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DE69708269T2 - Chinoxalindione - Google Patents

Chinoxalindione

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DE69708269T2
DE69708269T2 DE69708269T DE69708269T DE69708269T2 DE 69708269 T2 DE69708269 T2 DE 69708269T2 DE 69708269 T DE69708269 T DE 69708269T DE 69708269 T DE69708269 T DE 69708269T DE 69708269 T2 DE69708269 T2 DE 69708269T2
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DE
Germany
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triazol
methyl
pyridin
alkyl
methoxymethyl
Prior art date
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DE69708269T
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DE69708269D1 (de
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John Bull
Lee Carr
Jonathan Fray
Colette Gautier
Eric Mowbray
Alan Stobie
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Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Original Assignee
Pfizer Research and Development Co NV SA
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Publication date
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Publication of DE69708269T2 publication Critical patent/DE69708269T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft 2,3(1H,4H)-Chinoxalindionderivate, die selektive Antagonisten von N-Methyl-D-aspartatrezeptoren darstellen. Insbesondere betrifft diese Erfindung 5-Heteroaryl-2,3(1H,4H)-chinoxalindionderivate und die Herstellung solcher Derivate, Zusammensetzungen, die diese enthalten, die Verwendungen davon und die bei ihrer Synthese verwendeten Zwischenprodukte.
  • L-Glutaminsäure ist ein exzitatorischer Aminosäure- Neurotransmitter, dessen physiologische Rolle im Gehirn die Wechselwirkung mit vier Rezeptoren einbezieht, wobei drei davon nach den selektiven Agonisten NMDA (N-Methyl-D-aspartat), AMPA (2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) und Kainat benannt werden. Der vierte Rezeptor wird als metabotroper Rezeptor bezeichnet. Zusätzlich zu einer Bindungsstelle für Glutaminsäure, besitzt der NMDA-Rezeptor Bindungsstellen hoher Affinität für dissoziative Anästhetika (beispielsweise Ketamin), Polyamine (beispielsweise Spermin), Glycin und bestimmte Metallionen (beispielsweise Mg²&spplus;, Zn²&spplus;). Da der NMDA-Rezeptor unbedingt an Glycin binden muss, damit Aktivierung auftritt, können Glycinantagonisten als funktionelle NMDA-Antagonisten wirken.
  • Im Bereich eines Gehirnschlags verursacht Anoxie beispielsweise die Freisetzung abnormal hoher Konzentrationen von Glutaminsäure. Dies ergibt eine Überstimulierung der NMDA-Rezeptoren, die zur Degeneration und zum Absterben von Neuronen führt. Somit können NMDA-Rezeptorantagonisten, von denen gezeigt wurde, dass sie die neurotoxischen Wirkungen von Glutaminsäure in vitro und in vivo blockieren, bei der Behandlung und/oder Verhinderung eines beliebigen pathologischen Zustands, bei dem NMDA-Rezeptoraktivierung als wichtig erachtet wird, verwendbar sein. Beispiele für solche Zustände schließen akute neurodegenerative Erkrankungen, die von Ereignissen, wie Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, peri-operative Ischämie, globale Ischämie (nach Herzstillstand) und traumatische Kopfverletzung am Gehirn oder an der Wirbelsäule, herrühren, ein. Außerdem können NMDA- Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung bestimmter chronischer neurologischer Erkrankungen, wie seniler Demenz, Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit, eingesetzt werden. Sie können auch bei Zuständen, bei denen die periphere Nervenfunktion beeinträchtigt wurde, wie retinale und makulare Degeneration, Anwendung finden.
  • Weiterhin wurde von NMDA-Antagonisten gezeigt, dass sie antikonvulsante und anxiolytische Aktivität besitzen und deshalb zur Behandlung von Epilepsie und Beklemmung verwendet werden können. NMDA-Antagonisten können auch die Wirkungen von Alkoholentzug bei physisch abhängigen Lebewesen abschwächen (K. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992)) und somit können NMDA-Antagonisten bei der Behandlung von Alkoholsucht und Schmerz verwendbar sein. NMDA-Antagonisten können auch bei der Behandlung von Hörstörungen (beispielsweise Tinnitus), Migräne und psychiatrischen Krankheiten verwendbar sein.
  • EP-A-0572852 beschreibt Pyrrol-1-yl-substituierte 2,3(1H,4H)-Chinoxalindionderivate, die zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neurotoxischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendbar sind.
  • EP-A-0556393 offenbart unter anderem Imidazolyl- oder Triazolyl-substituierte 2,3(1H,4H)-Chinoxalindionderivate mit Glutamatrezeptor-entgegenwirkender Aktivität, insbesondere NMDA-Glycinrezeptor- und AMPA-Rezeptor-entgegenwirkenden Aktivitäten. Jedoch werden darin keine 5-Triazolyl-substituierten Verbindungen speziell beschrieben.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind starke Antagonisten des NMDA-(Glycinstellen)-Rezeptors. Außerdem sind sie sehr selektive Antagonisten für den NMDA-(Glycinstellen)- Rezeptor, im Vergleich zu dem AMPA-Rezeptor, für den sie wenig, falls überhaupt, Affinität aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel:
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • worin
  • R eine 5-gliedrige Heteroarylringgruppe, die 3 oder 4 Stickstoffheteroatome enthält, die an den Chinoxalindionring durch ein Ringkohlenstoff- oder -stickstoffatom gebunden ist, darstellt, oder eine 6-gliedrige Heteroarylringgruppe, die 1 bis 3 Stickstoffheteroatome enthält, die durch ein Ringkohlenstoffatom an den Chinoxalindionring gebunden ist, darstellt, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls Benzo-kondensiert und gegebenenfalls, einschließlich in dem Benzokondensierten Teil, mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy und Het, substituiert ist, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls mit C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;) alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)P(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;(Aryl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het substituiert ist und das C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist;
  • R¹ und R² jeweils unabhängig aus Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Halogen (C&sub1;-C&sub4;) alkyl ausgewählt sind;
  • R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder, wenn zusammengenommen, C&sub5;-C&sub7;- Alkylen darstellen;
  • p 0, 1 oder 2 ist;
  • "Aryl", verwendet in der Definition von R und "Het" Phenyl oder Naphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl und -NR³R&sup4;, bedeutet;
  • "Het", in der Definition von R verwendet, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei jedes gegebenenfalls Benzo-kondensiert und, einschließlich in dem Benzo-kondensierten Teil mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, R³R&sup4;NCO(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het¹ und Het¹(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und/oder mit einem Oxidosubstituenten am Ringstickstoffheteroatom, wenn "Het" eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe einschließt, gegebenenfalls substituiert ist und "Het¹", verwendet in der Definition von "Het", Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten.
  • In den vorstehend genannten Definitionen bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod und Alkyl-, Alkoxy- und Alkylengruppen mit drei oder mehreren Kohlenstoffatomen und Alkenylgruppen mit 4 oder mehreren Kohlenstoffatomen können gerad- oder verzweigtkettig sein.
  • Die Definition "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" deckt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen ab. Die Definition "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" deckt die entsprechenden Alkoxygruppen ab.
  • Wenn R eine 5-gliedrige Heteroarylringgruppe darstellt, deckt diese Definition 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und Tetrazolyl ab.
  • Wenn R eine 6-gliedrige Heteroarylringgruppe darstellt, schließt diese Definition insbesondere 2-, 3- und 4- Pyridinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl ein.
  • Wenn "Het" eine Benzo-kondensierte Heteroarylgruppe darstellt, kann diese an den Rest des Moleküls über den Heteroaryl- oder Benzo-kondensierten Teil der "Het"gruppe gebunden sein.
  • Vorzugsweise ist R Triazolyl oder Tetrazolyl, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aryl und Het, wobei das C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls, mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -NR³R&sup4;, -SO&sub2;(Aryl), Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het substituiert ist, oder ist Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
  • Bevorzugter ist R 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol- 3-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl oder Tetrazol-5-yl, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aryl und Het, wobei das C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;) alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -NR³R&sup4;, -SO&sub2;(Aryl), Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het substituiert ist; oder ist Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin- 2-yl oder Pyrimidin-5-yl.
  • Besonders bevorzugt ist R 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4- Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl oder Tetrazol-5-yl, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Brom, Hydroxy, Ethoxycarbonyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, Phenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2- Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Carboxypyridin-5-yl, 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1H-Imidazol-1-yl, 1-Methylimidazol-2- yl, 1-Methylimidazol-4-yl, 1-Methylimidazol-5-yl, 3-Methylisothiazol-4-yl, 4-Methyl-1H-imidazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl, 5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl, 1-Oxidopyridin-3-yl, 2- Methylpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 1-Phenylimidazol-4- yl, 5-Phenylpyridin-3-yl, 2-Phenylpyridin-5-yl, 1-Methylpyrrol-2-yl, 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl, 2-Methylthiazol- 4-yl, 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl, 3-(Prop-1-yl)-1H-pyrazol-5-yl, Pyrazin-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Pyridazin-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Thien-2-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, Chinolin-3-yl und Chinolin-6-yl, wobei Methyl, Ethyl oder Propyl gegebenenfalls mit Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, -COOH, Methoxycarbonyl, Dimethylamino, 4-Chlorphenylsulfonyl, Morpholino, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Pyridin-2-yl, Pyridin-3- yl oder Pyridin-4-yl substituiert sind; oder ist Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl oder Pyrimidin-5-yl.
    • Beispiele für R schließen ein:
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-4-phenyl-1,2,3-triazol-5-yl,
  • 2-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 1-Methyl-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3-triazol-5-yl,
  • 2-Methyl-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 5-Phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl,
  • 2-Methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl,
  • 4-(2-Hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
  • 4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
  • 3-(2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(3-Carboxyprop-1-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-(2-Carboxypyridin-5-yl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-(2-Chlorphenyl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(4-Chlorphenylsulfonylmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Cyclohexylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Cyclopentylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3,5-Di(methoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(4-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(2-Ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Ethoxycarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-5-(2-chlorphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-5-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-5-(1-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Ethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-5-morpholinomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Ethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Hydroxymethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Hydroxymethyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Hydroxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Hydroxy-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(1H-Imidazol-1-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(2-Methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(1-oxidopyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(1-phenylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(5-phenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(2-phenylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(3-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methylimidazol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methylimidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-(3-Methylisothiazol-4-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(2-methylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methylpyrrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)- 4H-1, 2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(3-[prop-1-yl]-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Morpholinomethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-Phenoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-(2-Phenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 3-(Pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-(Pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
  • 1-Allyltetrazol-5-yl,
  • 1-Benzyltetrazol-5-yl,
  • 1-Carboxymethyltetrazol-5-yl,
  • 1-Cyclohexyltetrazol-5-yl,
  • 1-Ethyltetrazol-5-yl,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-yl,
  • 1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
  • 1-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl,
  • 1-(2-Methoxyethyl)tetrazol-5-yl,
  • 1-Methyltetrazol-5-yl,
  • 1-(2-Phenylethyl)tetrazol-5-yl,
  • 1-Phenyltetrazol-5-yl,
  • 1-(Prop-2-yl)tetrazol-5-yl,
  • 1-(2,2,2-Trifluorethyl)tetrazol-5-yl,
  • Pyridin-2-yl,
  • Pyridin-3-yl,
  • Pyridin-4-yl,
  • Pyrimidin-2-yl und
  • Pyrimidin-5-yl.
  • Besonders bevorzugt ist R
  • 1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
  • 4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
  • 3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
  • 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl
  • oder 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl.
  • Vorzugsweise sind R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Chlor und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
  • Besonders bevorzugt sind R¹ und R² jeweils Chlor.
  • Vorzugsweise sind R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Besonders bevorzugt sind R³ und R&sup4; jeweils Methyl.
  • Vorzugsweise bedeutet "Aryl" Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl und Dimethylamino.
  • Beispiele für "Aryl" schließen 2-Chlorphenyl, 3- Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- Methylphenyl, Phenyl und 4-Trifluormethylphenyl ein.
  • Vorzugsweise bedeutet "Het" Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, wobei jedes gegebenenfalls Benzo-kondensiert und gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -COOH, -NR³R&sup4; und Phenyl, und/oder mit einem Oxidosubstituenten an einem Ringstickstoffheteroatom der Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert ist.
  • Beispiele für "Het" schließen Thien-2-yl, 1-Methylpyrrol-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl, 5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl, 1,5-Dimethyl- 1H-pyrazol-3-yl, 3-(Prop-1-yl)-1H-pyrazol-5-yl, 1H-Imidazol- 1-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, 1-Methylimidazol-4-yl, 1-Methylimidazol-5-yl, 4-Methyl-1H-imidazol-5-yl, 1-Phenylimidazol-4- yl, 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 1-Methyl- 1H-1,2,4-triazol-5-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 3-Methylisothiazol-4-yl, 2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl, 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, 2-Methylpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 1-Oxidopyridin-3-yl, 2-Carboxypyridin-5-yl, 5- Phenylpyridin-3-yl, 2-Phenylpyridin-5-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Chinolin-3-yl und Chinolin-6-yl ein.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und die Basensalze davon ein.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nichttoxische Salze bilden und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p- Toluolsulfonatsalze.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nichttoxische Salze bilden und Beispiele sind die Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Zink-, Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolaminsalze.
  • Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 661, 1-19 (1977).
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) enthalten und kann deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen, oder sie kann als Tautomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomeren und Tautomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon ein.
  • Die Trennung der Diastereoisomeren kann durch übliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder H.P.L.C. eines Stereoisomerengemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder eines Derivats davon, bewirkt werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, wie durch H.P.L.C. des entsprechenden Racemats, unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure oder Base gebildeten Diastereoisomerensalze, hergestellt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in Form von besonderen Stereoisomeren, bekannt als Atropisomere, vorliegen. Atropisomere sind Isomere, die nur getrennt werden können, weil die Rotation von Einfachbindungen verhindert ist oder stark verlangsamt ist (siehe "Advanced Organic Chemistry", Dritte Ausgabe, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Sie können durch übliche Verfahren, wie jene, die im vorangehenden Absatz beschrieben wurden, getrennt werden. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Atropisomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon ein.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin
  • (i) R 1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (ii) R 4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (iii) R 1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4- yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (iv) R 3-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (v) R 3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (vi) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (vii) R 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (viii) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Methyl darstellt;
  • (ix) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Methyl darstellt und R² Chlor darstellt;
  • (x) R 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt; oder
  • (xi) R 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
  • oder ein einzelnes Stereoisomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einem davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
  • (i) R-(-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und
  • (ii) R-(-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindionnatriumsalz.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können durch saure oder basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel
  • worin R, R¹ und R² wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R&sup5; und R&sup6; einzeln oder zusammengenommen, eine Gruppe oder Gruppen wiedergeben, die hydrolytisch unter sauren oder basischen Bedingungen gespalten werden können, unter Bereitstellung eines Chinoxalindions der Formel (I) hergestellt werden. Solche Gruppe oder solche Gruppen sind üblich und geeignete Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Vorzugsweise sind R&sup5; und R&sup6; entweder jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Ethyl) und -Benzyl, gegebenenfalls ringsubstituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, oder, wenn zusammengenommen, geben sie C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, CH(Phenyl), CH(4-Methoxyphenyl) oder CH(3,4-Dimethoxyphenyl) wieder.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion durch saure Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II) ausgeführt.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer wässerigen Lösung einer geeigneten Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten organischen Colösungsmittels, beispielsweise 1,4-Dioxan, behandelt. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen des Gemisches bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels/der Lösungsmittel ausgeführt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) können durch eine Vielzahl von üblichen Verfahren, beispielsweise wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • (a) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine substituierte Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellt, können durch den in Schema I gezeigten Weg hergestellt werden: Schema I
  • worin R¹, R², R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (II) definiert sind und RC einen geeigneten Substituenten, wie vorstehend für R für eine Verbindung der Formel (I) definiert, darstellt.
  • In einem typischen Verfahren wird zuerst eine Verbindung der Formel (III) mit einer geeigneten Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, deprotoniert und das erhaltene Carbonion wird dann mit Kohlendioxid behandelt. Die erhaltene Carbonsäure der Formel (IV) wird zu dem entsprechenden Säurechlorid unter Verwendung von Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, umgewandelt, das dann zu dem sekundären Amid der Formel (V) durch in situ-Behandlung mit einem Amin der Formel
  • RCNH&sub2;
  • umgewandelt wird.
  • Das Amid der Formel (V) wird zuerst mit Phosphorpentachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, behandelt und das erhaltene Zwischenprodukt wird in situ mit Trimethylsilylazid unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (IIA) umgesetzt.
  • (b) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine gegebenenfalls Benzo-kondensierte/substituierte 5- oder 6- gliedrige Heteroarylringgruppe darstellt, die an den Chinoxalinring mit einem Ringkohlenstoffatom gebunden ist, können durch den in Schema II gezeigten Weg hergestellt werden: Schema II
  • worin R¹, R², R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (II) definiert sind und RD eine gegebenenfalls Benzo-kondensierte/substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylringgruppe darstellt, die gegebenenfalls an den Chinoxalinring mit einem Ringkohlenstoffatom, wie vorstehend für R für eine Verbindung der Formel (I) definiert, gebunden ist.
  • In einem typischen Verfahren wird zuerst eine Verbindung der Formel (III), wie in vorstehend geanntem Verfahren (a) beschrieben, deprotoniert und anschließend in situ mit Trimethylborat behandelt, gefolgt von saurer Hydrolyse bei der Aufarbeitung, unter Bereitstellung einer Boronsäure der Formel (VI). Diese wird dann mit einer Verbindung der Formel
  • RDX,
  • worin X Brom, Jod oder Trifluormethylsulfonyloxy darstellt und RD wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und unter geeigneten Bedingungen, unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (IIB) umgesetzt.
  • (c) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine gegebenenfalls 4-substituierte 4H-1,2,4-Triazol-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V) zuerst mit Phosphorpentachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, gefolgt von Reaktion des Zwischenprodukts, erhalten in situ mit Formylhydrazin in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin, hergestellt werden.
  • (d) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine 1- oder 2- (gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-substituierte 1,2,4-Triazol-3-yl-Gruppe darstellt, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), worin RCH darstellt, mit einem N,N-Di (C&sub1;-C&sub4;-alkyl)formamiddi(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)- acetal, vorzugsweise N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, Umsetzen des erhaltenen Formamidin-Zwischenprodukts mit Hydrazin in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise Essigsäure, und dann durch Behandlung des erhaltenen Tautomerengemisches von 5-(1H- und -2H-1,2,4-Triazol-3-yl)-substituierten Chinoxalinen, zuerst mit einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, gefolgt von einem geeigneten, gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid (beispielsweise Jodmethan zur Herstellung von N-Methyl- substituierten Produkten), hergestellt werden.
  • Das Gemisch von den erhaltenen 1- und 2-(gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-substituierten 1,2,4- Triazol-3-yl-Produkten kann durch ein übliches Verfahren, beispielsweise Chromatographie, getrennt werden.
  • (e) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine gegebenenfalls substituierte 1,2,4-Triazol-4-yl-Gruppe darstellt, können durch den in Schema III gezeigten Weg hergestellt werden: Schema III
  • worin R¹, R², R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (II) definiert sind und RA und RB jeweils unabhängig voneinander H oder einen geeigneten Substituenten, wie vorstehend für R für eine Verbindung der Formel (I) definiert, darstellen. In einem typischen Verfahren wird ein 5- Aminochinoxalin der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel:
  • RACOX¹
  • worin X¹ eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor oder Brom, darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dichlormethan, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Pyridin, unter Bereitstellung eines Amids der Formel (VIII) umgesetzt.
  • Ein Amid der Formel (VIII) kann durch Behandlung mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphoethan-2,4- disulfid (Lawesson's Reagenz) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Tetrahydrofuran, zu einem Thioamid der Formel (IX) umgewandelt werden.
  • Ein Thioamid der Formel (IX) kann zu einer Verbindung der Formel (IIC) durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel:
  • RBCONHNH&sub2;
  • in Gegenwart von Quecksilber(II)oxid, gegebenenfalls Entwässerungsmittel, beispielsweise Molekularsieben 4A, und einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol, umgewandelt werden.
  • (f) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine gegebenenfalls Benzo-kondensierte/substituierte 5- oder 6- gliedrige Heteroarylringgruppe darstellt, die an den Chinoxalinring mit einem Ringkohlenstoffatom gebunden ist, kann durch Kuppeln einer Verbindung der Formel:
  • worin R¹, R², R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (II) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
  • REX²,
  • worin X² Sn(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub3;, ZnCl, ZnBr, ZnI oder -B(OH)&sub2; darstellt und RE wie für dieses Verfahren für R definiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden.
  • (g) Die Verbindungen der Formel (II), worin R eine gegebenenfalls substituierte 1,2,3-Triazol-4-yl-Gruppe darstellt, können durch den in Schema IV gezeigten Weg hergestellt werden: Schema IV
  • worin R¹, R², R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (II) definiert sind und RF H darstellt, oder RF und RG jeweils unabhängig voneinander einen geeigneten Substituenten, wie vorstehend für R für eine Verbindung der Formel (I) definiert, darstellen.
  • In einem typischen Verfahren wird ein 5-Jodchinoxalin der Formel (X) mit einem Acetylen der Formel:
  • RF-C CH
  • unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise unter Anwendung von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Kupfer(I)jodid und Triethylamin, gekuppelt. Die hergestellte Verbindung der Formel (XI) wird dann mit Trimethylsilylazid umgesetzt, unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (IID), die zu einer Verbindung der Formel (IIE) durch ein übliches Verfahren umgewandelt werden kann, beispielsweise, worin RG C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, durch zunächst Deprotonieren einer Verbindung der Formel (IID) unter Anwendung einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, gefolgt von Umsetzung mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid, beispielsweise Jodmethan. Wenn ein Gemisch der 1-, 2- oder 3-substituierten 1,2,3-Triazol-4-yl-isomeren einer Verbindung der Formel (IIE) erhalten wird, können diese durch ein übliches Verfahren, beispielsweise Chromatographie, getrennt werden.
  • Es ist erkennbar, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) oder (II) durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Verfahren zur gegenseitigen Umwandlung von funktionellen Gruppen, in andere Verbindungen der Formel (I) bzw. (II) umgewandelt werden können.
  • Alle vorstehend genannten Reaktionen und Herstellungen neuer Ausgangsmaterialien, die in den vorangehenden Verfahren verwendet wurden, sind übliche und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für deren Durchführung oder Herstellung sowie Verfahren zum Isolieren der gewünschten Produkte, die dem Fachmann mit Bezug auf Literaturhinweise und die Beispiele und Herstellungen dafür gut bekannt sind.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder Basensalz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht durch Vermischen der Lösungen von einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, falls geeignet, miteinander hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt werden und durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Die Bindungsaffinität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze für die Glycinstelle des NMDA-Rezeptors kann durch Testen ihrer Fähigkeit, einen selektiven Glycinstellen- Radioliganden von Rattenhirnmembranen zu verdrängen, wie in Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991) beschrieben, gemessen werden. In einer Variation dieses Verfahrens wird sorgfältig gewaschenes Membranprotein mit [³H]-L-689 560 (Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992) 90 Minuten unter Verwendung von Trisacetatpuffer (pH 7,4) inkubiert. Der Austausch des Radioliganden unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, wird verwendet, um IC&sub5;&sub0;-(50%ige Inhibitorkonzentration)- Werte abzuleiten.
  • Funktioneller in-vitro-Glycinantagonismus wird durch die Fähigkeit der Verbindungen gezeigt, die Depolarisationen in Ratten-corticalen Scheiben, induziert durch NMDA durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, beschrieben in J. Med. Chem., 33, 789 (1990) und Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985), zu inhibieren. In einer Variation des Verfahrens wird die Reaktion einer Standardkonzentration von NMDA in Gegenwart eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen gemessen und die erhaltenen Ergebnisse werden verwendet, um EC&sub5;&sub0;- (50%ig wirksame Konzentration)-Werte abzuleiten.
  • Die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den AMPA-Rezeptor kann durch Testen ihrer Fähigkeit, den Radioliganden [³H]-AMPA aus Rattenhirnmembranen zu verdrängen, gemessen werden. Membranhomogenisat wird mit Radioligand (10 nM) in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen bei verschiedenen Konzentrationen bei 4ºC für 45 Minuten inkubiert. Freie und gebundene Radiomarkierung wird durch schnelle Filtration getrennt und die Radioaktivität wird durch Flüssig-Szintillationszählen gemessen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können an den zu behandelnden Patienten allein verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des vorgesehenen Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral, einschließlich sublingual, in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovulis, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen.
  • Die Verbindungen haben Potential zur Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, und somit ist Verabreichung durch langsam freisetzende Formulierungen auch möglich.
  • Im Allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame, tägliche orale Dosis der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze geeignet im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg, und eine intravenöse tägliche Dosis liegt geeignet im Bereich von 0,01-20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können durch intravenöse Infusion mit einer Dosis, die geeignet im Bereich von 0,01-10 mg/kg/h liegt, verabreicht werden.
  • Tabletten oder Kapseln der Verbindungen können, falls geeignet, einzeln oder zwei oder mehrere auf einmal verabreicht werden.
  • Der Arzt wird die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den einzelnen Patienten am geeignetesten ist und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehend genannten Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch Inhalation oder in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder von Stäuben verabreicht werden. Eine alternative Maßnahme zur transdermalen Verabreichung erfolgt durch Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise können sie in eine Creme, die aus einer wässerigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht, eingearbeitet werden. Sie können auch bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent in eine Salbe, bestehend aus einem weißen Wachs oder weißer, weicher Paraffingrundlage, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, die erforderlich sein können, eingearbeitet werden.
  • Selbstverständlich schließt eine Behandlung die Prophylaxe sowie Linderung der festgestellten Symptome der Erkrankung ein.
  • Somit stellt die Erfindung weiterhin bereit:
  • i) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger;
  • ii) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Arzneimittel;
  • iii) Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung durch Herstellen einer Antagonistenwirkung bei einem NMDA-Rezeptor;
  • iv) Verwendung wie in (iii), worin die Erkrankung eine akute neurodegenerative oder eine chronische neurologische Erkrankung ist;
  • v) ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, um eine Erkrankung durch Erzeugen einer antagonistischen Wirkung bei einem NMDA-Rezeptor zu behandeln, das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einer Zusammensetzung davon umfasst;
  • vi) ein Verfahren wie in (v), worin die Erkrankung eine akute neurodegenerative oder eine chronische neurologische Erkrankung ist; und
  • vii) eine Verbindung der Formel (II).
  • Die nachstehenden Beispiele und Herstellungen erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit den bei ihrer Synthese verwendeten Zwischenprodukten.
  • Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Büchi- Apparatur in Glaskapillarröhren bestimmt und sind unkorrigiert. Niedrigauflösende massenspektroskopische-(LRMS)-Daten wurden an einem Fisons Trio 1000 Massenspektrometer (Thermospray unter Verwendung von Ammoniumacetat in wässerigem Methanol als Träger oder chemischer Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) unter Verwendung von 97,5 : 2,5, auf das Volumen, Methanol : Essigsäure und gasförmigem Stickstoff als Träger) aufgezeichnet. Die NMR-Daten wurden mit einem Bruker AC300 oder einem Varian Unity 300 NMR-Instrument (beide 300 MHz) oder einem Unity Inova-400 (400 MHz)-Instrument aufgezeichnet und stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Flashchromatographie wurde an Kieselgel 60 (230-400 Mesh) von E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten von E. Merck wurden für die Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet und die Verbindungen wurden mit UV-Licht oder Chloroplatinsäure/Kaliumjodidlösung sichtbar gemacht. In Fällen, in denen Verbindungen als Hydrate analysiert wurden, wurde die Gegenwart von Wasser in dem Protonen-NMR-Spektrum durch den von Wasser verursachten verstärkten Peak deutlich. Die Reinheit der Verbindungen wurde sorgfältig unter Verwendung analytischer DC und Protonen-NMR (300 MHz) bewertet, und die letztere Technik wurde verwendet, um die Menge Lösungsmittel in solvatisierten Proben zu berechnen. In Mehrschrittfolgen wurden die Reinheit und Struktur der Zwischenprodukte spektroskopisch durch Protonen-NMR verifiziert. Protonen-NMR- Verschiebungen sind in parts per million, feldabwärts von Tetramethylsilan, angegeben.
  • Einige dem Fachmann geläufige Abkürzungen wurden in den Beispielen und Herstellungen verwendet. BEISPIEL 1 6,7-Dichlor-5-(4-pyridyl)-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin (Herstellung 2, 110 mg, 0,327 mMol), 2M wässerige Salzsäurelösung (1 ml) und 1,4-Dioxan (7 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser verrieben, durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen, unter Gewinnung der Titelverbindung (17 mg, 17%) als weißer Feststoff, Fp. > 300ºC. m/z (Thermospray) 308 (MW).
  • Analyse (%): Gefunden: C 49,58; H 2,36; N 12,93. C&sub1;&sub3;H&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;. 0,5H&sub2;O erfordert C 49,24; H 2,54; N 13,25.
    • BEISPIELE 2-107
  • Die nachstehenden, tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen Formel:
  • wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 1 hergestellt, unter Verwendung der entsprechend ausgewiesenen 2,3-Dimethoxychinoxalinderivate und eines Reaktionszeitraums, der ungefähr dem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials laut DC entspricht. In Beispielen 8, 82 und 84 trat begleitende Esterhydrolyse auf, während in Beispielen 104 bis 106 die Tritylgruppe abgespalten wurde. TABELLE 1
    • Anmerkungen
  • 1) Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, jedoch bei 50ºC für 9 Stunden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit 95 : 5, auf das Volumen, Dichlormethan : Methanol, dann 80 : 20 : 1, auf das Volumen, Dichlormethan : Methanol: Essigsäure, gereinigt.
  • 2) Der erhaltene Feststoff wurde in heißem Wasser (4 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und durch Filtration gesammelt.
  • 3) Das Produkt wurde als ein oranges Öl erhalten, das in destilliertem Wasser (4 ml) gelöst wurde und gefriergetrocknet wurde.
  • 4) Das Ausgangsmaterial wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 27 und das Hydrazid- Zwischenprodukt durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 117 hergestellt. BEISPIEL 108 6,7-Dichlor-5-(1-methoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)- 2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Eine Lösung von 6,7-Dichlor-5-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-2,3(1H,4H)chinoxalindion (Beispiel 8, 42 mg, 0,12 mMol) in gesättigtem, methanolischem Chlorwasserstoff (5 ml) wurde unter Stickstoff 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde getrennt und mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (24 mg, 55%) als ein schwach grauer Feststoff, Fp. 281-283ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 3,60 (3H, s), 5,32 (2H, m), 7,44 (1H, s), 11,60 (1H, br s), 12,12 (1H, br s).
  • m/z (Thermospray) 371 (MH&spplus;). BEISPIEL 109 6-Chlor-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Chlor-2,3- dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 114) anstelle von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin hergestellt. Der beim Konzentrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wurde in 1M wässeriger Natriumhydroxidlösung gelöst, das Gemisch wurde mit 2M wässeriger Salzsäurelösung auf pH 6 eingestellt und auf 0ºC abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs, Fp. 229-231ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 51,33; H 4,16; N 19,99. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClN&sub6;O&sub3;. 0,25H&sub2;O erfordert C 51,31; H 4,19; N 19,95. BEISPIEL 110 7-Chlor-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 7-Chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- chinoxalin (Herstellung 115) anstelle von 6,7-Dichlor-2,3- dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin hergestellt. Der beim Konzentrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wurde in 1M wässeriger Natriumhydroxidlösung gelöst, die Lösung wurde mit 2M wässeriger Salzsäurelösung auf pH 6 eingestellt und auf 0ºC gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs, Fp. > 300ºC.
  • m/z (Thermospray) 399 (MH&spplus;).
  • Analyse (%): Gefunden: C 52,60; H 3,91; N 20,34. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClN&sub6;O&sub3;. 0,75H&sub2;O erfordert C 52,43; H 4,03; N 20,38. BEISPIEL 111 (±)-, (-)- und (+)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • (a) Methoxyacetylchlorid (27,3 ml, 32,4 g, 0,30 Mol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 5-Amino-6,7-dichlor-2,3- dimethoxychinoxalin (Herstellung 26, 73,8 g, 0,27 Mol) und Pyridin (26,4 ml, 25,8 g, 0,33 Mol) in Dichlormethan (1,2 l) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2M wässeriger Salzsäurelösung gewaschen, gefolgt von Salzlösung, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und filtriert, unter Gewinnung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamidochinoxalin (82,0 g, 88%) als weißlicher Feststoff, Fp. 171-173ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 44,97; H 3,75; N 12,03. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; erfordert C 45,11; H 3,79; N 12,14.
  • (b) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) (19,5 g, 48,2 mMol) wurde zu einer Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamidochinoxalin (27 g, 78 mMol) in Tetrahydrofuran (480 ml) gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1, unter Verändern auf 1 : 4, auf das Volumen) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalin (29,1 g, > 100%) als weißer Feststoff, Fp. 198-200ºC, der eine geringe Verunreinigung enthält.
  • Analyse (%): Gefunden: C 43,06; H 3,65; N 11,59. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S erfordert C 43,11; H 3,62; N 11,60.
  • (c) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamidochinoxalin (25,3 g, 69,9 mMol), Nicotinsäurehydrazid (19,3 g, 140,8 mMol), Quecksilber(II)oxid (15,1 g, 69,7 mMol) und 1,4-Dioxan (600 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch durch ARBO- CEL-(Handelsmarke)-Filterhilfe filtriert und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Bereitstellung eines hellbraunen Feststoffs, der zwischen Essigsäureethylester und 2M wässeriger Salzsäurelösung verteilt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 500 ml, 4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Methanol kristallisiert, unter Gewinnung von (±)-6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)]chinoxalin (11,6 g, 37%) als schwach gelber Feststoff, Fp. 189-191ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 50,10; H 3,57; N 18,53. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub6;O&sub3;. 0,5H&sub2;O erfordert C 50,01; H 3,76; N 18,42.
  • (d) Ein Gemisch von (±)-6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)]chinoxalin (3,0 g, 6,7 mMol), 2M wässeriger Salzsäurelösung (10 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurde 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 1M wässeriger Natriumhydroxidlösung gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,5 angesäuert, unter Bereitstellung eines dicken, weißen Niederschlags. Dieser wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung von (±)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion (2,0 g, 68%) als weißlicher Feststoff, Fp. 230-232ºC.
  • Analyse(%): Gefunden; C 46,23; H 2,93; N 19,00. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub6;O&sub3;. 1,25H&sub2;O erfordert C 46,22; H 3,31; N 19,02.
  • (e) (i) (-)-N-Methylephedrin (0,88 g, 4,9 mMol) und anschließend Methanol (66 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von (±)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)- 4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion (1,9 g, 4,3 mMol) in Essigsäureethylester (400 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf seinen Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat zu drei Vierteln seines Volumens konzentriert und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Methanol kristallisiert, unter Gewinnung eines einzelnen Diastereoisomers des Chinoxalindion-Ausgangsmaterials als das (-)-N-Methylephedrinsalz (1,28 g, 43%), Fp. 162-164ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 55,74; H 5,38; N 14,38. C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub7;O&sub4;. CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5; erfordert: C 55,98; H 5,43; N 14,28.
  • [α]²&sup5;D -135º (c = 0,1, Ethanol).
  • (ii) Eine Suspension des (-)-N-Methylephedrinsalzes (1,2 g, 1,7 mMol) von Teil (e)(i) in Wasser (13 ml) bei Raumtemperatur wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser/Ethanol kristallisiert, unter Gewinnung von (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion (0,48 g, 62%) als weißer Feststoff, Fp. 220-222ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 45,49; H 3,21; N 18,72. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub6;O&sub3;. 1,5H&sub2;O erfordert C 45,76; H 3,39; N 18,83.
  • [α]²&sup5;D -214º (c = 0,1, Ethanol)
  • (iii) Die vereinigten Filtrate von Teil (e)(i) wurden zur Trockne konzentriert, der Rückstand in Wasser (20 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. (+)-N-Methylephedrin (0,37 g, 2,06 mMol) und dann Methanol (28 ml) wurden zu einer gerührten Suspension dieses Feststoffs (0,80 g, 1,87 mMol) in Essigsäureethylester (170 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde auf seinen Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, auf drei Viertel seines Volumens konzentriert und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Methanol kristallisiert, unter Gewinnung eines einzelnen Diastereoisomers des Chinoxalindion-Ausgangsmaterials als das (+)-N-Methylephedrinsalz (0,93 g, 32%) als ein weißer Feststoff, Fp. 165-167ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 55,88; H 5,40; N 14,31. C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub7;O&sub4;. 0,8CH&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5; erfordert: C 56,01; H 5,33; N 14,66.
  • [α]²&sup5;D +127º (c = 0,1, Ethanol).
  • (iv) Eine Suspension des (+)-N-Methylephedrinsalzes (0,90 g, 1,35 mMol) von Teil (e)(iii) in Wasser (10 ml) bei Raumtemperatur wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung von (+ )-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion (0,41 g, 69%) als weißer Feststoff, Fp. 222-224ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C 46,44; H 3,18; N 19,01. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub6;O&sub3;. 1,25H&sub2;O erfordert C 46,22; H 3,31; N 19,02.
  • [α]²&sup5;D +212º (c = 0,1, Ethanol). BEISPIEL 112 6-Chlor-7-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Die Titelverbindung wurde aus dem gezeigten Ausgangsmaterial (das durch ähnliche Verfahren zu jenen, beschrieben in Herstellung 113, Schritte (c), (d) und (e), Herstellung 114 und Herstellung 115 aus 6-Chlor-7-ethyl-5-nitro- 2,3(1H,4H)chinoxalindion (siehe WO-A-95/12417) hergestellt wurde) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 109 hergestellt. Sie wurde als gelber Schaum isoliert.
  • Analyse (%): Gefunden C 48,68; H 4,18; N 17,60. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub6;O&sub3;Cl. HCl. H&sub2;O erfordert: C 48,83; H 4,31; N 17,98.
  • m/z (Thermospray) 413,0 (MH&spplus;). BEISPIEL 113 7-Chlor-6-ethyl-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Die Titelverbindung wurde aus dem gezeigten Ausgangsmaterial (das durch ähnliche Verfahren zu jenen, beschrieben in Herstellung 113, Schritte (c), (d) und (e), Herstellung 114 und Herstellung 115 aus 7-Chlor-6-ethyl-5-nitro- 2,3(1H,4H)chinoxalindion (siehe WO-A-95/12417) hergestellt wurde) durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 109 hergestellt. Sie wurde als gelber Schaum isoliert.
  • Analyse (%): Gefunden C 46,28; H 4,17; N 16,70. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub6;O&sub3;Cl. 2HCl. 1/3 H&sub2;O erfordert: C 46,41; H 4,03; N 17,09.
  • m/z (Thermospray) 413,0 (MH&spplus;). BEISPIEL 114 (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(1-oxidopyridin-3-yl)- 4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion
  • Eine Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,85 g, 4,93 mMol) in Aceton (20 ml) wurde in einer Portion zu einer Suspension von (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindion (siehe Beispiel 111) (1,0 g, 2,24 mMol) in Aceton (40 ml), das den gesamten Feststoff veranlasste, sich zu lösen, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten, nachdem sich ein weißer Feststoff zu bilden begann, bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage rühren lassen. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Flashchromatographie an Kieselgel, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol: konzentrierter Essigsäure (90 : 10 : 1, auf das Volumen) als Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung, nach Vereinigung und Konzentrierung der geeigneten Fraktionen, der Titelverbindung (0,16 g, 17%) als weißer Feststoff, Fp. > 310ºC.
  • [α]²&sup5;D -235º (c = 1,0, Ethanol).
    • BEISPIELE 115 bis 129
  • Die nachstehenden, tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen Formel:
  • wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 1, unter Verwendung der entsprechenden 2,3-Dimethoxychinoxalinderivate und eines Reaktionszeitraums, der ungefähr jenem zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials laut DC entspricht, hergestellt. TABELLE 2
    • BEISPIEL 130 (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)-chinoxalindionnatriumsalz
  • Natriumhydroxid (0,959 ml einer 1-molaren wässerigen Lösung, 0,959 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion (siehe Beispiel 111) (0,42 8 g, 0,959 mMol) in Wasser (10 ml) gegeben und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,43 g, 94%) als weißer Feststoff, Fp. 260ºC (Zersetzung).
  • Analyse (%): Gefunden: C 42,90; H 2,89; N 17,76. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub6;NaO&sub3;. 1,5H&sub2;O erfordert: C 42,78; H 3,17; N 17,61.
  • [α]²&sup5;D = -228º (c = 0,1, H&sub2;O).
    • BEISPIEL 131 Intravenöse Formulierung von (-)-6,7-Dichlor-5-[3- methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- 2,3(1H,4H)-chinoxalindionnatriumsalz
  • Eine Formulierung, geeignet zur Verabreichung einer 20 mg/ml-Dosis des Wirkstoffs durch intravenöse Injektion, wurde unter Verwendung von (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindionnatriumsalz, 1,5 H&sub2;O (siehe Beispiel 130) (22,4 mg pro Einheitsdosis), Natriumchlorid (9,0 mg pro Einheitsdosis) und Wasser zur Injektion (auf 1,0 ml) hergestellt.
  • Zur Herstellung der Formulierung wird Natriumchlorid in 75% des Gesamtvolumens Wasser in einem geeigneten Gefäß durch Vermischen gelöst. (-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl- 5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindionnatriumsalz, 1,5 H&sub2;O, wird dann zugegeben und durch Vermischen gelöst. Die Lösung wird dann auf das Volumen mit Wasser aufgefüllt und durch ein 0,2 um-Klärfilter filtriert. Das Filtrat wird in sterile 10 ml-Glasampullen unter aseptischen Bedingungen, unter Anwendung eines endständigen Klärungsfilters, gefüllt und die Ampullen verschlossen.
  • Die nachstehenden Herstellungen erläutern die Synthese von bestimmten Zwischenprodukten, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden. HERSTELLUNG 1 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
  • Eine Lösung von Natriummethoxid (25% Gewicht/Volumen in Methanol, 190 ml, 880 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,3,6,7-Tetrachlorchinoxalin (106 g, 400 mMol) in Methanol (1400 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach 3 Tagen wurde eine Lösung von Natriummethoxid (25% Gewicht/Volumen in Methanol, 40 ml, 190 mMol) gegeben, gefolgt von Tetrahydrofuran (300 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, zu einem kleinen Volumen unter vermindertem Druck konzentriert und in Wasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (97 g, 95%) als rosa Feststoff, Fp. 144-146ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,14 (6H, s), 7,88 (2H, s). m/z (Thermospray) 259 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 2 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-pyridyl)chinoxalin
  • (a) Lithiumdiisopropylamidmono(tetrahydrofuran) (1, 5M in Cyclohexan, 6,18 ml, 9,26 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (Herstellung 1, 2,0 g, 7,72 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei -78ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde bei -78ºC wurde Trimethylborat (1,47 ml, 2,0 g, 19,3 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde 1 weitere Stunde gerührt und dann bei Raumtemperatur innerhalb 18 Stunden belassen. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit 2M wässeriger Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert und mit Dichlormethan (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel, durch Gradientenelution, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (100 : 0, unter Verändern auf 99 : 1, auf das Volumen) als das Elutionsmittel, gereinigt, unter Bereitstellung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronsäure (0,610 g, 26%) als ein hellbrauner Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 3,97 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,50 (2H, s).
  • m/z (Thermospray) 303 (MH&spplus;).
  • (b) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-boronsäure (0,27 g, 0,89 mMol), 4-Brompyridin (0,14 g, 0,89 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,031 g, 0,026 mMol) in einem Gemisch von 2M wässeriger Natriumcarbonatlösung (1 ml), Ethanol (0,5 ml) und Toluol (10 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs, der durch Flashchromatographie an Kieselgel, durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1, auf das Volumen), gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,113 g, 38%) als beigefarbener Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,73 (2H, d, J = 5 Hz).
  • m/z (Thermospray) 336 (MH&spplus;).
    • HERSTELLUNGEN 3-5
  • Die nachstehenden, tabellarisch angeführten Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 2, Teil (b), unter Verwendung von 6,7-Dichlor-2,3- dimethoxychinoxalin-5-boronsäure und den geeigneten heterocyclischen Bromiden (R-Br), anstelle von 4-Brompyridin, hergestellt. HERSTELLUNG 6 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinnxalin-5-carbonsäure
  • Lithiumdiisopropylamidmono(tetrahydrofuran) (1,5M in Cyclohexan, 15,5 ml, 23,3 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (Herstellung 1, 5,0 g, 19,3 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei -78ºC unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt, dann wurde wasserfreies Kohlendioxid durch die Lösung bei -78ºC 1 Stunde geleitet. Gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (80 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen lassen, unter Verwendung von 2M wässeriger Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 1M wässeriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässerige Lösung wurde unter Verwendung von 2M wässeriger Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert und mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (4,0 g, 68%) als schwach brauner Feststoff, Fp. 230-232ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 8,02 (1H, s), 13,85 (1H, br s). HERSTELLUNG 7 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylcarbamoyl)chinoxalin
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-carbonsäure (Herstellung 6, 0,890 g, 2,93 mMol) in Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde trockenes N,N-Dimethylformamid (50 ul, 47,2 mg, 0,64 mMol), gefolgt von Oxalylchlorid (0,338 ml, 3,8 mMol), gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Dichlormethan (10 ml) wurde zu dem Rückstand bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, gefolgt von Methylamin (33%ige Gewicht/Gewicht Lösung in Ethanol, 10 ml, 80, 3 Mol). Nach 10 Minuten wurde das Gemisch unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und 1M wässeriger Salzsäurelösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 unter Verändern auf 99 : 1, auf das Volumen) als das Elutionsmittel, gereinigt, unter Gewinnung eines Feststoffs, der aus Toluol umkristallisiert wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,570 g, 61%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,11 (3H, d, J = 3 Hz), 4,10 (3H, s) , 4,05 (3H, s), 5,87 (1H, br d, J = 3 Hz), 7,87 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 316 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 8 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)chinoxalin
  • Phosphorpentachlorid (0,136 g, 0,65 mMol) wurde zu einer Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylcarbamoyl)chinoxalin (Herstellung 7, 0,197 g, 0,62 mMol) in Toluol (7 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Trimethylsilylazid (123 ul, 0,107 g, 0,93 mMol) wurde zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde verdünnte wässerige Ammoniaklösung (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,080 g, 38%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,14 (3H, s), 8,15 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 341 (MH&spplus;).
    • HERSTELLUNGEN 9-17
  • Die nachstehenden, tabellarisch angeführten Verbindungen wurden durch ähnliche Verfahren zu jenen von Herstellungen 7 und 8, unter Verwendung von 6,7-Dichlor-2,3- dimethoxychinoxalin-5-carbonsäure und dem geeigneten primären Amin (R-NH&sub2;), anstelle von Methylamin, hergestellt. HERSTELLUNG 18 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylcarbamoyl)chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 7, unter Verwendung von Allylamin, anstelle von Methylamin, hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,10 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 2, 10 Hz), 5,85 (1H, br s), 6,00 (1H, m), 7, 88 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 342 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 19 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)- chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 8, unter Verwendung von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylcarbamoyl)chinoxalin (Herstellung 18), anstelle von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N- methylcarbamoyl)chinoxalin, hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,80 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,80 (1H, m), 8,10 (1H, s) .
  • m/z (Thermospray) 367 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 20 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-tetrazol- 5-yl]chinoxalin
  • 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5M in Tetrahydrofuran, 9,1 ml, 4,55 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-allyl-1H-tetrazol- 5-yl)chinoxalin (Herstellung 19, 0,67 g, 1,82 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Trimethylamin-N-oxid (1,03 g, 13,7 mMol) wurde portionsweise zu dem gekühlten Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 unter Verändern auf 99,5 : 0,5, auf das Volumen), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,510 g, 73%) als weißer Feststoff, Fp. 188-189ºC.
  • ¹H-NM (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,04 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,30 (2H, m), 8,12 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 769 (2MH&spplus;). HERSTELLUNG 21 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]chinoxalin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran, 0,7 ml, 0,7 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-methoxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-yl)chinoxalin (Herstellung 11, 0,126 g, 0,32 mMol) in Dichlormethan (15 ml) bei -78ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran, 0,7 ml, 0,7 mMol) wurde zugegeben, gefolgt 30 Minuten später von weiterem Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran, 0,7 ml, 0,7 mMol). Nach weiteren 0,25 Stunden wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) zu dem Gemisch gegeben und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol (99 : 1, auf das Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (93 mg, 79%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,28 (2H, m), 8,14 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 371 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 22 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4- triazol-3-yl]chinoxalin
  • (a) Phosphorpentachlorid (0,67 g, 3,22 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6, 7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- (N-allylcarbamoyl)chinoxalin (Herstellung 18, 1,0 g, 2,93 mMol) in Toluol (40 ml) bei Raumtemperatur gegeben und dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurden Formylhydrazin (0,585 g, 8,79 mMol) und Triethylamin (0,592 g, 8,79 mMol) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (60 ml) und 10%iger Gewicht/Gewicht wässeriger Kaliumcarbonatlösung (60 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase mit Essigsäureethylester (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Toluol : Essigsäureethylester (1 : 0 unter Verändern auf 1 : 1, auf das Volumen), gereinigt, unter Bereitstellung von 6,7-Dichlor-2,3- dimethoxy-5-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,112 g, 10%) als weißer Feststoff, Fp. 206-208ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,88 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 3 Hz), 5,16 (2H, m), 5,79 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,34 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 366 (MH&spplus;).
  • (b) Eine Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4- allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,1 g, 0,273 mMol) in Dichlormethan (3 ml) wurde auf -70ºC gekühlt und ein Strom von Ozon/Sauerstoff 0,5 Stunden durchgeleitet. Ein Stickstoffstrom wurde dann 0,25 Stunden durchgeleitet und anschließend wurden Methanol (3 ml) und Natriumborhydrid (0,026 g, 0,683 mMol) zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Dichlormethan (10 ml) und Salzlösung (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase mit Essigsäureethylester (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Essigsäureethylester : Methanol (100 : 0 unter Verändern auf 95 : 5, auf das Volumen), gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,042 g, 40%) als weißlicher Feststoff, Fp. 212-214ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,18 (3H, s), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 370 (MH&spplus;) HERSTELLUNG 23 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- yl)chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 22, Schritt (a), unter Verwendung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-methylcarbamoyl)chinoxalin (Herstellung 7), anstelle von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(N-allylcarbamoyl)chinoxalin, hergestellt. Reinigung durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Toluol : Essigsäureethylester (1 : 1 unter Verändern auf 0 : 1, auf das Volumen), ergab einen weißlichen Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,17 (3H), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 340 (MH&spplus;) HERSTELLUNG 24 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 7, unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak, anstelle von Methylamin, hergestellt, unter Bereitstellung eines schwach gelben Feststoffs (keine Chromatographie war bei der Aufarbeitung erforderlich).
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 4,00 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,80 (1H, br. s), 7,92 (1H, br. s), 8,00 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 302 (MH&spplus;) HERSTELLUNG 25 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3- yl)chinoxalin (Isomer 1) und 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1- methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (Isomer 2)
  • (a) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin-5-carboxamid (Herstellung 24, 1,96 g, 6,49 mMol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (25 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Diethylether verriegen, unter Bereitstellung von N¹,N¹-Dimethyl-N²-[6,7-dichlor- 2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylcarbonyl]formamidin (2,14 g, 92%) als schwach gelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 357 (MH&spplus;).
  • (b) Ein Gemisch von N¹,N¹-Dimethyl-N²-[6,7-dichlor- 2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylcarbonyl]formamidin (2,14 g, 5,99 mMol) und Hydrazinhydrat (0,599 g, 11,98 mMol) in konzentrierter Essigsäure (80 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Ein Teil dieses Feststoffs (1,108 g) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (80 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff suspendiert und mit Natriumhydrid (80%ige Gewicht/Gewicht Dispersion in Öl, 0,122 g, 4,08 mMol) behandelt. Nach Rühren für 0,25 Stunden wurde Jodmethan (0,579 g, 4,08 mMol) zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (80 ml) und Salzlösung (80 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (2 · 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Toluol : Essigsäureethylester (4 : 1 unter Verändern auf 1 : 1, auf das Volumen), gereinigt, unter Bereitstellung des zuerst eluierten Produkts, Isomer 1, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)chinoxalin (0,18 g, 10%) bezeichnet, als weißer Feststoff, Fp. 208-210ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,73 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,10 (1H, s), 8,13 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 340 (MH&spplus;).
  • Das zweite eluierte Produkt, Isomer 2, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)chinoxalin (0,11 g, 6%) bezeichnet, wurde als weißer Feststoff erhalten, Fp. 184-186ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,90 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,16 (3H, s), 8,02 (1H, s), 8,28 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 340 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 26 5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
  • (a) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-5-nitro-2,3(1H,4H)- chinoxalindion (Beispiel 1 von WO-A-94/00124, 84 g, 0,34 Mol), Thionylchlorid (840 ml) und Dimethylformamid (0,5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Essigsäureethylester (300 ml) wurde zugesetzt und durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und dieses Verfahren wurde dann mit Petrolether (Sdp. 100-120ºC) wiederholt. Der feste Rückstand wurde aus Petrolether (Sdp. 100-120ºC) umkristallisiert, unter Gewinnung von 2,3,6,7-Tetrachlor-5-nitrochinoxalin (78 g, 73%) als hellgelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 8,6 (1H, s)
  • (b) Zinn (II) chloriddihydrat (346, 3 g, 1,54 Mol) wurde zu einer Lösung von 2,3,6,7-Tetrachlor-5-nitrochinoxalin (96,2 g, 0,31 Mol) in Essigsäureethylester (1,8 l) gegeben.
  • Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und vorsichtig in einen Überschuss von wässeriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde durch CELITE (Handelsmarke) filtriert, gut mit Essigsäureethylester gewaschen. Der Filterkuchen wurde mit weiterem Essigsäureethylester erweicht und das feste Material abfiltriert. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung von 5-Amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalin (73,4 g, 84 %) als gelber Feststoff.
  • ¹H-NM (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 5,45 (2H, br. s), 7,47 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 385 (MH&spplus;).
  • (In einer alternativen Herstellung wurde dieser Reduktionsschritt unter Verwendung von Eisenfeilspänen in einer wässerigen Essigsäure durchgeführt).
  • (c) Eine Lösung von Natriummethoxid (25% Gewicht/Gewicht Lösung in Methanol, 274 ml, 1,28 Mol) wurde zu einer Suspension von 5-Amino-2,3,6,7-tetrachlorchinoxalin (72,4 g, 0,256 Mol) in trockenem Methanol (1 l) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester (insgesamt 8 l) verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Methanol verrieben, dann in Dichlormethan (2 l) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung als gelber Feststoff (55,0 g, 79%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br. s), 7,26 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 274 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 27 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-chlorphenyl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • (a) Acetylchlorid (5,71 ml, 6,30 g, 80,3 mMol) wurde zu einer heftig gerührten Suspension von 5-Amino-6,7-dichlor- 2,3-dimethoxychinoxalin (Herstellung 26, 20,49 g, 64,8 mMol) in Toluol (500 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Produkt durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und durch Saugen für 15 Stunden getrocknet, unter Gewinnung von 5-Acetamido-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 89%) als beigefarbener Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,91 (1H, s), 9,80 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 316 (MH&spplus;).
  • (b) 5-Acetamido-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (20,49 g, 64,8 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) (15,7 g, 38,9 mMol) in Toluol (432 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 25 Minuten auf die Rückflusstemperatur erwärmt und wurde bei der Temperatur weitere 90 Minuten gehalten. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan gereinigt. 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-thioacetamidochinoxalin (17,54 g, 81 %) wurde als gelber Schaum erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 2,70 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,05 (1H, s), 11,74 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 332 (MH&spplus;).
  • (c) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- thioacetamidochinoxalin (250 mg, 0,753 mMol), 3-Chlorbenzhydrazid (167 mg, 0,978 mMol), Quecksilber(II)oxid (163 mg, 0,753 mMol), gepulverten Molekularsieben 4Å (175 mg) und n- Butanol (7 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch durch ARBOCEL-(Handelsmarke)- Filterhilfe filtriert und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, unter Bereitstellung eines grünen Feststoffs, der in Dichlormethan gelöst, zweimal mit 2M wässeriger Salzsäurelösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, auf das Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (120 mg, 35%) als schwach gelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, verdeckt [unscharf, unklar]), 7,49 (1H, s), 8,08 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 450 (MH&spplus;).
    • HERSTELLUNGEN 28-95
  • Die nachstehend tabellarisch angeführten Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 27 unter Verwendung von 5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin und dem geeigneten Säurechlorid (RACOCl) und Hydrazid (RBCONHNH&sub2;) hergestellt.
    • Anmerkungen
  • 1) Hergestellt unter Verwendung von Carbazinsäureethylester als das "Hydrazid"-Ausgangsmaterial. Die Endcyclisierung wurde durch Erhitzen in Xylol bewirkt.
  • 2) Das Produkt war ein unerwartetes Produkt aus der Reaktion des Hydrazids aus Herstellung 118. HERSTELLUNG 96 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Acetamidoxim (120 mg, 1,62 mMol), gefolgt von Natriumhydrid (80% Gewicht/Gewicht Dispersion in Öl, 8 mg, 0,27 mMol) wurden zu einer gerührten Suspension von 6,7-Dichlor- 2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxycarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 94, 250 mg, 0,53 mMol) in trockenem Toluol (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und die Lösung zwischen Essigsäureethylester und Salzlösung verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 · 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (7 : 3 unter Verändern auf 1 : 1, auf das Volumen), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (210 mg, 82%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,25 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,28 (1H, m, verdeckt), 7,93 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,58 (2H, m).
  • m/z (Thermospray) 485 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 97 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-methyl-3-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 96, unter Verwendung von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxycarbonyl-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl)chinoxalin (Herstellung 67), anstelle von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxycarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin, hergestellt. Die Reinigung durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 95 : 5, auf das Volumen), ergab einen weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,26 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,20 (3H, s), 8,15 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 422 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 98 7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]chinoxalin
  • 1M wässerige Natriumhydroxidlösung (17,25 ml, 17,25 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxycarbonyl-5-(3-pyridyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 94, 8,2 g, 17,25 mMol) in 1,4-Dioxan (68 ml) und Wasser (50 ml) bei 10ºC gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden gerührt, mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (1 · 100 ml, 2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0, unter Verändern auf 9 : 1, auf das Volumen), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (5,82 g, 84%) als weißen Feststoff, Fp. 206-207ºC.
  • Analyse (%): Gefunden C 50,49; H 3,06; N 20,44. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub6;O&sub2; erfordert: C 50,63; H 3,00; N 20,84. HERSTELLUNG 99 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-brom-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]chinoxalin
  • N-Bromsuccinimid (58 mg, 0,33 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 98, 102 mg, 0,25 mMol) in 1,1,1-Trichlorethan (6 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution, unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (7 : 3, unter Verändern auf 1 : 1, auf das Volumen), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (87 mg, 71%) als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,86 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,28 (1H, m, verdeckt), 7,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,58 (1H, m).
  • m/z (Thermospray) 481 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 100 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(1-imidazolyl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • (a) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 99, unter Verwendung von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin (Herstellung 78, 50 mg, 0,147 mMol), anstelle von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl]chinoxalin, hergestellt. Es wurde als ein schwach brauner Feststoff erhalten (53 mg, 86%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 2,27 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (3H, s), 8,16 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 419 (MH&spplus;).
  • (b) Ein Gemisch von Imidazol (78 mg, 1,15 mMol) und 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin (48 mg, 0,115 mMol) wurde eine Stunde auf 100ºC, anschließend 3 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Wasser (15 ml) und Dichlormethan (2 · 15 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2 unter Verändern auf 95 : 5 auf das Volumen) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (15 mg, 32%) als brauner Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 2,27 (3H, s), 4,11 (6H, s), 7,16 (2H, br s), 7,79 (1H, br s), 7,95 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 406 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 101 7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-hydroxymethyl-5-(3-pyridyl)- 4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Eine Suspension von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3- (3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 98, 1,008 g, 2,5 mMol) und Paraformaldehyd (0,75 g, 25 mMol) in Essigsäure (14 ml) wurde drei Stunden in einem verschlossenen Gefäß auf 125ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 95 : 5 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,60 g, 56%) als weißer Feststoff, Fp. 209-210ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 49,86, H, 3,31, N, 19,18. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;N&sub6;O&sub3; erfordert: C, 49,90, H, 3,26, N, 19,39. HERSTELLUNG 102 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-hydroxymethyl-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 101 unter Verwendung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin (Herstellung 78) anstelle von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]chinoxalin hergestellt.
  • ¹H-NM (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,54 (2H, s), 8,11 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 370 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 103 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-dimethylaminomethyl-5-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 98, 101 mg, 0,25 mMol), Paraformaldehyd (15 mg, 0,5 mMol) und Dimethylaminhydrochlorid (22 mg, 0,27 mMol) in Essigsäure (5 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, die Lösung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Essigsäureethylester (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 95 : 5 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (75 mg, 65%) als weißer Feststoff, Fp. 192-194ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,0 (6H, s), 3,48 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,15 (3H, s), 7,2 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,5 (2H, m).
  • m/z (Thermospray) 460 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 104 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-morpholinomethyl-5-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 103 unter Verwendung von Morpholinhydrochlorid anstelle von Dimethylaminhydrochlorid hergestellt. Sie wurde als weißer Feststoff erhalten, Fp. 178- 179ºC.
  • ¹H-NM (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,10 (4H, m), 3,10 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m).
  • m/z (Thermospray) 502 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 105 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-5-phenyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran, 2,5 ml, 2,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 6,7-Dichlor-2,3- dimethoxy-5-(3-ethoxycarbonyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl)chinoxalin (Herstellung 93, 237 mg, 0,5 mMol) in Dichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach einer Stunde wurde eine weitere Portion Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran, 1 ml, 1 mMol) zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, dann wurde gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) zugesetzt. Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde durch ARBOCEL (Handelsmarke) filtriert, der Rückstand mit warmem Dichlormethan : Methanol (9 : 1 auf das Volumen, 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester : Methanol (1 : 1 : 0 und unter Verändern auf 0 : 1 : 0 unter Verändern auf 0 : 95 : 5 auf das Volumen) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (70 mg, 79%) als weißlicher Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,6 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (1H, m), 8,08 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 432 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 106 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-hydroxymethyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl)chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 105 unter Verwendung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxycarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin (Herstellung 92) anstelle von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxycarbonyl-5- phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,89 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 356 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 107 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 105 unter Verwendung von 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[3-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin (Herstellung 68) anstelle von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-ethoxycarbonyl-5-phenyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)chinoxalin hergestellt. Die Reaktion wurde in Toluol anstelle von Dichlormethan und Reinigung wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 95 : 5 auf das Volumen) ausgeführt. Kristallisation aus Diisopropylether ergab einen weißlichen Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,1 (3H, s), 2,5 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,18 (3H, s), 8,1 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 384 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 108 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 5-Amin-6,7- dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (Herstellung 26, 38,12 g, 0,14 Mol) in Aceton bei 0ºC wurde 2M wässrige Salzsäurelösung (396 ml, 0,79 Mol) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1M wässriger Natriumhydridlösung (208 ml, 0,28 ml). Nach 0,25 Stunden bei 0ºC wurde 5M wässrige Kaliumjodidlösung (278 ml, 1,39 Mol) unter Halten der Reaktionstemperatur unterhalb 5ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde innerhalb 0,5 Stunden auf 10ºC erwärmt, das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Der organische Extrakt wurde mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung, dann gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Toluol gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (16,9 g, 32%).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (1H, s). HERSTELLUNG 109 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(3-pyridyl)chinoxalin
  • Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin (Herstellung 108, 0,2 g, 0,519 mMol), 3-Pyridylborsäure (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas., 84, 439 (1965)) (0,077 g 0,623 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,03 g, 0,026 mMol) und Kaliumcarbonat (0,143 g, 1,038 mMol) in 1,4-Dioxan (12 ml) und Wasser (4 ml) 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 99 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,051 g, 29%) als gelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,84 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,63 (2H, m).
  • m/z (Thermospray) 336 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 110 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4- yl]chinoxalin
  • (a) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-jodchinoxalin (Herstellung 108, 5,0 g, 13 mMol), Phenylacetylen (3,98 g, 39 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,913 g, 1,3 mMol) und Kupfer(I)jodid (0,248 g, 1,3 mMol) in Triethylamin (100 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (200 ml) und Salzlösung (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 0 unter Verändern auf 1 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- (2-phenylethinyl)chinoxalin (3,60 g, 77%) als gelber Feststoff, Fp. 170-172ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,14 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m), 7,87 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 359 (MH&spplus;).
  • (b) Ein Gemisch von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-(2- phenylethinyl)chinoxalin (2,0 g, 5,57 mMol) und Trimethylsilylazid (20 ml) wurde in einem verschlossenen Gefäß 18 Stunden auf 170ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde Wasser (20 ml) zugegeben, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (1 : 0 unter Verändern auf 98 : 2 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,3 g, 58%) als brauner Schaum.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,67 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,40 (2H, m), 8,02 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 402 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 111 7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[2-methyl-5-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (Isomer 1), 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5- [1-methyl-5-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (Isomer 2) und 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-methyl-4-phenyl-1H- 1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (Isomer 3)
  • Natriumhydrid (80%ige Gewicht/Gewicht Dispersion in Öl, 0,041 g, 1,37 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]- chinoxalin (Herstellung 110, 0,5 g, 1,24 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff bei 0ºC gegeben. Nach 0,5 Stunden bei 0ºC wurde Jodmethan (0,194 g, 1,37 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 0,5 Stunden und dann für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Salzlösung (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Toluol : Essigsäureethylester (1 : 0 unter Verändern auf 9 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung des zuerst eluierten Produkts, Isomer 1, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[2-methyl-5-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,19 g, 37%) bezeichnet, als schwach gelber Feststoff, Fp. 233-235ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,67 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,38 (3H, s), 7,23 (3H, m), 7,38 (2H, m), 8,05 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 416 (MH&spplus;).
  • Das zweite eluierte Produkt, Isomer 2, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-methyl-5-phenyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl]chinoxalin (0,135 g, 26%) bezeichnet, wurde als ein schwach-gelber Feststoff erhalten, Fp. 189-190ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,26 (3H, m), 7,48 (2H, m), 8,13 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 416 (MH&spplus;).
  • Das dritte eluierte Produkt, Isomer 3, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[1-methyl-4-phenyl-1H-1,2,3- triazol-5-yl]chinoxalin (0,046 g, 9%) bezeichnet, wurde als ein oranges Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,84 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,20 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,96 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 416 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 112 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-2-(2-(triphenylmethoxy)ethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (Isomer 1), 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-1-(2-(triphenylmethoxy) - ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (Isomer 2) und 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-phenyl-1-(2-(triphenylmethoxy) - ethyl)1H-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (Isomer 3)
  • Die Titelverbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 111 unter Verwendung von 2- (Triphenylmethoxy)ethylbromid (Liebigs Ann., 635, 3 (1960)) anstelle von Jodmethan hergestellt und wurden durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Toluol : Diethylether (1 : 0 unter Verändern auf 9 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung als das zuerst eluierte Produkt, Isomer 1, vorbehaltlich als 6,7- Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-2-(2-(triphenylmethoxy)- ethyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,336 g, 45%) bezeichnet, als ein weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,32 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,73 (2H, m), 7,22 (12H, m), 7,40 (6H, m), 7,47 (2H, m), 8,02 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 688 (MH&spplus;).
  • Das zweite eluierte Produkt, Isomer 2, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[5-phenyl-1-(2-triphenylmethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]chinoxalin (0,104 g, 14%) bezeichnet, wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,40 (2H, m), 3,44 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,25 (2H, m), 7,22 (18H, m), 7,39 (2H, m), 8,02 (1H, s) .
  • m/z (Thermospray) 688 (MH&spplus;).
  • Das dritte eluierte Produkt, Isomer 3, vorbehaltlich als 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-[4-phenyl-1-(2-(triphenylmethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yl]chinoxalin (0,037 g, 5 %) bezeichnet, wurde als ein weißlicher Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 3,47 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,58 (2H, m), 7,24 (20H, m), 7,94 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 688 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 113 5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin und 5-Amino- 7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin
  • (a) Ein Gemisch von 1,2-Diamino-4-chlor-5-methylbenzolhydrochlorid (1,90 g; 9,84 mMol), Oxalsäure (1,24 g, 13,8 mMol) und 4M wässriger Salzsäurelösung (49 ml) wurde 4, 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 80ºC getrocknet unter Bereitstellung von 6-Chlor-7-methyl-2,3(1H,4H)-chinoxalindion (1,68 g, 81%) als dunkelgrauer Feststoff, Fp. > 330ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 51,58; H, 2,98; N, 13,27. C&sub9;H&sub7;ClN&sub2;O&sub2; erfordert C, 51,32; H, 3,35; N, 13,30.
  • (b) 6-Chlor-7-methyl-2,3(1H,4H)-chinoxalindion (1,26 g, 5,98 mMol) wurde in Portionen innerhalb 3 Minuten zu heftig gerührter konzentrierter Salpetersäure (10 ml, d = 1,42) bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde dann auf 40ºC erwärmt und 12 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde das gelbe Gemisch in Eiswasser (100 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Saugen getrocknet unter Bereitstellung eines Gemisches von 6-Chlor-7-methyl-5-nitro-2,3(1H,4H)-chinoxalindion und 7- Chlor-6-methyl-5-nitro-2,3(1H,4H)-chinoxalindion (1 : 2 Molverhältnis, 1,35 g, 88%) als gelber Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,23 (2H, s), 2,35 (1H, s), 7,19 (0,3H, s), 7,30 (0,7H, s), 11,9-12,25 (2H, br m).
  • (c) Das vorstehend genannte Gemisch von 6-Chlor-7- methyl-5-nitro-2,3(1H,4H)-chinoxalindion und 7-Chlor-6-methyl-5-nitro-2,3(1H,4H)-chinoxalindion (1,35 g, 5,73 mMol), Thionylchlorid (12,5 ml, 20,4 g, 0,172 Mol) und Dimethylformamid (44 ul, 42 mg, 0,573 mMol) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch vorsichtig zu heftig gerührtem Eiswasser (300 ml) gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Saugen getrocknet unter Gewinnung eines Gemisches von 2,3,7-Trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin und 2,3,6-Trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin (2 : 1 Molverhältnis, 1,45 g, 87%) als ein strohfarbenes Pulver. Dieses Gemisch konnte unter Schwierigkeit für Charakterisierungszwecke durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Graduentenelution unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (9 : 1 unter Verändern auf 3 : 1 auf das Volumen) gereinigt werden unter Gewinnung als zuerst eluiertes Isomer, 2,3,7-Trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin als weißen Feststoff, Fp. 164-165ºC.
  • Analyse (%): Gefunden C, 36,76; H, 1,37; N, 14,43. C&sub9;H&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert: C, 36,96; H, 1,38; N, 14,37.
  • Das zweite eluierte Isomer 2,3,6-Trichlor-7-methyl-5- nitrochinoxalin wurde als ein strohfarbener Feststoff erhalten, Fp. 121-122ºC.
  • Analyse (%): Gefunden C, 39,78; H, 2,02; N, 13,23. C&sub9;H&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O&sub2;. 0,22 Hexan erfordert: C, 39,80; H, 2,29; N, 13,49.
  • (d) Das vorstehend genannte Gemisch von 2,3,7- Trichlor-6-methyl-5-nitrochinoxalin und 2,3,6-Trichlor-7-methyl-5-nitrochinoxalin (250 mg, 0,855 mMol) und Zinn-II-chloriddihydrid (1,35 g, 5,98 mMol) in Essigsäureethylester (8,5 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung (2 · 25 ml), Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert unter Bereitstellung eines Gemisches von 5-Amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalin und 5-Amino-2,3,6-trichlor-7-methylchinoxalin (2 : 1 Molverhältnis, 217 mg, 97%) als oranger Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,41 (2H, s), 2,55 (1H, s), 5,03 (1,3H, br s), 5,08 (0,7H, br s), 7,23 (0,3 H, s), 7,44 (0,7H, s) .
  • (e) Eine 25%ige Gewicht/Gewicht-Lösung von Natriummethoxid in Methanol (433 ul, 1,89 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des vorstehend genannten Gemisches von 5- Amino-2,3,7-trichlor-6-methylchinoxalin und 5-Amino-2,3,6- trichlor-7-methylchinoxalin (200 mg, 0,788 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (7,9 ml) bei 0ºC unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (95 : 5 unter Verändern auf 1 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Gewinnung als das erste eluierte Isomer, 5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy- 7-methylchinoxalin (48 mg, 25%) als ein weißlicher Feststoff, Fp. 169-170ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 53,80; H, 5,16; N, 16,18. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;. 0,15 Hexan erfordert: C, 53, 61; H, 5,33, N, 15,76.
  • Das zweite eluierte Isomer 5-Amino-7-chlor-2,3- dimethoxy-6-methylchinoxalin (85 mg, 44%) wurde als ein oranger Feststoff, Fp, 181-182ºC, erhalten.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 52,55; H, 4,72; N, 16,61 C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;. 0,05 Hexan erfordert: C, 52,61; H, 4,96, N, 16,29. HERSTELLUNG 114 6-Chlor-2,3-dimethoxy-7-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • (a) Methoxyacetylchlorid (2,16 ml, 2,57 g, 23,66 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin (Herstellung 113, 5 g, 19,72 mMol) und Pyridin (1,91 ml, 1,89 g, 23,66 mMol) in Dichlormethan (80 ml) bei 0ºC gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur wurde das Gemisch mit 2M wässriger Salzsäurelösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und filtriert unter Gewinnung von 6- Chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-7-methylchinoxalin (6,06 g, 98%) als ein weißlicher Feststoff, Fp. 170-171ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,55 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,1 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,61 (1H, s), 8,47 (1H, br s).
  • m/z (Thermospray) 326 (MH&spplus;).
  • (b) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) (4,47 g, 11,06 mMol) wurde zu 6-Chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxyacetamido-7-methylchinoxalin (6 g, 18,43 mMol) in Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Graduentenelution unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1 unter Verändern auf 1 : 4 unter Verändern auf 0 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Gewinnung von 6-Chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methylchinoxalin (5,48 g, 87%) als gelben Schaum, Fp. 174-176ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,7 (1H, s), 9,65 (1H, br s).
  • m/z (Thermospray) 342 (MH&spplus;).
  • (c) Ein Gemisch von 6-Chlor-2,3-dimethoxy-5-methoxythioacetamido-7-methylchinoxalin (1,45 g, 4,25 mMol), Nikotinsäurehydrazid (1,16 g, 8,5 mMol), Quecksilber(II)oxid (1,84 g, 8,5 mMol), gepulverten Molekularsieben 4k (1,06 g) und n-Butanol (60 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch durch ARBOCEL (Handelsmarke) Filterhilfe filtriert und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert unter Bereitstellung eines hellbraunen Feststoffs, der zwischen Essigsäureethylester und 2M wässriger Salzsäurelösung verteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten Dichlormethanextrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether/Methanol kristallisiert unter Gewinnung eines Feststoffes (394 mg). Die Mutterlaugen aus der Kristallisation wurden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Gewinnung, nach Verreiben mit Diisopropylether, einer weiteren Menge Feststoff (364 mg).
  • Die zwei Feststoffe wurden miteinander vereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (740 mg, 41%) als ein schwachgelber Feststoff, Fp. 183-184ºC.
  • ¹H-NMR (300 MH&sub2;, CDCl&sub3;): δ = 2,5 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,16 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,65 (1H, m).
  • m/z (Thermospray) 427 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 115 7-Chlor-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-[5-methoxymethyl-3-(3- pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]chinoxalin
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 114 unter Verwendung von 5- Amino-7-chlor-2,3-dimethoxy-6-methylchinoxalin (Herstellung 113) anstelle von 5-Amino-6-chlor-2,3-dimethoxy-7-methylchinoxalin hergestellt. Es wurde ein weißlicher Feststoff, Fp. 166-168ºC, erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 2,25 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,0 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m).
  • m/z (Thermospray) 427 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 116 2-Methoxycarbonylpyridin-5-carbonsäurehydrazin
  • Ein Gemisch von 2-Methoxycarbonylpyridin-5-carbonsäure (Chem. Abstr., 68, 68840 h (1968)) (0,40 g, 2,2 mMol) und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (0,60 g, 2,4 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,75 Stunden gerührt. Hydrazinhydrat (0,110 ml, 2,2 mMol) wurde dann zugegeben und nach weiteren 5 Minuten wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (0,349 g, 81%) als weißer Feststoff, Fp. 177-180ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 4,90 (3H, s), 5,00 (2H, br s), 8,10 (1H, d, J = 10 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2 und 10 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2 Hz), 10,05 (1H, br s).
  • m/z (Thermospray) 196 (MH&spplus; HERSTELLUNG 117 Pyrimidin-2-carbonsäurehydrazid
  • Ein Gemisch von Pyrimidin-2-carbonsäureethylester (Ann. Chim., 5 351 (1960)) (0,866 g, 5,7 mMol) und Hydrazinhydrat (0,332 ml, 6,8 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, durch Filtration gesammelt und mit Essigsäureethylester gewaschen unter Gewinnung der Titelverbindung (0,542 g, 69%) als gelber Feststoff, Fp. 173-175ºC.
  • ¹H-MRN (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ = 4,20 (2H, br s), 7,5 (1H, t, J = 4 Hz), 8,83 (2H, d, J = 4 Hz), 9,93 (1H, br s).
  • m/z (Thermospray) 139 (MH&spplus;).
    • HERSTELLUNG 118-132
  • Die nachstehend tabellarisch angeführten Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 117 unter Verwendung von Hydrazinhydrat und dem geeigneten Ethylester (RBCO&sub2;C&sub2;H&sub5;) hergestellt. HERSTELLUNG 133 2-Phenylpyridin-5-carbonsäureethylester
    • (i) 2-Brompyridin-5-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 2-Brompyridin-5-carbonsäure (J. Org. Chem., 12. 456 (1947)) (2,32 g, 11,49 mMol) und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (3,12 g, 12,64 mMol) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde unter Stickstoff gerührt. Absolutes Ethanol (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (40 ml) und 10%iger Gewicht/Gewicht wässriger Kaliumcarbonatlösung (40 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan ergab 2-Brompyridin-5-carbonsäureethylester (2,18 g, 83%) als farbloses Öl.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 41,57; H, 3,45; N, 5,98. C&sub8;H&sub8;NO&sub2;Br erfordert: C, 41,77; H, 3,50; N, 6,09.
    • (ii) 2-Phenylpyridin-5-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 2-Brompyridin-5-carbonsäureethylester (siehe Teil (i)) (1,855 g, 8,065 mMol), Phenyltrimethylzinn (3,89 g, 16,13 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid (371 mg) und Lithiumchlorid (1,03 g, 24,195 mMol) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wurde 1,5 Stunden unter Stickstoff auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (10 : 1 auf das Volumen) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (0,843 g, 46%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 4,42 (2H, q, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,80 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,36 (1H, m), 9,29 (1H, m).
  • m/z (Thermospray) 228 (MH&spplus;). HERSTELLUNG 134 1-Phenylimidazol-4-carbonsäureethylester
    • (i) 1-(4-Nitrophenyl)imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 1H-Imidazol-4-carbonsäureethylester (J. Het. Chem., 19, 253 (1982)) (584 mg, 4,17 mMol), 4-Fluornitrobenzol (588 mg, 4,17 mMol) und wasserfreiem Natriumcarbonat (487 mg, 4,59 mMol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 24 Stunden unter Stickstoff auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in eiskaltes Wasser (60 ml) gegossen und der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60ºC getrocknet unter Gewinnung von 1-(4- Nitrophenyl)imidazol-4-carbonsäureethylester (980 mg, 90%) als weißlicher Feststoff, Fp. 198-200ºC.
  • Analyse (%): Gefunden: C, 55,06; H, 4,21; N, 15,99. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub4; erfordert: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,08.
    • (ii) 1-(4-Aminophenyl)imidazol-4-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von 1-(4-Nitrophenyl)imidazol-4-carbonsäureethylester (siehe Teil (i)) (950 mg, 3,64 mMol) und Zinn (II)chlorid (4,11 g, 18,2 mMol) in absolutem Ethanol (30 ml) wurde 30 Minuten unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert und dann zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert unter Gewinnung von 1-(4-Aminophenyl)imidazol-4- carbonsäureethylester (810 mg, 96%) als gelbes Öl.
  • ¹H-NM (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (2H, breites s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 232 (MH&spplus;).
    • (iii) 1-Phenylimidazol-4-carbonsäureethylester
  • tert-Butylnitrit (535 mg, 5,19 mMol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde unter Stickstoff auf 65ºC erhitzt und dann wurde 1-(4-Aminophenyl)imidazol-4-carbonsäureethylester (siehe Teil (ii)) (800 mg, 3,463 mMol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten auf 65ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde in gesättigte Salzlösung (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Dichlormethan ergab die Titelverbindung (520 mg, 70%) als weißlichen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,45 (3H, m), 7,54 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, s).
  • m/z (Thermospray) 217 (MH&spplus;).
    • HERSTELLUNGEN 135 bis 149
  • Die nachstehend tabellarisch angeführten Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 27 unter Verwendung von 5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin und dem geeigneten Säurechlorid (RACOCl) und Hydrazid (RBCONHNH&sub2;) hergestellt. HERSTELLUNG 150 5-Amino-6,7-dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin
  • (a) Eine 25%ige Gewicht/Gewicht Lösung von Natriummethoxid in Methanol (700 ml, 5,15 Mol) wurde zu einer Suspension von 2,3,6,7-Tetrachlorchinoxalin (175 g, 0,653 Mol) in Methanol (1,4 l) bei der Rückflusstemperatur gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und Wasser (2,1 l) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Wasser (0,35 l) und Isopropanol (0,175 l) gewaschen unter Gewinnung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (159 g, 94%) als beiger Feststoff, Fp. 146-148ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,13 (6H, s), 7,83 (2H, s).
  • (b) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxychinoxalin (25 g, 0,096 Mol) wurde portionsweise zu rauchender Salpetersäure (0,113 1), die auf -5ºC vorgekühlt wurde, gegeben. Die Lösung wurde auf 10ºC erwärmen lassen und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde dann in ein Eis/Wassergemisch (0,5 1) gegossen. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser und Isopropanol (0,05 l) gewaschen unter Gewinnung von 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin (27 g, 92%) als beiger Feststoff, Fp. 184-186ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,12 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,98 (1H, s).
  • (c) 6,7-Dichlor-2,3-dimethoxy-5-nitrochinoxalin (20 g, 0,066 Mol) und 5%iges Gewicht/Gewicht Palladium-auf- Kohlenstoff (50% feucht) (1,2 g) wurden in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (0,12 l) und Essigsäureethylester (0,12 l) suspendiert. Das Gemisch wurde bei 60ºC und 414 kPa (60 psi) 22 Stunden hydriert, abgekühlt, mit Dichlormethan (0,48 l) verdünnt und der Katalysator durch Filtration durch Celite (Handelsmarke) Filterhilfe entfernt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck durch die schrittweise Zugabe von Toluol konzentriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und der Feststoff wurde mit Toluol (20 ml) gewaschen unter Gewinnung der Titelverbindung als einen braunen Feststoff (14,2 g, 78%), Fp. 182-4ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ = 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, br s), 7,26 (1H, s).
    • PHARMAKOLOGISCHE DATEN
  • Die Bindungsaffinitäten einer Auswahl von Verbindungen der Beispiele für die Glycinstelle des NMDA-Rezeptors wurden unter Verwendung des [³H]-L-689,560-Verfahrens, beschrieben auf S. 20 der Beschreibung, gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch angegeben.
    • Beispiel Nr. IC&sub5;&sub0; (nM)
  • 5 3
  • 20 19
  • 73 4

Claims (25)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
worin
R eine 5-gliedrige Heteroarylringgruppe, die 3 oder 4 Stickstoffheteroatome enthält, die an den Chinoxalindionring durch ein Ringkohlenstoff- oder -stickstoffatom gebunden ist, darstellt, oder eine 6-gliedrige Heteroarylringgruppe, die 1 bis 3 Stickstoffheteroatome enthält, die durch ein Ringkohlenstoffatom an den Chinoxalindionring gebunden ist, darstellt, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls Benzo-kondensiert und gegebenenfalls, einschließlich in dem Benzo-kondensierten Teil, mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, -COOH, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Aryl, Aryloxy, Aryl (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy und Het, substituiert ist, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls mit C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyloxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;(Aryl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl (C&sub1;- C&sub4;)alkoxy oder Het substituiert ist und das C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist;
R¹ und R² jeweils unabhängig aus Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl und Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl ausgewählt sind; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder, wenn zusammengenommen, C&sub5;-C&sub7;- Alkylen darstellen;
p 0, 1 oder 2 ist;
"Aryl", verwendet in der Definition von R und "Het" Phenyl oder Naphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl und -NR³R&sup4;, bedeutet;
"Het", in der Definition von R verwendet, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei jedes gegebenenfalls Benzo-kondensiert und, einschließlich in dem Benzo-kondensierten Teil mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy (C&sub1;- C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, R³R&sup4;NCO(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het¹ und Het¹ (C&sub1;-C&sub4;)alkyl und/oder mit einem Oxidosubstituenten am Ringstickstoffheteroatom, wenn "Het" eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe einschließt, gegebenenfalls substituiert ist und "Het¹", verwendet in der Definition von "Het", Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Triazolyl oder Tetrazolyl, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;- C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Alyl und Het, wobei das C&sub1;-C&sub4;-Alkyl mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl (C&sub1;- C&sub4;)alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -NR³R&sup4;, -SO&sub2;(Aryl), Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het gegebenenfalls substituiert ist, darstellt; oder Pyridinyl oder Pyrimidinyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R 1,2,3- Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl oder Tetrazol-5-yl, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Aryl, und Het, wobei das C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl (C&sub1;- C&sub4;)alkoxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -NR³R&sup4;, -SO&sub2;(Aryl), Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het, substituiert ist, darstellt; oder Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl oder Pyrimidin-5-yl darstellt.
4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander aus H und C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ausgewählt sind.
5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin "Aryl" Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl und Dimethylamino, bedeutet.
6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin "Het" Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, jeweils gegebenenfalls Benzo-kondensiert und gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, COOH, -NR³R&sup4; und Phenyl, und/oder mit einem Oxidosubstituenten an einem Ringstickstoffheteroatom der Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe.
7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol- 4-yl oder Tetrazol-5-yl darstellt, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Brom, Hydroxy, Ethoxycarbonyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2- Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, Phenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Amino-1,3,4-oxadiazol- 5-yl, 2-Carboxypyridin-5-yl, 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1H- Imidazol-1-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, 1-Methylimidazol-4-yl, 1-Methylimidazol-5-yl, 3-Methylisothiazol-4-yl, 4-Methyl-1H- imidazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl, 5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrazol-5- yl, 1-Oxidopyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 1-Phenylimidazol-4-yl, 5-Phenylpyridin-3-yl, 2-Phenylpyridin-5-yl, 1-Methylpyrrol-2-yl, 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5- yl, 3-(Prop-1-yl)-1H-pyrazol-5-yl, Pyrazin-2-yl, 1H-Pyrazol-4- yl, Pyridazin-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Thien-2-yl, 1H-1,2,4-Triazol-5-yl, 1H-1,2,3- Triazol-5-yl, Chinolin-3-yl und Chinolin-6-yl, wobei Methyl, Ethyl oder Propyl gegebenenfalls mit Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, -COOH, Methoxycarbonyl, Dimethylamino, 4-Chlorphenylsulfonyl, Morpholino, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl substituiert sind; oder Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl oder Pyrimidin-5-yl darstellt.
8. Verbindung nach einem der vorangehenden Anspruche, worin R bedeutet:
1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
1-(2-Hydroxyethyl)-4-phenyl-1,2,3-triazol-5-yl,
2-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
1-Methyl-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
1-Methyl-4-phenyl-1,2,3-triazol-5-yl,
2-Methyl-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
5-Phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl,
1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl,
2-Methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl,
4-(2-Hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
3-(2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Benzyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Benzyloxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Brom-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(3-Carboxyprop-1-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-(2-Carboxypyridin-5-yl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-(2-Chlorphenyl)-5-methoxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(4-Chlorphenylsulfonylmethyl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Cyclohexylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Cyclopentylmethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl, 3,5-Di(metoxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-(4-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methoxymethyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-Ethoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Ethoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethoxycarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-(2-chlorphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-(2-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-(1-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-morpholinomethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Ethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Hydroxymethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Hydroxymethyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Hydroxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Hydroxymethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Hydroxy-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-Hydroxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(1H-Imidazol-1-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-Methoxyethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Metoxymethyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(1-oxidopyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(1-phenylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(5-phenylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(2-phenylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(3-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(1-methylimidazol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(1-methylimidazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(1-methylimidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(3-Methylisothiazol-4-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
3-Methyl-5-(4-methyl-1Himidazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(2-methylpyridin-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(1-methylpyrazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
3-Methyl-5-(2-methylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(1-methylpyrrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(4-methyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol- 4-yl,
3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(pyridin-3-yl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(3-[prop-1-yl]-1H-pyrazol-5-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyrazin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(1H-pyrazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-4-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridazin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyrimidin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methyl-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Morpholinomethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Phenoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-(2-Phenylethyl)-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-(Pyridin-3-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy)methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl,
3-(Pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
1-Allyltetrazol-5-yl,
1-Benzyltetrazol-5-yl,
1-Carboxymethyltetrazol-5-yl,
1-Cyclohexyltetrazol-5-yl,
1-Ethyltetrazol-5-yl,
1-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-yl,
1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
1-Methoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl,
1-(2-Methoxyethyl)tetrazol-5-yl,
1-Methyltetrazol-5-yl,
1-(2-Phenylethyl)tetrazol-5-yl,
1-Phenyltetrazol-5-yl,
1-(Prop-2-yl)tetrazol-5-yl,
1-(2,2,2-Trifluorethyl)tetrazol-5-yl,
Pyridin-2-yl,
Pyridin-3-yl,
Pyridin-4-yl,
Pyrimidin-2-yl oder
Pyrimidin-5-yl.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R bedeutet
1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl,
4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl,
3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl,
3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl
oder 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl.
10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus Chlor und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind.
11. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R¹ und R² jeweils Chlor darstellen.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin
(i) R 1-(3-Hydroxypropyl)tetrazol-5-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(ii) R 4-Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(iii) R 1-(2-Hydroxyethyl)-5-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(iv) R 3-Methyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-4- yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(v) R 3-Methyl-5-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(vi) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(vii) R 3-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
(viii) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Methyl darstellt;
(ix) R 3-Methoxymethyl-5-(pyridin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Methyl darstellt und R² Chlor darstellt;
(x) R 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-3-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt; oder
(xi) R 3-Methoxymethyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl darstellt, R¹ Chlor darstellt und R² Chlor darstellt;
oder ein einzelnes Stereoisomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einem davon.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich R-(-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindion oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich R-(-)-6,7-Dichlor-5-[3-methoxymethyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2,3(1H,4H)chinoxalindionnatriumsalz.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
16. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung durch Erzeugung einer Antagonistenwirkung an einem NMDA- Rezeptor.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Erkrankung eine akute neurodegenerative oder eine chronische neurologische Krankheit ist.
19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, peri-operativer Ischämie oder traumatischer Kopfverletzung.
20. Verbindung der Formel
worin R, R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind und R&sup5; und R&sup6; entweder einzeln oder zusammengenommen eine Gruppe oder Gruppen wiedergeben, die hydrolytisch unter sauren oder basischen Bedingungen, unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 gespalten werden können.
21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R&sup5; und R&sup6; entweder jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und Benzyl, gegebenfalls ringsubstituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, oder, wenn zusammengenommen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, CH(Phenyl), CH(4-Methoxyphenyl) oder CH(3,4-Dimethoxyphenyl) wiedergeben.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, das saure oder basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel:
worin R, R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) in diesem Anspruch definiert sind, und R&sup5; und R&sup6;, entweder einzeln oder zusammengenommen, eine Gruppe oder Gruppen wiedergeben, die hydrolytisch unter sauren oder basischen Bedingungen, unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I) gespalten werden können, umfasst, wobei dem Verfahren gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz folgt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, worin R&sup5; und R&sup6; entweder jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und Benzyl, gegebenenfalls ringsubstituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro und Trifluormethyl, oder, wenn zusammengenommen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, CH(Phenyl), CH(4-Methoxyphenyl) oder CH(3,4-Dimethoxyphenyl) wiedergeben.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, worin die Reaktion durch saure Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II) ausgeführt wird.
25. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine 5 gliedrige Heteroarylringgruppe, die 3 oder 4 Stickstoffheteroatome enthält, die an den Chinoxalindionring durch ein Ringkohlenstoff- oder -stickstoffatom gebunden ist, darstellt, oder eine 6-gliedrige Heteroarylringgruppe, die 1 bis 3 Stickstoffheteroatome enthält, die an den Chinoxalindionring durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, darstellt, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls Benzo-kondensiert und einschließlich in dem Benzo-kondensierten Teil, mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Aryl, Aryloxy, Aryl (C&sub1;- C&sub4;)alkoxy und Het, gegebenenfalls substituiert ist, wobei das C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gegebenenfalls mit C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -SO&sub2;(Aryl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Morpholino, Aryl, Aryloxy, Aryl (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder Het substituiert ist, und wobei das C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R³ und R&sup4; entweder jeweils unabhängig voneinander aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, oder wenn zusammengenommen C&sub5;- C&sub7;-Alkylen darstellen;
p 0, 1 oder 2 ist;
"Aryl", in der Definition von R und "Het" verwendet, Phenyl oder Naphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl und -NR³R&sup4; bedeutet;
"Het", in der Definition von R verwendet, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, jeweils gegebenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -COOH, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, -CONR³R&sup4;, -NR³R&sup4;, -S(O)p(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl), -SO&sub2;NR³R&sup4;, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub4;) alkyl, R³R&sup4;NCO(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het¹ und Het¹ (C&sub1;-C&sub4;)alkyl; und "Het¹", in der Definition von "Het" verwendet, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten, bedeutet.
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