FI116220B

FI116220B - Rikki-substituoidut atsetidinoniyhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä hypokolesteroleemisinä aineina

Info

Publication number: FI116220B
Application number: FI972099A
Authority: FI
Inventors: Sundeep Dugar; Duane A Burnett; Brian A Mckittrick
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1994-11-18
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2005-10-14
Also published as: SK283860B6; US5633246A; FI972099A7; CZ148697A3; KR970707092A; HUT77088A; HU227672B1; CA2205202A1; KR100235806B1; PL320092A1; WO1996016037A1; DE69525643T2; NO972272L; NZ296720A; FI972099A0; PT792264E; RU2159243C2; BR9509669A; CA2205202C; JP2908031B2

Description

116220

Rikki-substituoidut atsetidinoniyhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä hypokolesteroleemisinä aineina. - Svavel-substituerade aze-tidinonföreningar som är nyttiga som hypokolesterolemiska äm-nen.

5

Keksinnön kohteena ovat rikki-substituoidut atsetidinonit, jotka ovat hyödyllisiä hypokolesteroleemisinä aineina ateros-kleroosin hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, sekä keksinnön mukais-10 ten rikki-substituoitujen atsetidinonien ja kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin yhdistelmä ateroskleroosin hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.

Ateroskleroottinen sepelvaltimotauti (CHD) on länsimaiden tär-15 kein syy kuolemaan ja sydänverisuonisairastuvuuteen. Ateroskle-roottisen sepelvaltimotaudin riskitekijöitä ovat mm. liiallinen verenpaine, sokeritauti, perheen sairaustausta, miessukupuoli-suus, tupakanpoltto ja seerumin kolesteroli. Kokonaiskolestero-litasoon yli 225 - 250 mg/dl liittyy merkittävä CHD:n riskin 20 kohoaminen.

Kolesteryyliesterit ovat eräs valtimoinkovetusvaurioiden tärkeä komponentti ja kolesterolin tärkein varastointimuoto valtimon ;\| seinämäsoluissa. Kolesteryyliesterien muodostuminen on myös j‘. 25 avainvaihe ruokavalion kolesterolin suolistoabsorptiossa. Täten .·:·. kolesteryyliestereiden muodostumisen estäminen ja seerumin ko lesterolin alentaminen todennäköisesti estää ateroskleroottisen :.·. vaurion muodostumisen etenemistä, alentaa kolesteryyliesterien kasaantumista valtimoseinämään ja estää ruokavalion kolestero-30 Iin suolistoabsorptiota.

Muutamien atsetidinoniyhdisteiden on raportoitu olevan käyttö-/[/' kelpoisia kolesterolin alentamisessa ja/tai kolesterolia sisäl- tävien vaurioiden muodostumisen estämisessä nisäkkään valtimo-35 seinämissä. Julkaisussa U.S. 4,983,597 kuvataan N-sulfonyyli-2- 116220 2 atsetidinonit antikolesteroleemisina aineina, ja julkaisussa: Ram et ai.; Indian J Chem., osa B, 29B, 12 (1990) s. 1134-1137, kuvataan etyyli-4-(2-oksoatsetidin-4-yyli)fenoksialkanoaatit veren rasvapitoisuutta alentavina aineina. EP-patenttijulkai-5 sussa 264,231 kuvataan l-substituoi-tu-4-fenyyli-3-(2-oksoalky-lideeni)-2-atsetidinonit verihiutaleiden aggregoitumisen estäjinä.

Eurooppalainen patentti 199,630 ja eurooppalainen patenttihake-10 mus 337,549 kuvaavat elastaasi-inhibiittorilla substituoituja atsetidinoneja, jotka mainitaan olevan käyttökelpoisia käsiteltäessä tulehduksenvastaisia tiloja, jotka johtavat erilaisiin sairastiloihin, esim. ateroskleroosiin, liittyvään kudoksen vaurioitumiseen.

15 W093/02048, julkaistu 4. helmikuuta 1993, kuvaa substituoituja β-laktaameja, jotka ovat hyödyllisiä hypokolesteroleemisina aineina. W094/14433, julkaistu 7. heinäkuuta 1994, kuvaa julkaisussa W093/02048 määriteltyjen substituoitujen β-laktaamien 20 ja kolesterolin biosynteesi-inhibiittoreiden yhdistelmää.

« i · I I ·

I I I

v · Kokovartalon kolesterolin homeostaasin säätöön ihmisissä ja eläimissä liittyy dieettikolesterolin säätö ja kolesterolibio-synteesin, sappihappobiosynteesin ja kolesterolia sisältävän • ’·· 25 plasman lipoproteiinin katabolismin modulointi. Maksa on se : pääelin, joka on vastuussa kolesterolibiosynteesistä ja katabo- lismista ja tästä syystä se on plasman kolesterolitasojen mää-: rävä päätekijä. Maksa on erittäin alhaisen tiheyden omaava li- : poproteiini (VLDL), jotka se jälkeen kierrätyksessä metaboli- ;·* 30 soituvat alhaisen tiheyden omaaviksi lipoproteiineiksi (LDL), t * * ,*··, synteesin ja erityksen paikka. LDL ovat pääasiallisia koleste- S 1 rolia kantavia lipoproteiineja plasmassa ja niiden pitoisuuden lisääminen korreloi kasvavan ateroskleroosin kanssa.

35 Kun vähennetään suolen kolesterolin absorbointia, keinolla mil- 116220 3 lä hyvänsä, vähemmän kolesterolia syötetään maksaan. Tällaisen prosessin seurauksena on vähentynyt hepaattilipoproteiinien (VLDL) tuotanto ja plasmakolesterolin, pääasiassa LDL, hepa-tiittipuhdistuksen kohoaminen. Näin kolesterolin suolistoabsor-5 boinnin inhiboinnin lopullisena vaikutuksena on plasman kolesterolitason aleneminen.

Kolesterolin biosynteesin inhiboiminen 3-hydroksi-3-metyyliglu-taryyli-koentsyymillä A (HMG CoA) reduktaasi(EC1.1.1.34)-10 inhibiittoreilla on osoittanut olevan tehokas tie alentaa plasmakolesterolia (Witzum, Cirucaltion, 80, 5 (1989), s. 1101-1114) ja alentavan ateroskleroosia. HMG CoA-reduktaasi-inhibiittorin ja sappihapposekvestrantin yhdistelmäterapia on osoitettu olevan tehokkaampi hyperlipideemisissä ihmispotilais-15 sa kuin kumpikin aines monoterapiassa (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), s. 63-71).

Esillä olevan keksinnön mukaiset hypokolesteroleemiset yhdisteet on esitetty kaavalla I

20

R

:ί! 3(0),/? , : : Am Λ T n •Λ! Cf\r> * * I I t v * tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jossa

Ar1 on fenyyli, R10-substituoitu fenyyli, pyridyyli tai tienyy-: 25 li;

Ar2 on fenyyli tai R4-substituoitu fenyyli;

Ar3 on fenyyli tai R5-substituoitu fenyyli; X ja Y ovat -CH2-; R on -OR6 tai -0(C0)R6; R1 on vety; tai R ja R1 yhdessä ovat =0; il! 30 q on 0 tai 1; r on 0, 1, tai 2; m ja n ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2; edellyttäen, et- 116220 4 tä m:n, n:n ja q:n summa on 1 tai 2; R4 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta alempi alkyyli, -OR6, -0(C0)R6, -O (CO) OR9 tai -O (CH2) 1-5OR6; R5 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta -5 OR6 ja halogeeni; R6 on vety, alempi alkyyli, fenyyli ja fenyyli-substituoitu alempi alkyyli; ja R9 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-substituoitu alempi alkyyli; ja 10 R10 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta alempi alkyyli, -OR6 ja halogeeni.

Kaavan I piiriin kuuluu kaksi edullista rakennetta. Kaavassa IA q on 0 ja muut muuttujat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 15 kaavassa IB q on 1 ja muut muuttujat tarkoittavat samaa kuin edellä: 0 v : R4, R5 ja R10 ovat kukin mieluummin 1-3 riippumattomasti va- * · 20 littua substituenttia. Edullisia ovat kaavan I mukaiset yh-: '·· disteet, joissa Ar1 on fenyyli, R10-substituoitu fenyyli tai ‘ tienyyli, erityisesti (4-R10)-substituoitu fenyyli tai tienyy- 2 . 4 li. Ar on mieluumin R -substituoitu fenyyli, erityisesti (4- I I · * · · 4 3 5 R )-substituoitu fenyyli. Ar on mieluummin fenyyli tai R -

• I

t I

25 substituoitu fenyyli, erityisesti (4-R5)-substituoitu fenyyli. Kun Ar1 on R10-substituoitu fenyyli, R10 on mieluummin halogee-- ni, erityisesti fluori. Kun Ar2 on R4-substituoitu fenyyli, ;/, R on mieluummin -OR , jossa R on erityisesti vety tai alempi ’ * * * 3 5 5 alkyyli. Kun Ar on R -substituoitu fenyyli, R on mieluummin 30 halogeeni, erityisesti fluori. Erityisen edullisia ovat kaavan 116220 5 I mukaiset yhdisteet, joissa Ar1 on fenyyli, 4-fluorifenyyli tai tienyyli, Ar on 4-(alkoksi tai hydroksi)fenyyli, ja Ar on fenyyli tai 4-fluorifenyyli.

5 X ja Y ovat kumpikin mieluummin -CH2-. m:n, n:n ja q:n summa mieluiten 2. Kun q on 1, n on mieluummin 1.

12 3 X, Y, Ar , Ar ja Ar ovat mieluummin samoja kuin kaavoissa IA ja IB.

10

Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä m:n ja n:n summa on 2. Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa m:n ja n:n summa on 2, ja r on 0 tai 1.

15 Kaavan IB mukaisissa yhdisteissä m:n ja n:n summa on 1. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa m on 0 ja n on 1. R1 on mieluummin vety ja R on mieluummin -OR , jossa R on vety tai helposti hydroksyyliksi metaboloituva ryhmä (kuten -0(C0)R6, -O(CO)OR9 edellä määritelty) tai R ja R1 yhdessä muodostavat =0-J · 20 ryhmän.

1 1 « * 1 · : : Vielä eräs esillä olevan keksinnön kohde on farmaseuttinen

< t I

seos, joka sisältää seerumin kolesterolia alentavan tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyt-25 tävässä kantajassa.

•

Esillä oleva keksintö kohdistuu kaavan I mukaisen rikki- I » f t substituoidun kolesterolia absorboivan atsetidinoni-inhibiit-torin yhteiskäyttöön kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin 30 kanssa (ja samalla lailla kolesterolin biosynteesi-inhi-i biittorin käyttöön käytettäväksi yhdessä rikki-substituoidun kolesterolia absorboivan atsetidinoni-inhibiittorin kanssa) ateroskleroosin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn tai plasman kolesterolitason alentamiseksi.

116220 6

Eräässä lisäpiirteessä, keksintö kohdistuu farmaseuttiseen seokseen, joka sisältää tehokkaan määrän kaavan I mukaista rik-ki-substituoitua kolesterolia absorboivaa atsetidinoni-inhi-5 biittoria, kolesterolin biosynteesti-inhibiittoria ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Viimeinen keksinnön piirre on se, että se kohdistuu kittiin, joka sisältää yhdessä säiliössä tehokkaan määrän kaavan I mukaista rikki-substituoitua kolesterolia absorboivaa atsetidinoni-inhibiittoria farmaseutit) tisesti hyväksyttävässä kantajassa, ja erillisessä säiliössä tehokkaan määrän kolesterolin biosynteesi-inhibiittoria farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.

Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraa tai 15 haarautunutta 1-6 hiiliatomista alkyyliketjua.

"Aryyli" on fenyyli, naftyyli, indenyyli, tetrahydronaftyyli tai indanyyli.

20 "Heteroaryyli" on pyridyyli, isoksatsolyyli, furanyyli, pyrro- • ·'; lyyli, tienyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, tiatsolyyli, py- ratsinyyli, pyrimidinyyli tai pyridatsinyyli. Kaikki positio-naaliset isomeerit, joissa heteroaryylirengas on kiinnittynyt ,·, : hiiliatomiin, tulkitaan kuuluvaksi mukaan, esimerkiksi 2-pyri- * 1 ;·, 25 dyyli, 3-pyridyyli ja 4-pyridyyli, ja 2-tienyyli ja 3-tienyyli.

i * * "Halogeeni" on fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit.

; Keksinnön yhdisteillä on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi ’)··, ja sen vuoksi kaikki isomeerit mukaan lukien enantiomeerit ja 30 diastereomeerit on tulkittu kuuluvaksi osana keksintöä. Keksin- I ! • " töön kuuluvat d- ja 1-isomeerit sekä puhtaassa muodossa että ’···’ seoksena mukaan lukien raseemiset seokset. Isomeerit voidaan ; : : valmistaa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa joko saattamalla reagoimaan kiraaliset lähtöaineet tai erottamalla kaavan I mu-35 kaisen yhdisteen isomeerit. Isomeerejä voivat olla myös geo- 116220 7 metriset isomeerit, esimerkiksi kun kaksoissidos on läsnä.

Kaikki tällaiset geometriset isomeerit tulkitaan kuuluvaksi keksintöön.

5 Alan ammattimies tietää, että joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla, jokin isomeeri voi osoittaa suurempaa farmakologista aktiivisuutta kuin joku toinen isomeeri.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on aminoryhmä, voi muodos-10 taa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä sopivista hapoista suolan muodostukseen ovat suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiini-15 happo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja muut alalla hyvin tunnetut mineraali- ja karboksyylihapot. Suola valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan muodostamiseksi. Vapaa emäsmuoto voidaan kehittää käsittelemällä suolaa sopivalla laimennetulla 20 emäsvesiliuoksella, kuten laimennetulla natriumbikarbonaatti-. vesiliuoksella. Vapaa emäsmuoto eroaa vastaavasta suolamuodos- , ·. taan jonkin verran joidenkin fysikaalisten ominaisuuksien suh- , ·. teen, kuten liukoisuus polaarisiin liuottimiin, mutta suola on , , : muuten ekvivalentti vastaavan vapaan emäsmuodon kanssa keksin- ;·, 25 nön mukaiseen tarkoitukseen.

Jotkut keksinnön mukaiset yhdisteet ovat happamia (esimerksiksi . ne yhdisteet, joissa on karboksyyliryhmä). Nämä yhdisteet muo- ’.’t dostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten 30 ja orgaanisten emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suolois- I f : ta ovat natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini-, kulta- ja ho- peasuolat. Mukaan kuuluvat myös suolat, jotka ovat muodostuneet • farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kuten ammoniakin, al- : kyyliamiinien, hydroksialkyyliamiinien, N-metyyliglukamiinin ja 35 vastaavien kanssa.

116220 8

Kolesterolin biosynteesi-inhibiittoreihin, käytettäväksi yhdistelmänä esillä olevassa keksinnössä, kuuluu HMG CoA -reduktaa-si-inhibiittoreita, kuten lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin ja Cl-981; HMG GoA syntetaasi-inhi-biittorit, esi-5 merkiksi L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(hydroksimetyyli)-4'-okso-2'R-oksetanyyli]-3,5,7R-trimetyyli-2,4-undeka-dienoiinihappo); skualeenisynteesi-inhibiittorit, kuten esimerkiksi skualestatin 1; ja skualeeniepoksidaasi-inhibiittorit, esimerkiksi NB-598 ((E)-N-etyyli-N-(6,6-dimetyyli-2-hepten-4-ynyyli)-3-[(3,3'-bi-10 tiofen-4-yyli)metoksi]bentseeni-metaaniamiinihydrokloridi) ja muut kolesterolin biosyntessi-inhibiittorit kuten DMP-565. Edullisia HMB CoA-reduktaasi-inhibiittoreita ovat lovastatin, pravastatin ja simvastatin.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kuten alla on kuvattu.

Menetelmä A

pH

R11 | Är2 ^ Ar’-Xm-(C)(|-Y„-S>_YAr

Ar“Xm-{C)q“Yn-S C02H 1) dehydratointi- [ | R1 n 3ΐη^ Ar3 2)i 1,1 ^

Ar3 : ·*; 20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa r on 0, R11 on suojattu hydroksiryhmä, jotka suojaryhmät on määritelty alla taulukossa • 1 ja muut muuttujat tarkoittavat samaa kuin edellä, ts. kaavan

Ia mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa edellisen reaktiokaa-vion mukaisesti, jossa kaavan II karboksyylihappo saatetaan 25 reagoimaan kaavan III imiinin kanssa emäksen kuten trietyyli-amiinin ja sopivan dehydratointiaineen kuten dimetyylifosfori-' amidodikloridin läsnäollessa. Saatua yhdistettä käsitellään ha- polla kuten fluorivetyhapolla, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen tioyhdiste. Kun suojattu hydroksiryhmä R11 on alkoksi tai 9 116220 bentsyylioksiryhmä, tällainen suojaryhmä täytyy poistaa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, mutta muut suojaryhmät voidaan poistaa käyttäen tavanomaista tekniikkaa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi.

5

Yhdisteet, joissa R on hydroksi, voidaan muuntaa hyvin tunnetulla tekniikalla muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R on funktionalisoitu, ts. se on -OR6a tai -0(C0)R6, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyli, aryy-10 li tai aryyli-alempi alkyyli. Esimerkiksi käsittelemällä alkoholia alkyylihalogenidilla sopivan emäksen kuten NaH:n läsnol- 2 lessa saadaan alkoksi-substituoituja yhdisteitä (ts. R tai R on OR6, jossa R6 on alempi alkyyli); käsittelemällä alkoholia asylointiaineella kuten asetyylikloridilla saadaan yhdisteitä, 15 joissa R tai R2 on -0C(0)R6; käsittelemällä alkoholia fos- g geenillä, minkä jälkeen kaavan HOR mukaisella alkoholilla saadaan -0C(0)OR9-ryhmällä substituoituja yhdisteitä.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa q on 1, ja R ja R1 muodos-v · 20 tavat =0-ryhmän, voidaan muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, jois- V : sa R1 on vety ja R on OH, käsittelemällä pelkistimellä kuten natriumboorihydridillä.

· • *·· Vastaavien sulfinyyliyhdisteiden, ts. kaavan I mukaisten yhdis- » * * v · 25 teiden, joissa r on 1 ja muut muuttujat tarkoittavat samaa kuin edellä (kaavan Ib yhdisteet), valmistamiseksi kaavan Ia mukaisti | ta hydroksisuojattua tioyhdistettä käsitellään 1 ekvivalentilla t t * ; : oksidanttia kuten perhapolla, esimerkiksi m-klooriperbentsoeha- ;·. polla tai natriummetaperjodaatilla:

RT1 O

b hapetus 11 eicv^ Ar,-Xm-(C)q~Yn-’S'^_>Ar2

r1 r-K

Ar3 30 116220 10

Vastaavien sulfonyyliyhdisteiden, ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa r on 2 ja muut muuttujat tarkoittavat samaa kuin edellä (kaavan Ie yhdisteet), valmistamiseksi kaavan Ia mukaista hydroksisuojattua tioyhdistettä käsitellään 2 ekvivalentilla 5 oksidanttia kuten edellä on kuvattu:

R11 O

l R Af2 hapetus (2 ekv.) Αί'·“Χ|γι*“(0)ςΎη ^ O At3

Kaavojen Ib ja Ie mukaisista yhdisteistä voidaan tarvittaessa 11 poistaa suojaus R :ssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yh-10 disteitä.

Menetelmä B

_ 1) dehydratointiaine Q Sv Q—S C02H ........— -j f .Ar2 4—Ns IV 2) Π Hl 0 Ar3

: : : N

V V

R11 ’ *·· 1) suojauksen I A *2 v * VMrf 2) alkylointi R« O Ar la # 15 Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa muuttujat tarkoittavat sa- "·. maa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukai nen suojattu merkaptoetikkahappo, jossa Q on rikkisuojaryhmä ;;; kuten bentsyyli tai substituoitu-bentsyyli, reagoimaan menetel- mässä A kuvatun imiinin kanssa. Sitten suojaryhmä Q poistetaan 20 ja merkaptoryhmä alkyloidaan yhdisteellä, jolla on 116220 11 kaava

*Vj^Y--L

jossa L on poistuva ryhmä kuten bromi ja jodi.

5 Käyttämällä menetelmässä A kuvattuja menetelmiä, menetelmässä B valmistetut kaavan Ia yhdisteet voidaan muuntaa sulfinyyli- ja sulfonyyliyhdisteiksi, yhdisteet, joissa R ja R1 ovat =0, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R on H ja R1 on OH, ja yhdisteet, joissa R on hydroksi, voidaan muuntaa funktionalisoiduik-10 si hydroksiryhmiksi.

Menetelmä C

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa r on 0 ja muut muuttujat 15 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa enantioselek-tiivisellä tavalla seuraavasti: * I · I · I t * 1 1 6220 12 CS X Ar'-Xm-(C)-Yn"-S ft

Ar’-Xm-(C),-Y„-SH ♦ J-tQ> — I," /φ V.

VI VII

/*

O O HN

i) TICI4 11 Ϊ » ..... 111 Hunig'in e“as O N'^X^Ar2Rii VIII *· \—/ q f iii) imi ini III pl·. Υ|»“(9)ς*”^ΠΪ*ΆΓ* iv) etlkkahappo · , R1

IX

0 BSA Ar’-X^iCVYrS.^ + Ar'-Xm-(C),-YrS^^ IX ITräÄT R' o^“NV R Cf 'Ar3

Id 18

Kaavan VII klooriasyloitu oksitsolidinoni-apuaine saatetaan reagoimaan kaavan VI merkaptaanin, jossa muuttujat tarkoittavat 5 samaa kuin edellä, kanssa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä-ν'; ollessa inertissä liuottimessa kuten CH2Cl2:ssa. Saatua kaavan 1VIII mukaista yhdistettä käsitellään TiCl4:lla emäksen kuten t » · ; ί di-isopropyylietyyliamiinin (Hunig'in emäs) läsnäollessa, saavi tetaan reagoimaan kaavan III mukaisen imiinin kanssa, ja sitten 10 reaktio sammutetaan hapolla kuten etikkahapolla. Sitten saatu kaavan IX mukainen yhdiste syklisoidaan reaktiolla silylointi-aineen kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin (BSA) ja fluori-• dikatalyytin kuten tetrabutyyliammoniumfluoridin (TBAF) kanssa.

· t ·

Syklisointituote erotetaan kaavan Id ja Ie mukaisiksi cis- ja 15 trans-isomeereiksi käyttäen tavanomaista puhdistustekniikkaa, .. esimerkiksi flash-kromatografiaa.

Kaavojen Id ja Ie yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi sulfi-v nyyli- ja sulfonyyliyhdisteiksi reaktiolla edellä kuvatun per- 20 hapon tai reagenssin kuten (R)- tai (S)-(10-kemferisulfonyyli)- 13 116220 oksatsiridiinin kanssa. Esimerkiksi kaavan Id yhdiste voidaan muuntaa vastaaviksi sulfinyyliyhdisteiksi If ja Ig seuraavasti: r" Ϊ ?" Ϊ

Id —(**Ar2+Ar'_Xrr,-<C)TYn_S"-j—(*Ar?

SiÄiS- Rl J-ή. , Rl </"V

sulfonyyli)- O A|^ i~ oksatsiridiini '9 5

Ennen tai jälkeen cis- ja trans-isomeereiksi erottamisen, niin kuin on sopivaa, kaavojen Id ja Ie yhdisteistä voidaan poistaa suojaus R1:L:ssa, ja yhdisteet, joissa R on OH, voidaan funktio-nalisoida kuten on kuvattu menetelmässä A.

10 Lähtöyhdisteet II, III, IV, VI ja VII ovat kaikki joko kaupallisesti saatavilla, alalla hyvin tunnettuja tai valmistetaan tunnetuilla menetelmillä.

15 Reaktiiviset ryhmät, jotka eivät ole mukana edellisissä mene- 14· v ' telmissä, voidaan suojata reaktioiden aikana tavanomaisilla V suojaryhmillä, jotka voidaan poistaa standardimenetelmillä re- aktion jälkeen. Seuraavassa taulukossa 1 esitetään joitakin ·.’· tyypillisiä suojaryhmiä: I’*·· 20 « -* · * » 25 30 116220 14

Taulukko 1 Suoj attava ryhmä Suojattava ryhmä ja suojaryhmä -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli / NH /NCOalkyyli, ^NCObentsyyli,^NCOfenyyli /NCH2OCH2CH2Si (CH3) 3. NCO (O) OC (CH3) 3, ch3 / N-bentsyyli,^ NSi (CH3) 3 NSi-C (CH) 3

O I

M CH3 -nh2 -ν'" r o yH3 -OH -OCH3, -OCH2OCH3, -Osji-C (CH) 3 ch3 -OSi(CH3)3 tai -0CH2fenyyli * Olemme havainneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat seerumin lipidipitoisuuksia, erityisesti seerumin kolesteroli- 5 pitoisuuksia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden on osoitettu in-• *·* hiboivan kolesterolin suolisto-absorbointia ja huomattavasti · alentavan maksan kolesteryyli-esterin muodostusta eläinkokeissa. Näin keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hypokolesteroleemi- I siä yhdisteitä sen perusteella, että niillä on kyky inhiboida i>t! 10 suolistoabsorbointia ja/tai kolesterolin esteröintiä; ne ovat tästä syystä käyttökelpoisia ateroskleroosin hoidossa ja ennal-·*. taehkäisyssä nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä.

; Kaavan I mukaisten yhdisteiden in vivo -aktiivisuus on selvi- 15 tetty seuraavalla menetelmällä: 116220 15

In vivo-koe hypolipideemisillä aineilla käyttämällä hyperli-pideemistä hamsteria

Hamsterit jaetaan 6 eläimen ryhmiin ja niille annetaan kontrol-5 loitua kolesteroli-dieettiä (Purina Chow #5001, sisältää 0,5 % kolesterolia) seitsemän päivää. Ravinnon kulusuta tarkkailtiin dieetti-kolesterolin altistumisen selvittämiseksi ennen koeyh-disteitä. Eläimille annettiin koeyhdistettä kerran päivässä kun dieetti aloitettiin. Annostus oli oraalinen annos 0,2 ml mais-10 siöljyä pelkästään (kontrolliryhmä) ja koeyhdisteliuos (tai suspensio) maissiöljyssä. Eläimet, jotka olivat kuolemaisilla tai heikossa kunnossa lopetettiin. Seitsemän päivän jälkeen eläimet nukutettiin intramuskulaarisella (IM)-ruiskeella ketaa-miinia ja katkaistiin kaula. Veri otettiin talteen vakuumiput-15 kiin, jotka sisälsivät EDTArta plasmalipidianalyysia varten ja kudoksen lipidianalyysiä varten. Lipidianalyysi suoritetaan kuten julkaistut menetelmät (Schnitzer-Polokoff, R., et ai, Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4 (1991), s. 665-670) ja arvot on esitetty lipidin vähenemisprosenttina verrattuna kontrolliryhmään.

20 ,·;·. Esillä olevan keksinnön kohteena on myös farmaseuttinen seos, • · · jossa on tämän keksinnön kaavan I mukaista yhdistettä ja far- t · ♦ .···, maseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Kaavan I mukaisia yhdis- teitä voidaan antaa millä hyvänsä tavanomaisella annostelumuo-;· * 25 dolla, mieluummin oraalisena annosmuotona kuten kapselina, tab- • · t "... lettinä, jauheena, lääkepussina, suspensiona tai liuoksena.

Formulaatiot ja farmaseuttiset seokset voidaan valmistaa ta-. . vanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja li- säaineita ja tavanomaisia tekniikkoja käyttäen. Tällaisia far-Γ 30 maseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja lisäaineita ovat ; ” mm. toksittomat yhteensopivat täyteaineet, sideaineet, hajoa- mistä edistävät aineet, puskuroimisaineet, säilöntäaineet, ha-petuksenestoaineet, voiteluaineet, aromiaineet, sakeutusaineet, väriaineet, emulgoimisaineet ja vastaavat.

35 116220 16 Päivittäinen hypokolestereeminen annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin 0,1 - 30 mg/kg ruumiin painoa päivittäin, edullisesti noin 0,1 - noin 15 mg/kg. Keskimääräisellä ruumiin painolla 70 kg annostustaso on noin 5 mg - noin 1000 mg lääkeai-5 netta päivässä, mieluummin noin 5 - noin 1000 mg, annettuna yksittäisenä annoksena tai jaettuna 2- 4 annokseen. Tarkka annos on kuitenkin riippuvainen lääkärin määräyksestä ja riippuu annosteltavan yhdisteen tehosta, potilaan iästä, painosta, kunnosta ja reaktioista.

10 Tämän keksinnön yhdistelmästä, jossa rikki-substituoitu atseti-dinoni annetaan yhdessä kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin kanssa, tyypillinen päivittäisannos kolesterolin biosynteesi-inhibiittoria on 0,1 - 80 mg/kg nisäkkään paino päivää kohti 15 annettuna yksittäisenä annoksena tai jaettuna annoksiin, tavallisesti kerran tai kaksi päivässä: esimerkiksi HMG CoA-reduk-taasi-inhibiittoreilla noin 10 - noin 40 mg annosta kohti annetaan 1-2 kertaa päivässä, jolloin saadaan kokonaispäiväannok-seksi noin 10 - 80 mg päivä, ja kolesteorlin biosynteesi-inhi-20 biittoreilla noin 1 - 1000 mg annosta kohti annetaan 1-2 kertaa päivässä, jolloin kokonaispäiväannos on noin 1 mg - 2000 mg : päivä. Jaettavan yhdisteen minkä tahansa komponentin tarkan an- noksen määrää lääkäri ja riippuu annettavan yhdisteen tehosta, : : potilaan iästä, painosta, kunnosta ja reaktiosta.

25 *\t Silloin kun yhdistelmän komponentit annetaan erikseen, kunkin .*.··. komponentin annosten määrä päivässä ei välttämättä tarvitse ol la sama, esim. silloin, kun jonkun komponentin aktiivisuus kes-: ,·, tää pidempään, niin sellaista komponenttia voidaan antaa har- '* 30 vemmin.

Koska esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään farmaseutti-...· sen seoksen valmistamiseksi plasman kolesterolitason alentami- seen käsittelemällä aktiivisten ainesten yhdistelmällä, joissa 35 mainitut aktiiviset yhdisteet voidaan antaa erikseen, keksintö kohdistuu myöskin yksittäisten farmaseuttisten seosten yhdistämiseen kittimuodossa. Toisin sanoen kysymyksessä on kit- 116220 17 ti, jossa kaksi erillistä yksikköä yhdistetään: kolesterolin biosynteesin farmaseuttinen inhibiittoriseos ja rikki-substi-tuoitu atsetidinoni kolesterolin absorbointia inhiboiva farmaseuttinen seos. Kitti sisältää edullisesti ohjeen erillisten 5 komponenttien annostelua varten. Kittimuoto on erityisen edullinen kun erilliset komponentit on annettava erilaisina annos-tusmuotoina (esim. oraalisina tai parenteraalisina) tai annetaan erilaisina annostusmäärinä.

10 Seuraavassa on esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Termit cis ja trans viittaavat suhteellisiin orientaatioihin atsetidinonin 3- ja 4-asemissa ellei toisin ole mainittu. Termi "J" viittaa protonin NMR-kytkentäkertoimeen hertseissä atsetidinonin 3- ja 4-substituoitujen protoninen 15 välillä. CD-spektri saatiin liuoksina metanolissa.

Esimerkki 1

ja0H

20 Ph I

An , V · Vaihe 1: Seosta, jossa on 4-fluorianiliinia (128 ml) ja 4-t- V '· butyylidimetyylisilyylioksibentsaldehydiä (290 g) tolueenissa : ! 25 (1,2 1) kuumennetaan refluksoiden Dean-Stark-trapissa. 24 tun- nin kuluttua väkevöidään tyhjössä, ja jäännös liuotetaan lämpi-mään heksaaniin (0,2 1). Jäähdytetään -20°:een, ja saatu imiini (378 g, 94 %:n saanto) otetaan talteen suodattamalla; sp.: 51,4-52,2°C.

30 ;·. Vaihe 2: Seokseen, jossa on fenyylietyylimerkaptoetikkahappoa (0,55 g) [valmistettu kahdessa vaiheessa i) fenetyylimerkaptaa- i | » '· ’· nin ja etyylibromiasetaatin reaktiolla ja ii) saippuoimalla , t etanolisella vesipitoisella NaOH:lla], vaiheessa 1 valmistettua ; ;';35 imiiniä ja trietyyliamiinia (TEA) (1,2 ml) CH2Cl2:ssa (20 ml) >··; lisätään dimetyyliaminofosforyylidikloridia 0°C:ssa. Sekoite- 116220 18 taan yön yli antaen samalla reaktion lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos jaetaan etyyliasetaatin (EtOAc) ja 10 % NaHC03:n kesken. Orgaaninen kerros pestään (H20), kuivataan (MgS04) ja väkevöidään, sitten jäännös puhdistetaan flash-kromatografoi-5 maila silikalla käyttäen heksaani/EtOAc:a (20:1), jolloin saadaan keltaista öljyä (0,48 g, 34 %). Tämä öljy analysoidaan HPLCrlla Chiralcel OD-pylväällä käyttäen heksaani/isopropyyli-alkoholia (66:1), ja toinen piikki otetaan talteen.

10 Vaihe 3: Vaiheen 2 tuotetta (215 mg) CH3CN:ssa (21 ml) käsitellään 0°C:ssa 48 % HF:lla (2,5 ml). Sekoitetaan yön yli antaen sammalla lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos jaetaan eetterin (Et20) ja kylmän veden kesken, ja orgaaniset kerrokset pestään 10 % NaHC03:lla ja vedellä. Kuivataan (MgS04) , ja orgaaninen 15 kerros väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan flash-kromatogra-foimalla silikalla käyttäen heksaani/EtOAc:a (5:1), jolloin otsikkoyhdiste (1) otetaan talteen värittömänä kiinteänä aineena (0,16 g, 96 %). SIMS 394 (M+H), 256 (100 %); Alkuaineanalyysi laskettu C23H20NO2SF-0,25H20: lie : C 69,41 H 5,19 N 3,52; 20 saatu: C 69,42 H 5,26 N 3,45; [a]D25 = +44,8° (1,25 mg/ml CH3OH) ; 1H NMR CDCl3: 2,95 (m, 4H) , 3,93 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 4,67 (d, J=2,4 Hz), 5,06 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (dd, 2H), V : 7,15-7,3 (9H).

·,':

: ' 25 Menetelmä B

rT rfH

»P"0, , ° U„ „ • .30 r 1 la «· ;·, Vaihe 1: Liuos, jossa on klooriasetyylikloridia (9,76 ml) a * CH2Cl2:ssa (110 ml) lisätään tipottain 0°C:ssa liuokseen, jossa ·· · on (S)-4-f enyylioksatsolidinonia (10,0 g), TEA:a (35 ml) ja dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) (0,5 g) CH2Cl2:ssa (150 ml).

; j 35 Reaktio lämmitetään asteittain huoneenlämpötilaan, sitten lisä-_.·> tään silikageeliä (noin 50 g) ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen

EtOAc/heksaania (1:4), jolloin saadaan väritöntä kiinteää ainetta (11,3 g, 77 %).

116220 19 5 Vaihe 2: Fenyylietyylimerkaptaania lisätään liuokseen, jossa on vaiheen 1 tuotetta (6,0 g) ja TEA:a (5,1 ml) CH2Cl2:ssa (0,1 1). Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia, sitten lisätään silikageeliä (noin 50 g) ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen 10 EtOAc/heksaania (1:4), jolloin saadaan väritöntä kiinteää ainetta (7,81 g, 92 %), joka voidaa kiteyttää EtOAc/heksaanista (1:4) .

Vaihe 3: Titaanitetraisoproksidia (7,5 ml) lisätään sekoitet-15 tuun liuokseen, jossa on TiCl4:a (75 ml IN TiCl4:a CH2Cl2:ssa) CH2Cl2:ssa (200 ml) 0°C:ssa. 15 minuutin kuluttua lisätään vaiheen 2 tuotetta (34,1 g) ja 5 minuuttia myöhemmin lisätään menetelmän A, vaiheen 1 imiiniä (66 g). Reaktio jäähdytetään -40°C:een, odotetaan 20 minuuttia ja lisätään di-isopropyyli-20 etyyliamiinia (35 ml). 15 tunnin kuluttua -40°C:ssa reaktio jäähdytetään -70°C:een ja isopropyylialkoholia (250 ml) lisätään. Lämmitetään asteittain huoneenlämpötilaan yli 6 tunnin I f ’ ajan, sitten lisätään 0,1N HCl:a (500 ml), ja reaktioseos jae- J * ’ taan Et20:n kanssa. Orgaaninen kerros pestään (H20) ja kuiva- / 25 taan (MgS04) , väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan kiteyttämäl- * ; lä CH3OH:sta, jolloin saadaan väritöntä kiinteää ainetta (30,9 g, 46 %) .

y » * t

Vaihe 4: Liuos, jossa on vaiheen 3 tuotetta (10 g) tolueenissa Γ·^ 30 (0,5 1) kuumennetaan 90°C:een ja N,O-bis(trimetyylisilyyli)- v. asetamidia (BSA) (7,4 ml) lisätään. Tunnin kuluttua reaktio » » jäähdytetään 45°C:een ja tetrabutyyliammoniumfluoridia (TBAF) f t ··'· · (0,47 g) lisätään. Seuraavan 18 tunnin aikana lisätään vielä » jaksottain BSA:a (yhteensä 3 mooliekvivalenttia) ja sekoitusta : ;35 jatketaan 45°C:ssa. Kokonaisajan 24 tunnin kuluttua reaktio ;" I laimennetaan CH3OH:lla (150 ml) ja sekoitetaan huoneenlämpöti- 116220 20 lassa tunnin ajan. Seos väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen heksaani/EtOAc:a (10:1) trans-isomeerin eluoimiseksi. Eluoimista jatketaan hek-saani/EtOAc:11a 5:1, jolloin saadaan cis-isomeeri.

5

Vaihe 5: Liuoksia, joissa on vaiheen 4 trans- ja cis-isomeereja CH3CN:ssa käsitellään erikseen vesipitoisella HF:lla menetelmän A, vaiheen 3 käsittelyn mukaisesti, jolloin saadaan trans- ja cis-atsetidinoneja 1 ja la, vastaavsti.

10 la: CIMS 394 (M+H) 100 %; Alkuaineanalyysi laskettu C23H20NO2SF:lle: C 70,21 H 5,13 N 3,56 S 8,15; saatu: C 70,33 H 5,43 N 3,71 S 8,20. 1H NMR CDC13: 2,78 (m, 4H), 4,52 (d, J=5Hz, 1H), 5,23 (d, J=5Hz, 1H), 6,82-7,3 (13H).

15 Käyttäen esimerkin 1, menetelmän B, vaiheissa 3 ja 4 kuvattua käsittelyä käytetään 4-metoksibentsylideenianisidiinia seuraa-vien yhdisteiden valmistamiseksi: 20 Ph^^S,'f— N.

O Ph & • · * 1^: Alkuaineanalyysi laskettu C24H23N02S: lie: C 74,01 H 5,95 25 N 3,6 S 8,22; saatu: C 74,19 H 6,0 N 3,73 S 8,03; [Θ] 232nM = +3,4xl04, [Θ] 248 nM = -3,7xl04; 1H NMR CDC13 -. 2,95 * (m, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 3,95 (d, J=2,2Hz, 1H) , 4,72 (d, J=2,2Hz, 1H) , 6,9-7,3 (14H) ; SIMS 390 (M+H), 252 (100 %) * · » . OMa 30 \ n

: J-N

° Ph le: 1H NMR CDCl3: 2,78 (m, 4H) , 3,8 (s, 3H) , 4,53 (d, J=5,5Hz, .'.35 1H) , 5,27 (d, J=5,5Hz, 1H) , 6,9-7,3 (14H)

Esimerkki 2 21 116220

9 W>H 'j' W>H

Pd·^·®* r-r^ ° U.. 0 Ό,

Liuosta, jossa on esimerkin 1 yhdistettä 1 (2,3 g) ja (Is)-( + ) -(10-kemferisulfonyyli)oksatsiridiiniä (1,48 g) tetrahydrofuraa-nissa (THF) (40 ml) kuumennetaan refluksoiden. 14 tunnin kulut-10 tua reaktioseos väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan flash-kro-matografisesti silikalla käyttäen CH2Cl2/isopropyylialkoholia (100:1) ensimmäisen diastereomeerin 2a (0,6 g, 25 %) eluoimi-seksi: Alkuaineanalyysi laskettu C23H20NO3SF:lie: C 67,47 H 4,92 N 3,42; saatu: C 67,12 H 5,02 N 3,43; [Θ] 219 nM = 15 -5,49 x 104, [Θ] 254 nM = +5,2 x 104; [a] D25 = +214,4° (1,25 mg/ml CH3OH) ; 1H NMR CDC13: 3,15 (m, 3H) , 3,92 (m, 2H) , 5,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,0 (bs, 1H), 6,8-6,9 (4H), 7,15-7,35 (8H); CIMS 410 (M+H). Seuraavaksi eluoidaan diastereomeeri 2b, sitten kiteytetään diastereomeeri 2b isopropyylialkoholista 20 (IPA), jolloin saadaan väritöntä kiinteää ainetta (1,48 g, 62 %). Alkuaineanalyysi laskettu C23H2C>N03SF : He : : C 67,47 H 4,92 N 3,42; saatu: C 67,28 H 4,89 N 3,45; [Θ] 233 nM = y; +5,56 x 104, [Θ] 251 nM = -2,79 x 104; [a] D25 = -16° (1,25 mg/ml CH3OH) ; 1H NMR CDC13: 3,1-3,4 (m, 4H) , 4,2 (d, J=2Hz, 1H) , 5,39 25 (d, J=2Hz, 1H) , 6,7 (d, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 7,15-7,35 (8H) ; CIMS 410 (M+H) .

Esimerkin 2 menetelmää käytetään esimerkin 1 yhdisteen la kans- * * t sa, jolloin saadaan seuraavia yhdisteitä: ’•t35 2c: Alkuaineanalyysi laskettu C23H20NO3SF: lie: C 67,47 H 4,92 i * » ‘/h N 3,42 S 7,83; saatu: C 67,21 H5,0 N3,5 S 7,48.

» » 116220 22

Jr—N

0 o s 2d 2d: Alkuaineanalyysi laskettu C23H20NO3SF: lie: C 67,47 H 4,92 N 3,42 S 7,83; saatu: C 67,5 H 5,11 N 3,6 S 7,71.

Esimerkki 3 10 n ? Ϊ ffMe 0 *Ph 2a 0 Ph 15 Esimerkin 1 yhdistettä lb (0,36 g) CH2Cl2:ssa (15 ml) käsitellään 0°C:ssa m-klooriperbentsoehapolla (mCPBA) (0,16 g) -78°C;ssa. 2 tunnin kuluttua lisätään laimeaa NaHS03:a, ja seos lämmitetään huoneenlämpötilaan. Jaetaan EtOAc:n kanssa, ja orgaaninen kerros pestään 10 % NaHC03:lla ja kyllästetyllä suo-20 laliuoksella, sitten kuivataan (MgS04) ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan HPLC:lla silikalla käyttäen EtOAc/heksaa-nia (1:2) yhdisteiden 3a (0,185 g) ja 3b (0,10 g) eluoimiseksi. 3a: Alkuaineanalyysi laskettu C24H23N03S:lie: C 71,09 H 5,72 N 3,45; saatu: C 70,87 H 5,55 N 3,52; [Θ] 220 nM = .··*. 25 +5,36 x ΙΟ4, [Θ] 257 nM = +5,46 x ΙΟ4; 1H NMR CDCl3: 3,15 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,94 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,33 (d, ;'t ' J=2,5Hz, 1H) , 6,9-7,35 (14H) ; 3b: Alkuaineanalyysi laskettu C24H23N03S: lie: C 71,09 H 5,72 N 3,45 S 7,83; saatu: C 70,90 H 5,72 N 3,55; [Θ] 220 nM = 30 -4,8 x ΙΟ3, [Θ] 233 nM = +7,4 x 104; [Θ] 250 nM = -4,0 x 104; 1H NMR CDC13: 3,18 (m, 4H) , 3,8 (s, 3H) , 4,12 (d, J=2Hz, 1H) , ‘•:t ' 5,5 (d, J=2Hz, 1H) , 6,9-7,35 (14H); t"’: Käytetään esimerkin 3 menetelmää yhdisteen le kanssa, jolloin • · · '.35 saadaan seuraavia tuotteita: 23 1 1 6220 Ο ηοΜβ (M* a 5 3c: Alkuaineanalyysi laskettu C24H23N03S· 0,2H20: lie: C 70,46 H 5,77 N 3,42; saatu: C 70,49 H 5,78 N 3,52; 1H NMR CDCl3; 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, J=5,6Hz, 1H), 5,35 (d, J=5,6Hz, 1H), 6,9-7,35 10 (14H).

Mr A « 15 3d: Alkuaineanalyysi laskettu C24H23N03SO, 2H20:lle: C 70,46 H 5,77 N 3,42; saatu: C 70,32 H 5,78 N 3,46; 1H NMR CDCl3; 3,17 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,69 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,55 (d, J=5,2Hz, 1H) , 6,95-7,4 (14H) ; [a] D1 = -136 (CD3OH) .

20

Esimerkki 4 O ^OAc ° "Op 4 .*t Yhdistettä 2b (60 mg) CH2Cl2:ssa (5 ml) ksäitellään TEA:lla (0,025 ml) ja etikkahappoanhydridillä (0,017 ml). 2 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan 30 flash-kromatografisesti silikalla käyttäen EtOAc/heksaania (1:1), jolloin saadaan valkoista kiinteää ainetta. Alkuaine-‘ analyysi laskettu C25H22N04SF: lie: C 66,5 H 4,91 N 3,1 S 7,1; saatu: C 66,28 H 5,10 N 3,29 S 6,99; t : • · · ’•35 Edellistä menetelmää käytetään yhdisteen 4 valmistamiseksi yhdisteiden 2c ja 2d kanssa, jolloin saadaan seuraavia tuottei- 116220 24 ta 4a ja 4b, vastaavasti: ° rf" 5 0 u 4a 4a: Alkuaineanalyysi laskettu C25H22NO4SF: lie: C 66,5 H 4,91 N 3,1 S 7,1; saatu: C 66,36 H 5,13 N 3,23 S 7,02; 1H NMR CDCI3; 2,32 (s, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 10 4,42 (d, J=5,7Hz, 1H), 5,38 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,12-7,35 (9H), 7,44 (d, 2H).

o fY°Ac ^sv/^

°HO

^F 4b 4b: 1H NMR CDCl3; 2,32 (s, 3H) , 3,15 (m, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 4,72 (d, J=5,3Hz, 1H), 5,58 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,35 (9H), 7,40 (d, 2H); 20

Esimerkki 5

o fy0H

S - ... : 5 •\ Vaihe 1: TEA:a (14 ml) lisätään seokseen, jossa on 4-metoksi- bentsyylikloridia (13 ml) ja etyyli-2-merkaptoasetaattia t * · (10 ml) CH2Cl2:ssa (0,2 1) N2:n alla. 48 tunnin kuluttua reak-30 tio laimennetaan Et20:lla (0,5 1), ja orgaaninen faasi pestään peräkkäin 0,3N HCl:lla (3x) ja 10 % NaHC03:lla. Orgaaninen ker-** ’ ros kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan öljyä (22 g) . An- I nos öljyä (5 g) liuotetaan THF:iin (75 ml) ja veteen (75 ml) ja i : LiOH:a (1 g) lisätään. Sekoitetaan 72 tuntia, reaktio laimenne- ’•,35 taan vedellä (0,15 1) ja uutetaan heksaanilla (0,2 1). Vesifaa- ,’’’· si tehdään happameksi IN HCl:lla ja uutetaan EtOAc:lla. Orgaa- 25 ninen kerros pestään (H20) ja kuivataan (MgS04) ja väkevöidään, jolloin saadaan keltaista kiinteää ainetta (4,25 g, 96 %).

Vaihe 2: Seosta, jossa on vaiheen 1 tuotetta (1 g) ja esimerkin 5 1, menetelmän A, vaiheen 1 imiiniä (1,55 g) CH2Cl2:ssa (40 ml) käsitellään dimetyyliaminofosforyylidikloridilla (0,56 ml) 0°C:ssa. Lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 16 tuntia. Reaktio laimennetaan Et20:lla (100 ml) ja pestään peräkkäin IN HCl:lla, 10 % NaHC03:lla ja kyllästetyllä suolaliuok-10 sella. Orgaaninen faasi kuivataan (MgS04) ja väkevöidään, ja saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen heksaani:EtOAc:a (20:1), jolloin saadaan öljyä (0,75 g, 30 %).

15 Vaihe 3: Liuokseen, jossa on vaiheen 2 tuotetta (0,2 g) tri-fluorietikkahapossa (5 ml) lisätään elohopea-asetaattia (121 mg) 0°C:ssa. 15 minuutin kuluttua reaktioseos jaetaan H20:n ja Et20:n kesken. Orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti 20 silikalla käyttäen heksaani:EtOAc:a (10:1), jolloin saadaan öljyä (0,15 g)

Vaihe 4: Seokseen, jossa on vaiheen 3 tuotetta (0,15 g) ja TEA:a (0,06 ml) CH2Cl2:ssa (5 ml) lisätään 2-bromi-41-fluori-25 asetofenonia (86 mg) huoneenlämpötilassa N2:n alla. 5 tunnin ,·, : kuluttua reaktio laimennetaan Et20:lla ja pestään peräkkäin IN

j·. HCl.-lla, 10 % NaHC03:lla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Or- gaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen heksaani:-30 EtOAc:a (9:1), jolloin saadaan öljyä. Tämä analysoidaan ·_’ HPLC:lla käyttäen Chiralcel AS-pylvästä heksaani : IPA: 11a ’·’ ’ (85:15) enantiomeerin 5(1) ( [Θ] 228 nM = -3,77 x 103, : : | [Θ] 244 nM = +3,34 x 103) ja sitten enantiomeerin 5(2) s'·’: ( [Θ] 228 nM = +3,65 x ΙΟ3, [Θ] 244 nM = -3,42 x 103) ’>,35 eluoimiseksi.

116220 26

Vaihe 5: Enantiomeeria 5(2) käsitellään HFrlla esimerkin 1, menetelmän A, vaiheen 3 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan yhdistettä 5. Alkuaineanalyysi C23H17N03SF2: lie: C 64,93 H 4,03 N 3,29 S 7,52; saatu: C 64,87 H 4,39 N 3,31 S 7,52.

5

Esimerkki 6

°H f T

JL S/ (diastereomeeri a) I 11 1 6b (diastereomeeri b) 10 0 Of

Vaihe 1: Liuokseen, jossa on esimerkin 5 vaiheen 4 enantiomeeria 5(2) (0,4 g) CH3OH:ssa (20 ml) lisätään NaBH4:a (28 mg).

2 tunnin kuluttua reaktioseos jaetaan Et20:n ja H20:n kesken.

15 Orgaaniset kerrokset kuivataan ja väkevöidään, ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti käyttäen EtOAc:heksaania (1:6), jolloin saadaan diastereomeeri 6(1) ja 6(2).

Vaihe 2: Vaiheen 1 diastereomeeria 6(1) ja 6(2) käsitellään 20 erikseen HFtlla esimerkin 1, menetelmän A, vaiheen 3 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 6a ja 6b.

6a: 1H NMR CDC13: 2,85 (dd, J=6, 12Hz, 1H), 3,04 (dd, J=3, /.·; 12Hz, 1H) , 4,06 (d, J=2,4Hz, 1H) , 4,7 (d, J=2,4Hz, 1H) , 4,9 (d, J=3,9Hz, 1H) , 6,85-7,35 (12H) .

25 6b: 1H NMR CDCl3: 3,01 (m, 2H) , 3,97 (d, J=2,2Hz, 1H) , 4,7 (d, J=2,2Hz, 1H) , 4,92 (d, J=4,8Hz, 1H) , 6,85-7,36 (12H).

... Esimerkki 7 t · * OH 7a: a 30 7b: diastereomeeri b • * Ιί**.! /1—m 7c: diastereomeeri c I II 7d: diastereomeeri d t": Vaihe 1: Esimerkin 6, vaiheen 1 diastereomeeria 6(1) käsitel- 35 lään mCPBA:lla kuten on kuvattu esimerkissä 3. Tuotteet puhdis- 116220 27 tetaan HPLC:lla silikageelillä eluoiden EtOAc:heksaanilla (1:2), jolloin saadaan diastereomeerit 7(1) ja 7(2).

Vaihe 2: Vaiheen 1 diastereomeeria 7(1) ja 7(2) käsitellään 5 erikseen HF:lla kuten on kuvattu esimerkin 1, menetelmän A vaiheessa 3, jolloin saadaan 7a ja 7b.

1H NMR 10 % CD3OD:11a: 7a: 3,35 (d, 1H) , 3,75 (dd, 1H), 4,22 (s, 1H) , 5,20 (m, 2H) , 6,80 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,38 (m, 10 2H).

7b: 3,02 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 4,21 (d, J=2,lHz, 1H), 5,14 (dd, 1H), 5,41 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,28 (m, 2H).

Sulamispisteet: 7a: 207-211°C; 7b: 110°C (haj.) 15

Esimerkin 6, vaiheen 1 diastereomeeria 6(2) käsitellään vaiheiden 1 ja 2 menetelmiä käyttäen, jolloin saadaan 7c ja 7d.

1H NMR CDCI3 10 % CD3OD:11a: 7£: 3,12 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=2,2Hz, 1H), 5,04 20 (dd, 1H), 5,39 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,20 (m, 6H).

7d: 3,10 (dd, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,07 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,09 ; ’; (dd, J=2,3, 11,0Hz, 1H) , 5,17 (d, J=2,5Hz, 1H) , 6,78 (d, 2H) , ·:1. 6,85 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 7,18 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H) .

25 Sulamispisteet: 7c: 98°C (haj.); 7d: 106,5°C (haj.) • · r 1 1 1 ·

Esimerkki 8 k · « * » » ^ν.ΟΜθ V 1 o r n 3 0

30 °A

0 f311 £(-fA)

Liuosta, jossa on esimerkin 1, menetelmän A, vaiheen 2 rasee- ! : mistä tuotetta (0,185 g) CH2Cl2:ssa (20 ml) käsitellään ’•,35 mCPBA:lla. 3 tunnin kuluttua lisätään NaHS03:a ja NaHC03:a ja sekoitetaan 10 minuuttia, sitten uutetaan EtOAc:lla. Orgaaninen 116220 28 jae puhdistetaan flash-kromatografisesti silikalla käyttäen heksaani:EtOAc:a (4:1), jolloin saadaan yhdistettä 8 valkoisena kiinteänä aineena (0,15 g, 76 %) . Alkuaineanalyysi laskettu C24H23NO4S: lie: C 68,39 H 5,5 N 3,32; saatu: C 68,12 H 5,49 5 N 3,37. EIMS 421 (M+). 1H NMR: 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,23 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,53 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,9 (d, 2H) , 7,1 (m, 1H) , 7,28 (UH) .

Esimerkki 9

10 o o fY°H

/V^ 9a: diastereomeeri a 1¾¾]) 9b: diastereomeeri b 0 O, 15 Vaihe 1: Esimerkin 5 vaiheen 4 tuotetta, eneantiomeeria 5(2) käsitellään esimerkin 3 menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistetaan flash-kromatografisesti käyttäen EtOAc:heksaania (1:3), jolloin saadaan diastereomeeria 9(1) ja diastereomeeria 9(2).

20 Vaihe 2: Vaiheen 1 diastereomeereja 9(1) ja 9(2) käsitellään erikseen HF.-lla esimerkin 1, menetelmän A, vaiheen 3 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 9a ja 9b.

.·. 9a: 1H NMR CDC13: 4,39 (d, J=2,4Hz, 1H) , 4,93 (d, J=16Hz, 1H) , 5,25 (d, J=l6Hz, 1H) , 5,32 (d, J=2,4Hz, 1H) , 5,55 (bs, 1H) , ···. 25 6,85-6,95 (m, 4H) , 7,18-7,30 (m, 6H) , 8,05-8,09 (m, 2H) ; sp. : 112,5-117°C.

.‘t ‘ 5b: 1H NMR CDCl3 5 % CD3OD:lla: 4,39 (d, J=2,1Hz, 1H) , 4,46 (d, J=15Hz, 1H), 4,62 (d, J=15Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,lHz, 1H), 6,75 • t (d, 2H), 6,9 (dd, 2H), 7,08-7,20 (m, 6H), 7,90 (m, 2H) ;

30 sp.: 188-195°C

» · ti* ‘ " Esimerkki 10 S ” 116220 29

Vaihe 1: Käytetään esimerkin 1, menetelmän B vaiheita 1-4 korvaten vaiheen 2 fenetyylimerkaptaani p-metoksibentsyylimer-kaptaanilla.

5 Vaihe 2: Vaiheen 1 isomeeriä käsitellään elohopea-asetaatilla, jolloin saadaan esimerkin 5, vaiheen 3 tuotetta optisesti puhtaassa muodossa.

Vaihe 3: Vaiheen 2 tuote saatetaan reagoimaan 1'-bromi-2-ase-10 tyylitiofeenin kanssa esimerkin 5 vaiheiden 4 ja 5 mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena, sp.: 148-150°C.

Esimerkki 11

is o fy0H

qJi L·n ^

° oF

20 Suoritetaan esimerkin 10 vaiheen 3 menetelmä käyttäen 1'-bromi- 3-asetyylitiofeenia, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena, sp.: 176-178°C. Alkuaineanalyysi laskettu V; C21H16N03S2F:lle: C 61,01 H 3,90 N 3,39 S 15,48; :·. saatu: 61,33 H 4,12 N 3,51 S 15,37.

**·. 25 ·, ; Esimerkki 12 0 rr0H N 0 Of , | ( ‘ Suoritetaan esimerkin 10 vaiheen 3 menetelmä käyttäen 1'-bromi- 3-asetyylipyridiiniä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiin-teänä aineena, sp. : 74-90°C. FAB MS 409 (M+H) .

liiti I t 116220 30

Esimerkki 13

Suoritetaan esimerkin 10 vaiheen 3 menetelmä käyttäen 1'-bromi- 4-asetyylipyridiiniä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, sp.: 65-69°C. Alkuaineanalyysi laskettu C22H17N203SF:lle: 10 C 64,69 H 4,20 N 6,86 S 7,85; saatu: C 65,00 H 4,43 N 6,77 S 7,65.

Esimerkki 14 15 ^X/S, >0^ o

Suoritetaan esimerkin 10 vaiheen 3 menetelmä käyttäen 1'-bromi-20 2-asetyylipyridiiniä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, sp. : 59-64 °C.

. Esimerkki 15

: 0H

J-N

° O, < * ‘ Esimerkin 11 yhdistettä käsitellään NaBH4:lla CH30H:ssa, jol- 30 loin saadaan diastereomeerien seosta kiinteänä aineena, '* sp. : 65-70°C. Alkuaineanalyysi laskettu C2iH18N03S2F : lie: ; ' C 60,71 H 4,37 N 3,37 S 15,4; saatu: C 60,67 H 4,48 N 3,40 s 15,87.

Γ”: * *»

Esimerkki 16 31 116220

0H f I

Esimerkin 12 yhdistettä käsitellään NaBH4:11a CH3OH:ssa 0°C:ssa. 30 minuutin kuluttua kaadetaan CH2C12-veteen, CH2C12-kerros erotetaan, ja tuote puhdistetaan flash-kromatografisesti 10 silikageelillä eluoiden CH2Cl2:CH3OH:lla (95:5), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena, sp.: 85-90°C.

Esimerkki 17 0H [Ϊ· 15 ^ »pNOf

Esimerkin 13 yhdistettä käsitellään käyttäen esimerkin 16 mene-20 telmää, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, sp.: 95-98°C. Alkuaineanalyysi laskettu C22H19N203SF: lie: C 64,3 8 H 4,67 N 6,82 S 7,81; saatu: C 64,09 H 4,95 N 6,67 S 8,06.

» * * ,‘V, Esimerkki 18

.’··. 25 O

% O.

30 Vaihe 1: Esimerkin 10 vaiheessa 1 valmistettu cis-isomeeria • käsitelään esimerkin 10 vaiheen 2 menetelmän mukaisesti, jol- ’ loin saadaan kiinteää ainetta.

Vaihe 2: Vaiheen 1 tuote saatetaan reagoimaan esimerkin 5 vai-. > 35 heiden 4 ja 5 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyh-distettä valkoisena kiinteänä aineena, sp.: 180-185°C. Alku- 32 116220 aineanalyysi laskettu C23H17N02SF2: lie: C 64,93 H 4,03 N 3,29 S 7,54; saatu: C 65,13 H 4,16 N 3,43 S 7,70.

Esimerkki 19 5 0H f| 10 Esimerkin 18 vaiheen 1 tuotetta käsitellään NaBH4:lla esimerkin 16 menetelmän mukaisesti, ja saatua tuotetta käsitellään HFrlla esimerkin 1, menetelmän A, vaiheen 3 menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, sp.: 95-105°C.

15 Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkeinä joistakin tämän keksinnön annosmuodoista. Kussakin termissä "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa kaavan I mukaista yhdistettä.

Esimerkki A

20 Täkletit '; No. Ainesosa mq/tabletti ma/tabletti ·, 25 1 Aktiivinen yhdiste 100 500 ·/· 2 Laktoosi USP 122 113 l i » 3 Maissitärkkelys, elintarvi- 30 40 kelaatu 10 %:isena tahnana puhdistetussa vedessä 30 4 Maissitärkkelys, elintarvi- 45 40 ’ kelaatu » * » ’ 5 Magnesiumstearaatti 3. 7.

: ; yhteensä 3 00 700 » i 116220 33

Valmistusmenetelmä

Kohdat 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuuttia. Seos granuloidaan kohdan 3 kanssa. Märät rakeet jauhe-5 taan karkean seulan (esim. 1/4", 0,63 cm) läpi tarvittaessa. Märät rakeet kuivataan. Kuivat rakeet seulotaan tarvittaessa ja sekoitetaan kohdan 4 kanssa 10 - 15 minuuttia. Lisätään kohta 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivaan kokoon ja punnitaan sopivalla tabletointikoneella.

10

Esimerkki B Kapselit 15 No. Ainesosa mg/tabletti mq/tabletti 1 Aktiivinen yhdiste 100 500 2 Laktoosi USP 106 123 3 Maissitärkkelys, elintarvi- 40 70 20 kelaatu 4 Magnesiumstearaatti NF 4. 2 yhteensä 250 700 I »

Valmistusmenetelmä 25 : Kohdat 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoitettimessa 10 - 15 minuuttia. Kohta 4 lisätään ja sekoitetaan 1-3 mi-nuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatiini- t * kapseleihin sopivalla kapselointikoneella.

30 4 »

Edustavat formulaatiot, jotka sisältävät kolesterolin biosyn- i i < teesi-inhibiittoria ovat hyvin tunnettuja alalla. On todettu, . > > että kun kaksi aktiivista ainesosaa annetaan yksittäisenä seok- : sena, edellä esitetyt annosmuodot substituoiduille atsetidino- 35 niyhdisteille voidaan helposti muuntaa käyttäen alalla tunnettua tietoa.

116220 34 Käyttäen edellä kuvattuja testimenetelmiä, seuraavat in vivo arvot saatiin kaavan I mukaisille esillä oleville yhdisteille. Arvot on annettu prosentuaalisena muutoksena (ts. alenemis-%:na kolesterolin estereissä) kontrolliin verrattuna, sen vuoksi ne-5 gatiiviset luvut ilmaisevat positiivisen lipidiä alentavan vaikutuksen.

Alenemis-% 10 Esim. no. Annos mg/kg

Seerumin Kolesterolin kolesteroli esterit 1 -27 -83 1 3b -20 -82 1 4a -22 -55 1 10 -57 -87 3 15

Kaavan I mukaisille raseemisille yhdistelle tai kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisille diastereomeereille tai enan-tiomeereille, annoksina 0,1 - 25 mg/kg annetut yhdisteet osoit-·,·. 20 tavat -21 - 97 % alenemista kolesterolin estereissä ja ’..'t -57 - 0 alenemis-% seerumin kolesterolissa. Yhdisteet osoitta vat mieluummin -21 - 97 alenemis-% kolesterolin estereissä an-1 noksina 0,1 - 3 mg/kg, mieluiten -21 - 97 % alenemista koletse- rolin estereissä annoksina 0,1 - 1 mg/kg.

i ’* 25

Claims

116220 35

1. Yhdiste, jolla on kaava 5 ° 4—N. . o Ar> tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että Ar1 on fenyyli, R10-substituoitu fenyyli, pyridyyli tai tienyyli;

10 Ar2 on fenyyli tai R4-substituoitu fenyyli; Ar3 on fenyyli tai R5-substituoitu fenyyli; X ja Y ovat -CH2-; R on -OR6 tai -0(C0)R6; R1 on vety; tai R ja R1 yhdessä ovat =0; q on O tai 1; 15 ronO, 1, tai 2; m ja n ovat toisistaan riippumatta 0,1 tai 2; edellyttäen, että m:n, n:n ja q:n summa on 1 tai

2; R4 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta alempi alkyyli, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 tai -0(CH2)i-5OR6;

20 R5 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta -OR6 ja halogeeni; ; ‘ R6 on vety, alempi alkyyli, fenyyli ja fenyyli-substituoitu alempi alkyyli; ja ' R9 on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-substituoitu alempi alkyyli; ja R10 on 1 - 5 substituenttia riippumattomasti valittu joukosta alempi alkyyli, -OR6 ja :/.i halogeeni. 25 •: ·. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ar1 on fenyyli, R10- substituoitu fenyyli tai tienyyli, Ar2 on R4-substituoitu fenyyli ja Ar3 on fenyyli tai , . R5-substituoitu fenyyli. : : 30

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että q on 0, X ja Y :·... ovat kumpikin -CH2-ja m:n ja n:n summa on 2.

*' 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että q on 1, X ja Y ,:.: ovat kumpikin -CH2-, m:n ja n:n summa on 1, R1 on vety ja R on -OR6, jossa R6 on :,,,: 35 vety tai jossa R ja R1 yhdessä muodostavat =0-ryhmän. 116220 36

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on valittu joukosta trans-l-(4-fluorifenyyli)-4-(4-hydroksifenyyli)-3-[(2-fenyylietyyli)tio]-2-atsetidinoni; trans-4-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-3-[(2-fenyylietyyli)tio]-2-atsetidinoni; 5 cis-4-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-3-[(2-fenyylietyyli)tio]-2-atsetidinoni; trans-l-(4-fluorifenyyli)-4-(4-hydroksifenyyli)-3-[(2-fenyylietyyli)sulfinyyli]-2-atse- tidinoni; cis-l-(4-fluorifenyyli)-4-(4-hydroksifenyyli)-3-[(2-fenyylietyyli)sulfmyyli]-2-atse- tidinoni; 10 trans-4-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-3-[(2-fenyylietyyli)sulfinyyli]-2-atsetidinoni; cis-4-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-3-[(2-fenyylietyyli)sulfinyyli]-2-atsetidinoni; trans-4-[l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-3-[(2-fenyylietyyli)sulfinyyli]-2-atsetidinyyli]-fenyyliasetaatti; cis-4-[l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-3-[(2-fenyylietyyli)sulfinyyli]-2-atsetidinyyli]-fenyyli-15 asetaatti; (+/-)-trans-4-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-3-[(2-fenyylietyyli)sulfonyyli]-2-atsetidi- noni; trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksifenyyli)- 2-atsetidinoni; 20 trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksietyyli]tio]-4-(4-hydroksi- fenyyli)-2-atsetidinoni; (3R,4R)-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-oksoetyyli]sulfinyyli]-4-(4-hyd- roksifenyyli)-2-atsetidinoni; : ‘: l-(4-fIuorifenyyli)-3(R)-[[2-(4-fluorifenyyli)-2(R)-hydroksietyyli]sulfinyyli]-4(R)-(4- 25 hydroksifenyyli)-2-atsetidinoni; . · · ·. l-(4-fluorifenyyli)-3(R)-[[2-(4-fluorifenyyli)-2(S)-hydroksietyyli]sulfinyyli]-4(R)-(4- • · i *'. hydroksifenyyli)-2-atsetidinoni; • · · : (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(2-tienyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi- i1· fenyyli)-2-atsetidinoni; v ·' 30 (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(3-tienyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi- fenyyli)-2-atsetidinoni; I : ’. (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(3-pyridinyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi- • · · · .···. fenyyli)-2-atsetidinoni; ] ·' (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-pyridinyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi- 35 fenyyli)-2-atsetidinoni; (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(2-pyridinyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi-:v. fenyyli)-2-atsetidinoni; ‘. (3R,4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-hydroksi-2-(3-tienyyli)etyyli]tio]-4-(4-hyd- * roksifenyyli)-2-atsetidinoni; 116220 37 (3R/4R)-trans-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-hydroksi-2-(4-pyndinyyli)etyyli]tio]-4-(4-hyd- roksifenyyli)-2-atsetidinoni; (3S/4R)-cis-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-oksoetyyli]tio]-4-(4-hydroksi- fenyyli)-2-atsetidinoni; 5 (3S,4R)-cis-l-(4-fluorifenyyli)-3-[[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksietyyli]tio]-4-(4-hyd-roksifenyyli)-2-atsetidinoni.

6. Farmaseuttinen seos ateroskleroosin ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, tai plasman kolesterolitasojen alentamiseen, tunnettu siitä, että se sisältää minkä tahansa palo tenttivaatimuksen 1, 2, 3,4 tai 5 mukaista yhdistettä yksinään tai yhdistelmänä kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin kanssa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.

7. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 6 mukaistan farmaseuttista seosta, 15 tunnettu siitä, että sekoitetaan minkä tahansa patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukaista yhdistettä yksinään tai yhdistelmänä kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin kanssa, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukaisen yhdisteen käyttö 20 lääkeaineen valmistamiseen ateroskleroosin hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, tai plasman kolesterolitasojen alentamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää minkä tahansa patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukaista yhdistettä yksinään tai yhdistelmänä kolesterolin biosynteesi-inhibiittorin ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. 25 .··.

9. Kitti, joka sisältää erillisessä säiliössä yksittäisen pakkauksen farmaseuttisia seok- • · siä yhteiskäyttöön ateroskleroosin hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi tai plas-man kolesterolitasojen alentamiseksi, tunnettu siitä, että yhdessä säiliössä on te-·' 1 1 hokas määrä kolesterolin biosynteesi-inhibiittoria farmaseuttisesti hyväksyttävässä v : 30 kantajassa, ja toisessa säiliössä on tehokas määrä minkä tahansa patenttivaatimuk sen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukaista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa. » » » 5 116220 38