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KR100886094B1 - 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 분사제 비함유 흡입액 - Google Patents

티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 분사제 비함유 흡입액 Download PDF

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KR100886094B1
KR100886094B1 KR1020037006434A KR20037006434A KR100886094B1 KR 100886094 B1 KR100886094 B1 KR 100886094B1 KR 1020037006434 A KR1020037006434 A KR 1020037006434A KR 20037006434 A KR20037006434 A KR 20037006434A KR 100886094 B1 KR100886094 B1 KR 100886094B1
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salmeterol
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acid
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나겔유에르겐
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 신규한 의약 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로퓸 염, 살메테롤 염, 호흡기 질환, 흡입기, 분무기

Description

티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 분사제 비함유 흡입액{Propellant-free inhalable solution based on tiotropium salts and on salmeterol salts}
본 발명은 티오트로퓸 염 및 살메테롤의 염에 기초한 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로퓸의 염인 티오트로퓸 브로마이드 화합물은 유럽 공개특허공보 제 418 716 A1로부터 공지되어 있으며, 다음 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112006082170615-pct00001
상기 화합물은 이의 화학명이 (1α, 2β,4β,5α,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난 브로마이드이고, 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 티오트로퓸이란 명칭은 본 발명의 목적상 유리 양이온을 의미하고자 한다.
티오트로퓸의 다른 염과 마찬가지로, 티오트로퓸 브로마이드는 고효능성 항콜린제이므로, 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)의 치료시에 치료학적 잇점을 제공할 수 있다.
티오트로퓸 염은 바람직하게는 흡입 투여한다. 적절한 캡슐[인할렛(inhalette)] 내로 포장하고, 적합한 분말 흡입기를 사용하여 투여하는 적합한 흡입가능한 분말을 사용할 수 있다. 또한, 티오트로퓸 염은 적합한 흡입가능한 에어로졸을 사용하여 투여할 수 있다. 이에는, 예를 들어, HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물을 분사 가스로서 함유하는 분말화된 흡입가능한 에어로졸도 포함한다. 티오트로퓸 염은 적합한 용액 형태로 흡입할 수도 있다.
놀랍게도, 염증 또는 폐쇄성 호흡기 질환의 치료시에 하나 이상의 티오트로퓸 염(1)을 하나 이상의 살메테롤 염(2)와 함께 사용할 경우 예상치못한 유리한 치료 효과, 보다 특히 상승 효과가 관찰된다는 것이 밝혀졌다.
그 결과, 예를 들어, 살메테롤과 같은 β-모사체(β-mimetics)를 사람에게 투여할 경우 흔히 발생하는 바람직하지 않은 부작용을 현저하게 감소시킬 수 있다. β-모사체의 주된 부작용의 예로는 전신 권태, 흥분, 불면증, 불안, 손가락 떨림, 발한 및 두통이 포함된다.
티오트로퓸이란 명칭은 본 발명의 목적상 유리 양이온(1')을 의미하고자 한다. 살메테롤에 대한 의미는 본 발명의 목적상 유리 염기(2')를 의미하고자 한다.
본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물은 놀랍게도 활성의 신속한 개시 및 장기 지속되는 효과를 또한 특징으로 한다. 이는 환자의 안위에 매우 중요하며, 한편으로 환자들은 당해 배합물의 투여 후에 이들의 상태가 신속히 개선되는 것을 경험하는 한편, 장기 지속되는 효과로 인해 1일 1회 투여로도 충분하다.
상기한 효과는, 단일 활성 물질 제형으로서 동시 투여한 후 및 개별적 제형으로서 2종의 활성 물질을 연속적으로 투여한 후 둘 다에서 관찰된다. 본 발명에 따라서 2종의 활성 물질 성분을 단일 제형으로서 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
한 측면에서, 본 발명은 임의로 용매화물 및 수화물 형태인 하나 이상의 티오트로퓸 염(1) 및 하나 이상의 살메테롤 염(2)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 활성 물질은 단일 제제 중에 함께 함유될 수 있거나 두 개의 개별 제제 중에 함유될 수 있다. 본 발명에 따라, 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 단일 제제 중에 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 치료학적 유효량의 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2) 이외에, 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2) 이외에는 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)를 함유하는, 동시 또는 연속적 투여에 의한 염증 또는 폐쇄성 호흡 질환, 특히 천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기한 염증 또는 폐쇄성 폐 질환, 특히 천식 또는 COPD의 치료를 위한 상기한 약제학적 조성물(1)과 약제학적 조성물(2)의 배합물의 치료학적 유효량의 동시 또는 연속적 사용에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 범주 내에서 사용할 수 있는 티오트로퓸 염(1)로는 티오트로퓸 이외에, 대이온(음이온)으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸설페이트를 함유하는 화합물이 포함된다. 본 발명의 범주 내에서, 모든 티오트로퓸 염 중에서, 메탄설포네이트, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드가 바람직하며, 메탄설포네이트 또는 브로마이드가 특히 중요하다. 본 발명에 따라서, 티오트로퓸 브로마이드가 특히 중요하다.
본 발명에 따라서 살메테롤(2) 염이란, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 지나폰산 또는 말레산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미하고, 단 살메테롤의 염(2)는 티오트로퓸 염(1)이 티오트로퓸 브로마이드일 경우 살메테롤 지나포에이트일 수 없다. 상기한 산의 혼합물은 임의로 살메테롤 염을 제조하는 데 사용될 수도 있다.
본 발명에 따라서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트 중에서 선택된 살메테롤 염(2)이 바람직하다. 하이드로클로라이드 및 설페이트, 특히 설페이트 중에서 선택된 살메테롤 염(2)이 특히 바람직하다. 살메테롤 ×1/2 H2SO4가 본 발명에 따라서 특별히 중요하다.
티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)로 이루어진 본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물에서, 성분(1) 및 성분(2)는 이의 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물 또는 라세미체 형태일 수 있다.
두 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)가 본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물로서 사용될 수 있는 비율은 가변적이다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)는 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태일 수 있다. 티오트로퓸 염(1) 또는 살메테롤 염(2)의 선택에 따라서, 본 발명의 목적상 사용할 수 있는 중량비는 다양한 염 형태의 상이한 분자량으로 인하여 다양하다. 따라서, 이후에 명시하는 중량비는 티오트로퓸 양이온(1') 및 살메테롤의 유리 염기(2')를 기준으로 한다. 본 발명에 따르는 활성 물질의 배합물은 티오트로퓸 양이온(1') 및 살메테롤의 유리 염기(2')를 1:300 내지 30:1, 바람직하게는 1:230 내지 20:1, 특히 바람직하게는 1:150 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:50 내지 5:1, 특히 바람직하게는 1:35 내지 2:1 범위의 중량비로 함유할 수 있다. 본 발명에 따라 특히 중요한 것은, 티오트로퓸 양이온(1') 및 살메테롤의 유리 염기(2')의 배합물을 1:25 내지 1:1, 바람직하게는 1:10 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1:5 내지 1:2.5 범위의 중량비로 함유하는 약제학적 조성물이다.
예를 들어, 본 발명의 범주를 제한함이 없이 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 바람직한 배합물은 양이온 트로피움(1') 및 살메테롤(2')를 1:40, 1:20, 1:11.1, 1:10, 1:5.6, 1:5, 1:2.8, 1:2.5, 1:1.4, 1:1.25, 1.44:1, 1.6:1의 중량비로 함유할 수 있다.
티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 배합물을 함유하는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 일반적으로 티오트로퓸(1') 및 살메테롤(2')가 0.01 내지 10,000㎍, 바람직하게는 0.1 내지 2,000㎍, 특히 바람직하게는 1 내지 1,000㎍, 보다 바람직하게는 5 내지 500㎍의 양으로, 바람직하게는 본 발명에 따라서 1회 투여량당 10 내지 200㎍, 바람직하게는 20 내지 100㎍, 가장 바람직하게는 30 내지 70㎍이 함께 투여되도록 사용한다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 배합물은 1회 투여당 총 투여량이 30㎍, 35㎍, 45㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 90㎍, 105㎍, 110㎍, 110㎍, 140㎍ 또는 유사 투여량이 되도록 하는 양의 티오트로퓸(1') 및 살메테롤(2')을 함유한다. 상기 투여량 범위에서, 활성 물질(1') 및 활성 물질(2')은 하기에서 기술하는 중량비로 존재한다.
예를 들어, 본 발명이 범주를 제한함이 없이, 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 배합물은 티오트로퓸 양이온(1') 5㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 5㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 5㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 5㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 10㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 10㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 10㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 10㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 18㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 18㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 18㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 18㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 20㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 20㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 20㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 20㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 36㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 36㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 36㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 36㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 40㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 25㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 40㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 50㎍, 티오트로퓸 양이온(1') 40㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 100㎍ 또는 티오트로퓸 양이온(1') 40㎍ 및 살메테롤의 유리 염기(2') 200㎍이 1회 투여당 투여되도록 하는 양의 티오트로퓸 양이온(1') 및 살메테롤의 유리 염기(2')를 함유할 수 있다.
티오트로퓸 염(1)이 티오트로퓸 브로마이드이고 살메테롤 염(2)이 살메테롤 ×1/2 H2SO4인 활성 물질 배합물이 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 바람직한 배합물로 사용될 경우, 상기에서 예를 들어 명시한 바와 같은 1회 투여당 투여되는 활성 물질(1')과 활성 물질(2')의 양은 다음의 1회 투여당 투여되는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 양에 상응한다: 티오트로퓸 염(1) 6㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 6㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 6㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 6㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 12㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 12㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 12㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 12㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 21.7㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 21.7㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 21.7㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 21.7㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 24.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 24.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 24.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 24.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 43.3㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 43.3㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 43.3㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 43.3㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 48.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 48.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 48.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍ 또는 티오트로퓸 염(1) 48.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍.
살메테롤 염(2)이 살메테롤 ×1/2 H2SO4이고 티오트로퓸 브로마이드 1수화물이 티오트로퓸 염(1)으로서 사용되는, 본 발명에 따르는 바람직한 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 배합물에서, 예를 들어, 상기에서 예를 들어 명시한 1회 투여당 투여되는 활성 물질(1') 및 활성 물질(2')의 양은 1회 투여당 투여되는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 양에 상응한다: 티오트로퓸 염(1) 6.2㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 6.2㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 6.2㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 6.2㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 12.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 12.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 12.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 12.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 22.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 22.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 22.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 22.5㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 25㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 25㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 25㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 25㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 45㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 45㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 45㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍, 티오트로퓸 염(1) 45㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍, 티오트로퓸 염(1) 50㎍ 및 살메테롤 염(2) 27.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 50㎍ 및 살메테롤 염(2) 55.9㎍, 티오트로퓸 염(1) 50㎍ 및 살메테롤 염(2) 111.8㎍ 또는 티오트로퓸 염(1) 50㎍ 및 살메테롤 염(2) 223.6㎍.
본 발명에 따르는 활성 물질(1) 또는 활성 물질(2)의 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여한다. 이를 위해, 성분(1)과 성분(2)를 흡입가능한 제제내로 혼입시켜야한다.
적합한 흡입가능한 제제로는 흡입가능한 분말, 분사 가스를 함유하는 계량 에어로졸 또는 분사 가스 비함유 흡입액이 포함된다. 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 활성 물질 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 분말은, 상기한 활성 물질로만 이루어질 수 있거나 상기한 활성 물질의 혼합물과 생리학적으로 허용되는 보조제로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 분사제 비함유 흡입액이라는 용어에는 농축물 또는 즉시 이용가능한 멸균 흡입액도 포함된다. 본 발명에 따르는 제제는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 활성 물질 배합물을 하나의 제제로서 함께 함유하거나, 두 개의 개별 제제로서 함유할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있는 이러한 제제는 본 명세서의 하기 단락에서 상세히 설명한다.
(A) 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)의 활성 물질 배합물을 함유하는 흡입가능한 분말:
본 발명에 따르는 흡입용 분말은 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)를 단독으로 또는 생리학적으로 무해한 적합한 보조제와 혼합하여 함유할 수 있다.
활성 물질(1) 및 활성물질(2)가 생리학적으로 무해한 보조제와 혼합되어 존재할 경우, 다음의 생리학적으로 무해한 보조제를 사용하여 본 발명에 따르는 흡입가능한 분말을 제조할 수 있다: 모노사카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예: 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리사카라이드(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 상기 보조제들 서로의 혼합물. 모노- 또는 디사카라이드를 사용하는 것이 바람직하고, 오직 수화물 형태만이 바람직한 것은 아니나 수화물 형태의 락토스 또는 글루코스가 특히 바람직하다. 본 발명에 따르는 특히 바람직한 보조제는 락토스이고, 락토스 1수화물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입용 분말의 범주 내에서, 보조제는 최대 평균 입도가 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 특히 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 경우에 따라, 평균 입도가 1 내지 9㎛인 보다 미세한 보조제 분획을 상기한 보조제에 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 보다 미세한 보조제는 또한 상기 언급한 사용할 수 있는 보조제의 그룹 중에서 선택한다. 마지막으로, 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하기 위해, 평균 입도가 바람직하게는 0.5 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 6㎛인 미분화된 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 보조제 혼합물에 첨가한다. 성분들을 분쇄 및 미분화시키고 최종적으로 함께 혼합하여 본 발명에 따르는 흡입용 분말을 제조하는 방법은 선행 분야로부터 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 흡입용 분말은, 활성 물질(1)과 활성 물질(2)를 둘 다 함유하는 단일 분말 혼합물 형태 또는 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 각각 함유하는 개별적 흡입가능한 분말 형태로 제조하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입가능한 분말은 선행 분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 티오트로퓸 염(1) 또는 살메테롤 염(2) 이외에 생리학적으로 무해한 보조제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 분말은 예를 들어, 미국 특허 제4570630A호에 기재되어 있는 바와 같이 측정 챔버에 의해 저장소로부터 단일 투여 형태를 계량하는 흡입기를 사용하거나 독일 공개특허공보 제DE 36 25 685 A호에 기재되어 있는 기타 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2) 이외에 생리학적으로 무해한 보조제를 함유하는 본 발명에 따르는 흡입가능한 분말은 (소위 인할렛을 형성시키기 위해) 예를 들어, 국제 공개공보 제WO 94/28958호에기재되어 있는 바와 같은 흡입기에서 사용되는 캡슐내로 포장시킨다. 본 발명에 따르는 흡입가능한 분말을 상기한 바람직한 적용으로서 캡슐내로 포장할 경우(인할렛), 캡슐당 흡입가능한 분말 1 내지 30mg, 바람직하게는 3 내지 20mg, 바람직하게는 5 내지 10mg을 충전시킬 것을 제안한다. 본 발명에 따라서, 흡입가능한 분말은 티오트로퓸 양이온(1') 및 살메테롤의 유리 염기(2')에 대해 상기 구체화한 투여량을 1회 투여당 함께 또는 개별적으로 함유한다.
(B) 본 발명에 따르는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)를 포함하는, 분사제를 함유하는 흡입가능한 에어로졸:
본 발명에 따르는 분사제를 함유하는 흡입가능한 에어로졸은, 분사제 가스 중에 용해되어 있거나 분산된 형태인 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)를 함유할 수 있다. 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)는 개별적 제제로서 또는 티오트로퓸 염(1) 및 살메테롤 염(2)가 둘다 용해되어 있거나 둘다 분산되어 있거나 한 성분만이 용해되어 있고 나머지는 분산된 형태로 존재하는 티오트로퓸 염(1)과 살메테롤 염(2)의 배합된 제제로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입가능한 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있는 분사 가스는 선행 분야로부터 공지되어 있다. 적합한 분사 가스는 탄화수소(예: n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄) 및 할로탄화수소(예: 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 불화 유도체)와 같은 탄화수소 중에서 선택한다. 상기한 분사 가스는 단독으로 또는 이의 혼합물로서 사용할 수 있다. 특히 바람직한 분사 가스는 TG11, TG12, TG134a 및 TG227 중에서 선택되는 할로겐화 알칸 유도체이다. 상기한 할로겐화 탄화수소 중에서, 본 발명에 따라서 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 분사 가스를 함유하는 흡입가능한 에어로졸은 조용매, 안정화제, 표면활성제(계면활성제), 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절용 수단을 함유할 수도 있다. 상기 모든 성분들은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 분사 가스를 함유하는 흡입가능한 에어로졸은 활성 물질(1) 및/또는 활성 물질(2)를 5중량% 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 에어로졸은, 예를 들어 활성 물질 (1) 및/또는 활성 물질(2)를 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량%, 0.5 내지 1중량%를 함유한다.
활성 물질(1) 및/또는 활성 물질(2)가 분산된 형태로 존재할 경우, 활성 물질의 입자는 바람직하게는 평균 입도가 10㎛ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5㎛, 특 히 바람직하게는 1 내지 5㎛이다.
본 발명에 따르는 상기한 분사 가스를 함유하는 흡입가능한 에어로졸은 당해 분야에 공지된 방법[정량식 흡입기(MDI = Metered Dose Inhaler)]으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은 상기한 분사 가스 함유 에어로졸의 형태인 약제학적 조성물과 함께 이러한 에어로졸을 투여하기에 적합한 하나 이상의 흡입기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 분사 가스 함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적합한 밸브가 장착되어 있으며 적합한 흡입기에서 사용할 수 있는 카트리지로서 상기한 본 발명에 따르는 분사 가스 함유 흡입가능한 에어로졸 중 하나를 함유하는 카트리지에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 이러한 카트리지에 본 발명에 따르는 분사 가스 함유 흡입가능한 에어로졸을 충전시키는 방법은 선행 분야에 공지되어 있다.
(C) 본 발명에 따르는 활성 물질(1)과 활성 물질(2)의 활성 물질 배합물을 함유하는 분사제 비함유 흡입액:
본 발명에 따르는 활성 물질 배합물은 분사제 비함유 흡입액 형태로 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이에 적합한 용매로는 수성 또는 알콜계, 바람직하게는 에탄올계 용액이 포함된다. 당해 용매는 단독의 물 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 에탄올 대 물의 상대비는 제한되지 않으나 최대 한계치는 70용적% 이하, 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 잔류 용적%는 물로 보충한다. 바람직한 용매는 에탄올이 첨가되지 않은 물이다. 활성 물질(1) 및 활성 물질(2)를 개별적으로 또는 함께 함유하는 용액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 pH 2 내지 5, 특히 바람직하게는 2.5 내지 3.5로 조정한다. 가장 바람직하게는, 활성 물질(1)과 활성 물질(2)를 함께 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입액은 pH가 약 2.9이다. 상기 pH는 무기 또는 유기 산 중에서 선택되는 산을 사용하여 달성할 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산, 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질과 함께 산 부가 염을 형성하는 산 부가 염을 사용하거나 배합 제제의 경우에는 활성 물질들 중 하나와 함께 산 부가 염을 형성하는 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 특히 산성화 특성 이외에, 예를 들어, 풍미제, 항산화제 또는 착화제로서의 특성을 갖는 산, 예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 상기한 산의 혼합물을 사용할 수도 있다. 본 발명에 따라서, pH를 조정하는데 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서, 안정화제 또는 착화제로서 에데트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나인 나트륨 에데테이트를 본 제형에 첨가할 필요는 없다. 다른 양태는 이들 화합물(들)을 함유한다. 이러한 종류의 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 하는 함량은 100mg/100㎖ 미만, 바람직하게는 50mg/100㎖ 미만, 가장 바람직하게는 20mg/100㎖ 미만이다. 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100㎖인 흡입액이 일반적으로 바람직하다.
조용매 및/또는 기타 보조제를 본 발명에 따르는 분사제 비함유 용액에 첨가할 수 있다. 바람직한 조용매로는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹을 함유하는 용매, 예를 들어, 알콜 - 특히 이소프로필알콜, 글리콜 - 특히 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리에틸렌 지방산 에스테르가 있다.
본 범주에서 부형제 및 첨가제란, 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 품질 특성을 개선시키기 위해 약리학적으로 적합한 용매중의 활성 물질(들)과 함께 제형화할 수 있는 임의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 어떠한 뚜렷한 약리학적 효과도 갖지 않거나 적어도 의도하는 요법의 범주에서 바람직하지 않은 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제로는 예를 들어, 계면활성제[예: 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르(예: 폴리소르베이트), 폴리비닐리돈], 기타 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보증하거나 연장시키는 방부제, 풍미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제가 포함된다. 첨가제로는 예를 들어, 등장제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 무해한 염도 포함된다.
바람직한 보조제로는 예를 들어, pH를 조절하기 위해 이미 사용하지 않았다면 아스코르브산과 같은 항산화제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 인체내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 방부제는 병원균으로 인한 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용할 수 있다. 적합한 방부제로는 선행 분야에 공지된 방부제, 특히 선행 분야에 공지된 농도의 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코 늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트(예: 나트륨 벤조에이트)가 포함된다. 상기한 방부제는 바람직하게는 50mg/100㎖ 이하, 특히 5 내지 20mg/100㎖의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매 물 및 활성 물질(1)과 활성 물질(2)의 활성 물질 배합물 이외에 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트만을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 제외한다.
본 발명에 따르는 분사제 비함유 흡입액은 특히 소량의 액체 제형을 수초 이내에 치료학적 필요량으로 분무하여 치료학적 흡입용으로 적합한 에어로졸을 형성시킬 수 있는 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 에어로졸의 흡입가능한 부분이 치료학적 유효량에 상응하도록 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕, 특히 바람직하게는 20 내지 30㎕의 양의 활성 물질 용액이 바람직하게는 1회 조작으로 분사되어 평균 입도가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 생성시킬 수 있는 분무기가 바람직하다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양을 분사제 없이 투여하기 위한 상기 종류의 장치는 예를 들어, 국제 공개공보 제WO 91/14468호 및 제WO 97/12687호(특히 도 6a 및 6b)에 상세히 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 분무기(장치)는 RespimatR이란 명칭으로도 공지되어 있다.
상기 분무기(RespimatR)는 활성 물질(1)과 활성 물질(2)의 활성 물질 배합물을 함유하는, 본 발명에 따르는 흡입가능한 에어로졸을 생성시키는데 유리하게 사용할 수 있다. 이의 실린더형 모양 및 9 내지 15cm 미만의 길이와 2 내지 4cm 넓이의 핸디사이즈(handy-size) 때문에 환자는 상기 장치를 어느 곳이든 휴대하고 다닐 수 있다. 분무기는 고압하에 소형의 노즐을 통해 소정 용적의 약제학적 제형을 분무하여 흡입가능한 에어로졸을 생성시킨다.
바람직한 분무기는 필수적으로 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 록킹 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 이루어지며,
-상부 하우징 부분에 고정되어 있으며, 한쪽 말단에 노즐 또는 노즐 배열을 갖는 노즐 구성원을 보유하는 펌프 하우징,
-밸브 구성원을 갖는 중공 피스톤,
- 중공 피스톤이 고정되어 있으며 상부 하우징 부분에 위치하는 동력 전달 플랜지(power take-off flange),
-상부 하우징 부분에 위치하는 록킹 클램프(locking clamp),
-회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 회전식으로 장착되어 있는, 스프링이 내장된 스프링 하우징,
-축 방향으로 스프링 하우징 위에 고정된 하부 하우징 부분을 특징으로 한다.
밸브 구성원을 갖는 중공 피스톤은 국제 공개공보 제WO 97/12687호에 기재된 장치에 상응한다. 상기 중공 피스톤은 펌프 하우징의 실린더 내로 부분적으로 돌출되어 있으며 실린더 내에서 축방향으로 이동가능하도록 내장되어 있다. 특히 도 1 내지 4, 특히 도 3 및 본 명세서의 관련 부분을 참조로 한다. 스프링이 작동하는 순간, 밸브 구성원을 갖는 중공 피스톤은 고압 말단에서 측정된 양의 활성 물질 용액인, 유체에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 특히 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 가한다. 10 내지 50㎕의 용적이 바람직하며, 10 내지 20㎕의 용적이 특히 바람직하며, 스프레이당 15㎕의 용적이 가장 특히 바람직하다.
밸브 구성원은 바람직하게는 노즐 구성원에 마주하는 중공 피스톤의 말단에 장착된다.
노즐 구성원 내의 노즐은 바람직하게는 미세구조인데, 즉 미세기술에 의해 제조된다. 미세구조 노즐 구성원은 예를 들어, 본 명세서, 특히 도 1 및 이의 설명에서 참조로 인용되는 국제 공개공보 제WO 94/07607호에 기재되어 있다. 노즐 구성원은 예를 들어, 서로 견고하게 연결된 2개의 유리 및/또는 규소 시트로 이루어지며, 이들 시트 중 하나 이상은 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결시키는 하나 이상의 미세구조 채널을 갖는다. 노즐 출구 말단에는 깊이가 2 내지 10㎛이며, 폭이 5 내지 15㎛인, 바람직하게는 깊이가 4.5 내지 6.5㎛이며, 길이가 7 내지 9㎛인 하나 이상의 원형 또는 비원형 개구가 있다. 여러개, 바람직하게는 2개의 노즐 개구의 경우에, 노즐 구성원 내의 노즐의 분사 방향이 서로 평행하거나 노즐 개구의 방향으로 서로 기울어져 있다. 입구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 구성원의 경우에, 분사 방향은 20° 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각으로 서로 기울어질 수 있다.
노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200㎛의 간격, 가장 바람직하게는 10 내지 100㎛, 가장 바람직하게는 30 내지 70㎛의 간격으로 배열된다. 50㎛의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분사 방향은 노즐 개구 부근에서 만난다.
액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 주입 압력에서 노즐 구성원에 충돌하여 노즐 개구에 의해 분사되어 흡입가능한 에어로졸을 형성한다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 액적 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛ 이다.
록킹 클램프는 기계적 에너지의 저장소로서 스프링, 바람직하게는 실린더형 나선 압축 스프링을 함유한다. 스프링은 스프링 구성원으로서 동력 전달 플랜지에 작용하며, 그 운동은 록킹 구성원의 위치에 의해 결정된다. 동력 전달 플랜지의 이동 거리는 상부 및 하부 정지부에 의해 정확하게 한정된다. 스프링은 바람직하게는 상부 하우징 부분을 하부 하우징 부분내의 스프링 하우징에 대하여 회전함으로써 생성되는 외부 토크에 의해, 힘 전달 기어(force-transmitting gear)(예: 나선형 추력 기어)에 의해 신장된다. 이 경우, 상부 하우징 부분 및 동력 전달 플랜지는 단일 또는 다중 스플라인(spline) 기어를 함유한다.
맞물리는 록킹 표면을 갖는 록킹 구성원은 동력 전달 플랜지에 환상으로 배열되어 있다. 이는, 예를 들어, 플라스틱 또는 금속으로 제조된 고유 방사상으로 탄성적으로 변형가능한 고리로 이루어진다. 고리는 분무기 축에 대해 우측 각에서 평행하게 배열된다. 스프링이 신장된 후, 록킹 구성원의 록킹 표면은 동력 전달 플랜지의 경로로 이동하여 스프링이 풀리는 것을 방지한다. 록킹 구성원은 버튼에 의해 작동된다. 작동 버튼은 록킹 구성원에 연결 또는 커플링되어 있다. 록킹 클램프를 작동시키기 위해, 작동 단추를 환상 면에 대하여 평행하게, 바람직하게는 분무기내로 가압되고, 동시에 이에 의해 변형가능한 고리가 환상 면내에서 변형된다. 록킹 클램핑 장치의 구조에 대한 상세한 설명은 국제 공개공보 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 걸쳐 축방향으로 가압되며, 베어링, 스핀들의 드라이브 및 유체용 저장 용기를 포함한다.
분무기가 작동되면, 상부 하우징 부분은 하부 하우징 부분에 대해 회전하는고, 하부 하우징 부분은 스프링 하우징을 보유한다. 스프링은 나선형 추력 기어에 의해 압축되고 신장되며, 록킹 메카니즘이 자동적으로 사용된다. 회전각은 바람직하게는 360°의 정수 분수, 예를 들어, 180°이다. 스프링이 신장됨과 동시에, 동력 전달 성분은 상부 하우징 부분내의 특정 거리만큼 가압되고 중공 피스톤은 펌프 하우징 내의 실린더 내부에서 뒤로 당겨져, 결과적으로 유체의 일부가 저장 용기로부터 노즐 전방의 고압 챔버내로 흡입된다.
분사될 유체를 함유하는 다수의 교체가능한 저장 용기는, 필요에 따라 분무기 내로 삽입한 다음에 사용할 수 있다. 저장 용기는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 작동 버튼을 가볍게 누름으로써 개시된다. 이후, 록킹 메카니즘은 동력 전달 성분용 경로를 개방시킨다. 신장된 스프링은 피스톤을 펌프 하우징의 실린더내로 가압한다. 유체는 분무된 형태로 분무기의 노즐을 통과한다.
구조에 관한 기타 상세한 설명은 본원에서 참조로 인용되는 PCT 출원 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 기재되어 있다.
분무기(분사기)의 성분은 이의 목적에 적합한 물질로부터 제조된다. 분무기 의 하우징 및 (작동이 된다면) 기타 성분들 또한 예를 들어, 사출 성형을 사용하여 플라스틱으로부터 제조된다. 의료용으로서는 생리학적으로 무해한 물질이 사용된다.
국제공개공보 제WO 97/12687호의 도 6a/b와 동일한 도 1a/b는 본 발명에 따르는 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 분사기(RespimatR)를 나타낸 것이다.
도 1a는 스프링이 신장되어 있는 분무기의 단면도를 나타낸 것이며, 도 1b는 스프링이 이완되어 있는 분무기의 단면도를 나타낸 것이다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)를 함유하는데, 펌프 하우징의 말단에는 분무기 노즐용 홀더(53)이 장착되어 있다. 홀더 내에는 노즐 구성원(54)와 필터(55)가 위치한다. 록킹 클램핑 장치의 동력 전달 플랜지(56) 내에 고정된 중공 피스톤(57)은 펌프 하우징의 실린더내로 일부 돌출되어 있다. 중공 피스톤은 이의 말단에 밸브 구성원(58)을 보유하고 있다. 중공 피스톤은 개스킷(59)에 의해 밀봉되어 있다. 상부 하우징 부분 내부에는 스프링이 이완되는 경우에 동력 전달 플랜지가 인접하게되는 정지부(60)이 있다. 동력 전달 플랜지에는 스프링이 신장되는 경우에 동력 전달 플랜지가 인접하게되는 정지부(61)이 있다. 스프링이 신장된 후, 록킹 구성원(62)는 상부 하우징 부분내의 정지부(61)과 지지체(63) 사이로 이동한다. 작동 단추(64)는 록킹 성분과 연결되어 있다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 종료되며, 마우스피스(65) 위에 고정될 수 있는 보호 마개(66)에 의해 밀폐된다.
압축 스프링(68)을 포함하는 스프링 하우징(67)은 스냅-피트 러그(snap-fit lug)(69)와 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분에 회전식으로 설치되어 있다. 하부 하우징 부분(70)은 스프링 하우징 위에서 가압된다. 스프링 하우징 내부에는 분무될 유체(72)용의 교체가능한 저장 용기(71)이 위치한다. 상기 저장 용기는 스토퍼(73)에 의해 밀폐되고, 스토퍼(73)을 통해 중공 피스톤이 저장 용기로 돌출되며, 피스톤의 말단이 유체에 잠긴다(활성 물질 용액의 공급).
기계적 카운터용 스핀들(74)는 스프링 하우징의 외부면에 장착된다. 구동 톱니바퀴(75)는 상부 하우징 부분에 마주하는 스핀들의 말단에 위치한다. 스핀들 위에는 슬라이더(slider)(76)이 위치한다.
상기한 분사기는 흡입에 적합한 에어로졸을 형성하기 위해 본 발명에 따르는 에어로졸 제제를 분사하는데 적합하다.
본 발명에 따르는 제형을 상기한 기술(RespimatR)으로 분사할 경우, 흡입기의 모든 작동(분무)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 전달되는 양은 이러한 양의 25% 이상, 바람직하게는 20% 이상의 허용오차 범위를 갖는 한정된 양에 상응해야 한다. 바람직하게는, 제형 5 내지 30mg, 특히 바람직하게는 5 내지 20mg이 스프레이당 한정된 양으로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따르는 제형은 상기 기술한 흡입기 이외의 흡입기, 예를 들어, 제트류 흡입기에 의해 분사될 수도 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 분사제 비함유 흡입액을 투여하기에 적합한 장치, 바람직하게는 RespimatR과 함께 상기 기술한 분사제 비함유 흡입액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 본 발명에 따르는 활성 물질(1)과 활성 물질(2)의 활성 물질 배합물과 함께 RespimatR이란 명칭으로 공지된 장치를 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 기술한 본 발명에 따르는 분사제 비함유 흡입액을 함유함을 특징으로 하는, 상기한 흡입 장치, 바람직하게는 RespimatR에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 분사제 비함유 흡입액은 Respimat을 사용하여 투여하고자 하는 상기한 용액 이외에, 농축물 또는 즉시 사용가능한 멸균 흡입액으로서 존재할 수도 있다. 즉시 사용가능한 흡입액은 예를 들어, 등장성 식염수를 첨가하여 농축물로부터 제조할 수 있다. 즉시 사용가능한 멸균 흡입액은 벤투리 원리(venturi principle) 또는 기타 원리에 따라서 초음파 또는 압축 공기에 의해 흡입가능한 에어로졸을 생성하는, 에너지로 작동되는 독립형 분무기 또는 휴대용 분무기를 사용하여 투여할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 농축물 또는 즉시 사용가능한 용액 형태를 취하는, 상기한 바와 같은 분사제 비함유 흡입액 형태인 약제학적 조성물과 함께 상기 용액을 투여하기에 적합한 장치에 관한 것으로서, 당해 장치가 벤투리 원리 또는 기타 원리에 따라서 압축 공기 또는 초음파에 의해 흡입가능한 에어로졸을 생성하는, 에너지로 작동되는 독립형 분무기 또는 휴대용 분무기임을 특징으로 한다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 예로서 제공되는 하기 양태로 제한함이 없이 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
출발 물질
티오트로퓸 브로마이드:
하기의 제형 실시예에서 사용되는 티오트로퓸 브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 기재되어 있는 바와 같이 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입가능한 분말은 결정 티오트로퓸 브로마이드 1수화물을 사용하여 제조할 수도 있다. 상기 결정 티오트로퓸 브로마이드 1수화물은 다음 방법으로 수득할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기내의 물 25.7kg에 첨가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 일정한 온도에서 교반한다. 물로 습윤시킨 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg 속에 현탁시키고, 당해 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드 함유 용액에 첨가하고, 물 4.3kg으로 세척한다. 이렇게 수득된 혼합물을 80 내지 90℃의 온도에서 15분 이상 동안 교반한 다음, 가열된 여과기를 통해 70℃의 외부 온도로 예비가열된 장치로 여과한다. 여과기를 물 8.6kg으로 세척한다. 장치의 내용물을 매 20분마다 3 내지 5℃의 속도로 20 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다. 냉수를 사용하여 장치를 10 내지 15℃로 추가로 냉각시키고, 추가로 1시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 결정을 흡인 건조기를 사용하여 분리하고, 분리한 결정 슬러리를 냉수 9ℓ(10 내지 15℃)와 냉 아세톤(10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득된 결정을 25℃에서 2시간 동안 질소 기류하에 건조시킨다. 수율: 티오트로퓸 브로마이드 1수화물 13.4kg(이론치의 86%).
본 발명에 따르는 명세서에 상응하는 평균 입도 형태의 활성 물질을 제조하기 위해, 이렇게 수득된 결정 티오트로퓸 브로마이드 1수화물을 공지된 방법으로 미분화시킨다.
살메테롤 ×1/2 H2SO4:
하기 양태에서 살메테롤 ×1/2 H2SO4를 참고로 할 경우, 이는 다음과 같이 수득한다:
살메테롤 지나포에이트 2.5g(4.15mmol) 현탁액을 에탄올 6㎖에 용해시킨다. 98% 황산 용액 0.14㎖를 교반하면서 상기 현탁액에 천천히 첨가한다. 이를 완전히 용해될 때까지 35 내지 40℃로 가열한다. 이후, 용액을 디에틸에테르 10㎖로 희석하고 살메테롤 설페이트를 첨가한다. 살메테롤 설페이트를 1.5시간 후에 흡인 여과하고 냉 에탄올, 아세톤 및 디에틸에테르 20㎖로 세척한다. 살메테롤-1/2-설페이트 1.5g(78%)을 수득한다.
제형 실시예
(A) 흡입용 분말:
(1)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 10.8
살메테롤 ×1/2 H2SO4 27.9
락토스 4961.3
총 5000
(2)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 21.7
살메테롤 ×1/2 H2SO4 55.9
락토스 4922.4
총 5000
(3)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 22.5
살메테롤 ×1/2 H2SO4 55.9
락토스 4921.6
총계 5000
(B) 분사제를 함유하는 흡입가능한 에어로졸:
(1) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.015
살메테롤 ×1/2 H2SO4 0.066
대두 레시틴 0.2
TG 11:TG12=2:3 100중량%가 되도록 하는 양
(2) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.029
살메테롤 ×1/2 H2SO4 0.033
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 100중량%가 되도록 하는 양
(3) 용액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.042
살메테롤 ×1/2 H2SO4 0.047
무수 에탄올 30
정제수 1.5
무수 시트르산 0.002
TG 134a 100중량%가 되도록 하는 양
(C) 분사제 비함유 흡입액:
(1) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 148.5
살메테롤 ×1/2 H2SO4 276.7
벤잘코늄 클로라이드 10
나트륨 에데테이트 10
염산(수성) pH 2.9가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 10㎍ 및 살메테롤 염(2) 25㎍/투여량이 투여되게 한다.
(2) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 148.5
살메테롤 ×1/2 H2SO4 276.7
벤잘코늄 클로라이드 10
염산(수성) pH 2.9가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 10㎍ 및 살메테롤 염(2) 25㎍/투여량이 투여되게 한다.
(3) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 297.1
살메테롤 ×1/2 H2SO4 276.7
벤잘코늄 클로라이드 10
나트륨 에데테이트 10
염산(수성) pH 2.9가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 20㎍ 및 살메테롤 염(2) 25㎍/투여량이 투여되게 한다.
(4) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 297.1
살메테롤 ×1/2 H2SO4 276.7
벤잘코늄 클로라이드 10
염산(수성) pH 2.9가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 20㎍ 및 살메테롤 염(2) 25㎍/투여량이 투여되게 한다.
(5) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 148.5
살메테롤 ×1/2 H2SO4 1106.3
벤잘코늄 클로라이드 8
나트륨 에데테이트 50
염산(수성) pH 2.5가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 10㎍ 및 살메 테롤 염(2) 100㎍/투여량이 투여되게 한다.
(6) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 1.5
살메테롤 ×1/2 H2SO4 276.7
벤잘코늄 클로라이드 8
나트륨 에데테이트 10
염산(수성) pH 2.5가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 0.1㎍ 및 살메테롤 염(2) 25㎍/투여량이 투여되게 한다.
(7) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 14.9
살메테롤 ×1/2 H2SO4 1106.32
벤잘코늄 클로라이드 10
나트륨 에데테이트 50
염산(수성) pH 3.5가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 1㎍ 및 살메테롤 염(2) 100㎍/투여량이 투여되게 한다.
(8) RespimatR에서 사용하기 위한 용액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 1486.1
살메테롤 ×1/2 H2SO4 1106.32
벤잘코늄 클로라이드 10
나트륨 에데테이트 10
염산(수성) pH 3.5가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양
Respimat에서 상기 용액의 사용은 투여량당 티오트로퓸 염(1) 100㎍ 및 살메테롤 염(2) 100㎍/투여량이 투여되게 한다.
(9) 농축액
성분 mg/100㎖
티오트로퓸 브로마이드 1486.1
살메테롤 ×1/2 H2SO4 11063.2
벤잘코늄 클로라이드 20
나트륨 에데테이트 100
염산(수성) pH 3.5가 되도록 하는 양
물 100㎖가 되도록 하는 양

Claims (34)

  1. 하나 이상의 티오트로퓸 염과 하나 이상의 살메테롤 염이 배합되어 함유되고, 살메테롤 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하며,
    용매로서 물, 에탄올 또는 물과 에탄올과의 혼합물을 함유하는, 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환 치료용 분사제 비함유 흡입액(propellant-free inhalable solution).
  2. 제1항에 있어서, 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염이 단일 제제 중에 함께 함유되거나 2개의 개별 제제 중에 함유됨을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티오트로퓸 염이 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸설페이트 형태로 함유됨을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 살메테롤 염이 하이드로클로라이드 염 및 설페이트 염으로부터 선택되는, 분사제 비함유 흡입액.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 살메테롤 염이 살메테롤 ×1/2 H2SO4인, 분사제 비함유 흡입액.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염이, 티오트로퓸 염의 티오트로퓸 양이온 대 살메테롤 염의 살메테롤 유리 염기의 중량비 1:300 내지 30:1의 범위로 함유됨을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염의 1회 투여량이, 티오트로퓸 염의 티오트로퓸 양이온 및 살메테롤 염의 살메테롤 유리 염기의 배합량 0.01 내지 1000㎍에 상응함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용액의 pH가 2 내지 7임을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  9. 제8항에 있어서, pH가 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 산에 의해 조절됨을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기타 조용매 또는 보조제, 또는 이들 둘 다를 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  11. 제10항에 있어서, 조용매로서, 이소프로필알콜을 포함하는 알콜, 프로필렌 글리콜을 포함하는 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹을 함유하는 성분을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  12. 제10항에 있어서, 보조제로서 계면활성제, 안정화제, 착화제, 항산화제, 방부제, 항산화제와 방부제, 풍미제, 약리학적으로 무해한 염, 비타민 또는 이들의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  13. 제12항에 있어서, 착화제로서 에디트산 또는 에디트산의 염을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  14. 제12항에 있어서, 항산화제로서 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E 및 토코페롤 중에서 선택된 항산화 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  15. 제12항에 있어서, 방부제로서 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산 및 벤조에이트 중에서 선택된 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  16. 제10항에 있어서, 티오트로퓸 염과 살메테롤 염 및 용매 이외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트만을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  17. 제10항에 있어서, 티오트로퓸 염과 살메테롤 염 및 용매 이외에, 벤잘코늄 클로라이드만을 함유함을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 농축물 또는 즉시 이용가능한 멸균 흡입액임을 특징으로 하는, 분사제 비함유 흡입액.
  19. 삭제
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 치료용 분사제 비함유 흡입액.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 분사제 비함유 흡입액.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티오트로퓸 염 또는 살메테롤 염이, 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물 또는 라세미체 형태, 또는 용매화물 또는 수화물 형태인, 분사제 비함유 흡입액.
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