PL183843B1

PL183843B1 - Kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji żeńskiej i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL183843B1
Application number: PL95320786A
Authority: PL
Inventors: Kristof Chwalisz; Klaus Stöckemann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2002-07-31
Also published as: CA2208321A1; BG101553A; WO1996019997A1; HUT77519A; LT4291B; EE9700143A; SK78997A3; AU4433796A; SK284538B6; NO972877L; CZ195397A3; KR980700866A; IL116505A0; CZ288062B6; BR9510550A; BG62384B1; LV11883A; LT97107A; KR100385663B1; PL320786A1

Abstract

. Kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji zenskiej, zawierajaca znane substancje nosnikowe lub pomocnicze oraz substancje antykoncepcyjnie czynna, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadajacej sie do stosowa- nia niezaleznie od pory cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwsza potrzebe kontroli plodnosci zenskiej, zwlaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli plodnosci kobiet, znamienna tym, ze jako substancje antykoncepcyjnie czynna zawiera w pojedynczej jednostce dawkowania 0,25-50 mg 11 ß -[4-(dwumetyloamino)- fenylo]-17a-hydroksy-17(3-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-onu-3 lub biologicznie równowazna ilosc co najmniej jedne- go zwiazku o dzialaniu antagonistycznym wzgledem progesteronu (PA) ze zbioru obejmujacego: (Z)-llfi-(4-acctylofenylo)-np-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1)-estradien-4,9-on-3, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,1 1a-dihydro-17 ß -hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1 )-4l H-nafto[3',2', 1': 10,9,11 ]estradien-4,9(11)- -on-3, (Z)-9,11 a-dihydro-17 ß -hydroksy-17a-(3-hydroksypropeny!o-1 )-6'-(3-pirydynylo)-4'H-naflo[3',2',1':10,9.1 1 ]estradien-4,9( 11)- -on-3, 17a-hydroksy-17 ß -(3-hydroksypropylo)-lip-[4-(1-metyloetenylo)fenylo]-13a-estradien-4,9-on-3, 11 ß-[4-(3-furanylo)-fenylo]-17a-hydroksy-17 ß -(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-on-3, (Z)-11 ß-[4-(dwumetyloarnino)-fenylo]-17 ß -hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, (E)-11 ß-[4-[[(acetyloksy)-imino]-metylo]-fenylo]-17 ß -metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3, (E)-11 ß-[4-[[[etoksykarbonyl)-oksy]-iminoj-metylo]-fenylo]-17 ß -metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3 i 5-100 mg (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminy lub biologicznie równowazna ilosc co najmniej jednego zwiazku o dzialaniu antagonistycznym wzgledem estrogenu (A Ö ) ze zbioru obejmujacego: chlorowodorek 1-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoksy-2-fenylonaftalinylo-1)-fenoksy]-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-benzotienylo-3] [4-[2-(1 -pipeiydynylo)-etoksy]-fenylo]-metanonu, N-butylo-N-metyloamid kwasu 11-(3,1 7 ß -dihydrok,syestratricn-1 ,3,5(10)-ylo-7a)-undecylowego, 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pieciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17 ß . PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji żeńskiej, zawierająca znane substancje nośnikowe lub pomocnicze oraz substancję antykoncepcyjnie czynną, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadającej się do stosowania niezależnie od pory cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwszą potrzebę kontroli płodności żeńskiej, zwłaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli płodności kobiet, i sposób wytwarzania tej kompozycji farmaceutycznej.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku przejawia swe działanie antykoncepcyjne na podstawie zahamowania receptywności (zdolności przyjmowania) w ten sposób, że

183 843 zapobiega zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej w błonie śluzowej macicy, nie zakłócając jajeczkowania bądź cyklu miesiączkowego.

Obecnie na całym świecie używanie doustnych środków antykoncepcyjnych stało się czynnikiem społecznym, którego nie można już pomijać. Szczególnie z punktu widzenia w dalszym ciągu gwałtownie rosnącego zaludnienia świata bezwarunkowo konieczny jest dalszy rozwój dotychczas wypróbowanych metod kontroli płodności.

Zastosowanie kompetycyjnych antagonistów progesteronu w kontroli płodności żeńskiej już od kilku lat dyskutuje się zarówno w przypadku różnych gatunków zwierząt jak i w przypadku ludzi, co można wnioskować na podstawie niżej wyszczególnionych publikacji, przy czym w związku z tym szczególnie cytowano zastosowanie związku o nazwie RU 486 (11 β-[4-(N,N-dwumetyloamino)-fenylo]- 17e-hydroksy-17a-propynyloestradien-4,9(10)-on-3; w opisie EP-A-0057115):

Collins i inni, Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63: 1270-1276 (1986);

Croxatto H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. IlIrd International Symposium of Contraconception, Heidelberg, June 19-23, 1990;

Danford i inni, Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200 (1989);

Kekkonen i inni, Lahteoenmaki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53:4747(1990);

Puri i inni, Gonadal and pituitary response to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys. Contraception 39,(2): 227-243 (1989) ;

Puri i inni, Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734 ((Z)-11 β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17 β -hyd-3 -roksy-17a-(3 -hydroksypropeny 1 o -1 )-estradien-4,9-on-3)): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum fńnction in bonnet monkeys. In Moudgal et al., (eds) (1990).

Antykoncepcyjny efekt antagonistów progesteronu jest po pierwsze uwarunkowany działaniem hamującym jajeczkowanie, a po drugie uwarunkowany bezpośrednimi działaniami na błonę śluzową macicy.

Należy przy tym wspomnieć, że to dawkowanie kompetycyjnego antagonisty progesteronu, które wywołuje efekt hamujący jajeczkowanie, bardzo silnie zależy od danego kompetycyjnego antagonisty progesteronu.

W przypadku antagonistów progesteronu typu-RU 486 chodzi o mało zdysocjowane związki o silnie zaznaczonym działaniu hamującym jajeczkowanie.

W przypadku antagonistów progesteronu typu-Onapriston'u chodzi o specyficzne dla błony śluzowej macicy (silnie zdysocjowane) związki, które jajeczkowanie hamują dopiero przy wysokim dawkowaniu. Przewlekłe leczenie takimi antagonistami progesteronu prowadzi do opóźnienia wzrostu błony śluzowej macicy, przy czym nie zostaje zakłócony cykl jajeczkowy i menstruacyjny. W błonie śluzowej dochodzi do degeneracji gruczołów błony śluzowej macicy i do zagęszczenia podścieliska, toteż zapobiega się wszczepieniu zapłodnionego jaja (zahamowanie receptywności).

Klasa 11β-arylo- lub 11 e,19-arylenopodstawionych steroidów farmakologicznie różni się co do swego silnie antagonistycznego efektu względem progesteronu bądź glukokortykoidów. I tak można RU 486 raz stosować w celu terapeutycznie wywołanego przerwania ciąży (ludzka dawka poronna w połączeniu z prostaglandyną plasuje się przy 200-600 mg; opis EP-A 0 139 608), a raz stosować też poprzez jego antagonistyczne działanie na receptorze glukokortykoidów w celu terapii zespołu Cushing'a.

Inna możliwość stosowania kompetycyjnych antagonistów progesteronu w celu kontroli płodności żeńskiej, tak zwana terapia LH+2, według Swahn'a i innych [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5,(4): 402-408 (1990)] proponuje to, żeby 2 dni po wzroście hormonu luteinizującego (LH) w cyklu menstruacyjnym kobiety (to znaczy na ogół

183 843 w dniu 14, 15 lub 16) podawać jednorazowo dawkę RU 486 hamującą jajeczkowanie (antykoncepcja lutealna). Traktowanie za pomocą RU 486 w tym etapie cyklu menstruacyjnego nie prowadzi do zaburzenia tego cyklu. Aplikowanie związku RU 486 w innej fazie cyklu prowadzi w przypadku dawkowań powyżej 1 mg/dzień albo do amenorei albo do przerwania krwawienia. Jednakże postępowanie to nie ma żadnego znaczenia praktycznego, gdyż proste i dokładne czasowe ustalenie piku-LH wciąż jeszcze stanowi problem.

Glasier i inni [Mifepristone (RU 486) compared with highdose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] opisują też stosowanie związku RU 486 w antykoncepcji pokopulacyjnej (emergency postcoital contraception). Metoda ta obok wysokiej skuteczności wykazuje mały rozmiar działań ubocznych. U wysokiej procentowo grupy kobiet w tym badaniu wystąpiło przedłużenie cyklu. Efekt ten należałoby głównie sprowadzić do działania RU 486 przeciw jajeczkowaniu.

Dalej w publikacji WO 93/23020 opisuje się, że kompetycyjnych antagonistów progesteronu można w celu kontroli płodności żeńskiej stosować w dawce, która plasuje się zarówno poniżej dawkowania poronnego jak i dawkowania hamującego jajeczkowanie. Na ogół chodzi tu o cotygodniowe, bądź wielokrotne, a tym samym regularne aplikowanie.

Również opis EP-A 0 219 447 omawia, jakie efekty odnośnie stanu zróżnicowania błony śluzowej macicy wywołuje dzienna dawka antagonisty progesteronu podczas fazy pęcherzykowej bądź ewentualnie też podczas fazy lutealnej cyklu kobiecego w ciągu do 4 dni w dawkowaniu 10-200 mg. Wynikłe przy tym zmiany błony śluzowej macicy wykorzystuje się względem momentu zagnieżdżenia dla zapłodnienia in vitro.

Batista i inni [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] opisują też stosowanie związku RU 486 do kontroli płodności żeńskiej, która drogą codziennego przyjmowania, przedkopulacyjnie i przez cały dalszy cykl, w dawce hamującej jajeczkowanie udaremnia zagnieżdżanie u świnek morskich.

Kawano i inni [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41: 1507-1511,(1989) na przykładzie modelu szczurów opisują taki wpływ związku RU 486 w dawkowaniu 30 mg/kg wagi ciała na metabolizm glikogenowy w błonie śluzowej macicy, że zakłóca się udane zagnieżdżenie jaja. Aplikowanie następuje jednak w dniu 2-gim lub 4-tym ciąży.

Hormonalne sterowanie zagnieżdżeniem jest zależne od gatunku. U wszystkich dotychczas zbadanych ssaków niezbędna jest obecność jajeczkowego progesteronu dla pomyślnego wszczepienia. U szczurów i myszy, z pokopulacyjnie usuniętymi jajnikami, które zastępuje się progesteronem, bez podania estrogenu nie dochodzi w ogóle do żadnego zagnieżdżenia (Finn CA, Porter Dg [1975] Implantation of ova [Chapter 6] and The control of implantation and the decidual reaction [Chapter 8]: In Finn CA and Porter [eds] The Uterus, Elek Science, Londyn, strony 57-73; 86-95). Jeśli tym zwierzętom wstrzyknie się estrogen, to natychmiast dochodzi do zagnieżdżenia blastocysty (delayed implantation model). Obserwacje te wskazują na to, że jajeczkowy estrogen w obecności progesteronu wywołuje zagnieżdżenie u gryzoni. Wiadomym było dotychczas, że u świnek morskich i naczelnych jajeczkowe estrogeny nie są istotne dla zagnieżdżenia. U świnek morskich, którym po spółkowaniu usunięto jajniki, zagnieżdżenie zachodzi tylko po zastąpieniu progesteronu (bez dodatkowego traktowania estrogenem) (Deansley R [1972] Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deficiency and decidual collapse; J Reprod Fert [1972] 28: 241-247).

Zarówno antyestrogeny jak i estrogeny w wysokim dawkowaniu zahamowują zagnieżdżanie u szczurów i myszy (Martin L, Cox RJ, Emmens CW [1963] Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J Reprod Fertil 5:239-247: Singh MM Kamboj VP [1992] Fetal resoption in rats treated with an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta endocrinol 126:444-450). Działanie hamujące zagnieżdżanie, wykazywane przez antyestrogeny o cząstkowym działaniu estrogenowym (Nafoxidine, Centchroman, Tamoxifen), opisano też dla świnki morskiej (Wiseł MS, Datta JK, Saxena RN [1944] Int J Fertil 39:156-163). Nie jest jasne, czy wykazywane przez wyżej

183 843 nazwane antyestrogeny działanie hamujące zagnieżdżanie należy sprowadzić do działania antagonistycznego czy agonistycznego, gdyż wyżej dawkowane estrogeny także przeszkadzają w zagnieżdżaniu u świnki morskiej.

Stosowanie antagonistów estrogenu (Centchroman) do antykoncepcji u ludzi jest również opisane (Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992 Bombaj, Indie, Programme and abstracts). Przy skutecznych dawkach rzeczywiście występują niepożądane działania uboczne, które należy sprowadzić do układowego działania antagonistów estrogenu. Pozbawienie estrogenu, które może wystąpić po długotrwałym traktowaniu antyestrogenem, przynajmniej ogranicza ich regularne stosowanie do antykoncepcji.

Wreszcie z opisu DE-A 42 13 005 wynika stosowanie substancji hamujących aromatazę w celu zapobiegania ciąży u żeńskich naczelnych w zdolnym do rozmnażania wieku w dawkowaniu, przy którym cykl menstruacyjny żeńskiego naczelnego zasadniczo nie ulega wpływom. Substancje hamujące aromatazę blokują biosyntezę estrogenów z ich prekursorów metabolicznych. Wysokość absolutna dziennej dawki niezbędnej dla działania antykoncepcyjnego zależy przy tym całkowicie od rodzaju stosowanej substancji hamującej aromatazę. Dla wysokoaktywnych substancji hamujących aromatazę dawki dzienne plasują się z reguły w zakresie około 0,05-30 mg. W przypadku mniej aktywnych substancji hamujących aromatazę mogą te dawki dzienne plasować się też wyżej.

Niniejszy wynalazek za podstawę przyjmuje zadanie opracowanie kompozycji do antykoncepcji błony śluzowej macicy (zahamowanie receptywności błony śluzowej macicy, pokopulacyjne stosowanie, pigułka pierwszej potrzeby), która nie wykazywałaby wyżej omówionego niepożądanego działania ubocznego i równocześnie wykazywałaby wyższą niezawodność antykoncepcyjną niż oddzielne aplikowanie odpowiednich składników poszczególnych.

Pod określeniem pigułka pierwszej potrzeby należy rozumieć doustnie aplikowany środek lecznicy, który w przypadku korzystnie jednorazowego i przedkopulacyjnego, zgodnego z potrzebą stosowania zapobiega ciąży. Tego rodzaju środek, wytworzony wobec wyłącznego stosowania kompetycyjnego antagonisty progesteronu, opisano w nie opublikowanym zgłoszeniu patentowym Republiki Federalnej Niemiec nr P 44 38 820.9.

Zadanie to rozwiązuje się dzięki temu, że co najmniej jeden związek o działaniu antagonistycznym względem progesteronu (PA) i co najmniej jeden związek o działaniu antyestrogenowym (AÓ), każdorazowo w nie hamującym jajeczkowania dawkowaniu w poszczególnej jednostce dawkowania, stosuje się wspólnie w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej do antykoncepcji żeńskiej.

Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że mieszanina antagonisty progesteronu i antyestrogenu synergicznie hamuje proliferację i różnicowanie błony śluzowej macicy, toteż albo wzmaga się przeciwpłodnościowy efekt poszczególnych składników w przypadku odpowiedniego dawkowania w mieszaninie, albo w celu osiągnięcia efektu, porównywalnego z poszczególnymi składnikami w przypadku ich odrębnego stosowania, można te poszczególne składniki w mieszaninie dawkować odpowiednio niżej.

Środek, zawierający co najmniej jeden związek o działaniu antygestagenowym i co najmniej jeden związek o działaniu antyestragenowym, zwłaszcza do rozpoczęcia porodu i do przerwania ciąży oraz do leczenia zaburzeń ginekologicznych, oraz stosowanie co najmniej jednego związku o działaniu antygestagenowym i co najmniej jednego związku o działaniu antyestrogenowym do wytwarzania środków leczniczych dla podanych wskazań, są już przedmiotem opisu EP-A 0 310 541.

Farmaceutyczne zestawy do pokopulacyjnej kontroli płodności, zawierające (w wysokim dawkowaniu) kompetycyjnego antagonistę progesteronu (antygestagen) oraz (w bardzo wysokim dawkowaniu) substancję blokujące syntezę progesteronu i estrogenu, czyli nie substancję antyestrogenową, są już znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4670426. Jako typowych przedstawicieli stosowanych kompetycyjnych antagonistów progesteronu wspomniano Fluocinoloacetonid, Triamcinoloacetonid, steroidy o cyklicznych 16,17-acetalu z acetonem i 113[[4-(dwumctyloamino)-fenylo]-173-hydroksy-17 «-( l-propynylo)-estradien-4,9-on-3 (RU 38 486) i równoważne pochodne. Typowa zawartość mieści się przy

183 843 tym w zakresie 20-50 mg. Jako przykłady substancji hamujących syntezę progesteronu i estrogenu przytacza się aminoglutetimid. 4(,17a-dw<iimetylo-173-hydroksy-3 -keto-4a.5-epoksy-5a-androstanokarbonitryl-2a. 20,25-diazocholesterol i związki o równoważnej aktyWności i to w dawkach 300-1000 mg. Stosowanie tego składu ma według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4670426 następować możliwie wcześnie w ciągu pierwszego tygodnia po stosunku płciowym w okresie 3 dni; najlepiej należałoby kontynuować to podawanie w ciągu 2-6 dni. Zapobieganie zagnieżdżeniu i tym samym ciąży wywołuje się dzięki synergicznemu efektowi przy wspólnym stosowaniu obu składników zestawu. i to z powodzeniem rzędu wielkości 90% i więcej.

Obecnie stwierdzono. że obok antygestagenów (kompetycyjnych antagonistów progesteronu) także czyste substancje antagonistyczne względem estrogenu. takie jak 7a-[9-[(4.4.5.5.5-pięeiofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno-1,3.5(10)-diol-3.17p (ICI 182780). hamują zagnieżdżanie u świnki morskiej. Stwierdzenie to wskazuje. że u świnki morskiej. inaczej niż dotychczas przyjmowano. również estrogeny odgrywają ważną rolę przy zagnieżdżaniu.

Nadto stwierdzono obecnie. że nieoczekiwanie u świnki morskiej połączone traktowanie antagonistami progesteronu i antyestrogenami podczas fazy przedzagnieżdżeniowej (dzień 1-7 po spółkowaniu) wykazuje działanie synergiczne. Obserwacje te świadczą o tym. że u tego gatunku tworzą się estrogeny w blastocyście. Podobna sytuacja może istnieć u ludzi.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku w porównaniu z omówionym środkiem. znanym z opisu patentowego Stanów⁷ Zjednoczonych Ameryki nr 4670426 zawiera natomiast (w bardzo niskim dawkowaniu. nie hamującym jajeczkowania) antagonistę progesteronu i (w niskim dawkowaniu) substancję antyestragenową. czyli nie substancję blokującą syntezę progesteronu i estrogenu. Oznacza to wyraźną różnicę jakościową i ilościową. Związek o działaniu antyestrogenowym (tj. o działaniu antagonistycznym względem estrogenu) działa poprzez receptor. wypierając stamtąd estrogen swoisty dla ustroju. Substancja blokująca syntezę estrogenu (np. aminoglutetimid) ogranicza biosyntezę estrogenu. Mechanizm działania tych obu porównywanych substancji jest więc całkowicie odmienny. Badania własne dowodzą wyższości działania kompozycji antygestagen + związek antyestragenowy w porównaniu z działaniem znanej kompozycji antygestagen + aminoglutetimid.

Niniejszy wynalazek ma dalsze istotne zalety. które spoczywają, nie tylko w niskim dawkowaniu substancji czynnych. po pierwsze dzięki możliwemu obniżeniu niezbędnych dawek skutecznych w monoterapii. po drugie dzięki stosowaniu niższych dawkowań nie hamujących jajeczkowania. I tak żeński cykl menstruacyjny żadną miarą nie doznaje uszczerbku w swej cykliczności (jak wskutek substancji hamujących jajeczkowanie. takich jak RU 486). i organizm nie zostaje obciążony niepotrzebnie wysokimi ilościami kompetycyjnego antagonisty progesteronu bądź antyestrogenu. Stosowanie takiego połączenia antagonista progesteronu/antyestrogen oferuje nadto niezawodne zapobieganie ciąży. tzn. regularne przyjmowanie tego rodzaju leku (codziennie. regularnie w ciągu 3-7 dni) udaremnia zagnieżdżenie się blastocysty. nie wywierając wpływu na cykl. Nadto podwyższa się niezawodność antykoncepcyjna po jednokrotnym. zorientowanym na pierwszą potrzebę. przedkopulacyjnym przyjęciu niezależnie od dnia przyjęcia w cyklu (pigułka pierwszej potrzeby) bądź po podawaniu pokopulacyjnym.

Dzięki zmniejszeniu dawki antyestrogenu nie trzeba się liczyć z wyeliminowaniem estrogenu. I tak można osiągnąć selektywne względem błony śluzowej macicy działanie antyestrogenu i uniknąć niekorzystnego działania wobec nie wystąpienia braku estrogenu w innych narządach. przykładowo w kościach.

Stosunek wagowy obu składników w nowym środku leczniczym może przy tym zmieniać się w szerokim zakresie. I tak można stosować zarówno jednakowe ilości PA i A Ó jak i nadmiar jednego ze składników. PA i AÓ stosuje się razem. oddzielnie. równocześnie w stosunku wagowych zasadniczo od 50:1 do 1:50. korzystnie od 25:1 do 1:25. a zwłaszcza od 10:1 do 1:10. Równoczesne podawanie jest korzystne. Korzystnie można PA i AÓ aplikować zmieszane w jednostce dawkowania.

Oba składniki można aplikować raz dziennie lub z przerwami 3-6 dni w ciągu całego cyklu. Można je też stosować jednorazowo przedkopulacyjnie (wedle potrzeby; pigułka

183 843 pierwszej potrzeby) niezależnie od pory cyklu menstruacyjnego albo pokopulacyjnie. W przypadku stosowania przedkopulacyjnego antagonistę progesteronu dawkuje się wyżej, jednakże poniżej dawkowania hamującego jajeczkowanie.

Jako kompetycyjni antagoniści progesteronu wchodzą w rachubę wszystkie te związki, które kompetycyjnie blokują działanie progesteronu na receptorze gestagenu (receptorze progesteronu) i przy tym nie wykazują żadnej własnej aktywności gestagenowej: blokadę tę może powodować sama aplikowana substancja lub jej metabolity.

W przypadku kompetycyjnych antagonistów progesteronu chodzi zgodnie z wynalazkiem korzystnie o specyficzne względem błony śluzowej macicy (zdysocjowane) związki, które co najwyżej wykazują słabą aktywność przeciw jajeczkowaniu. Można stosować też niezdysocjowanych antagonistów progesteronu, przy czym wówczas ich dawkowanie plasuje się poniżej dawki hamującej jąjeczkowanie.

Kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji żeńskiej, zawierająca znane substancje nośnikowe lub pomocnicze oraz substancję antykoncepcyjnie czynną, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadającej się do stosowania niezależnie od pory cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwszą potrzebę kontroli płodności żeńskiej, zwłaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli płodności kobiet, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję antykoncepcyjnie czynną zawiera w pojedynczej jednostce dawkowania 0,25-50 mg 11β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17a-hydroksy- 17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-onu-3 (z EP-A-0 129 499) lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu ąntągonistycznym względem progesteronu (PA) ze zbioru obejmującego:

(Z)-11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1)-estradien-4,9-on-3 (z EP-A-0 190 759), (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11 α-dihydro- 17-hydroksy-17a,-(3-hydroksypropenylo-1 )-4Hnafto[3’,2',r :10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3, (Z)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1 )-6'-(3-pirydynylo)-4'H-nafto[3',2',1' :10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3,

17a-hydroksy- 17e-(3-hydroksypropylo)-11 β-[4-(1-metyloetenylo)fenylo]-13a-estradien-4,9-on-3 (ZK 131 535), β-[4-(3-furanylo)-fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-on-3 (ZK 135 695), (Z)-11β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, (E)-11 β - [4- [ [(acetyloksy)-imino] -metylo] fenylo] -17 β -metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3, (E)-11β-[4-[[[etoksykarbonył)-oksy]-imino]-metylo]fenylo]-17 β-metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3 i 5-100 mg (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminy lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem estrogenu (AO) ze zbioru obejmującego:

chlorowodorek 1-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoksy-2-fenylonaftalinylo-1)-fenoksy]-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hy<d[·o]kyfenyjo)-1b^nzotienylo-3][4-[2-(1-piperydynylo)-etoksy]-fenylo]-metanonu (Raloxifen),

N-butylo-N-metyloamid kwasu 11-(3,17β-dihydroksyestratrien-1,3,5-(10)-ylo-7a)-undecylowego,

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrien0-1.3,5( 10)-diol-3,17β.

Korzystnie kompozycja ta jako PA zawiera (Z)-11β-[4-(dwumetjloamino)-fenylo]-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, a jako AO zawiera (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-( 1,2-dwufenylobutenylo-1 )-fenoksy]-etanoaminę.

W kompozycji według wynalazku związek o działaniu ąntągonistycznym względem progesteronu i związek o działaniu ąntągonistycznym względem estrogenu wraz z co najmniej

183 843 jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą stanowi postać jednostki dawkowania do aplikowania do jelitowego lub pozajelitowego.

W przypadku ostatnio wyszczególnionych substancji PA chodzi o substancje zdysocjowanego typu, w których przy określonej dawce progowej obserwuje się zmiany śluzówki macicy, natomiast nie jest hamowane jąjeczkowanie (działania ośrodkowe). Iloraz z dawki hamującej jajeczkowanie i dawki aborcyjnej (wskaźnik dysocjacji) może służyć jako miara dysocjacji. Zdysocjowane substancje PA są korzystne w ramach niniejszego wynalazku.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do antykoncepcji żeńskiej, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadającej się do stosowania niezależnie od pory cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwszą potrzebę kontroli płodności żeńskiej, zwłaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli płodności kobiet, polega według wynalazku na tym, że 0,25-50 mg 11 β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-onu-3 lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem progesteronu (PA) ze zbioru obejmującego:

(Z)-11 β-(4-acetylofenylo)-17 e-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1)-estradien-4,9-on-3, (Z)-6'-(4-cyJanofenylo)-9.1 la-dihydro-17 e-hydroksy-17(a-(3-hydroksypropenvlo-l)-4'H-nafto[3',2',r :10,9,11]estradien-4,9i11)-on-3, (Z)-?, 11 a-dihydro-17 β-hydroksy-17oc-(3 -hydroksypropenylo-1 )-6'-(3 -pirydynylo)-4'H-nafto[3,2', 1 ':10,9,11]estradien-4,9( 11 )-on-3,

17a-hydroksy-17 β-(3 -hydroksypropylo)-11 β-[4-( 1 -me-yloetenyloffenylo ] -13 a -estradien-4,9-on-3, β-[4-(3-furanylo)-fenylo]-17a-hydroksy-17 β-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-on-3, (Z)--1β-[4-(dwumetyloαmmo)-fenylo]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, (E)-11 β - [4- [[(acetyloksy)-imino] -metylo] -fenylo] -17β-metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3 i (E)--1β-[4-[[[etoksykarbonyl)-oksy]-imino]-metylo]-fenyło]-17β-metoksy-17α-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3, i

5-100 mg (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminy lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem estrogenu (AÓ) ze zbioru obejmującego:

chlorowodorek l-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoksy-2-fenylonaftalinylo-l)-fenoksy]-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [6-hydroks-'-2-(4-Ηydroks-©πj1o)-be'nzotienylo-3] [4-1.2-(1 -pipeydynylo)-etoksy]-fenylo]-metanonu (Raloxifen),

N-butylo-N-metyloamid kwasu l· 1-(3,17 ii^h^-^I^r^0<^2>j^^ί^St^^trrer^-1,3,5(10)^ο-7α)-undecylowego i

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17β, drogą galenowego łączenia składników przeprowadza się wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją, nośnikową lub pomocniczą w odpowiednią postać pojedynczej jednostki dawkowania.

Korzystnie w sposobie tym jako PA wprowadza się (Z)---β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, a jako AÓ wprowadza się (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-( 1,2-dwufenylobutenylo-1 )-fenoksy] -etanoaminę.

W sposobie według wynalazku korzystnie związek o działaniu antagonistycznym względem progesteronu i związek o działaniu antagonistycznym względem estrogenu przeprowadza się wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą w postać jednostki dawkowania do aplikowania dojelitowego lub pozajelitowego.

Kompetycyjnych antagonistów progesteronu przykładowo można aplikować lokalnie, miejscowo, dojelitowo lub pozajelitowo. Dla korzystnej aplikacji doustnej wchodzą w rachubę zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory, które można spo10

183 843 rządzać na znanej drodze za pomocą w farmacji galenowej rozpowszechnionych dodatków i substancji nośnikowych.

Do lokalnego lub miejscowego stosowania wchodzą w rachubę przykładowo czopki dopochwowe, żele dopochwowe, implantaty, pierścienie dopochwowe, śródmaciczne układy uwalniania (IUD) lub układy poprzezskóme, takie jak plastry na skórę.

Jednostka dawkowania zawiera około 0,25-50 mg 11P-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17(a-hydroksy-173-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-onu-3 lub równoważną biologicznie ilość innego kompetycyjnego antagonisty progesteronu. Ilości równoważne pod względem działania określa się w teście zahamowania zagnieżdżania na świnkach morskich (traktowanie dzień 1-7 po spółkowaniu).

Jeśli aplikacja wytworzonego według wynalazku środka farmaceutycznego następuje poprzez implantat, pierścień dopochwowy, układ IUD lub układ poprzezskómy, to te układy aplikacyjne muszą być ukształtowane tak, żeby przez nie dziennie uwalniana dawka kompetycyjnego antagonisty progesteronu mieściła się w zakresie 0,25-50 mg.

Zgodnie z wynalazkiem aplikowane dawki kompetycyjnego antagonisty progesteronu mogą mieścić się w nie hamującym jajeczkowania oraz w nie wywołującym aborcji zakresie dawkowania danego antagonisty progesteronu.

Jako antyestrogenowo działające związki wchodzą według wynalazku w rachubę przede wszystkim antagoniści estrogenu (kompetycyjne antyestrogeny). Antagoniści estrogenowi według wynalazku mogą zarówno wywodzić się ze steroidów jak i być związkami niesteroidowymi. Pod określeniem antagonistów estrogenu należy według wynalazku rozumieć tylko takie związki, które działają możliwie selektywnie, tj. które zasadniczo tylko hamują działanie estrogenów i/lub obniżają ich stężenie. Antagoniści estrogenu działają w ten sposób, że wypierają estrogen z receptora.

Jako antagoniści estrogenu wchodzą w rachubę wszystkie rozpowszechnione związki o antyestrogenowym działaniu na Można je nawet w jednakowych dawkach, jak dawki dostępnych już w handlu antagonistów estrogenu, to znaczy dzienna dawka wynosi około 5-100 mg dla Tamoxifen'u albo biologicznie równoważną ilość innego antagonisty estrogenu.

Jako nie-steroidowych antagonistów estrogenu należy przykładowo wspomnieć:

(Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminę (Tamoxifen), chlorowodorek 1-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoksy-2-fenylonaftalinylo-1)-fenoksy]-etylo]-pirolidyny (Nafoxidin), chlorowodorek [6-hy<drok.sy-2-04-hy<droksyfenγIo)-ben7.o)tenyll)-3][4-[2-(1 -piperydy^nylo)-etoksy]-fenylo]-metanonu (Raloxifen),

N-butylo-N-metyloamid kwasu 11 -(3,173-dihydroksy<es^r^^ri^i^^^^^1,3,5-(10)-ylo-7<a)-undecylowego i

7(a-[9-[(4.4.5,5,5-pięciotluoropentylo)-sulfmy'lo]-nony-lo]-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3.17e.

Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi są w każdym przypadku tacy antagoniści estrogenu, którzy działają szczególnie silnie i możliwie selektywnie na błonę śluzową macicy (przykładowo Tamoxifen, Nafoxidin, 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno- 1,3,5(10)-diol-3,173).

Dawkę progową dla selektywnego działania na błonę śluzową macicy określa się na szczurach z usuniętymi jajnikami, którym zastępczo podaje się estradiol. Jako parametr służy aktywność mitotyczna (znacznik proliferacji: PcnA). Jako dawka progowa obowiązuje ta ilość antagonisty estrogenu, przy której obserwuje się tylko działanie na macicę, mianowicie zahamowanie wywołanej estrogenem proliferacji błony śluzowej macicy.

Jednostka dawkowania AO może zawierać 0,01-10 mg Tamoxifen'u lub biologicznie równoważną ilość innego związku antyestrogenowo czynnego. Jego formułowanie następuje analogicznie do formułowania antagonistów progesteronu.

Antagonistycznie względem progesteronu i estrogenowo czynne związki można aplikować lokalnie, miejscowo, dojelitowo lub pozajelitowo.

Korzystnie antagonistę progesteronu i antyestrogen stosuje się we wspólnej jednostce dawkowania.

183 843

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Przykład 1

10,0 mg 11 β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17α-hydroksy-17β-(3 -hydroksypropylo)-13 a-estradien-4,9-onu-3

140.5 mg kkttozy

69,5 mg s^ke^oii i ^ΑυηΌζίαηε]

2.5 mg poliwinylopirolidonu

2.0 mg krzemionki ^Ιοΐώ^ε]

0.5 mg steaynianu magnezu

225.0 mg całkowtty ciężar UblUtkii.

Przykład 20.0 mg 50.0 mg

105.0 mg

40,0 mg 2.5 mg 2.0 mg 0.5 mg

220.0 mg

Tamoxfeen'u (intt^^e^stt^i>ggίer^u o cząstkowym ώ^ΐίηπη agonistycrnjm) f- - [4((dvumeetyioMnmo-fernyio] 117a-hydroksy-17 β -(3 -hydroksypropylo)-13 a-estr adien-4,9-onu-3 iakrozy ^trr(^lii ^Αυη^ζίηηεί poli-N-winylopirolidonu 225 krzermonki koioidainej seeaiymanu magnezu cakkowtty ciężar aibedku którą w zwykfy sposób wydwarza się w tabletkarce. Ewentualnie można też zgodne z wynalazkiem substancje czynne oddzielnie z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków wytłaczać w postaci tabletki dwuwarstwowej.

Przykład 3

5.0 mg

50.0 mg

110.0 mg 50.0 mg 2.5 mg 2.0 mg 0.5 mg

220.0 mg

Przykład

7a- [9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentyrosuffrtyio)-nonyio--estratrieno-1,3,5(l0)-diolu-3,17β (czysty antyestrogen) β β-[4((dwumetyroίmmo)feenyro]-l 7ohyyd.roksy-17 β- -(3-hydroksypropylo)-13α-eitradien-4,9-onu-3 aktfoyr skrobi ^Αυποίζίπηςΐ poh-N-wdnylopiroiidonu 255 krzemrorkii (cooid^^ej seeatymanu magnezu całkowtty ciężar Ołbeekdi którą w zwykty s^^r^^t5b wytwarza sśę w tabletkarce. Ewentualnie można też zgodne z wynalazkiem substancje czynne oddzielnie z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków wytłaczać w postaci tabletki dwuwarstwowej.

0,5 mg 1 1 β-(4((dw^Iumetyioamino-ffenylo]--7α-hydroksy-17β-(3-hydrakiypropylo)- 13α-eitt-adlen-4,9-onu-3

0,2 mg 7a[ 99((4,4,5,5,5 -pięciofluoropentylosuf Jmyloj-nonyk] -esrrarrieno-1,3,5(-0)-dlolu-3,-7β (czysty antyestrogen)

159.5 mg Odttozy

54,8 mg skrobi kukuy dzianej

2.5 mg poli-N-winylopirolidonu 25

2.0 mg knenonkii ko^da^ej

0.5 mg stearymanu magnezu

220.0 mg c^^k^o^wii^ ciężar tebeekd.i którą w zwykły sposób ^wywarza sśę w tabletkarce. Ewentualnie można też zgodne z wynalazkiem substancje czynne oddzielnie z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków wytłaczać w postaci tabletki dwuwarstwowej.

183 843

Przykład	5 Skład oleistego roztworu:
100,0 mg	Tamoxieen'u
343,4 mg	oleju rącznikowego
608,6 mg	benzoesanu l^^^zy^^^cj^o
1052.0 mg =	1 ml
Roztworem tym napełnia się ampułkę.
Przykład	6
⁵.⁰ mg	11 β~[4-[d\vumetn-oamαmi-fenylo]-17β-hydrydtyll7α-(C-propynylo)-estradien-4,9-onu-3 (RU 38486)
10.0 mg	(Z)-N,N-d wumeeylo-i! -[4--112-d\yui'env lobuteny lo- - )-fenoksy \| ^eŁanam iny (Tamoxifen; antyestrogen o cząstkowym działaniu agonistycznym)
140.0 mg	Cketozy
60,5 mm	skrobi kukrtdZzian.ej
2,5 mg	poli-N-yidny-optrolidonu 25
2.0 me	krznmiorS0i koloiCalnej
220.0 mg	aakkowity iięarr Cablelkί, w z^wyk-ły sposób wywarza iię w tcbleikαrce. Ewentualnie można też zgodne z wynalazkiem substancje czynne oddzielnie z każdorazowo połową wyżej podanych dodatków wytłaczać w postaci tabletki dwuwarstwowej.

Obserwacje farmakologiczne

Próba 1

Próby przeprowadzono na nietkniętych świnkach morskich o cyklu normalnym. Traktowanie rozpoczęto w dniu 1 po spółkowaniu. Zwierzęta w ciągu 6 dni traktowano nośnikiem (benzoesan benzylowy/olej rącznikowy), bądź Tamoxifen'em w dawce 0,3, 1, 3 mg/dzień/zwierzę lub antagonistycznie względem progesteronu czynnym związkiem o nazwie Onapriston (0,3, 1,0, 3,0 mg/dzień/zwierzę), każdorazowo z osobna, albo za pomocą mieszaniny obu związków. Substancje te aplikowano podskórnie. Jako parametr służyła liczba miejsc zagnieżdżenia w dniu 12 po spółkowaniu.

Połączenie dawek progowych obu składników (AG 0,3, 1 mg/AO około 0,3, 1 mg) prowadzi do wyraźnego wzrostu skuteczności (100% zahamowanie zagnieżdżania przy 1 mg AG + 1 mg AO i przy 1 mg AG +0,3 mg AO) po sześciodniowym traktowaniu (fig. 1). Synergiczne działanie obu składników jest po traktowaniu w ciągu 8 dni jeszcze silniej wyrażone.

Próba 2 .

Próby przeprowadzono na nietkniętych świnkach morskich o cyklu normalnym. Traktowanie rozpoczęto w dniu 1 po spółkowaniu. Zwierzęta (n=6/grupę) w ciągu 6 dni traktowano nośnikiem (benzoesan benzylowy/olej rącznikowy), bądź układem Tamoxifen/Antygestagen w dawce 0,3, 1, 3 mg/dzień/zwierzę lub antagonistycznie względem progesteronu czynnym związkiem o nazwie (Z)-11β-[4-(fiwumetyloanino)-fenylo]-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksy^:ropeny:^i^^1)-estren-4-on-3, każdorazowo z osobna, albo za pomocą mieszaniny obu związków. Substancje te aplikowano podskórnie. Jako parametr służyła liczba zwierząt nieciężamych w dniu 12.

Połączenie dawek progowych obu składników (0,3 mg (Z)-11P-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17β]fiydtoksy-l7α-(3-hydtoksyptopenylo-1)-e'stren-4-onu-3 (ZK 137.316) + 0,3 mg AO) prowadzi do wyraźnego wzrostu skuteczności (około 80% zahamowanie receptywności, fig. 2).

Próba 3

Próby przeprowadzono na nietknętych świnkach morskich o cyklu normalnym podczas trwania traktowania w ciągu 2 cykli. Spółkowanie miało miejsce w drugim cyklu.

Dawki Onapristońu: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 i 3,0 mg na dzień podskórnie

Dawki Tamoxifenu'u: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 3,0 i 10,0 mg na dzień podskórnie.

Połączenie każdorazowo tylko marginesowo czynnych dawek pojedynczych (Onapriston 0,5 mg; Tamoxifen 0,5 mg) prowadzi do wyraźnego wzmożenia działania (synergizm). Tylko w przypadku stosowania połączenia w myśl niniejszego wynalazku można osiągnąć

183 843 zupełne zapobieżenie ciąży. W podanym zakresie dawki Tamoxifen'u (0,1-10,0 mg/zwierzę) nie można było uzyskać zupełnego zahamowania receptywności. Normalne ciąże zaobserwowano w 30% (10,0 mg) i 90-100% (<1,0 mg). Również po traktowaniu wysokimi dawkami Onapriston'u wystąpiły przygodne ciąże.

Po traktowaniu połączeniem Onapriston'u i Tamoxifen'u (każdorazowo 1,0 mg) obserwuje się we wszystkich przypadkach zupełne zahamowanie receptywności. 100% zahamowanie receptywności oznacza całkowite zapobieżenie ciąży.

Przy ruskich dawkach Tamoxifen'u i Onapriston'u (<1,0 mg), które same nie wykazują żadnego działania bądź wykazują działanie marginesowe, zahamowanie receptywności wystąpiło u 80-100% wszystkich zwierząt.

183 843

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do antykoncepcji żeńskiej, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadającej się do stosowania niezależnie od pory cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwszą potrzebę kontroli płodności żeńskiej, zwłaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli płodności kobiet, znamienny tym, że 0,25-50 mg 11β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo] -17 a-hydroksy-17 p-(3 -hydroksypropylo)-13 a-estradien-4,9-onu-3 lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem progesteronu (PA) ze zbioru obejmującego:

(Z)-11 β-(4-acetylofenylo)-17 (5-P^y^diOlk^s^^ 17a-(3 -hydroksypropenylo-1 )-estradien-4,9-on-3, (Z)-6'-(4-cyj anofeny.lo)-9,11 a-dihvdro-17 e-hydroksy-17a-(3 -hydroksypropenvlo-1 )-4'H-nafto[3',2',1': 10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3, (Z)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1 )-6'-(3 -pirydynylo)-4'H-nafto[3',2',r: 10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3,

17a-hydroksy-17 e-(3-hydroksypropylo)-11e-[4-(1-metyloetenylo)fenylo]-13a-estradien-4,9-on-3,

11 β-[4-(3 -furanylo)-fenylo] -17a-hvdroksy-17 β -(3 -hydroksypropylo)-13a-e;sta^dK^i^-4,9-on-3, (Z)-11 β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17 β-hydtoksy-17α-(3-hydtoksyptopenylo-1)-estren-4-on-3, (E)-11 β -[4-[ [(acetyloksy)-imino]-metylo]-fenylo] -17β -metoksy-17 a:t-(n^eoil'^.s\me:tyk))-estradien-4,9-on-3 i (E)-l1β-[4-[[[etoksykarbonyl)-oksy]-imino]-metylo]-fenylo]-17 β-metoksy-na-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3, i 5-100 mg (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminv lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem estrogenu (AO) ze zbioru obejmującego:

chlorowodorek 1 - [2-[4-(3,4-dihydro-6-metoksy-2-fenylonaftalinylo-1 ')^f^no^ :^y/]-ecy^k] j pirolidyny, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-benzotienylo-3] [4-[2-(1-piperydynylo)-etoksy] -fenylo] -metanonu,

N-butylo-N-metyloamid kwasu 11-(3,17β-dihydroksyestratrien-1,3,5(10)-ylo-7(c)-undecylowego i

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17β, drogą galenowego łączenia składników przeprowadza się wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą w odpowiednią postać pojedynczej jednostki dawkowania.
2. Sposób według zastrz. 1, znamiemy tym, że jako PA wprowadza się ^1^-(4-(dwumetyloamino)-fenylo] -17β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1 )-estren-4-on-3, a j ako AO wprowadza się (Z)-N,N-dwτunetylo-2-[4-(1,2-dwulenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoaminę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o działaniu antagonistycznym względem progesteronu i związek o działaniu antagonistycznym względem estrogenu przeprowadza się wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą w postać jednostki dawkowania do aplikowania dojelitowego lub pozajelitowego.
4. Kompozycja farmaceutyczna do antykoncepcji żeńskiej, zawierająca znane substancje nośnikowe lub pomocnicze oraz substancję antykoncepcyjnie czynną, w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania, nadającej się do stosowania niezależnie od pory

183 843 cyklu menstruacyjnego w zorientowanej na pierwszą potrzebę kontroli płodności żeńskiej, zwłaszcza w postaci jednostki dawkowania do jednorazowego aplikowania w pokopulacyjnej kontroli płodności kobiet, znamienna tym, że jako substancję antykoncepcyjnie czynną zawiera w pojedynczej jednostce dawkowania 0,25-50 mg 11p-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17α-hydroksy-17β-(3-hydroksypropylo)-13α-estradien-4,9-onu-3 lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem progesteronu (PA) ze zbioru obejmującego:

(Z)-11 β-(4-ac<etyl <^ofcnyl<^o)^17 p-hydroksy-17a-(3-hydroksypropenylo-1 )-estradien-4,9-on-3, (Z)-6’-(4-cyjanofenyio')-9. 11 α-dihydro- nfl-hydroksy- 17a((3-hydroksypropenylo-1 )-4'H-nafto[3',2',r : 10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3, (Z)-9,11 a-dihydro-17 β -hydroksy-17a-(3-hydroksypropeny]o-1 )-6'-(3 -pirydynylo)-4'H-nafto[3',2',1' : 10,9,11]estradien-4,9(11)-on-3,

17«-hydroksv-17 e-(3-hydroksypropylo)-11e-[4-(1-metyloetenylo)fenylo]-13a-estradien-4,9-on-3,

11e-[4-(3-furanylo)-fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estradien-4,9-on-3, (Z)-11 β-[4-(dwumetyloamino)-fenylo] -17 β -hydroksy-17 ct-^(3 -hydroksypropenylo-1 )-estren-4-on-3, (E)-11 β- [4- [ [(acetyloksy)-imino] -metylo] -fenylo] -17 β -metoksy-17a-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3, (E)-11β-[4-[[[etoksykarbonyl)-oksy]-imino]-metylo]-fenylo]-17 β-metoksy-17α-(metoksymetylo)-estradien-4,9-on-3 i 5-100 mg (Z)-\,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy]-etanoamiriy lub biologicznie równoważną ilość co najmniej jednego związku o działaniu antagonistycznym względem estrogenu (AÓ) ze zbioru obejmującego:

chlorowodorek 1 - [2- [4-(3,4-dihydro-6-metoksv-2-fenylonaftalmylo-1 )-fenoksy] -etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-benzotienylo-3] [4-[2-(1 -piperydynylo)-etoksy]-fenylo] -metanonu,

N-butylo-N-metyloamid kwasu 11-(3,17β-όίΗ\©Γί^ν65ηηΐποη-1,3,5(10)-\·1ο-7α)-undecylowego,

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylo)-sulfinylo]-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17β.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako PA zawiera (Z)-1lβ-[4-(dwumetyloamino)-fenylo]-17 β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropenylo-1)-estren-4-on-3, a jako AÓ zawiera (Z)-N,N-dwumetylo-2-[4-(1,2-dwufenylobutenylo-1)-fenoksy] -etanoaminę.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że związek o działaniu antagonistycznym względem progesteronu i związek o działaniu antagonistycznym względem estrogenu wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą stanowi postać jednostki dawkowania do aplikowania dojelitowego lub pozajelitowego.