DE69822805T2

DE69822805T2 - Verbesserte arzneiverabreichung an schleimhautoberflächen

Info

Publication number: DE69822805T2
Application number: DE69822805T
Authority: DE
Inventors: James Peter West Bridgford WATTS; Lisbeth Illum
Original assignee: West Pharmaceutical Services Drug Delivery and Clinical Research Center Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Services Ltd
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2018-04-21
Also published as: ATE262925T1; US20070092535A1; JP4880657B2; DE69822805D1; EP0975367B1; DE122011000009I1; US20070110677A1; GB2340039B; NO995021D0; DK0975367T3; US20110182857A1; CA2282506C; JP2009079052A; GB9707934D0; PT975367E; AU741847B2; WO1998047535A1; US20020197324A1; NZ337289A; ES2221706T3

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes System zur Abgabe von Medikamenten an Schleimhautoberflächen wie z.B. in der Nase, im Auge, in der Vagina, im Rektum und im hinteren Rachen.
Die Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen an eine Schleimhaut ist aus dem Stand der Technik allgemein bekannt.
Eine Vielzahl von Medikamenten kann in der Nase verabreicht werden, wozu diejenigen gehören, die für die örtliche Behandlung von Nasenleiden bestimmt sind, sowie nasale Impfstoffe und Impfstoffe, die für eine systemische Zirkulation gedacht sind. Da die Nase eine beträchtliche Oberfläche und eine gute Blutversorgung aufweist, können bestimmte lipophile Medikamente, wie z.B. Nikotin und Propanolol schnell in das Blut absorbiert werden, was zu einer Bio-Verfügbarkeit führt, die ähnlich derjenigen ist, die bei einer intravenösen Injektion auftritt. Polarere Wirkstoffe werden weniger gut absorbiert, obwohl die Absorption durch die Verwendung von Verstärkungswirkstoffen wie z.B. oberflächenwirksamen Wirkstoffen, Pulvern, wie z.B. mikro-kristalliner Zellulose, gelierenden Mikrokügelchen (beispielsweise Stärke) und das bioadhesive Polymer Chitosan verbessert werden kann. Beispiele für diese Systeme sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt und wurden von Illum und Fisher in dem Artikel "Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins" zusammengefasst, der bei Adjei und Gupta (Herausgeber), Marcel Dekker Inc., New York (1997), Seiten 135 – 184 erschienen ist.
In ähnlicher Weise ist es nützlich, therapeutische Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente und Impfstoffe in den Hohlraum der Vagina für eine systemische Wirkung oder für eine örtliche Behandlung von Leiden (insbesondere von infektiösen Leiden, wie z.B. Candidiasis und bakterieller Vaginitis) als auch für die Prophylaxe von Leiden (z.B. HIV) zu verabreichen. Lokal wirkende Zubereitungen können auch verwendet werden, um kontrazeptive und Spermien abtötende Wirkstoffe zuzuführen.
Medikamente können auch an die Schleimhaut im Auge und im Rektum verabreicht werden, um örtliche Effekte oder eine systemische Aktivität zu erzielen.
Es ist zu erwarten, dass beträchtliche Vorteile hinsichtlich einer verbesserten Wirksamkeit erzielt werden können, wenn eine nasal verabreichte Zubereitung in der Lage wäre, ein Medikament, einen Inpfstoff oder eine DNA, die für einen örtlichen Effekt gedacht sind, in der Nase über relativ lange Zeiträume hinweg festzuhalten. Frühere Arbeiten haben eine Vielzahl von Strategien zu diesem Zweck eingesetzt.
Beispielsweise fanden Illum und andere, dass biologisch abbaubare Mikrokügelchen, die auf Materialien, wie z.B. Stärke basieren, das Verschwinden des Wirkstoffs über einen Zeitraum von Stunden hinweg verzögern können, im Vergleich mit einer normalen Halbwertszeit des Verschwindens von ungefähr 10 bis 15 Minuten (Illum et al., Int. J. Pharm., 39 (1986), Seiten 189 – 199). Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass solche Systeme auch dadurch eine verbesserte Absorption ergeben, dass sie die Integrität der en gen Verbindungen der epithelialen Zellen im Nasenhohlraum beeinflussen, und es ist daher zu erwarten, dass sie am besten für Medikamente geeignet sind, die systemisch wirken.
In ähnlicher Weise haben Illum und andere gezeigt, dass das bioadhesive Material Chitosan das Verschwinden des Wirkstoffs aus der Schleimhaut mit einer Zunahme hinsichtlich der Medikamenten-Absorption modifizieren kann (Illum et al., Pharm. Res., 11 (1994), Seiten 1186 – 1189).
Aufgrund der Einfachheit der Verwendung und der Verabreichung wäre es besonders günstig, ein einfaches Lösungs-Sprühsystem zur Verfügung zu haben, das für eine Verabreichung von Medikamenten in der Nase und noch besser für Medikamente geeignet ist, die über ein solches System verabreicht werden, um eine lange Rückhaltezeit im Nasenhohlraum zu erzielen. Der Fachmann kann sich zu diesem Zweck verschiedene Strategien vorstellen, wozu auch die Verwendung von pharmakologischen Wirkstoffen gehört, die das Verschwinden des Wirkstoffes von der Schleimhaut durch einen direkten Einfluss auf die Tätigkeit der Flimmerhärchen ermindern, wie z.B. von Kokain, sowie der Einsatz von Zubereitungen wie z.B. von Gelen, die auf die Umgebung ansprechen.
Flüssigkeiten, die in Reaktion auf eine Umgebungsveränderung gelieren, sind dem Fachmann bekannt. Die Umgebungsänderung kann die Temperatur, der pH-Wert oder die Ionenstärke oder eine Kombination dieser Faktoren sein. Beispiele für alle diese Systeme finden sich in der Literatur des Standes der Technik (siehe beispielsweise das "smart hydrogel" von Gelmed, wie es von Potts et al. in Proceed. Intern. Symp. Control Rel., 24, 335 (1997) beschrieben wird). Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Mehrheit dieser Verfahren für eine nasale Verwendung am Menschen ungeeignet ist, weil Faktoren auftreten, wie z.B. eine Irritation, ein unangenehmes Gefühl (beispielsweise bei der Verabreichung von kalten Lösungen), Schädigungen der Schleimhaut und eine unerwünschte Verstärkung der Medikamenten-Absorption in den systemischen Kreislauf, und viele stehen nicht zur Verfügung, weil sie offiziell nicht zugelassen sind.
Zusammengefasst lässt sich sagen, dass es zu beträchtlichen Vorteilen führen würde, wenn man ein einkomponentiges Nasen-Abgabesystem schaffen könnte, das für eine einfache Verabreichung die Form einer Flüssigkeit aufweist und insbesondere einer Flüssigkeit, die in der Nase in Berührung mit den Nasengeweben geliert, und das verwendet werden könnte, um Medikamente (therapeutische Wirkstoffe) zu verabreichen und deren Absorptionseigenschaften zu modifizieren, die örtlich oder systemisch wirken sollen. Es wäre auch wünschenswert, ein System zu schaffen, das von den Patienten gut angenommen wird, die Absorption in den systemischen Kreislauf eines Medikaments, das für eine lokale Wirkung gedacht ist, nicht verstärkt (da dies zu Nebeneffekten führen könnte) und Materialien umfasst, die von den Zulassungsbehörden akzeptiert sind.
Dem Fachmann ist klar, dass ähnliche Probleme bezüglich der Medikamentenabgabe für die verbesserte Behandlung von Zuständen gelöst werden müssen, welche die Vagina, das Rektum, das Auge und den Hintergrundsrachen betreffen, sowie für die verbesserte Abgabe von Impfstoffen an das örtliche lymphoide Gewebe, oder für die verbesserte Abgabe von DNA für die Transfektion von epithelialen Zellen.
Beispielsweise sollten sich Medikamente, die für die Behandlung von vaginalen Infektionen gedacht sind, oder medikamentenfreie Zubereitungen, die als vaginale Befeuchtungs-Wirkstoffe wirken sollen (insbesondere bei post-menopausalen Zuständen nützlich sind), im vaginalen Hohlraum gut ausbreiten und über einen langen Zeitraum hinweg festgehalten werden. Es wurde jedoch berichtet, dass sogenannte bioadhesive Zubereitungen, die im vaginalen Hohlraum über Tage hinweg zurückgehalten werden sollten, sehr schnell ausgestoßen werden können, wobei mehr als 80 % der Dosis die Vagina in weniger als 2 Stunden verlassen (Braun et al., 14, 1073 (1997)). Somit wäre es vorteilhaft, eine nur eine Komponente umfassende, flüssige Zusammensetzung zu schaffen, die in die Vagina als einfache Flüssigkeit eingeführt werden könnte und unter den örtlichen Umgebungsbedingungen gelieren würde, um ein gutes Festhalten zu gewährleisten.
Für rektale Klistiere wäre es besonders günstig, wenn das flüssige Klistier ein Gel bilden würde, sobald es eingebracht worden ist, was einen engen Kontakt mit der örtlichen Umgebung sicherstellen und ein frühes Ausscheiden verhindern würde.
Ähnliche Probleme können bei einer Verabreichung an das Auge aufgrund der Tatsache identifiziert werden, dass flüssige Zubereitungen aus dem Auge durch die Dränage durch die naso-lakrymalen Leitungen schnell abgeführt werden. Eine nur eine Komponente umfassende flüssige Zusammensetzung, die bei der Anwendung auf das Auge gelieren würde, wäre für die Behandlung von Zuständen wie z.B. Augeninfektionen und Augenentzündungen vorteilhaft.
Pektine sind Materialien, die in der primären Zellwand aller grünen Landpflanzen gefunden werden. Es handelt sich bei ihnen um heterogene Materialien mit einem Polysaccharid-Grundgerüst, das als α-1,4-verknüpfte Polygalacturonsäure gleichförmig ist. Es wurden viele neutrale Zucker in den Pektinen identifiziert, wie z.B. Xylose, Galactose, Rhamnose und Arabinose.
Eine kritische Eigenschaft von Pektinen, von der bekannt ist, dass sie ihre Geliereigenschaften beeinflusst, ist das Ausmaß, in dem die Galacturonsäure-Einheiten verestert sind. Das Ausmaß der Veresterung von in der Natur aufgefundenen Pektinen kann beträchtlich variieren (von 60 bis 90 %). Der Ausdruck "Ausmaß der Veresterung" wird vom Fachmann ohne weiteres verstanden und kann als der Prozentsatz der Gesamtzahl von Carboxylgruppen dargestellt werden, die verestert sind, oder als der Methoxyl-Gehalt des Pektins. Das betreffende theoretische Maximum ist 100 % bzw. 16 %. Der Ausdruck "Ausmaß der Veresterung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gesamtzahl von Carboxylgruppen, die verestert sind. Pektine mit einer geringen Veresterung (d.h. solche, die eine Veresterung von weniger als 50 % aufweisen) werden üblicherweise durch die De-Veresterung von extrahierten Pektinen normalerweise im Labormaßstab durch einen enzymatischen Prozess zubereitet, oder in industriellem Maßstab durch die Behandlung mit Säure oder Ammoniak in einem alkoholischen, heterogenen Medium. Es ist bekannt, dass bei Pektinen mit einem geringen Grad von Methoxylation (DM, weniger als 45 %) die Geliereigenschaften vom Grad der Methoxylation und dem Molekulargewicht des Pektins abhängen. Die chemischen Vorgänge der Gelierung von Pektinen mit geringer Methoxylation werden von Axelos und Thibault in "The Chemistry and Technology of Pectin", Academic-Press, New York, Seiten 109 – 118 (1991) beschrieben.
Verschiedene Druckschriften aus dem Stand der Technik diskutieren die Möglichkeit der Verwendung eines Pektins als bioadhesives und gelierendes Material. Studien von Smart et al., J. Pharm. Pharmacol., 36, 295 (1984) bezüglich der Haftfähigkeit verschiedener Materialien an Schleimhäuten haben gezeigt, dass bei in vitro durchgeführten Tests Pektin ein schlechtes Haftmittel ist. Eine Tablette, die in der Lage ist, an der Schleimhautmembran zu haften und die Pektin enthält, wurde in EP 306 454 beschrieben. Oechslein et al. (Int. J. Pharm., 139, (1994), Seiten 25 – 32) haben das Potential verschiedener Pulverzubereitungen beschrieben, die nasale Absorption des zu Somatostatin analogen Peptids Octreotid zu erhöhen. Pektinpulver (vom Typ FPA) wurde verwendet und führte zu einer Erhöhung der absoluten Bioverfügbarkeit des Medikaments im Vergleich zu dem in einer Salzlösung verabreichten Medikament. In keinem dieser Dokumente wird die Verwendung einer Lösungszubereitung beschrieben, die ein Pektin mit einem niedrigen Grad der Veresterung oder ein Pektin enthält, das in Berührung mit Nasenabscheidungen geliert.
Pektin wurde auch als an der Schleimhaut haftendes, ophthalmisches Material von Chetoni et al. (Bull. Chem. Farm., 135, 147 (1996)) untersucht. Salzkomplexe von Medikamenten mit Pektin für eine Verabreichung an die Mundschleimhaut als Pflaster wurden von Burgalassi et al., World Meet. Pharm. Biopharm. Pharm. Technol., (1995), Seite 839, APGI, Paris beschrieben. Popovici und Szasz haben (in "Buccal and Nasal Administration as Alternatives to Parenteral Administration", Minutes of a European Symposium (1992), Duchene, D., Herausgeber, Sante, Paris, Frankreich, Seiten 292 – 6) mucoadhesive Hydrogele beschrieben, die Zellulose und Pektin und ein bivalentes Kation in der Form von Magnesium enthalten. Die Verwendung eines Pektins mit niedrigem Veresterungsgrad als Lösung, die in Berührung mit Schleimhautoberflächen geliert, wurde in keiner dieser Druckschriften beschrieben.
Die US-Patentschrift 4,826,683 beschreibt ein nasales Dekongestant, das Pflanzenöl, Aloe Vera, Zink, Vitamin C, Vitamin A, Vitamin E, Vitamin B6, Biotin und Fruchtpektin enthält. Der Gehalt an Fruchtpektin war maximal 2 g pro Liter. Das gelöste Fruchtpektin, das von General Foods unter dem Handelsnamen "Certo" geliefert wird, war bevorzugt. JP 62236862 beschreibt einen künstlichen Schleim, der aus einer Mischung aus einem spinnbaren, wasserlöslichen Polymer und einem Polysaccharid, Protein oder Vinylpolymer besteht. Pektin wird als geeignetes Polysaccharid aufgeführt, doch wird die Art des Pektins nicht spezifiziert.
Die US-PS 5,147,648 (EP 289 512) beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung, die aus wenigstens zwei Komponenten hergestellt ist, die dann, wenn sie getrennt verabreicht werden, ein Gel zur Behandlung einer Schleimhaut bilden können. Die beiden Komponenten werden auf den gleichen Bereich der Schleimhautmembran getrennt aufgebracht. Die Komponenten können gleichzeitig oder nacheinander aufgebracht werden. Eine der Komponenten der das Gel bildenden Lösung umfasst ein Kalziumsalz (beispielsweise Kalziumgluconat) und die andere kann ein Pektin umfassen. Diese Druckschrift des Standes der Technik enthält keinen Hinweis, dass eine Lösung, die Pektin enthält, als einzige Komponente in Abwesenheit einer getrennt aufgebrachten Lösung aus Kalziumionen verabreicht werden kann und geliert, sobald sie mit der Schleimhaut in Berührung kommt.
Die US-PS 5,318,780 beschreibt wässrige pharmazeutische Träger, die zwei Komponenten enthalten, nämlich ein Film bildendes Polymer (beispielsweise Pektin) und ein ionisches Polysaccharid, die dann in situ dadurch zum Gelieren gebracht werden, dass die Mischung mit einem Gegenion in Berührung gebracht wird. Polygalacturonsäuren wie z.B. Pektin werden in einer umfangreichen Auflistung von repräsentativen brauchbaren Polymeren für eine Anwendung im Auge als die Hornhaut schützende Hornhautschutzschicht erwähnt. Es werden keine Beispiele für die Verwendung einer Pektinlösung allein oder von Pektinen mit einer geringen Veresterung oder von Pektinen erwähnt, die in Berührung mit der Schleimhaut gelieren.
Die Zubereitung von Pektinkügelchen durch ionotrope Gelierung wurde von Aydin und Akburfa (1996) in Int. J. Pharm., 137, Seiten 133 – 136 beschrieben.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass, obwohl es im Stand der Technik bekannt ist, dass alle Pektine in Anwesenheit von Kalziumionen Gele bilden, bisher die Meinung bestand, dass bei den Pektinen, die bisher in pharmazeutischen Systemen verwendet wurden, die auf Schleimhautoberflächen aufgebracht werden sollten, hohe Pegel von Kalzium benötigt werden, wobei diese Pegel weit über den physiologischen Konzentrationen liegen. Dies hat die Verwendung von Pektinsystemen erfordert, die entweder in der Form von vorgeformten Gelen aufgebracht werden oder vor oder nach der Zugabe von exogenem Kalzium, um in situ ein Gel zu erzeugen. Dass Flüssigkeiten (insbesondere Lösungen), die Pektine mit einem niederen Veresterungsgrad enthalten, als solche aufgebracht werden können und beim Aufbringen auf eine Schleimhaut oder unmittelbar danach gelieren können, wird in keiner der zuvor erwähnten Druckschriften des Standes der Technik beschrieben oder nahegelegt. Darüber hinaus wird die Bedeutung des Veresterungsgrades eines Pektins für diese Geliereigenschaften in keiner dieser Druckschriften des Standes der Technik erwähnt.
Wir haben in überraschender Weise festgestellt, dass bestimmte Pektinmaterialien, nämlich solche mit einem geringen Veresterungsgrad in der Form von eine einzige Komponente enthaltenden, einfachen flüssigen Zubereitungen (d.h. in einem wässrigen Träger) verabreicht werden können, die gelieren oder ohne weiteres zum Gelieren gebracht werden können, nachdem sie auf die Schleimhaut im Nasenhohlraum, im Rektum und im vaginalen Hohlraum, im Auge oder im rückwärtigen Rachenraum aufgebracht worden sind. Wir haben auch in überraschender Weise festgestellt, dass das Gelieren bei physiologisch akzeptablen pH-Werten in Anwesenheit von sehr stark verminderten Kalziumkonzentrationen erfolgen kann, d.h. bei Kalziumkonzentrationen, die physiologisch sowohl in den Nasenabscheidungen als auch im Vaginalhohlraum, dem rektalen Hohlraum oder auch in der Tränenflüssigkeit des Auges gefunden werden können.
Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird eine einkomponentige, flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche geschaffen, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Vereste rungsgrad und einen flüssigen Träger umfasst und die an der Anwendungsstelle geliert oder zum Gelieren gebracht werden kann.
Es hat sich insbesondere gezeigt, dass solche Zusammensetzungen an der Stelle, an der sie auf eine Schleimhautoberfläche aufgebracht werden, beim Aufbringen oder unmittelbar danach gelieren oder zum Gelieren gebracht werden können ohne dass von Außen (d.h. getrennt und/oder unabhängig) Lösungen von Kalziumionen (oder anderen divalenten Metallionen) entweder gleichzeitig oder sequentiell aufgebracht werden. Es wird daher eine einkomponentige, flüssige pharmazeutische Zusammensetzung für eine direkte Aufbringung auf eine Schleimhautoberfläche geschaffen, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem geringen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfasst, wobei diese Zusammensetzung geeignet ist, an der Stelle der Aufbringung auch in Abwesenheit einer äußeren, an der gleichen Stelle aufgebrachten Quelle (beispielsweise Lösung) von divalenten Metallionen zu gelieren.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Teilesatz geschaffen, der eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung für die Aufbringung auf eine Schleimhautoberfläche umfasst, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfasst, mit der Einschränkung, dass der Teilesatz keine Lösung von divalenten Metallionen umfasst, die auf diese Oberfläche von Außen her zusätzlich aufgebracht wird.
Insbesondere wird ein Teilesatz geschaffen, der eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung für eine Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche umfasst, wobei diese Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfasst, wobei dieser Teilesatz verpackt und mit Anweisungen versehen wird, diese Zusammensetzung der Oberfläche beim Fehlen einer äußeren Quelle von divalenten Metallionen zu verabreichen.
Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine Verabreichung an Schleimhautoberflächen, die einen therapeutischen Wirkstoff, Pektin mit einem geringen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfassen, und die als einzige Komponente verabreicht werden oder verabreicht werden sollen und in Abwesenheit einer äußeren Quelle von divalenten Metallionen gelieren oder gelieren können, werden im Folgenden als "die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung" bezeichnet.
Unter einer "flüssigen" Zusammensetzung wird eine Zusammensetzung verstanden, die sich bei der Aufbringung auf die Schleimhaut die Form eines beweglichen Fluids besitzt. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind in der Form einer wässrigen Zubereitung, wozu Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gehören, die Pektin und einen therapeutischen Wirkstoff in Wasser enthalten. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung gelieren oder können zum Gelieren gebracht werden, wenn sie aufgebracht werden, oder kurz danach (beispielsweise bis zu 5 Minuten später) zu einer Form eines festen oder halbfesten Gelmaterials, wobei dieses Gel geeignet ist, einen Rückhalteeffekt an der Stelle der Verabreichung zu liefern.
Unter dem "Ausmaß der Veresterung" wird der Prozentsatz von Galacturonsäure-Einheiten verstanden, die verestert sind, beispielsweise wie dies im Artikel von Walter in "The Chemistry and Technology of Pektin", Academic Press, New York (1991), Seite 192 beschrieben wird. Unter einem "niedrigen Grad der Veresterung" verstehen wir ein Pektin, bei dem weniger als 50 % und bevorzugter Weise weniger als 35 % der Galacturonsäure-Einheiten verestert sind.
Unter einer "äußeren Quelle" von divalenten Metallionen verstehen wir eine getrennte und/oder unabhängige (d.h. exogene) Quelle derartiger Ionen. Ionen, die in einem Gel infolge einer Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung an eine Schleimhaut vorhanden sind, werden weder aus der Zusammensetzung noch aus den Körperabscheidungen des Patienten abgeleitet, dem die Zusammensetzung verabreicht wird (z.B. endogene Ionen, die aus den Nasenabscheidungen, der Tränenflüssigkeit usw. abgeleitet werden). Divalente Metallionen, die erwähnt werden sollten, umfassen Kalziumionen.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine pharmazeutische Gel-Zusammensetzung geschaffen, die dadurch erhalten werden kann, dass eine flüssige Zusammensetzung, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem geringen Veresterungsgrad und einen wässrigen Träger umfasst, auf eine Schleimhautoberfläche eines Säugetiers oder Menschen aufgebracht wird, ohne dass eine von Außen her erfolgende Aufbringung einer Lösung von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche erfolgt.
Die so bei Berührung mit Schleimhautoberflächen gebildeten Gele enthalten lediglich endogene divalente Metallionen (d.h. solche, die direkt aus den Körperabscheidungen stammen) und umfassen keine exogenen divalenten Metallionen (d.h. solche, die aus einer äußeren Quelle stammen). Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine pharmazeutische Gel-Zusammensetzung geschaffen, wobei dieses Gel einen therapeutischen Wirkstoff und ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad umfasst, wobei das Gel dadurch erhalten werden kann, dass eine flüssige Zusammensetzung, die den therapeutischen Wirkstoff und das Pektin in einem wässrigen Träger enthält, auf eine Schleimhautoberfläche aufgebracht wird, wobei dieses Gel im Wesentlichen frei von divalenten Metallionen ist, die von einer äußeren Quelle stammen, die der besagten Schleimhautoberfläche vor oder gleichzeitig oder nach dem Aufbringen der flüssigen Zusammensetzung aufgebracht wird.
Da die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung nicht in Verbindung mit einer äußeren Quelle derartiger Ionen aufgebracht werden; verstehen wir unter "im Wesentlichen frei" von divalenten Metallionen einen Freiheitsgrad von mehr als 99,9 % und insbesondere von mehr als 99,99 %.
Pektine mit einem niedrigen Veresterungsgrad können aus bekannten Quellen bezogen werden oder können durch Deesterifizierung eines Pektins mit hohem Veresterungsgrad erhalten werden (das beispielsweise von Sigma Fine Chemicals bezogen werden kann) entsprechend bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise in dem Artikel von Rollin in "Industrial Gums", Academic Press, New York (1993), Seite 257 oder oben beschrieben wurden. Pektin mit geringem Veresterungsgrad kann beispielsweise von Copenhagen Pektin A/S als handelsübliches Material bezogen werden, das als Slendid Typ 100 und Slendid Typ 110 bekannt ist. Diese Pektine wurden aus Zitronenschale extrahiert und durch die Zugabe von Succrose standardisiert. Das Standardisierungsverfahren entspricht dem von Rollin in dem oben erwähnten Artikel beschriebenen Verfahren. Der Veresterungsgrad ist für beide Pektine weniger als 50 % und liegt beim Typ 100 in der Größenordnung von 10 % und beim Typ 110 in der Größenordnung von 35 %. Weitere Materialien, die verwendet werden können, umfassen GENU-Pektin-Arten LM 1912 CS und Pomosin-Pektinarten LM 12 CG und LM 18 CG.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können dadurch zubereitet werden, dass das Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad und der therapeutische Wirkstoff nach einem bekannten Verfahren in einem wässrigen System gelöst oder dispergiert werden, um eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion zu bilden. Beispielsweise kann der therapeutische Wirkstoff in einer zuvor zubereiteten wässrigen Lösung des Pektins gelöst oder er kann zugegeben werden, um eine Suspension in einem wässrigen System zu bilden, wobei die Medikamententeilchen eine Größe von weniger als 100 µ besitzen und vorzugsweise eine Größe zwischen 1 und 20 µ aufweisen. Alternativ kann das Medikament in einem geeigneten Ölträger wie z.B. einem Pflanzenöl gelöst oder suspendiert und dann in der wässrigen Pektinlösung dispergiert werden, um eine Emulsion zu bilden. Dem Fachmann ist klar, dass die so entwickelte Art einer wässrigen Zubereitung von der Schleimhaut abhängt, die behandelt werden soll, sowie von der Dosis und den physikalischen Merkmalen und Eigenschaften des Medikaments (beispielsweise seiner Löslichkeit, Basizität usw.).
Die Konzentration des Pektins mit niederem Veresterungsgrad in Zusammensetzungen gemäß der Erfindung hängt von der Natur des Pektins, dem Vorhandensein anderer Komponenten und anderen Faktoren ab, die die Gelierungseigenschaften der Zusammensetzung beeinflussen (siehe unten), doch kann sie von 1 g/l bis 100 g/l betragen und liegt vorzugsweise im Bereich von 1 g/l bis 50 g/l, in bevorzugterer Weise zwischen 2 g/l und 10 g/l und insbesondere im Bereich von 5 g/l bis 10 g/l.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können unter dem Gesichtspunkt einer Prävention eines größeren Problems bei der Abgabe von Medikamenten an die Nase für eine lokale Behandlung verwendet werden, nämlich des schnellen Nasenschleimhaut-Reinigungsmechanismus. Dieser natürliche Vorgang, der abgeschiedenes Material von der Vorderseite der Nase zum Rachen hin beseitigt, kann Material aus der Nase mit einer Halbzeit von ungefähr 10 bis 20 Minuten entfernen. Solche Reinigungsraten können ohne Weiteres am Menschen unter Verwendung des Saccharin-Reinigungstests oder durch Gamma-Scintigraphie gemessen werden (Aspden et al., J. Pharm. Sci., 86, 509 (1997); Illum et al., Int. J. Pharm., 39 (1987), 189 – 199)).
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können verwendet werden, um einen therapeutischen Wirkstoff, der lokal wirken soll, an einer Schleimhautoberfläche über einen im Vergleich zu Schleimhaut-Abgabesystemen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, relativ langen Zeitraum zurükzuhalten. Wenn der therapeutische Wirkstoff leicht absorbiert wird, kann die Absorption verzögert werden, wodurch eine größere Menge des Medikaments an der Anwendungsstelle zurückgehalten wird, an der es benötigt wird.
Therapeutische Wirkstoffe, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, umfassen Medikamente für eine nasale Verabreichung, die lokal eingesetzt werden, um Zustände wie z.B. Rhinitis oder virale Infektionen zu behandeln, aber auch solche, die als Dekongestantien wirken. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch dazu verwendet werden, die Abgabe von Impfstoffen an mit der Nase verbundene lymphoide Gewebe zu verbessern, sowie für die bessere Darbietung von DNA für die Transfektion von nasalen epithelialen Zellen.
Die folgende Liste von therapeutischen Wirkstoffen, die für eine Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung für eine lokale Behandlung einer Schleimhautoberfläche geeignet sind, wird nur zur Erläuterung wiedergegeben und ist nicht einschränkend zu verstehen: Antivirale Wirkstoffe wie z.B. ICAM-1, Pirovadir, Acyclovir, Bromovinyldeoxyuridin, α-, β- und γ-Interferon, Zidovudin; Decongestantien wie z.B. Oxymetazalin; anti-allergische Wirkstoffe wie z.B. Natriumchromoglycat und Budesonid; Stereoide, wie z.B. Fluticazon; Impfstoffe, wie z.B. DNA-, Influenza-, Keuchhusten-, Masern- und Diphterie-Impfstoffe; anti-bakterielle Wirkstoffe; anti-fungale Wirkstoffe wie z.B. Amphotericin, Nystatin; Empfängnis verhütende und/oder Spermien abtötende Wirkstoffe; Antikörper, insbesondere für die Behandlung von RSV-Infektionen bei Kindern; prophylaktische Wirkstoffe gegen HIV; Anti-Histamine, wie z.B. Diphenhydraminhydrochlorid und Gene.
Es können auch Kombinationen der oben erwähnten therapeutischen Wirkstoffe eingesetzt werden.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch verwendet werden, um das über der Zeit aufgetragene Plasma-Pegel-Profil für leicht absorbierbare Medikamente, die systemisch wirken sollen, entweder dadurch zu steuern, dass die Transportrate in den allgemeinen Kreislauf geändert oder die Absorption der ohne weiteres absorbierbaren Medikamente verzögert wird (um z.B. ein flacheres Profil zu erzielen). Dies kann beispielsweise dann von Bedeutung sein, wenn Nebeneffekte vermieden werden sollen, die sich aus hohen Plasmapegel-Spitzen ergeben.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können somit für eine Modifikation der systemischen Absorption von über eine Schleimhaut verabreichten Medikamenten verwendet werden, zu denen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Apomorphin, Nikotin, Hyoscinhydrobromid, Lignocain, Fentanyl, Naratriptan, Pheromone und Propranolol gehören.
Kombinationen der eben erwähnten therapeutischen Wirkstoffe können ebenfalls eingesetzt werden.
Um Zweifel auszuschließen, soll der Ausdruck "therapeutische Wirkstoffe" hier Wirkstoffe umfassen, die sowohl für eine Verwendung bei der Behandlung als auch bei der Prävention von Krankheiten geeignet sind.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können verwendet werden, um Krankheiten oder krankhafte Zustände bei Säugetieren oder Menschen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen, in Abhängigkeit von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen, der bzw. die verwendet werden. Für die obigen, nicht abschließenden Listen von örtlich wirkenden und systemischen Medikamenten umfassen Krankheiten bzw. krankhafte Zustände, die erwähnt werden können, solche, gegen der oder die in Rede stehenden therapeutischen Wirkstoffe bekanntermaßen wirksam sind und umfassen solche, die insbesondere für die in Frage stehenden Medikamente bei Martindale, in "The Extra Pharmacopoeia", 31. Ausgabe, Royal Pharmaceutical Society (1996) aufgelistet sind.
Bevorzugte Medikamente umfassen Nikotin und Apomorphin.
Die Menge von therapeutischem Wirkstoff, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden kann, hängt von dem Wirkstoff ab, der verwendet wird, sowie von der Krankheit, die behandelt werden soll, doch kann sie im Bereich von 0,01 bis 40 Gew.-% liegen. Dem Fachmann ist jedoch klar, dass geeignete Dosen der therapeutischen Wirkstoffe ohne Weiteres ermittelt werden können, ohne erfinderisch tätig zu werden. Beispielsweise können Dosierungsabschätzungen aus bekannten injizierbaren Produkten unter der Annahme getroffen werden, dass 0,1 bis 90 % der Dosis absorbiert werden. Geeignete einzelne Einheitsdosen liegen im Bereich von 10 µug bis 500 mg in Abhängigkeit von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen der bzw. die verwendet werden und dem Verabreichungsweg. Geeignete tägliche Dosen liegen in Abhängig von dem oder den therapeutischen Wirkstoffen, die verwendet werden, und dem Weg der Verabreichung im Bereich von 10 µg bis 1 g/Tag.
Die meisten Zusammensetzungen, die ein Medikament und ein Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad enthalten, gelieren bei der Aufbringung an der Aufbringungsstelle, d.h. bei oder kurz (d.h. bis zu 5 Minuten) nach der Berührung mit der betreffenden Schleimhautoberfläche. Bei manchen Zubereitungen kann jedoch die Art des Medikaments und/oder des Pektins, das bzw. die verwendet werden, erfordern, dass die Zusammensetzung so ausgebildet ist, dass sie bei oder kurz nach (d.h. bis zu 1 Minute) der Berührung geliert. Dies kann ohne Weiteres mit Hilfe von Verfahren erreicht werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind:
Beispielsweise kann die Konzentration des Pektins so gewählt werden, dass die wässrige Zubereitung geliert, sobald sie mit der Schleimhautoberfläche in Berührung kommt.
Darüber hinaus kann die Zugabe von monovalenten Ionen zur Unterstützung des Gelierprozesses erforderlich sein (beispielsweise von einfachen monovalenten Elektrolyten, wie z.B. NaCl, die zugegeben werden können, um die flüssige Zubereitung für ein Gelieren geeignet zu machen, sowie zur Schaffung von Isotonizität).
Die Menge und Natur des Medikaments in der wässrigen Zubereitung kann auch einen Einfluss auf die Geliereigenschaften haben. Beispielsweise kann die Zugabe einer großen Menge von bestimmten Medikamenten, zu denen auch diejenigen gehören, die schwache Basen sind (wie z.B. Nikotin), die bekannt sind, dass sie mit anionischen Materialien, wie z.B. Pektin, reversible Komplexe bilden, eine Änderung des Verhältnisses zwischen dem Medikament und dem Pektin erfordern, so dass vorzugsweise 30 % und in stärker bevorzugter Weise 50 % und in am meisten bevorzugter Weise 60 % der negativen Ladungen am Pektinmolekül nicht komplex gebunden sind.
Alternativ können Zucker z.B. in der Form von Succrose der Zubereitung zugegeben werden, um die Gelierung zu unterstützen. Nicht-ionische Polysaccharide (wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose) können auch verwendet werden.
Es hat sich auch gezeigt, dass der pH-Wert der Zusammensetzung die Geliereigenschaften beeinflusst. Der pH-Wert der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann in einem Bereich von 2 bis 9, in bevorzugter Weise von 3 bis 8 und in besonders bevorzugter Weise von 4 bis 7 liegen, wobei die Geliereigenschaften der Zusammensetzung und die Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs zu berücksichtigen sind. Beispielsweise haben wir allgemein gefunden, dass der pH-Wert, bei dem die Zusammensetzung geliert um so niedriger ist, je geringer der Veresterungsgrad des Pektins ist. Der pH-Wert kann mit Hilfe von Verfahren eingestellt werden, die dem Fachmann ohne Weiteres bekannt sind, wie z.B. durch die Zugabe von pharmazeutisch akzeptablen Pufferwirkstoffen, insbesondere solchen mit geringer Ionenstärke. Axelos and Thibault beschreiben in "The Chemistry and Technology of Pectin", Academic Press, New York, Seiten 109 – 118 (1991) in welcher Weise die Geliereigenschaften von Pektinlösungen mit niedrigem Veresterungsgrad in gewisser Weise gegen den pH-Wert und die Ionenstärke empfindlich sind.
Die oben erwähnten Verfahren, die verwendet werden können, um die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung für eine Gelierung geeignet zu machen, können durch den Fachmann mit Hilfe normaler Routineuntersuchungen erforscht und ermittelt werden. Kombinationen dieser Verfahren können ebenfalls verwendet werden, um die Geliereigenschaften zu beeinflussen.
Die Zusammensetzungen können auch andere Additive in Form von pharmazeutischen Bestandteilen, wie z.B. Konservierungsstoffe (z.B. geringe Konzentrationen von Materialien wie Natrium-Metabisulfat), Stabilisatoren, Aromastoffe, Absorptionsverstärker, wie z.B. Bile-Salze, Phospholipide sowie Wirkstoffe enthalten, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Medikament in Wechselwirkung treten, beispielsweise um Einschluss- oder Salzbrücken-Komplexe zu bilden, und die eine kontrollierte Freisetzung im Nasenhohlraum aus dem gebildeten Gel fördern, wie z.B. Cyclodextrine und Ionenaustauschharze. Zusätzliche, pharmazeutisch akzeptable Bestandteile, die den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zugegeben werden können, umfassen Wirkstoffe wie z.B. Glycerol.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für die Zubereitung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung geschaffen, das den Schritt des Zusammenmischens des therapeutischen Wirkstoffs und des Pektins im wässrigen Träger umfasst.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in geeigneten Dosierungsformen in Übereinstimmung mit Verfahren und mit Hilfe von Abgabevorrichtungen verabreicht werden, die alle dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise werden die Zusammenset zungen gemäß der Erfindung für eine nasale Abgabe vorzugsweise mit Hilfe einer Sprühvorrichtung, beispielsweise einer Abmess-Dosierpumpe von Pfeiffer oder von Valois oder über ein frei fließendes Flüssigkeitssystem (wie z.B. Nasentropfen) verabreicht. Für eine vaginale und rektale Verabreichung (Infusion) kann ein spritzenartiger Aplikator verwendet werden, oder es können Kunststoffampullen zur Verwendung kommen, die mit einer geeigneten Düse versehen sind, wobei der Inhalt der Ampulle der vaginalen oder rektalen Oberfläche durch die Anlegung eines geringen Drucks zugeführt werden kann. Geeignete Systeme für die Abgabe der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in den rückwärtigen Rachenraum umfassen Sprühvorrichtungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Geeignete Systeme für die Abgabe der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung an das Auge umfassen frei fließende Flüssigkeitssysteme, die dem Fachmann wohlbekannt sind (wie z.B. Augentropfen).
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben den Vorteil, dass sie ohne Weiteres Schleimhautoberflächen in der Form einer einzigen Komponente, als einfache flüssige Zubereitungen und ohne eine zusätzliche, eine äußere Quelle von divalenten Metallionen bildende Komponente zugeführt werden können, wobei Vorrichtungen verwendet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben auch den Vorteil, dass sie bei der Berührung mit der Schleimhaut oder kurz danach bei physiologisch akzeptablen pH-Werten unter Anwesenheit von endogenem Kalzium (nur von diesem) gelieren, das sich physiologisch in den Nasenabscheidungen sowie im vaginalen Hohlraum, dem rektalen Hohlraum und der Tränenflüssigkeit des Auges finden.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben auch den Vorteil, dass sie verwendet werden können, um ein örtlich wirkendes Medikament an einer Schleimhautoberfläche festzuhalten, oder, um die Medikamentabsorption in den systemischen Kreislauf zu steuern.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch den Vorteil haben, dass sie von den Patienten ohne Weiteres angenommen werden und Materialien umfassen können, die durch die Zulassungsbehörden genehmigt sind.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten geschaffen, das die Verabreichung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung an eine Schleimhautoberfläche des Patienten umfasst, wobei diese Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem niederen Veresterungsgrad und einen flüssigen Träger umfasst und an der Anwendungsstelle geliert oder gelieren kann, ohne dass von Außen her das Aufbringen einer Lösung von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche erfolgt.
Es wird weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Prophilaxe einer Krankheit geschaffen, das die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung an eine Schleimhautoberfläche eines Patienten umfasst, der eine solche Behandlung benötigt, wobei diese Zusammensetzung einen therapeutischen Wirkstoff umfasst, der gegen besagte Krankheit wirksam ist, ohne dass von Außen her eine Aufbringung einer Lösung von divalenten Metallionen an diese Oberfläche erfolgt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in nicht einschränkender Weise erläutert, die auf die Figuren Bezug nehmen, wobei
1 die Wirkung der systemischen Aufnahme von Salmoncalcitonin wiedergibt, wenn dieses Schafen intranasal in einer Zubereitung verabreicht wird, die ein Pektin mit geringem Veresterungsgrad umfasst, und
2 die kumulative Freisetzung/Diffusion von Fexofenadin-HCl aus HP-β-CD und HP-β-CD/Pektin 100-Lösungen an eine simulierte nasale Elektrolyt-Lösung zeigt.
Beispiel 1
Zum Nachweis, dass Pektine mit niedrigem Veresterungsgrad unter simulierten Bedingungen des Nasenhohlraums gelieren, während Pektine mit höherem Veresterungsgrad dies nicht tun
Materialien:

Pektin, verestert, Kaliumsalz (Veresterungsgrad 31 %; Charge 22H0548; Sigma)
Pektin, verestert, Kaliumsalz (Veresterungsgrad 67 %; Charge 74H1093; Sigma)
Pektin, verestert (Veresterungsgrad 93 %; Charge 125H0123; Sigma)
Pektin, Slendid-Typ 100 (Charge 620970; Hercules, Dänemark)
Pektin, Slendid-Typ 110 (Charge 626790; Hercules, Dänemark)
Pektin, GENU-Typ LM 12 CG (Charge G 63481; Pomosin GmbH; Hercules, Deutschland)
Pektin, GENU-Typ LM 18 CG (Charge G 63484; Pomosin GmbH; Hercules, Deutschland)
Natriumchlorid (BDH)
Kaliumchlorid (BDH)
Kalziumchlorid-Dehydrat (Sigma).

Es wurde eine simulierte nasale Elektrolyt-Lösung (SNES) hergestellt, die aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt war:

Natriumchlorid 8,77 g/l

Kaliumchlorid 2,98 g/l

Kalziumchlorid-Dehydrat 0,59 g/l
Die SNES wurde in doppelter Stärke zubereitet

– 3,508 g Natriumchlorid, 1,192 g Kaliumchlorid und 0,236 g Kalziumchlorid-Dehydrat wurden jeweils in 3 Wägeschiffchen eingewogen und
– gelöst und in einen 200 ml fassenden volumetrischen Kolben übergeführt.
– Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer gerührt, bis sich der chemische Bestandteil gelöst hatte.
– Das Volumen wurde mit Wasser aufgefüllt.

Herstellung von 20 g/l Pektin-Lösungen

– 1 g eines jeden Pektin-Typs wurde in eine 100 ml fassende Flasche eingewogen.
– 50 ml ultra-reinen Wassers wurden jeder Flasche zugegeben.
– Der Inhalt wurde mit einem Magnetrührer gerührt, bis sich das Pektin aufgelöst hatte, und
– der pH-Wert der Lösung wurde gemessen und mit 0,1 M Natriumhydroxyd-Lösung auf einen pH-Wert 4 oder pH-Wert 6,5 eingestellt.

Herstellung verschiedener Zubereitungen, die SNES und Pektin mit unterschiedlichen Konzentrationen (2 bis 10 g/l) enthielten.

– Geeignete Volumina von 20 g/l Pektin-Lösung wurden in eine Gruppe von 10 ml fassenden Schraubverschluss-Glasröhrchen abgemessen, um die Endkonzentrationen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 g/l zu erzielen.
– Es wurden geeignete Volumina von Wasser hinzugegeben, um zunächst ein Gesamtvolumen von 2,5 ml zu erhalten und dann wurden 2,5 ml der SNES mit zweifacher Konzentration hinzugefügt.
– Die Röhrchen wurden in einem Eiswasserbad 15 Minuten lang gekühlt.
– Die Teströhrchen wurden gekippt, um den Phasenzustand und die Fließeigenschaften zu überprüfen.
– Die Röhrchen wurden heftig geschüttelt, um den Phasenzustand und die Fließeigenschaften erneut zu prüfen.

Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:

1. Pektin vom Typ 100 und 110 gelierte in einer simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung, wenn die Endkonzentration des Pektins > 2 g/l betrug und bildete bei pH-Werten von 4 und 6,5. ein starkes Gel, wenn die Endkonzentration > 4 g/l war, Das Gel war transparent und homogen. Die Stärke des Gels nahm mit zunehmender Pektinkonzentration im System zu.
2. Pektin vom Typ LM 12 CG und LM 18 CG gelierte bei Pektin-Endkonzentrationen von 4 g/l und 6 g/l (pH-Wert 4) bzw. 4 g/l (pH-Wert 6,5). Diese beiden Pektinarten bildeten feste Gele nur bei einem pH-Wert von 6,5 und bei Konzentrationen von mehr als 6 g/l bzw. 8 g/l.
3. Pektin mit einem Veresterungsgrad von 31 % (Sigma) gelierte bei einer Konzentration von > 2 g/l und bildete ein festes Gel bei einer Konzentration von > 4 g/l. Pektine mit einem Veresterungsgrad von 67 % und 93 % bildeten keine festen Gele bei Konzentrationen von bis zu 10 g/l weder bei einem pH-Wert 4 noch bei einem pH-Wert 6,5.

Beispiel 2
Nasale Arzneimittel-Zubereitung, die aus Pektinen mit niedrigem Veresterungsgrad hergestellt wurde
Es wurden Zubereitungen hergestellt, die Arzneimittel in der Form von Nikotin (schwache Base) und Cromolynnatrium (Natriumcromoglycat, eine schwache Säure) enthielten. Die Pektin-Zubereitungen wurden bei einer Pektin-Konzentration von 10 mg/ml unter Verwendung von Slendid 100 und Slendid 110 zubereitet. Die Zubereitungen wurden mit der simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung gemischt (deren Zubereitungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 1). Die Zubereitungen wurden in eine Nasen-Abgabevorrichtung (abmessende Dosierpumpe von Pfeiffer) eingefüllt und es wurden die Sprüheigenschaften durch optische Überprüfung bewertet.
Durch optische Beobachtung wurden sowohl die Gelierung der Zubereitung in der Nasal-Elektrolyt-Lösung als auch die Strömungseigenschaften vor und nach einem Schütteln als Lösung, Gel oder fest bewertet. Die Ergebnisse, die in Tabelle 2 zusammengefasst sind, zeigen, dass dann, wenn die Zubereitung eine schwache Säure enthielt (Cromolynnatrium) eine Gelierung in der nasalen Elektrolyt-Lösung auftrat. Wenn die Zubereitung einen hohen Pegel einer schwachen Base (Nikotin) enthielt, trat keine Gelierung auf.
Es wird angenommen, dass der Grund für diesen Unterschied darin besteht, dass das ionisierte Nikotin mit den geladenen Carboxylgruppen an den Pektinmolekülen in Wechselwirkung treten und dadurch die Gelierungseigenschaften des schwach veresterten Pektins beeinflussen kann. Somit ist ein Fachmann bei Arzneimitteln die eine schwache Base bilden, in der Lage, die Pektin-Konzentration so einzustellen, dass diese Wechselwirkung berücksichtigt wird (siehe oben).
Tabelle 2
Beispiel 3
Nachweis, dass nasale Zubereitungen, die ein Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad enthalten, die systemische Aufnahme eines schlecht absorbierten Medikaments nicht verstärken
Für die örtliche Abgabe von Medikamenten ist es wichtig, das Medikament an seiner Wirkungsstelle, nämlich im Nasen-Rektal- und Vaginal-Hohlraum festzuhalten. In diesen Fällen sollte die Zubereitung die Absorption des Medikaments nicht verstärken. Es ist bekannt, dass gewisse bioadhesive gelierende Zubereitungen die systemische Aufnahme erhöhen können. Daher wurden Experimente in einem Tiermodell durchgeführt, um zu zeigen, dass die Pektine mit einem niedrigen Veresterungsgrad die nasale Aufnahme (systemisch) eines polaren Modell-Arzneimittels, nämlich Salmoncalcitonin (S-CT) nicht erhöhen.
Schafe
Bei dieser Studie wurden 8 weibliche artgekreuzte Schafe mit bekanntem Gewicht verwendet. Das mittlere Gewicht der Schafe lag im Bereich von 60 kg. Die Schafe wurden gewogen und mit 1 bis 8 bezeichnet. Am ersten Tag der Studie wurde eine am Ort verbleibende Secalon-Kanüle, die mit einem Strömungsschalter ausgestattet war, ungefähr 15 cm tief in eine der äußeren Halsvenen eines jeden Tieres eingebracht. Wenn immer dies nötig war, wurde die Kanüle mit heparinisierter (25 IU/ml) 0,9 %-iger Salzlösung durchgespült. Diese Kanüle blieb für die Dauer der Studie an ihrer Stelle in der Halsvene eines jeden Tiers und wurde nach Beendigung der Studie wieder entfern.
Herstellung von Salmoncalcitonin (S-CT)-Zubereitungen
Es wurden 2 S-CT-Zubereitungen hergestellt. Jede Zubereitung enthielt 2000 IU/ml S-CT, was ausreichend Material ergab, um eine Dosis von 20 IU/kg in einem Volumen von 0,01 ml/kg zu verabreichen. Die Schafe wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen von jeweils 4 Tieren unterteilt und jede Gruppe wurde mit einer anderen S-CT-Zubereitung behandelt.
Zusammenfassung der Dosierungs-Gruppen
Vor der Verabreichung der Dosen wurden die Schafe mit einer intravenösen Dosis von Ketamin Vetalar^® (100 mg/ml Injektion) bei 2,25 mg/kg ruhig gestellt. Intranasale Dosen wurden mit 0,01 ml/kg verabreicht. Die Dosis wurde zwischen den beiden Nasenlöchern gleichförmig verteilt. Für die Verabreichung der Dosis wurde eine Blueline-Umbilical-Kanüle in die Nase des Schafes bis zu einer Tiefe von 10 cm eingeführt, bevor die Abgabe des geeigneten Volumens der Lösung aus einer 1 ml Spritze erfolgte.
Blutuntersuchung
Es wurden Blutproben von 4 ml aus der kanülierten Halsvene des Schafs 15 und 5 Minuten vor der Verabreichung von S-CT und 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 und 480 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Sie wurden dann vorsichtig in heparinisierten 4 ml Röhrchen gemischt und vor der Plasmatrennung auf zerstampftem Eis aufbewahrt. Das Plasma wurde durch eine 10 minütige Zentrifugation bei 4 °C und ungefähr 3000 U/min abgetrennt. Jede Plasmaprobe wurde in zwei gleiche Teile von ungefähr 1 ml unterteilt und bei –20 °C gelagert. Ein Satz der Plasmaproben wurde für die Kalziumanalyse verwendet.
Kalziumanalyse
Die Plasma-Kalziumanalyse wurde vom Clinical Chemistry Department, Queenss Medical Centre, University of Nottingham durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass für die Zubereitungen I und II die Plasma-Kalziumpegel sehr ähnlich waren und dass das Vorhandensein von Pektin in der Zubereitung nicht zu einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit des Modell-Arzneimittels führte.
Beispiel 4
Pektin-Geliersystem mit einer simulierten Nasal-Elektrolyt-Lösung für eine kontrollierte Freisetzung von Fexofenadinhydrochlorid
Herstellung der Zubereitungen
Zubereitung 1:10 mg/ml Fexofenadin HCl / 100 mg/ml HP-β-CD: 2 g HP-β-CD wurden in 18 – 19 ml Wasser in einem 20 ml fassenden, volumetrischen Kolben gelöst. 200 mg Fexofenadin wurden der Lösung zugegeben und gerührt, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hatte. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 4,0 eingestellt und dann wurde die Lösung mit Wasser auf das Volumen aufgefüllt.
Zubereitung 2: 10 mg/ml Fexofenadin HCl/ 100 mg/ml HP-β-CD/10 mg/ml Pektin 100: 50 mg Pektin 100 (Slendid vom Typ 100, Hercules, Dänemark) wurde in 5 ml der Zubereitung 1 in einem 5 ml fassenden volumetrischem Kolben gelöst.
Freisetzungs/Diffusions-Test
Eine Franz-Diffusionszellen-Vorrichtung wurde in einer Rückkopplungsschleifen-Anordnung aufgebaut und es wurden folgende Parameter aufgelistet:

Medium: Simulierte nasale Elektrolyt-Lösung
Temperatur: 37 °C
Membran: Zellulosenitrat, 0,45 µm Porengröße
Volumen der Anordnung mit geschlossener Schleife: 8,8 ml
Rührgeschwindigkeit eines Magnetrührers: 4
Strömungsrate der peristaltischen Pumpe: 1 (peristaltische Pumpe von Cole-Armer Masterflex, Modell 7518-60, mit Silikonschläuchen Masterflex L/Sth 14 ausgestattet)
Probenvolumen: 0,4 ml (enthielt 4 mg Fexofenadin HCl, die maximale Konzentration des Arzneimittels in dem Medium war ungefähr 450 µg/ml)
Wellenlänge: 260 nm

Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt. (Jeder Punkt auf den Kurven stellt einen Mittelwert von zwei Punkten dar.)
Die maximale UV-Absorption der Zubereitung 1 (Kontrolle), die während des Diftusions-Experimentes erreicht wurde, wurde als 100 %-Freisetzung verwendet, um den Prozentsatz der Freisetzung zu jedem gewählten Zeitpunkt zu berechnen.
Die Ergebnisse zeigen einen klaren Unterschied der Freisetzungseigenschaften der beiden Zubereitungen.

Claims

Einkomponentige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % und einen wäßrigen Träger umfasst, die geliert oder so ausgebildet werden kann, daß sie an der Anwendungsstelle geliert.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Schleimhautoberfläche der Nasenhohlraum, die Vagina, das Rektum, der hintere Rachenraum oder das Auge ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Sprays oder eines flüssigen, frei fließenden Systems.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der therapeutische Wirkstoff für die örtliche Behandlung einer Schleimhautoberfläche geeignet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der der therapeutische Wirkstoff ein antiviraler Wirkstoff, ein eine übermäßige Blutzufuhr vermindernder Wirkstoff, ein antiallergischer Wirkstoff, ein Steroid, ein Antihistamin, ein antifungaler Wirkstoff, ein antibakterieller Wirkstoff, ein empfängnisverhütender Wirkstoff, ein spermienabtötender Wirkstoff, ein Gen, ein Impfstoff, ein Antikörper oder ein gegen HIV wirksamer prophylaktischer Wirkstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der der therapeutische Wirkstoff ICAM-1, Pirovadir, Acyclovir, Bromovinyldeoxyuridin, α-Interferon, β-Interferon, γ-Interferon, Zidovudin, Oxymetazolin, Natrium-Chromoglycat, Budesonid, Fluticason, Diphenhydramin-Hydrochlorid, Amphotericin, Nystatin, ein Impfstoff gegen Grippe, ein Impfstoff gegen Keuchhusten, ein Impfstoff gegen Masern, ein Impfstoff gegen Diphtherie, ein Desoxyribonucleinsäure-Impfstoff, ein Antikörper gegen den Atmungs-Syncytial-Virus oder Fexofenadin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der der therapeutische Wirkstoff Fexofenadin ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der therapeutische Wirkstoff systemisch wirkt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der der therapeutische Wirkstoff Nikotin, Hyoscin-Hydrobromid, Lignocain, Naratriptan, ein Pheromon, Propranolol, Apomorphin oder Fentanyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der der therapeutische Wirkstoff Apomorphin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der der therapeutische Wirkstoff Fentanyl ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Pektinkonzentration in der Zusammensetzung im Bereich von 1 g/L bis 100 g/L liegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 2 und 9 liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 12 oder 13 für eine Verwendung bei der Verabreichung eines antiviralen Wirkstoffes in die Nase oder die Vagina.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 12 oder 13 für eine Verwendung bei der Verabreichung eines Impfstoffes in die Nase, das Rektum oder die Vagina.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 12 oder 13 für eine Verwendung bei der Verabreichung eines einen übermäßigen Blutandrang vermindernden Wirkstoffes oder eines empfängnisverhütenden Wirkstoffes.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 12 oder 13 zur Verwendung als vaginaler Gleitwirkstoff.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, 12 oder 13 zur Verwendung bei der Verabreichung eines antiallergischen Wirkstoffes.
Pharmazeutische Zubereitung in einer für eine Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche geeigneten Form, wobei die Zubereitung eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 in einer pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform umfasst.
Zubereitung nach Anspruch 19, welche die Form eines Sprays oder eines flüssigen frei fließenden Systems aufweist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Zubereitung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20 als Mittel zur Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffes in die Nase, die Vagina, das Rektum, den hinteren Rachenraum oder das Auge.
Teilesatz, der eine flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche umfasst, welche ihrerseits einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % und einen wäßrigen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung geliert oder geeignet ist, an der Verabreichungsstelle zu gelieren, unter der Einschränkung, daß der Teilesatz keine Lösung von divalenten Metallionen umfasst, die der Oberfläche von außen zugeführt werden sollen.
Teilesatz, der eine flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche umfasst, welche ihrerseits einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % und einen wäßrigen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung geliert oder geeignet ist, an der Verabreichungsstelle zu gelieren, und wobei der Teilesatz verpackt ist und mit Instruktionen für eine Verabreichung der Zusammensetzung an die Oberfläche in Abwesenheit einer äußeren Quelle von divalenten Metallionen angeboten wird.
Teilesatz, der eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eine Zubereitung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20 umfasst, wobei dieser Teilesatz verpackt ist und mit Instruktionen für eine Verabreichung der Zusammensetzung oder Zubereitung an eine Schleimhautoberfläche in Abwesenheit einer äußeren Quelle von divalenten Metallionen angeboten wird.
Pharmazeutische Gel-Zusammensetzung, die dadurch erzielbar ist, daß eine flüssige Zusammensetzung, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % und einen wäßrigen Träger umfasst, der Schleimhautoberfläche eines Säugetiers oder eines menschlichen Patienten verabreicht wird, ohne daß von außen her eine Verabreichung einer Lösung von divalenten Metallionen an diese Oberfläche erfolgt.
Pharmazeutische Gel-Zusammensetzung, die einen therapeutischen Wirkstoff und ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % umfasst, wobei dieses Gel dadurch erhalten werden kann, daß eine flüssige Zusammensetzung, die den therapeutischen Wirkstoff und das Pektin in einem wäßrigen Träger umfasst, auf eine Schleimhautoberfläche aufgebracht wird, wobei dieses Gel im wesentlichen frei von divalenten Metallionen ist, die von einer äußeren Quelle abgeleitet auf die Schleimhautoberfläche vor oder zur gleichen Zeit aufgebracht werden, zu der die flüssige Zusammensetzung aufgebracht wird.
Pharmazeutische Gel-Zusammensetzung, die dadurch erzielbar ist, daß eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, eine Zubereitung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, oder eine Zusammensetzung eines Teilesatzes gemäß einem der Ansprüche 22 bis 24 einer Schleimhautoberfläche eines Säugetieres oder eines menschlichen Patienten verabreicht wird, ohne daß von außen her eine Verabreichung einer Lösung von divalenten Metallionen an diese Oberfläche erfolgt.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, einer Zubereitung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, oder eines Teilesatzes nach einem der Ansprüche 22 bis 24 als Mittel zur Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen in die Nase, die Vagina, das Rektum, den hinteren Rachenraum oder das Auge.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffes in die Nase, die Vagina, das Rektum, den hinteren Rachenraum oder das Auge.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe einer Krankheit, wobei diese Behandlung die Verabreichung der Zusammensetzung an eine Schleimhautoberfläche eines eine solche Behandlung oder eine solche Prophylaxe benötigenden Patienten umfasst und die Zusammensetzung einen therapeutischen, gegen diese Krankheit wirksamen Wirkstoff enthält, wobei von außen her keine Verabreichung einer Lösung von divalenten Metallionen an diese Oberfläche erfolgt.
Verwendung eines Pektins mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 bei der Herstellung einer einkomponentigen, flüssigen Zusammensetzung für die Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen an Schleimhautoberflächen.
Zusammensetzung, die einen therapeutischen Wirkstoff, ein Pektin mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % und einen wäßrigen Träger umfasst, wobei die Zusammensetzung verpackt ist und für eine Verwendung bei der Behandlung eines Patienten dargeboten wird, wobei diese Behandlung die Verabreichung der Zusammensetzung an eine Schleimhautoberfläche des Patienten umfasst und von außen her keine Aufbringung einer Lösung von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche erfolgt.
Verwendung eines Pektins mit einem Veresterungsgrad von weniger als 50 % bei der Herstellung einer wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten, welche die Verabreichung dieser Zusammensetzung an eine Schleimhautoberfläche des Patienten in Abwesenheit einer von außen her erfolgenden Aufbringung einer Lösung von divalenten Metallionen auf diese Oberfläche umfasst.
Verfahren für die Zubereitung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, einer Zusammensetzung einer Zubereitung gemäß Anspruch 19 oder Anspruch 20 oder einer Zusammensetzung eines Teilesatzes gemäß einem der Ansprüche 22 bis 24, wobei das Verfahren das Zusammenmischen des therapeutischen Wirkstoffes und des Pektins in dem wäßrigen Träger umfasst.
Produkt, das durch ein Verfahren nach Anspruch 34 erhalten werden kann.