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CN112512480B - 被封入玻璃容器的冷冻干燥制剂 - Google Patents

被封入玻璃容器的冷冻干燥制剂 Download PDF

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CN112512480B CN201980034174.0A CN201980034174A CN112512480B CN 112512480 B CN112512480 B CN 112512480B CN 201980034174 A CN201980034174 A CN 201980034174A CN 112512480 B CN112512480 B CN 112512480B
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Abstract

本发明提供了一种被封入玻璃容器的、包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥制剂，其特征在于，该玻璃容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理。

Description

被封入玻璃容器的冷冻干燥制剂
技术领域
本发明涉及一种抑制用于冷冻干燥制剂的玻璃容器的雾化(Fogging)的技术。
背景技术
在药物制剂中，存在许多以液体形式使用药物组合物的药物制剂。液体制剂通常必须在低温下储存，并且某些药物在以液体形式储存期间还会变质。克服这些问题的一种可能性是冷冻干燥其药物组合物。药物组合物以干燥形式运输和储存，然后在使用前再溶解。
特别是当活性剂是蛋白质时，冷冻干燥工序本身可能导致药物组合物的性质劣化。为了防止药物组合物的活性降低，除了某些种类糖等的冷冻保护剂以外，通常将表面活性剂添加到药物组合物中。
已知的是，存在以下情形：包含表面活性剂的液体组合物附着至填充后小瓶内壁的液面之上的部分，当将其直接冷冻干燥时，液体组合物的成分可能附着到小瓶内壁的较大范围而残留，从而使小瓶具有“雾化”的外观(专利文献1)。即，玻璃小瓶的内表面上的“雾化”区域表示的是：冷冻干燥前药液上移至超过填充水平的位置，随后当小瓶进行了冷冻干燥工序后，药物组合物干燥、在小瓶的内表面上残留有白色残留物。这些残留物不仅被认为是显著的缺陷，而且还会影响通过肉眼观察小瓶或采用自动装置进行的质量检查。而且，小瓶外观不良可能会被患者或医生视为存在问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2012-520098号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明人针对以下进行了研究：在制备含有表面活性剂的药物组合物的冷冻干燥制剂时，在将冷冻干燥前的药液填充入小瓶等的玻璃容器后，抑制冷冻干燥引起容器内表面的“雾化(Fogging)”的方法。在该过程中发现以下问题：在日本特表2012-520098号中公开的将有机硅涂布到玻璃容器内表面的方法中，在冷冻干燥时的饼形成中，收缩程度变强，在容器壁面和饼之间形成空隙，饼容易移动。如果饼容易移动，则运输等时的物理应力可能引起饼崩解，导致品质下降。例如，如果饼崩解导致粉末附着到小瓶内壁、可见性变差，则可能影响质量检查。此外，即使这种饼崩解仅被视为外观上的缺陷，也是不希望的，因为小瓶的不良外观可能会被患者或医生视为存在问题。
因此，本发明提供了一种冷冻干燥制剂、其制备方法等，所述冷冻干燥制剂防止了玻璃容器内表面的雾化，进一步形成了良好的饼。
解决问题的技术手段
本发明人经过努力研究，结果发现：通过对冷冻干燥制剂的玻璃容器的壁面(内表面)进行硫处理或VIST处理，抑制了冷冻干燥时的药液在玻璃容器壁面的上移，防止了冷冻干燥后的玻璃容器壁面的“雾化”，并且在冷冻干燥后实现了良好的饼形成，通过进一步反复研究，完成了本发明。
即，本发明提供以下的[1]～[15]。
[1]一种制剂，其为被封入玻璃容器的、包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥制剂，该玻璃容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理。
[2]根据[1]所述的制剂，其中，治疗剂是蛋白质。
[3]根据[2]所述的制剂，其中，蛋白质是抗体。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的制剂，其用于被再溶解至溶剂中，使得再溶解溶液中的上述治疗剂的浓度成为0.01mg/mL～300mg/mL。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的制剂，其中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。
[6]根据[5]所述的制剂，其中，非离子型表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
[7]根据[5]或[6]中所述的制剂，其用于被再溶解至溶剂中，使得再溶解液中的上述非离子型表面活性剂的浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的制剂，其被再溶解，使得再溶解液包含：
0.01mg/mL～300mg/mL的治疗剂；
0mM～100mM的缓冲剂；
0.001％(w/v)～1％(w/v)的表面活性剂；以及
1mM～500mM的稳定剂和/或5mM～500mM的张力调节剂。
[9]根据[1]至[7]中任一项所述的制剂，其中，冷冻干燥前溶液包含：
0.01mg/mL～300mg/mL的治疗剂；
0mM～100mM的缓冲剂；
0.001％(w/v)～1％(w/v)的表面活性剂；以及
1mM～500mM的稳定剂和/或5mM～500mM的张力调节剂。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的制剂，其中，玻璃容器是小瓶或预填充注射器。
[11]一种试剂盒，其包含[1]至[10]中任一项所述的制剂和用于再溶解的溶剂。
[12]一种试剂盒，其包含根据[1]至[10]中任一项所述的制剂和用于再溶解在溶剂中的说明书和/或随附文书。
[13]一种方法，其为制造冷冻干燥制剂的方法，其包括：
(a)提供容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理的玻璃容器；
(b)将包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥前溶液导入上述玻璃容器内；以及
(c)进行冷冻干燥。
[14]一种方法，其为用于防止或减少冷冻干燥制剂的玻璃容器的雾化的方法，其包括：
(a)提供容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理的玻璃容器；
(b)将包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥前溶液导入上述玻璃容器内；以及
(c)进行冷冻干燥。
[15]一种玻璃容器用于防止或减少在制造冷冻干燥制剂时的、冷冻干燥中的玻璃的雾化的用途，上述玻璃容器的容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理。
发明的效果
根据本发明，通过抑制冷冻干燥时的药液在玻璃容器壁面的上移，可以防止冷冻干燥后的玻璃容器内表面的雾化，并且可以防止饼崩解，因此，能够提供一种具有高品质和优异外观的冷冻干燥制剂。
附图说明
[图1]图1表示在表面经过硫处理或VIST处理的小瓶中，冷冻干燥后不产生雾化。
[图2]图2表示在表面经过硫处理或VIST处理的小瓶中，饼的收缩得到抑制。
[图3]图3表示将各种药液封入未处理小瓶和硫处理小瓶而得到的冷冻干燥品的雾化度得分。样品名称表示[药物活性成分(API)ID]-[浓度]-[小瓶尺寸]。
[图4]图4表示将抗体药液封入未处理10mL小瓶和各种表面处理10mL小瓶而得到的冷冻干燥品的雾化度得分。样品名称表示[药物活性成分(API)ID]-[浓度]-[小瓶尺寸]。
具体实施方式
本发明提供了一种被封入玻璃容器的、包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥制剂，该玻璃容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理。本发明的冷冻干燥制剂通过抑制冷冻干燥时的药液在玻璃容器壁面的上移，抑制了玻璃容器内表面的雾化，并且实现了良好的饼形成。
在本发明中，玻璃容器内表面上的“雾化”是指：药液中的药物组合物的残留物附着在玻璃容器的内壁与冷冻干燥制剂的饼的接触位置最上部以上的状态。残留物的附着通常可以通过肉眼观察来确认。认为玻璃容器内表面的雾化是通过以下引起的：导入玻璃容器内的液体形式的药物组合物在内壁上移并在该状态下供至冷冻干燥。抑制雾化是指：与使用硫处理前或VIST处理前的玻璃容器的情况相比，雾化度得分(Fogging score)降低。雾化度得分是通过以下而算出的：将两个参数(评价项目)、即雾化面积(Area)和雾化高度(Height)的评价得分相乘。
雾化度得分＝雾化面积得分(1)×雾化高度得分(2)
(1)雾化面积(Area)是指：在从玻璃容器内的冷冻干燥饼接触位置最上部到药液中的药物组合物的残留物能够附着的上端(在小瓶的情况下，通常是橡胶塞栓塞部)的壁面中、药液中的药物组合物的残留物附着的部分的面积。将从冷冻干燥饼的接触位置最上部到药液中的药物组合物的残留物能够附着的上端的壁面的面积设定为100％，算出雾化面积的比率(％)，根据以下标准记录评价得分。
(A)雾化面积为0％的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“0”。
(B)雾化面积大于0％且为5％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“1”。
(C)雾化面积大于5％且为25％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“2”。
(D)雾化面积大于25％且为50％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“3”。
(E)雾化面积大于50％且为75％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“4”。
(F)雾化面积大于75％且为100％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“5”。
(2)雾化高度(Height)是指从玻璃容器内壁的冷冻干燥饼接触位置最上部到药液中的药物组合物的残留物附着的最高(最远)位置的高度(距离)。将从冷冻干燥饼的接触位置最上部到药液中的药物组合物的残留物能够附着的上端(在小瓶的情况下，通常是橡胶塞栓塞部)的高度设定为100％，算出雾化高度的比率(％)，根据以下标准记录评价得分。
(A)未观察到雾化的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“0”。
(B)雾化高度大于0％且为5％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“1”。
(C)雾化高度大于5％且为25％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“2”。
(D)雾化高度大于25％且为50％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“3”。
(E)雾化高度大于50％且为75％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“4”。
(F)雾化高度大于75％且为100％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“5”。
另外，雾化度得分“不足2”的情况下，则可以判断为未识别出雾化(Fogging)。在一个实施方式中，本发明的冷冻干燥制剂的雾化度得分可不足2，不足1.5，不足1，不足0.5或为0。
在本发明中，玻璃容器没有特别限制，只要其是适合于填充和冷冻干燥液体形式的药物组合物的材料和形状即可。玻璃容器的材料，可以举出例如硼硅酸玻璃或钠钙玻璃，并且硼硅酸玻璃是优选的。更具体地，例如，可以举出遵循日本药典(一般试验法，容器/包装材料试验法，注射剂用玻璃容器试验法(3)碱溶出试验(i)第1法)，欧洲药典(3.2.1用于药物用途的玻璃容器(GLASS CONTAINERS FOR PHARMACEUTICAL USE))和美国药典(660.容器(CONTAINERS))的材料，但不限于此。此外，作为玻璃容器的形状，可以举出包括小瓶，预填充注射器和药筒。为了便于将冷冻干燥制剂溶解，预填充注射器可以是双室预填充注射器。药筒的形状没有特别限制，例如，单室形状、双室形状等，进一步地，如果是适合于自己注射的形状，则是更优选的。
在本发明中，硫处理通常是为了抑制碱成分从玻璃中溶出的化学处理，通过以下进行：使玻璃表面的洗脱性成分在高温下与硫化合物例如硫酸铵水溶液反应，将其作为水溶性成分而除去。例如，可以通过将硫酸铵水溶液添加到容器内、在550℃～650℃加热来对玻璃容器的内表面进行硫处理。
本发明中的已实施硫处理的玻璃容器可以是市售品，例如可以举出由村濑硝子株式会社，盐谷硝子株式会社等提供的玻璃容器。
在本发明中，VIST处理是由大和特殊硝子株式会社开发的减少玻璃容器的碱溶出的处理，通过以下进行：使用水、酸的水溶液、表面活性剂水溶液或已添加表面活性试剂的酸的水溶液洗涤玻璃容器的内表面。作为酸，可以使用甲酸、乙酸、草酸、邻苯二甲酸和柠檬酸等的有机酸，以及盐酸、硫酸和硝酸等的无机酸，优选使用柠檬酸。此外，对表面活性剂没有特别限制，例如可以使用非离子系表面活性剂。VIST处理可以通过已知方法进行，在这种情况下可以参考WO 2009/116300。
本发明中的已实施VIST处理的玻璃容器可以是市售品，例如可以举出由大和特殊硝子株式会社提供的玻璃容器。
作为使玻璃表面改性的处理，已知有将二甲基硅氧烷涂布于玻璃容器，在高温进行烘烤的有机硅处理。然而，在经过有机硅处理的玻璃容器内，冷冻干燥制剂的饼容易收缩，饼容易在玻璃容器内移动，在运输等中饼容易破碎。与上述形成对比的是，在已实施硫处理或VIST处理的玻璃容器内，冷冻干燥制剂的饼不易收缩，因此不会发生这样的问题。特别地，已实施硫处理的玻璃容器具有很高的抑制饼收缩的效果。因此，在本发明的优选实施方式中，可以使用内表面已实施硫处理的玻璃容器。此外，针对玻璃容器的硫处理具有以下的优点：可以以有机硅处理更低的成本进行。
在此，饼是指将冷冻干燥前溶液填充到玻璃容器内后经过冷冻干燥的状态的物质。
在此，产生饼的收缩意味着饼没有固定在玻璃容器的内表面上的状态。通过肉眼观察移动玻璃容器(例如，将玻璃容器倒置)时饼在玻璃容器内是否移动，可以容易地确认这种状态。
在本发明中，玻璃容器内的表面处理可以对整个内表面实施，也可以对内表面的一部分实施。作为优选的方式，可以使用对整个内表面进行了表面处理的玻璃容器。在本发明的一个方式中，可以使用对冷冻干燥后的饼的接触位置最上部以上的容器内表面实施了表面处理的玻璃容器。
本发明的冷冻干燥制剂可以通过以下方法将液体形式的药物组合物(即包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥前溶液)冷冻干燥而制造，该方法包括：
(a)提供一种容器的内表面已实施硫处理或VIST处理的玻璃容器；
(b)将包含治疗剂和表面活性剂的冷冻干燥前溶液导入上述玻璃容器内；以及
(c)进行冷冻干燥。因此，包括上述工序的制造冷冻干燥制剂的方法、和包括上述工序的用于防止或减少冷冻干燥制剂在玻璃容器的雾化的方法也包括在本发明中。根据本发明的上述方法，通过抑制冷冻干燥前溶液在玻璃容器壁面的上移，防止或减少了冷冻干燥后的玻璃容器内表面的雾化，并且在冷冻干燥后实现了良好的饼形成。
冷冻干燥可以在制剂领域通常使用的条件下进行。冷冻干燥通常以三个阶段进行：即冷冻，一次干燥和二次干燥。
在冷冻阶段，通常将液体形式的药物组合物冷却至低于共熔点的温度。通常将冷冻干燥前溶液在大气压下冷却至-10℃～-80℃(例如，-20℃～-60℃)，进行冷冻。
在一次干燥阶段中，为了使溶剂升华，使压力降低并使温度升高。温度可以是-40℃～50℃(例如，-30℃～40℃)。压力可以是3Pa～80Pa(例如5Pa～60Pa)。通常进行一次干燥阶段，直到除去至少约90％的溶剂。
在二次干燥阶段中，通过使温度升高而除去更多的溶剂。温度可以是10℃～50℃(例如20℃～40℃)。压力可以是3Pa～40Pa(例如5Pa～30Pa)。当二次干燥阶段完成时，冷冻干燥物的水含量通常最大是约5％。
在冷冻阶段之前，可以包含使温度降低至例如2℃～10℃的预冷阶段。
本发明的冷冻干燥制剂包含至少一种治疗剂。可以冷冻干燥的任何治疗剂都可以应用于本发明。治疗剂还包括蛋白质，肽或核酸。
冷冻干燥前溶液中的治疗剂的浓度取决于该治疗剂的种类，其用途等。治疗剂的浓度例如在0.01mg/mL～300mg/mL的范围内，在0.01mg/mL～250mg/mL的范围内，在0.01mg/mL～200mg/mL的范围内。
在冷冻干燥前溶液是表面活性作用强的溶液的情况下，容易发生冷冻干燥时的容器的雾化问题。或者，在冷冻干燥前溶液是包含高浓度蛋白质的溶液等的情况下，容易发生冷冻干燥时的容器的雾化的问题。因此，在优选的实施方式中，本发明应用于蛋白质溶液制剂，特别是用于皮下注射等的高浓度蛋白质溶液制剂。例如，可以通过以下来获得本发明的冷冻干燥制剂：将蛋白质溶液制剂放入已实施硫处理或VIST处理的玻璃容器内，将其冷冻干燥。
在本发明中，蛋白质溶液制剂是包含生理活性蛋白质作为活性成分的溶液制剂。在冷冻干燥前溶液是蛋白质溶液制剂的情况下，该蛋白质溶液制剂中的蛋白质的浓度例如为0.01mg/mL以上，1mg/mL以上，10mg/mL以上，50mg/mL以上，80mg/mL以上，100mg/mL以上，120mg/mL以上，150mg/mL以上，不足300mg/mL，不足250mg/mL，不足200mg/mL。在一个方式中，本发明的冷冻干燥前溶液中的蛋白质的浓度是0.01mg/mL～300mg/mL，例如1mg/mL～300mg/mL，50mg/mL～300mg/mL等。
优选抗体作为生理活性蛋白质。在特别优选的方式中，本发明应用于含有抗体的含抗体溶液制剂。因此，在本发明的优选方式中，治疗剂是蛋白质，更优选是抗体。此外，在优选的方式中，本发明中的冷冻干燥前溶液是蛋白质溶液制剂或含抗体溶液制剂，更优选是含有高浓度蛋白质的蛋白质溶液制剂或含有抗体的含抗体溶液制剂。
在本发明中，含抗体溶液制剂是指抗体浓度是50mg/mL以上的溶液制剂，优选抗体浓度是80mg/mL以上的溶液制剂，更优选抗体浓度是100mg/mL以上的溶液制剂，进一步优选抗体浓度是120mg/mL以上的溶液制剂，进一步优选抗体浓度是150mg/mL的溶液制剂。
此外，从制造的观点出发，含抗体溶液制剂中的抗体浓度的上限通常为300mg/mL，优选为250mg/mL，更优选为200mg/mL。因此，抗体溶液的抗体浓度优选为50mg/mL～300mg/mL，更优选为100mg/mL～300mg/mL，进一步优选为120mg/mL～250mg/mL，特别优选为150mg/mL～200mg/mL。
作为本发明中使用的抗体，只要与期望的抗原结合即可，没有特别限制，可以为多克隆抗体，也可以为单克隆抗体，但从可以稳定地产生均质抗体的观点出发，优选为单克隆抗体。
作为本发明中使用的单克隆抗体，不仅包括源自人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、羊、骆驼、猴子等的动物的单克隆抗体，还可以包括嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体等的人工改变的基因重组型抗体。此外还包括，为了进行以改善血中滞留性和体内动力学为目的的抗体分子的物理性质的改变(具体而言，等电点(pI)改变，Fc受体的亲和性改变等)而人工改变抗体的可变区和/或恒定区等的基因重组型抗体。
此外，对本发明中使用的抗体的免疫球蛋白类别没有特别限制，可以使用IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等的IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等中的任何类别，优选IgG和IgM。
此外，本发明中使用的抗体不仅包括具有恒定区和可变区的抗体(整个抗体)，而且还包括Fv、Fab、F(ab)2等的抗体片段、使抗体的可变区通过肽接头等的接头而结合的1价或2价以上的单链Fv(scFv，sc(Fv)2)、scFv二聚体等的双抗体等的低分子化抗体，但是优选整个抗体。
上述本发明中使用的抗体可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制作。基本上可以使用已知技术如下制作产生单克隆抗体的杂交瘤。即，可以通过以下来制作：将期望的抗原或表达期望的抗原的细胞用作敏化抗原，按照通常的免疫方法对其进行免疫，通过通常的细胞融合方法将所获得的免疫细胞与已知的亲本细胞融合，通过常规筛选方法筛选产生单克隆抗体的细胞(杂交瘤)。杂交瘤的制作可以例如根据Milstein等人的方法(Kohler.G.和Milstein，C.，Methods Enzymol.(1981)73：3-46)等进行。抗原的免疫原性低的情况下，可以通过与白蛋白等具有免疫原性的大分子结合来进行免疫。
另外，可以使用如下产生的基因重组型抗体：从杂交瘤克隆抗体基因，将其掺入合适的载体，将其导入宿主中，使用基因重组技术而产生的基因重组型抗体(例如，参照Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,1990年在英国由MACMILLAN PUBLISHERS LTD出版)。具体地，使用逆转录酶从杂交瘤的mRNA合成抗体的可变区(V区)的cDNA。一旦获得编码目标抗体的V区的DNA，将其与编码所需抗体恒定区(C区)的DNA连接，并将其掺入表达载体中。或者，可以将编码抗体的V区的DNA掺入到包含抗体C区的DNA的表达载体中。将其掺入表达载体中，以使其在表达控制区例如增强子或启动子的控制下表达。然后可以通过该表达载体对宿主细胞进行转化，以表达抗体。
在本发明中，可以使用以降低对人的异源抗原性等为目的而被人工改变的基因重组型抗体，例如嵌合(Chimeric)抗体或人源化(Humanized)抗体。这些改变的抗体可以使用已知方法制造。嵌合抗体是由非人类哺乳动物例如小鼠抗体的重链、轻链的可变区和人抗体的重链、轻链的恒定区构成的抗体，可以通过以下方式得到：将编码小鼠抗体的可变区的DNA连接至编码人抗体恒定区的DNA，将其掺入表达载体，导入宿主而生产。
人源化抗体，也称为重塑(reshaped)人抗体，是将非人哺乳动物、例如小鼠抗体的互补决定区(CDR；complementarity determining region)移植到人抗体的互补决定区中而获得的抗体，它的一般基因重组方法也是已知的。具体而言，从被制作成在末端部分具有重叠部分的几个寡核苷酸，通过PCR方法合成了DNA序列，所述DNA序列被设计为将小鼠抗体的CDR连接至人抗体的框架区(framework region；FR)。通过将获得的DNA与编码人抗体恒定区的DNA连接，然后将其掺入表达载体，将其导入宿主进行生产，由此获得(参照欧洲专利申请公开号EP 239400，WO96/02576)。作为通过CDR连接的人抗体的FR，可以选择互补决定区形成良好的抗原结合部位的FR。如果需要，可以置换抗体可变区的框架区中的氨基酸，以便重塑人抗体的互补性确定区形成适当的抗原结合部位(Sato，K.等人，Cancer Res.(1993)53，851-856)。
作为为了提高抗体的活性、物理性质、药代动力学、安全性等而置换抗体的氨基酸的技术，例如，以下描述的技术也是已知的，本发明中使用的抗体还包括，实施了如上所述的氨基酸置换(也包括缺失和添加)的抗体。
据报道，在IgG抗体可变区中实施氨基酸置换的技术有：以人源化(Tsurushita N,Hinton PR,Kumar S.,Design of humanized antibodies:from anti-Tac to Zenapax.,Methods.2005May；36(1):69-83.)作为开始、通过用于增强结合活性的互补决定区(CDR)的氨基酸置换的亲和力成熟(Rajpal A,Beyaz N,Haber L,Cappuccilli G,Yee H,Bhatt RR,Takeuchi T,Lerner RA,Crea R.,A general method for greatly improving theaffinity of antibodies by using combinatorial libraries.,Proc Natl Acad Sci US A.2005Jun14；102(24):8466-71.)，通过框架(FR)的氨基酸置换的物理化学的稳定性改进(Ewert S,Honegger A,Pluckthun A.,Stability improvement of antibodies forextracellular and intracellular applications:CDR grafting to stableframeworks and structure-based framework engineering.,Methods.2004Oct；34(2):184-99.Review)。另外，作为实施IgG抗体的Fc区域的氨基酸置换的技术，已知有增强抗体依赖性细胞毒活性(ADCC活性)和补体依赖性细胞毒活性(CDC活性)的技术(Kim SJ,ParkY,Hong HJ.,Antibody engineering for the development of therapeuticantibodies.,Mol Cells.2005Aug 31；20(1):17-29.Review.)。此外，已报道了不仅可以增强这种效应子功能，而且可以改善抗体的血中半衰期的Fc的氨基酸置换技术(Hinton PR,Xiong JM,Johlfs MG,Tang MT,Keller S,Tsurushita N.,An engineered human IgG1antibody with longer serum half-life.,J Immunol.2006Jan 1；176(1):346-56.、Ghetie V,Popov S,Borvak J,Radu C,Matesoi D,Medesan C,Ober RJ,Ward ES.,Increasing the serum persistence of an IgG fragment by randommutagenesis.,NatBiotechnol.1997Jul；15(7):637-40.)。此外，还已知以改善抗体的物理性质为目的的恒定区的各种氨基酸置换技术(WO 09/41613)。
另外，也已知获得人抗体的方法。例如，在体外用期望的抗原或表达期望的抗原的细胞敏化人淋巴细胞，将敏化的淋巴细胞与人骨髓瘤细胞例如U266融合，可以获取具有对抗原具有结合活性的期望的人抗体(参照日本特公平1-59878)。另外，可以通过用抗原免疫具有人抗体基因全库的转基因动物来获得期望的人抗体(参照WO 93/12227，WO 92/03918，WO 94/02602，WO 94/25585，WO 96/34096，WO 96/33735)。此外，还已知通过使用人抗体文库，通过淘选，获得人抗体的技术。例如，可以通过噬菌体展示法将人类抗体的可变区在噬菌体的表面表达为单链抗体(scFv)来选择与抗原结合的噬菌体。通过分析所选噬菌体的基因，可以确定编码与抗原结合的人抗体可变区的DNA序列。一旦阐明了与抗原结合的scFv的DNA序列，就可以制作包含该序列的合适的表达载体，获得人抗体。这些方法已经众所周知，并且可以参考WO 92/01047，WO 92/20791，WO 93/06213，WO 93/11236，WO 93/19172，WO95/01438，WO 95/15388。本发明中使用的抗体还包括这种人抗体。
在抗体基因一旦被分离并导入合适的宿主、制作抗体的情况下，可以使用合适的宿主和表达载体的组合。在真核细胞用作宿主的情况下，可以使用动物细胞、植物细胞、真菌细胞。作为动物细胞，已知有：(1)哺乳类细胞，例如CHO，COS，骨髓瘤，BHK(幼仓鼠肾脏)，HeLa，Vero，(2)两栖类细胞，例如非洲爪蟾卵母细胞，或(3)昆虫细胞，例如，sf9，sf21，Tn5等。作为植物细胞，已知来自烟草(Nicotiana)属、例如烟草(Nicotiana tabacum)的细胞，并且可以对其进行愈伤组织培养。作为真菌细胞已知有酵母，例如酵母菌属，例如酿酒酵母(Saccharomyces serevisiae)，丝状真菌，例如曲霉菌(Aspergillus)属，例如黑曲霉(Aspergillus niger)。在使用原核细胞的情况下，存在使用细菌细胞的生产系统。作为细菌细胞，已知有大肠杆菌(E.coli)和枯草杆菌。通过基因转化将目标抗体基因导入这些细胞，在体外培养经过基因转化的细胞，由此可以获得抗体。
此外，本发明中使用的抗体包括抗体修饰物。例如，也可以使用与聚乙二醇(PEG)和细胞毒性药剂等的各种分子结合的抗体(Farmaco.1999Aug 30；54(8):497-516.、CancerJ.2008 May-Jun；14(3):154-69.)。本发明中使用的抗体中还包括这些抗体修饰物。这种抗体修饰物可以通过对抗体实施化学修饰来获得。这些方法已经在该领域中建立。
作为本发明中使用的抗体，可以举出抗组织因子抗体，抗IL-6受体抗体，抗IL-6抗体，抗Glypican-3抗体，抗CD3抗体，抗CD20抗体，抗GPIIb/IIIa抗体，抗TNF抗体，抗CD25抗体，抗EGFR抗体，抗Her2/neu抗体，抗RSV抗体，抗CD33抗体，抗CD52抗体，抗IgE抗体，抗CD11a抗体，抗VEGF抗体，抗VLA4抗体，抗HM1.24抗体，抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)，抗神经节苷脂GM3抗体，抗TPO受体激动剂抗体，凝血因子VIII替代抗体，抗IL31受体抗体，抗HLA抗体，抗AXL抗体，抗CXCR4抗体，抗NR10抗体，因子IX和因子X的双特异性抗体，但不限于此。
作为本发明中使用的优选的重塑人源化抗体，可以举出人源化抗白介素6(IL-6)受体抗体(参照托珠单抗，hPM-1或MRA，WO92/19759)，人源化抗HM1.24单克隆抗体。(参照WO98/14580)，人源化抗甲状旁腺激素相关肽抗体(抗PTHrP抗体)(参照WO98/13388)，人源化抗组织因子抗体(参照WO99/51743)，抗Glypican-3人源化IgG1κ抗体(参照codrituzumab，GC33，WO2006/006693)，抗NR10人源化抗体(参照WO2009/072604)，因子IX和因子X的双特异性人源化抗体(参照ACE910，WO2012/067176)，抗IL-31受体A人源化单克隆抗体nemolizumab(CIM331)抗体等。作为本发明中使用的人源化抗体，特别优选的是人源化抗IL-6受体抗体、抗NR10人源化抗体、因子IX和因子X的双特异性人源化抗体以及抗IL-31受体A人源化单克隆抗体nemolizumab(CIM331)抗体。
作为人IgM抗体，抗神经节苷脂GM3重组型人IgM抗体(参照WO05/05636)是优选的。
作为低分子化抗体，优选抗TPO受体激动剂双抗体(参照WO02/33072)，抗CD47激动剂双抗体(参照WO01/66737)等。
在本发明中，等电点低的抗体(低pI抗体)特别是指在自然界中难以存在、具有低等电点的抗体。作为这样的抗体的等电点，可以举出例如3.0～8.0，优选5.0～7.5，更优选5.0～7.0，特别优选5.0～6.5，但不限于此。应当指出，认为天然(或通常的)抗体通常具有范围为7.5～9.5的等电点。
此外，作为本发明中使用的抗体，优选通过改变暴露于抗体表面的氨基酸残基来降低抗体的pI的pI改变抗体。这样的pI改变抗体是指pI比改变前的抗体的pI低1以上、优选低2以上、更优选低3以上的抗体。作为这种pI改变的抗体，可以举出，例如WO2009/041621中记载的为抗IL-6受体抗体的SA237(MAb1，H链/SEQ ID NO：1，L链/SEQ ID NO：2)，为抗NR10人的人源化抗体、通过WO2009/072604的实施例12中记载的方法制作的完全人源化NS22抗体，但不限于此。
作为暴露于抗体表面的氨基酸残基，在H链可变区的情况下，可以举出选自为基于Kabat编号的氨基酸残基的H1、H3、H5、H8、H10、H12、H13、H15、H16、H19、H23、H25、H26、H31、H39、H42、H43、H44、H46、H61、H62、H64、H65、H68、H71、H72、H73、H75、H76、H81、H82b、H83、H85、H86、H105、H108、H110和H112中的氨基酸残基，但不限于此。此外，在L链可变区的情况下、可以举出选自为基于Kabat编号的氨基酸残基的L1、L3、L7、L8、L9、L11、L12、L16、L17、L18、L20、L22、L24、L27、L38、L39、L41、L42、L43、L45、L46、L49、L53、L54、L55、L57、L60、L63、L65、L66、L68、L69、L70、L74、L76、L77、L79、L80、L81、L85、L100、L103、L105、L106、L107中的氨基酸残基，但不限于此。
在本发明中，“改变”是指将原始氨基酸残基置换为其它氨基酸残基，使原始氨基酸残基缺失，添加新的氨基酸残基等，优选地指将原始氨基酸残基置换为其它氨基酸残基。
已知在氨基酸中存在带电荷的氨基酸。通常，作为带正电荷的氨基酸(正电荷氨基酸)，已知有赖氨酸(K)、精氨酸(R)、组氨酸(H)。作为带负电荷的氨基酸(负电荷氨基酸)，已知有天冬氨酸(D)，谷氨酸(E)等。除此之外的氨基酸称为不具有电荷的氨基酸。
在本发明中，作为改变后的氨基酸残基，优选的是，从下列(a)或(b)中的任一组所含的氨基酸残基进行适当选择，但并不特别限于这些氨基酸。
(a)谷氨酸(E)，天冬氨酸(D)
(b)赖氨酸(K)，精氨酸(R)，组氨酸(H)
此外，在改变前的氨基酸残基已经具有电荷的情况下，将氨基酸残基改变为不具有电荷的氨基酸残基是优选的实施方式之一。
即，作为本发明中的改变，可以举出(1)将具有电荷的氨基酸置换为不具有电荷的氨基酸，(2)将具有电荷的氨基酸置换为具有与该氨基酸相反的电荷的氨基酸，3)将不具有电荷的氨基酸置换为具有电荷的氨基酸。
可以通过本领域技术人员已知的等电点电泳来测量等电点值。此外，可以使用基因和氨基酸序列分析软件(Genetyx等)来计算理论等电点值。
氨基酸残基的电荷经过改变的抗体可以通过以下来获得：改变编码抗体的核酸，在宿主细胞中培养该核酸，从宿主细胞培养物中纯化抗体。在本发明中，“改变核酸”是指改变核酸序列，以形成对应于通过改变而导入的氨基酸残基的密码子。更具体地是指改变核酸的碱基序列，使得形成改变前的氨基酸残基的密码子通过改变而被导入的氨基酸残基的密码子。即，将编码要改变的氨基酸残基的密码子置换为编码通过改变而导入的氨基酸残基的密码子。通过使用本领域技术人员已知的技术，例如部位特异性诱导变异法，PCR变异导入法等，可以适当地进行这种核酸的改变。
本发明中使用的蛋白质可以是除抗体以外的、可以用作药物的生理活性蛋白质。作为这样的生理活性蛋白，可以举出例如粒细胞集落形成刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促红细胞生成素(EPO)和血小板生成素等的造血因子，干扰素和IL-1、IL-6等的细胞因子，单克隆抗体，组织纤溶酶原激活物(TPA)，尿激酶，血清白蛋白，凝血因子VIII，瘦素，胰岛素，干细胞生长因子(SCF)等，但不限于此。
生理活性蛋白质具有与哺乳动物特别是人类的生理活性蛋白基本相同的生物学活性，并且包括天然来源的蛋白质和通过基因重组方法获得的蛋白质，但是优选通过基因重组方法获得的蛋白质。通过基因重组方法产生的生理活性蛋白质可以使用如下获得的蛋白质：使大肠杆菌等的细菌类；酵母菌；中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、C127细胞、COS细胞等的源自动物的培养细胞等进行生产，通过各种方法提取和分离、纯化而获得的蛋白质。通过基因重组方法获得的蛋白质中包括氨基酸序列与天然蛋白质相同的蛋白质，或者对上述氨基酸序列的一个或多个进行缺失、置换或添加并且具有上述生物学活性的蛋白质。此外，生理活性蛋白质也包括被PEG等化学修饰的蛋白质。
作为生理活性蛋白质，可以举出例如具有糖链的蛋白质。作为糖链的来源没有特别限制，优选添加至哺乳动物细胞的糖链。哺乳动物细胞中存在例如CHO细胞，BHK细胞，COS细胞，源自人的细胞等，其中，最优选CHO细胞。
例如，在生理活性蛋白是G-CSF的情况下，G-CSF可以使用任何以高纯度纯化的G-CSF。本发明中的G-CSF可以通过任何方法来制造，其可以使用通过以下而获得的G-CSF：培养人肿瘤细胞的细胞系，通过各种方法从其中提取、分离和纯化而获得的G-CSF，或者通过基因工程方法使大肠杆菌等的细菌类；酵母；中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、C127细胞、COS细胞等的动物来源的培养细胞进行生产，通过各种方法提取、分离、纯化而获得的G-CSF。优选使用基因重组方法由大肠杆菌，酵母或CHO细胞产生。最优选地，使用基因重组方法、使CHO细胞进行生产的G-CSF。此外，还包括通过PEG等化学修饰的G-CSF(参照国际专利申请公开号WO90/12874)。
含蛋白质溶液制剂中使用的缓冲液通过使用缓冲剂制备，该缓冲剂是用于维持溶液pH的物质。在含抗体溶液制剂中，溶液的pH优选为4～8，更优选为5.0～7.5，进一步优选为5.5～7.2，更优选为6.0～6.5。本发明中可使用的缓冲剂是可调整上述范围的pH、并且药学上可接受的缓冲剂。这样的缓冲剂是溶液制剂领域的技术人员已知的，例如可以使用例如磷酸盐(钠或钾盐)，碳酸氢钠等的无机盐；柠檬酸盐(钠或钾盐)，乙酸钠，琥珀酸钠等的有机酸盐；或，磷酸，碳酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸和葡糖酸等的酸类。另外，可以使用如Tris类和MES、MOPS、HEEPS的顾德缓冲液(Good’s缓冲液)，组氨酸(例如组氨酸盐酸盐)，甘氨酸等。
在含抗体溶液制剂中，缓冲液优选为组氨酸缓冲液或甘氨酸缓冲液，特别优选为组氨酸缓冲液。缓冲液的浓度通常为1mM～500mM，优选5mM～100mM，更优选10mM～20mM。在使用组氨酸缓冲液的情况下，缓冲液优选含有5mM～25mM的组氨酸，更优选含有10mM～20mM的组氨酸。
优选通过添加对于作为活性成分而言适合的抗体的稳定剂来稳定含抗体溶液制剂。对于“稳定的”含抗体溶液制剂，在冷藏温度(2～8℃)下至少12个月、优选2年、更优选3年未观察到显著变化；或在室温(22～28℃)下至少3个月、优选6个月、更优选1年未观察到显著变化。例如，在5℃下保存2年后，二聚体和分解物的量合计为5.0％以下，优选为2％以下，更优选为1.5％以下，或者在25℃下保存6个月后，二聚体的总量和分解物的量合计为5.0％以下，优选为2％以下，更优选为1.5％以下。
本发明的冷冻干燥制剂包含至少一种表面活性剂。
作为表面活性剂，作为典型实例，可以举出非离子型表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单辛酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯等的脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甘油单辛酸酯，甘油单肉豆蔻酸酯，甘油单硬脂酸酯等的甘油脂肪酸酯；十甘油单硬脂酸酯，十甘油二硬脂酸酯，十甘油单亚油酸酯等的多甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇四硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯等的氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等的聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等的聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等的聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚等的聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等的聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氢蓖麻油)等的聚氧乙烯固化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡等的聚氧乙烯蜂蜡衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等的聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酰胺等的聚氧乙烯脂肪酸酰胺等的具有HLB 6-18的聚氧乙烯脂肪酸酰胺；阴离子表面活性剂，例如鲸蜡基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油基硫酸钠等具有碳原子数为10～18的烷基的烷基硫酸盐；聚氧乙烯月桂基硫酸钠等的环氧乙烷的平均加成摩尔数为2～4、烷基的碳原子数为10～18的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；月桂基磺基琥珀酸酯钠等的、烷基的碳原子数为8～18的烷基磺基琥珀酸酯盐；天然系的表面活性剂，例如卵磷脂，甘油磷脂；神经鞘磷脂等的鞘磷脂；碳原子数为12～18的脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯等。本发明的冷冻干燥制剂可以包含这些表面活性剂中的一种或两种以上的组合。
优选的表面活性剂是非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，特别优选的是聚山梨酯20、21、40、60、65、80、81、85和普朗尼克型表面活性剂，最优选的是聚山梨酯20、80和普朗尼克F-68(泊洛沙姆188)。
添加到冷冻干燥前溶液中的表面活性剂的添加量通常为0.0001％(w/v)～10％(w/v)。在一个方式中，本发明的冷冻干燥前溶液中的非离子型表面活性剂的浓度是0.001％(w/v)～1％(w/v)，例如0.001(w/v)～5％(w/v)，0.005(w/v)～3％(w/v)。
根据需要，本发明的冷冻干燥制剂可以适当地包含药学上可接受的组分成分。例如，可以举出悬浮剂，增溶剂，防腐剂，抗吸附剂，稀释剂，赋形剂，pH调节剂，止痛剂，含硫还原剂，抗氧化剂等。
作为悬浮剂，可以举出甲基纤维素，聚山梨酯80，羟乙基纤维素，阿拉伯橡胶，西黄蓍胶粉末，羧甲基纤维素钠，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯等。
作为增溶剂，可以举出聚氧乙烯硬化蓖麻油，聚山梨酯80，烟酰胺，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙二醇，蓖麻油脂肪酸乙酯等。
作为张力剂，可以举出例如，氯化钠，氯化钾，氯化钙等。
作为防腐剂，可以举出例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，山梨酸，苯酚，甲酚，氯甲酚等。
作为抗吸附剂，可以举出例如，人血清白蛋白，卵磷脂，葡聚糖，环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚氧乙烯硬化蓖麻油，聚乙二醇等。
作为含硫还原剂，可以举出例如，N-乙酰基半胱氨酸，N-乙酰基同型半胱氨酸，硫辛酸，硫代二甘醇，硫代乙醇胺，硫代甘油，硫代山梨糖醇，硫代乙醇酸及其盐，硫代硫酸钠，谷胱甘肽，碳原子数为1～7的硫代链烷酸等的具有巯基的还原剂。
作为抗氧化剂，可以举出例如，异抗坏血酸(erythorbic acid)，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，α-生育酚，乙酸生育酚，L-抗坏血酸及其盐，L-抗坏血酸棕榈酸酯，L-抗坏血酸硬脂酸酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，没食子酸三戊酯，没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，焦磷酸钠和偏磷酸钠等的螯合剂。
此外，根据需要，本发明的冷冻干燥制剂可以适当地包含稳定剂和/或张力调节剂。
本说明书中，稳定剂是指在制造、储存和施用期间保护治疗剂和/或制剂免于化学和/或物理降解的药学上可接受的添加剂。药品的化学和物理分解路径被综述于Cleland等人(1993),Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.10(4):307-77、Wang(1999)Int.J.Pharm.185(2):129-88、Wang(2000)Int.J.Pharm.203(1-2):1-60和Chi等人(2003)Pharm.Res.20(9):1325-36。作为稳定剂，可以举出例如，糖，氨基酸，多元醇，环糊精(例如羟丙基-β-环糊精，磺丁基乙基-β-环糊精和β-环糊精)，聚乙二醇(例如PEG3000，PEG3350，PEG4000以及PEG6000)，白蛋白(例如人血清白蛋白(HSA)和牛血清白蛋白(BSA))，盐(例如氯化钠，氯化镁和氯化钙)和螯合剂(例如EDTA)。稳定剂可以以约1mM～约500mM的量，优选以约10mM～约300mM的量，更优选以约100mM～约300mM的量存在于冷冻干燥前溶液或再溶解液中。
在本说明书中，张力调节剂是指用于调节冷冻干燥前溶液或再溶解溶液的张力(渗透压性质)的药学上可接受的添加剂。作为张力调节剂，可以举出例如氯化钠，氯化钾，甘油和氨基酸或糖中的任何成分。张力调节剂可以以约5mM～约500mM的量，优选以约50mM～约300mM的量存在于冷冻干燥前溶液中或再溶解液中。
在一个优选的方式中，本发明的冷冻干燥前溶液包含：
约0.01mg/mL～约200mg/mL的治疗剂；
0mM～约100mM的缓冲剂；
约0.001％(w/v)～约1％(w/v)的表面活性剂；和
约1mM～约500mM的稳定剂和/或约5mM～约500mM的张力调节剂。
在一个优选的方式中，在治疗剂是蛋白质的情况下，本发明的冷冻干燥前溶液包含：
约50mg/mL～约300mg/mL的蛋白质；
0mM～约100mM的缓冲剂；
约0.001％(w/v)～约1％(w/v)的表面活性剂；和
约1mM～约500mM的稳定剂和/或约5mM～约500mM的张力调节剂。
在使用前，将本发明的冷冻干燥制剂溶解在注射用水等的药学上可接受的溶剂中，以再溶解液的形式施用于对象。再溶解溶液的组成可以与冷冻干燥前溶液的组成相同，也可以不同。
再溶解液中的治疗剂的浓度取决于该治疗剂的种类，其用途等。治疗剂的浓度例如在0.01mg/mL～300mg/mL的范围内，在0.01mg/mL～250mg/mL的范围内，在0.01mg/mL～200mg/mL的范围内。
在一个方式中，在本发明的治疗剂是蛋白质的情况下，本发明的冷冻干燥制剂被再溶解在溶剂中，使得再溶解液中的蛋白质浓度成为例如0.01mg以上，1mg/mL以上，10mg/mL以上，50mg/mL以上，80mg/mL以上，100mg/mL以上，120mg/mL以上，150mg/mL以上，不足300mg/mL，不足250mg/mL，不足200mg/mL。在一个方式中，本发明的冷冻干燥制剂被再溶解在溶剂中，使得再溶解液中的蛋白质浓度成为0.01mg/mL～300mg/mL，例如1mg/mL～300mg/mL，50mg/mL～300mg/mL等。
在一个方式中，本发明的冷冻干燥制剂被再悬浮在溶剂中，使得再溶解液中的非离子型表面活性剂浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)，例如0.001％(w/v)～5％(w/v)，0.005％(w/v)～3％(w/v)。
在优选的方式中，本发明的冷冻干燥制剂被再溶解，使得再溶解液包含：
约0.01mg/mL～约200mg/mL的治疗剂；
0mM～约100mM的缓冲剂；
约0.001％(w/v)～约1％(w/v)的表面活性剂；和
约1mM～约500mM的稳定剂和/或约5mM～约500mM的张力调节剂。
在优选的方式中，在治疗剂是蛋白质的情况下，本发明的冷冻干燥制剂被再溶解，使得再溶解液包含：
约50mg/mL～约300mg/mL的蛋白质；
0mM～约100mM的缓冲剂；
约0.001％(w/v)～约1％(w/v)的表面活性剂；和
约1mM～约500mM的稳定剂和/或约5mM～约500mM的张力调节剂。
由本发明的冷冻干燥制剂制备的再溶解液的渗透压比为约0.5～4，更优选约0.7～2，甚至更优选约1。
将本发明的冷冻干燥制剂溶解在药学上可接受的溶剂中，然后通过皮下注射，静脉注射，肌内注射等施用。对于用于皮下注射的制剂，每次施用量为大量的情况下(例如，在治疗剂是抗体的情况下，80mg～200mg左右)，存在注射溶液量的限制。本发明的冷冻干燥制剂可以制备含有高浓度治疗剂的再溶解液，因此特别适用于皮下注射用。
在本发明中，在使用小瓶的情况下，小瓶的容量为2mL～100mL，例如3mL～20mL。
在一个方式中，冷冻干燥前溶液的量为小瓶的容量的10％～90％，例如20％～80％。例如，在小瓶的容量为10mL的情况下，冷冻干燥前溶液的量为1mL～9mL，例如2mL～8mL。
在一个方式中，再溶解后的药液的量为小瓶的容量的10％～90％，例如20％～80％。例如，在小瓶的容量为10mL的情况下，再溶解后的药液的量为1mL～9mL，例如2mL～8mL。
予以说明，在本说明书中引用的所有现有技术文献都通过引用并入本文。
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是本发明的范围不限于这些。
实施例
实施例1：通过硫处理或VIST处理抑制玻璃小瓶雾化的效果
针对当将含有蛋白质的药液置于经过硫处理、经过VIST处理、经过有机硅处理或未处理的玻璃小瓶中、冷冻干燥时的玻璃容器内表面的雾化程度进行评价。
样品瓶使用以下：小瓶10mL白色批量(材料：硼硅酸玻璃；未经任何处理；由村濑硝子株式会社制造)；小瓶为10mL白色硫批量(材料：硼硅酸玻璃；经过硫处理；由村濑硝子株式会社制造)，10mL的VIST小瓶(材料：硼硅酸玻璃；经过VIST处理；由大和特殊硝子株式会社制造)和10mL的TopLyo(注册商标)小瓶(材料：硼硅酸玻璃；经过有机硅处理；由SCHOTTAG公司制造)。将小瓶在250℃下干热灭菌120分钟，然后使用。
作为含有蛋白质的药液，制备了抗体(CIM331)30mg/mL，Tris缓冲液6mmol/L，蔗糖75mmol/L，精氨酸45mmol/L和泊洛沙姆188 0.15mg/mL的溶液。CIM331是在WO 2010/064697A1和WO 2016/167263 A1中记载的抗人IL-31RA抗体，根据上述专利文献中的记载，通过本领域技术人员已知的方法制备。
将5mL含有蛋白质的药液放入小瓶中，使用共和真空公司制的Triomaster，在-45℃下冷冻，然后在接近崩解温度的温度和真空条件下进行一次干燥，然后在30℃和真空条件下进行二次干燥。
冷冻干燥后，通过雾化度得分(Fogging score)评价玻璃容器内表面雾化的程度。雾化度得分是通过将两个参数(评价项目)、即雾化面积(Area)和雾化高度(Height)的评价得分相乘而算出的(参照下表1)。
雾化度得分＝雾化面积得分(1)×雾化高度得分(2)
(1)雾化面积(Area)是指：在从冷冻干燥饼接触位置最上部到橡胶塞栓塞部的玻璃壁面中、药液中的药物组合物的残留物附着的部分的面积。将从冷冻干燥饼的接触位置最上部到橡胶塞栓塞部的玻璃壁面的面积设定为100％，算出雾化面积的比率(％)，根据以下标准记录评价得分。
(A)雾化面积为0％的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“0”。
(B)雾化面积大于0％且为5％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“1”。
(C)雾化面积大于5％且为25％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“2”。
(D)雾化面积大于25％且为50％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“3”。
(E)雾化面积大于50％且为75％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“4”。
(F)雾化面积大于75％且为100％以下的情况下，将雾化面积的评价得分设定为“5”。
(2)雾化高度(Height)是指从冷冻干燥饼接触位置最上部到药液中的药物组合物的残留物附着的最高(最远)位置的高度(距离)。将从冷冻干燥饼的接触位置最上部到橡胶塞栓塞部的高度设定为100％，算出雾化高度的比率(％)，根据以下标准记录评价得分。
(A)未观察到雾化的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“0”。
(B)雾化高度大于0％且为5％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“1”。
(C)雾化高度大于5％且为25％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“2”。
(D)雾化高度大于25％且为50％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“3”。
(E)雾化高度大于50％且为75％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“4”。
(F)雾化高度大于75％且为100％以下的情况下，将雾化高度的评价得分设定为“5”。
上述雾化度得分(Fogging score)“不足2”的情况下，则可以判断为未识别出雾化(Fogging)。
[表1]
雾化度得分＝[面积]×[高度]
结果如图1所示。经硫处理的小瓶，经过VIST处理的小瓶和经过有机硅处理的小瓶的雾化度得分均为0，确认无雾化。另一方面，未处理小瓶的雾化度得分为16，确认存在雾化。认为存在以下可能性：这些处理减轻了玻璃小瓶表面的粗糙度，从而降低了润湿性，使雾化难以发生。
实施例2在经过硫处理的小瓶和经过VIST处理的小瓶中不发生饼收缩
对于实施过各种表面处理的小瓶，以与实施例1相同的方式制备冷冻干燥的制剂，评价了饼的状态。
结果如图2所示。在经有机硅处理的小瓶中，发现饼在冷冻干燥时收缩，在容器壁面和饼之间形成空隙，使饼易于在小瓶中移动。另一方面，在经过硫处理的小瓶和经过VIST处理的小瓶中，饼没有收缩，实现了良好的饼形成(数据未显示)。如果饼容易移动，则运输等时的物理应力可能导致饼崩解，导致质量下降。因此，已经证明，经过硫处理的小瓶和经过VIST处理的小瓶在冷冻干燥时抑制了雾化，并且形成了良好的饼，因此优于经有机硅处理的小瓶。
实施例3评价在各种表面处理小瓶中封入各种药液而获得的冷冻干燥品的雾化度 得分和饼移动比率
<方法>
测试样品：制备表2中所记载的蛋白质溶液。
[表2]
小瓶：以与实施例1相同的方式使用表3中所示的小瓶。但是，对于未处理的小瓶(正常)和经过硫处理的小瓶(硫)，也使用3mL的小瓶。将小瓶在250℃下干热灭菌120分钟，然后使用。
[表3]
评价方法：将约3mL的测试样品放入10mL的小瓶中，将约1mL的测试样品放入3mL的小瓶中。在-45℃下冷冻后，使用Triomaster II-A04(协和真空公司制)，在接近崩解温度的温度及真空条件下实施一次干燥，在30℃和真空条件下实施二次干燥。然后，以与实施例1相同的方式评价玻璃小瓶的雾化抑制效果。另外，通过观察将小瓶倒置时的饼的移动来算出饼的移动比率，评价饼的收缩率(从小瓶的脱离)。
饼移动比率(％)＝饼移动的样品数÷观察到的样品数×100
<结果>
抑制玻璃小瓶雾化的效果
结果示于表4以及图3和4。
[表4]
如表4和图3所示，在经过硫处理的小瓶中，所有试验样品的雾化度得分均不足2，未观察到雾化。另一方面，在未处理小瓶中，所有试验样品的雾化度得分均为2以上，观察到雾化。
此外，如表4和图4所示，在经过VIST处理的小瓶和经过有机硅处理的小瓶中，将各种抗体溶液封入而获得的冷冻干燥品的雾化度得分不足2，没有观察到雾化。
饼收缩率(表4和5)
结果示于表4和5。
[表5]
表5：当将未处理10mL小瓶和各种表面处理10mL小瓶中封入抗体药液而获得的冷冻干燥品倒置时的饼移动比率
在经过有机硅处理的小瓶中，所有测试样品的所有小瓶中都发生了饼移动(饼移动比率100％)。另一方面，与经过有机硅处理的小瓶相比，经过VIST处理的小瓶在所有试验样品中显示出较低的饼移动比率，经过硫处理的小瓶则显示出更低的饼移动比率。因此，经过硫处理的小瓶和经过VIST处理的小瓶显示出比有机硅处理的小瓶少的饼收缩。
产业上的可利用性
根据本发明，可以提供：由于防止了冷冻干燥制剂的玻璃容器内表面的雾化和饼崩解而具有优异外观和质量的产品。另外，通过防止玻璃容器内表面的雾化，减少了自动检查器的错误检测，并且使得冷冻干燥制剂的质量控制过程更有效率。

Claims (10)

1.一种制剂，其为被封入玻璃容器的、包含治疗剂和非离子型表面活性剂的冷冻干燥制剂，其特征在于，该玻璃容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理，
所述硫处理通过使玻璃表面的洗脱性成分在高温下与硫化合物水溶液反应，将其作为水溶性成分而除去来进行，
所述VIST处理通过使用水、酸的水溶液、表面活性剂水溶液或已添加表面活性剂的酸的水溶液洗涤玻璃容器的内表面来进行，
所述冷冻干燥制剂所包含的所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，
所述治疗剂是人源化抗白介素6受体抗体即IL-6受体抗体、因子IX和因子X的双特异性人源化抗体或抗IL-31受体A人源化单克隆抗体，
所述制剂的再溶解液中的所述非离子型表面活性剂的浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)。
2.根据权利要求1所述的制剂，其用于被再溶解至溶剂中，使得再溶解液中的所述治疗剂的浓度成为0.01mg/mL～300mg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其被再溶解，使得再溶解液包含：
0.01mg/mL～300mg/mL的治疗剂；
0mM～100mM的缓冲剂；
0.001％(w/v)～1％(w/v)的非离子型表面活性剂；以及
1mM～500mM的稳定剂和/或5mM～500mM张力调节剂。
4.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，冷冻干燥前溶液包含：
0.01mg/mL～300mg/mL的治疗剂；
0mM～100mM的缓冲剂；
0.001％(w/v)～1％(w/v)的非离子型表面活性剂；以及
1mM～500mM的稳定剂和/或5mM～500mM的张力调节剂。
5.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，玻璃容器是小瓶或预填充注射器。
6.一种试剂盒，其包含权利要求1至5中任一项所述的制剂和用于再溶解的溶剂。
7.一种试剂盒，其包含权利要求1至5中任一项所述的制剂和用于再溶解至溶剂中的说明书和/或随附文书。
8.一种方法，其为制造冷冻干燥制剂的方法，其包括：
(a)提供容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理的玻璃容器；
(b)将包含治疗剂和非离子型表面活性剂的冷冻干燥前溶液导入所述玻璃容器内；以及
(c)进行冷冻干燥，
所述硫处理通过使玻璃表面的洗脱性成分在高温下与硫化合物水溶液反应，将其作为水溶性成分而除去来进行，
所述VIST处理通过使用水、酸的水溶液、表面活性剂水溶液或已添加表面活性剂的酸的水溶液洗涤玻璃容器的内表面来进行，
所述冷冻干燥前溶液所包含的所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，
所述治疗剂是人源化抗白介素6受体抗体即IL-6受体抗体、因子IX和因子X的双特异性人源化抗体或抗IL-31受体A人源化单克隆抗体，
所述制剂的再溶解液中的所述非离子型表面活性剂的浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)。
9.一种方法，其为用于防止或减少冷冻干燥制剂的玻璃容器的雾化的方法，其包括：
(a)提供容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理的玻璃容器；
(b)将包含治疗剂和非离子型表面活性剂的冷冻干燥前溶液导入所述玻璃容器内；以及
(c)进行冷冻干燥，
所述硫处理通过使玻璃表面的洗脱性成分在高温下与硫化合物水溶液反应，将其作为水溶性成分而除去来进行，
所述VIST处理通过使用水、酸的水溶液、表面活性剂水溶液或已添加表面活性剂的酸的水溶液洗涤玻璃容器的内表面来进行，
所述冷冻干燥前溶液所包含的所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，
所述治疗剂是人源化抗白介素6受体抗体即IL-6受体抗体、因子IX和因子X的双特异性人源化抗体或抗IL-31受体A人源化单克隆抗体，
所述冷冻干燥制剂的再溶解液中的所述非离子型表面活性剂的浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)。
10.一种玻璃容器用于防止或减少在制造冷冻干燥制剂时的、冷冻干燥中的玻璃的雾化的用途，所述玻璃容器的容器的内表面已被实施硫处理或VIST处理，
所述硫处理通过使玻璃表面的洗脱性成分在高温下与硫化合物水溶液反应，将其作为水溶性成分而除去来进行，
所述VIST处理通过使用水、酸的水溶液、表面活性剂水溶液或已添加表面活性剂的酸的水溶液洗涤玻璃容器的内表面来进行，
所述冷冻干燥制剂包含治疗剂和非离子型表面活性剂，
所述冷冻干燥制剂所包含的所述非离子型表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，
所述治疗剂是人源化抗白介素6受体抗体即IL-6受体抗体、因子IX和因子X的双特异性人源化抗体或抗IL-31受体A人源化单克隆抗体，
所述冷冻干燥制剂的再溶解液中的所述非离子型表面活性剂的浓度成为0.001％(w/v)～1％(w/v)。
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