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DE69529054T2 - System zur gezielten wirkstoffzufuhr, verfahren zu seiner herstellung und verwendung - Google Patents

System zur gezielten wirkstoffzufuhr, verfahren zu seiner herstellung und verwendung

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DE69529054T2
DE69529054T2 DE69529054T DE69529054T DE69529054T2 DE 69529054 T2 DE69529054 T2 DE 69529054T2 DE 69529054 T DE69529054 T DE 69529054T DE 69529054 T DE69529054 T DE 69529054T DE 69529054 T2 DE69529054 T2 DE 69529054T2
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DE
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agents
nanoparticles
blood
brain barrier
drugs
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Dimitri A. Karkevich
Joerg Kreuter
Bernhard Sabel
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NanoPharm AG
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues und nützliches Verfahren zur gezielten Zufuhr und Zuleitung von Wirkstoffen und diagnostischen Mitteln zum Gehirn und ein System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr als solches. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Nanosphären-System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr, das es jeglichen Wirkstoffen ("Wirkstoff, wie in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet, schließt jede Substanz ein, die zu therapeutischen und/oder diagnostischen Zwecken appliziert wird") erlaubt, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu überwinden und einen oder mehrere der folgenden Vorteile zu erreichen: Reduzierung der Dosis eines Wirkstoffes oder eines diagnostischen Mittels, das peripheral appliziert wird, um es zu ermöglichen, daß Wirkstoffe, die üblicherweise die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, in das Gehirn eingebracht werden und Reduzierung der peripheralen Nebenwirkungen, indem die relative Menge des Wirkstoffes, die das Gehirn erreicht, erhöht wird. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des Systems zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr.
  • Die Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems kann durch Gabe von Wirkstoffen erreicht werden, die die Nervensystem-Funktion oder die Nervensystem- Fehlfunktion in Tieren oder Patienten beeinflußt. Typischerweise werden solche Wirkstoffe peripheral appliziert, entweder über den oralen oder den systemischen Weg. Während viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, können andere die Blut-Hirn-Schranke nicht effizient oder überhaupt nicht passieren und sind nur effektiv, wenn sie direkt in das Gehirn gegeben werden. Die Bezeichnung "Blut-Hirn- Schranke" oder "BHS", die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf die eigentliche Blut-Hirn-Schranke als auch auf die Blut-Spinal- Schranke. Die Blut-Hirn-Schranke, die aus dem Endothel der Gehirngefäße, der basalen Membran und den neuroglialen Zellen besteht, funktioniert so, daß sie das Eindringen von Substanzen in das Gehirn beschränkt. Manchmal wird die Struktur der Blut-Hirn- Schranke in zwei Komponenten unterteilt: die endotheliale oder kapillare Schranke und die ependymale Schranke [Banks, W. A., Kastin, A. J., Barrera, "Delivering peptides to the central nervous system: Dilemmas and strategies," Pharm. Res. 8: 1345-1350 (1991)]. Die Art und Weise, wie Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke dringen, wurde bislang nicht aufgeklärt. Es ist aber bekannt, daß viele der Regulatoren der Gehirnfunktion, wie beispielsweise Cytokine, Transferrin, Encephaline und Endorphine von den Blutgefäßen in das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke treten können [Raeissi, S., Audus, J., "In vitro characterization of blood-brain barrier permeability to delta sleep-inducing peptide." J. Pharm. Phy. 41: 848-852 (1989); Zlokovich, B., Susie, V. T., Davson, H. Begley, D. J. Jankov, R. M., Mitrivic, B. M., Lipovac, M. N., "Saturable mechanism for delta sleep-inducing peptide (DSIP) at the blood-brain barrier of the vasculary refused guinea pig brain." Peptides 10: 249-254 (1989); and Zlokovich, B., "In vivo approaches for studying peptide interaction at the blood-brain barrier." J. Control Rel. 13: 185-201 (1990)]. Viele Substanzen, die das zentrale Nervensystem (oder ZNS) beeinflussen, wie beispielsweise Adenosin, β-Endorphin, synthetische Analoga endogener Peptide [Houghten, R. A. Swann, R. W., Li, C. H., "β-Endorphin: Stability, clearance behaviour and entry into the central nervous system system after intravenous injection of the tritiated peptide in rats and rabbits." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4588-4591 (1980); Levin, E. R., Frank, H. J. K., Weber, M. A., Ismail, M., Mills M., "Studies on penetration of the blood-brain barrier by atrial natriuretic factor." Biochem. Biophys. Res. Comun. 147: 1226-1231 (1987) Sakane, T., Tanaka, C., Yamamoto, A., Hashida, M., Sesaki, H., Ueda, H., Takagi, H., "The effect of polysorbate 80 on brain uptake and analgetic effect of D-kyoto." Int. J. Pharm. 57: 77-83 (1989)], als auch einige excitatorische und inhibitorische Aminosäuren und trophische Faktoren, können die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur schlecht oder überhaupt nicht überwinden. Bis heute können Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur schlecht überwinden, lediglich durch direkte ZNS-Infusion oder durch Implantation von Polymeren mit kontrollierter Freigabe appliziert werden. (Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4,883,666, Sabel et al.). Daher sind viele potentiell wirksame Wirkstoffe wegen ihrer Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, klinisch nicht nützlich.
  • Darüber hinaus existieren heute viele Wirkstoffe, die das Gehirn in wünschenswerter Weise beeinflussen, die aber nicht verwendet werden können, weil sie schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen, da sie periphere Organe des Körpers und/oder das peripheren Nervensystems beeinflussen. Daher gibt es ein lange bestehendes Bedürfnis, die Nebenwirkungen von Wirkstoffen, die auf das zentrale Nervensystem gerichtet sind, zu reduzieren, während die Wirkstoffaktivität in peripheren Organen reduziert und die Wirkung im Nervensystem erhöht wird.
  • Ein Weg, diese Beschränkungen der traditionellen Wirkstofftherapie zu überwinden, ist die Erhöhung der relativen Menge eines Wirkstoffes, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Der Grund dafür ist, daß, wenn man die Menge eines Wirkstoffes, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet, erhöht, während die periphere Dosis eines gegebenen Wirkstoffes oder einer diagnostischen Substanz reduziert wird, die peripheren Nebenwirkungen des Wirkstoffes ebenso weniger schwerwiegend sind, und zur gleichen Zeit der gewünschte Effekt im Gehirn aufrechterhalten wird.
  • Im Stand der Technik sind eine ganze Reihe von Methoden zur Erhöhung des Wirkstoff-Durchtritts durch die Blut-Hirn-Schranke beschrieben.
  • Eine Herangehensweise ist es, die Funktion der Blut-Hirn-Schranke selbst zu verändern. Beispielsweise führen osmotische Agenzien, wenn sie peripher appliziert werden (z. B. durch intravenöse Injektion) zu einer Öffnung der Blut-Hirn-Schranke. Des weiteren können einige Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem wirken, die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke für andere Substanzen verändern; zum Beispiel wird berichtet, daß cholinmimetische Arecoline Änderungen des Wirkstoff-Durchtritts durch die Blut- Hirnschranke induzieren [Saija, A., Princi, P., De Pasquale, R., Costa, G., "Arecoline but not haloperidol produces changes in the permeability of the blood-brain barrier in the rat." J. Pharm. Pha. 42: 135-138 (1990)].
  • Andere Wirkstoffe, die gegeben werden können, um die Permeabilität der Blut-Hirn- Schranke zu verändern, sind in den US-Patenten Nr. 5,059,415 und 5,124,146 offenbart [beide erteilt für E. A. Neuwelt]. Bradykinin ist ein spezifischer Wirkstoff mit solchen Effekten. (US-Patent Nr. 5,112,596, erteilt für Malfroy-Camine). Ein anderes Verfahren umfaßt die Gabe von permeabilisierenden Peptiden wie beispielsweise A-7 oder Konformationsanaloga davon. (WO 92/18529, eine Anmeldung von J. W. Kozarich et al.). Ein relativ invasives Verfahren wurde von Tomasz und E. Tuomanen vorgeschlagen (WO 91/16064), die parenterale Injektionen gereinigter Zellwände oder Zellfragmente von Eubakterien wie beispielsweise Streptococcus pneumoniae geben, um die Blut-Hirn-Schranke zu öffnen.
  • US-Patent Nr. 5,260,210 [erteilt für L. L. Rubin et al.] offenbart ein Verfahren, durch das die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöht wird, indem ein Mittel gegeben wird, das cyclische AMP-Konzentrationen reduziert oder mit diesen interferiert, oder das cyclische GMP-Konzentrationen erhöht.
  • Jedes Verfahren, das die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke ändert, ist jedoch durch die Tatsache gefährdet, daß unerwünschte Moleküle, vor denen das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke üblicherweise geschützt ist, auch die Blut-Hirn-Schranke passieren können und so zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Weiterhin ist solch ein Effekt unspezifisch, so daß diese Verfahren wegen der unvorhersagbaren und unkontrollierbaren Konsequenzen auf das Nervengewebe unpraktisch sind.
  • Eine andere Herangehensweise ist die Modifikation der Wirkstoffmoleküle selbst. Beispielsweise passieren Makromoleküle, zum Beispiel Proteine, die Blut-Hirn- Schranke überhaupt nicht. So kann man beispielsweise zuerst den aktiven Bereich des Makromoleküls isolieren, das heißt den Teil des Moleküls, der das biologisch erwünschte Ereignis auslöst, und dann nur diesen aktiven Bereich verwenden. Da die Größe einer der Faktoren ist, der die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht, wird die reduzierte Größe in der Hoffnung benutzt, daß das kleinere Molekül nun die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Andere Modifikationen an Makromolekülen, die durchgeführt werden, um einen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke zu ermöglichen, schließen das Glycerinieren der Proteine ein, wodurch deren Permeabilität in bezug auf die Blut-Hirn-Schranke erhöht wird oder ein "Prodrug" gebildet wird. Das US-Patent Nr. 5,260,308 [erteilt für J. F. Podusio und G. L. Curran] diskutiert das Glycerinieren von Proteinen, während das US-Patent Nr. 4,933,324 und die WO 89/07938 [beides Anmeldungen von V. E. Shashoua] die Bildung eines Prodrugs offenbart. Diese Prodrugs werden aus Fettsäure-Trägern und einem neuroaktiven Wirkstoff gebildet, der selbst nicht fähig ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein ähnliches System ist in WO 89/07938 offenbart.
  • Noch ein anderes Verfahren ist die Implantierung von Polymeren mit kontrollierter Freigabe, die den aktiven Inhaltsstoff aus einem Matrix-System direkt in das Nervengewebe abgeben. Diese Methode ist jedoch invasiv und erfordert einen chirurgischen Eingriff, wenn direkt in das Gehirn oder den Spinalstrang implantiert wird. [Siehe Sabel et al., US-Patent Nr. 4,883,666 und Sabel et al., US- Patentanmeldung Nr. 07/407,930].
  • Um diese Beschränkungen zu überwinden, wurde eine andere Methode versucht, die Wirkstoff-Trägersysteme wie beispielsweise Liposome, Erythrocyten-Geister, Antikörper-Konjugate und monoklonale Antikörper-Konjugate verwendet. Eines der Hauptprobleme in der gezielten Wirkstoff-Zulieferung ist die schnelle Opsonisierung und Aufnahme von injizierten Trägern durch das reticuloendotheliale System (RES), insbesondere durch die Makrophagen in der Leber und der Milz. Dieses Hindernis kann im Fall der Liposome teilweise überwunden werden, indem sogenannte Stahl-Lipide inkorporiert werden, wie zum Beispiel Phosphatidylinosital, Monosialganglioside oder Sulfogalactosylceramide. All diesen Systemen mangelt es jedoch an der Vielseitigkeit, um eine weit verbreitete Anwendung in der Medizin zu erlauben. Diese Systeme sind alle recht spezifisch für spezielle Anwendungen von spezifischen Wirkstoffen oder diagnostischen Agenzien, wie die Diskussion der nun folgenden Dokumente des Standes der Technik offenbart:
  • Die US-Patente Nr. 5,182,107 und 5,154,924 [beide erteilt für P. M. Friden] lehren ein Verfahren zur Verbindung eines Wirkstoffes mit einem Antikörper, worin der Antikörper reaktiv in bezug auf einen Transferrin-Rezeptor ist. Transferrin-Rezeptoren sind auf den kapillaren endothelialen Zellen des Gehirns lokalisiert, welche so einen Wirkstoff, beispielsweise einen Nervenwachstumsfaktor, durch die Blut-Hirn-Schranke transportieren. Das US-Patent Nr. 5,004,697 [erteilt für Pardridge] verbessert solch ein Antikörper-Konjugat-Verfahren, indem es kationisierte Antikörper mit einem spezifischen isoelektrischen Punkt bereitstellt [siehe auch WO 89/01343 von Pardridge].
  • Eine andere Methode ist es, chimäre Peptide zu erzeugen, an die die aktiven Agenzien angebunden sind [US-Patent Nr. 4,801,575, auch erteilt für Pardridge]. Des weiteren ist ein solches System im US-Patent Nr. 4,902,505 diskutiert [erteilt für Pardridge und Schimmel], indem das chimäre Peptid, zum Beispiel Histon, befähigt ist, die Blut-Hirn- Schranke durch Transcytose zu überwinden.
  • Die US-Patente Nr. 5,187,158 und 5,017,566 [beide erteilt für N. S. Bodor] offenbaren ein Verfahren der gehirnspezifischen Wirkstoff-Zulieferung, worin ein auf das zentrale Nervensystem wirkender Wirkstoff mit der reduzierten, biooxidablen lipoidalen Form eines Dihydropyridin-Erholungs-Pyridin-Salzredoxträgers wie beispielsweise Dopamin appliziert wird. (Siehe auch US-Patent Nr. 4,880,816, auch erteilt für Bodor).
  • Ein recht invasives Verfahren wird benutzt, um genetisches Material dem Gehirn zuzuleiten. Dies wird durch chemisches Unterbrechen der Blut-Hirn-Schranke und anschließendes Verwenden von Viren, die Gene durch die Blut-Hirn-Schranke transportieren, erreicht. [Siehe US-Patent Nr. 4,866,042, erteilt für E. A. Neuwelt]. Hier wird ein korrektives genetisches Material in einen Virus inkorporiert und der Virus dann in den Blutstrom injiziert.
  • Noch ein anderes Trägersystem, um Wirkstoffe durch die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren, ist die Verwendung von Liposomen, wie von F. D. Collins und R. C. Thompson offenbart (WO 91/04014). Hier werden Liposome auf ein spezifisches endogenes Gehirn-Transportsystem gerichtet, das spezifische Liganden durch die Blut- Hirn-Schranke transportiert. Dieses System erlaubt es, nicht-penetrierenden Wirkstoffen jedoch überhaupt nicht, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und ist daher von der vorliegenden Erfindung völlig verschieden.
  • Das Dokument WO 94/02122 betrifft Zubereitungen, die geeignet sind, ein aktives Agens dem lymphatischen System zuzuleiten. Diese Zubereitungen umfassen eine Vielzahl von kolloidalen Partikeln und ein aktives Mittel, das dazu dient, im lymphatischen System effektiv zu sein, worin die Oberfläche jeden Partikels das ein bestimmtes Hydrophobizitätsverhältnis aufweist, wie in dem genannten Dokument definiert. Dieser spezifische Wert resultiert aus der Beobachtung, daß die Partikel ausreichend hydrophil sein sollten, um nicht an dem Ort der Injektion zu verbleiben (der der Verabreichungsweg ist), sondern zu den Lymphknoten transportiert werden sollten, aber ausreichend hydrophob sein sollten, um nicht durch das lymphatische System zu zirkulieren, sondern von den primären und sekundären Lymphknoten aufgenommen zu werden.
  • Das Dokument EP-A 0 486 9S9 betrifft Partikel enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die eine kontrollierte oder verzögerte Freisetzung pharmakologisch aktiver Zubereitungen nach einer einzigen Verabreichung gewährleisten. Die Zubereitungen umfassen Partikel mit einem Durchmesser von 100 nm bis 150 um, die ein bioabbaubares Polymer und/oder ein quellbares Polysaccharid, und/oder bioadhäsives Polymer, ein amphiphiles Polymer, ein die Grenzflächeneigenschaften modifizierendes Mittel und die aktive Substanz enthalten, die in einem kontrollierten Freisetzungsmuster zugeleitet wird.
  • Das Dokument GB-A 2,246,514 betrifft Medikament-Partikel mit anhaltender Freisetzung. Gemäß dem in dem genannten Dokument beanspruchten Verfahren werden Partikel mit anhaltender Freisetzung hergestellt, aus einem oder mehr aktiven Inhaltsstoffen in Mischung mit einem oder mehr bioabbaubaren und/oder bioresorbierbaren Polymeren oder Copolymeren durch Extrusion oder Tablettierung der genannten Mischung, Mahlen der Tabletten oder des Extrudats, Klassifizieren der resultierenden Partikel nach ihrer Größe, Suspendieren der Partikel in einem hydrophilen Gel oder einem hydrophoben Öl, das eine bestimmte Viskosität hat, Erhitzen der Partikel in dem Medium (Gel oder Öl), um die Partikel aufzuschmelzen, wodurch Mikrokugeln gebildet werden, und Rückgewinnung der Mikrokugeln nach einem Abkühlungsschritt.
  • Das Dokument US-A 4,107,288 betrifft optional Medikament-enthaltende Partikel, die in einem fluiden Medium suspendierbar sind, um dem menschlichen Körper verabreichbar zu sein. Die Partikel umfassen eine quervernetzte Matrix eines Makromoleküls natürlichen Ursprungs in einer klaren Lösung, zu der ein desolvatisierendes Mittel hinzugefügt wird, um die Makromoleküle von der Lösung zu desolvatisieren, kurz bevor ein Aldehyd-härtendes Mittel zu der desolvatisierten Lösung zugegeben wird, so daß das polymere Material vernetzt wird.
  • Das Dokument US-A 5,133,908 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines dispersiblen kolloidalen Systems von Proteinen in der Form von sphärischen Nanopartikeln des Matrixtyps. In dem Verfahren wird das Protein in Wasser oder in einer wäßrigen Lösungsmittelmischung gelöst und bei einer Temperatur unterhalb der Koagulationstemperatur des Proteins gehalten, wobei die Mischung mit Wasser oder einem wäßrigen Lösungsmittelsystem (umfassend einen Wirkstoff und optional eine oder mehrere grenzflächenaktive Substanzen) vereinigt wird, die bei einer Temperatur oberhalb der Koagulationstemperatur des genannten Proteins gehalten wird, wodurch das Protein unverzüglich präzipitiert und eine kolloidale Suspension des genannten Proteins gebildet wird.
  • Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß nur das oben beschriebene Trägersystem das Molekül der Blut-Hirn-Schranke selbst intakt läßt und die Verfahren des Standes der Technik insoweit ziemlich limitiert sind, als sie nur auf spezifische Wirkstoffe unter spezifischen Umständen anwendbar sind. Im Hinblick auf die Liposome, die wahrscheinlich die zur Zeit am wenigsten invasive Methode darstellen, um Wirkstoffe durch die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren, gibt es eine Vielzahl von Problemen, die vom Stand der Technik nicht überwunden werden konnten, die mit den Liposomen verbunden sind. Viele der Versuche des Standes der Technik zeigen eine inakzeptable Instabilität. So zeigen beispielsweise Liposome oftmals schwere Stabilitätsprobleme und sind daher nur von beschränkter klinischer Brauchbarkeit.
  • Es sind demnach bislang lediglich Liposome fähig, eine verbesserte Penetration von Wirkstoffen durch die Blut-Hirn-Schranke zu erreichen. Infolge der bekannten Nachteile der Instabilität und der Inkompatibilität der Liposome mit vielen Wirkstoffen wie beispielsweise amphiphilen Wirkstoffen und anderen Agenzien, einschließlich vieler Proteine und Glycoproteine, ist deren klinische Anwendung jedoch sehr beschränkt.
  • Basierend auf diesen Überlegungen ist aus der vorangehenden Präsentation ein kritisches und lange bestehendes Bedürfnis für ein Verfahren ersichtlich, das es erlaubt, Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren (hierin später als "nicht- penetrierende Wirkstoffe" bezeichnet) mit Merkmalen penetrierbar werden zu lassen, die die Nachteile des Standes der Technik überwinden, insbesondere die der Liposome. In einem ähnlichen Umfang ist es auch wünschenswert, die Geschwindigkeit der Penetration von Wirkstoffen zu erhöhen, die üblicherweise die Blut-Hirn-Schranke passieren (hierin später als "penetrierende Wirkstoffe" bezeichnet), um die peripheren Nebenwirkungen zu reduzieren, während gleichzeitig die erwünschten Effekte im Nervensystem aufrechterhalten werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, eine Zubereitung und ein System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr unter Verwendung von mit oberflächenaktiven Mitteln beschichteten Nanopartikeln als Wirkstoff-Träger (oder zielgerichtetem Molekül) für ein breites Sortiment von Wirkstoffen, um die Penetration von Wirkstoffen oder diagnostischen Mitteln durch die Blut-Hirn-Schranke zu erhöhen.
  • Folglich ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren und eine Zubereitung zur Verabreichung von Wirkstoffen bereitzustellen, die das nervöse System beeinflussen, um einen physiologischen oder pharmakologischen Effekt zu erzeugen, oder um diagnostische Substanzen zu applizieren, das/die die zuvor genannten mit den Verfahren und Erzeugnissen des Standes der Technik verbundenen Nachteile überwindet.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Zubereitung bereitzustellen, das/die es erlaubt, daß nicht-penetrierende und penetrierende Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke leichter passieren.
  • Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein zuverlässig und leicht anwendbares Verfahren und eine zuverlässig und leicht anwendbare Zubereitung zur Behandlung von Krankheiten des Nervensystems durch systemische Injektion oder orale Applikation von Nanopartikeln mit absorbierten Wirkstoffen bereitzustellen.
  • Schließlich ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
  • Diese und andere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung und den Zeichnungen ersichtlich werden.
  • Die vorliegende Erfindung zeigt ein Verfahren zur Leitung von pharmakologisch aktiven Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke und ein System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr auf, das zur Leitung von Wirkstoffen durch die Blut-Hirn-Schranke nützlich ist. Die Erfindung basiert auf dem überraschenden Befund, daß die Behandlung von Nanopartikeln, die einen Wirkstoff absorbiert, adsorbiert oder darin inkorporiert haben, mit einem Überzug eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels, es dem adsorbierten Wirkstoff erlaubt, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Während in der Theorie angenommen wird, daß die Nanopartikel die Blut-Hirn-Schranke überwinden und daß der Wirkstoff nach dem Hindurchtreten der Nanopartikel desorbiert wird, ist dieser Schritt kein notwendiger Teil der Erfindung, solange der Wirkstoff die Blut-Hirn- Schranke überwindet und zu einer pharmakologischen Wirkung führt. Die hier verwendete Bezeichnung "pharmakologisch wirksam" bedeutet und schließt nicht nur die pharmakologische Wirkstoff-Aktivität, sondern meint auch und schließt die diagnostische Aktivität ein.
  • Die vorliegende Erfindung ist folglich gerichtet auf ein System zur gezielten Wirkstoff- Zufuhr zur Verabreichung an einen Säuger, wobei das System eine Leitung eines Wirkstoffs durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglicht und umfaßt:
  • - aus einem Polymer-Material hergestellte Nanopartikel, wobei die Nanopartikel einen Wirkstoff, der dem Säuger zugeleitet werden soll, und einen Überzug aus einem oberflächenaktiven Mittel umfassen, der darauf abgeschieden ist, wobei das oberflächenaktive Mittel des Überzugs gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fettsäuren, Fettsäureestern von Glyzerinen, Sorbitol und anderen multifunktionellen Alkoholen, Polysorbaten mit der Ausnahme von Polysorbat®20, Poloxameren, Poloxaminen mit der Ausnahme von Poloxamin 908, Polyoxyethylenethern und Polyoxyethylenestern, ethoxylierten Triglyzeriden, ethoxylierten Phenolen, ethoxylierten Diphenolen, oberflächenaktiven Mitteln der Genapol®-Reihe und der Bauki-Reihe, Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen von Fettalkoholsulfaten und Metallsalzen von Sulfosuccinaten; und
  • - einen physiologisch annehmbaren Träger und/oder ein physiologisch annehmbares Verdünnungsmittel, der/das gewählt ist/sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, physiologisch annehmbaren wässrigen Lösungen, die Salze und/oder Puffer enthalten, und jeder anderen Lösung, die annehmbar für eine Verabreichung an einen Säuger ist und den Transport der Nanopartikel zur Blut-Hirn-Schranke innerhalb des Säugers nach der Verabreichung ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines Systems zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr für eine Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoff(e) an einen Säuger, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt, daß man
  • - Nanopartikel herstellt, indem man ein Polymer(e) erzeugendes Monomer- oder Oligomer-Material polymerisiert;
  • - den/die Wirkstoff(e) auf oder in die Nanopartikel einbringt;
  • - die beaufschlagten Nanopartikel mit einem oberflächenaktiven Mittel überzieht, das gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fettsäuren, Fettsäureestern von Glyzerinen, Sorbitol und anderen multifunktionellen Alkoholen, Polysorbaten mit Ausnahme von Polysorbat®20, Poloxameren, Poloxaminen mit der Ausnahme von Poloxamin 908, Polyoxyethylenethern und Polyoxyethylenestern, ethoxylierten Triglyceriden, ethoxylierten Phenolen, ethoxylierten Diphenolen, Tensiden der GenapolR-Reihe und Bauki-Reihe, Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen von Fettalkoholsulfaten und Metallsalzen von Sulfosuccinaten, indem man sie in einer Lösung des oberflächenaktiven Mittels inkubiert und ermöglicht, dass Zeit verstreicht, während der das oberflächenaktive Mittel auf die Nanopartikel aufgezogen wird; und
  • - gegebenenfalls die beaufschlagten und mit einem Überzug versehenen Nanopartikel in einem physiologisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel bereitstellt, der/das gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, physiologisch annehmbaren wässrigen Lösungen, die Salze und/oder Puffer enthalten, und jeder beliebigen anderen Lösung, die für eine Verabreichung an einen Säuger annehmbar ist, und den Transport der Nanopartikel zur Blut-Hirn-Schranke innerhalb des Säugers nach Verabreichung ermöglicht.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des Systems zur gezielten Wirkstoff- Zufuhr gemäß der folgenden detaillierten Beschreibung zur Herstellung eines Medikaments zum Erreichen einer pharmakologischen Wirkung im zentralen Nervensystem eines Säugers.
  • Das grundlegende System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr wird durch das folgende Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren umfaßt:
  • a. Bildung einer Suspension von Nanopartikeln durch Polymerisation oder Dispersion
  • b. Sorption einer aktiven Substanz an dem Nanopartikel und
  • c. Beschichten solcher Nanopartikel mit einer oder mehreren Schichten eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels.
  • Insbesondere umfaßt das Verfahren der Erfindung die Schritte des Beladens einer pharmakologischen Substanz wie zum Beispiel eines Wirkstoffes auf einem Nanopartikel, Überziehen des beladenen Nanopartikels mit einem oberflächenaktiven Mittel, das es ermöglicht, den Wirkstoff durch die Blut-Hirn-Schranke zu leiten, Verabreichen des überzogenen Nanopartikels an einen Säuger in einer Weise, die es dem Wirkstoff ermöglicht, die Blut-Hirn-Schranke zu erreichen und zu überwinden und es erlaubt, daß der Wirkstoff von dem Nanopartikel freigesetzt wird, so daß die gewünschte pharmakologische Wirkung erreicht wird. Unklar ist, ob der Nanopartikel selbst die Blut-Hirn-Schranke überquert oder ob lediglich der Wirkstoff die Blut-Hirn- Schranke überquert, indem er von dem Nanopartikel freigesetzt wird. Das genaue Verfahren ist jedoch solange unwichtig, wie die pharmakologische Wirkung erzielt wird.
  • Der Nanopartikel, der ein synthetischer polymerer Partikel von etwa 1 bis 1000 nm im Durchmesser ist, ist mit dem Wirkstoff durch irgendeine bekannte Beladungsmethode beladen. Üblicherweise werden feste Nanopartikel verwendet und durch Sorption des Wirkstoffes auf der Oberfläche des Nanopartikels beladen, zum Beispiel, indem ein vorgeformter Nanopartikel mit einer Lösung des Wirkstoffes getränkt wird. Unter gewissen Umständen wird der Wirkstoff jedoch zu der Polymerisationslösung hinzugefügt und der Wirkstoff wird in den Nanopartikel während der Bildung des Nanopartikels inkorporiert. Der kritische, erfinderische Schritt ist, daß nach der Absorption oder der Inkorporierung des Wirkstoffes die Nanopartikel mit oberflächenaktiven Substanzen überzogen werden, indem die Nanopartikel in einer Lösung eines oberflächenaktiven Mittels unter geeigneten Bedingungen inkubiert werden. Das oberflächenaktive Mittel ermöglicht die Penetration der Blut-Hirn- Schranke durch den Wirkstoff ohne physikalische Modifikation des Nanopartikels oder des Wirkstoffes selbst. Eine bevorzugte oberflächenaktive Substanz ist Polysorbat® 80.
  • Der kritische und neue Schritt des Verfahrens unter Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist es, die Zeit zu überwachen, die es dem oberflächenaktiven Mittel ermöglicht, mit einer Oberfläche der Nanopartikel zu assoziieren. Ein einfaches Mischen ist nicht ausreichend, um dem Wirkstoff die Passage der Blut-Hirn-Schranke zu ermöglichen. Ein wesentlicher Vorteil des Systems und des Verfahrens ist es, daß es verwendet werden kann, um Wirkstoffe zu transportieren, die anderweitig nicht durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem gelangen können, oder die anderweitig durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem nur in einer Menge gelangen können, die nicht oder nur unzureichend pharmakologisch effektiv ist.
  • Das System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr der Erfindung stellt die Mittel zur Durchführung des Verfahrens bereit. Dieses System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr schließt wirkstoffbeladene Nanopartikel ein, die mit dem geeigneten oberflächenaktiven Mittel überzogen sind, möglicherweise geträgert in einem geeigneten Puffer oder einer anderen physiologisch akzeptablen Trägerlösung. Die Art des Trägers und seine Eigenschaften hängen davon ab, wie die Nanopartikel verabreicht werden, zum Beispiel oral, intravenös, intramuskulär oder in anderer Weise. Ein breites Sortiment von Wirkstoffen kann in diesem System zugeleitet werden, und das Bestimmen des optimalen Modus der zielgerichteten Zuleitung hängt von dem gewählten System ab.
  • Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann aus der nun folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Tabellen, Zeichnungen und den begleitenden Ansprüchen ersichtlich werden.
  • Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu. Sie sollen die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung und die erzielten Ergebnisse illustrieren. Die Zeichnungen, auf die Bezug genommen werden wird, sind die folgenden:
  • Fig. 1 ist eine schematische Zeichnung des Nanopartikels, die dessen molekulare Struktur wiedergibt. Fig. 1A zeigt einen monolithischen Nanopartikel (N) mit einem Wirkstoff, der in der Matrix (D) dispergiert oder gelöst ist und mit einem oberflächenaktiven Mittel (S) überzogen ist. Fig. 1B zeigt einen kapselartigen Nanopartikel mit einem Wirkstoff, der im Inneren mit einem Überzug eines oberflächenaktiven Mittels eingeschlossen ist. Fig. 1C zeigt einen Nanopartikel mit oberflächenabsorbierten oder oberflächenadsorbierten Wirkstoff mit einem zusätzlichen Überzug eines oberflächenaktiven Mittels. Diese drei Ausführungsformen sind nicht beschränkend, da auch Kombinationen aus diesen möglich sind. Des weiteren können verschiedenste Überzüge verwendet werden.
  • Fig. 2 zeigt den analgetischen Effekt in Prozent des maximal möglichen analgetischen Effekts (MPE) im "Tail-flick-Test" nach intravenöser Injektion von Dalargin (10 mg/kg). Dalargin wurde entweder in Lösung gegeben (ausgefüllte Kreise) in einer einfachen Mischung von Wirkstoff, Nanopartikeln und oberflächenaktivem Mittel (offene Kreise), oder nach sorptiver Bindung an Nanopartikel und Überziehen mit Polysorbat®80 (bei einer Dosis von 7,5 mg Dalargin/kg). Die Daten, die auch in Tabelle 1 gezeigt sind, wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Injektion ermittelt.
  • Fig. 3 ist eine elektronenmikrographische Aufnahme von Nanopartikeln im Gehirngewebe. Die Graphik zeigt eindeutig die Nanopartikel im kapillaren Hohlraum.
  • Es sollte verständlich sein, daß die detaillierte Beschreibung und die spezifischen Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung aufzeigen, nur der Illustration dienen, da verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung und den begleitenden Ansprüchen ersichtlich sein werden.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Nanopartikel" bedeutet eine Trägerstruktur, die biokompatibel mit und ausreichend resistent gegenüber chemischer und/oder physikalischer Zerstörung durch die verwendete Umgebung ist, so daß eine ausreichende Menge der Nanopartikel nach der Injektion in den Blutstrom, der intraperitonealen oder oralen Gabe im wesentlichen intakt bleibt, um das Gehirn bei der Blut-Hirn-Schranke zu erreichen. Wenn der Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke in der Form überwindet, wobei er an den Nanopartikeln adsorbiert ist, dann müssen die Nanopartikel ebenfalls ausreichend intakt bleiben, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Üblicherweise sind Nanopartikel feste kolloidale Partikel im Bereich einer Größe von 1 bis 1000 nm. Wirkstoffe oder andere relevante Materialien (zum Beispiel solche, die für diagnostische Zwecke in der Nuklearmedizin oder der Röntgentherapie verwendet werden), können in den Nanopartikeln gelöst werden, eingeschlossen, eingekapselt und/oder adsorbiert oder angefügt werden.
  • Nanopartikel können aus einer großen Anzahl von Materialien hergestellt werden, welche einschließen: Acrylate, Methacrylate, Methylmethacrylate, Cyanoacrylate, Acrylamide, Polylactate, Polyglycolate, Polyanhydride, Polyorthoester, Gelatine, Polysaccharide, Albumin, Polystyrole, Polyvinyl-Verbindungen, Polyacroleine, Polyglutaraldehyd, Copolymere und Derivate davon. Monomere Materialien, die besonders geeignet sind, um bioabbaubare Nanopartikel durch Emulsionspolymerisation in einer kontinuierlichen wäßrigen Phase herzustellen, schließen ein: Methylmethacrylate, Polyalkylcyanoacrylate, Hydroxyethylmethacrylate, Methacrylsäure, Ethylenglycoldimethacrylat, Acrylamide, N,N'-Bismethylenacrylamid und 2- Dimethylaminoethylmethacrylat. Andere Nanopartikel werden durch unterschiedliche Techniken aus N,N-L-Lysindiylterephthalat, Alkylcyanoacrylat, Polyessigsäure, Polyessigsäurepolyglycolsäur-Copolymer, Polyanhydride, Polyorthoester, Gelatine, Albumin und desolvatisierten Makromolekülen oder Kohlenhydraten hergestellt. Weiterhin können nicht-bioabbaubare Materialien verwendet werden, wie zum Beispiel Polystyrol, Poly(vinylpyridin), Polyacrolein und Polyglutaraldehyd. Eine Zusammenfassung von Materialien und Herstellungsverfahren zur Herstellung von Nanopartikeln ist bereits publiziert worden. Siehe Kreuter, J. (1991) "Nanoparticlespreparation and applications." In: M. Donbrow (Ed.) "Microcapsules and nanopartieles in medicine and pharmacy." CRC Press, Boca Ranton, Florida, Seiten 125-148.
  • Nanopartikel können durch konventionelle Verfahren hergestellt werden, einschließlich der Emulsionspolymerisation in einer kontinuierlichen wäßrigen Phase, der Emulsionspolymerisation in kontinuierlicher organischer Phase, der Interfacialpolymerisation, der Lösungsmittel-Ablagerung, der Verdampfung von Lösungsmittel, der Lösung einer organischen Polymerlösung, der Vernetzung von wasserlöslichen Polymeren in Emulsion, der Auflösung von Makromolekülen und der Vernetzung von Kohlenhydraten. Diese Herstellungsverfahren können unter Verwendung einer großen Anzahl der oben genannten Polymerisationsmaterialien durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung lehrt ein Verfahren zur Herstellung überzogenen Nanopartikeln, welches umfaßt:
  • a. Bildung einer Suspension von Nanopartikeln, zum Beispiel durch Polymerisation oder Dispersion
  • b. Sorption oder Incorporierung einer aktiven Substanz an/in dem Nanopartikel und
  • c. Beschichten solcher Nanopartikel mit einer oder mehreren Schichten eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels.
  • Der Wirkstoff oder ein diagnostisches Mittel kann entweder an einem bereits hergestellten Nanopartikel adsorbiert (oder absorbiert) werden oder kann während des Herstellungsverfahrens in den Nanopartikel eingebracht werden. Verfahren zur Absorption, Adsorption und Incorporierung sind dem Fachmann wohlbekannt. Typische Materialien, die zum Überziehen der Nanopartikel geeignet sind, sind oberflächenaktive Mittel, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettsäuren, Fettsäureestern von Glycerinen, Sorbitol und andere multifunktionelle Alkohole, wie zum Beispiel Glycerinmonostearat, Sorbitanmonolaurat oder Sorbitanmonooleat; Polysorbate, ausgenommen Polysorbat®20, wie zum Beispiel Polysorbat®80 und Polysorbat®60; Poloxamere, wie zum Beispiel Poloxamer 188, 338 oder 407; Poloxamine, ausgenommen Poloxamin 908, wie zum Beispiel Poloxamin 904 oder 1508; Polyoxyethylenether und Polyoxyethylenester; ethoxylierte Triglyzeride; ethoxylierte Phenole und ethoxylierte Diphenole, oberflächenaktive Mittel der Genapol®- und der Bauki-Reihe; Metallsalze von Fettsäuren, Metallsalze von Fettalkoholsulfaten, Natriumlaurylsulfat; und Metallsalze von Sulfosuccinaten. Es sind andere oberflächenaktive Mittel, die als Überzugsmaterialien für Nanosphären nützlich sind, bekannt und von H. Sucker et al. beschrieben worden (Pharmazeutische Technologie, George Thieme Verlag, 1978).
  • Die Wahl des Monomers und/oder des Polymers, des Lösungsmittels, des Emulgiermittels und des oberflächenaktiven Mittels und anderer Hilfssubstanzen wird durch die spezifischen Nanopartikel, die hergestellt werden, bestimmt und kann ohne Beschränkungen und Schwierigkeiten vom Fachmann getroffen werden. Das limitierende Erfordernis ist, daß die Kombination die Passage des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.
  • Das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Polymer kann in einem weiten Bereich variieren. Ebenso kann die Entfernung des Lösungsmittels und des Emulgiermittels auf unterschiedlichen Wegen erreicht werden.
  • Der biologisch aktive Inhaltsstoff (wie beispielsweise ein Wirkstoff), der gemäß der vorliegenden Erfindung für Warmblüter, insbesondere Säuger, einschließlich Menschen, Tieren und landwirtschaftlichen Tieren, geeignet ist, beeinflußt das Nervensystem, einschließlich eines Tumorgewebes, das sich darin befindet, wirkt auf dieses oder kann innerhalb von diesem visualisiert werden. Ebenso ist die Verwendung von diagnostischen Mitteln möglich. Im wesentlichen gibt es in bezug auf die Art des Wirkstoffes oder andere Substanzen, die verwendet werden können, keine Beschränkungen.
  • Die vorliegende Erfindung kann angewendet werden, um jedes Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die das Nervensystem beeinflussen, zuzuleiten, und kann auch zu diagnostischen Zwecken angewendet werden. Bevorzugte Klassen von Mitteln zur Behandlung des zentralen Nervensystems schließen ein: Wirkstoffe, die an synaptischen und Neuroeffektor-Knotenpunkten wirken; allgemeine und lokale Analgetika und Anästhetika; wie beispielsweise Hypnotika und Sedativa; Opioide, Analgetika und Antagonisten; Wirkstoffen für die Behandlung psychiatrischer Störungen wie beispielsweise Depressionen und Schizophrenie; Antiepileptika und Antikonvulsiva; Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Krankheit, des Alterns und der Alzheimer- Krankheit; neuroprotektive Mittel (wie z. B. excitatorischen Aminosäure-Antagonisten und neurotropen Faktoren) und neuroregenerative Mittel; trophischen Faktoren; wie beispielsweise vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktoren, ciliarer neurotropher Faktor oder Nervenwachstumsfaktor; Wirkstoffe, die zur Behandlung von Traumen des zentralen Nervensystems oder Schlaganfällen vorgesehen sind; Wirkstoffe zur Behandlung von Sucht- und Drogenmissbrauch; autakoide und entzündungshemmende Wirkstoffe; chemotherapeutische Mittel für Parasiten-Infektionen und mikrobiell bedingte Krankheiten; immunosuppressive Mittel und Antikrebs-Mittel; Hormone und Hormon-Antagonisten; Schwermetalle und Schwermetall-Antagonisten; Antagonisten für nichtmetallische toxische Mittel; zytostatische Mitteln zur Behandlung von Krebs; diagnostische Substanzen zur Verwendung in der Nuklearmedizin; immunoaktive und immunoreaktive Mittel; Transmitter und ihren jeweiligen Rezeptor-Agonisten und - Antagonisten, ihren entsprechenden Vorstufen oder Metaboliten; Antibiotika, Antispasmodika, Antihistamine, Antibrechmittel, Relaxantien, Stimulantien, "sense-" und "anti-sense-" Oligonukleotide, Cerebral-Dilatoren, Phychotropika, gegen Manie gerichtete Mittel, gefäßerweiternde und -verengende Mittel; Antihypertensiva, Mittel zur Migräne-Behandlung, Hypnotika, hyperglycämische oder hypoglycämische Mittel, mineralische oder der Ernährung dienende Mittel, gegen Fettleibigkeit gerichtete Mittel, Anabolika und Antiasthmatika.
  • Typische aktive Substanzen (zum Beispiel Wirkstoffe) können jede Substanz sein, die das Nervensystem beeinflußt oder die zu diagnostischen Tests des Nervensystems verwendet werden. Diese sind beschrieben von Gilman et al. (1990), "Goodman and Gilman's - The Pharmalogical Basis of Therapeutics", Pergamon Press, New York, und schließen die folgenden Mittel ein:
  • Acetylcholin und synthetische Cholinester, natürlich vorkommende cholinmimetische Alkaloide und deren synthetische Verwandte, Anticholinesterasemittel, ganglionische Stimulanzien, Atropin, Scopolamin und verwandte antimuscarinische Wirkstoffe, Catecholamine und sympathomimetische Wirkstoffe, wie beispielsweise Epinephrin, Norepinephrin und Dopamin, adrenergische Agonisten, adrenergische Rezeptorantagonisten, Transmitter, wie beispielsweise GABA, Glycin, Glutamat, Acetylcholin, Dopamin, 5-Hydroxytryptamin, Histamin und neuroaktive Peptide;
  • Analgesika und Anästhetika wie beispielsweise opioide Analgesika und Antagonisten; präanästhetische und anästhetische Medikationen wie beispielsweise Benzodiazepine, Barbiturate, Antihistamine, Phenothiazine und Butylphenone; Opioide; Antiemetica; anticholinergische Wirkstoffe wie beispielsweise Atropin, Scopolamin oder Glycopyrrolat; Cocain; Chloralderivate; Ethylchlorvinol; Glutethimid; Methyprylon; Meprobamat; Paraldehyd; Disulfiram; Morphin, Fentanyl und Naloxon;
  • Zentral aktive antitussive Mittel;
  • Psychiatrische Wirkstoffe wie beispielsweise Phenothiazine, Thioxanthene und andere heterocyclische Verbindungen (zum Beispiel Halperiodol); tricyclische Antidepressiva wie beispielsweise Desimipramin und Imipramin; atypische Antidepressiva (zum Beispiel Fluoxetin und Trazodon), Monoaminoxidase-Inhibitoren wie beispielsweise Isocarboxazid; Lithiumsalze; Anxiolytica wie beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam;
  • Anti-Epileptika einschließlich Hydantoine, antikonvulsive Barbiturate, Iminostilbine (wie beispielsweise Carbamazepin), Succinimide, Valpronsäure, Oxazolidindione und Benzodiazepine.
  • Anti-Parkinson-Mittel wie beispielsweise L-DOPA/CARBIDOPA, Apomorphin, Amatadin, Ergoline, Selegelin, Ropinorol, Bromocriptinmesylat und anticholinergische Agenzien;
  • Antispastische Mittel wie beispielsweise Baclofen, Diazepam und Dantrolen;
  • Neuroprotektive Mittel wie beispielsweise exzitatorische Aminosäureantagonisten, neurotrope Faktoren und neurotrope Faktoren des Gehirns. Ciliare neurotrope Faktoren oder Nervenwachstumsfaktoren; Neurotropin(NT) 3 (NT3); NT4 und NT5; Ganglioside; neuroregenerative Mittel;
  • Mittel zur Suchtbehandlung und zur Behandlung von Drogenmißbrauch einschließlich opioider Antagonisten und Antidepressiva;
  • Autocoide und entzündungshemmende Wirkstoffe wie beispielsweise Histamin, Bradykinin, Kallidin und deren entsprechende Agonisten und Antagonisten;
  • Chemotherapeutische Mittel für parasitische Infektionen und mikrobielle Krankheiten;
  • Antikrebswirkstoffe einschließlich alkylierender Mitteln (zum Beispiel Nitrosoharnstoffe) und Antimetabolite; Stickstoff-Senfgase, Ethylenamine und Methylmelamine; Alkylsulfonate; Folsäure-Analoga; Pyrimidin-Analoga, Purin- Analoga, Vinca-Alkaloide und Antibiotika.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenso nützlich für die Zuleitung von Anti- Brechreizmitteln, Relaxantien, Stimulantien, "sense"- und "anti-sense"-Oligonucleotide, cerebrale Dilatoren, Psychotropika, vasculäre Dilatoren und Konstriktoren, Anti- Hypertensiva, Migräne-Mittel, Hyper- oder Hypo-glykämische Agentien, Mineral- und Ernährungsmittel, Wirkstoffe gegen Fettleibigkeit, Anabolika und Antiasthmatika, entzündungshemmende Wirkstoffe wie beispielsweise Phenylbutazon, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednisolon; cerebrale Vasodilatoren wie beispielsweise Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryloxalat, Co-Dergocrinmesylat, Cyclandelat, Papaverin, Nicotinsäure, antiinfektive Agentien wie beispielsweise Erythromycinstearat und Cephalexin.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Nanopartikel Wirkstoffe oder Diagnostika durch die Blut-Hirn-Schranke transportieren (oder zuleiten). Ohne an eine Theorie diesbezüglich gebunden zu sein, was den Mechanismus des Transports durch die Blut- Hirn-Schranke umfaßt und warum es bemerkenswert und unerwartet ist, kann es gegenwärtig nicht durch konventionelle Konzepte erklärt werden. Es ist zur Zeit nicht möglich, den konkreten Mechanismus dieser Peptid-Penetration durch die Blut-Hirn- Schranke aufzuzeigen, obgleich Spekulationen angestellt werden können.
  • Banks et al. (1991) schlagen einige Mechanismen dieses Peptidtransports zum Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke vor, die auch auf Nanopartikel oder von Nanopartikeln beförderte Materialien zutreffen könnten. Der Transport kann durch unsättigbare oder sättigbare Mittel als intakte Moleküle oder deren Metabolite erreicht werden. Das Ausmaß der Passage durch die Blut-Hirn-Schranke hängt in erster Linie von der Fettlöslichkeit der Moleküle ab [Banks, W. A., Kastin, A. J., "Peptides and blood-brain barrier: Lipophilicity as a predictor of permeability." Brain Res. Bull. 15: 287-292 (1985)]. Andere Faktoren, die den Zugang zum Gehirn beeinflussen können, sind das Molgewicht, die Ladung, das Maß an Proteinbindung im Serum, obgleich diese eine geringere Rolle zu spielen scheinen als die Lipophilie (Banks et al., 1991). Der von Banks vorgeschlagene Transportmechanismus scheint auf den Transport einer begrenzten Zahl von strukturell ähnlichen Peptiden beschränkt zu sein, wie beispielsweise met-Encephalin und einige andere eng verwandte Peptide. Nicht anwendbar ist er auf beispielsweise β-Endorphine und Cyotorphine. Gesättigte Transportgeschwindigkeiten werden durch verschiedene Faktoren moduliert, einschließlich einiger Substanzen, wie zum Beispiel Leucin und Aluminium [Banks, W. A., Kastin, A. J., "Editorial review: Peptide transport system for opiates across the blood-brain barrier." Am. J. Physiol., 259: E1-E10 (1990)]. Ob die Transportmechanismen von Nanopartikeln dem Transport von Peptiden ähnlich sind, ist gegenwärtig nicht bekannt. Da die vorliegende Erfindung die erste ist, die den Nanopartikel-Transport eines biologisch aktiven Wirkstoffs zum zentralen Nervensystem aufzeigt, sind zur Zeit keine weiteren Informationen verfügbar.
    • Beispiel 1
  • In der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform werden die Nanopartikel aus Polyacylcyanoacrylaten (hierin später als "Polybutylcyanoacrylat" bezeichnet) hergestellt, mit der allgemeinen Formel:
  • In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurden die Nanopartikel unter Verwendung eines sauren Polymerisationsmediums hergestellt, das Dextran 70000 als Stabilisator (Dextran 70000 1% in 0,1 N HCl) enthielt. In der in vitro-Studie wurde Butylcyanoacrylat verwendet, das hinzugefügt wurde, um eine 1%- ige Nanopartikel-Suspension zu erhalten. Die Mischung wurde mit einem Magnetrührer bei 500 Umdrehungen pro Minute für 4 Stunden gerührt, um die Nanopartikel-Bildung zu erreichen. Die resultierende Suspension wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert, durch einen gesinterten Glasfilter gefiltert (Porengröße 10 um) und es wurde 1%-ige getrocknete Glucose hinzugefügt, um die Redispersibilität der Nanopartikel nach der Lyophilisierung zu verbessern. Die Partikelgrößenbestimmung wurde mit Hilfe einer Photonenkorrelationspektroskopie mit einem BO 20 Goniometer (Brookhaven Inst. Corporation, Holtsville, New York) durchgeführt. Es wurde ein durchschnittlicher Durchmesser von 230 nm beobachtet. Die Nanopartikel-Suspension wurde anschließend unter Verwendung eines Lyovac GT 2 Gefriertrockners (Leybold AG, Köln, Deutschland) lyophilisiert.
    • Beispiel 2
  • Ein alternatives Beispiel eines Verfahrens zur Nanopartikel-Herstellung mit Wirkstoff- Inkorporation ist das folgende: In diesem Beispiel wurden die Nanopartikel unter Verwendung eines sauren Polymerisationsmediums hergestellt, das Dextran 70000 als Stabilisator (Dextran 70000 1% in 0,2 N HCl) und 5 mg Dalargin enthielt. In dieser in vitro-Studie wurde Butylcyanoacrylat verwendet, das hinzugefügt wurde, um eine 1%- ige Nanopartikel-Suspension zu erhalten. Die Mischung wurde mit einem Magnetrührer bei 500 U/min für 4 h gerührt, um die Nanopartikel-Bildung zu erreichen. Die resultierende Suspension wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert, durch einen gesinterten Glasfilter gefiltert (Porengröße 10 um) und es wurde 1% trockene Glucose hinzugefügt, um die Redispersibilität der Nanopartikel nach der Lyophilisierung zu verbessern.
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel ist ein weiteres Verfahren zur Nanopartikel-Herstellung mit Wirkstoff- Sorption. Polymilchsäure-Polyglycolsäure (PLGA) wird in Aceton gelöst (10 ml, 20,0 mg/ml) und eine Mischung aus entmineralisiertem Wasser und Ethanol (1 : 1) wird tropfenweise (25 G-Spritzennadel) zu der mit einem Magnetrührer (Ika-Labortechnik, Deutschland) gerührten Copolymerlösung hinzugefügt, bis die Trübungsandeutung der Copolymer-Präzipitierung visuell beobachtet wurde. Die Suspension dieser vorgeformten Nanosphären wurde dann zu einer wäßrigen Lösung eines oberflächenaktiven Mittels (15 ml, 1% w/v) in einem Glasbecher (50 ml) hinzugefügt und mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur gerührt, bis zur vollständigen Verdampfung des organischen Lösungsmittels.
    • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel zeigt ein Verfahren zur Albumin-Nanopartikel-Herstellung mit Wirkstoff-Sorption. Die Nanopartikel wurden unter Verwendung eines Wasser-in-Öl- Emulgierungsverfahrens hergestellt, wie in Widder, K. J., Flouret, G., und Senyei, A. E., "Magnetic microspheres: Synthesis of a novel parenteral drug carrier." J. Pharm. Sci., 68: 79-82 (1979) beschrieben. Es wurden 0,5 ml einer 25%-igen wäßrigen Rinderserumalbumin-Lösung mit 30 ml eiskaltem (4ºC) Baumwollsamenöl unter Verwendung eines Magnetrührers gemischt. Diese Emulsion wurde des weiteren einer Ultraschallbehandlung unterworfen (125 W, 1 h, Bransonic 220, Branson, Genf, Schweiz), während das System eiskalt gehalten wurde. 100 ml des Baumwollsamenöls wurden dann in einem 500 ml-Dreihals-Rundkolben (Schott, Mainz, Deutschland) auf 145ºC ± 10ºC (Heizmantel 200 W/220 V, Heraeus-Wittmann, Heidelberg, Deutschland) erhitzt und währenddessen bei 1500 U/min gerührt (Rührmotorart IKA, RW 18, Staufen i. Br., Deutschland; Rührkopf MRK1 NS 29/32 Buddeberg, Mannheim, Deutschland).
  • Die gebildete wäßrige Albumin-in-Öl-Emulsion wurde tropfenweise (100 ± 10 Tropfen/min) zu dem vorgeheizten, heftig gerührten Baumwollsamenöl durch eine Nadelspitze (24G · ³/&sub4; Terumo, Frankfurt, Deutschland), verbunden mit einer Spritze (20 ml Luer, Braun Melsungen, Deutschland) gegeben. Dann waren die vorgeformten Albuminsphären unter Aufrechterhaltung der Temperatur vernetzt. Nach zehn Minuten ließ man das System unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Die gekühlte Mischung (25ºC) wurde dann mit 100 ml Diethylether verdünnt und für 15 Minuten bei 2500 U/min zentrifugiert (Tischzentrifuge, Modell GPR, Beckman, München, Deutschland). Der Überstand wurde verworfen und die Waschprozedur dreimal wiederholt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde ein lockeres Pulver erhalten, das bei 4ºC bis zur Verwendung gelagert wurde.
    • Beispiel 5
  • Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Albumin-Nanopartikel-Herstellung mit Wirkstoff-Sorption umfaßt die folgenden Schritte: Albumin-Nanopartikel wurden durch ein Desolvatisierungsverfahren gemäß einem leicht modifizierten Verfahren hergestellt, wie vorgeschlagen in Marty, J. J. und Oppenheim, R. C. "Colloidal systems for drug delivery," Australian J. Pharm. Sci., 6: 65-76 (1977). 500 mg Albumin (BSA) werden in 40 ml gereinigtem Wasser gelöst. Etwa 60 ml absolutes Ethanol werden hinzugefügt, bis der Beginn der Proteindesolvatisierung durch die auftretende Trübung visuell sichtbar wird. Das System wird anschließend durch Zugabe von 0,1 ml 25%-igem Glutaraldehyd vernetzt und für 1 h auf einem Magnetrührer (IKA, Heidelberg, Deutschland) gerührt. Nicht-umgesetztes Glutaraldehyd wird durch vorsichtige Zugabe von 0,5 ml einer wäßrigen 12%-igen Natriumbisulfat-Lösung zerstört. Nach einer Reaktionszeit von weiteren 3 bis 4 Stunden wird der Überschuß an Ethanol im Vakuum entfernt. Die erhaltene Zubereitung wird anschließend mit Hilfe einer Säulen-Gel- Filtration weiter gereinigt (Sephacryl G 1000, Pharmacia, Schweden). Nach Zugabe von 100 mg Glucose wurde die resultierende Partikelsuspension für etwa 16 h lyophilisiert (Lyovac, Heraeus, Hanau, Deutschland), um die Redispersibilität des Produktes zu erhöhen.
    • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel beschreibt eine Serie von Experimenten, um die in vivo-Aktivität des Verfahrens der Erfindung zu zeigen. In der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform der Erfindung für das in vivo-Experiment wurde der Wirkstoff Dalargin verwendet, um die Nützlichkeit der gegenwärtigen Erfindung zu bestimmen und Nanopartikel wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Hexapeptid Dalargin ist ein Leu- Encephalin-Analogon, das in der zweiten Position D-Ala enthält, um die enzymatische Zerstörung zu verhindern (Tyr-Dala-Gly-Phe-Lei-Arg).
  • Im allgemeinen wird Dalargin als eine Therapie für periphere Magengeschwüre verwendet, und aus dieser Anwendung ist bekannt, daß Dalargin im Blutstrom stabil ist. Die Injektion irgendwelcher Metabolite davon hat, auf der anderen Seite, keine Wirkung. Unabhängig von dessen Aktivität gegenüber Magengeschwüren, zeigt Dalargin eine hohe analgetische Aktivität nach der intraventrikularen Injektion in das Gehirn. Jedoch ruft es keine analgetische Aktivität hervor, wenn es peripheral gegeben wird (Kalenikova et al., Farmakokinetika dalargina, Vopr. Med. Khim., 34: 75-83 (1988). Daraus kann geschlossen werden, daß Dalargin, wenn es in den Blutstrom verabreicht wird, durch die Blut-Hirnschranke überhaupt nicht penetriert, oder in unzureichenden Mengen, um Wirkungen im zentralen Nervensystem hervorzurufen. Das Auftreten einer analgetischen Wirkung nach der peripheralen Injektion von Dalargin-adsorbierten Nanopartikeln zeigt, wie die vorliegende Erfindung beschreibt, daß Nanopartikel nicht-penetrierende Wirkstoffe durch die Blut-Hirn-Schranke transportieren können und so als ein neues Verfahren zum Wirkstoff-Transport zum Gehirn dienen können.
  • Das folgende Verfahren wird benutzt, um die "Wirkstoff-Beladung" der Nanopartikel zu erreichen. Es wurde gefunden, daß dasselbe Verfahren mit Nanopartikeln funktioniert, die gemäß den Verfahren der Beispiele 3 bis 5 hergestellt wurden: Einhundert mg der lyophilisierten Nanopartikel wurden resuspendiert in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), Dinatriumphosphat/monobasisches Kaliumphosphat/Natriumchlorid (7,6/1,45/4,8 w/w/w), enthaltend 0,09% Dalargin. Man ließ das Peptid drei Stunden lang an der Nanopartikel-Oberfläche absorbieren. Die Gesamtmenge an absorbiertem Peptid wurde berechnet, indem man die Suspension nachfolgend durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 10 nm filtrierte (Minisart; Sartorius AG Göttingen, Deutschland) und die Menge an freiem Peptid im Filtrat mit Hilfe einer UV-Spektrophotometrie bei einer Wellenlänge von 220 nm gemessen wurde. Es zeigte sich, daß 30% des Peptids (1,35 mg) an den Nanopartikeln absorbiert wurden. Die Suspension wurde in PBS verdünnt, um eine Peptidkonzentration zwischen 0,25 und 0,75 mg/ml zu erhalten und für fünf Minuten ultraschallbehandelt. Anschließend wurden die Nanopartikel mit einem geeigneten oberflächenaktiven Mittel überzogen.
  • Während eine Vielzahl von Überzugsmaterialien verwendet werden kann, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, werden in der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform die folgenden Überzugsmaterialien benutzt: Poloxamere 184, 188, 338, 407 (POE-POP-Blockcopolymere, erhalten von C. H. Erbsloeh, Düsseldorf, Deutschland), Polysorbat®80 (Atlas Chemie, Essen, Deutschland) und Brij 35 (Polyethylen 23 Laurylether, Fluka, Buchs, Schweiz).
  • Für den Überzug der Wirkstoff-absorbierten Nanopartikel wurde 1% oberflächenaktives Mittel zu der Nanopartikel-Suspension hinzugefügt, 30 Minuten inkubiert und im direkten Anschluß in eine Maus injiziert. Es ist möglich, die Suspensionszeit und die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Suspension zu variieren. Alle der oberflächenaktiven Mittel überzogen die Nanopartikel in geeigneter Weise.
  • Um die biologische Aktivität des Wirkstoffes nach der Absorption an Nanopartikeln und dem Beschichten dieser mit einem oberflächenaktiven Mittel zu bewerten, wurden in vivo-Assays benutzt.
    • In vivo-Assay:
  • Um die pharmakologische Nützlichkeit dieses Ansatzes zu testen, absorbierten wir einen Wirkstoff an den Nanopartikeln, der die Blut-Hirn-Schranke nicht überwand, wenn er systemisch verabreicht wurde, nämlich das Leu-Enzephalin-Analogon Dalargin. Dalargin ist ein sehr wirksames Analgetikum, wenn es direkt in das Gehirn injiziert wird, ist aber ohne jegliche Wirkung, wenn es peripher verabreicht wird. Dalargin wurde an Polybutylcyanoacrylat-Nanopartikeln absorbiert und in wäßriger Polysorbat®80-Lösung für 30 Minuten inkubiert. Anschließend wurde diese Präparation intravenös in eine Maus bei Dalargin-Dosen von 2,5, 5,0 und 7,5 mg/kg injiziert. Verschiedene Präparationen einschließlich reiner Dalargin-Lösung, unbeschichteten Dalargin-Nanopartikeln, einer frisch hergestellten Mischung aus Nanopartikeln, Wirkstoff und oberflächenaktivem Mittel ohne Sorption von Wirkstoff oder oberflächenaktivem Mittel, als auch reines oberflächenaktives Mittel oder Nanopartikel- Lösungen dienten als Kontrolle. Die Aktivitätsschwelle wurde mit dem "Tail-flick-Test" gemessen. Dalargin, wenn in PBS gelöst, zeigte bis zu einer Dosis von 10 mg/kg keine analgetische Wirkung nach intravenöser Injektion (Fig. 2). Tatsächlich zeigte lediglich Dalargin, daß an Nanopartikel absorbiert wurde und diese mit Polysorbat®80 überzogen wurden, eine analgetische Aktivität, was bei einer Dosis von 5 mg/kg Dalargin statistisch signifikant wurde, wie durch den "Tail-flick-Test" indiziert. Alle anderen Präparationen, einschließlich der, die Dalargin bis zu einer Dosis von 10 mg/kg enthielten, hatten keinen analgetischen Effekt. Zur Durchführung geeigneter Kontrollexperimente wurden die folgenden Gruppen in unsere Studien einbezogen:
  • Gruppe 1: Suspension von leeren Nanopartikeln (200 mg/kg).
  • Gruppe 2: Polysorbat®80-Lösung in PBS.
  • Gruppe 3: Dalargin-Lösung in PBS.
  • Gruppe 4: Mischung aus Dalargin-Lösung und Polysorbat®80.
  • Gruppe 5: Mischung aus Dalargin-Lösung und leeren Nanopartikeln.
  • Gruppe 6: Mischung aus Dalargin, leeren Partikeln und Polysorbat®80 nach Mischen des Wirkstoffes und des oberflächenaktiven Mittels mit den Partikeln ohne Äquilibierungszeit.
  • Gruppe 7: Beladung mit Dalargin durch Inkubierung für 3 Stunden auf leere Nanopartikel und Injektion ohne Polysorbat®80-Überzug.
  • Gruppen 8 bis 10: Dalargin-beladene Nanopartikel (2,5, 5,0 und 7,5 mg/kg) mit dem Polysorbat®80-Überzug.
  • Gruppe 11: Dalargin-beladene Nanopartikel (7,5 mg/kg) mit Polysorbat® 20-Überzug.
  • Gruppe 12: Dalargin-beladene Nanopartikel (7,5 mg/kg) mit Poloxamin® 908-Überzug.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und Fig. 2 gezeigt. Keine der Kontrollgruppen (Gruppen 1 bis 7) zeigte irgendeine analgetische Wirkung bei der Maus, wenn sie in diese injiziert wurden. Von besonderem Interesse sind die Gruppen 11 und 12, welche ebenfalls keine analgetische Wirkung zeigten. Es scheint so, daß, obgleich diese oberflächenaktiven Mittel die Nanopartikel überzogen und im Gehirngewebe konzentriert werden können, sie den Transport des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn- Schranke nicht erleichtern. Tabelle 1
  • * - statistisch signifikante Differenz
  • Gruppe 1: Suspension von leeren Nanopartikeln (200 mg/kg).
  • Gruppe 2: Polysorbat®80-Lösung in PBS.
  • Gruppe 3: Dalargin-Lösung in PBS.
  • Gruppe 4: Mischung aus Dalargin-Lösung und Polysorbat®80.
  • Gruppe 5: Mischung aus Dalargin-Lösung und leeren Nanopartikeln.
  • Gruppe 6: Mischung aus Dalargin, leeren Partikeln und Polysorbat®80 nach Mischen des Wirkstoffes und des oberflächenaktiven Mittels mit den Partikeln ohne Äquilibierungszeit.
  • Gruppe 7: Beladung mit Dalargin durch Inkubierung für 3 Stunden auf leere Nanopartikel und Injektion ohne Polysorbat®80-Überzug.
  • Gruppe 8: Polysorbat®80-überzogene und Dalargin-beladene Nanopartikel (2,5 mg/kg)
  • Gruppe 9: Polysorbat®80- überzogene und Dalargin-beladene Nanopartikel (5,0 mg/kg)
  • Gruppe 10: Polysorbat®80- überzogene und Dalargin-beladene Nanopartikel (7,5 mg/kg)
  • Gruppe 11: Polysorbat®20- überzogene und Dalargin-beladene Nanopartikel (7,5 mg/kg) (Vergleich)
  • Gruppe 12: Poloxamin®908-überzogene und Dalargin-beladene Nanopartikel (7,5 mg/kg) (Vergleich)
  • Die Spezifität der analgetischen Wirkung im Gehirn wurde durch Applizieren von opioiden Antagonisten dokumentiert. Nalaxon (0,1 mg/kg) vermindert die Effektivität von Dalargin, das an mit Polysorbat®80-überzogene Nanopartikel gebunden ist.
  • Um das Schicksal der Nanopartikel zu bestimmen, wurden histologische Untersuchungen mit Fluorescein-beladenen mit Polysorbat®80-überzogenen Nanopartikeln durchgeführt. Diese Studien zeigen, daß die überzogenen Nanopartikel durch die endothelialen Zellen, die in Linie mit den Blutkapillaren des Gehirns liegen, aufgenommen werden und sie scheinen später in das innere Gehirnkompartiment freigesetzt zu werden (siehe Fig. 3 und Fig. 4).
  • Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, daß ein Wirkstoff, wenn er an einen geeignet überzogenen Nanopartikel gebunden ist, eine biologische Wirkung im Gehirn zeigt (in diesem speziellen Fall führt es zu einer analgetischen Wirkung).
  • Zurückzuführen ist dies auf ein zuvor nicht mögliches Hindurchtreten des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn-Schranke, das durch einen oder mehrere der folgenden Mechanismen erreicht werden kann: Erhöhung des Transports des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn-Schranke durch Diffusion oder durch eine Aktivierung der endocytotischen Aufnahme durch die endothelialen Zellen der Blutgefäße des Gehirns.
  • Theoretische gibt es einige Möglichkeiten, die Penetration von Wirkstoffen durch die Blut-Hirn-Schranke entweder durch aktiven Transport oder über passive Wege zu beeinflussen.
  • Polysorbat®80 ist in dieser Hinsicht eine sehr interessante Substanz für die zielgerichtete Zuleitung zum Gehirn und Erhöhung der Aufnahme einiger Substanzen. Tröster, S. D., Muller, U., Kreuter, J., "Modification of the body distribution of poly(methylmethacrylate)nanoparticles in rats by coating with surfactants." Int. J. Pharm., 61: 85-100 (1990) demonstrierten eine erhöhte Akkumulation von Nanopartikel- Radioaktivität im Gehirn nach intravenöser Injektion von Polysorbat®80-überzogenen 14C-Poly(methylmethacrylat)-Nanopartikeln. Es zeigte jedoch dieselbe Publikation auch eine ähnliche Aufnahme im Gehirn mit anderen oberflächenaktiven Mitteln. Da diese Polymere nur sehr langsam bioabbaubar sind, ist diese Akkumulation im Zeitfenster der erwähnten Studie auf intakte Partikel zurückzuführen.
  • Die einfache Mischung von Nanopartikeln mit oberflächenaktiven Mitteln, wie in der Tröster-Studie verwendet, führte jedoch, wie oben erwähnt und in Fig. 2 und Tabelle 1 gezeigt, zu keinem Transport des Wirkstoffes durch die Blut-Hirn-Schranke. In einer früheren Studie von Kreuter, J., Hartmann, H. R., "Comparative study on the cytostatic effects and the tissue distribution of 5-fluorouracil in a free form and bound to polybutylcyanoacrylate nanoparticles in sarcoma 180-bearing mice." Oncology 40: 363- 366 (1983), wurde eine erhöhte Akkumulierung von 5-Fluoruracil im Gehirn beobachtet, verglichen mit einer freien Lösung des Wirkstoffes nach Verwendung von Nanopartikeln, die in einem Medium hergestellt wurden, das Polysorbat®20 enthielt. Gleichzeitig erweckte dieses Ergebnis keine Aufmerksamkeit, da das Binden an Nanopartikel eine erhöhte 5-Fluoruracil-Konzentration in allen untersuchten Organen induzierte. Darüber hinaus trat dieselbe Situation wie in der Tröster-Studie wahrscheinlich insofern auf, als die Partikel im Blutstrom des Gehirns akkumuliert wurden, ohne die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Wie bereits oben erwähnt, war die Induktion der Dalargin-Aktivität in der vorliegenden Erfindung nur nach Binden an Nanopartikel möglich, und nur nach Erreichen einer Gleichgewichtsbindung des Wirkstoffes. Mischen dieses Wirkstoffes, Polysorbat®80 und der Nanopartikel und die sich direkt anschließende intravenöse Injektion nach Mischen zeigte überhaupt keine Wirkung des Wirkstoffes. Dies demonstriert eindeutig, daß die Aktivität nur auf die Wirkstoff-Bindung an intakte Partikel zurückzuführen ist.
  • Der Mechanismus der Transportinduktion könnte in einer Vielzahl von Mechanismen begründet sein. Erstens könnten die Nanopartikel an die innere endotheliale Linie der Gehirnkapillaren gebunden sein. Nachfolgend würden die Nanopartikel den Wirkstoff nur effizienter an die Gehirnzellen liefern, indem sie einen hohen Konzentrationsgradienten bereitstellen und eine einfache Diffusion ergeben. Die zweite Möglichkeit ist die endotheliale Aufnahme im Gehirn durch Phagocyten. Wie wir in den obigen in vitro-Studien gezeigt haben, induziert Polysorbat®80 eine erhöhte Gewebeaufnahme von Nanopartikel im Blutgefäßendothel des Gehirns. Wiederum kann der Wirkstoff dann durch Diffusion aus den endothelialen Zellen den Gehirnzellen zugeleitet werden. Alternativ, aber wohl weniger wahrscheinlich, könnten die Nanopartikel mit den Wirkstoffen in das umgebende Gehirngewebe exocytosiert werden.
  • Es besteht darüber hinaus die Möglichkeit, daß Polysorbat®80 Eigenschaften zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke zu haben scheint. Sakane et al. (1989) zeigte, daß eine 6%-ige Lösung von Polysorbat®80 ein erhöhtes Hindurchtreten von Insulin und dem Dipeptid b-Kyotorphin durch die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn bewirkt. Wir haben jedoch mit den obigen in vivo-Experimenten eindeutig gezeigt, daß dies als möglicher Mechanismus ausgeschlossen werden kann. Da die Gruppe 4 (Mischung einer Dalargin- Lösung und Polysorbat®80) im "Tail-flick-Test" keine analgetische Wirkung zeigte, führt Polysorbat® allein nicht zu einem Durchtritt von Dalargin. Folglich stellt unser Verfahren ein Verfahren zum spezifischen Blut-Hirn-Schranken-Durchtritt bereit, das eindeutig eine unerwartete Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik ist. Der Mechanismus ist keine unselektive Öffnung der Blut-Hirn-Schranke selbst für einen für das zentrale Nervensystem aktiven Wirkstoff.

Claims (25)

1. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr zur Verabreichung an einen Säuger, wobei das System eine Leitung eines Wirkstoffs durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglicht und umfaßt:
- aus einem Polymer-Material hergestellte Nanopartikel, wobei die Nanopartikel einen Wirkstoff, der dem Säuger zugeleitet werden soll, und einen Überzug aus einem oberflächenaktiven Mittel umfassen, der darauf abgeschieden ist, wobei das oberflächenaktive Mittel des Überzugs gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fettsäuren, Fettsäureestern von Glyzerinen, Sorbitol und anderen multifunktionellen Alkoholen, Polysorbaten mit der Ausnahme von Polysorbate®20, Poloxameren, Poloxaminen mit der Ausnahme von Poloxamin 908, Polyoxyethylenethern und Polyoxyethylenestern, ethoxylierten Triglyzeriden, ethoxylierten Phenolen, ethoxylierten Diphenolen, oberflächenaktiven Mitteln der Genapol®-Reihe und der Bauki-Reihe, Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen von Fettalkoholsulfaten und Metallsalzen von Sulfosuccinaten; und
- einen physiologisch annehmbaren Träger und/oder ein physiologisch annehmbares Verdünnungsmittel, der/das gewählt ist/sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, physiologisch annehmbaren wässrigen Lösungen, die Salze und/oder Puffer enthalten, und jeder anderen Lösung, die annehmbar für eine Verabreichung an einen Säuger ist und den Transport der Nanopartikel zur Blut- Hirn-Schranke innerhalb des Säugers nach der Verabreichung ermöglicht.
2. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach Anspruch 1, worin die Nanopartikel synthetische Polymer-Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 1 bis 1000 nm umfassen.
3. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die synthetischen Polymer-Nanopartikel aus einem Polymer gebildet sind, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Acrylaten, Methacrylaten, Cyanoacrylaten, Acrylamiden, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyanhydriden, Polyorthoestern, Gelatine, Albumin, Polystyrolen, Polyvinyl-Verbindungen, Polyacrolein, Polyglutaraldehyd und Derivaten, Co-Polymeren und Mischungen daraus.
4. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Nanopartikel den zuzuleitenden Wirkstoff in einer darin absorbierten, daran adsorbierten und/oder darin eingearbeiteten Form umfassen.
5. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das oberflächenaktive Mittel Polysorbat®80 umfasst.
6. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Wirkstoff eine Substanz umfaßt, die Aktivität im Bereich des zentralen Nervensystems aufweist, jedoch die Blut-Hirn-Schranke ohne Modifikation oder ohne einen Träger nicht passieren kann.
7. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe die besteht aus Wirkstoffen, die an synaptischen und Neuroeffektor-Knotenpunkten wirken; allgemeinen und lokalen Analgetika und Anästhetika; Hypnotika und Sedativa, Wirkstoffen für die Behandlung psychiatrischer Störungen wie beispielsweise Depressionen und Schizophrenie; Antiepileptika und Antikonvulsiva; Wirkstoffen zur Behandlung der Huntington-Krankheit, des Alterns und der Alzheimer-Krankheit; excitatorischen Aminosäure-Antagonisten und neurotropen Faktoren und neuroregenerativen Mitteln; trophischen Faktoren; Wirkstoffen, die zur Behandlung von Traumen des zentralen Nervensystems oder Schlaganfällen vorgesehen sind; Wirkstoffen zur Behandlung von Sucht- und Drogenmissbrauch; autakoiden und entzündungshemmenden Wirkstoffen; chemotherapeutischen Mitteln für Parasiten- Infektionen und mikrobiell bedingte Krankheiten; immunosuppressiven Mitteln und Antikrebs-Mitteln; Hormonen und Hormon-Antagonisten; Schwermetallen und Schwermetall-Antagonisten; Antagonisten für keine Metalle umfassende toxische Mittel; zytostatischen Mitteln zur Behandlung von Krebs; diagnostischen Substanzen zur Verwendung in der Nuklearmedizin; immunoaktiven und immunoreaktiven Mitteln; Transmittern und ihren jeweiligen Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten, ihren entsprechenden Vorstufen oder Metaboliten; Antibiotika, Antispasmodika, Antihistaminen, Antibrechmitteln, Relaxantia, Stimulantia, "Sense-" und "Anti-Sense-"Oligonukleotiden, Cerebral-Dilatoren, Phychotropika, gegen Manie gerichtete Mittel, gefäßerweiternde und -verengende Mittel; Antihypertensiva, Mittel zur Migräne-Behandlung, Hypnotika, hyperglycämische oder hypoglycämische Mittel, mineralische oder der Ernährung dienende Mittel, gegen Fettleibigkeit gerichtete Mittel, Anabolika und Antiasthmatika sowie Mischungen daraus.
8. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Wirkstoff ein diagnostisches Mittel umfaßt.
9. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach Anspruch 8, worin das diagnostische Mittel ein Mittel ist, das nützlich bei der Diagnose in der Nuklearmedizin und Strahlungstherapie ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Systems zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr für eine Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoff(e) an einen Säuger, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt, dass man
- Nanopartikel herstellt, indem man ein Polymer(e) erzeugendes Monomer- oder Oligomer-Material polymerisiert;
- den/die Wirkstoff(e) auf oder in die Nanopartikel einbringt;
- die beaufschlagten Nanopartikel mit einem oberflächenaktiven Mittel überzieht, das gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fettsäuren, Fettsäureestern von Glyzerinen, Sorbitol und anderen multifunktionellen Alkoholen, Polysorbaten mit Ausnahme von Polysorbate®20, Poloxameren, Poloxaminen mit der Ausnahme von Poloxamine 908, Polyoxyethylenethern und Polyoxyethylenestern, ethoxylierten Triglyceriden, ethoxylierten Phenolen, ethoxylierten Diphenolen, Tensiden der Genapol®-Reihe und Bauki-Reihe, Metallsalzen von Fettsäuren, Metallsalzen von Fettalkoholsulfaten und Metallsalzen von Sulfosuccinaten, indem man sie in einer Lösung des oberflächenaktiven Mittels inkubiert und ermöglicht, dass Zeit verstreicht, während der das oberflächenaktive Mittel auf die Nanopartikel aufgezogen wird; und
- gegebenenfalls die beaufschlagten und mit einem Überzug versehenen Nanopartikel in einem physiologisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel bereitstellt, der/das gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, physiologisch annehmbaren wässrigen Lösungen, die Salze und/oder Puffer enthalten, und jeder beliebigen anderen Lösung, die für eine Verabreichung an einen Säuger annehmbar ist, und den Transport der Nanopartikel zur Blut-Hirn-Schranke innerhalb des Säugers nach Verabreichung ermöglicht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin der Polymerisationsschritt nach einem Verfahren durchgeführt wird, das gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Emulsionspolymerisation, Grenzflächenpolymerisation, Lösungsmittelabscheidung, Lösungsmittelverdampfung und Vernetzen von Polymeren in Lösung.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin das durch den Schritt der Polymerisation und Bildung der Nanopartikel gebildete Polymer gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Acrylaten, Methacrylaten, Cyanoacrylaten, Acrylamiden, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyanhydriden, Polyorthoestern, Gelatine, Albuminen, Pplystyrolen, Polyvinyl-Verbindungen, Polyacrolein, Polyglutaraldehyd und Derivaten, Co-Polymeren und Mischungen daraus.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin der Schritt des Beaufschlagens die Einarbeitung des/der Wirkstoffe(s) in die Nanopartikel durch Herstellen der Nanopartikel in Gegenwart des/der Wirkstoffe(s) umfaßt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin der Schritt des Beaufschlagens ein Mischen des/der Wirkstoffe(s) und der Nanopartikel in Lösung und das Verstreichenlassen von Zeit umfaßt, damit der/die Wirkstoff(e) an den Nanopartikeln adsorbiert und/oder von diesen absorbiert werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin das oberflächenaktive Mittel Polysorbate®80 umfaßt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei der Wirkstoff einen Wirkstoff umfaßt, der gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wirkstoffen, die an synaptischen und Neuroeffektor-Knotenpunkten wirken; allgemeinen und lokalen Analgetika und Anästhetika; Hypnotika und Sedativa, Wirkstoffen für die Behandlung psychiatrischer Störungen wie beispielsweise Depressionen und Schizophrenie; Antiepileptika und Antikonvulsiva; Wirkstoffen zur Behandlung der Huntington-Krankheit; des Alterns und der Alzheimer-Krankheit; excitatorischen Aminosäure-Antagonisten und neurotropen Faktoren und neuroregenerativen Mitteln; trophischen Faktoren; Wirkstoffen, die zur Behandlung von Traumen des zentralen Nervensystems oder Schlaganfällen vorgesehen sind; Wirkstoffen zur Behandlung von Sucht- und Drogenmissbrauch; autakoiden und entzündungshemmenden Wirkstoffen; chemotherapeutischen Mitteln für Parasiten- Infektionen und mikrobiell bedingte bedingte Krankheiten; immunosuppressiven Mitteln und Antikrebs-Mitteln; Hormonen und Hormon-Antagonisten; Schwermetallen und Schwermetall-Antagonisten; Antagonisten für keine Metalle umfassende toxische Mittel; zytostatischen Mitteln zur Behandlung von Krebs; diagnostischen Substanzen zur Verwendung in der Nuklearmedizin; immunoaktiven und immunoreaktiven Mitteln; Transmittern und ihren jeweiligen Rezeptor- Agonisten und -Antagonisten, ihren entsprechenden Vorstufen oder Metaboliten; Antibiotika, Antispasmodika, Antihistaminen, Antibrechmitteln, Relaxantia, Stimulantia, "Sense-" und "Anti-Sense-"Oligonukleotiden, Cerebral-Dilatoren, Phychotropika, gegen Manie gerichtete Mittel, gefäßerweiternde und -verengende Mittel; Antihypertensiva, Mittel zur Migräne-Behandlung, Hypnotika, hyperglycemische oder hypoglycemische Mittel, mineralische oder der Ernährung dienende Mittel, gegen Fettleibigkeit gerichtete Mittel, Anabolika und Antiasthmatika sowie Mischungen daraus.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin der Wirkstoff ein diagnostisches Mittel umfaßt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das diagnostische Mittel ein Mittel ist, das nützlich bei der Diagnose in der Nuklearmedizin und Strahlungstherapie ist.
19. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur medizinischen Verwendung.
20. System zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Zufuhr eines oder mehrerer Wirkstoffe(s) durch die Blut-Hirn- Schranke eines Säugers, vorzugsweise eines Menschen.
21. Verwendung des Systems zur gezielten Wirkstoff-Zufuhr nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zum Erreichen einer pharmakologischen Wirkung im zentralen Nervensystem eines Säugers.
22. Verwendung nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Medikaments zum Erreichen einer pharmakologischen Wirkung im zentralen Nervensystem eines Säugers durch die Wirkung einer pharmakologisch aktiven Substanz, die sonst die Blut-Hirn- Schranke nicht passiert.
23. Verwendung nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Medikaments zum Erreichen einer pharmakologischen Wirkung im zentralen Nervensystem eines Säugers durch die Wirkung einer pharmakologisch aktiven Substanz, die sonst die Blut-Hirn- Schranke nur in einer Menge passiert, die nicht pharmakologisch wirksam oder nicht ausreichend pharmakolgisch wirksam ist.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23 zur Herstellung eines Medikaments zur oralen oder intravenösen Verabreichung.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, worin der Säuger ein Mensch ist.
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