(Waldeck, 德国)染色以测定肝纤维化。天狼星红染色是用于组织中胶原染色和因此纤维化染色的组织学技术。连接到计算机的Carl Zeiss显微镜(Axio Observer)用于扫描天狼星红染色的肝脏切片，以产生相应的图像。切片以20x放大倍率和4.8 V的光强度进行扫描。然后将由此产生的图像转换为JPG格式，并通过ImageJ软件(National Institute of Health, USA)对红色染色的区域进行定量。结果以每肝面积的天狼星红%示出。
在2周的小鼠肝纤维化研究中，采用实施例284的化合物进行的处理导致纤维化进程明显减少(p <0.01；采用Dunnett事后检验的双向ANOVA统计分析，平均值±SD)(参见表2)。
表2
B-22. 小鼠单侧输尿管阻塞(UUO)(肾纤维化)的动物模型
小鼠和大鼠中的单侧输尿管阻塞是间质性肾纤维化的广泛使用的动物模型(Chevalier等人, Kidney Int. 2009, 75, 1145-1152)。由于尿液的持续蓄积，永久性输尿管阻塞导致炎性细胞向间质的浸润增加、肾小管细胞死亡和肾实质的不可逆转丧失。5至7天后，由于细胞外基质蛋白的沉积增加，导致间质纤维化。用异氟烷麻醉体重为20-22g的成年雄性C57B16J小鼠(Charles River Laboratories，Sulzfeld，德国)，然后在打开腹腔后结扎输尿管并在结扎线下切断。在假手术的对照小鼠(SHAM)中，仅打开腹腔，而未结扎输尿管。手术后开始用来自实施例284的化合物对物质组中的动物进行处理(10和30 mg/kg，经口(po)，每天两次(bid))，并再持续10天。UUO后10天，将动物麻醉并放血处死。此后，取出肾脏，并根据促炎性和促纤维化标志物的表达以及肾脏组织的组织学评估来评估肾纤维化。结果显示在表3和4中。
表3：促炎性和纤维化标志物在未处理和处理的动物中的基因表达。
表4: 免疫组织化学可检测的αSMA染色和胶原的组织化学染色(SR/FG)
UUO导致阻塞性肾脏的促炎性和促纤维化基因(例如：αSMA、胶原TGF-b、KC、MCP-1)的基因表达增多。用该物质处理导致SMA、Col1α1、Col4α1、TGF-β和KC的表达的剂量依赖性降低。Col3α1、CTGF、MCP-1、IL-6和IL1-β的基因表达不受处理影响。
组织学染色显示，与假手术小鼠相比，UUO肾脏的αSMA和胶原(SR/FG)含量升高。用60 [mg/kg]的物质处理导致αSMA阳性面积显著减少。阻塞性肾脏的胶原含量不受处理的影响。
B-23. 二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化：用FP拮抗剂的治疗性慢性30天研究
将体重为18-20 g的成年雌性C57Bl6J小鼠(Charles River Laboratories,Sulzfeld, 德国)在含有异氟烷(3％v/v)的室内麻醉，并用2.5 mg溶解在70 µL无菌磷酸盐缓冲盐水中的结晶DQ12二氧化硅进行气管内处理。未经处理的对照小鼠接受相同体积的磷酸盐缓冲盐水。二氧化硅处理后的第10天，用来自实施例35的化合物处理物质组中的动物20天(10和30 mg/kg，经口(po)，每天两次(bid))。二氧化硅滴注后30天，通过腹膜内注射氯胺酮/美托咪定(50 mg/kg和0.33 mg/kg)联合皮下注射Temgesic(0.06 mg/kg)麻醉动物，并放血处死。此后，将气管插管，并用0.5 ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水灌洗动物的肺3次。之后，取出肺，称重并在干冰中速冻。肺组织匀浆后，通过HPLC测定羟基脯氨酸[Paroni等人,Clin. Chem. 1992, 38, 407-411; 柱: Phenomenex Synergi Hydro RP 4 µm 80A, 75× 4,6 mm; 梯度: 洗脱液A: 水 (6 ml/l 三乙胺, 3 ml/l 乙酸) pH 4.3; 溶剂B: 乙腈; 流速: 1.3 ml/min)。数据为每组8-12只动物的平均值±SEM。统计分析使用未配对的学生t检验进行。P值<0.05被认为是显著的。结果显示在表5中。
表5
与未处理的对照组相比，二氧化硅处理导致羟基脯氨酸显著增加，该羟基脯氨酸是二氧化硅处理的动物的肺中胶原积累和纤维化的标志物。与二氧化硅处理的对照相比，用来自实施例35的化合物进行处理(10和30 mg/kg po bid)导致处理组中羟基脯氨酸形成和纤维化的显著减少。
B-24. FP拮抗剂对机械敏感性的影响(外周，小鼠)
在注射后通过使用von Frey试验对注射和未注射的后爪多次检查机械异常痛敏。
通过上下方法(Chaplan等人, J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 56-63)，使用8种具有不同刚度(0.04; 0.07; 0.16; 0.4; 1.0. 4.0和8.0 g)的Semmes-Weinstein细丝(Stölting ©; Wood Dale, IL, USA)测量机械异常痛敏。将完整的雄性ND4小鼠(约30g，每组10只动物)置于金属栅格表面上的各个丙烯酸室中，并在测试前使其适应环境至少15分钟。将每根细丝用足够的力以直角压在爪子的下侧，以使其相对于爪子轻微弯折，并保持约6秒或直到记录到正响应(爪子迅速缩回)。用0.4克细丝开始测试。如果未缩回爪子，则使用下一个更强的刺激。在缩回爪子的情况下，使用下一个更弱的刺激。反复该过程，直到在响应的初始变化(正响应后无响应或无响应后正响应)后获得4个响应。如果在达到最强细丝后动物没有反应或者在达到最弱细丝后动物有反应，则在该时间点停止测试。使用以下公式计算50％响应阈值(爪响应阈值)：
Xf = 所用的最后一个von Frey细丝的值(以对数单位)
k = 正/负响应模式的表格值 (参见Chaplan等人, J. Neurosci. Meth. 1994, 53,56-63, 附录1, 第62页)
δ = 刺激之间的平均差异 (以对数单位)。
在每个时间点为每个处理组的每个爪确定测量值的平均值和标准偏差(SEM)。
组设计
IPL: 跖内; PO: 口服。
为了评估FP拮抗剂对氟前列醇诱导的机械敏感性的镇痛作用，在氟前列醇注射前2小时和注射后8小时和22小时给予测试物质。在给予氟前列醇之前和给药后0.5、2、6和24小时检查同侧和对侧“50％爪响应阈值”。
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：
片剂:
组成:
100 mg本发明化合物、50 mg乳糖(一水合物)、50 mg玉米淀粉(天然的)、10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (BASF公司，Ludwigshafen，德国)和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
制备:
使用5%的PVP于水中的溶液(m/m)，将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。作为用于压制的标准值，使用15 kN的压制力。
可口服给药的混悬剂:
组成:
1000 mg本发明化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel®(黄原胶，FMC公司，Pennsylvania，USA)和99 g水。
10 ml口服混悬剂相当于100 mg本发明化合物的单次剂量。
制备:
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将本发明化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可口服给药的溶液剂:
组成:
500 mg本发明化合物、2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备:
在搅拌下，将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌过程，直到本发明化合物完全溶解。
静脉溶液剂:
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解本发明化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。
Claims (11)
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
Ar 是苯基或吡啶基，
其中苯基可被最多四取代并且吡啶基可被最多二取代并且所述苯基或吡啶基在每种情况下可被氟、氯、被氟最多三取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多四取代的(C3-C4)-环烷基、被氟最多三取代的(C1-C2)-烷氧基、或被氟最多三取代的(C1-C2)-烷基硫烷基相同或不同地取代，或者其中所述苯基或吡啶基的两个取代基若键合至相邻的环原子，则这两个取代基任选彼此键合以一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，
或者
其中苯基可被氟最多五取代，
Y 是键或下式的基团
#1−X−(CR10AR10B)k−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
X 是键、−CH2−、−O−、−S(=O)m−或−N(R11)−，其中
m 是0、1或2，和
R11 是氢或甲基，
R10A和R10B彼此独立地是氢、氟或甲基，
或者
R10A和R10B与和它们键合的碳原子一起形成环丙基，
k 是1、2、3或4，
R1 是卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、(三氟甲基)硫烷基、五氟硫烷基、三甲基甲硅烷基、乙炔基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可被氟最多四取代，
R2、R3和R4彼此独立地是氢、卤素或被氟最多三取代的甲基，
R5 是卤素、被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基、被氟最多三取代的甲氧基、羟基、甲基硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、氰基、乙烯基、环丙基或环丁基，
其中环丙基和环丁基可被氟最多四取代，
R6 是-NR12R13
其中
R12 是氢或(C1-C3)-烷基，和
R13 是(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C3-C7)-环烷基可被氟最多四取代并且(C1-C4)-烷基可被氟最多五取代或可被(C3-C6)-环烷基、甲氧基、三氟甲氧基或苯基单取代，
其中苯基可被氟最多三取代，
或者
是通过氮原子连接的饱和或部分不饱和的4至8元单环或6至10元双环杂环，其可以含有另外的选自N、O、S、SO和SO2的相同的或不同的杂原子作为环成员，
其中所述4至8元单环和6至10元双环杂环可各自被1-3个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基、氨基羰基、单甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基的取代基取代，并且另外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多五取代或者可被羟基或甲氧基单取代，
R7A和R7B彼此独立地是氢或甲基，
或者
R7A和R7B与和它们键合的碳原子一起形成环丙基，
R8 是氢、氟、甲基、三氟甲基、乙基或羟基，
R9 是氢或甲基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar 是苯基，
其中苯基可被氟最多四取代，或者可被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基相同或不同地最多三取代，
Y 是键或下式的基团
#1−(CH2)n−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
n 是1、2或3，
R1 是溴或乙炔基，
R2、R3和R4 各自是氢，
R5 是氯或甲基，
和
R6 是-NR12R13
其中
R12 是氢或甲基，和
R13 是(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟最多三取代或可被苯基单取代，
或者
是通过氮原子连接的饱和或部分不饱和的5至7元单环或7至10元双环杂环，其可以含有另外的选自N、O和S的相同的或不同的杂原子作为环成员，
其中所述5至7元单环和7至10元双环杂环可各自被1或2个彼此独立地选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、异丙基的取代基取代，并且另外可被氟最多四取代，
R7A、R7B、R8和R9各自是氢。
3.根据权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
Ar 是苯基，
其中苯基可被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基相同或不同地最多三取代，
Y 是下式的基团
#1−CH2CH2−#2
其中
#1 是与碳原子的连接位点，
#2 是与羧基的连接位点，
R1 是溴，
R2、R3、R4各自是氢，
R5 是甲基，
R6 是下式的基团
其中
#3 是与分子剩余部分的连接位点，
R14 是氟或甲基，
R15 是氟、甲基或乙基，
R7A、R7B、R8和R9各自是氢。
4.制备如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基，
在第一步中，
[A] 与式(III)的胺化合物反应
其中R6具有上面给出的定义，
和在后续步骤中，
[B] 脱去由步骤[A]在与胺化合物(III)反应后获得的式(IV)的化合物的酯基T
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
和
T 是酯保护基，尤其是(C1-C4)-烷基，
和将由此获得的式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9和Ar具有上面给出的定义，
任选地分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或用适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
5.如权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺性高血压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化的皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病的方法。
7.如权利要求1-3中任一项所定义的化合物用于制备治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺性高血压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化的皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病的药物的用途。
8.药物，其包含如权利要求1-3中任一项所定义的化合物以及一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。
9.药物，其包含如权利要求1-3中任一项所定义的化合物以及一种或多种选自PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮素拮抗剂、抑制信号转导级联的化合物和吡非尼酮的其它活性成分。
10.如权利要求8或9所述的药物，其用于治疗和/或预防特发性肺纤维化、肺性高血压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病。
11.通过施用有效量的至少一种如权利要求1至3中任一项所定义的化合物或如权利要求8-10中任一项所定义的药物用于治疗和/或预防人和动物的特发性肺纤维化、肺性高血压、闭塞性细支气管炎综合征、炎性和纤维化皮肤病和眼病和内脏器官的纤维化疾病的方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40015008 Country of ref document: HK |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200117 |