DE69526679T2

DE69526679T2 - Enterokinetisches benzamid

Info

Publication number: DE69526679T2
Application number: DE69526679T
Authority: DE
Inventors: Rene Bosmans; Adrianus Schuurkes; Henri Van Daele
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2015-11-17
Also published as: RU2154643C2; CA2205573A1; AP777A; NO2010003I1; FR10C0001I1; SK65297A3; NO2019044I1; HRP950571A2; AP9700992A0; RO116279B1; FI972203A0; LU91644I2; US5948794A; FI120147B; BG63710B1; NL300435I1; AU4299296A; ZA959996B; UA59334C2; NO972143D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Benzamidderivat und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neue Verbindung enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Beschwerden, bei denen die Darmmotilität, insbesondere die Motilität des Dickdarms, herabgesetzt ist.
Aus unserer am 26. September 1990 veröffentlichten EP-0,389,037-A sind N-(3-Hydroxy-4-piperidinyl)- (dihydrobenzofuran- oder -dihydro-2H-benzopyran)carboxamidderivate, die das Motilität des Magen-Darm-Trakts stimulieren, bekannt. Aus unserer am 11. September 1991 veröffentlichten EP-0,445,862-A sind N-(4-Piperidinyl)- (dihydrobenzofuran- oder -dihydro-2H-benzopyran)carboxamidderivate, die ebenfalls die Motilität des Magen- Darm-Trakts stimulieren, bekannt.
Die Verbindung, die der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist, unterscheidet sich hiervon durch ihre überlegenen enterokinetischen Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Der chemische Name der Verbindung der Formel (I) ist 4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Letztere können zweckmäßig durch Behandeln der Basenform mit solch einer geeigneten Säure erhalten werden. Zu den geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p- Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche. Außerdem umfaßt der Ausdruck "Additionssalz" im vorliegenden Zusammenhang die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze bilden können. Beispiele solcher Solvate sind Hydrate, Alkoholate und ähnliche. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit einer Base in die freie Basenform überführt werden. Im folgenden bedeutet der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)", wenn nicht anders angegeben, die Verbindung der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Verbindungen der Formel (I), die von Interesse sind, sind die Säureadditionssalze, die durch Behandeln der Basenform der Verbindung der Formel (I) mit Halogenwasserstoffsäuren oder Butandisäure gebildet werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind 4-Amino-5- chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-monohydrochlorid und 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamidbutandioat(1 : 1)
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach in EP- 0,389,037-A und EP-0,445,862-A offenbarten Vorschriften darstellen. Eine Reihe alternativer Darstellungen sind im folgenden angeführt.
Bei den folgenden Synthesen lassen sich die Reaktionsprodukte nach allgemein auf diesem Gebiet bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Destillation, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, z. B. Chlor, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy (Mesylat) oder p-Toluolsulfonyloxy (Tosylat), steht in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Triethylamin N-alkyliert. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindgkeit kann man einen geeigneten Katalysator wie Kaliumiodid zusetzen.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch durch eine N- Acylierungreaktion einer Carbonsäure der Formel (IV) oder einer reaktiven Zwischenstufe davon mit einem Amin der Formel (V) dargestellt werden. Diese N-Acylierung läßt sich durchführen, indem man die beiden Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, rührt.
Die oben erwähnten Zwischenprodukte sind im Stand der Technik bekannt, oder ihre Darstellung wird in EP- 0,389,037-A und EP-0,445,862-A erwähnt.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen herausragende, die Darmmotilität stimulierende Eigenschaften auf. Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) zeigen insbesondere wesentliche motilitätsverstärkende Wirkungen auf Dünn- und Dickdarm. In anderen Worten: die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) haben enterokinetische Eigenschaften. Diese Eigenschaften werden durch die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Beispiele belegt. Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) verstärken die nichtadrenerge, nicht-cholinerge (NANC) Anregung und den Vortrieb von Kotpellets durch den Dickdarm. Zusätzlich beschleunigen sie die Entleerung des Magens und die Kontraktionen des Dünndarms und haben eine fördernde Wirkung auf cholinerge Nerven. Auch fehlen diesen Verbindungen 5-HT2- oder 5-HT3-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften. Außerdem zeigen die vorliegenden Verbindungen in-vivo-Wirkung, wie durch den "Telemetrische Aufzeichnung der Kolonmotilität in wachen Hunden"-Test gezeigt wird.
Angesichts ihrer nützlichen, die Enterokinetik verbessernden Wirkung lassen sich die vorliegenden Verbindungen für Verabreichungszwecke in verschiedene Formen bringen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig vermischt, wobei dieser Träger je nach der für die Anwendung gewünschten Präparatform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorteilhaft in einer vorzugsweise für die orale oder rektale Verabreichung oder Verabreichung durch parenterale Injektion geeigneten Einheitsdosisform vor. Zum Beispiel lassen sich bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform beliebige der üblichen pharmazeutischen Medien, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole usw. für orale Flüssigpräparate wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Haftmittel, Sprengmittel usw. bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwenden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosisformen dar, für die natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralzusammensetzungen umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest größtenteils, obwohl weitere Bestandteile zum Beispiel zur Löslichkeitsverbesserung ebenfalls vorliegen können. Lösungen für Injektionszwecke zum Beispiel lassen sich mit einem Träger herstellen, der Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung enthält. Auch lassen sich Suspensionen für Injektionszwecke herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliche verwendet werden können. Bei Zusammensetzungen, die sich zur perkutanen Verabreichung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleinen Mengen beliebiger Zusatzstoffe, die auf der Haut keine wesentliche schädigende Wirkung hervorrufen. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen als Hilfe dienen. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf verschiedene Arten verabreichen, z. B. als Transdermalpflaster, als Spot-on-Aufgußmittel oder als Salbe.
Zur leichten Verabreichbarkeit und um Dosiseinheitlichkeit zu gewährleisten, werden die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders vorteilhaft in Einheitsdosisform formuliert. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen betrifft der Ausdruck Einheitsdosisform physikalisch abgeteilte Einheiten, die sich als Dosierungseinheit eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß im Zusammenhang mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele solcher Einheitsdosisformen sind Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchkerbe und Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, Teelöffel, Esslöffel usw., sowie deren abgeteilte Mehrfache.
In Anbetracht ihrer Fähigkeit, die Motilität des Darmsystems zu stimulieren und insbesondere ihrer Fähigkeit, die Dickdarmmotilität zu steigern, eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Normalisierung oder Verbesserung der Darmpassage bei Patienten, die an Symptomen leiden, welche mit einer Motilitätsstörung einhergehen, z. B. verringerte Peristaltik des Dünn- und Dickdarms, und zwar allein oder in Kombination mit verzögerter Magenentleerung.
Aufgrund der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen können sie bei einem Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich des Menschen eingesetzt werden, die an Motilitätsstörungen des Darmsystems, wie zum Beispiel Verstopfung, Pseudoobstruktion, Darmatonie, postoperativer Darmatonie, Reizkolon ("irritable bowel syndrome", IBS) und arzneimittelinduzierter verzögerter Passage leiden. Sie können insbesondere bei einem Verfahren zur Behandlung von Motilitätsstörungen des Dickdarms Verwendung finden. Die in Rede stehenden Verbindungen können weiterhin zur Erleichterung der Reinigung des Dickdarms oder zur Erleichterung von Intubation und/oder Endoskopie angewendet werden. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer den (Dünn- und Dick-)Darm wirksam stimulierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an Warmblüter einschließlich des Menschen. Es wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel bereitgestellt, insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Beschwerden, bei denen Dünn- und Dickdarmmotilität bzw. -passage gestört sind.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 0,02 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Auch kann eine Behandlungsmethode darin bestehen, daß man den Wirkstoff nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreicht.

Experimenteller Teil

Beispiel 1

4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure (0,05 mol) (deren Herstellung in EP-0,389,037-A beschrieben wurde) wurde in Trichlormethan (135 ml) suspendiert und auf ±5ºC gekühlt. Bei einer Temperatur von unter 10ºC wurde N,N-Diethylethanamin (0,05 mol) zugetropft. Chlorameisensäureethylester (0,05 mol) wurde zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde 40 min gerührt, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die so erhaltene Mischung wurde im Verlauf von 20 min zu einer Lösung von 1-(3-Methoxypropyl)-4- piperidinamin (0,05 mol) in Trichlormethan (35 ml) getropft. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde 150 min gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Der Niederschlag wurde über einen Glasfilter abfiltriert und mit Wasser und CHCl&sub3; gewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) + 50%iger NaOH-Lösung (1 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (100 ml) gerührt. Diese Mischung wurde mit HCl/2-Propanol (7,2 ml; 5,29 N) angesäuert. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (15 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 12,6 g (62%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3- methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäuremonohydrochlorid (Verb. 1) erhielt.

Beispiel 2

Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-(4- piperidinyl)-7-benzofurancarbonsäure (0,01 mol), 1- Chlor-3-methoxypropan (0,012 mol), N,N-Diethylethanamin (2,1 ml) und KI (katalytische Menge) in N,N- Dimethylformamid (75 ml) wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Laufmittel CHCl&sub3;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrockent (Vakuum; 80ºC), wodurch man 1,40 g (35%) 4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäure-monohydrochlorid (Verb. 1) erhielt.

Beispiel 3

Die Reaktion wurde unter einem N&sub2;-Strom durchgeführt. 4- Amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarbonsäure (0,18 mol) wurde in Tetrahydrofuran (360 ml) gelöst, und diese Lösung wurde gerührt und auf ±3ºC abgekühlt. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,18 mol) wurde in einer Portion zugegeben, und die Kühlung wurde entfernt. Die Mischung wurde 75 Minuten lang gerührt (wurde nach 30 Minuten homogen). Eine Lösung von 1-(3-Methoxypropyl)- 4-piperidinamin (0,18 mol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde zugetropft (exothermer Temperaturanstieg von 23ºC auf 27ºC). Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Es wurde mit weiterem 1,1'-Carbonylbis-1Himidazol versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 75 Minuten lang gerührt. Weiteres 1-(3-Methoxypropyl)-4- piperidinamin (0,0125 mol) wurde zugegeben (in 10 ml THF). Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 2,5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung 13 Stunden lang gerührt und dabei auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde 8 Stunden lang in Wasser (360 ml) gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 30ºC), wodurch man 62,9 g (95%) 4-Amino-5- chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäure-manohydrat Schmp. 90,7ºC (Verb. 2) erhielt.

Beispiel 4

Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in warmem Ethanol (25 ml) gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von (+)-(S)-Milchsäure (1,45 g, 0,0135 mol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Unter ständigem Rühren setzte bei 23ºC die Kristallisation ein. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55ºC; 72 Stunden), wodurch man 3,7 g (62%) 4-Amino-5- chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-(+)-(S)-2- hydroxypropansäuresalz (1 : 1); Schmp. 170,4ºC (Verb. 3) erhielt.
Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in warmem Ethanol (35 ml)/Wasser (3,5 ml) gelöst. Hierzu wurde Phosphorsäure (0,929 ml) gegeben, worauf die Kristallisation fast sofort einsetzte. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55ºC; 72 Stunden), wodurch man 5,87 g (97,7%) 4-Amino-5-chlor- 2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7- benzofurancarbonsäureamid-phosphorsäuresalz (1 : 1); Schmp. 259,6ºC (Verb. 4) erhielt.
Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in warmem Ethanol (35 ml)/Wasser (3,5 ml) gelöst. Hierzu wurde eine 48%ige Bromwassetstoffsäurelösung (1,52 ml) gegeben, worauf die Kristallisation fast sofort einsetzte. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 13ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55ºC; 72 Stunden), wodurch man 5,4 g (93,2%) 4-Amino- 5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-hydrobromid (1 : 1); Schmp. 280,1ºC (Verb. 5) erhielt.
Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in warmem Ethanol (25 ml) gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von Bernsteinsäure (1,6 g) in Ethanol (10 ml)/Wasser (3,5 ml) gegeben. Anreiben führte zur Kristallisation. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55ºC; 72 Stunden), wodurch man 5,7 g (91%) 4-Amino-5-chlor-2,3- dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7- benzofurancarbonsäureamid-butandioat (1 : 1); Schmp. 197,2ºC (Verb. 6) erhielt.

Beispiel 5

Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst und mit Wasser (3,5 ml) versetzt. Zu dieser Mischung wurde Schwefelsäure (0,75 ml) getropft. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei ±22ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55-60ºC; 72 Stunden), wodurch man 6,1 g (101%) 4-Amino-5-chlor- 2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7- benzofurancarbonsäureamid-sulfat (1 : 1); Schmp. 267,5ºC (Verb. 7) erhielt.
Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst und mit Wasser (3,5 ml) versetzt. Zu dieser Mischung wurde Methansulfonsäure (0,88 ml) getropft. Die Mischung wurde gerührt und dann getrocknet (Vakuum; 55-60ºC; 72 Stunden), wodurch man 6 g (100%) 4-Amino- 5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4- piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamidmethansulfonsäuresalz (1 : 1); Schmp. 286ºC (Verb. 8) erhielt.
Verbindung (2) (5 g, 0,0129 mol) wurde bei 60-65ºC in Methylisobutylketon (35 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurde Essigsäure (0,8 ml) getropft (Temperaturanstieg auf 75ºC). Die Ausfällung setzte nahezu sofort ein. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 20 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 55-60ºC; 72 Stunden), wodurch man 5,5 g (99%) 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3- methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-essigsäuresalz (1 : 1); Schmp. 156,1ºC (Verb. 9) erhielt.

C. Pharmakologische Beispiele

Beispiel 6

Stimulierung von nicht-adrenergen, nicht-cholinergen Nerven bewirkt eine Relaxation mit anschließender Kontraktion. Die Relaxation wird über einen Transmitter vermittelt, bei dem es sich nicht um Noradrenalin, Stickstoffmonoxid oder ATP handelt. Die Kontraktion wird über einen Transmitter vermittelt, bei dem es sich nicht um Acetylcholin handelt.
Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (350-600 g, nicht nüchtern) wurden durch Genickbruch und anschließendes Abtrennen des Kopfes getötet. Der Colon ascendens wurde entnommen und das Lumen wurde durch wiederholtes Waschen mit De-Jalon-Lösung gesäubert. Nach vorsichtiger Dissektion des Mesenteriums wurde der Colon ascendens in 4 Segmente mit einer Länge von jeweils 3 cm geteilt. Jedes dieser Segmente wurde vertikal in einem Organbad mit 100 ml De-Jalon-Lösung fixiert. Das Organbad wurde bei 37ºC gehalten und mit einer Mischung von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Die α-, β- und muskarinischen Rezeptoren wurden blockiert, indem man der Lösung Phentolamin (10&supmin;&sup6; M), Propanolol (3 · 10&supmin;&sup7; M) und Atropin (3 · 10&supmin;&sup7; Mol) zusetzte. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen. Das Präparat wurde wiederholt gestreckt, bis eine Basalspannung von 40 mN erreicht worden war, und 45 bis 60 Minuten stabilisieren gelassen. Um eine maximale Kontraktion zu erzielen wurde der Badlösung Histamin (3 · 10&supmin;&sup5; M) zugefügt. Der Kolonstreifen wurde über seine ganze Länge mittels zweier Platinelektroden transmural erregt, wobei die Anode durch das Kolonlumen geführt war, während sich die Kathode in der Badlösung befand. Das Präparat wurde alle 5 Minuten 10 Sekunden lang mit Rechteckimpulsen (9 V, 1ms/Impuls) bei verschiedenen Frequenzen angeregt. Die elektrische Stimulierung bewirkte eine Relaxation ( = AN-Reaktion), der unmittelbar im Anschluß eine Kontraktion ( = AUS-Reaktion) folgte. Die Präparate wurden zunächst dreimal bei 0,4 Hz stimuliert, wodurch man eine submaximale Relaxation erhielt, und anschließend wurden drei Stimuli bei 1,5 Hz verabreicht, was zu einer submaximalen Kontraktion führte. Dann wurden der Badflüssigkeit die Testverbindungen zugesetzt, und die beiden Stimuli (0,4 Hz und 1,5 Hz) wurden jeweils dreimal wiederholt. Bei einer Konzentration von 3 · 10&supmin;&sup7; M bewirkte die Testverbindung eine 100%ige Steigerung der AUS-Reaktion im Vergleich zum Ausgangswert.

Beispiel 7

Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (350 g oder mehr, nicht nüchtern) wurden durch Genickbruch und anschließendes Abtrennen des Kopfes getötet. Der Colon descendens wurde ±5 cm vom Rectum abgeschnitten, auf einer Länge von ±40 cm aufgeschnitten und ligiert und von anhaftendem Gewebe befreit. Befanden sich im Kolon wenigsten 10 Pellets, so wurde das Gewebe in einen Glasbecher mit 200 ml Krebs-Henseleit-Lösung überführt, mit einer Mischung von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast und bei 37ºC gehalten. Die Lösung enthielt entweder das reine Lösungsmittel oder die Testverbindung. Über eine Zeitspanne von maximal 60 Minuten wurden die ausgeworfenen Pellets alle 5 Minuten gezählt und aus der Lösung entfernt.
Für die einzelnen Zeitpunkte wurde die kumulierte Anzahl an aus dem Kolon ausgeworfenen Pellets als Prozentsatz der beim Start des Experiments im gesamten Kolon vorhandenen Gesamtanzahl an Pellets ausgedrückt. Zeit-Reaktions-Kurven wurden erstellt, indem man die kumulierte prozentuale Anzahl an aus dem Kolon ausgeworfenen Pellets gegen die Zeit auftrug.
Betrug die Konzentration der vorliegenden Verbindung 3 · 10&supmin;&sup9; M, so wurden innerhalb von 10 Minuten 80% der ursprünglichen vorhandenen Menge an Pellets ausgeworfen.

Beispiel 8

Meerschweinchenileum-Koaxialstimulation.

Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (Körpergewicht ± 500 g) wurden durch Genickbruch und anschließendes Abtrennen des Kopfes getötet. Das Ileum wurde entfernt und mit erwärmter und mit Sauerstoff behandelter Krebs-Henseleit-Lösung gereinigt. Nichtterminale intakte Meerschweinchenileumabschnitte mit einer Länge von 4,5 cm wurden vertikal mit einer Vorlast von 1 g in 100 ml Krebs-Henseleit-Lösung (37,5ºC), die mit einer Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast wurde, suspendiert. Der Ileumabschnitt wurde über seine ganze Länge mittels zweier Platinelektroden transmural erregt, wobei die Anode durch das Ileumlumen geführt war, während sich die Kathode in der Badlösung befand. Die Präparation wurde durch einzelne, von einem programmierbaren Stimulator stammende Rechteckimpuls- Reize [1 msec; 0,1 Hz; submaximale Reaktion (Strom, der zu 80% der Maximalreaktion führt)] erregt. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen. Während einer 30-minütigen Stabilisierungszeit wurden die Streifen wiederholt auf eine Spannung von 2 g gedehnt, um zu einer Dauerspannung von 1 g zu gelangen. Bevor mit der elektrischen Stimulation begonnen wurde, wurde eine Dosis-Effekt-Summenkurve von Acetylcholin gegeben. Mit der elektrischen Stimulation wurde bei supramaximalem Strom begonnen, um die Maximalamplitude der Zuckreaktionen zu bestimmen. Sobald diese Reaktionen stabil waren, wurde submaximal stimuliert, um 80% der Maximalreaktion zu erhalten, bis die Zuckreaktionen mindestens 15 Minuten lang konstant waren, wonach eine Einzeldosis der Testverbindung in das Bad gegeben wurde. Die Amplitude der Zuckreaktion fünf Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wird mit der Amplitude vor der Verabreichung der Testverbindung verglichen. Bei einer Konzentration von 3 · 10&supmin;&sup9; M wurde bei der vorliegenden Verbindung eine Erhöhung der Amplitude der Zuckreaktion von über 5% beobachtet.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-monohydrochlorid handelt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-Amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarbonsäureamid-butandioat (1 : 1) handelt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Medizin.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen der gastrointestinalen Motilität.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verstopfung.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Reizkolon.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von intestinaler Atonie.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beschleunigung der (Dick-) Darmentleerung.

12. Verfahren zur Darstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man

a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III), in welchem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, z. B. Chlor, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert,

b) ein Amin der Formel (V) mit einer Carbonsäure der Formel (IV) N-acyliert

und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein therapeutisch wirksames, nichttoxisches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pseudoobstruktion.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von postoperativer intestinaler Atonie.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von arzneimittelinduzierter verzögerter Darmentleerung.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Erleichterung der Reinigung des Dickdarms.