CN1678318A - 以替托品盐和沙美特罗盐为基础的新的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于替托品盐和沙美特罗的盐的药物组合物，其制备方法及其在治疗呼吸道疾病中的用途。
Description
本发明涉及以替托品(tiotropium)盐和沙美特罗(salmeterol)盐为基础的新的药物组合物，它的生产方法以及在治疗呼吸道疾病方面的应用。
发明背景
化合物溴化替托品，是一种替托品盐，由欧洲专利EP 418716A1而已知，具有以下化学结构：
这种化合物的化学名称的命名为(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-噁-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴化物，具有很高的药理价值。替托品在本发明范围内理解为游离阳离子。
像其他替托品盐一样，它具有高效抗胆碱能(Anticholinergikum)性，因而有利于治疗哮喘或COPD(慢性阻碍肺病)。
施药替托品盐优先采用吸入法，将适量可吸入的粉末装入胶囊(吸入器(inhalettes))并使用适当的粉末吸入器而施用。或者也可使用适当的可吸入气溶胶，这里也包括粉状可吸入气溶胶，含有如HFA134a，HFA227或它们的混合物作为推进气。吸入法施用还可通过适当的替托品盐溶液形式进行。
发明的详细说明
意外发现，当一种或多种替托品盐(1)与一种或多种沙美特罗盐(2)组合使用时，观察到一种没有想到的好的疗效，特别是在治疗炎症或阻碍性呼吸道时，具有协同作用。
其结果，可以基本上降低因服用β-模拟物(Mimetika)，如沙美特罗时，通常发生的不希望有的副作用。β-模拟物的重要副作用一般为不适，激动，失眠，恐惧，手指颤抖，冒汗和头痛。
替托品在本发明范围内理解为游离阳离子(1′)，沙美特罗理解为游离碱(2′)。
本发明活性物质的组合不仅意外地显示活性快速作用，而且还显示长的持续作用，这对病人健康很重要，一方面在服用后可以明显改善病人的状况，另一方面由于具有长的疗效每日一次已足够。上述效果不仅在同时服用单一活性物质配方时，而且还在两种活性物质以分开的配方持续的服用时也观察到。本发明优先同时服用单一配方中的两种活性物质成份。
发明的一个方面涉及一种药物组合物，它含有一种或多种替托品盐(1)和一种或多种沙美特罗盐(2)，必要时可以其溶剂化或水合物形式存在。活性物质或可共同包含在一单一药物制剂中，或可包含在两个分开的药物制剂中。本发明优先是在单一药物形式中包含活性物质(1)和(2)。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，除了1和2的治疗有效量外，还含有一种药物上可接受的助剂。本发明的一个方面涉及一种药物组合物，除了1和2的治疗有效量外，不含有药物上可接受的助剂。
本发明还涉及1和2用在生产含有1和2有效量的药物组合物中的用途，用以治疗炎症和阻碍性呼吸道病，特别是通过同时或持续服用以治疗哮喘和COPD。
本发明的目的还在于同时或持续施用治疗有效量的上述药物组合物1和2的组合，以治疗炎症和阻碍性呼吸道病，特别是治疗哮喘和COPD。
本发明所使用的替托品盐1为除替托品外，还含有以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸酯为作抗衡离子(阴离子)的化合物。本发明范围内的替托品盐优先为甲磺酸盐、氯化物、溴化物或碘化物，特别是甲磺酸盐或溴化物，本发明突出的是溴化替托品。
本发明的沙美特罗盐2为药物上可接受的盐，选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、辛那砜酸(Xinafonsaure)或马来酸盐，条件是：当1表示为溴化替托品时，2不能为辛那砜沙美特罗(Salmeterolxinafoat)。必要时也可使用上述酸的混合物以制备沙美特罗盐。
按本发明沙美特罗盐2优先选自盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、和甲磺酸盐，特别优先的盐2选自盐酸盐和硫酸盐，而硫酸盐更为首选，按本发明突出重要的为沙美特罗×1/2H2SO4。
在本发明的由1和2的活性物质的组合物中，1和2组分可以以其对映异构体、对映异构体的混合物或消旋体形式存在。
在本发明的活性物质组合物中所试用的两种活性物质1和2的比例是可变的。活性物质1和2在需要时可以它们的溶剂化或水合物形式存在。根据盐1或2的选择，本发明所使用的重量比因不同盐形式的分子量不同而变化。以下给出替托品阳离子1′以及沙美特罗2′的游离碱的重量比。依发明的活性物质的组合物可含有1′和2′其重量比范围是1∶300到30∶1，优先为1∶230到20∶1，特别优先1∶150到10∶1，进一步优先1∶50到5∶1，特别是1∶35到2∶1。本发明特别兴趣在于这样的药物组合物，其含有1′和2′的组合物的重量比在范围1∶25到1∶1，优先为1∶10到1∶2，特别优先为1∶5到1∶2.5。
作为示例，不限制发明范围的情况下，按发明的1和2的组合物含有替托品1′和沙美特罗2′的重量比为：1∶40；1∶20；1∶11.1；1∶10；1∶5.6；1∶5；1∶2.8；1∶2.5；1∶1.4；1∶1.25；1.44∶1；1.6∶1。
按本发明的含有1和2的组合物的药物组合物，在通常使用时替托品1′和沙美特罗2′的共同施用的每次剂量为0.01到10000μg，优先为0.1到2000μg，特别优先为1到1000μg，进一步优先为5到500μg，按本发明为10到200μg，优先为20到100μg，特别优先为30到70μg。
作为示例按本发明的1和2的组合物，含有替托品1′和沙美特罗2′的剂量为：每次剂量的总量为30μg，35μg，45μg，55μg，60μg，65μg，90μg，105μg，110μg，110μg，140μg或类似的剂量。在这些剂量范围活性物质1′和2′含有上述的重量比。
作为示范例，不限制本发明范围的情况下，本发明的1和2的组合物可含有替托品1′和沙美特罗2′的剂量为：每次剂量使用5μg 1′和25μg 2′，5μg 1′和50μg 2′，5μg 1′和100μg 2′，5μg 1′和200μg 2′，10μg 1′和25μg 2′，10μg1′和50μg 2′，10μg 1′和100μg 2′，10μg 1′和200μg 2′，18μg 1′和25μg 2′，18μg 1′和50μg 2′，18μg 1′和100μg 2′，18μg 1′和200μg 2′，20μg 1′和25μg2′，20μg 1′和50μg 2′，20μg 1′和100μg 2′，20μg 1′和200μg 2′，36μg 1′和25μg 2′，36μg 1′和50μg 2′，36μg 1′和100μg 2′，36μg 1′和200μg 2′，40μg1′和25μg 2′，40μg 1′和50μg 2′，40μg 1′和100μg 2′，或40μg 1′和200μg 2′。
如果按本发明优先使用的1和2的组合物，其中，1表示溴化替托品，2为沙美特罗×1/2H2SO4，则每次剂量使用的1′和2′活性物质的量，作为示范例的1和2的使用量为：6μg 1和27.9μg 2，6μg 1和55.9μg 2，6μg 1和111.8μg 2，6μg 1和223.6μg 2，12μg 1和27.9μg 2，12μg 1和55.9μg2，12μg 1和111.8μg 2，12μg 1和223.6μg 2，21.7μg 1和27.9μg2，21.7μg 1和55.9μg 2，21.7μg 1和111.8μg 2，21.7μg 1和223.6μg 2，24.1μg 1和27.9μg 2，24.1μg 1和55.9μg 2，24.1μg 1和111.8μg 2，24.1μg1和223.6μg 2，43.3μg 1和27.9μg 2，43.3μg 1和55.9μg 2，43.3μg 1和111.8μg 2，43.3μg 1和223.6μg 2，48.1μg 1和27.9μg 2，48.1μg 1和55.9μg 2，48.1μg 1和111.8μg 2，或48.1μg 1和223.6μg 2。
如果按本发明优先的1和2的组合物，其中，2为沙美特罗×1/2H2SO4，1为溴化替托品一水合物，则相当于上述列举的每次剂量使用的1′和2′活性物质的1和2的使用量为：6.2μg 1和27.9μg 2，6.2μg 1和55.9μg 2，6.2μg1和111.8μg 2，6.2μg 1和223.6μg 2，12.5μg 1和27.9μg 2，12.5μg 1和55.9μg 2，12.5μg 1和111.8μg 2，12μg 1和223.6μg 2，22.5μg 1和27.9μg2，22.5μg 1和55.9μg 2，22.5μg 1和111.8μg 2，22.5μg 1和223.6μg 2，25μg 1和27.9μg 2，25μg 1和55.9μg 2，25μg 1和111.8μg 2，25μg 1和223.6μg 2，45μg 1和27.9μg 2，45μg 1和55.9μg 2，45μg 1和111.8μg 2，45μg 1和223.6μg 2，50μg 1和27.9μg 2，50μg 1和55.9μg 2，50μg 1和111.8μg 2，50μg 1和223.6μg 2。
按本发明的1和2的活性物质组合物，优先采用吸入法进行施用。为此，组分1和2必须是以可吸入制剂的形式掺入。
适合于可吸入药物制剂，可考虑可吸入粉末、含推进剂气体的计量气溶胶或无推进剂气体的可吸入溶液。
按本发明的含有1和2活性物质的可吸入粉末，可以单独由所述活性物质或由所述活性物质的混合物和生理上可承受的助剂组成。本发明涉及的无推进剂气体的可吸入溶液，包括浓缩物或无菌的、用于吸入的备用液。按本发明的制剂可以在单一制剂共同含有或以两种分开的制剂的形式含有1和2的活性物质组合物，这些可在本发明中使用的制剂在下面论述中加以详述。
A)含有按本发明的1和2的活性物质组合物的可吸入粉末：
用于本发明的可吸入粉末可含有1和2，或其本身或同适当的生理可承受的助剂一起混合。
如果活性物质1和2和生理可承受的助剂混合，可使用下面的生理可承受的助剂以制得本发明的可吸入粉末：单糖(如葡萄糖或阿糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、低聚和多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨醇、甘露醇、木糖)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些助剂的混合物。优先使用单糖或二糖，优先使用乳糖或葡萄糖，但不仅仅是它们的水合物形式。本发明特别优先使用乳糖，最好是乳糖一水合物作为助剂。
按本发明的可吸入粉末范围内，助剂具有的最大平均粒度至多为250μm，优先为10到150μm，特别优先为15到80μm。必要时可在上述助剂中混入平均粒度为1到9μm的更细的助剂，是很有利的。这些后者较细的助剂也选自上述可用的助剂。最后为了制备本发明的吸入粉末，微粉化活性物质1和2优先具有0.5到10μm的平均粒度，特别优先为1到6μm，而混合到助剂中。通过研磨和微粉化并最终混合组分以生产本发明的吸入粉末的方法，由现有技术已熟知。本发明的吸入粉末，或者可以以含有1和2的单一的粉末混合形式，或者以仅含有1和2的分开的吸入粉末形式，而进行制备和施用。
依本发明的吸入粉末可通过现有技术所熟知的吸入器而进行施用。
依本发明的吸入粉末，除了含有1和2，还含有一生理上无害的助剂，并使用吸入器而施用，吸入器通过计量室由容器计量单一剂量，如在US4570630A中所描述的，或者通过在DE 3625685A中描述的另外的装置。依本发明的吸入粉末，除了含有1和2，还含有一生理上无害的助剂，将其装入胶囊(所谓的吸入器)而使用，胶囊在吸入器中使用如在WO 94/28958中所描述的。
如果依本发明的吸入粉末可如上所述装入胶囊(吸入器)，其填入量为每胶囊1到30mg，优先为3到20mg，更优先为5到10mg的吸入粉末。按本发明每个胶囊或者一起含有1′或2′或者分别含有1′和2′的规定剂量。
B)含有本发明的1和2的活性物质组合物的有推进气体的吸入气溶胶：
本发明的含推进气体的吸入气溶胶可以含有以溶于推进气体或以分散形式存在。这里1和2可以单独的制剂形式或以组合的制剂形式存在，1和2或者都可溶解、都分散或仅一种组分溶解，而另外一组分分散。用于制备本发明的有推进气体的吸入气溶胶，由现有技术已为人所知。适合的推进气体可选自碳氢化合物族，如n-丙烷、n-丁烷或异丁烷和卤代碳氢化合物如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化的和/或氟化的衍生物。上述推进气体可单独或混合使用，特别优先的推进气体选自TG11，TG12，TG134a和TG227的卤代烷的衍生物。按本发明TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)和它们的混合物是优选的。
本发明的含推进气体的吸入气溶胶还可以含有助溶剂、稳定剂、表面活性剂(表面活化剂)、抗氧化剂、润滑剂以及pH值调节物。所有这些组分在现有技术中都为已知。
本发明的有推进气体的吸入气溶胶可以含有至多5重量％的活性物质1和2。本发明的气溶胶可含有例如0.002到5重量％，0.01到3重量％，0.015到2重量％，0.1到2重量％，0.5到2重量％或0.5到1重量％的活性物质1和/或2。
如果活性物质1和/或2以分散形式存在，则活性物质，优先具有至多10μm的平均粒度，优先为0.1到5μm，特别优先为1到5μm。
上述本发明的有推进气体的吸入气溶胶可通过现有技术已知的吸入器(MDIs＝计量剂量的吸入器)而使用。本发明的另一方面涉及上述的有推进气体的气溶胶的药物组合物结合，与一个或多个适于这种气溶胶的吸入管。而且本发明还涉及吸入管，其特征是，它们含有上述本发明的有推进气体的气溶胶。
发明还涉及配有适当阀的药筒，并能用于适当的吸入器中，它含有一个上述的本发明的有推进气体的吸入气溶胶。适当的药筒和填入这种有本发明的含推进气体的吸入气溶胶的药筒的方法，在现有技术中已知。
C)含有本发明的活性物质组合物1和2的无推进气体的吸入溶液：
用于本发明施用的活性物质组合物是以无推进气体的吸入用溶液形式，为此作为合适溶剂是水或酒精，优先是乙醇溶液。溶剂可以是水本身或水和乙醇的混合物。乙醇对水的比例不受限制，但最大限度优先为至多70体积％，特别是至60体积％和最好至多30体积％。剩余的体积百分比由水构成。优先的溶剂为不添加乙醇的水。分别或共同含有1和2的溶液用适当的酸调整pH值至2到7，优先为2到5，特别优先为2.5到3.5。最优选的，本发明的可吸入溶液共同含有1和2的溶剂，其pH值约2.9。pH值可用选自无机或有机酸调节，特别合适的无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸为抗环血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸和/或丙酸及其它酸。优先的无机酸为盐酸、硫酸。也可使用与活性物质形成一种加成盐的酸或在组合制备时与一种活性物质形成加成盐的酸。有机酸优先为抗环血酸、富马酸和柠檬酸。在必要时也可使用上述酸的混合物，特别是除了酸化的特性外还有其它特性的酸，如作为增味剂、抗氧剂或络合剂，例如柠檬酸或抗环血酸。本发明特别优先使用盐酸来调节pH值。
本发明不需要添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知的盐，乙二胺四乙酸钠，作为本制剂的稳定剂或络合剂。
其它的制备形式包含这些化合物。
在一这种优先的制备形式中，基于乙二胺四乙酸钠的含量低于100mg/100ml，优选低于50mg/100ml特别优先低于20mg/100ml。
通常优先的是，其中乙二胺四乙酸钠的含量在0到10mg/100ml的可吸入溶液。
本发明的无推进气体的可吸入溶液可以添加助溶剂和/或其它助剂。
优先的助溶剂为：含羟基或其它极性基，如乙醇特别是异丙醇、二元醇特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。
这里的助剂和添加剂中，是指药理上可承受的物质，它不是活性物质，但可与活性物质一起在药理上合适的溶剂中制备，目的是改善活性物质制剂的质量特性。优选的是，这些物质没有任何的药理作用或至少在治疗中没有不希望的药理作用。助剂和添加剂为例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸、山梨醇酐酯、如聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧剂和/或防腐剂，以保证或延长所制成的药物的使用期，增味剂、维生素和/或其它现有技术已知的添加物。添加物还包括是药理上无害的盐，如氯化钠可作为等渗剂。
优先的助剂为抗氧剂如抗环血酸，例如，除非已用作以调节pH值、维生素A、维生素E、生育酚E和类似的在人体器官中存在的维生素或原维生素。
可以使用防腐剂，以防止病原污染。合适防腐剂是现有技术中已知的那些特别是十六烷基吡啶鎓氯化物、氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸酯，如现在技术浓缩的苯甲酸钠。上述防腐剂优先以浓缩度至多50mg/100ml，特别优先为5到20mg/100ml。
优先的制剂在溶剂水和活性物质1和2的组合物中，只添加氯苄烷铵和乙二胺四乙酸钠。在另一个优先的方案中，不使用乙二胺四乙酸钠。
施用本发明的无推进气体的吸入溶液，特别可使用吸入器，它们在几秒钟内可以将少量治疗所必须的液体药物雾化为治疗上可吸入的气溶胶。本发明范围内优先的雾化器为：其中活性物质溶液可被雾化的量少于100μL，优先少于50μL，特别优先在20和30μL之间的，优选在一次操作中产生的气溶胶具有平均粒度少于20μm，优先少于10μm，以致使吸入的气溶胶部分相当于治疗上有效的量。
这类用于无推进气体的用于可吸入的提供计量的液体药物组合物的装置，如在国际专利申请WO91/14468和WO97/12687(特别是图6a和6b)中有详细描述，其中描述的雾化器也以Respimat商品名而熟知。
这种雾化器(Respimat)可有利地用于产生本发明的含活性物质1和2的组合物的可吸入气溶胶。它的形状类似于圆柱体，手掌大小，长度小于9到15cm，宽度小于2到4cm，因此病人可随身携带。雾化器通过高压小喷嘴，喷出规定体积的药物制剂，产生可吸入的气溶胶。
优先的喷雾器主要由：一个上外壳部分、一个泵外壳、一个喷嘴、一个闭锁夹具、一个弹簧外壳、一个弹簧和一个储料器所构成，其特征为：
-泵外壳固定在上外壳的部分，在其一端带有喷嘴或喷嘴排列的喷嘴体，
-一个有阀门体的中空活塞，
-一个从动法兰，在其内部固定有中空活塞，位于上外壳部分，
-一个闭锁夹具，位于上外壳部分，
-一个内有弹簧的弹簧外壳，在上外壳部分通过一个旋转轴承可旋转，
-一个下外壳部分，以轴方向配合在弹簧外壳上。
带阀门的中空活塞相当于WO97/12687中发表的装置，它部分伸进泵外壳的柱体，并在柱体内可轴向移动。特别涉及到图1-4、特别是图3和相关的描述部分。在弹簧启动时带阀门的中空活塞对在量出量的活性物质液体上施加的压力为5到60Mpa(大约为50到600巴)，优先为10到60Mpa(大约为100到600巴)，在此每一次喷射的体积优先为10～50微升，特别优选10到20微升，而每次15微升是最优选。
阀门体优先是装在面对喷嘴体的中空活塞的端部。
喷嘴体内的喷嘴优先是微结构化，即通过微技术产生，微结构的喷嘴体在WO-94/07607已公开，本文作为参考，特别是图1及其有关说明。
喷嘴体由两片固定连接的玻璃和/或硅板组成，至少一块板有一个或多个微结构槽，它们连接喷嘴的进料端和出料端。在喷嘴的出料端至少有一个圆形或非圆形的开孔，深2到10微米，宽5到15微米，优先深度4.5到6.5微米，长7到9微米。
在多个喷嘴开孔的情况，优先为2个，喷嘴体内喷嘴的喷射方向相对于与喷嘴开孔的方向彼此是平行或倾斜，当一个喷嘴体在进料端有至少2个喷嘴开孔时，喷射方向彼此以20到160°角相对倾斜，优先为60到150°，特别优先为80到100°。
喷嘴开孔优先以10到200微米的距离排列，优先距离10到100微米，特别优先为30到70微米，最优先为50微米。
喷射方向恰好在喷嘴开孔邻近会合。
液体药物制剂在喷嘴体的进口压力至多为600巴，优先为200到300巴，并通过喷嘴开孔雾化为可吸入的气溶胶。优先的气溶胶颗粒或液滴尺寸至多20微米，优先为3到10微米。
闭锁夹具包括弹簧，优先为圆柱体螺旋状压力弹簧，作为机械能的储存器。弹簧作为弹簧体作用在从动法兰上，其运动由一个闭锁元件确定。从动法兰的移动由上下挡板精确的限制。弹簧优先通过力传动的齿轮，如螺旋推力齿轮，通过一个外转矩压紧，这是当对着弹簧外壳的上外壳部分旋转到外壳的下体部分时所产生的。这时上外壳部分和从动法兰含有一个或多个键槽齿轮。
带有啮合闭锁平面的闭锁元件是环状排列在从动法兰周围，它由内部径向可弹性变形的塑料环或金属环组成，环位于与雾化器轴成垂直的平面内。在弹簧蹦紧后，闭锁元件的闭锁平面移到从动法兰的行程上，并阻止弹簧的松弛。闭锁元件由一个键启动，启动键与闭锁元件相连或偶合。为了启动闭锁夹具，启动键平行的移到环平面，优先的进入雾化器内，同时可变形的环在环平面内变形。闭锁夹具的详细结构描述于WO97/20590中。
下外壳的部分以轴向推到弹簧壳上，并遮盖支架、轴的驱动和液体的储料器。
启动雾化器时对着外壳下部分旋转外壳的上部分，此时外壳下部分带动弹簧体，弹簧通过螺旋推力齿轮一起压紧和张紧，闭锁元件自动啮合。旋转角度优选为360°的整分数，如180°。弹簧张紧的同时，力从动部件以在外壳上部分内推移到给定的距离，中空活塞在圆柱体内压回到泵壳内，由此储料器内液体的一部分被吸出而进入喷嘴前的高压室内。
必要时，多个含有要雾化的液体的可更换储料器，可推入雾化器并使用。储料器含有本发明的水状气溶胶制剂。
雾化过程通过轻按启动键而进行，这时闭锁元件打开启动件，张紧的弹簧将活塞推入泵体的圆柱体内。液体以雾化形式离开雾化器的喷嘴。
结构的其它细节公开在PCT-申请WO97/12683和WO97/20590中这里作为参考文献列入。
雾化器的组件由适于此目的的材料构成，雾化器外壳和其它部分(只要操作认可)也优先使用塑料例如注模法制成，对于药用目的则采用生理上无害材料。
在与WO97/12687的图6a/b相同的图1a/b中，描述了雾化器(Respimat(R))，用它可有利地吸入本发明的液状气溶胶制剂。
图1a显示在弹簧张紧时通过雾化器的纵截面，图1b显示弹簧松开时通过雾化器的纵截面。
外壳上部分(51)包含泵外壳(52)，在它的端部装有用于雾化喷嘴的支座(53)，支座上有喷嘴体(54)和过滤器(55)，固定在闭锁夹具的从动法兰(56)中的中空活塞(57)部分伸进泵外壳的圆柱体内，在其端部装有阀门体(58)，活塞由垫圈(59)密封，挡板(60)位于外壳上部分内，弹簧松开时从动法兰与其接触，与从动法兰相邻的是挡板(61)，弹簧松开时从动法兰与其接近，弹簧压紧后闭锁元件(62)推至外壳上部分内的挡板(61)和支承体(63)之间，启动钮(64)与闭锁元件相连，外壳上部分结束在管口(65)，通过可在其上配合的保护罩(66)而密封。
有压力弹簧(68)的弹簧室(67)通过弹簧配合凸缘而可旋转地装在外壳上部分(69)并旋转轴承，外壳下部分(70)推过弹簧外壳，弹簧外壳内有可更换的用于雾化液体(72)的储料器(71)，储料器通过塞子(73)而密封，通过塞子中空活塞凸进储料器并使其端部浸入液体(活性物质溶液的存料)。
在弹簧外壳的壳面内装有用于机械计数器的螺杆(74)，驱动小齿轮(75)，位于面对外壳上部分的螺杆端部，滑块(76)位于螺杆上。
上述雾化器适用于本发明的气溶胶制剂的雾化以形成成适于吸入的气溶胶。
如果将本发明的制剂通过上述技术(Respimat)而进行雾化，则输送量相当于规定量，以吸入器的全部作用(喷雾)的至少97％，优先至少98％，其允许误差最大为该量的25％，优先为20％优选。作为规定量每次喷雾输送制剂在5到30mg之间，特别优先在5到20mg。
本发明的制剂也可通过不是上述的另外吸入器进行雾化，如射流(Jet-Stream)吸入器。
本发明的另一方面还涉及药物组合物，它以上述无推进气体的吸入溶液的形式存在，与一种适于施用这些溶液的设备相连，优先与Respimat相连。本发明的目的优先在于无推进气体的吸入溶液，其特征是本发明的1和2活性物质组合物与以Respimat名称而熟知的装置相连。另外本发明涉及上述装置，优先为Respimat，其特征是，它们含有上述本发明的无推进气体的吸入溶液。
本发明的无推进气体的吸入溶液除了上述使用Respimat而施加的上述溶液外，还可以浓缩物或无菌的用于吸入的备用液形式。用于吸入的备用液可由浓缩物通过添加等渗盐水溶液而产生。吸入用的无菌的备用液可以使用能源操作的无固定的或可携带雾化器而给药，它通过超声或压缩气体根据文丘里法则或其它法而产生可吸入气溶胶。
因此，本发明另一方面还涉及药物组合物，它以上述无推进气体的吸入溶液的形式存在，它可以浓缩物或无菌的备用液而存在，与一种适于给药这种溶液的设备相连，其特征是：该设备是能源操作的无固定或手提雾化器，它通过超声或压缩气体根据文丘里法则或其它法则而产生可吸入气溶胶。
下列实施例进一步说明本发明，下面的方案并不限制本发明的范围仅作为例举而已。
起始材料
溴化替托品：
用于下列制剂实例中的溴化替托品可按欧洲专利申请EP418716A1中所述制备。
本发明的可吸入粉末也可使用晶状溴化替托品一水合物制备，这种晶状的溴化替托品一水合物可按下述方法制得。
在适当的反应容器的25.7kg水中加入15.0kg溴化替托品，混合物加热至80到90℃，在恒温下搅拌至形成清澈溶液。活性炭(0.8kg)用水湿润并悬浮在4.4kg水中，将此混合物加入含溴化替托品的溶液中，并用4.3kg水冲洗。将这一混合物在80到90℃搅拌至少15分钟，然后经一加热的过滤器滤入予热至外温度为70℃的装置中，过滤器用8.6kg水冲洗。将装置的内含物以每20分钟3-5℃冷却至20-25℃，装置以冷水继续冷却至10-15℃，并通过搅拌至少一小时以完成结晶。用吸滤干燥器分离晶体，分离的晶体浆料用9L冷水(10-15℃)和冷丙酮(10-15℃)洗涤。得到的晶体在氮气流中25℃下干燥约2小时。产率：13.4kg溴化替托品一水合物(理论值的86％)。
如此获得的晶体溴化替托品一水合物根据已知方法进行微粉化，以制备相当于本发明说明书中规定的平均粒径的活性物质。
沙美特罗×1/2H2SO4：
在下面方案中涉及沙美特罗×1/2H2SO4，它按以下制得：
2.5g(4.15mmol)沙美特罗辛那砜酸酯悬浮液，溶于6ml乙醇中，搅拌下缓慢加入0.14ml 98％硫酸，加热至35-40℃直至完全溶解，然后用10ml乙醚稀释，并接种沙美特罗硫酸盐，1.5小时后抽吸滤出沙美特罗硫酸盐，并用20ml冷乙醇、丙酮和乙醚冲洗。得到1.5g(78％)沙美特罗-1/2-硫酸盐。
制剂的实施例
A)吸入粉末：
1)
| 组成 | 每胶囊的μg量 |
| 溴化替托品 | 10.8 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 27.9 |
| 乳糖 | 4961.3 |
| 总计 | 5000 |
2)
| 组成 | 每胶囊的μg量 |
| 溴化替托品 | 21.7 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 55.9 |
| 乳糖 | 4922.4 |
| 总计 | 5000 |
3)
| 组成 | 每胶囊的μg量 |
| 溴化替托品 | 22.5 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 55.9 |
| 乳糖 | 4921.6 |
| 总计 | 5000 |
B)含推进气体的吸入气溶胶：
1)悬浮气溶胶：
| 成分 | 重量％ |
| 溴化替托品 | 0.015 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 0.066 |
| 大豆卵磷脂 | 0.2 |
| TG11∶TG12＝2∶3 | 加到100 |
2)悬浮气溶胶：
| 成分 | 重量％ |
| 溴化替托品 | 0.029 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 0.033 |
| 乙醇(无水) | 0.5 |
| 异丙基肉豆寇酸酯 | 0.1 |
| TG227 | 加到100 |
3)溶液气溶胶：
| 成分 | 重量％ |
| 溴化替托品 | 0.042 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 0.047 |
| 乙醇(无水) | 30 |
| 水(纯化) | 1.5 |
| 柠檬酸(无水) | 0.002 |
| TG134a | 加到100 |
C)无推进气体的吸入溶液：
1)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 148.5 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 276.7 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.9 |
| 水 | 加到100 |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为10μg和25μg/每剂量的2。
2)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 148.5 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 276.7 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.9 |
| 水 | 加到100 |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为10μg和25μg/每剂量的2。
3)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 297.1 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 276.7 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.9 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为20μg和25μg/每剂量2。
4)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 297.1 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 276.7 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.9 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为20μg和25μg/每剂量2。
5)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 148.5 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 1106.3 |
| 氯苄烷铵 | 8 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 50 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.5 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为10μg和100μg/每剂量2。
6)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 1.5 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 276.7 |
| 氯苄烷铵 | 8 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH2.5 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为0.1μg和25μg/每剂量2。
7)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 14.9 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 1106.32 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 50 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH3.5 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中所用的溶液，每剂量的1为1μg和100μg/每剂量2。
8)用于Respimat的溶液：
| 成分 | mg/100mL |
| 溴化替托品 | 1486.1 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 1106.32 |
| 氯苄烷铵 | 10 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 10 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH3.5 |
| 水 | 加到100mL |
在Respimat中使用的溶液，每剂量的1为100μg和100μg/每剂量2。
9)浓缩液：
| 成分 | mg/100ml |
| 溴化替托品 | 1486.1 |
| 沙美特罗×1/2H2SO4 | 11063.2 |
| 氯苄烷铵 | 20 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 100 |
| 盐酸(水溶液) | 加到pH3.5 |
| 水 | 加到100mL |
Claims (34)
1.药物组合物，其特征为，含有一种或多种替托品盐(1)与一种或多种沙美特罗盐(2)相组合，必要时可以其对映异构物、对映异构物的混合物或以其消旋体形式，必要时以溶剂化或水合物形式以及必要时可与药理上可承受的助剂一起组成。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征为，活性物质1和2或可共同包含在一单一制剂中，或可包含在两个分开的制剂中。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其特征为，1可以以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐的形式存在，优先以溴化物形式存在。
4.根据权利要求1到3中之一的药物组合物，其特征为，2选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、辛那砜酸或马来酸的盐中，其条件为：当1表示为溴化替托品时，2不能呈沙美特罗辛那砜盐。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征为，2选自盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、和甲磺酸盐中，优先选自盐酸盐和硫酸盐。
6.根据权利要求1到5中之一的药物组合物，其特征为，替托品1′和沙美特罗2′的重量比，为1∶300到30∶1，优先为1∶230到20∶1的范围。
7.根据权利要求1到6中之一的药物组合物，其特征为，一次施用的活性物质组合物1′和2′的剂量为0.01到1000μg，优先为0.1到200μg。
8.根据权利要求1到7中之一的药物组合物，其特征为，它以适于吸入的制剂形式存在。
9.根据权利要求8中之一的药物组合物，其特征为，它是一种选自吸入粉末、含推进气体的计量的气溶胶和无推进气体的溶液的制剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征为，它是一种吸入粉末，它含有活性物质1和2并与适当的生理可无害的助剂混合，助剂选自单糖、二糖、低聚糖和多糖、多元醇、盐或这些助剂的混合物。
11.根据权利要求要求10的吸入粉末，其特征为，助剂具有最大平均粒径为至多250μm的粒度，优先为10到150μm。
12.一种胶囊，其特征为，它含有权利要求10或11的吸入粉末。
13.根据权利要求9的药物组合物，其特征为，它是吸入粉末，仅含有活性物质1和2作为其组成。
14.根据权利要求9的药物组合物，其特征为，它是含有推进气体的吸入气溶胶，并含有以溶解或分散形式的1和2。
15.根据权利要求14的有推进气体的吸入气溶胶，其特征为，它可含有碳氢化合物，如n-丙烷、n-丁烷或异丁烷和卤代烃如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化衍生物作为推进气体。
16.根据权利要求15的有推进气体的吸入气溶胶，其特征为，推进气体为TG11，TG12，TG134a和TG227或它们的混合物，优先为TG134a和TG227或它们的混合物。
17.根据权利要求14，15或16的有推进气体的吸入气溶胶，其特征为，必要时还可以含有一种或多种选自助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂以及pH值调节剂的组分。
18.根据权利要求14到17中之一的有推进气体的吸入气溶胶，其特征为，它可含有至多5重量％的活性物质1′和2′。
19.根据权利要求9的药物组合物，其特征为，涉及无推进气体的吸入溶液，含有水、乙醇或它们的混合物作为溶剂。
20.根据权利要求19的无推进气体的吸入溶液，其特征为，溶液的pH值为2到7，优先为2到5。
21.根据权利要求20的吸入溶液，其特征为，pH的调节可通过选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、抗环血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸和丙酸的酸或其混合物来进行。
22.根据权利要求19到21中之一的吸入溶液，其特征为，必要时可含有其它助溶剂和/或助剂。
23.根据权利要求22的吸入溶液，其特征为，作为助溶剂是含有羟基族或其它极性基的成分，如乙醇特别是异丙醇、二元醇特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。
24.根据权利要求22或23的吸入溶液，其特征为，它们含有表面活性剂、稳定剂、络合剂、抗氧剂和/或防腐剂、增味剂、药理上无害的盐和/或维生素作为助剂。
25.根据权利要求24的吸入溶液，其特征为，它们含有乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的盐，优先为乙二胺四乙酸钠，作为络合剂。
26.根据权利要求24或25的吸入溶液，其特征为，它们含有选自抗环血酸、维生素A、维生素E和生育酚中的作为抗氧剂化合物。
27.根据权利要求24、25或26的吸入溶液，其特征为，它们含有选自十六烷基吡啶鎓氯化物、氯苄烷铵、苯甲酸和苯甲酸盐中的作为防腐剂化合物。
28.根据权利要求22到27中之一的吸入溶液，其特征为，除了活性物质1和2和溶剂外，它们只含有氯苄烷铵和乙二胺四乙酸钠。
29.根据权利要求22到27的吸入溶液，其特征为，除了活性物质1和2和溶剂外，它们只含有氯苄烷铵。
30.根据权利要求19到29中之一的吸入溶液，其特征为，它们是浓缩物或无菌的备用的吸入用溶液。
31.根据权利要求19到29中之一的吸入溶液的用途，它用于根据WO91/14468的吸入器或WO97/12687的图6a和6b中描述的吸入器而进行雾化。
32.根据权利要求30的吸入溶液的用途，它用于在能源操作的无固定或可携带的雾化器中进行雾化，雾化器通过超声或压缩空气根据文丘里法则或其它法则而产生可吸入气溶胶。
33.使用根据权利要求1到30中之一的组合物的用途，它用于制备治疗呼吸道疾病的药物。
34.根据权利要求33的用途，它用于制备治疗哮喘和COPD的药物。
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