DE60100055T2

DE60100055T2 - Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen

Info

Publication number: DE60100055T2
Application number: DE60100055T
Authority: DE
Inventors: Dr. Selve
Original assignee: Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2001-03-21
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: CA2430470A1; US7875652B2; CZ20032798A3; WO2002074297A1; US20110082211A1; EP1243263B1; IL155585A0; EP1243263A1; PL368408A1; ES2368317T3; KR20030076604A; SI21169A; DE60238524D1; AU2002257680B2; NO20033918D0; ZA200303319B; BR0208141A; IL155585A; HUP0303983A3; CN1498104A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Harkoserid und seinen Derivaten für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Allodynie als beherrschendem und besonderem Schmerzsymptom, das von der Natur der zugrundeliegenden Krankheit unabhängig ist, aber das oft mit neuropathischen Schmerzen verbunden ist, und anderen Arten von chronischem oder Phantomschmerz, nützlich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannte Mittel, die in der Therapie gegen Anfälle bei Störungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, Schlaganfall oder zerebraler Ischämie, nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung einer Verbindung der Formel (I) unten für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Schmerzen, insbesondere für die Behandlung von chronischen Schmerzstörungen und insbesondere für die Behandlung von Allodynie als einem beherrschenden und besonderen Schmerzsymptom, das von der Natur der zugrundeliegenden Krankheit unabhängig ist, aber das oft mit neuropathischen Schmerzzuständen verbunden ist, oder anderen Arten von chronischem oder Phantomschmerz und Tinnitus aureum, nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, in der
Ar Phenyl, das unsubstituiert oder mit wenigstens einem Vertreter aus der Halogengruppe substituiert ist, ist;
Q Niedrigalkoxy, enthaltend 1 bis 3 Kohlenstoffatome ist, und Q&sub1; Methyl ist;
Diasteromere und Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) sind in der Erfindung eingeschlossen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen gemäß Formel (I), in denen die Verbindungen ein (R)-, (S)- oder (R,S)-Isomer sind.
Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung ist (R)-2- Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder sein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Schmerz ist ein subjektives Erlebnis mit affektiver Komponente, wobei die Wahrnehmung und Bewertung von Schmerz in bestimmten Teilen des zentralen Nervensystems erfolgt.
Gewöhnlicherweise werden gewebsschädliche (periphere) Stimuli zunächst dem zentralen Nervensystem (ZNS) übermittelt, aber die Schmerzwahrnehmung ist nicht notwendigerweise mit einer Gewebeschädigung (Noxe) oder echter Nozizeption verbunden.
Eine breite Vielzahl von verschiedenen Arten von klinischem Schinerz existiert, die von verschiedenen zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen abgeleitet sind und die verschiedene Behandlungsansätze erfordern.
Da Schmerz keine Erkrankung im eigentlichen Sinne ist, sondern ein Symptom, wird es nach unterschiedlichsten Kriterien wie Dauer oder Lokalisation bezeichnet und kategorisiert. Eine eher kausalistische bzw. pathomechanistische und vereinfachende Einteilung kann nach folgenden Hauptarten von klinischem Schmerz:
- akuter Schmerz
- chronischer Schmerz
- neuropathischer Schmerz
erfolgen.
Akute klinische Schmerzen sind typischerweise durch Entzündungen oder Verletzungen bedingt. Diese Art von Schmerzen ist adaptiv und hat die biologisch relevante Funktion des Warnens und ermöglicht Heilung und Reparatur eines bereits geschädigten Körperteils. Eine Schutzfunktion wird dadurch erreicht, daß das verletzte/entzündete Gebiet und das umliegende Gewebe gegenüber allen Stimuli hypersensitiv gemacht wird, so daß Kontakt mit jedem weiteren externen Stimulus vermieden wird und so das Körperteil ungestört in seinem Heilungsprozeß bleibt. Die dieser Art von klinischem Schmerz zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen sind ziemlich gut verstanden, und die pharmakologische Kontrolle von akuten klinischen Schmerzen ist verfügbar und mittels z. B. nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) bis zu Opioiden abhängig von der Art und der Ausbreitung der Empfindung wirksam.
Chronische klinische Schmerzen erscheinen als verzögerte sensorische Abnormalitäten, die von einer andauernden peripheren Pathologie, wie Krebs oder chronischen Entzündungen (z. B. Arthritis) stammen, oder sie können unabhängig von auslösenden Triggern sein. Die letzteren sind nicht adaptiv und bieten keinen Überlebensvorteil. Darüber hinaus steht sehr oft keine wirksame Behandlung zur Verfügung.
Neuropathische Schmerzen werden durch Verletzung oder Infektion von peripheren sensorischen Nerven verursacht. Sie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Schmerzen nach peripheren Nervenverletzungen, Herpes-Virus-Infektionen, Diabetes mellitus, Kausalgie, Plexusabriß, Neuromabildung, Gliedmaßenamputation und Vaskulitis. Neuropathische Schmerzen werden auch durch chronischen Alkoholabusus, humane Immunodefizienzvirusinfektion, Schilddrüsenunterfunktion, Urämie oder Vitaminmangel hervorgerufen. Neuropathische Schmerzen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, durch Nervenverletzungen hervorgerufene Schmerzen, wie z. B. diabetischer, neuropathischer Schmerz, Gürtelroseschmerz.
Neuropathische Schmerzen zeigen prinzipiell zwei verschiedene pathophysiologische Mechanismen, die bedacht werden müssen:
Erstens gesteigerte Aktivität von afferenten nozizeptiven Neuronen, die Sensibilisierung von (schlafenden) Neuronen folgt (z. B. entzündliche Schmerzen, Krebsschmerzen, Kopfschmerzen, Kreuzschmerzen, viszerale Schmerzen, Migräne) wobei die primären afferenten nozizeptiven Neuronen intakt bleiben, obwohl die Rezeptoraktivität verändert ist, und reduzierte Reiz-Schwellenwerte, Anstieg der Entladungsraten und Beginn oder Anstieg spontaner neuronaler Aktivität werden typischerweise gefunden.
Zweitens ektopitsche Aktivität von afferenten nozizeptiven Neuronen, die der Läsion ihrer Axonen (z. B. periphere und zentrale neuropathische Schmerzen) folgt, wobei die primären afferenten Neuronen beschädigt sind. Dies führt zu irreversiblen peripheren und zentralen biochemischen, morphologischen und funktionellen Veränderungen. Daher wird (periphere) Neuropathie üblicherweise als eine Krankheit des (peripheren) Nervensystems definiert.
Es gibt verschiedene Ursachen von humaner Neuropathie mit bemerkenswerter Variabilität der Symptome und neurologischen Defizite. Schmerzhafte Neuropathien werden definiert als neurologische Störungen, gekennzeichnet durch das Fortdauern von Schmerzen und Hypersensitivität in der Körperregion, in der die sensorische Innervation beschädigt wurde, aber Beschädigung von sensorischen Nerven führt nicht immer zu neuropathischen Schmerzen, gewöhnlich werden eher Verlust der Empfindung (Hyposensitivität, Desensitivität, Hypoalgesie) als Hypersensitivität, Hyperalgesie oder Allodynie beobachtet.
Spezifische somatosensorische Störungen werden als Allodynie (normale, nicht schmerzhafte somatosensorische Stimulation ruft abnormale intensive Schmerzempfindung mit einem explosiven ausstrahlenden Charakter hervor, die oft wie bei einem Trigger länger anhalten als die Dauer des Stimulus), Schmerzüberempfindlichkeit (schädliche Stimulierung ruft intensivere und verlängerte Schmerzwahrnehmung hervor), Parästhesie (spontane aversive aber nicht schmerzhafte Empfindungen, als Kribbeln oder "Einschlafen" beschrieben), Dysästhesie (hervorgerufene sowie spontane abnormale Wahrnehmungen) bezeichnet.
Mehrere Schlüsselereignisse werden als gemeinsame pathophysiologische Ereignisse von abnormalen Schmerzzuständen insbesondere auf periphere Nervenverletzungen folgend vereint und verstärkt. So folgt hochfrequenter spontaner Entladung von ektopischen Stellen ein gesteigertes Ansprechen von Hinterhornneuronen und Ausbreitung des rezeptiven Feldes, oft als zentrale Sensibilisierung definiert.
Übliche Analgetika, wie Opioide und nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), verbessern chronische abnormale Schmerzsyndrome nur unzureichend. Bei der Suche nach alternativen Behandlungsregimes, um zufriedenstellende und verlängerte Schmerzlinderung zu erzielen, wurden Kortikosteroide, Leitungsblockade, Glycerol, Antidepressiva, lokale Anästhetika, Ganglioside und Elektrosimulation mit wechselndem, oft keinem Erfolg ausprobiert. Hauptsächlich wurden Antikonvulsiva als nützlich gegen verschiedene Arten von neuropathischen Schmerzzuständen herausgefunden, aber sie erscheinen in Fällen von anfallsartigen stechenden Ereignissen, z. B. Trigeminus Neuralgie am wirksamsten zu sein.
Im allgemeinen wird Überaktivität und niedrige Schwellenwertaktivierung von sensorischen Neuronen als eines der Hauptsyndrome von Neuropathie und neuropathischem Schmerzempfinden mit einer ausgeprägten Mechanoallodynie als dem störendsten klinischen Symptom angesehen; selektive Inhibierung dieses pathophysiologischen Ereignisses anstelle allgemeiner Inhibierung jedweder neuronaler Weiterleitung und auch der normalen sensorischen Nozizeption (z. B. durch lokale Anästhetika) stellt einen klaren Vorteil dar.
Von den oben aufgeführten Zuständen ist bekannt, daß sie durch die derzeit auf dem Markt befindlichen Analgetika, wie Opioide oder nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit oder starken Nebenwirkungen nicht oder schlecht zu behandeln sind.
Es ist ein Ziel dieser Erfindung eine neue Verwendung von Verbindungen gemäß der oben genannten Formel (I) und ihren Derivaten für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Allodynie als beherrschendem und besonderem Schmerzsymptom, das von der Natur der zugrundeliegenden Krankheit unabhängig ist, aber das oft mit neuropathischen Schmerzen verbunden ist, oder anderen unterschiedlichen Arten von chronischem oder Phantomschmerz nützlich sind, bereitzustellen.
Insbesondere ist ein Ziel dieser Erfindung, eine neue Verwendung von Harkoserid für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Allodynie als einem beherrschenden und besonderen Schmerzsymptom, das von der Natur der zugrundeliegenden Krankheit unabhängig ist, aber das oft mit neuropathischen Schmerzen verbunden ist, oder anderen unterschiedlichen Arten von chronischem oder Phantomschmerz, nützlich sind, bereitzustellen.
Harkoserid, dessen chemischer Name (R)-2-Acetamido-N-benzyl- 3-methoxypropionamid ist, ist ein aus der Gruppe von speziellen Aminosäure-Derivaten ausgewähltes Derivat.
Diese Gruppe von Substanzen ist in US 5 378 729, US 5 654 304 und 5 773 475 offenbart. Sie zeigen Aktivität für die Behandlung von Epilepsie und Schlaganfall. Aber es gibt in den obigen Literaturstellen keine Offenbarung, um die vorliegende Erfindung naheliegend zu machen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden.
Z. B. werden die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen entweder durch Lösen der freien Base in wäßriger oder wäßriger Alkohol-Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die zweckmäßige Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Abdampfen der Lösung hergestellt.
Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrosulfate usw. sowie Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Die Erfindung schließt die individuellen Diastereomere oder Enantiomere und die Mischungen davon ein. Die individuellen Diastereomere oder Enantiomere können hergestellt oder durch in dem Fachgebiet bereits gutbekannte Verfahren isoliert werden.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, daß die Verbindungen in der (R)-Konfiguration vorliegen. Besonders bevorzugt ist die Verbindung (R)-2-Acetamido-N-benzyl-S-methoxypropionamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in den Dokumenten US-PS 5 378 729, US-PS 5 654 301 und US-PS 5 773 475 offenbart synthetisiert werden.
Die durch die synthetischen Verfahren hergestellten Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen als Mittel in der Behandlung von Schmerzen verwendet werden, wenn eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verwendet wird. Das Pharmazeutikum kann in einem Verfahren zur Behandlung solcher Störungen in Säugern, einschließlich Menschen, die daran leiden, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen in Einheitsdosisform an solche Säuger verwendet werden.
Die pharmazeutische Verbindung, die erfindungsgemäß hergestellt wurde, kann in einer breiten Vielzahl von Dosisformen hergestellt werden und entweder durch orale oder parenterale Wege der Verabreichung verabreicht werden. Z. B. können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in inerten, pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die entweder fest oder flüssig sind, hergestellt werden. Präparate in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körnchen, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen ein. Andere Präparate in fester und flüssiger Form können gemäß bekannten Verfahren des Fachgebiets hergestellt werden und über den oralen Weg in einer zweckmäßigen Formulierung oder durch einen parenteralen Weg, wie intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion als eine flüssige Formulierung verabreicht werden.
Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann variiert und von 1 mg bis ungefähr 300 mg/kg täglich, basierend auf einem durchschnittlichen 70 kg-Patienten eingestellt werden. Ein täglicher Dosisbereich von ungefähr 1 mg bis 50 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosis kann jedoch abhängig von den Bedürfnissen eines Patienten, der Schwere des behandelten Zustandes und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Bestimmung der richtigen Dosis für bestimmte Situationen ist innerhalb des Könnens des Fachmanns.
Die folgenden aus speziellen Tiermodellen ausgewählten Arbeitsbeispiele zeigen die Aktivität von Harkoserid und seinen Derivaten gegen neuropathische Schmerzen im allgemeinen und insbesondere die Wirksamkeit von Harkoserid und seinen Derivaten gegen Allodynie.

1. Beispiel 1

Formalin-Test, Ratte

Signifikante und dosisabhängige Wirksamkeit von Harkoserid konnte in der späten Phase des Formalin-Tests an der Ratte gezeigt werden.
Der Formalin-Test ist ein chemisch induziertes tonisches Schmerzmodell, in dem zweiphasige Änderungen des nozizeptiven Verhaltens bewertet werden, und spinale/supraspinale Modulierbarkeit der Nozizeption wird als eine molekulare Basis für neuropathische Schmerzen insbesondere während der zweiten (= späten) Phase des Tests angesehen, während der die meisten klinisch verwendeten Arzneimittel gegen neuropathische Schmerzen aktiv sind. Diese Merkmale haben dazu geführt, daß der Formalin-Test als ein relevantes Modell von persistenten klinischen Schmerzen akzeptiert wird.
Die Verbindung wurde auf anti-nozizeptive Eigenschaften durch Verwenden eines gewichteten Verhaltensscores untersucht: an sich frei bewegenden Tieren wurde über einen Beobachtungszeitraum von 40 min die Position der linken Hinterpfote gemäß einer gewichteten Punkteskala von 0 bis 3 vor und 10, 20, 30 und 40 min nach Injektion von 0,05 ml sterilem 2,5%igem Formalin unter die Haut auf der dorsalen Oberfläche der Pfote bestimmt. Unmittelbar vor der Formalin- Injektion i. p verabreichtes Harkoserid führte zu dosisabhängiger Reduktion des Formalin-induzierten tonischen entzündlichen nozizeptiven Verhaltens wie in Tabelle 1 gezeigt (gewichtete Nozizeptionsscorewerte als Mittelwerte/Gruppe ± SEM, n = 11-12/Gruppe). Tabelle 1 Formalin-Test, Ratte
* = Signifikante Abweichung vom Vehikel (ANOVA korrigiert für Multiple Vergleiche p ≤ 0,05).
Der Begriff ANOVA steht für Varianz-Analyse (Analysis of Variance).
Diese Ergebnisse unterstützen und bestätigen die vermutete antinozizeptive Aktivität der Verbindung gegen neuropathische Schmerzen.
Die hier berichteten Daten unterstützen und geben die notwendige wissenschaftliche Basis für die früher beobachtete Aktivität in dem Writhing-Test und dem Formalin-Test an der Maus. Die bisherigen Daten waren aufgrund der Tatsache beschränkt, daß der Writhing-Test als ein sehr unspezifischer Test mit einigen chemisch-induzierten tonischen nozizeptiven Aspekten angesehen wird, der normalerweise für alle psychoaktiven Arzneimittel, Muskelrelaxantien usw. positive Ergebnisse ergibt und daher nicht spezifisch genug ist, um spezifische Aktivität zu beanspruchen. Zusätzlich fehlt es den früheren in dem Formalin-Test an der Maus erhaltenen Ergebnissen an klaren Beweisen für eine Dosisbeziehung und daher für die Spezifität der bei Harkoserid beobachteten Wirkungen. Außerdem wurde von der einzigen und höchsten Dosis, die zu signifikanten Wirkungen in den ersten Untersuchungen führte, bereits herausgefunden, daß sie eindeutig toxisch ist. Da die toxischen Wirkungen Veränderungen im Verhalten einschlossen, konnte von diesen mit dem Arzneimittel verbundenen Veränderungen nicht behauptet werden, daß sie antinozizeptiv sind.
Daher können nur die neu berichteten, hier bereitgestellten Daten als eine in vivo bewiesene antinozizeptive Wirkung von Harkoserid angesehen werden, wobei die Dosisabhängigkeit als Maß für die Spezifität und Verbesserung des antinozizeptiven Verhaltens, die unabhängig von toxischen Wirkungen sind, dienen.

Beispiel 2

Chronische Konstriktion eines peripheren Nervens (CCI, Bennett-Modell)

Die Wirksamkeit von Harkoserid beim Reduzieren von spontanen chronischen Schmerzen, mechanischer Allodynie und thermischer Hyperalgesie wurde unter Verwenden des Modells chronischer Konstriktion eines peripheren Nervens nach Bennett (chronic constriction injury, CCI)-Models der peripheren Neuropathie untersucht, eines der am besten charakterisierten in vivo- Tiermodelle, das verwendet wird, um chronische Schmerzen aufgrund von peripheren Nervenverletzungen zu untersuchen. In diesem Modell werden lose Ligaturen um den Nervus sciaticus gelegt, was axonale Schwellung und eine partielle Deafferentierung hervorruft, die sich als ein signifikanter, unvollständiger Verlust von Axonen im distalen Teil der peripheren Nerven manifestiert. Eine der hervorragenden Verhaltensweisen, die auf skiatische Nervenligierung folgend gesehen wird, ist ein Verlust allgemeiner Lokomotion und Fixierung auf die zum ligierten Nerven gehörende Hinterpfote, was als Hinweis auf andauernden spontanen chronischen Schmerz angesehen wird. Unterstützt wird dies durch Berichte erhöhter neuraler Aktivität im Rückenmark und erhöhter spontaner neuronaler Entladung im spinothalamischen Teil der Neuronen und im ventrobasalen Thalmus in Abwesenheit peripherer Stimulierung. Zusätzlich zum Auftreten spontanen Schmerz Verhaltens treten verschiedene Abnormalitäten bei durch Stimulus hervorgerufenem Schmerz als ein Resultat von CCI auf, einschließlich thermischer Hyperalgesie und mechanischer Allodynie. Von der Entwicklung dieses abnormalen durch Stimulus hervorgerufenen Schmerzes wurde berichtet, daß sie auch in Gebieten außerhalb des Bereichs der verletzten Nerven in durch unverletzte Nerven innervierten Gebieten auftritt.
Verhaltenstests auf spontanen Schmerz, thermische Hyperalgesie und mechanische Allodynie wurden durchgeführt, um verschiedene Bestandteile von neuropathischem Schmerz zu bewerten. Normalwerte für jeden Test wurden vor jeder experimentellen Vorgehensweise gesammelt; zusätzlich wurden alle Tiere auf die Entwicklung von Verhalten bei chronischen Schmerzen 13 bis 25 Tage nach CCI-Operation, 1 Tag vor dem Tag der Verabreichung des Vehikels (0,04 ml steriles Wasser/10 kg Körpergewicht) oder des Arzneimittels und nach Vehikel-/Arzneimittelverabreichung getestet. Die Reihenfolge der Tests war (1) spontanes Schmerzverhalten, (2) mechanische Allodynie, (3) thermische Hyperalgesie, um den Einfluß eines Tests auf das Ergebnis des nächsten zu minimieren. Die Testvorgehensweisen und die Ergebnisse werden getrennt für jeden Aspekt des chronischen Schmerzes dargestellt. Entweder 0 (Vehikel, 0,04 ml/10 g Körpergewicht), 5, 10, 20 oder 40 mg/kg SPM 927 (n = 7-23/Gruppe) wurden i. p. 15 Minuten vor dem ersten Verhaltenstest verabreicht.
Spontaner Schmerz (andauernder Schinerz ohne einen offensichtlichen externen Stimulus) der ligierten Pfote wurde 5 Minuten nach einer 10-minütigen Akklimationsspanne unter Verwenden einer Bewertungsskala (gewichtete Verhaltensbewertung skaliert 0-5) bewertet.
Harkoserid änderte das Niveau von durch unilateralen chronischer Nervenkonstriktion induzierten spontanem Schmerz wie in Tabelle 2 (gewichtete Nozizeptionsscorewerte als Mittelwerte ± SEM) gezeigt. Tabelle 2 Spontane Nozizeption, CCI-Modell, Ratte
Thermische Hyperalgesie wurde mittels Bestimmung der Latenzzeit (sec) der Wegziehreaktion auf einen thermischen Reiz auf die subplantare Oberfläche der ligierten Hinterpfote von Ratten bestimmt. Im Vergleich zu der Normalreaktionslatenzzeit wurde ein signifikanter Abfall der (postoperativen) Latenz der Wegziehreaktion der Pfote als Antwort auf den thermischen Stimulus gefunden und thermische Hyperalgesie in Folge der chronischen Nervenkonstriktionen angesehen.
Harkoserid reduzierte dosisabhängig die durch chronische Nervenkonstriktion induzierte thermische Hyperalgesie wie in Tabelle 3 [Latenz(en) ± SEM] gezeigt. Signifikante Wirkungen wurden nur bei den höchsten getesteten Dosen (20 und 40 mg/kg ip) beobachtet, wobei die maximale Wirkung bereits bei 20 mg/kg i. p. gesehen wurde. Tabelle 3 Thermische Hyperalgesie, CCI-Modell, Ratte
* = Signifikante Abweichung vom Vehikel (ANOVA korrigiert für Multiple Vergleiche p ≤ 0,05).
Mechanische Überempfindlichkeit und Allodynie der ligierten Hinterpfote der Ratte wurden durch Wegziehen des Fußes als Antwort auf üblicherweise nichtnozizeptive mechanische Stimuli, wie zuvor beschrieben, quantifiziert. Die Reaktion auf mechanische Stimuli wurde als Druckreizschwellenwert mit Hilfe eines kalibrierten elektronischen Von-Frey-Druck- Algometers, und online Datenaufnahmen und -transfer bestimmt. Ein signifikant niedriger Druckreizschwellenwert, postoperativ im Vergleich zum präoperativen Normalwert des Druckes (g/mm²), der notwendig ist, um ein Wegziehen der Pfote als Reaktion auf diesen mechanischen Stimulus hervorzurufen, wird als mechanische Allodynie interpretiert.
Harkoserid reduzierte dosisabhängig die Intensität der durch unilaterale Nervenligation hervorgerufene mechanische Allodynie wie in Tabelle 4 [Druck (g/mm²) ± SEM] gezeigt. Regressions-Analyse zeigte eine positive lineare Korrelation zwischen der Dosis von Harkoserid und dem Anstieg des Drucks der zum Hervorrufen der Wegziehreaktion der Pfote benötigten Kraft. Tabelle 4 Mechanische Allodynie, CCI-Modell, Ratte
* = Signifikante Abweichung vom Vehikel (ANOVA korrigiert für Mehrfachvergleiche p ≤ 0,05).
Diese Ergebnisse unterstützen und bestätigen die vermutete Wirksamkeit von Harkoserid gegen Allodynie. Außerdem ist dieser Effekt zusätzlich unter experimentellen Bedingungen neuropathischer Schmerzen bestätigt worden und unterstützt daher die potentielle klinische Verwendung der Verbindung in einer der Klinik sehr nahe liegenden Situation von symptomatischer Behandlung.
Weiterer Beweis der Spezifität der Wirkung von Harkoserid gegen Allodynie wurde durch negative Ergebnisse in dem Tail- Flick-Test gegeben, was Opioid-ähnliche Analgesie der Verbindungen ausschließt. Die früheren in Mäusen erhaltenen Daten konnten wiederholt und in einer zweiten Spezies, der Ratte, zusätzlich mittels geeigneter Auswahl der getesteten Dosen bestätigt werden.

Beispiel 3

Tail-Flick-Test, Ratte

Harkoserid wurde zusätzlich auf potentielle Aktivität bei akuter spinaler thermischer Nozizeption unter Verwenden des Tail-Flick-Tests untersucht. In diesem Modell der akuten thermischen Spinal/Reflex-Hyperalgesie wird ein Wärmestrahl etwa 2 cm vom Abdomen entfernt auf die Schwanzwurzel des Tieres gerichtet, und die Latenzzeit der Wegziehreaktion automatisch durch ein Algometer bestimmt, eine definierte maximale Stimuluszeit verhindert Gewebeschäden. Dieser Test wird häufig als ein Test für die anti-nozizeptive Wirksamkeit von Pharmaka verwendet und ist praediktiv für akute Analgetica. Üblicherweise sind Analgetika des Opioid-Typs am aktivsten; weder Adjuvantien wie Amitryptilin oder Anti- Epileptika noch NSAIDs (nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe) sind aktiv.
Die Ergebnisse für 20 und 40 mg/kg Harkoserid i. p. sind in Tabelle 5 gezeigt [Prozent Anti-Nozizeption berechnet als [{(Postarzneimittel-Latenz)-(Präarzneimittel- Latenz)}/{(maximale Latenz)-(Präarzneimittel-Latenz)} · 100] ± SEM, n = 12/g Gruppe]. Die Normalzeit oder Präarzneimittel-Reaktions-Latenz wurde durch Mitteln von 5 konsekutiven Messungen in 2 Minuten Abstand bestimmt. Vehikel (steriles Wasser 0,01 ml/10 g Körpergewicht) oder Harkoserid wurden dann i. p. verabreicht und die Latenzen in 10-minütigen Intervallen über 60 Minuten aufgezeichnet. Sogar bei Dosen, die die maximale Wirkung in dem Formalin-Test an der Ratte ergaben (siehe oben), hatte Harkoserid wenig oder keine Wirkung in diesem Test. Tabelle 5 Akute thermische Hyperalgesie, Tail-Flick, Ratte
Daher war keine anti-nozizeptive Wirkung von Harkoserid im Tail-Flick-Test nachweisbar; dies unterstützt das hypothetische Profil von Harkoserid mit hochspezifischen Eigenschaften gegen Allodynie und ohne Aktivität bei akuten Schmerzzuständen.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

in der

Ar Phenyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit wenigstens einem Vertreter aus der Halogengruppe substituiert ist;

Q Niedrigalkoxy, enthaltend 1-3 Kohlenstoffatome, bedeutet und Q&sub1; für Methyl steht

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Allodynie als beherrschendem und besonderem Schmerzsymptom unabhängig von der Natur der zu Grunde liegenden Krankheit oder chronischem oder Phantomschmerz.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz in der R Konfiguration vorliegt.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-2, worin die Verbindung im wesentlichen enantiopur vorliegt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, worin Ar unsubstituiertes Phenyl ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-4, worin Halo die Bedeutung von Fluor hat.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, worin Q die Bedeutung von Alkoxy, 1-3 Kohlenstoffatome umfassend, hat, und Ar die Bedeutung von unsubstituiertem Phenyl hat.

7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) (R)-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die Verbindung im wesentlichen enantiopur ist.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Krankheit Tinnitus aureum.