DE69525643T2

DE69525643T2 - Sulfur-substituierte azetdinone als hypocholesterolmischmittel

Info

Publication number: DE69525643T2
Application number: DE69525643T
Authority: DE
Inventors: A. Burnett; Sundeep Dugar; A. Mckittrick
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1994-11-18
Filing date: 1995-11-15
Publication date: 2002-09-26
Anticipated expiration: 2015-11-16
Also published as: SK283860B6; US5633246A; FI972099A7; CZ148697A3; KR970707092A; HUT77088A; HU227672B1; CA2205202A1; KR100235806B1; PL320092A1; WO1996016037A1; NO972272L; NZ296720A; FI972099A0; PT792264E; RU2159243C2; BR9509669A; CA2205202C; JP2908031B2; CZ289033B6

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf schwefelsubstituierte Azetidinone, die als Hypocholesterinämiemittel bei der Behandlung und Verhütung von Atherosklerose brauchbar sind, und auf die Kombination eines schwefelsubstituierten Azetidinons dieser Erfindung und eines Cholesterinbiosyntheseinhibitors zur Behandlung und Verhütung von Atherosklerose.
Die atherosklerotische koronare Herzerkrankung (CHD) stellt die Hauptursache von Tod und kardiovaskulärer Erkrankungsrate in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren der atherosklerotischen koronaren Herzerkrankung schließen Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Familiengeschichte, männliches Geschlecht, Zigarettenrauch und Serumcholesterin ein. Ein Gesamtcholesterinspiegel über 225-250 mg/dl ist mit einer bedeutenden Risikoerhöhung von CHD verbunden.
Cholesterylester sind ein Hauptbestandteil atherosklerotischer Läsionen und die Hauptlagerform von Cholesterin in Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist ferner ein Schlüsselschritt bei der Absorption von Cholesterin aus der Nahrung im Darm. Somit ist anzunehmen, daß eine Hemmung der Cholesterylesterbildung und Verringerung des Serumcholesterins das Fortschreiten der Bildung einer atherosklerotischen Läsion hemmt, die Anreicherung von Cholesterylestern in der Arterienwand verringert und die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung im Darm blockiert.
Von einigen Azetidinonen ist berichtet worden, daß sie beim Senken von Cholesterin und/oder beim Hemmen der Bildung cholesterinhaltiger Läsionen in Säugerarterienwänden brauchbar sind. Die US-4 983 597 offenbart N-Sulfonyl-2- azetidinone als Anticholesterinämiemittel und Ram et al. offenbaren in Indian J. Chem. Sect. B, 29B, 12 (1990), S. 1134-7, Ethyl-4-(2-oxazetidin-4-yl)phenoxyalkanoate als hypolipidämische Mittel. Die europäische Patentveröffentlichung 264 231 offenbart 1-substituierte 4-Phenyl-3-(2-oxoalkyliden)-2-azetidinone als Blutplättchenaggregationshemmer.
Das europäische Patent 199 630 und die europäische Patentanmeldung 337 549 offenbaren Elastase-hemmende, substituierte Azetidinone, von denen behauptet wird, daß sie beim Behandeln entzündlicher Zustände brauchbar sind, die zu einer Gewebezerstörung führen und mit verschiedenen Krankheitszuständen, z. B. Atherosklerose, verbunden sind.
Die am 4. Februar 1993 veröffentlichte WO93/02048 offenbart substituierte β- Lactame, die als Hypocholesterinämiemittel brauchbar sind. Die am 7. Juli 1994 veröffentlichte WO94/14433 offenbart die Kombination in der WO93/02048 offenbarter, substituierter β-Lactame mit Cholesterinbiosynthese-Inhibitoren.
Die Regulierung der Cholesterinhomöostase im gesamten Körper bei Mensch und Tier umfaßt die Regulierung von Cholesterin in der Nahrung und Modulierung der Cholesterinbiosynthese, Gallensäurebiosynthese und des Katabolismus der cholesterinhaltigen Plasmalipoproteine. Die Leber ist das Hauptorgan, das für die Cholesterinbiosynthese und den Katabolismus verantwortlich ist und aus diesem Grund ist sie ein Hauptfaktor für den Plasmacholesterinspiegel. Die Leber ist der Ort der Synthese und Ausscheidung von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die nachfolgend im Kreislauf zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) metabolisiert werden. LDL sind die vorherrschenden, Cholesterin-tragenden Lipoproteine im Plasma und eine Zunahme ihrer Konzentration geht mit einer verstärkten Atherosklerose einher.
Wenn die Cholesterinabsorption im Darm durch welches Mittel auch immer verringert wird, wird der Leber weniger Cholesterin zugeführt. Die Folge dieses Vorgangs ist eine verringerte Lipoproteinproduktion (VLDL) in der Leber und eine Zunahme der Entfernung von Plasmacholesterin, hauptsächlich LDL, in der Leber. Somit ist der Nettoeffekt des Hemmens der Cholesterinabsorption im Darm eine Abnahme des Plasmacholesterinspiegels.
Von der Hemmung der Cholesterinbiosynthese durch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktasehemmer (HMG CoA) (EC1.1.1.34) ist gezeigt worden, daß sie ein wirkungsvoller Weg zum Verringern des Plasmacholesterins (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), S. 1101-1114) und Verringern von Atherosklerose ist. Von der Kombinationstherapie eines HMG-CoA-Reduktasehemmers und eines Gallensäure-Sequestrierungsmittels ist gezeigt worden, daß sie bei humanen hyperlipidämischen Patienten wirksamer als jedes der beiden Mittel bei der Monotherapie ist (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), S. 63-71).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Hypocholesterinämische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt, worin:
Ar¹ Aryl, R¹&sup0;-substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, das aus Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl ausgewählt ist;
Ar² Aryl oder R&sup4;-substituiertes Aryl ist;
Ar³ Aryl oder R&sup5;-substituiertes Aryl ist;
X und Y unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -CH&sub2;-, CH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-, und -C(Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-;
R -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; oder -O(CO)NR&sup6;R&sup7; ist;
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist, oder
R und R¹ zusammen = O sind;
q 0 oder 1 ist;
r 0, 1 oder 2 ist;
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind; mit der Maßgabe, daß die Summe aus m, n und q 2, 3 oder 4 ist;
R&sup4; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6;;
R&sup5; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin; &sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6;;
R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl;
R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und
R¹&sup0; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -OC(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen.
Innerhalb des Umfangs von Formel I gibt es zwei bevorzugte Strukturen. In Formel IA ist q null und die restlichen Variablen sind wie vorstehend definiert und in Formel IB ist q 1 und die restlichen Variablen sind wie vorstehend definiert:
R&sup4;, R&sup5; und R¹&sup0; sind jeweils bevorzugt 1-3 unanhängig ausgewählte Substituenten. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ Phenyl, R¹&sup0;-substituiertes Phenyl oder Thienyl, insbesondere (4-R¹&sup0;)-substituiertes Phenyl oder Thienyl ist. Ar² ist vorzugsweise R&sup4;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup4;)-substituiertes Phenyl. Ar³ ist vorzugsweise Phenyl oder R&sup5;-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R&sup5;)-substituiertes Phenyl. Wenn Ar¹ R¹&sup0;-substituiertes Phenyl ist, ist R¹&sup0; bevorzugt Halogen, insbesondere Fluor. Wenn Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, ist R&sup4; bevorzugt -OR&sup6;, insbesondere worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist. Wenn Ar³ R&sup5;-substituiertes Phenyl ist, ist R&sup5; bevorzugt Halogen, insbesondere Fluor. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ Phenyl, 4- Fluorphenyl oder Thienyl ist, Ar² 4-(Alkoxy- oder Hydroxy)phenyl ist und Ar³ Phenyl oder 4-Fluorphenyl ist.
X und Y sind jeweils bevorzugt -CH&sub2;-. Die Summe von m, n und q ist vorzugsweise 2, 3 oder 4, bevorzugter 2. Wenn q 1 ist, ist n vorzugsweise 1 bis 5.
In jeder Formel IA und IB ist für X, Y, Ar¹, Ar² und Ar³ dasselbe bevorzugt.
Bei Verbindungen der Formel IA ist die Summe von m und n vorzugsweise 2, 3 oder 4, bevorzugter 2. Ferner sind Verbindungen bevorzugt, bei denen die Summe von m und n 2 ist und r 0 oder 1 ist.
Bei Verbindungen der Formel IB ist die Summe von m und n vorzugsweise 1, 2 oder 3, bevorzugter 1. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen m null ist und n 1 ist. R¹ ist vorzugsweise Wasserstoff und R ist vorzugsweise -OR&sup6;, worin R&sup6; Wasserstoff oder eine leicht zu Hydroxyl metabolisierbare Gruppe (wie etwa vorstehend definiertes -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; und -O(CO)NR&sup6;R&sup7;) ist, oder R und R1 bilden zusammen eine Gruppe =O.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung eines schwefelsubstituierten Azetidinoncholesterinabsorption-Inhibitors der Formel I zur kombinierten Verwendung mit einem Cholesterinbiosynthese-Inhibitor (und ähnlich auf die Verwendung eines Cholesterinbiosynthese-Inhibitors zur kombinierten Verwendung mit einem schwefelsubstituierten Azetidinoncholesterinabsorption-Inhibitor der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Verhüten von Atherosklerose oder zum Verringern des Plasmacholesterinspiegels.
In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines schwefelsubstituierten Azetidinoncholesterinabsorption-Inhibitors der Formel I, einen Cholesterinbiosynthese-Inhibitor und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. In einem letzten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf einen Kit, der in einem Behälter eine wirksame Menge eines schwefelsubstituierten Azetidinoncholesterinabsorption- Inhibitors der Formel I in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem getrennten Behälter eine wirksame Menge eines Cholesterinbiosynthese- Inhibitors in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

GENAUE BESCHREIBUNG:

Hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
"Heteroaryl" bedeutet Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl. Alle Stellungsisomeren, bei denen der Heteroarylring über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, werden in Betracht gezogen, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl und 2-Thienyl und 3- Thienyl. "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
Die vorstehende Angabe, wonach von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ausgesagt wird, daß sie unabhängig aus einer Substituentengruppe ausgewählt sind, bedeutet, daß R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig ausgewählt sind, aber auch, daß wenn eine Variable R&sup6; R&sup7; oder R&sup8; mehr als einmal in einem Molekül auftritt, diese Vorkommen unabhängig ausgewählt sind (wenn z. B. R -OR&sup6; ist, worin R&sup6; Wasserstoff ist, kann R&sup4; -OR&sup6; sein, worin R&sup6; Niederalkyl ist.
Verbindungen der Erfindung weisen wenigstens ein asymmetrisches Atom auf und daher werden alle Isomeren einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung schließt d- und I-Isomeren sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische ein. Isomeren können mittels herkömmlicher Techniken entweder durch Umsetzen chiraler Ausgangsmaterialien oder durch Trennen von Isomeren einer Verbindung der Formel I hergestellt werden. Isomeren können auch geometrische Isomeren, z. B. wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, einschließen. Alle derartigen geometrischen Isomeren werden als diese Erfindung angesehen.
Der Fachmann erkennt, daß bei einigen Verbindungen der Formel h ein Isomer eine größere pharmakologische Aktivität als ein anderes Isomer zeigt.
Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele zur Salzbildung geeigneter Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Das Salz wird durch Zusammenbringen der freien Basenform mit einer zum Herstellen eines Salzes ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt. Die freie Basenform kann durch Behandeln des Salzes mit einer geeigneten verdünnten Basenlösung wie etwa verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat wiederhergestellt werden. Die freie Basenform weicht von ihrer entsprechenden Salzform in gewissen physikalischen Eigenschaften wie etwa der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln etwas ab, aber das Salz ist ansonsten seiner entsprechenden freien Basenform für die Zwecke der Erfindung gleichwertig.
Gewisse Verbindungen der Erfindung sind sauer (z. B. die Verbindungen, die eine Carboxygruppe besitzen). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele derartiger Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Ebenfalls eingeschlossen sind mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen wie etwa Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen gebildete Salze.
Cholesterinbiosynthese-Inhibitoren zur Verwendung in der Kombination der vorliegenden Erfindung schließen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie etwa Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin und CI-981; HMG-CoA- Synthetase-Inhibitoren, zum Beispiel L-659 699 (E,E)-11-[3'-R-(Hydroxymethyl)- 4'-oxo-2'-R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalensynthese- Inhibitoren, zum Beispiel Squalestatin 1 und Squalenepoxidase-Inhibitoren, zum Beispiel NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'- bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanaminhydrochlorid) und andere Cholesterinbiosynthese-Inhibitoren wie etwa DMP-565 ein. Bevorzugte HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren sind Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin.
Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren, zum Beispiel die nachstehend beschriebenen hergestellt werden. Verfahren A:
Verbindungen der Formel I, worin r null ist, R¹¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, wobei die Schutzgruppen wie nachstehend in Tabelle 1 definiert sind, und die restlichen Variablen wie vorstehend definiert sind, d. h. Verbindungen der Formel Ia, können gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei eine Carbonsäure der Formel II mit einem Imin der Formel III in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin und eines geeigneten Dehydratisierungsmittels wie etwa Dimethylphosphoramiddichlorid umgesetzt wird. Die sich daraus ergebende Verbindung wird mit einer Säure wie etwa Fluorwasserstoffsäure unter Erhalten der Thioverbindung der Formel Ia behandelt. Wenn die geschützte Hydroxygruppe R¹¹ eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe ist, braucht eine derartige Schutzgruppe zum Erhalten einer Verbindung der Formel I nicht entfernt zu werden, aber andere Schutzgruppen können mittels herkömmlicher Techniken unter Erhalten von Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy ist, entfernt werden.
Verbindungen, bei denen R Hydroxy ist, können durch wohlbekannte Techniken in andere Verbindungen der Formel I, worin R funktionalisiert ist, überführt werden, d. h. es ist OR6a, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; oder -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind und R6a Niederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl ist. Zum Beispiel liefert die Behandlung des Alkohols mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base wie etwa NaH alkoxysubstituierte Verbindungen (d. h. R oder R² ist OR&sup6;, worin R&sup6; Niederalkyl ist); führt die Behandlung des Alkohols mit einem Acylierungsmittel wie etwa Acetylchlorid zu Verbindungen, bei denen R oder R² -OC(O)R&sup6; ist; liefert die Behandlung des Alkohols mit Phosgen, gefolgt von einem Alkohol der Formel HOR&sup9; mit einer Gruppe -OC(O)OR&sup9; substituierte Verbindungen und liefert die Behandlung des Alkohols mit Phosgen, gefolgt von einem Amin der Formel HNR&sup6;R&sup7; Verbindungen, bei denen R oder R² -OC(O)NR&sup6;R&sup7; ist.
Verbindungen der Formel Ia, worin q 1 ist und R und R¹ eine Gruppe =O bilden, können durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R¹ Wasserstoff ist und R OH ist.
Zum Herstellen der entsprechenden Sulfinylverbindungen, d. h. Verbindungen der Formel I, worin r 1 ist und die restlichen Variablen wie vorstehend definiert sind (Verbindungen der Formel 1b), wird die hydroxygeschützte Thioverbindung der Formel 1a mit 1 Äquivalent eines Oxidationsmittels wie etwa einer Persäure, z. B. m-Chlorperbenzoesäure oder Natriummetaperiodat, behandelt.
Zum Herstellen der entsprechenden Sulfonylverbindungen, d. h. Verbindungen der Formel I, worin r 2 ist und die restlichen Variablen wie vorstehend definiert sind (Verbindungen der Formel Ic), wird die hydroxygeschützte Thioverbindung der Formel Ia mit 2 Äquivalenten eines Oxidationssmittels wie vorstehend beschrieben behandelt:
Verbindungen der Formel Ib und Ic können bei Bedarf unter Erhalten von Verbindungen der Formel I an R¹¹ entschützt werden. Verfahren B:
Verbindungen der Formel Ia, worin die Variablen wie vorstehend definiert sind, können durch Umsetzen einer geschützten Mercaptoessigsäure der Formel IV, worin Q eine Schwefelschutzgruppe wie etwa Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, mit einem Imin wie bei Verfahren A beschrieben hergestellt werden. Die Schutzgruppe Q wird anschließend entfernt und die Mercaptogruppe wird mit einer Verbindung der Formel
worin L eine Abgangsgruppe wie etwa Brom oder Iod ist, alkyliert.
Mittels der in Verfahren A beschriebenen Verfahren können durch Verfahren B hergestellte Verbindungen der Formel Ia in Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen umgewandelt werden, können Verbindungen, bei denen R und R¹ =O ist, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R H ist und R¹ OH ist, und können Verbindungen, bei denen R Hydroxy ist, in funktionalisierte Hydroxygruppen umgewandelt werden.

Verfahren C:

Verbindungen der Formel I, worin r null ist und die restlichen Variablen wie vorstehend definiert sind, können in enantioselektiver Weise wie folgt hergestellt werden:
Der chloracylierte Oxazolidinonhilfsstoff der Formel VII wird mit dem Mercaptan der Formel VI, wobei die Variablen wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie etwa CH&sub2;Cl&sub2; umgesetzt. Die sich daraus ergebende Verbindung der Formel VIII wird mit TiCl&sub4; in Gegenwart einer Base wie etwa Diisopropylethylamin (Hünig-Base) behandelt, mit einem Imin der Formel III umgesetzt und anschließend wird die Reaktion mit einer Säure wie etwa Essigsäure abgebrochen. Die sich daraus ergebende Verbindung der Formel IX wird anschließend durch die Reaktion mit einem Silylierungsmittel wie etwa Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) und einem Fluoridkatalysator wie etwa Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) cyclisiert. Das Cyclisierungsprodukt wird unter Anwenden herkömmlicher Reinigungstechniken, z. B. Blitzchromatographie, in cis- und trans-Isomere der Formel Id und Ie getrennt.
Verbindungen der Formel Id und Ie können durch die Reaktion mit einer Persäure wie vorstehend beschrieben oder mit einem Reagenz wie etwa (R)- oder (S)-(10- Camphersulfonyl)oxaziridin in die entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel Id wie folgt in die entsprechenden Sulfinylverbindungen If und Ig umgewandelt werden
Vor oder nach der Trennung in cis- und trans-Isomere können Verbindungen der Formel Id und Ie an R¹¹ geeignet entschützt werden und Verbindungen, bei denen R OH ist, können wie bei Verfahren A beschrieben funktionalisiert werden.
Ausgangsverbindungen II, III, IV, VI und VII sind alle entweder im Handel erhältlich, in der Technik wohlbekannt oder werden durch bekannte Verfahren hergestellt.
An den vorstehenden Verfahren nicht beteiligte reaktionsfähige Gruppen können während der Reaktionen mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt sein, die nach der Reaktion durch Standardverfahren entfernt werden können. Die folgende Tabelle 1 zeigt einige typische Schutzgruppen: Tabelle 1
Wir haben gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung den Serumlipidspiegel, insbesondere Serumcholesterinspiegel senken. Von Verbindungen dieser Erfindung ist gefunden worden, daß sie die Cholesterinabsorption im Darm hemmen und die Bildung von Lebercholesterylestern in Tiermodellen bedeutend verringern. Somit sind Verbindungen dieser Erfindung Hypocholesterinämiemittel aufgrund ihrer Fähigkeit die Absorption und/oder Veresterung von Cholesterin im Darm zu hemmen; sie sind daher bei der Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose bei Säugern, insbesondere beim Menschen brauchbar.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I in vivo kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden:

In-vivo-Test von Hypolipidämiemitteln unter Verwenden des hyperlipidämischen Hamsters

Hamster werde in Gruppen von sechs aufgeteilt und ihnen wird sieben Tage eine Nahrung mit kontrolliertem Cholesterin (Purina Chow #5001, das 0,5% Cholesterin enthält) gegeben. Der Nahrungsverbrauch wird zum Bestimmen des Aussetzens gegenüber Cholesterin aus der Nahrung in Gegenwart der Testverbindungen überwacht. Den Tieren wird die Testverbindung einmal täglich beginnend mit dem Anfang der Diät gegeben. Die Gabe erfolgt durch orale Sondenfütterung von 0,2 ml Maisöl allein (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maisöl. Alle sterbenden oder in schlechtem physischem Zustand befindlichen Tiere werden eingeschläfert. Nach sieben Tagen werden die Tiere durch intramuskuläre (IM) Ketamininjektion betäubt und durch Enthaupten getötet. In EDTA enthaltenden Vacutainer- Röhrchen wird Blut zur Plasmalipidanalyse gesammelt und die Leber wird zur Gewebelipidanalyse entnommen. Die Lipidanalyse wird nach veröffentlichten Verfahren (Schnitzer-Polokoff, R. et al., Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4 (1991), S. 665-670) ausgeführt und die Daten werden als prozentuale Lipidabnahme gegenüber der Kontrolle angegeben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die Verbindungen der Formel I können in jeder herkömmlichen Dosierungsform, vorzugsweise einer oralen Dosierungsform wie etwa eine Kapsel, Tablette, Pulver, Stärkekapsel, Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwenden herkömmlicher, pharmazeutisch annehmbarer Arzneimittelträger und Additive und herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger und Additive schließen nichttoxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallshilfsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Farbmittel, Emulgatoren und dergleichen ein.
Die tägliche hypocholesterinämische Dosis einer Verbindung der Formel I ist etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg. Bei einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg ist der Dosiswert daher von etwa 5 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff je Tag, die in einer einzelnen Dosis oder 2-4 verteilten Dosen gegeben werden. Die genaue Dosis wird jedoch vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt von der Wirkungsstärke der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten ab.
Für die Kombinationen dieser Erfindung, bei denen das schwefelsubstituierte Azetidinon in Kombination mit einem Cholesterinbiosynthese-Inhibitor verabreicht wird, ist die typische Dosis des Cholesterinbiosynthese-Inhibitors 0,1 bis 80 mg/kg Säugergewicht je Tag, die in einzelnen oder verteilten Dosen, üblicherweise einmal oder zweimal täglich verabreicht werden: zum Beispiel werden bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren etwa 10 bis etwa 40 mg je Dosis 1 bis 2 Mal täglich gegeben, was eine Tagesgesamtdosis von etwa 10 bis 80 mg täglich ergibt, und bei den anderen Cholesterinbiosynthese-Inhibitoren werden etwa 1 bis 1000 mg je Dosis 1 bis 2 Mal täglich gegeben, was eine Tagesgesamtdosis von etwa 1 mg bis etwa 2000 mg je Tag ergibt. Die genaue Dosis jedes Bestandteils der zu verabreichenden Kombination wird durch den behandelnden Arzt bestimmt und ist von der Wirkungsstärke der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Ansprechen des Patienten abhängig.
Wenn die Bestandteile einer Kombination getrennt verabreicht werden, braucht die Anzahl der täglich gegebenen Dosen jedes Bestandteils nicht notwendigerweise dieselbe sein; zum Beispiel, wenn ein Bestandteil eine größere Wirkungsdauer aufweist und deshalb weniger häufig verabreicht zu werden braucht.
Da sich die vorliegende Erfindung auf die Senkung des Plasmacholesterinspiegels durch Behandlung mit einer Kombination aktiver Bestandteile bezieht, wobei die Bestandteile getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf das Kombinieren getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. Das heißt, es ist ein Kit vorgesehen, bei dem zwei getrennte Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Cholesterinbiosynthese-Inhibitors und eine pharmazeutische Zusammensetzung eines schwefelsubstituierten Azetidinons als Cholesterinabsorptionsinhibitor. Der Kit enthält vorzugsweise Anweisungen zur Verabreichung der getrennten Bestandteile. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Bestandteile in verschiedenen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosierungsabständen verabreicht werden.
Das Folgende sind Beispiele des Herstellens von Verbindungen der Formel I. Die Ausdrücke cis und trans beziehen sich, solange nicht anders angegeben, auf die relativen Orientierungen an der 3- und 4-Stellung des Azetidinons. Der Ausdruck "J" bezieht sich auf die Protonen-NMR-Kopplungskonstante in Hertz (H&sub2;) zwischen den 3- und 4-substituierten Protonen des Azetidinons. CD-Spektren wurden als Lösungen in Methanol erhalten. Beispiel 1
Schritt 1: Man erhitzt ein Gemisch aus 4-Fluoranilin (128 ml) und 4-t- Butyldimethylsilyloxybenzaldehyd (290 g) in Toluol (1,2 l) an einer Dean-Stark- Falle unter Rückfluß. Nach 24 h engt man im Vakuum ein und löst den Rückstand warmem Hexan (0,2 l). Man kühlt auf -20ºC und sammelt das sich daraus ergebende Imin (378 g, 94% Ausbeute) durch Filtration; Schmp. 51,4-52,2ºC.
Schritt 2: Einem Gemisch von Phenethylmercaptoessigsäure (0,55 g) [hergestellt in zwei Schritten durch i) Reaktion von Phenethylmercaptan und Ethylbromacetat und ii) Verseifung mit ethanolischer, wäßriger NaOH], dem in Schritt 1 hergestellten Imin und Triethylamin (TEA) (1,2 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird Dimethylaminophosphoryldichlorid bei 0ºC zugesetzt. Man rührt über Nacht, während man die Reaktion auf Raumtemperatur (RT) erwärmen läßt. Man verteilt das Gemisch zwischen Ethylacetat (EtOAc) und 10% NaHCO&sub3;. Man wäscht (H&sub2;O), trocknet (MgSO&sub4;) und engt die organische Schicht ein, anschließend reinigt man den Rückstand durch Blitzchromatographie an Kieselgel unter Verwenden von Hexan/EtOAc (20 : 1) unter Erhalten eines gelben Öls (0,48 g, 34%). Man trennt dieses Öl durch HPLC mit einer Chiralcel OD-Säule unter Verwenden von Hexan/Isopropylalkohol (66 : 1) und fängt den zweiten Peak auf.
Schritt 3: Man behandelt das Produkt von Schritt 2 (215 mg) in CH&sub3;CN (21 ml) bei 0ºC mit 48% HF (2,5 ml). Man rührt über Nacht, während man die Reaktion auf RT erwärmen läßt. Man verteilt das Gemisch zwischen Ether (Et&sub2;O) und kaltem Wasser und wäscht die organischen Schichten mit 10% NaHCO&sub3; und Wasser. Man trocknet (MgSO&sub4;) und engt die organische Schicht ein und reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid unter Verwenden von Hexan/EtOAc (5 : 1) und fängt die Titelverbindung (1) als farblosen Feststoff (0,16 g, 96%). SIMS 394 (M+H), 256 (100%); Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub2;SF·0,25H&sub2;O:
C 69.41, H 5.19, N 3.52; found C 69.42, H 5.26, N 3.45; [α]D²&sup5; = + 44.8º (1.25 mg/ml CH&sub3;OH); 1H NMR CDCL&sub3; 2.95 (m, 4H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.85 (d,1H), 6.92 (dd, 2H), 7.15- 7.3 (9H). Verfahren B:
Schritt 1: Eine Lösung von Chloracetylchlorid (9,76 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (110 ml) wird tropfenweise einer Lösung von (S)-4-Phenyloxazolidinon (10,0 g), TEA (35 ml) und Dimethylaminopyridin (DMAP) (0,5 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) von 0ºC zugesetzt. Man erwärmt die Reaktion allmählich auf RT, setzt anschließend Kieselgel (ungef. 50 g) zu und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid unter Verwenden von EtOAc/Hexan (1 : 4) unter Ergeben eines farblosen Feststoffes (11,3 g, 77%).
Schritt 2: Phenethylmercaptan wird einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (6,0 g) und TEA (5,1 ml) in CH&sub2;Cl² (0,1 l) zugesetzt. Man rührt 16 h bei RT, fügt anschließend Kieselgel (ungef. 50 g) zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels EtOAc/Hexan (1 : 4) unter Ergeben eines farblosen Feststoffs (7,81 g, 92%) gereinigt, der aus EtOAc/Hexan (1 : 4) kristallisiert werden kann.
Schritt 3: Titantetraisopropoxid (7,5 ml) wird einer gerührten Lösung von TiCl&sub4; (75 ml 1 N TiCl&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2;) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wird das Produkt von Schritt 2 (34,1 g) zugefügt und 5 min später setzt man das Imin aus Verfahren A, Schritt 1 (66 g) zu. Man kühlt die Reaktion auf -40ºC, wartet 20 min und setzt Diisopropylethylamin (35 ml) zu. Nach 15 h bei -40ºC wird die Reaktion auf -70ºC gekühlt und man setzt Isopropylalkohol (250 ml) zu. Man erwärmt während 6 h allmählich auf RT, setzt anschließend 0,1 N HCl (500 ml) zu und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Et&sub2;O. Man wäscht (H&sub2;O) und trocknet (MgSO&sub4;) die organische Schicht, engt ein und reinigt den Rückstand durch Kristallisation aus CH&sub3;OH unter Ergeben eines farblosen Feststoffs (30,9 g, 46%).
Schritt 4: Man erhitzt eine Lösung des Produkts aus Schritt 3 (10 g) in Toluol (0,5 l) auf 90ºC und setzt N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,4 ml) zu. Nach 1 h kühlt man die Reaktion auf 45ºC und setzt Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) (0,47 g) zu. Während der nächsten 18 h setzt man periodisch weiteres BSA (insgesamt 3 Moläquivalente) zu und rührt bei 45ºC weiter. Nach einer Gesamtzeit von 24 h verdünnt man die Reaktion mit CH&sub3;OH (150 ml) und rührt 1 h bei RT. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels Hexan/EtOAc (10 : 1) unter Eluieren des trans-Isomers gereinigt. Man eluiert mit Hexan/EtOAc 5 : 1 unter Ergeben des cis-Isomers weiter.
Schritt 5: Man behandelt Lösungen des trans- und cis-Isomers aus Schritt 4 in CH&sub3;CN getrennt mit wäßriger HF gemäß dem Verfahren von Verfahren A, Schritt 3, unter Ergeben des trans- und cis-Azetidinons 1 beziehungsweise 1a. 1: CIMS 394 (M+H) 100%; Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub2;SF: C 70,21, H 5,13, N 3,56, S 8,15; gefunden C 70,33, H 5,43, N 3,71, S 8,20. 1H NMR CDCl&sub3; : 2,78 (m, 4H), 4,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,82- 7,3 (13H).
Unter Anwenden des in Beispiel 1, Verfahren B, Schritt 3 und 4, beschriebenen Verfahrens wird 4-Methoxybenzylidenanisin zum Herstellen der folgenden Verbindungen verwendet:
1b.: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub2;S: C 74.01, H 5.95, N 3.6, 88.22; gef.: C 74.19, H 6.0, N 3.73, S 8.03; [θ] 232nM = +3.4 · 10&sup4;, [θ] 248 nM = -3.07 · 10&sup4;; 1H NMR CDCl&sub3; : 2.95 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.9-7.3 (14H); SIMS 390(M+H), 252 (100%).
1c: 1H NMR CDCl&sub3; : 2.78 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.53 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.9-7.3 (14H). Beispiel 2
Man erhitzt eine Lösung von Verbindung 1 aus Beispiel 1 (2,3 g) und (1S)-(+)- (10-Camphersulfonyl)oxaziridin (1,48 g) in Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) zum Rückfluß. Nach 14 h engt man das Reaktionsgemisch ein und reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropylalkohol (100 : 1) unter Eluieren zuerst von Diastereomers 2a (0,6 g, 25%): Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SF: C 67.47, H 4.92, N 3.42; gefunden: C 67.12, H 5.02, N 3.43; [θ] 219nM = -5.49 · 10&sup4;, [θ] 254 nM = +5.2 · 10&sup4; [α]D²&sup5;= +214.4º (1.25 mg/ml Ch&sub3;OH); 1H NMR CDCl&sub3; : 3.15 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 5.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.0 (bs, 1H), 6.8-6.9 (4H), 7.15-7.35 (8H); CIMS 410 (M+H). Als nächstes wird Diastereomer 2b eluiert, anschließend wird Diastereomer 2b aus Isopropylalkohol (IPA) unter Ergeben eines farblosen Feststoffs (1,48, 62%) kristallisiert.
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SF: C 67.47, H 4.92, N 3.42; gef.: C 67.28, H 4.89, N 3.45; [θ] 233nM = +5.56 · 10&sup4;, [θ] 251 nM = -2.79 · 10&sup4;; [α]D²&sup5; = -16º (1.25 mg/ml CH&sub3;OH); 1H NMR CDCl&sub3; : 3.1-3.4 (m, 4H), 4.2 (d, J = 2Hz, H), 5.39 (d, J = 2.Hz, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.15-7.35 (8H); CIMS 410(M+H).
Das Verfahren von Beispiel 2 wird mit Verbindung 1a aus Beispiel 1 zum Erhalten der folgenden Verbindungen angewendet:
2c: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SF: C 67.47, H 4.92, N 3.42, S 7.83.; gef.: C 67.21, H 5.0, N 3.5, S 7.48.
2d: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;NO&sub3;SF: G 67.47, H 4.92, N 3.42, S 7.83; gef.: C 67.5, H 5.11, N 3.6, S 7.71. Beispiel 3
Man behandelt Verbindung 1b aus Beispiel 1 (0,36 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) bei 0ºC mit m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) (0,16 g) bei -78ºC. Nach 2 h setzt man verdünntes NaHSO&sub3; zu und erwärmt das Gemisch auf RT. Man verteilt zwischen EtOAc und wäscht die organische Schicht nacheinander mit 10% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung, trocknet anschließend (MgSO&sub4;) und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch HPLC an Siliziumoxid mittels EtOAc/Hexan (1 : 2) unter Eluieren von Verbindung 3a (0,185 g) und 3b (0,10 g) gereinigt. 2a: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S: C 71.09, H 5.72, N 3.45: gef.: C 70.87, H 5.55, N 3.52; [θ] 220 nM = -5.36 · 10&sup4;, [θ] 257 nM = +5.46 · 10&sup4;; 1H NMR CDCl&sub3; : 3.15 (m, 3H), 3.8 (s, 3H) 3.9 (m, 1H), 3.94 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.9-7.35 (14H). 3b: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S: C 71.09, H 5.72, N 3.45, S 7.83; gef.: C 70.90, H 5.72, N 3.55; [θ] 220 nM = -4,8 · 10³, [θ] 233nM = +7.4 · 10&sup4;, [θ] 250nM = -4.0 · 10&sup4; 1H NMR CDCl&sub3;: 3.18 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.12 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.5 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.9-7.35 (14H).
Unter Anwenden des Verfahrens von Beispiel 3 auf Verbindung 1c erhält man die folgenden Produkte:
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S·0.2 H&sub2;O: C 70.46, H 5.77, N 3.42; gef.: C 70.49, H 5.78, N 3.52; 1H NMR CDCl&sub3; : 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.62 (m, 3.8 (s, 3H), 4.4 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.9-7.35 (14H).
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S·0.2 H&sub2;O; C 70.46, H 5.77, N 3.42; gef.: C 70.32, H 5.78, N 3.46; 1H NMR CDCl&sub3;: 3.17 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95-7.4 (14H); [α]D²&sup5; = -136º (CH&sub3;OH). Beispiel 4
Man behandelt Verbindung 2b (60 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) mit TEA (0,025 ml) und Acetanhydrid (0,017 ml). Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels EtOAc/Hexan (1 : 1) unter Ergeben eines weißen Feststoffs gereinigt. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;NO&sub4;SF: C 66,5, H 4,91 N 3,1, S 7,1; gefunden: C 66,28, H 5,10, N 3,29, S 6,99.
Unter Anwenden des vorstehenden Verfahrens zum Herstellen von Verbindung 4 auf Verbindung 2c und 2d erhält man die folgenden Produkte 4a beziehungsweise 4b:
4a: Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;NO&sub4;SF: C 66.5, H 4.91, N 3.1, S 7.1; gef.: C 66.36, H 5.13, N 3.23, S 7.02; 1H NMR CDCl&sub3; : 2.32 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.0 (m. 2H), 7.12-7.35 (9H), 7.44 (d, 2H).
4b: 1H NMR CDCl&sub3; : 2.32 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15-7.35 (9H), 7.40 (d, 2H). Beispiel 5
Schritt 1: TEA (14 ml) wird einem Gemisch aus 4-Methoxybenzylchlorid (13 ml) und Ethyl-2-mercaptoacetat (10 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,2 l) unter N&sub2; zugesetzt. Nach 48 h wird die Reaktion mit Et&sub2;O (0,5 l) verdünnt und die organische Phase wird nacheinander mit 0,3 N HCl (3x) und 10% NaHCO&sub3; gewaschen. Man trocknet die organische Schicht und engt unter Ergeben eines Öls (22 g) ein. Ein Teil des Öls (5 g) wird in THF (75 ml) und Wasser (75 ml) gelöst und man fügt LiOH (1 g) zu. Nach 72 h Rühren verdünnt man die Reaktion mit Wasser (0,15 l) und extrahiert mit Hexan (0,2 l). Die wäßrige Phase wird mit 1N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Man wäscht (H&sub2;O) und trocknet (MgSO&sub4;) die organische Schicht und engt unter Ergeben eines gelben Feststoffs (4,25 g, 96%) ein.
Schritt 2: Ein Gemisch aus dem Produkt von Schritt 1 (1 g) und dem Imin aus Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 1 (1,55 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wird mit Dimethylaminophosphoryldichlorid (0,56 ml) bei 0ºC behandelt. Man erwärmt auf RT und rührt 16 h. Man verdünnt die Reaktion mit Et&sub2;O (100 ml) und wäscht nacheinander mit 1N HCl, 10% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung. Man trocknet (MgSO&sub4;) und engt die organische Phase ein und reinigt das sich daraus Ergebende durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels Hexan : EtOAC (20 : 1) unter Liefern eines Öls (0,75 g, 30%).
Schritt 3: Quecksilberacetat (121 mg) wird einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (0,2 g) in Trifluoressigsäure (5 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch zwischen H&sub2;O und Et&sub2;O verteilt. Man wäscht, trocknet und engt die organische Schicht ein und reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels Hexan : EtOAc (10 : 1) unter Ergeben eines Öls (0,15 g).
Schritt 4 : 2-Brom-4'-fluoracetophenon (86 mg) wird einem Gemisch aus dem Produkt von Schritt 3 (0,15 g) und TEA (0,06 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei RT unter N&sub2; zugesetzt. Nach 5 h wird die Reaktion mit Et&sub2;O verdünnt und nacheinander mit 1N HCl, 10% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet und engt die organische Schicht ein und reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels Hexan : EtOAc (9 : 1) unter Ergeben eines Öls. Dieses wird durch HPLC mittels einer Chiralcel AS-Säule mit Hexan : IPA (85 : 15) unter Eluieren des Enantiomers 5(1) ([θ] 228 nm = -3,77 · 10³, [θ] 244 nm = +3,34 · 10³) und anschließend Enantiomer 5(2) ([θ] 228 nm = +3,65 · 10³, [θ] 244 nm = -3,24 · 10³) getrennt.
Schritt 5: Man behandelt Enantiomer 5(2) mit HF gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 3, unter Erhalten von Verbindung 5. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3;SF&sub2;: C 64,93, H 4,03, N 3,29, S 7,52; gefunden C 64,87, H 4,39, N 3,31, S 7,25. Beispiel 6
Schritt 1: NaBH&sub4; (28 mg) wird einer Lösung von Enantiomer 5(2) aus Schritt 4 von Beispiel 5 (0,4 g) in CH&sub3;OH (20 ml) zugesetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch zwischen Et&sub2;Ound H&sub2;O verteilt. Man trocknet und engt die organischen Schichten ein und reinigt den Rückstand durch Blitzchromatographie mittels EtOAc : Hexan (1 : 6) unter Ergeben der Diastereomeren 6(1) und 6(2).
Schritt 2: Diastereomer 6(1) und 6(2) aus Schritt 1 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 3, unter Erhalten von 6a und 6b einzeln mit HF behandelt.
6a: 1H NMR in CDCl&sub3;: 2.85 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.7 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.9 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6.85-7.35 (12H).
6b: 1H NMR in CDCl&sub3; : 3.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.7 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6.85-7.36 (12H), Beispiel 7
Schritt 1: Man behandelt Diastereomer 6(1) aus Beispiel 6, Schritt 1, wie in Beispiel 3 beschrieben mit mCPBA. Die Produkte werden durch HPLC an Kieselgel gereinigt, wobei mit EtOAc : Hexan (1 : 2) unter Erhalten von Diastereomer 7(1) und 7(2) eluiert wird.
Schritt 2: Man behandelt Diastereomer 7(1) und 7(2) aus Schritt 1 wie in Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 3, beschrieben unter Erhalten von 7a und 7b einzeln mit HF.
1H-NMR CDCl&sub3; mit 10% CD&sub3;OD:
7a: 3.35 (d, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.22 (s, 1H), 5.20 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.38 (m, 2H).
7b: 3.02 (dd, 1H), 3.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.1Hz, 1H) 5.14 (dd, 1H), 5.41 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
Schmelzpunkte: 7a: 207-211ºC; 7b: 110ºC (Zers.)
Unter Anwenden der Verfahren von Schritt 1 und 2 wird Diastereomer 6(2) aus Beispiel 6, Schritt 1, unter Erhalten von 7c und 7d behandelt. 1H-NMR CDCl&sub3; mit 10% CD&sub3;OD:
7c: 3.12 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 5.04 (dd, 1H), 5.39 (d, J = 2.2 Hz, 18), 6.78 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.20 (m, 6H).
7d: 3.10 (dd, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 2.3, 11.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.30 (m, 2H).
Schmelzpunkte: 7c: 98ºC (Zers.); 7d: 106,5ºC (Zers.). Beispiel 8
Man behandelt eine Lösung des racemischen Produkts aus Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 2, (0,185 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) mit mCPBA. Nach 3 h setzt man NaHSO&sub3; und NaHCO&sub3; zu und rührt 10 Minuten, anschließend extrahiert man mit EtOAc. Die organische Fraktion wird durch Blitzchromatographie an Siliziumoxid mittels Hexan : EtOAc (4 : 1) unter Ergeben von Verbindung 8 als weißer Feststoff (0,15 g, 76%) gereinigt.
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub4;S: C 68.39, H 5.5, N 3.32; gef.: C 68.12, H 5.49, N 3.37. EIMS 421 (M&spplus;). 1H NMR: 3.2 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.28 (11H). Beispiel 9
Schritt 1: Man behandelt das Produkt aus Beispiel 5, Schritt 4, Enantiomer 5(2), gemäß dem Verfahren von Beispiel 3. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie mittels EtOAc : Hexan (1 : 3) unter Liefern von Diastereomer 9(1) und Diastereomer 9(2) gereinigt.
Schritt 2: Diastereomer 9(1) und 9(2) aus Schritt 1 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 3, unter Erhalten von 9a und 9b einzeln mit HF behandelt.
9a: 1H NMR in CDCl&sub3; : 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (bs, 1H), 6.85-6.95 (m, 4H) 7.18-7.30 (m, 6H), 8.05-8.09 (m, 2H); Schmp. 112.5-117ºC.
9b: 1H NMR in CDCl&sub3; mit 5% CD&sub3;OD: 4.39 (d, J = 2.1Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.62, (d, J = 15 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.9 (dd, 2H), 7.08-7.20 (m, 6H), 7.90 (m, 2H); Schmp.: 188-195ºC. Beispiel 10
Schritt 1: Man wendet das Verfahren von Beispiel 1, Verfahren B, Schritt 1 bis 4, an, wobei in Schritt 2 Phenethylmercaptan durch p-Methoxybenzylmercaptan ersetzt wird.
Schritt 2: Man behandelt das trans-Isomer von Schritt 1 unter Erhalten des Produkts von Beispiel 5, Schritt 3, in optisch reiner Form mit Quecksilberacetat.
Schritt 3: Man setzt das Produkt von Schritt 2 mit 1'-Brom-2-acetylthiophen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt 4 und 5, unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 148-150ºC, um. Beispiel 11
Das Verfahren von Beispiel 10, Schritt 3, wird mittels 1'-Brom-3-acetylthiophen unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 176-178ºC, durchgeführt. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;NO&sub3;S&sub2;F: C 61,01, H 3,90, N 3,39, S 15,48; gefunden C 61,33, H 4,12, N 3,51, S 15,37. Beispiel 12
Das Verfahren von Beispiel 10, Schritt 3, wird mittels 1'-Brom-3-acetylpyridin unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 74-90ºC, durchgeführt. FAB MS 409 (M+H). Beispiel 13
Das Verfahren von Beispiel 10, Schritt 3, wird mittels 1'-Brom-4-acetylpyridin unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 65-69ºC, durchgeführt. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SF: C 64.69, H 4.20, N 6.86, S 7.85; gef. C 65.00, H 4.43, N 6.77, S 7.65. Beispiel 14
Das Verfahren von Beispiel 10, Schritt 3, wird mittels 1'-Brom-2-acetylpyridin unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 59-64ºC, durchgeführt. Beispiel 15
Man behandelt die Verbindung von Beispiel 11 mit NaBH&sub4; in CH&sub3;OH unter Erhalten eines Diastereomerengemisches als Feststoff, Schmp. 65-70ºC. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;NO&sub3;S&sub2;F: C 60.71, H 4.37, N 3.37, S 15.4; gef.: C 60.67, H 4.4B, N 3.40, S 15.87. Beispiel 16
Man behandelt die Verbindung von Beispiel 12 bei 0ºC mit CH&sub3;OH. Nach 30 min gießt man in CH&sub2;Cl&sub2;-Wasser, trennt die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht ab und reinigt das Produkt durch Blitzchromatographie an Kieselgel, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH (95 : 5) unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 85-90ºC, eluiert wird. Beispiel 17
Unter Anwenden des Verfahrens von Beispiel 16 wird die Verbindung von Beispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung, Schmp. 95-98ºC, behandelt. Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;SF: C 64.38, H 4.67, N 6.82, S 7.81; gef. C 64.09, H 4.95, N 6.67, S 8.06. Beispiel 18
Schritt 1: Man behandelt das in Beispiel 10, Schritt 1, hergestellte cis-Isomer gemäß dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 2, unter Erhalten eines Feststoffs.
Schritt 2: Das Produkt von Schritt 1 wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt 4 und 5, unter Erhalten der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 180- 185ºC, umgesetzt.
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub2;SF&sub2;: C 64.93, H 4.03, N 3.29, S 7.54; gef. C 65.13, H 4.16, N 3.43, S 7.70. Beispiel 19
Das Produkt von Beispiel 18, Schritt 1, wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 mit NaBH&sub4; behandelt und das sich daraus ergebende Produkt wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A, Schritt 3, unter Erhalten der Titelverbindung, Schmp. 95-105ºC, mit HF behandelt.
Die folgenden Formulierungen veranschaulichen einige Dosierungsformen dieser Erfindung. Jeder Ausdruck "aktive Verbindung" bezeichnet eine Verbindung der Formel I. BEISPIEL A Tabletten

Herstellungsverfahren

Man mischt Posten Nr. 1 und 2 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Das Granulat wird mit Posten Nr. 3 gemischt. Das feuchte Granulat wird nötigenfalls durch ein grobes Sieb (z. B. ¹/&sub4;", 0,63 cm) gemahlen. Das feuchte Granulat wird getrocknet. Man siebt das trockene Granulat nötigenfalls und mischt mit Posten Nr. 4 und mischt 10-15 Minuten. Posten Nr. 5 wird zugesetzt und man mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu entsprechender Größe und Gewicht verpreßt. BEISPIEL B Kapseln

Herstellungsverfahren

Man mischt Posten Nr. 1, 2 und 3 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer. Posten Nr. 4 wird zugesetzt und man mischt 1-3 Minuten. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete, zweiteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Repräsentative, einen Cholesterinbiosyntheseinhibitor umfassende Formulierungen sind in der Technik wohlbekannt. Es wird angenommen, daß wenn die beiden aktiven Bestandteile als einzelne Zusammensetzung verabreicht werden, die vorstehend für substituierte Azetidinonverbindungen offenbarten Dosierungsformen mittels der Kenntnisse des Fachmanns leicht verändert werden können.
Unter Anwenden der vorstehend beschriebenen Testverfahren wurden die folgenden In-vivo-Daten für repräsentative Verbindungen der Formel I erhalten. Die Daten werden als prozentuale Änderung (d. h. Prozent Abnahme an Cholesterinestern) gegenüber der Kontrolle mitgeteilt, daher zeigen negative Zahlen eine positive lipidsenkende Wirkung an.
Bei racemischen Verbindungen der Formel I oder aktiven Diastereomeren oder Enantiomeren von Verbindungen der Formel I zeigen in Dosen von 0,1-25 mg/kg verabreichte Verbindungen einen Bereich von -21 bis -97% Abnahme an Cholesterinestern und eine Abnahme von -57 bis 0% an Serumcholesterin. Die Verbindungen zeigen vorzugsweise einen Bereich von -21 bis -97% Abnahme an Cholesterinestern bei einem Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg, bevorzugter einen Bereich von -21 bis -97% Abnahme an Cholesterinestern bei einem Dosisbereich von 0,1 bis 1 mg/kg.

Claims

1. Verbindung, die durch die Formel

dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin

Ar¹ Aryl, R¹&sup0;-substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, das aus Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl ausgewählt ist;

Ar² Aryl oder R&sup4;-substituiertes Aryl ist;

Ar³ Aryl oder R&sup5;-substituiertes Aryl ist;

X und Y unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -CH&sub2;-, CH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-, und -C(di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-;

R -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9; oder -O(CO)NR&sup6;R ist;

R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl ist, oder

R und R¹ zusammen =O sind;

q 0 oder 1 ist;

r 0, 1 oder 2 ist;

m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 sind; mit der Maßgabe, dass die Summe aus m, n und q 2, 3 oder 4 ist;

R&sup4; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -OC(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6;;

R&sup5; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -OR&sup6;, -O(CO)R&sup6; -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2;, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen)COOR&sup6; und -CH=CH-COOR&sup6;;

R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl und arylsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;

R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder arylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; und

R¹&sup0; 1-5 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,-OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub5;OR&sup6;, -O(CO)NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;R&sup7;, -NR&sup6;(CO)R&sup7;, -NR&sup6;(CO)OR&sup9;, -NR&sup6;(CO)NR&sup7;R&sup8;, -NR&sup6;SO&sub2;R&sup9;, -COOR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7;, -COR&sup6;, -SO&sub2;NR&sup6;R&sup7;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup9;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-COOR&sup6;, -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub1;&sub0;CONR&sup6;R&sup7;, -CF&sub3;, -CN, -NO&sub2; und Halogen.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar¹ Phenyl, R¹&sup0;-substituiertes Phenyl oder Thienyl ist, Ar² R&sup4;-substituiertes Phenyl ist, und Ar³ Phenyl oder R&sup5;-substituiertes Phenyl ist.

3. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin q 0 ist, X und Y jeweils -CH&sub2;- sind, und die Summe von m und n 2, 3 oder 4 ist.

4. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin q 1 ist, X und Y jeweils -CH&sub2;- sind, die Summe von m und n 1, 2 oder 3 ist, R¹ Wasserstoff ist und R -OR&sup6; ist, worin R&sup6; Wasserstoff ist, oder worin R und R1 zusammen eine =O-Gruppe bilden.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:

trans-1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[(2-phenylethyl)- thio]-2-azetidinon;

trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2-azetidinon;

cis-4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-[(2-phenylethyl)thio]-2-azetidinon;

trans-1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[(2-phenylethyl)- sulfinyl]-2-azetidinon;

cis-1-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[(2-phenylethyl)- sulfinyl]-2-azetidinon;

trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-[(2-phenylethyl)sulfinyl]- 2-azetidinon;

cis-4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-[(2-phenylethyl)sulfinyl]-2- -azetidinon;

trans-4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-3-[(2-phenylethyl)sulfinyl]-2- azetidinyl]phenylacetat;

cis-4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-3-[(2-phenylethyl)sulfinyl]-2-azetidinyl]phenylacetat;

(+/-)-trans-4-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyl-3-[(2-phenylethyl)- sulfonyl]-2-azetidinon;

trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]thio]-4- (4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]thio]- 4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;.

(3R,4R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]- sulfinyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[[2-(4-fluorphenyl)-2(R)-hydroxyethyl]- sulfinyl]-4(R)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[[2-(4-fluorphenyl)-2(S)-hydroxyethyl]- sulfinyl]-4(R)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(2-thienyl)-2-oxoethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(3-thienyl)-2-oxoethyl]thio]- 4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(3-pyridinyl)-2-oxoethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-pyridinyl)-2-oxoethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(2-pyridinyl)-2-oxoethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-hydroxy-2-(3-thienyl)ethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3R,4R)-trans-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-hydroxy-2-(4-pyridinyl)- ethyl]thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3S,4R)-cis-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethyl]- thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon;

(3S,4R)-cis-1-(4-Fluorphenyl)-3-[[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]thio]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasma-Cholesteringehalten, umfassend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 allein oder in Kombination mit einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, umfassend das Vermischen einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 allein oder in Kombination mit einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduktion von Plasma- Cholesteringehalten, umfassend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 allein oder in Kombination mit einem Inhibitor der Cholesterinbiosynthese, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

9. Kit, umfassend in separaten Behältern in einer einzigen Packung pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Kombination verwendet werden sollen, um Atherosklerose zu behandeln oder zu verhindern oder Plasma-Cholesteringehalte zu reduzieren, der in einem Behälter eine wirksame Menge eines Inhibitors der Cholesterinbiosynthese in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 in einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend

die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel II, worin Ar¹, X, Y, m, n, q und R¹ wie im Anspruch 1 definiert sind, und R¹¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, mit einem Amin der Formel III, worin Ar² und Ar³ wie im Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base und eines Dehydratationsmittels, anschließend einer Säure, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten, worin die Variablen wie oben definiert sind, und worin, wenn R¹¹ nicht Alkoxy oder Benzyloxy ist, R¹¹ in Hydroxy überführt wird; oder

die Alkylierung eines Mercapto-substituierten Azetidinons der Formel V, worin Ar² und Ar³ wie im Anspruch 1 definiert sind, und Q eine Schwefelschutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel X, worin Ar¹, X, Y, m, n, q und R¹ wie im Anspruch 1 definiert sind, R¹¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, und L eine Austrittsgruppe ist, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten, die oben im Verfahren A definiert ist, und worin, wenn R¹¹ nicht Alkoxy oder Benzyloxy ist, R¹¹ in Hydroxy überführt wird; oder

die Cyclisierung einer chiralen Verbindung der Formel IX, worin Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, m, n, q und R¹ wie im Anspruch 1 definiert sind, R¹¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, und Ph Phenyl ist, mit einem Silylierungsmittel und einem Fluorid-Katalysator, um eine Mischung von cis- und trans-Isomeren Id und Ie zu erhalten, worin die Variablen wie oben für die Formel Ia im Verfahren A definiert sind, und worin, wenn R¹¹ nicht Alkoxy oder Benzyloxy ist, R¹¹ in Hydroxy überführt wird; und gegebenenfalls das Trennen der Isomere; oder

D) die Oxidation einer Verbindung der Formeln Ia, Id oder Ie zu den entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen; oder

E) die Überführung einer R¹¹-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in einer Verbindung der Formeln Ia, Id oder Ie in die entsprechende Hydroxygruppe, oder

F) die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy ist, in eine Verbindung der Formel I, worin R-OR&sup6;, -O(CO)R&sup6;, -O(CO)OR&sup6; oder -O(CO)NR&sup6;R&sup7; ist, oder worin R und R¹ zusammen =O sind.