CZ288062B6 - Přípravek pro ženskou antikoncepci - Google Patents
Přípravek pro ženskou antikoncepci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288062B6 CZ288062B6 CZ19971953A CZ195397A CZ288062B6 CZ 288062 B6 CZ288062 B6 CZ 288062B6 CZ 19971953 A CZ19971953 A CZ 19971953A CZ 195397 A CZ195397 A CZ 195397A CZ 288062 B6 CZ288062 B6 CZ 288062B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- phenyl
- estra
- compound
- dien
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 36
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 claims description 54
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 48
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 35
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 9
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 6
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 23
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 22
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 17
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 17
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 17
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 15
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 10
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 9
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 9
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 6
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 4
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QIANMKANRARWRV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3-[1-(3-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 QIANMKANRARWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003124 pregnadienes Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká použití nejméně jedné sloučeniny s progesteroantagonistickou a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenní účinností, vždy v ovulaci nepotlačující dávce v jediné dávkové jednotce, pro výrobu léčiv pro ženskou antikoncepci. Podle předloženého řešení vyrobená léčiva rozvíjejí svoji oplodnění zabraňující účinnost na základě potlačení receptivity, kdy je zabráněno uchycení oplodněného vajíčka ve sliznici dělohy, aniž by byla narušena ovulace popřípadě cyklus.ŕ
Description
Přípravek pro ženskou antikoncepci
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití nejméně jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou (PA) a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenní (AE) účinností, vždy v ovulaci nepotlačující dávce v jediné dávkové jednotce, pro výrobu léčiv pro ženskou antikoncepci.
Podle vynálezu vyrobená léčiva rozvíjejí svoji oplodnění zabraňující účinnost na základě potlačení receptivity, kdy je zabráněno uchycení oplodněného vajíčky ve sliznici dělohy, aniž by byla narušena ovulace popř. cyklus.
Dosavadní stav techniky
Na celém světě se spotřeba orálních antikoncepčních prostředků vyvinula do společenského faktoru, který již dále není možno vžiti zpět. Zvláště z hlediska razantně se rozvíjejícího obyvatelstva je nezbytně nutný další vývoj dosud známých metod kontroly porodnosti.
Použití kompetitivních progesteronantagonistů u kontroly ženské fertility se již několik let diskutuje jak u různých zvířecích druhů tak u člověka, jak je možno zjistit z následujících publikací, kde se zejména uvádí použití RU 486 (11 |3-[4-(dimethylamino)fenyl] -Πβ-hydroxy17a-(l-propionyl)estra-4,9-dien-3-on; EP-A-0057115) v této souvislosti:
Collis a spol., Blockade of spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63:1270-1276 (1986);
Croxatto Η. B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd Intemational Symposium on Contraception, Heidelberg, červen 1-23, 1990;
Danford a spol., Cotraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. II. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40:195-200 (1989).
Kekkonen a spol., Lahteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53:4747 (1990).
Puri a spol., Gonadal and pituitary responses to progesteron antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2) : 227-243 (1989);
Puri a spol., Contraceptive potential of progesteron antagonist ZK 98 734 ((Ζ)—11β—[4— (Dimethylamino)phenyl]-17[3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-on): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum fúnction in bonnet monkeys. In Moudgal a spol., (eds) (1990).
Antikoncepční účinek progesteronantagonistů je jedna podmíněn ovulaci potlačujícím účinkem a jednak přímými účinky na endometrium.
Zde je třeba uvést, že dávky kompetitivních progesteronantagonistů, které vyvolávají ovulaci inhibující účinek, velmi sině závisí na každém z kompetitivních progesteronantagonistů:
-1 CZ 288062 B6
U progesteronantagonistů typu RU-486 se jedná o málo disociované sloučeniny se silně vyznačenou ovulaci potlačující účinností.
U progesteronantagonistů typu onapristonu se jedná o endometriumspecifícké (silně disociované 5 sloučeniny), které potlačují ovulaci teprve při vysokých dávkách. Chronické ošetřování takovými progesteronantagonisty vede k retardaci růstu endometria, přičemž se ovariální a menstruační cyklus nenarušuje. V endometriu dochází k degeneraci endometriláních žláz a ke zhuštění stroma, takže je zabráněno implantaci oplodněného vajíčka (potlačení receptivity).
Třída 11β—aryl— nebo 1 lp,19-arylen-substituovaných steroidů se farmakologicky rozlišuje podle jejich silného progesteron- popř. glukokortikoid-antagonistického účinku. Tak RU 468 jednak může být použit k terapeuticky indukovanému přerušení těhotenství (humánní abortivní dávka v kombinaci s prostaglandinem činí 200 až 600 mg; EP-A 0139608), jednak ale také pro svoji antagonistickou účinnost na glukokortikoid-receptor pro terapii Cushingova syndromu.
Další možnost použití kompetitivních progesteronantagonistů pro kontrolu ženské fertility, tzv. LH+2-ošetření, je navrženo Swahnem a spol. [The effect RU 486 adminstration during the early luteal phase on bleeding pattem, hormonal, parameters and endometrium. Human Reproduction 5(4) : 402-408 (1990) ], kdy 2 dny po vzestupu luteinizačního hormonu (LH) 20 v menstruakčním cyklu ženy (to jest obvykle 14., 15. nebo ló.den) se podá jednorázově ovulaci potlačující dávková jednotka RU 486 (luteální antikoncepce). Ošetření sRU 486 v tomto místě mestruačního cyklu nevede k narušení cyklu. Aplikace RU 486 v jiných fázích cyklu vede při dávkách nad 1 mg/den buď k amenorrhei, popř. ke krvácení při potratu. Ve skutečnosti nemá tento způsob žádný praktický význam, protože jednoduché a přesné časové určení LH-píků ještě 25 představuje problém.
Glasier a spol. [Mifeprostone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327:1041-1044 (1992) ] popisují také použití RU 486 pro postkoitální antikoncepci (emergency postcoital contraception). 30 Metoda vykazuje vedle vysoké účinnosti malý rozsah vedlejších účinků. U vysokého procenta žen zúčastěných v této studii dochází ke prodloužení cyklu. Tento účinek je primárně vztahován k antiovulačnímu účinku RU 486.
Dále je ve WO 93/23020 popsáno, že kompetitivní progesteronantagonisté v této dávce, která je 35 jak pod dávkou abortivní tak také ovulaci inhibující dávkou, mohou být použiti ke kontrole ženské fertility. Přitom se jedná o obecně týdenní, popř. vícenásobnou a tím pravidelnou aplikaci.
Rovněž popisuje EP-A 0219447, jaké účinky vyvolává denní podání progesteronantagonistů 40 během folikulámího, popř. také lueální fáze ženského cyklu v časovém rozsahu od až do 4 dnů v dávce od 10 do 200 mg pokud jde o endometriální diferenciační stav. Změny, vznikající přitom na endometriu jsou významné z hlediska časového bodu nidace pro in vitro fertilizaci.
Batista a spol. [Daily administration of progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in 45 the cycling guinea pig. Am. J.Obstet. Gynecol. 165:82-86 (1991) ] také popisuje použití RU 486 pro kontrolu ženské fertility, které denním podáním, prekoitálně a celý další cyklus v dávce, potlačující ovulaci brání nidaci u morčat.
Kawano a spol. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obsterica et 50 Gyneacologica Japonica, 41:1507-1511 (1989) ] popisuje na krysím modelu vliv RU 486 v dávce mg/kg tělesné hmotnosti na endometriální glykogen-metabolismus, takže je zabráněno úspěšné implantaci vajíčka. Aplikace se provádí ovšem 2. nebo 4. den březosti.
-2CZ 288062 B6
Hormonální řízení implantace je druhově závislé. U všech dosud zkoumaných savců je přítomnost ovariálního progesteronu nutná pro úspěšnou implantaci. U postkoitálních ovariektomizovaných krys a myší, které byly substituovány progestronem, nedochází ovšem bez podání estrogenu k žádné implantaci (Finn CA, Porter DG [1975] Implantation of ova [kapitola 6] aThe control of implantation and the decidual reaction [kapitola 8]; v Finn CA and Porter [eds] The Uterus, Elek Science, Londýn, str. 57-73; 86-95). Jestliže se těmto zvířatům injikuje estrogen, dochází ihned k implantaci blastocytů (delayed implantation model). Tato pozorování znamenají, že ovariální estrogen za nepřítomnosti progesteronu indukuje implantaci u hlodavců. Bylo již známo, že u morčat a primátů ovariální estrogeny nejsou pro implantaci podstatné. U morčat, která byla po spáření ovariektomizována, probíhá implantace jen po progesteronové substituci (bez přídavného ošetření estrogenem) (Deansley R [1972] Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone defíciency and decidual collapse; J. Reprod. Fert. (1972) 28:241-247).
Jak antietrogeny tak také estrogeny ve vysoké dávce potlačují implantaci u krys a myší (Martin L., Cox RJ, Emmens CW (1963) Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J. Reprod. Fertil 5:239-247; Singh MM Kamboj VP /1992/ Fetal resorption in rats treated an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta andocrinol 126:444-50). Implantaci potlačující účinek antiestrogenů s estrogenním částečným účinkem (nafoxidin, centchroman, tamoxifen) byly také popsány u morčat (Wisel MS, Datta JK, Saxena RN /1994/ Int. J.Fertil. 39:156-163). Není jasné, zda implantační účinek výše jmenovaných antiestrogenů je možno přičítat antagonistickému nebo agonistickému účinku, protože také vysoce dávkované estrogeny brání implantaci u morčat.
Použití estrogenantagonistů (centchroman) k antikoncepci u lidí je rovněž popsáno (Nittyanand S., Kamboj VP (1992) Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. Intemational Conference on Fertility Regulation, 5-8.listopad, 1992 Bombaj, Indie, Programme and abstracts). Sice dochází při účinném dávkování k nežádoucím účinkům a tyto je možno přičítat systémovému působení estrogenantagonistů. Estrogenní deprivace, ke které může dojít po dlouhodobém ošetřování antiestrogeny, přinejmenším omezují jejich pravidelné používání pro antikoncepci.
Konečně je zDE-A 4213005 známo použití látek, potlačujících aromatasu pro zabránění oplodnění u samic primátů ve stáří schopném rozmnožování, v dávce, při které zůstává menstruační cyklus samic primátů v podstatě neovlivněn. Látky, potlačující aromatasu blokují biosyntézu estrogenů zjejich metabolických prekurzorů. Absolutní výška denních dávek pro antikoncepční účinek závisí přitom zcela na typu látky, potlačující aromatasu. Pro vysoce aktivní látky, potlačující aromatasu leží denní dávky obvykle mezi asi 0,05 až asi 30 mg. U méně aktivních aromatasu potlačujících látek mohou být denní dávky také vyšší.
Předložený vynález řeší úlohu přípravy preparátu pro endometriální antikoncepci (potlačení endometriální receptivity, postkoitální použití, pilulka potřeby), který nevykazuje výše uvedené vedlejší účinky a současně vykazuje vyšší antikoncepční bezpečnost než oddělená aplikace odpovídajících jednotlivých složek.
Pod výrazem pilulka potřeby by mělo být rozuměno orálně podávatelné léčivo, které při výhodně jednorázovém a prekoitálním použití brání početí. Takový prostředek vyrobený za výhradního použití kompetitivního progesteronantagonisty je popsán v německé patentové přihlášce P 44 38 820. 9.
-3CZ 288062 B6
Podstata vynálezu
Uvedený úkol je řešen tím, že se použije nejméně jedna sloučenina s progesteronantagonistickým (PA) a alespoň jedna sloučenina s antiestrogenním (AE) účinkem, vždy v dávce, 5 nepotlačující ovulaci, společně pro výrobu léčiva pro ženskou antikoncepci.
Nyní bylo nalezeno, že kombinace progesteronantagonistů a antiestrogenů synergicky potlačuje proliferaci a diferenciaci endometria, takže antifertilitní účinek jednotlivých složek při odpovídajícím dávkování v kombinaci se buď zesiluje, nebo se pro dosažení srovnatelného 10 účinku s jednotlivými složkami při odděleném použití může dávkovat v kombinaci v odpovídajících nižších dávkách.
Prostředek, obsahující alespoň jednu sloučeninu s antigestagenním a alespoň jednu sloučeninu s antiestrogenním účinkem, zejména k řízení porodu a k přerušení těhotenství jakož 15 i k ošetřování gynekologických poruch jakož i použití alespoň jedné sloučeniny s antigestagenním a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem pro výrobu léčiv pro uvedené indikace jsou již podstatou EP-A 0310541.
Farmaceutické přípravky pro postkoitální kontrolu fertility, které obsahují jednoho 20 kompetitivního progesteronantagonistů (antigestageny) jakož i blokátor syntézy progesteronu aestrogenu, jsou již popsány v US patentu 4670426. Typickými zástupci použitelných kompetitivních progesteronantagonistů jsou fluoccinolonacetonid, triamcinolonacetonid, steroidy s cyklickým 16,17-acetalem s acetonem a ll|3-[4-(dimethylaniino)fenyl]-17phydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) a ekvivalentní deriváty. Typický 25 obsah je přitom mezi 20 a 50 mg. Jako příklad blokátoru syntézy progesteronu a estrogenů je možno uvést aminoglutethimid, 4β, 17α-<Ιίπιβ11ψ1-17β-1ηκ1π^-3-οχο-4α, 5-epoxy-5aandrostan-2a-karbonitril, 20,25-diazocholesterol a sloučeniny s ekvivalentní aktivitou a sice v dávce od 300 do 1000 mg. Použití přípravku má být provedeno podle US patentu 4670426 co možná nejdříve během prvního týdne po pohlavním styku během doby 3 dnů; nejlépe by mělo 30 ošetření pokračovat 2 až 6 dnů. Zabránění nidaci a tím těhotenství je způsobeno synergickým účinkem při společném použití obou složek přípravku a sice se stupněm úspěšnosti 90 % nebo vyšším.
Nyní bylo nalezeno, že vedle antigestagenů (kompetitivní progesteronantagonisté) také čistí 35 estrogenantagonisté, jako 7a-[9-[ (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l,3, 5(10)trien-3,^diol (ICI 182780), potlačují implantaci u morčat. Toto zjištění znamená, že u morčat, jinak než bylo dosud vykládáno, také estrogeny hrají důležitou roli při implantaci.
Dále bylo nalezeno, že u morčat překvapivě kombinované ošetření s progesteronantagonisty 40 a antiestrogeny během periimplantační fáze (den 1-7 post coitum), vykazuje synergický účinek.
Toto pozorování znamená, že tento druh estrogenů se tvoří v blastocystě. Podobná situace může existovat u lidí.
Podstatnou předností předloženého vynálezu je ne v poslední řadě nízké dávkování účinné látky, 45 jedna možným snížením při monoterapii potřebných účinných množství díky synergickému účinku, jednak použitím nižších, ovulaci nepotlačujících dávek. Ženský cyklus se ve své cykličnosti tak žádným způsobem neovlivňuje (jak bylo zjištěno u ovulaci potlačujících substancí jako je RU 486) a organismus není zatěžován vysokými množstvími kompetitivních progesteronantagonistů popř. antiestrogenů. Použití takové kombinace progesteronantagonista/50 antiestrogen poskytuje jisté zabránění početí, tj. pravidelný příjem takových léčiv (denně, pravidelně všechny 3 až 7 dnů) zabrání nidaci blastocysty bez ovlivnění cyklu. Dále se antikoncepční bezpečnost po jednorázovém, podle potřeby orientovaném prekoitálním podání nezávisle na dni příjmu v cyklu (pilulka potřeby) popř. po postkoitálním ošetření, zvyšuje.
-4CZ 288062 B6
Snížením dávky antiestrogenu se nepočítá s estrogenďeprivací. Může tak být dosažen endometriumselektivní účinek antiestrogenu a zabráněno nežádoucímu účinku na základě estrogendeprivace na jiné orgány, například kosti.
Hmotnostní poměr obou složek v novém léčivu se přitom může měnit v širokém rozmezí. Mohou tak být například použita stejná množství PA a AE i přebytek jedné ze složek. PA a AE se používají společně, odděleně, současně ve hmotnostním poměru od v podstatě 50:1 do 1:50, výhodně 25:1 až 1:25 a zejména 10:1 až 1:10. Současné podání je výhodné. Výhodně mohou PA a AE být aplikovány v jedné dávkové jednotce.
Obě složky mohou být aplikovány jednou denně nebo několikrát všechny 3-6 dnů po celý cyklus. Mohou být také použity jednorázově prekoitálně (podle potřeby; pilulka potřeby) nezávisle na časovém bodu menstruačního cyklu nebo postkoitálně. Při prekoitálním použití se dávkuje vyšší dávka progesteronantagonisty, avšak pod dávkou, potlačující ovulaci.
Jako progesteronantagonisté přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které kompetitivně blokují působení progesteronu na gestagenreceptor (progesteronreceptor) a přitom nevykazují žádnou gestagenní aktivitu; blokády může přitom být uskutečněna samotnou podávanou substancí nebo jejími metabolity.
U kompetitivních progesteronantagonistů se jedná podle předloženého vynálezu výhodně o endometriumspecifícké (disociované) sloučeniny, které nejvýše vykazují slabou antiovulatorickou aktivitu. Mohou být také použity nedisociovaní progesteronantagonisté, přičemž pak jejich dávkování leží pod dávkou, potlačující ovulaci. Jako příklady přicházejí v úvahu následující steroidy:
I l|3-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486),
II p-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7aP, hydroxy-17aa-(l-propinyl)-l7a-homoestra-4,9,16trien-3-on (všechny EP-A 0057115), 17a-ethinyl-17p-hydroxy-l 1 fl-(4-methoxyfenyl)estra4,9-dien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382), l|3-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a- (l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0190759), 4',5'-dihydro-l 1 [J-[4-(dimethylamino)fenyl]-6|3-methylspiro-[estra-4,9-dien-l 7β,2'(3Ή)furan]-3-on,
4',5'-dihydro-l 1 β-[4-(dimethylamino)fenyl]-7 β-Γηβί1η45ρΪΓθ-[65ίΓη-4,9-^ΐβη-17 β,2'(3Ή)furan]-3-on,
I lβ-(4-acetylfenyl)-19, 24-dinor-17, 23-epoxy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on (všechny US-A 4386085) jakož i v EP-A 0277676 popsané 1 Ιβ-βΓγΙ-Μβ-εβύ^ίεηγ a-trieny, 19, 1 Ιβ-můstkové steroidy, podstata EP-A 0283428, které vycházejí z EP-A 0289073 uvedených
II fl-aryl-6-alkyl(popř. 6-alkenyl nebo 6-alkinyl)-estradienů apregnadienů a z EP-A 0321010 známé
11β-3Γγ1-7-ιηβίΙιγ1(ρορΕ7-εί1ιγ1)-β5ΐ^ϊεηγ jakož i
ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0404283, například (Z)-l 13-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en-l 7β-ο1.
Jako další typické zástupce k použití podle vynálezu je možno například uvést kompetitivní progesteronantagonisty:
β-[4-^ϊιηεί1^13ππηο)Γ6ηγ1]-17a-hydroxy-l 7β-(3-1^Γθχγρκ^1)-13α-€5ίΓ3-4, 9-dien-3on (EP-A 0129499);
(Z)-l 1 β-(4-acetylfenyl)-l 7β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0190759);
-5CZ 288062 B6 (Z)-6'-(4-kyanfenyl)-9,l la-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3“hydroxy-l-propenyl)-4'H-naft[3',2', 1'10,9,1 l]estra-4,9(1 l)dien-3-on a (Z)-6,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9, ll]estra-4, 8(ll)-dien-3-on
17a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-l 1 β—[4—(l-methylethenyl)-fenyl]-l 3a-estra-4,9-dien3-on(ZK 131535) fI-[4-(3-furanyl)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7 β—(3hydroxy propy 1)— 13a-estra-4,9-díen-3-on (ZK 135695) (Z)-l 1 p^4-4imethylamino)fenyl]-l 7β-1^ύκ^-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-on (E)-l 1 β-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-l 7β-methoxy-l7a-(methoxymethyl)estra—4, 9dien-3-on (E)-l 1 β-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-l 7P-methoxy-l7a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on.
U posledně uvedených PA se jedná o sloučeniny disociovaného typu u kterých při určité prahové dávce jsou pozorovány změny endometria, zatímco ovulace (centrální účinek) není potlačena. Podíl ovulaci potlačující aabortivní dávky (disociační faktor) může sloužit jako míra disociace. Disociované PA jsou výhodné v rámci předloženého vynálezu.
Výčet PA není uzavřen; jsou vhodní i jiní ve výše popsaných spisech jmenovaní progesteronantagonisté jako i látky, které jsou uvedeny ve zde nejmenovaných publikacích. Nově jsou známy také nesteroidní, na progesteronreceptor jako antagonisté působící sloučeniny (WO-A 93/21145), které mohou být použity pro účely tohoto vynálezu.
Kompetitivní progesteronantagonisté mohou být aplikovány například lokálně, topicky, enterálně, transdermálně nebo parenterálně. Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu zejména tablety, dražé, kapsle, pilule, suspenze nebo roztoky, které mohou být vyrobeny běžným způsobem s galenicky použitelnými přísadami a nosičovými složkami. Pro lokální nebo topické použití přicházejí v úvahu například vaginální čípky, vaginální gely, implantáty, vaginální kroužky, nitroděložní uvolňovací systémy (IUD) nebo transdermální systémy jako jsou kožní náplasti.
Dávková jednotka obsahuje asi 0,25 až 50 mg 1 lβ-[4-(dimethylamino)fenyl]-17α-hydroxy17β-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-onu nebo biologicky aktivní množství jiného kompetitivního progesteronantagonisty. Účinně ekvivalentní množství se stanoví v testu potlačení nidace na morčatech (ošetření 1. - 7.den post coitum).
Jestliže se aplikace prostředku vyrobeného podle vynálezu provádí implantátem, vaginálním kroužkem. IUD nebo transdermálním systémem, musí být tyto aplikační systémy vytvořeny tak, aby uvolňovaly denně dávku kompetitivního progesteronantagonisty v oblasti 0,25 až 50 mg.
Podle vynálezu aplikovaná dávka kompetitivního progesteronantagonisty může ležet v dávkové oblasti, nepotlačující ovulaci jakož i potrat nevyvolávající oblasti příslušného progesteronantagonisty.
Jako antiestrogenně účinné sloučeniny přicházejí v první řadě v úvahu estrogenantagonisté (kompetitivní antiestrogeny). Estrogenntagonisté podle předloženého vynálezu mohou být odvození jak od steroidů nebo od nesteroidních sloučenin. Pod estrogenantagonisty podle předloženého vynálezu jsou míněny takové sloučeniny, které působí co možná nejselektivněji, tj. které v podstatě potlačují jen účinnost estrogenů a/nebo snižují jejich koncentraci. Jak působí estrogenantagonisté, jsou estrogeny vytěsňovány z receptorů.
-6CZ 288062 B6
Jako estrogenantagonisté přicházejí v úvahu všechny použitelné sloučeniny s kompetitivním účinkem na receptor. Mohou být použity ve stejných množstvích jako již obchodně dostupní estrogenantagonisté, to jest denní dávka činí asi 5-100 mg pro tamoxifen nebo biologicky ekvivalentní množství jiného estrogenantagonisty.
Jako nesteroidní estrogenantagonisty je například možno uvést:
(Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(l, 2-difenyl-I-butenyl)fenoxy]ethanamin (tamoxifen), l-[2-[4-(3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-l-naftalinyl)fenoxy]-ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid (nafoxidin), a-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-4-methoxy-a-fenyIbenzen-ethanol (Mer-25), [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzothienyin4-]2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonhydrochlorid (raloxifen), (3R-trans)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-fenyl-4-[4-[2(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-2H-l-benzopyran (centchroman), další sloučeniny typu 1,1,2-trifenylbut-l-en, zejména 3, 3'-(2-fenyl-l-buten-l-yliden)bis[fenol]-diacetát [J. Cancer Res. Clin. Oncol. (1986), 112, str. 119-124];
dále přicházejí jako steroidní estrogenantagonisté například v úvahu:
17a-ethinyl-l la-methylestra-l,35(10)-trien-3,17(3-diol a 16P-ethylestra-l,3,5(10)trien-3, 17P-diol, amid kyseliny N-butyl-1 l-(3,17p-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-N-methylundekanové a
7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l,3,5(10)trien-3,17β—diol.
Podle vynálezu jsou výhodné v každém případě takové estrogeny, které působí zvláště silně a co možná selektivně na endometrium (například tamoxifen, nafoxidin, 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfmyl]nonyl]estra-l, 3, 5(10)trien-3, 17β—diol.
Prahová dávka pro endometriální účinek se stanoví na ovarektomizovaných estradiolsubstituovaných krysách. Jako parametr slouží mitotická aktivita (proliferační markér: PCNA). Za prahové množství se považuje takové množství estrogenantagonisty, při kterém je pozorován účinek jen na dělohu, zejména potlačení estrogenně indukované proliferace endometria.
Jako antiestrogeny podle předloženého vynálezu mohou být také použity látky, potlačující aromatasu ve spojení s progesteronantagonisty. Látky, potlačující aromatasu podporují syntézu estrogenů z jejich různých prekurzorů. Příklady látek, potlačujících aromatasu jsou atamestan = l-methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion (DE-A 3322285), pentrozol = 5-[cyklopentyliden(lHimidazol-l-yl)methyl[-2-thiofenkarbonitril (EP-A 0411735) nebo 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]-pyridin-5-yl)benzonitril-monohydrochlorid (Cancer Res., 48, str. 834-838, 1988). Použití estrogenantagonistů je ale proti látkám potlačujícím aromatasy v každém případě výhodné, protože estrogenantagonisté neovlivňují sérové koncentrace estrogenů a proto je zabráněno ovlivnění cyklu.
AE-dávková jednotka obsahuje 0,01 až 100 mg tamoxifenu nebo biologicky ekvivalentní množství jiné antiestrogenně účinné sloučeniny. Formulace se může provést analogicky jako u progesteronantagonistů.
Progesteronantagonisticky a antiestrogenně působící sloučeniny mohou být aplikovány například lokálně, topicky, enterálně nebo parenterálně.
Výhodně se používají progesteronantagonisté a antiestrogeny ve společné dávkové jednotce.
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení předloženého vynálezu.
-7CZ 288062 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| 10,0 mg | 11 [3-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7|3-(3-hydroxypropyl)-l 3aestra-4,9-dien-3-on |
| 140.5 mg 69.5 mg 2.5 mg 2,0 mg Q,5 mg 225,0 mg | laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon Aerosil stearát hořečnatý |
Příklad 2
| 20,0 mg 50,0 mg | tamoxifen (antiestrogen s anonistickým parciálním účinkem) 11 (3-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7(3-(3-hydroxypropyl)-l 3 aestra-4,9-dien-3-on |
| 105,0 mg 40,0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0.5 mg 220,0 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidin 25 Aerosil stearát hořečnatý celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety. |
Příklad 3
| 5,0 mg | 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorsulfinyl)nonyl]estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17β—diol (čistý antiestrogen) |
| 50,0 mg | 11 p-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7 β-(3-hydroxy pro pyl)-l 3aestra—4,9-dien-3-on |
| 110,0 mg 50,0 mg 2,5 mg 2,0 mg 0.5 mg 220 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 Aerosil stearát hořečnatý celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety. |
Příklad 4
| 0,5 mg | 11 p-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7[3-(3-hydroxypropyl)-13aestra-4,9-dien-3-on |
| 0,2 mg | 7a-[9-(4, 4, 5, 5, 5-pentafluorsulfinyl)nonyl]estra-l, 3, 5(10)—trien—3,17β—diol (čistý antiestrogen) |
-8CZ 288062 B6
| 159.5 mg 54,8 mg 2.5 mg 2,0 mg 0.5 mg 220,0 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidin 25 Aerosil stearát hořečnatý celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety. |
Příklad 5
Složení olejového roztoku
| 100,0 mg 343,4 mg 608,6 mg 1052,0 mg = | tamoxifen ricinový olej benzylbenzoát 1 ml |
Roztok se naplní do ampule.
| Příklad 6 5,0 mg | 1 l[3-[4-(dimethylamino)fenyl]-17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dien- 3-on (RU-38486) |
| 10,0 mg | (Z)-N,N-dimethyl-2-[4-( 1,2-difenyl-l-butenyl)-fenoxy]ethanamin (tamoxifen; antiestrogen s parciálním agonistickým účinkem) |
| 140,0 mg 60.5 mg 2.5 mg 2.0 mg 220,0 mg | laktóza kukuřičný škrob poly-N-vinylpyrrolidon 25 Aerosil celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety. |
Farmakologické pokusy
Pokus 1
Pokusy byly provedeny na intaktních morčatech s normálním cyklem. Ošetření bylo započato
l.den post coitum. Zvířata byla ošetřována po 6 dnů vehikulem (benzylbenzoát/ricinový olej), popř. tamoxifenem v dávce 0,3, 1 3 mg/den/zvíře nebo progesteronantagonisticky účinnou sloučeninou onapristonem (0,3, 1,0, 3,0 mg/den/zvíře) vždy samotnými nebo v kombinaci obou sloučenin. Substance byly aplikovány subkutánně. Jako parametr slouží počet implantačních míst 12. den post coitum.
Kombinace prahových dávek obou složek (PA 0,3, 1 mg/AE asi 0,3, 1 mg) vede k významnému nárůstu účinnosti (100 % potlačení implantace při 1 mg PA + 1 g AE a 1 mg PA + 0,3 mg AE) po šestidenním ošetřením (obr. 1). Synergický účinek obou složek je po 8 dnech ošetřování ještě výraznější.
-9CZ 288062 B6
Pokus 2
Pokusy byly prováděny na intaktních morčatech s normálním cyklem. Ošetření započalo 1. den p. c. Zvířata (n = 6/skupina) po 6 dnů ošetřována vehikulem (benzylbenzoát/ricinový olej), popř. tamoxifenem/antigestagenem v dávce 0,3, 1,3 mg/kg/zvíře nebo progesteronantagonisticky účinnou sloučeninou (Z)—1 1 p-[4-(dimethylamino)fenyl]-17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-lpropenyl)estr-4-en-3-onem vždy samotným nebo kombinací obou sloučenin. Substance byly aplikovány s. c. Jako parametr slouží počet negravidních zvířat 12. den.
Kombinace prahových dávek 0,3 mg (Z) 1 l[3-[4-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(3hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-onu (ZK 137. 316) + 0,3 mg AE vede ke signifikantnímu vzrůstu účinnosti (asi 80 % potlačení receptivity, obr. 2).
Pokus 3
Pokusy byly provedeny na intaktních morčatech s normálním cyklem při době ošetřování 2 cykly. Spáření proběhlo ve druhém cyklu.
Dávky onapristonu: 0,1,0,25,0,5,1,0 a 3,0 mg denně
Dávky tamoxifenu: 0,1, 0,25, 0,5,1,0, 3,0 a 10,0 mg denně
Kombinace vždy sjen maximálně účinnými dávkami (onapriston 0,5 mg; tamoxifen 0,5 mg) vede k významnému posílení účinnosti (synergismus). Jen při použití kombinace ve smyslu předloženého vynálezu je možno dosáhnout plného potlačení březosti. V uvedené dávkové oblasti tamoxifenu (0,1 - 10,0 mg/zvíře) nemohlo být dosaženo plného potlačení receptivity. Normální březosti byly pozorovány u 30% (10,0 mg) a 90% až 100% (< 1,0 mg). Také po ošetření s vysokými dávkami onapristonu se vyskytují příležitostné březosti. Po ošetření kombinací onapristonu s tamoxifenem (vždy 1,0 mg) bylo ve všech případech pozorováno úplné potlačení receptivity. 100 % potlačení receptivity znamená plné zabránění březosti.
Při nižších dávkách tamoxifenu a onapristonu (< 1,0 mg), které samotné nevykazují žádný, popř. marginální účinek, je poměr potlačení receptivity 80 % až 100 % u všech zvířat.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenní účinností, vždy v dávce, nepotlačující ovulaci v jediné dávkové jednotce, pro výrobu léčiv pro ženskou antikoncepci.
- 2. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou a jedné sloučeniny s estrogenantagonistickou účinností podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro postkoitální ženskou kontrolu fertility v jednorázové dávce.
- 3. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou a jedné sloučeniny s estrogenantagonistickou účinností podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro podle potřeby orientovanou kontrolu ženské fertility v jednorázové dávce, která je použitelná nezávisle na časovém bodě menstruačního cyklu.-10CZ 288062 B6
- 4. Použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučenina sprogesteronantagonistickou účinností je vybrána ze skupiny následujících sloučenin:11 [3-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7|3-(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3on, (Z)-l 1 p-(4-acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on, (Z)-6'-(4-kyanfenyl)-9,l la-dihydro-17[3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H-naft[3', 2’,l'-10,9,l l]estra-4,9(l l)dien-3-on, (Z)-6,lla-dihydro-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,1 l]estra-4,8(l l)-dien -3-on,17a-hydroxy-l 7P-(3-hydroxypropyl}-l 1 β—[4—< l-methylethenyl)fenyl]-l 3a-estra-4,9-dien3-on,11 |3-[4-(3-furanyl)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7P~(3-hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on, (Z)-11 P~[4-(dimethy lamino)feny 1]-17 β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3on, (E)—1 1 p-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-17p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)estra-4,9dien-3-on.(E)—11 P-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-l 7|3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on.
- 5. Použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina sestrogenantagonistickou účinností je zvolena ze skupiny následujících sloučenin: (Z)-N,N-dimethyl-2-[4-( 1,2-difenyl-l -butenyl)fenoxy]ethanamin,1-(2-(4-(3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-l-naftalinyl)fenoxy]-ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzothienyl[]4-]2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonhydrochlorid (raloxifen), amid kyseliny N-butyl-11-(3,17p-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7a-yl)-N-methylundekanové a7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17β—diol.
- 6. Použití (Z)-l l(3-[4-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-onu jako progesteronantagonistické látky a(Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(l,2-difenyll-butenyl)fenoxy]ethanaminu jako antiestrogenní látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
- 7. Použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučenina sprogesteronantagonistickou a sloučenina s estrogenantagonistickou účinností jsou v léčivu ve formě vhodné pro lokální, topické, enterální nebo parenterální podání.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4447402 | 1994-12-23 | ||
| PCT/EP1995/005106 WO1996019997A1 (de) | 1994-12-23 | 1995-12-23 | Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame verbindungen zur gemeinsamen verwendung für die weibliche kontrazeption |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ195397A3 CZ195397A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ288062B6 true CZ288062B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=6537602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971953A CZ288062B6 (cs) | 1994-12-23 | 1995-12-23 | Přípravek pro ženskou antikoncepci |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362237B1 (cs) |
| EP (1) | EP0799042A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511378A (cs) |
| KR (1) | KR100385663B1 (cs) |
| CN (1) | CN1075375C (cs) |
| AU (1) | AU710819B2 (cs) |
| BG (1) | BG62384B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510550A (cs) |
| CA (1) | CA2208321A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288062B6 (cs) |
| EE (1) | EE03421B1 (cs) |
| FI (1) | FI972623A0 (cs) |
| HU (1) | HUT77519A (cs) |
| IL (1) | IL116505A0 (cs) |
| LT (1) | LT4291B (cs) |
| LV (1) | LV11883B (cs) |
| NO (1) | NO314066B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ298769A (cs) |
| PL (1) | PL183843B1 (cs) |
| RO (1) | RO121086B1 (cs) |
| SI (1) | SI9520136A (cs) |
| SK (1) | SK284538B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996019997A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510926B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19652408C2 (de) * | 1996-12-06 | 2002-04-18 | Schering Ag | Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| ID24568A (id) * | 1997-11-06 | 2000-07-27 | American Home Prod | Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| JP4382735B2 (ja) * | 2005-10-06 | 2009-12-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 神経因性疼痛治療剤 |
| CA2710293A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Teva Women's Health, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824733C2 (de) | 1978-06-06 | 1984-03-15 | Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg | Umführtrommel für Schön- und Widerdruckmaschinen |
| ZA8231B (en) | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| ES533260A0 (es) | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3337450A1 (de) | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| AU580843B2 (en) | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3533175A1 (de) | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
| IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3708942A1 (de) | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ATE69820T1 (de) | 1987-04-24 | 1991-12-15 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| ATE85342T1 (de) | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| GB8813353D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE3926365A1 (de) | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Schering Ag | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| CH683151A5 (de) | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| WO1993021145A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-10-28 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist compounds and methods |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510926A patent/ZA9510926B/xx unknown
- 1995-12-22 IL IL11650595A patent/IL116505A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 NZ NZ298769A patent/NZ298769A/xx unknown
- 1995-12-23 CN CN95197051A patent/CN1075375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 HU HU9702074A patent/HUT77519A/hu unknown
- 1995-12-23 CA CA002208321A patent/CA2208321A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-23 FI FI972623A patent/FI972623A0/fi unknown
- 1995-12-23 EP EP95943194A patent/EP0799042A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-23 SK SK789-97A patent/SK284538B6/sk unknown
- 1995-12-23 WO PCT/EP1995/005106 patent/WO1996019997A1/de active IP Right Grant
- 1995-12-23 KR KR1019970704319A patent/KR100385663B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 AU AU44337/96A patent/AU710819B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 JP JP8520204A patent/JPH10511378A/ja not_active Ceased
- 1995-12-23 CZ CZ19971953A patent/CZ288062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 BR BR9510550A patent/BR9510550A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 PL PL95320786A patent/PL183843B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 SI SI9520136A patent/SI9520136A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 RO RO97-01061A patent/RO121086B1/ro unknown
- 1995-12-23 EE EE9700143A patent/EE03421B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-26 US US08/578,222 patent/US6362237B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-03 BG BG101553A patent/BG62384B1/bg unknown
- 1997-06-20 LT LT97-107A patent/LT4291B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-20 NO NO19972877A patent/NO314066B1/no unknown
- 1997-06-20 LV LVP-97-124A patent/LV11883B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100385663B1 (ko) | 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물 | |
| US4855305A (en) | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| US6143754A (en) | Competitive progesterone antagonist for demand-oriented female birth control | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| KR100729311B1 (ko) | 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
| MXPA97004742A (es) | Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081223 |