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DE69132497T2 - Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung - Google Patents

Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung

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DE69132497T2
DE69132497T2 DE69132497T DE69132497T DE69132497T2 DE 69132497 T2 DE69132497 T2 DE 69132497T2 DE 69132497 T DE69132497 T DE 69132497T DE 69132497 T DE69132497 T DE 69132497T DE 69132497 T2 DE69132497 T2 DE 69132497T2
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DE
Germany
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alkyl
phenylsulfonyl
pyridylmethyl
methylimidazo
ester
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DE69132497T
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Stephen Arthur Bowles
Andrew Miller
Mark Whittaker
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Vernalis R&D Ltd
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British Biotech Pharmaceuticals Ltd
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Priority claimed from GB909018040A external-priority patent/GB9018040D0/en
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Description

  • Diese Erfindung betrifft in erster Linie neue Verbindungen, die Antagonisten von plättchenaktivierendem Faktor sind.
  • Plättchenaktivierender Faktor (PAF) ist ein bioaktives Phospolipid, welches als 1-O-Hexadecyl/Octadecyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3- phosphorylcholin identifiziert wurde. PAF wird direkt von Zellmembranen freigesetzt und vermittelt eine Reihe potenter und spezifischer Wirkungen auf Zielzellen, die in einer Vielzahl physiologischer Antworten resultiert, welche Hypotonie, Thrombopenie, Bronchokonstriktion, Kreislaufschock und erhöhte Gefässpermeabilität (Ödem/Erythem) einschliessen. Es ist bekannt, dass diese physiologischen Wirkungen bei vielen Entzündungs- und allergischen Krankheiten auftreten, und es wurde gefunden, dass PAF in einer Vielzahl von Störungen involviert ist, einschliesslich Asthma, Endotoxinschock, Schocklunge, Glomerulonephritis, Immunsteuerung, Transplantatabstossung, Magengeschwür, Psoriasis, Gehirn-, Herz- und Nierenischämie. Deshalb sollten die Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkung von PAF zu antagonisieren, wertvoll bei der Behandlung jeder der obigen Zustände und jedes anderen Zustands, worin PAF impliziert ist (z. B. Embryoimplantation), sein.
  • Offenbarte Verbindungen, die eine Aktivität als PAF-Antagonisten besitzen, schliessen Verbindungen ein, die strukturell mit dem PAF-Molekül verwandt sind, wie Glycerinderivate (EP-A-0 238 202) und heterocyclische Verbindungen, wie 2,5-Diaryltetrahydrofurane (EP-A-0 144 804) und Imidazopyridinderivate (EP-A-0 260 613, WO-A-8908653 und WO-A-9009997).
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue und nützliche substituierte Aminosäurederivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und deren pharmazeutische Verwendung als PAF-Antagonisten bereit.
  • Gemäss einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
  • worin
  • A¹ bedeutet: =N-, =CH- oder =CR¹-;
  • A² bedeutet: -N= , -CH= oder -CR²= ;
  • unter der Voraussetzung, dass, wenn eines der A¹ und A² ein Stickstoffatom bedeutet, das andere der A¹ und A² anders als ein Stickstoffatom ist;
  • R darstellt: Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen oder -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
  • jedes der R¹ und R² unabhängig darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2;, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kondensierten Phenylring;
  • R³ darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&sub6;- Alkinyl, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl oder Thiophenyl;
  • R&sup4; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl oder Thiophenyl;
  • R&sup5; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -(CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)phenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe
  • darstellt: worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jedes der R&sup8; und R&sup9; unabhängig bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;HC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe;
  • jedes der R&sup6; und R&sup7; unabhängig darstellt: Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eines oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)&sub2;, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&sub8;-Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)OC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl)OC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- SC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D, wie oben definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD- Gruppe, worin D wie oben definiert ist;
  • oder R&sup6; bildet zusammen mit R&sup5; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring;
  • oder R&sup6; und R&sup7; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring;
  • B darstellt:
  • (a) eine -ZR¹&sup0;-Gruppe, worin Z bedeutet: -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)- oder -C(=S)O-, und R¹&sup0; bedeutet: C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)- OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&sub8;-Cycloalkenyl, Pyridyl, eine Gruppe -D, wie oben definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe, worin D wie oben definiert ist; oder
  • (b) eine -CONR¹¹R¹²-Gruppe, worin jedes der R¹¹ und R¹² unabhängig bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&sub8;-Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, Pyridyl, eine Gruppe D, wie oben definiert, oder R¹¹ und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring;
  • oder ein pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbares Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
  • Nachstehend schliesst der Ausdruck "Verbindung" in dieser Beschreibung "Salz" oder "Hydrat" ein, ausser wenn der Kontext etwas anderes erfordert.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Halogen" oder seine Abkürzung "Halo" Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Veranschaulichend für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Veranschaulichend für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl. 1 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung, mit entweder E- oder Z-Stereochemie, wo zutreffend. Dieser Ausdruck würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl einschliessen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung, mit entweder E- oder Z-Stereochemie, wo zutreffend. Dieser Ausdruck würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Geranyl und Farnesyl einschliessen. 2 bis 6 Kohlenstoffatom können bevorzugt sein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Ausdruck würde z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl einschliessen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Dieser Ausdruck würde z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 10-Undecinyl, 4-Ethyl-1-octin-3-yl, 7-Dodecinyl, 9-Dodecinyl, 3-Methyl-1-dodecin-3-yl, 2-Tridecinyl, 11-Tridecinyl, 3-Tetradecinyl, 7-Hexadecinyl und 3-Octadecinyl einschliessen. 2 bis 6 Kohlenstoffatome können bevorzugt sein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Veranschaulichend für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Neopentoxy und Hexoxy.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Veranschaulichend für solche Alkylgruppen sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Neopentylthio und Hexylthio.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl" auf alicyclische Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Veranschaulichend für solche Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl" auf eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer oder mehreren Doppelbindungen. Veranschaulichend für solche Cycloalkenylgruppen sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
  • Wie hier verwendet schliesst der Ausdruck "natürlich vorkommende Aminosäure" Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-n- buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure und Thyroxin ein. Die Seitenketten der Aminosäuren können geschützt sein, z. B. können die Carboxygruppen der Asparaginsäure, Glutaminsäure und α-Aminoadipinsäure verestert sein (z. B. als C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester), die Aminogruppen von Lysin, Ornithin, 5-Hydroxylysin und 4-Hydroxyprolin können zu Amiden (z. B. als COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid) oder Carbamate (z. B. als ein C(=O)OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C(=O)OCH&sub2;Ph-Carbamat) umgewandelt werden, die Hydroxygruppen von 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Tyrosin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin und Thyroxin können zu Ethern (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenylether) oder Estern (z. B. C(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester) umgewandelt werden und die Thiolgruppe von Cystein kann zu Thioethern (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioether) oder Thioestern (z. B. C(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioester) umgewandelt werden.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring" auf einen aromatischen oder alicyclischen Ring, umfassend ein oder mehrere Stickstoffatome und wahlweise ein oder mehrere andere Heteroatome. Veranschaulichend für solche Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Heptamethylenimin, Morpholin und Piperazin.
  • In Verbindungen dieser Erfindung kann das Vorhandensein verschiedener asymmetrischer Kohlenstoffatome zu Diastereomeren führen, wobei jedes aus zwei Enantiomeren besteht, mit der entsprechenden R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Diese Erfindung ist so zu verstehen, dass sie alle diese Diastereomere, ihre optisch aktiven Enantiomere und Mischungen davon einschliesst.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbare Säureadditionssalze" bezieht sich auf ein Salz, das durch In-Kontakt- Bringen einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, dessen Anion üblicherweise als geeignet für den menschlichen oder tierischen Verbrauch angesehen wird, hergestellt wird.
  • Beispiele pharmazeutisch und/oder tiermedizinisch annehmbarer Säureadditionssalze schliessen die Chlorwasserstoff-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-, Maleat-, Succinat- und Tartratsalze ein. Bevorzugte Verbindungen schliessen solche ein, worin, unabhängig oder in jeder geeigneten Kombination:
  • A¹ =N-, =CH- oder =CR¹- bedeutet;
  • A² -N= , -CH= oder -CR²= bedeutet;
  • R ein Halogenatom (z. B. Chlor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R¹ ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R² ein Halogenatom (z. B. Fluor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder n-Pentyl) darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (Z. B. Methyl oder Propyl), eine -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Acetyl), eine -CO2&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Ethoxycarbonyl) oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder t-Butoxycarbonylmethyl) darstellt;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder 2-Methylpropyl), eine -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;--Alkyl)CO&sub2;O&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Ethyl-3-propionat), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Methylthioethylen), die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe darstellt, oder R&sup5; und R&sup6; und die Atome, an die sie gebunden sind, bilden einen 5- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring (z. B. Pyrrolidin);
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl) darstellt, oder zusammen mit R&sup6; und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring (z. B. Cyclohexyl) bildet;
  • wenn R&sup6; die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt, ist die bevorzugte Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche wie die einer natürlich vorkommenden Aminosäure;
  • n eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt;
  • R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methoxy) darstellt;
  • R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • Z eine -C(=O)-Gruppe oder eine -C(=O)O-Gruppe darstellt;
  • R¹&sup0; eine -C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Octadecyl), eine -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-Gruppe (z. B. 2-Ethoxyethyl, 1-Methyl-2-methoxyethyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. 2-(2-Ethoxyethoxyethyl), eine Gruppe -D oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe (z. B. 2-Benzoxyethyl) darstellt;
  • R¹¹ eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl) oder eine Pyridylgruppe (z. B. 2-Pyridyl) darstellt oder zusammen mit R¹² und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltig heterocyclischen Ring (z. B. Pyrrolidin oder Morpholin) bildet; und
  • R¹² ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Bevorzugte Seitenketten natürlich vorkommender Aminosäuren schliessen Seitenketten von Alanin, Valin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Methionin und Asparaginsäure ein.
  • Bevorzugte Verbindungen schliessen solche ein, worin, unabhängig oder in jeder passenden Kombination:
  • A¹ =N- bedeutet;
  • A² -CH= bedeutet;
  • R ein Halogenatom (z. B. Chlor) oder ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R¹ ein Halogenatom darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R³ eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl oder n-Pentyl) darstellt;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder Propyl), eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Ethoxycarbonyl) oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder t-Butoxycarbonylmethyl) darstellt;
  • R&sup6; eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder 2-Methylpropyl), eine -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Ethyl-3-propionat), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. Methylthioethylen) oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • wenn R&sup6; die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt, ist die bevorzugte Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche wie die einer natürlich vorkommenden Aminosäure;
  • n eine ganze Zahl von 1 darstellt;
  • R&sup8; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • B eine -ZR¹&sup0;-Gruppe darstellt;
  • Z eine -C(=O)O-Gruppe darstellt;
  • R¹&sup0; eine -C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Octadecyl), eine -C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;- Alkenylgruppe (z. B. Allyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. 2-Ethoxyethyl, 1-Methyl-2-methoxyethyl), eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe (z. B. 2-(2-Ethoxyethoxyethyl)), eine Gruppe -D oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe (z. B. 2-Benzoxyethyl) darstellt.
  • Besonders bevorzugte Seitenketten natürlich vorkommender Aminosäuren schliessen Seitenketten von Isoleucin, Leucin und Methionin ein. Beispielhafte Verbindungen schliessen ein:
  • 1. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-glycinmethylester,
  • 2. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2,2- dimethylglycinmethylester,
  • 3. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-1-aminocyclohexancarbonsäuremethylester,
  • 4. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-2- phenylglycinmethylester,
  • 5. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-valinmethylester,
  • 6. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylester,
  • 7. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylester,
  • 8. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-D- leucinmethylester,
  • 9. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-norleucinmethylester,
  • 10. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninmethylester,
  • 11. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-methyl-L- tyrosinmethylester,
  • 12. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L- serinmethylester,
  • 13. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninmethylester,
  • 14. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester,
  • 15. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninethylester,
  • 16. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninethylester,
  • 17. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- aspartamsäurediethylester,
  • 18. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
  • 19. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n- butylester,
  • 20. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-alanintert-butylester,
  • 21. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalanin-tert-butylester,
  • 22. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinbenzylester,
  • 23. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninbenzylester,
  • 24. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylamid,
  • 25. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninmethylamid,
  • 26. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalanin-2-pyridylamid,
  • 27. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninmorpholionamid,
  • 28. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinpyrrolidinamid,
  • 29. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- prolinmethylester,
  • 30. N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- prolinbenzylester,
  • 31. (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester,
  • (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester,
  • 32. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinmethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinmethylester,
  • 33. (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninmethylester,
  • (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- phenylalaninmethylester,
  • 34. (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl- L-serinmethylester,
  • (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl- L-serinmethylester,
  • 35. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • 36. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-propylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-propylester,
  • 37. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinallylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinallylester,
  • 38. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinisopropylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinisopropylester,
  • 39. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-butylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-butylester,
  • 40. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-1-methylpropylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-1-methylpropylester,
  • 41. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinbenzylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinbenzylester,
  • 42. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-2-ethoxyethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-2-ethoxyethylester,
  • 43. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-2-benzoxyethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-2-benzoxyethylester,
  • 44. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-1-methyl-2-methoxyethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-1-methyl-2-methoxyethylester,
  • 45. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-2-(2-ethoxyethoxy)ethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-.
  • L-leucin-2-(2-ethoxyethoxy)ethylester,
  • 46. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinethylester,
  • 47. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-methioninethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-methioninethylester,
  • 48. (A) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester,
  • (B) N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinmethylester,
  • 49. (A) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethyleter,
  • (B) N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • 50. N-4-(1H-2-Methylimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino- 4-methylpentan,
  • 51. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- 2-keto-3-amino-4-methylpentan,
  • (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- 2-keto-3-amino-4-methylpentan,
  • 52. N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester,
  • 53. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 54. N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester,
  • 55. (A) N-Methyl-N-4-(3H-imidazo[4,S-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • 56. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
  • 57. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridyl- methyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester,
  • (β) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester,
  • 58. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
  • 59. (A) N-Allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • (B) N-Allyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
  • 60. (A) N-Allyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Allyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 61. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinmethylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinmethylester,
  • 62. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinethylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinethylester,
  • 63. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester,
  • 64. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmorpholinoamid,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmorpholinoamid,
  • 65. N-Propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester,
  • 66. N-Propyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 67. N-Propyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 68. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan,
  • (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan,
  • 69. (A) N-tert-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-tert-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 70. (A) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 71. (A) N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 72. (A) N-Methyl-N-3-chlor-4-(3H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Methyl-N-3-chlor-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 73. N-Methyl-N-4-(1H-2-ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 74. N-Methyl-N-4-(1H-2-n-pentylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 75. N-Acetyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 76. (A) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • (B) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
  • 77. N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinoctadecylester.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch irgendein aus dem Stand der Technik bekanntes Verfahren und/oder durch das folgende Verfahren, welches selbst einen Teil der Erfindung ausmacht, hergestellt werden.
  • Gemäss einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:
  • (a) Umsetzen eines Imidazolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
  • worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydroxid), und anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
  • worin R, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, und L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet; oder
  • (b) Umsetzen einer substituierten Diaminoverbindung der allgemeinen Formel (IV):
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (V):
  • R³CO&sub2;H (V)
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon; und
  • (c) wahlweise nach Schritt (a) oder Schritt (b) Umwandeln, in einem oder einer Vielzahl an Schritten, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  • Die Reaktion des Schrittes (a) kann bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril) durchgeführt werden, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu gelangen. In dem Fall, dass ein unsymmetrisch substituiertes Imidazolderivat verwendet wird, kann die Reaktion eine Isomerenmischung ergeben, die durch Chromatografie getrennt wird, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu gelangen.
  • In Schritt (b) schliessen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V), die geeignete Substrate für die Reaktion sind, ein Säurehalogenide der allgemeinen Formel (VI):
  • R³CO&sub2;X (Vi)
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist und X Fluorid, Chlor, Brom oder Iodid bedeutet, Säureanhydride der allgemeinen Formel (VII):
  • (R³CO)&sub2;O (VII)
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, Trialkylorthoester der allgemeinen Formel (VIII):
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, und R¹³ -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, oder Iminoethersalze der allgemeinen Formel (IX):
  • worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, R¹³ -C&sub1;-&sub6;- Alkyl bedeutet und X Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet. Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V), Säurehalogenide der allgemeinen Formel (VI), Säureanhydride der allgemeinen Formel (VII), Trialkylorthoester der allgemeinen Formel (VIII) und Iminoethersalze der allgemeinen Formel (IX) sind nach dem Stand der Technik erhältlich oder können analog zu Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Durch Schritt (c) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CONR¹¹R¹²-Gruppe bedeutet, worin R¹¹ und R¹² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • (i) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe bedeutet, worin R¹&sup0; eine Benzylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z. B. 10% Palladium auf Aktivkohle), um zu einer Carbonsäure zu gelangen, welche dann mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹¹R¹² in Gegenwart eines Kupplungsreagens (z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) behandelt wird;
  • (ii) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe bedeutet, worin R¹&sup0; Niederalkyl bedeutet, mit einem Dimethylaluminiumamid der allgemeinen Formel (X):
  • (Me)&sub2;AlNR¹¹R¹² (X)
  • worin R¹¹ und R¹² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, welches in situ aus Trimethylaluminium und einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹¹R¹² hergestellt wird.
  • Durch Schritt (c) können auch bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe bedeutet, worin R¹&sup0; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, durch basenkatalysierte Hydrolyse hergestellt werden, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu gelangen, worin B eine -CO&sub2;H-Gruppe bedeutet, welche nachfolgend mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HOR¹&sup0; in Gegenwart eines Kupplungsreagens (z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) verestert wird.
  • Durch Schritt (c) können auch bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B eine -CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe bedeutet, worin R¹&sup0; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, oder eine CONR¹¹R¹²-Gruppe, worin R¹¹ und R¹² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, aber nicht Wasserstoffatome bedeutet, hergestellt werden, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup5; Wasserstoff bedeutet, mit Base und anschliessend mit einem Elektrophil der allgemeinen Formel (XI):
  • LR&sup5; (XI)
  • worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, aber nicht ein Wasserstoffatom, eine Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, und L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet. Elektrophile der allgemeinen Formel (VII) sind aus dem Stand der Technik erhältlich oder können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
  • Durch Schritt (c) können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sup5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, aber kein Wasserstoffatom ist, B eine -CO&sub2;R¹&sup0;-Gruppe, worin R¹&sup0; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, oder eine -CONR¹¹R¹²-Gruppe, worin R¹¹ und R¹² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert, aber keine Wasserstoffatome sind, bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, mit einer geeigneten Base [z. B. Natriumbis(trimethylsilyl)amid] in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) und anschliessend einem Elektrophil der allgemeinen Formel LR&sup4;, worin R&sup4; bedeutet: -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;--alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy oder -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, und L bedeutet Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyldisulfid- oder Phenyldisulfid-Elektrophil. Elektrophile der allgemeinen Formel LR&sup4; und Disulfid-Elektrophile sind aus dem Stand der Technik erhältlich oder können analog zu den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Imidazolderivate der allgemeinen Formel (II) können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Das erste Verfahren beinhaltet das Umsetzen eines 1,2-Diamins der allgemeinen Formel (XII):
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (V), einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (VI), einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (VII), Trialkylorthoester der allgemeinen Formel (VIII) oder einem Iminoestersalz der allgemeinen Formel (IX) 1,2-Diamine der allgemeinen Formel (XII) sind aus dem Stand der Technik erhältlich oder können durch Reduktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt werden:
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder Platin.
  • 1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel (XIII) sind aus dem Stand der Technik erhältlich oder können durch Verfahren, die analog zu den im Stand der Technik bekannten sind, hergestellt werden.
  • In einem zweiten Verfahren können Imidazolderivate der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden durch Umsetzen eines 1,2-Nitroamids der allgemeinen Formel (XIV):
  • worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Zinn in Essigsäure).
  • 1,2-Nitroamide der allgemeinen Formel (XIV) können durch Umsetzen eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (VI), worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, hergestellt werden. Alternativ kann die Reaktion unter Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (VII), worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, ausgeführt werden.
  • Ein anderes Verfahren für die Herstellung von 1,2-Nitroamiden der allgemeinen Formel (XIV) beinhaltet die Reaktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (V), worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, in Gegenwart eines Kupplungsreagens (z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel (XV):
  • worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup7; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (XVI):
  • worin R und R&sup4; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet und Hal ein Halogenid (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) bedeutet, in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin, hergestellt werden. Amine der allgemeinen Formel (XV) und Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (XVI) sind aus dem Stand der Technik bekannt oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Substituierte 1,2-Diamine der allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden durch Reduktion eines substituierten 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XVII):
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder Platin.
  • Substituierte 1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel (XVII) können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Das erste dieser Verfahren beinhaltet das Umsetzen einer Nitroverbindung der Formel (XVIII):
  • worin A¹, A², R¹ und R² wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und G Halogen oder -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (XIX):
  • worin R, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind. Nitroverbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind aus dem Stand der Technik erhältlich oder können durch dem Stand der Technik analoge Verfahren hergestellt werden. Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (XIX) können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Hexamethylentetramin, gefolgt von Umsetzen mit ethanolischer Salzsäure oder durch aufeinanderfolgendes Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Natriumazid, gefolgt von entweder Triphenylphosphin oder Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, hergestellt werden.
  • Ein zweites Verfahren für die Herstellung substituierter 1,2- Nitroamine der allgemeinen Formel (XVII) beinhaltet die Reduktion einer Aminonitroverbindung der allgemeinen Formel (XX):
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, z. B. durch die Wirkung von Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel (XX) können hergestellt werden durch Umsetzen eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) mit einem substituierten Carbonylderivat der allgemeinen Formel (XXI):
  • worin R, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und R&sup4; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, aber nicht eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe bedeutet. Substituierte Carbonylderivate der allgemeinen Formel (XXI) können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Oxidationsmittel (z. B. Dimethylsulfoxid) hergestellt werden.
  • Alternativ können substituierte 1,2-Nitroamine der allgemeinen Formel (XVII), worin R&sup4; Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden durch Reduktion eines 1,2-Nitroamids der allgemeinen Formel (XXII):
  • worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit einem geeigneten Metallhydrid- Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die 1,2-Nitroamide der allgemeinen Formel (XXII) können hergestellt werden durch Kupplung eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (XXIII):
  • worin R, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin. Alternativ kann die Reaktion durchgeführt werden durch Verwendung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel (XXIV):
  • worin R, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von 1,2-Nitroamiden der allgemeinen Formel (XXII) beinhaltet die Reaktion eines 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (XXV):
  • worin R, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, in Gegenwart eines Kupplungsreagens (z. B. 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid). Säurechloride der allgemeinen Formel (XXIII), Säureanhydride der allgemeinen Formel (XXIV) und Carbonsäuren der allgemeinen Formel (XXV) können aus Carbonylderivaten der allgemeinen Formel (XXI), worin R&sup4; Wasserstoff bedeutet, durch Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die geeigneten Lösungsmittel, die in den obigen Reaktionen angewendet werden, sind Lösungsmittel, worin die Reaktanten löslich sind, aber die nicht mit den Reaktanten reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel ändern sich von Reaktion zu Reaktion und können durch einen normalen Fachmann vollständig ermittelt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (XVII) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), genaue wie andere neue Verbindungen, die hier spezifisch oder generisch offenbart sind. Gemäss einem dritten Aspekt der Erfindung wird deshalb eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) bereitgestellt. Gemäss einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) bereitgestellt. Gemäss einem fünften Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV) bereitgestellt. Gemäss einem sechsten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) bereitgestellt.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (oder Tieren, einschliesslich Säugetieren, die in der Milchindustrie, fleischerzeugenden Industrie oder im Pelzhandel oder als Haustiere gezüchtet werden), die an Störungen oder Krankheiten leiden, welche, wie vorstehend beschrieben, auf PAF zurückgeführt werden könne, und genauer ein Verfahren, das die Verabreichung von PAF-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil einschliesst. Zusätzlich zur Behandlung von Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schweinen, Schafen, Hunden, Katzen, usw. sind die Verbindungen der Erfindung auch in der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Gemäss einem siebten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere in der Behandlung von Krankheiten, vermittelt durch PAF, bereitgestellt; Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können unter anderem verwendet werden, um Entzündungen oder Schmerzen zu vermindern, um Atmungs-, kardiovaskuläre und intravaskuläre Veränderungen und Störungen zu korrigieren und um die Aktivierung und Koagulation von Blutplättchen zu regulieren, um Hypotonie während Schock, die Pathogenese von Immunkomplexdeposition und die Kontraktionen des glatten unwillkürlichen Muskels zu korrigieren.
  • Gemäss einem achten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von PAF-vermittelten Krankheiten und/oder der Behandlung von Entzündungsstörungen bereitgestellt, wie primärchronische Polyarthritis, Osteoarthrose und Augenentzündung, kardiovaskuläre Störung, Thrombopenie, Asthma, Endotoxinschock, Schocklunge, Glomerulonephritis, Immunstörung, Magengeschwür, Transplantatabstossung, Psoriasis, allergische Dermatitis, Urtikaria, Multiple Sklerose, Gehirn-, Herz- und Nierenischämie und jeder andere Zustand, woran PAF beteiligt ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Verabreichungseinheitsformulierungen, enthaltend übliche, nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvanzien und Vehikel, verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie er hier verwendet wird, schliesst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrastenale Injektions- oder Infusionsverfahren ein.
  • Gemäss einem neunten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder tiermedizinische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch und/oder tietmedizinisch annehmbaren Träger. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Assoziation mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch und/oder tiermedizinisch annehmbaren Trägern und/oder Diluenzien und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen, vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I), können in einer für die orale Verwendung geeigneten Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Pastillen, Trochiskus, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung gedacht sind, können gemäss jedem im Stand der Technik bekannten Verfahren für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süssmitteln, Geschmacksmitteln, Farbstoffen und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in Beimischung mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können z. B. sein: inerte Verdünner, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; granulierende und abbauende Mittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akazin, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Diese Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mittels bekannten Verfahren beschichtet werden, um Abbau und Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine Depotwirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln bereitgestellt werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Diluens, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt wird, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt wird.
  • Wässrige Suspensionen enthalten das aktive Material in Beimischung mit Arzneimittelträgern, die geeignet sind für die Herstellung von wässrigen Suspensionen. Solche Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Benetzungsmittel können sein: ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süssstoffe, wie Sucrose oder Saccharin.
  • Ölsuspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süssstoffe, wie die oben angeführten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um eine annehmbare orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Beimengung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und ein oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel werden durch die bereits oben angeführten veranschaulicht. Zusätzliche Arzneimittelträger, z. B. Süss-, Geschmacks- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorhanden sein. Die Ölphase kann auch ein Pflanzenöl sein, z. B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin oder Mischungen dieser. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen, Lecithin und Ester, oder Partialester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süss- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süssstoffen, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form einer sterilen, injizierbaren, wässrigen oder ölartigen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäss dem Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung geeigneter Suspensions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Diluens oder Lösungsmittel, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Annehmbare Träger und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Ausserdem werden sterile, fixierte Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes blande nichtflüssige Öl, einschliesslich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Ausserdem finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, in der Herstellung von Injektionsmitteln Verwendung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung der Arznei verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen der Arznei mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Arzneimittelträger, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird, um die Arznei freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykol.
  • Zur topischen Verabreichung auf die Haut können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Creme, Salbe, Gel, Lösung oder Suspension zubereitet werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für die Arznei verwendet werden können, sind übliche im Stand der Technik gut bekannte Formulierungen, wie z. B. in Standardlehrbüchern der Arzneimittelkunde beschrieben, wie British Pharmacopoeia.
  • Für topische Applikationen des Auges können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in eine Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen, wässrigen oder nicht-wässrigen Träger zubereitet werden. Additive, z. B. Puffer, Konservierungsmittel, einschliesslich bakterizide und fungizide Mittel, wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin, und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Die Arznei kann abhängig von dem verwendeten Träger und dessen Konzentration entweder suspendiert oder im Träger gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel oder Puffermittel, im Träger gelöst sein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Behandlung der Atmungswege durch nasale oder buccale Verabreichung von z. B. Aerosolen oder Sprays, welche den pharmakologisch aktiven Inhaltsstoff dispergieren können, in Form eines Pulvers oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verwendet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit pulverdispergierenden Eigenschaften enthalten üblicherweise zusätzlich zum Wirkstoff flüssige Treibmittel mit einem Siedepunkt kleiner als Raumtemperatur und, falls gewünscht, Zusatzmittel, wie flüssige oder feste, nicht-ionische oder anionische Tenside und/oder Verdünner.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, worin sich der pharmakologische Wirkstoff in Lösung befindet, enthalten zusätzlich zu diesem ein geeignetes Treibmittel und ausserdem, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Statt dem Treibmittel kann auch komprimierte Luft verwendet werden, die mit geeigneten Kompressions- und Expansionsvorrichtungen wie benötigt hergestellt werden kann.
  • Dosierungsniveaus in der Grössenordnung von etwa 0,1 bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind nützlich bei der Behandlung der oben angeführten Zustände (etwa 0,5 bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel können Entzündungen effektiv durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (etwa 1,0 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) effektiv behandelt werden. Die für die topische Verabreichung angewandte Dosis wird natürlich von der Grösse der zu behandelnden Fläche abhängen. Für die Augen wird jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg Arznei liegen.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird abhängig von dem zu behandelnden Wirt und dem besonderen Verabreichungsmodus variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g des Wirkstoffs, vermischt mit einer angemessenen und geeigneten Menge des Trägermaterials, enthalten, die sich im Bereich von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung bewegen kann. Verabreichungseinheitsformulierungen werden üblicherweise zwischen etwa 1 und etwa 500 mg eines Wirkstoffs enthalten.
  • Es muss jedoch beachtet werden, dass das spezifische Dosierungsniveau für jeden Patienten abhängen wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschliesslich der Aktivität der angewendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Exkretionsrate, Arzneikombination und der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden besonderen Krankheit.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vitro antagonistische Aktivität in bezug auf PAF besitzen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) inhibieren PAF-induzierte Funktionen sowohl im zellulären als auch im Gewebeniveau, durch Änderung der PAF-Bindung einer spezifischen Rezeptorstelle. Die Fähigkeit der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die Bindung des PAF an seine spezifische Rezeptorstelle der menschlichen Plättchenplasmamembranen zu inhibieren, wurde gemäss dem pharmakologischen Beispiel 1 gemessen. Die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Hypotonie, die durch eine Infusion des PAF in Ratten verursacht wurde, umzukehren, wurde gemäss dem pharmakologischen Beispiel 2 gemessen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, sind aber nicht dazu gedacht, den Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken. Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:
  • DCM - Dichlormethan
  • DIPE - Diisopropylether
  • DMF - Dimethylformamid
  • NBS - N-Bromsuccinimid
  • THF - Tetrahydrofuran
  • Falls nicht anders angegeben, wurden die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR- Spektren mit einem Bruker AC-250-Spektrometer bei 250 MHz bzw. 62,9 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3; als Lösungsmittel und innere Referenz aufgenommen und werden als δ ppm von TMS aufgeführt. BEISPIEL 1 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonylglycinmethyl­ester :
    • (a) 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid:
  • Zu einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (50 g, 0,26 mol) in Benzol (150 ml) und NBS (46,7 g, 0,26 mol), erhitzt zum Rückfluss, wurde 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (100 mg) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete weisse Niederschlag an Succinimid wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde in DCM (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 · 100 ml) und anschliessend mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Einengung und anschliessende Kristallisation (aus DIPE) ergab in zwei Ausbeuten 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid (46,3 g, 66%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 75 bis 76ºC
  • δH: 8,02 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (2H, s)
    • (b) N-4-Brommethylphenylsulfonylglycinmethylester:
  • Zu einer Lösung von Triethylamin (13,3 ml, 0,096 mol) in trockenem THF (150 ml) wurde pulverisiertes Glycinmethylester-hydrochlorid (6,0 g, 0,048 mol) auf einmal gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt und pulverisiertes 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid (12,9 g, 0,048 mol) auf einmal zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, die organischen Verbindungen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Das resultierende Öl wurde chromatografiert (Siliciumdioxid: 1 : 2 Hexan/Ethylacetat) was N-4-Brommethylphenylsulfonylglycinmethylester (4,6 g,28%) als blassgelbes Öl ergab.
  • δH: 7,80 (2H, d), 7,44 (2H, d), 5,66-5,60 (1H, m), 4,43 (2H, s), 3,79 (2H, d), 3,58 (3H, s)
    • (c) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonylglycinmethylester:
  • Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl) (204 mg, 5,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylbenzimidazol (637 mg, 4,8 mmol) in trockenem THF (25 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonylglycinmethylester (820 mg, 2,6 mmol) in trockenem THF (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden gerührt und gesättigtes Ammoniumchlorid (60 ml) zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat (3 · 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform) ergab N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonylglycinmethylester (193 mg, 20%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 135ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;SO&sub4;·0,9 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 55,49 H 5,38 N 10,7
  • Gefunden: 55,48 5,05 10,70
  • IR (KBr): 1740, 1325, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 7,82-7,68 (3H, m), 7,30-7,14 (5H, m), 5,65-5,50 (1H, m), 5,37 (2H, s), 3,78 (2H, d, J 5,2 Hz), 3,59 (3H, s), 2,56 (3H, s) BEISPIEL 2 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolmethyl)phenylsulfonyl-2,2-dimethyl­glycinmethylester :
    • (a) 2,2-Dimethylglycirmnethylester-hydrochlorid:
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,2-Dimethylglycin (10,0 g, 0,097 mol) in Methanol (200 ml) wurde Trimethylsilylchlorid (37 ml, 0,29 mol) gegeben. Nach 14-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockene eingeengt, was das rohe 2,2-Dimethylglycinmethylester-hydrochlorid als weissen Feststoff ergab, der direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • δH (CD&sub3;OD): 4,80 (2H, br s), 3,81 (3H, s), 1,49 (6H, s)
    • (b) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-dimethylglycinmethylester:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2,2-dimethylglycinmethylester wurde durch das Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von rohem 2,2-Dimethylglycinmethylester-hydrochlorid hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [20% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 200ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 58,26 H 5,92 N 10,19
  • Gefunden: 58,21 5,71 9,93
  • IR (KBr): 1735, 1325, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 7,85-7,72 (3H, m), 7,31-7,10 (5H, m), 5,39 (3H, br s), 3,64 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,43 (6H, s) BEISPIEL 3 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-1-aminocyclo­hexancarbonsäuremethylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-1-aminocyclohexancarbonsäuremethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, ausgehend von 1-Aminocyclohexancarbonsäure, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [26% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 226ºC (subl.)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;·0,9 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 60,35 H 6,34 N 9,18
  • Gefunden: 60,29 5,98 9, 10
  • IR (KBr): 1735, 1325, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,84-7,73 (3H, m), 7,32-7,13 (5H, m), 5,40 (2H, s), 4,80 (1H, s), 3,49 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,90-1,78 (4H, m), 1,50-1,23 (6H, m) BEISPIEL 4 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-2-phenyl­glycinmethylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-2-phenylglycinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, ausgehend von L-2-Phenylglycin, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [42% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 50ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;SO&sub4;·0,8 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 62,13 H 5,34 N 9,06
  • Gefunden: 62,19 5,26 8,81
  • IR (KBr): 1740, 1325, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,79-7,73 (1H, m), 7,65-7,58 (2H, m), 7,32-6,98 (10H, m), 5,83 (1H, d, J 7,0 Hz), 5,32 (2H, s), 5,08 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,55 (311, s), 2,56 (3H, s) BEISPIEL 5 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-valinmethyl­ester :
    • (a) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-valinmethylester:
  • Zu einer gerührten Lösung von L-Valinmethylester (2,2 g, 0,01 mol) und Triethylamin (3,2 ml, 0,023 mol) in trockenem THF (75 ml) wurde 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid (5,5 g, 0,020 mol) auf einmal gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit Wasser (2 · 80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 1 : 2 Hexan/Ethylacetat) ergab N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-valinmethylester (4,1 g, 76%) als blassgelbes Öl.
  • δH: 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,05 (1H, d, J10,1 Hz), 4,63 (2H, s), 3,76 (1H, m), 3,44 (3H, s), 2,06 (1H, m), 0,97 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz)
    • (b) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-valinmethylester:
  • Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M Lösung in THF: 15,5 ml, 0,015 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylbenzimidazol (1,86 g, 0,014 mol) in trockenem THF (80 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-valinmethylester. (4,0 g, 0,014 mol) in THF (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen DCM (200 ml) und Wasser (60 ml) geteilt. Die organischen Verbindungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat ergab N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsülfonyl-L-valinmethylester (0,48 g, 8%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 189ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 60,70 11 6,06 N 10,11
  • Gefunden: 60,50 6,11 9,88
  • δH: 8,20 (1H, br d), 7,72 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,19 (4H, m), 5,52 (2H, s), 3,57 (1H, d, J 6,4 Hz), 3,16 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,91 (1H, m), 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz) BEISPIEL 6 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucin­methylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, ausgehend von L- Isoleucin, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [20% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 197ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 61,52 H 6,34 N 9,78
  • Gefunden: 61,16 6,31 9,73
  • IR (KBr): 2960, 1735, 1325, 1165 cm&supmin;¹
  • δH: 7,81-7,72 (3H, m), 7,33-7,10 (5H, m), 5,39 (2H, s), 5,14 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,77 (1H, dd, J 10,0, 5,4 Hz), 3,33 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,82-1,70 (1H, m), 1,24-1,04 (2H, m), 0,95-0,80 (6H, m) BEISPIEL 7 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethyl­ester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Leucinmethylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 201,5 bis 203ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 61,52 H 6,34 N 9,78
  • Gefunden: 61,16 6,31 9,64
  • IR (CHCl&sub3;): 3360, 1740, 1350, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,74 (3H, m), 7,31-7,08 (5H, m), 5,39 (2H, s), 5,08 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,92 (1H, dt, J 10,0, 7,3 Hz), 3,34 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,82, 1,67 (1H, m), 1,50 (2H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz) BEISPIEL 8 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-D-leucinnethyl­ester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-D-leucinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von D-Leucinmethylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat]:
  • Schmelzpunkt: 204,5 bis 206,5ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 61,51 H 6,34 N 9,78
  • Gefunden: 61,55 6,38 9,73
  • δH: 7,80-7,74 (3H, m), 7,31-7,08 (5H, m), 5,39 (2H, s), 5,08 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,92 (1H, dt, J 10,0 Hz), 3,34 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,82- 1,67 (1H, m), 1,50 (2H, t, J 7,3 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz) BEISPIEL 9 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-norleucin­methylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-norleucinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, ausgehend von L-Norleucin, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [10% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat]:
  • Schmelzpunkt: 172ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 61,52 H 6,34 N 9,78
  • Gefunden: 61,49 6,23 10,01
  • IR (KBr): 1750, 1330, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,65 (3H, m), 7,30-7,06 (5H, m), 5,70 (1H, br d, J 8,4 Hz), 5,34 (2H, s), 3,95-3,80 (1H, m), 3,37 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,75-1,50 (2H, m), 1,32-1,16 (4H, m), 0,81 (3H, t, J 6,8 Hz) BEISPIEL 10 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­methylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Phenylalaninmethylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [27% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 2% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 126ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 64,77 H 5,44 N 9,07
  • Gefunden: 64,60 5,51 9,04
  • IR (KBr): 1735, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,63 (3H, m), 7,34-6,99 (10H, m), 5,37 (2H, s), 5,04 (1H, d, J 9,2 Hz), 4,24-4,13 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,04 (1H, dd, J 13,8, 5,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,8, 6,3 Hz), 2,57 (3H, s) BEISPIEL 11 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-methyl-L-tyrosinmethylester:
    • (a) N-Benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin:
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin (31,5 g, 0,1 mol) wurde in wässrigem Natriumhydroxid (10 g in 100 ml H&sub2;O) gelöst und Dimethylsulfat (10,5 ml, 0,11 mol) wurde zu der gerührten Lösung getropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt, weiteres Dimethylsulfat (2 ml) auf einmal zugegeben und die Reaktionslösung für weitere 48 Stunden gerührt. 2 M Salzsäure wurde zugegeben, bis sich ein weisser Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert, mit Ethylacetat aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was N- Benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin (5,8 g, 18%) als weissen kristallinen Feststoff ergab.
  • Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC
  • δH: 7,26-6,96 (7H, m), 6,98 (2H, d, J 8,0 Hz), 5,61 (1H, s), 5,00 (1H, br d), 4,77 (1H, br d), 4,40 (1H, br m), 3,63 (3H, s), 3,09 (1H, br m), 2,84 (1H, br m)
    • (b) O-Methyl-L-tyrosin:
  • N-Benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin (5,7 g, 17,3 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Cyclohexen (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, filtriert und das Filtrat eingeengt, was O-Methyl-L-tyrosin (1,4 g, 43%) als weissen Feststoff ergab, welcher direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • (c) O-Methyl-L-tyrosinmethylester:
  • Eine Lösung von O-Methyl-L-tyrosin (1,44 mg, 7,4 mmol) in Methanol (30 ml) wurde bei 0ºC gerührt und Thionylchlorid (1 ml, 13,4 mmol) zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt, was rohes O-Methyl-L-tyrosinmethylester-Hydrochloridsalz als gelben Feststoff ergab. Dieser wurde zwischen gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (80 ml) und Ethylacetat (150 ml) geteilt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 80 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was O-Methyl-L-tyrosinmethylester als gelbes Öl ergab.
  • δH: 7,07 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J 8,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,67 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J 13,6, 5,2 Hz), 2,79 (1H, dd, J 13,6, 7,7 Hz), 1,85 (2H, br s)
    • (d) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-methyl-L- tyrosinmethylester:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-methyl-L- tyrosinmethylester wurde aus O-Methyl-L-tyrosinmethylester nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 168 bis 170ºC
  • 8 W 7,75-7,75-7,60 (3H, m), 6,27-7,04 (7H, m), 6,70 (2H, d, J 6,8 Hz), 5,70 (1H, br d), 5,32 (2H, s), 4,15 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,93 (2H, dd, J 6,4, 3,5 Hz), 2,54 (3H, s) BEISPIEL 12 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L- serinmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von O-Benzyl-L-serinmethylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 1% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 125ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;·0,6 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 61,91 H 5,64 N 8,33
  • Gefunden: 61,87 5,52 8,27
  • IR (KBr): 1745, 1325, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,70 (3H, m), 7,31-7,04 (10H, m), 5,70-5,60 (1H, m), 5,36 (2H, s), 4,42 (2H, dd, J 12,1 Hz), 4,16-4,06 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J 9,5, 3,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J 9,5, 3,5 Hz), 3,49 (3H, s), 2,55 (3H, s) BEISPIEL 13 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methionin­methylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L-Methioninmethylester-hydrochlorid hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 144ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;S&sub2;O&sub4;·1,0 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 54,17 H 5,85 N 9,03
  • Gefunden: 54,16 5,53 8,86
  • IR (KBr): 1740, 1325, 1115 cm&supmin;¹
  • δH: 7,86-7,71 (3H, m), 7,30-7,12 (5H, m), 5,57 (1H, d, J 9,1 Hz), 5,38 (2H, s), 4,07 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,58 (3H, s),,61-2,41 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,03-1,80 (2H, m) BEISPIEL 14 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethyl­ester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (c) und Schritt (d), ausgehend von L-Leucin und Ethanol, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 205,5 bis 207ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 62,28 H 6,59 N 9,47
  • Gefunden: 62,09 6,59 9,34
  • δH: 7,79 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,20 (5H, m), 5,38 (2H, s), 5,11 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,89 (1H, dt, J 10,0, 7,2 Hz), 3,75 (2H, dq, J 7,3, 3,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,46 (2H, t, J 7,2 Hz), 0,97 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz) BEISPIEL 15 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­ethylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (c) und Schritt (d), ausgehend von L-Phenylalanin und Ethanol, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [5% Ausbeute nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/- Hexan]
  • Schmelzpunkt: 219 bis 220,5ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;SO&sub4;·0,5 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 64,18 H 5,80 N 8,64
  • Gefunden: 64,26 5,67 8,57
  • δH: 7,75 (1H, dd, J 7,0, 1,3 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,16 (10H, m), 5,35 (2H, s), 5,25 (1H, d, J 9,3 Hz), 4,16 (1H, dt, J 9,2, 6,2 Hz), 3,81 (2H, dq, J 7,2, 4,3 Hz), 2,98 (2H, d, J 6,3 Hz), 2,56 (3H, s), 1,00 (3H, t, J 7,1 Hz) BEISPIEL 16 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methionin­ethylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L- Methioninethylester-hydrochlorid, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [13% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]:
  • Schmelzpunkt: 78ºC
  • IR (KBr): 1740, 1320, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,70 (3H, m), 7,27-7,10 (5H, m), 5,80 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,35 (2H, s), 4,02 (1H, m), 3,93-3,78 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,03-1,78 (2H, m), 1,02 (3H, t, J 8,2 Hz) BEISPIEL 17 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-asparagin­säurediethylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-asparaginsäurediethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L-Asparaginsäurediethylester-hydrochlorid hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [13% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)]: Schmelzpunkt: 140ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;SO&sub6;:
  • Erfordert: C 59,12 H 6,00 N 8,62
  • Gefunden: 58,94 5,98 8,50
  • δH: 7,78-7,69 (3H, m), 7,30-7,11 (5H, m), 5,72 (1H, d, J 9,3 Hz), 5,35 (2H, s), 4,10 (2H, q, J 7,2 Hz), 4,00-3,73 (3H, m), 2,55 (3H, s), 2,48-2,38 (2H, m), 2,18-2,02 (1H, m), 1,93-1,78 (1H, m), 1,23 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,99 (3H, t, J 7,2 Hz) BEISPIEL 18 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopro­pylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (c) und Schritt (d), ausgehend von L-Leucin und Isopropanol, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [11% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 62,75 H 6,85 N 9,23
  • Gefunden: 62,73 6,81 9,23
  • δH: 7,82-7,70 (3H, m), 7,30-7,10 (5H, m), 5,37 (2H, s), 5,13 (1H, d, J 10,0 Hz), 4,62-4,51 (1H, m), 3,86 (1H, dt, J 10,0, 7,4 Hz), 2,57 (3H, s), 1,84-1,72 (1H, m), 1,44 (2H, t, J 7,4 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,93-0,81 (9H, m) BEISPIEL 19 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n- butylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (c) und Schritt (d), ausgehend von L-Leucin und n-Butanol, hergestellt. Weisser Feststoff [43% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 111 bis 113ºC
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1735, 1345, 1185 cm&supmin;¹
  • δH: 7,78-7,70 (3H, m), 7,25-7,11 (5H, m), 5,36 (2H, s), 5,01 (1H, d, J 9,9 Hz), 3,88 (1H, m), 3,77-3,58 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,73 (1H, m), 1,46-1,10 (6H, m), 0,88-0,79 (9H, m)
  • δC: 172,13, 151,47, 145,39, 140,67, 139,77, 128,03 126,77, 122,71, 122,52, 119,33, 109,02, 65,32, 54,46, 46,66,42,36, 30,23, 24,29, 22,67, 21,40, 16,93, 13,63 BEISPIEL 20 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-alanin-tert­butylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-alanin-tertbutylester Wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L-Alanin-tert-butylester-hydrochlorid, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 81ºC
  • IR (KBr): 1735, 1325, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,83-7,72 (3H, m), 7,33-7,11 (5H, m), 5,40 (2H, s), 5,37 (1H, d, 14,3 Hz), 3,86 (1H, dt, J 14,3, 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 1,34 (3H, d, J 7,2 Hz), 1,25 (s, 9H)
  • δC: 169,73, 151,37, 141,51, 140,50, 140,17, 134,79, 128,02, 126,77, 122,98, 122,82, 119,10, 109,16, 51,99, 46,66, 27,66, 18,63, 12,24 BEISPIEL 21 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­tert-butylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanintert-butylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Phenylalanin-tert-butylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 165,5 bis 166,5ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 66,51 H 6,18 N 8,31
  • Gefunden: 66,16 6,22 8,29
  • IR (CDCl&sub3;): 3040, 1740, 1345, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,72 (3H, m), 7,19 (10H, m), 5,35 (2H, s), 5,18 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,07 (1H, dt, J 9,3, 6,2 Hz), 2,99 (2H, d, J 6,1 Hz), 2,55 (3H, s), 1,17 (9H, s) BEISPIEL 22 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzyl­ester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Leucinbenzylester, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3 ö Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 130,5 bis 133ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;SO&sub4;·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 66,04 H 6,22 N 8,25
  • Gefunden: 66,02 6,21 8,19
  • δH: 7,75 (3H, m), 7,22 (10H, m), 5,37 (2H, s), 5,03 (1H, d, J 10,1 Hz), 4,81 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,72 (1H, d, J 12,2 Hz), 3,98 (1H, dt, J 10,1, 7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,3 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,7 Hz) BEISPIEL 23 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­benzylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninbenzylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (c) und Schritt (d), ausgehend von L-Phenylalanin und Benzylalkohol, hergestellt. Weisser kristalliner Feststoff [3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 3% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 114ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;SO&sub4;:
  • Erfordert: C 68,29 H 5,54 N 7,96
  • Gefunden: 68,77 5,43 7,74
  • δH: 7,75 (1H, dd, J 6,8, 1,4 Hz), 7,66 (2H, m), 7,21 (15H, m), 5,35 (2H, s), 5,13 (1H, d, J 9,27 Hz), 4,83 (2H, dd, J 12,1, 7,4 Hz), 4,24 (1H, dt, J 9,3, 6,0 Hz), 3,02 (2H, d, J 6,0 Hz), 2,56 (3H, s) BEISPIEL 24 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucin­methylamid :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Isoleucinmethylamid, hergestellt.
  • Farbloses Öl [0,3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 1% Methanol in DCM)]:
  • δH: 7,84-7,70 (3H, m), 7,38-7,12 (6H, m), 5,37 (2H, s), 5,38-5,24 (1H, m), 3, 84-3, 74 (1H, m), 3, 33 (3H, s), 2, 57 (3H, s), 1, 84-1, 70 (1H, m), 1,46-1,04 (2H, m), 0,98-0,80 (6H, m) BEISPIEL 25 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­methylamid :
    • (a) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninmethylamid:
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-p- nitrophenylester (5,0 g, 11,9 mmol) in DCM bei 0ºC wurde langsam eine Lösung von 8 M Methylamin (1,5 ml, 11,9 mmol) in Ethanol gegeben. Die Farbe der Reaktionslösung änderte sich sofort in helles Gelb und wurde 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM (50 ml) verdünnt, mit 10% Natriumcarbonat (1 · 50 ml) und Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Einengung ergab einen weissen Rückstand, welcher aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, was N-Benzyloxycarboriyl-L-pheriylalaninmethylamid (3,0 g, 81%) als weissen kristallinen Feststoff ergab.
  • Schmelzpunkt: 153 bis 154ºC
  • δH: 7,38-7,17 (10H, m), 5,62 (1H, br s), 5,32 (1H, br s), 5,09 (2H, s), 4,35 (1H, dd, J 14,4, 7,5 Hz), 3,12-2,99 (2H, m), 2,72 (3H, d, J 4,9 Hz)
    • (b) L-Phenylalaninmethylamid:
  • L-Phenylalaninmethylamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt (b), ausgehend von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninmethylamid, hergestellt.
  • Braunroter Feststoff (1,6 g, 97%)
  • δH: 7,36-7,21 (6H, m), 3,61 (1H, dd, J 9,5, 4,0 Hz), 3,30 (1H, dd, J 13,7, 4,0 Hz), 2,82 (3H, d, J 5,0 Hz), 2,68 (1H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 1,48 (2H, br s)
    • (c) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylamid:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylamid wurde aus L-Phenylalaninmethylamid nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 5 hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan]:
  • Schmelzpunkt: 204ºC
  • IR (CHCl&sub3;): 3450, 1760, 1345, 1165 cm&supmin;¹
  • δH: 7,77 (1H, br d), 7,56 (2H, br d), 7,32-7,06 (8H, m), 6,89 (2H, m), 6,05 (1H, br d), 5,39 (2H, s), 5,01 (111, br d), 3,78 (1H, dd, J 13,5, 6,7 Hz), 2,91 (2H, m), 2,68 (3H, d, J 4,9 Hz), 2,60 (3H, s) BEISPIEL 26 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin-2-pyridylamid:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin- 2-pyridylamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 25, ausgehend von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-p-nitrophenylester und 2-Aminopyridin, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff (7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)):
  • Schmelzpunkt: 205 bis 207ºC
  • IR (KBr): 1675, 1330, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,58 (1H, br s), 8,26 (1H, br d), 8,06 (1H, br d), 6,92-7,78 (15H, m), 5,55 (1H, br d), 5,30 (2H, s), 4,04 (1H, br d), 3,05 (2H, m), 2,51 (3H, s) BEISPIEL 27 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin­morpholinoamid :
    • (a) N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninmorpholinoamid:
  • N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalaninmorpholinoamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 25, Schritt (a), ausgehend von N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-p-nitrophenylester und Morpholin, hergestellt.
  • δH: 7,33-7,18 (5H, m), 5,48 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,83-4,74 (1H, m), 3,61-3,20 (6H, m), 3,05-2,80 (4H, m), 1,41 (9H, s)
    • (b) L-Phenylalaninmorpholinoamid:
  • Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-p-nitrophenylester (1,0g, 3,0 mmol)in DCM (20 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2,5 Stunden gerührt und eingeengt der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit basischem Amberlite- Harz (IR-45) behandelt, 10 Minuten gerührt, filtriert und eingeengt (Amberlite ist ein Warenzeichen). Kristallisation aus Ethylacetat ergab L-Phenylalaninmorpholinoamid als weissen kristallinen Feststoff.
  • δH: 7,40-7,12 (5H, m), 4,60 (2H, s), 4,30-2,87 (11H, m)
    • (c) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmorpholinoamid:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmorpholinoamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von L-Phenylalaninmorpholinoamid, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [9% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 1% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 90ºC
  • IR (KBr): 1635, 1325, 1115 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,64 (3H, m), 7,30-7,03 (10H, m), 6,28 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,34 (2H, s), 4,40-4,30 (1H, m), 3,40-2,51 (10H, m), 2,57 (3H, s)
  • δC: 168,78, 151,44, 142,17, 140,81, 140,08, 135,23, 134,79, 129,42, 128,65, 127,74, 127,37, 126,62, 122,70, 122,52, 119,25, 109,02, 53,09, 46,51, 45,57, 41,97, 40,73 BEISPIEL 28 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinpyrroli­dinamid :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinpyrrolidinylamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt (a) und Beispiel 1, Schritt (c), ausgehend von L-Leucinpyrrolidinamid, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 126ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 1635, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,80-7,70 (3H, m), 7,30-7,10 (5H, m), 5,56 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,39-5,30 (2H, m), 4,00-3,83 (1H, m), 3,20-3,02 (3H, m), 2,78-2,60 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,00-1,10 (7H, m), 0,95-0,83 (6H, m)
  • δC: 169,29, 151,43, 142,71, 140,86, 139,82, 135,01, 128,00, 126,55, 122,58, 122,41, 119,48, 108,88, 53,12, 46,58, 45,88, 45,73, 42,03, 25,79, 24,07, 23,79, 23,28, 21,09 BEISPIEL 29 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinyl­methylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinylmethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L- Prolinylmethylester-hydrochlorid, hergestellt.
  • Farbloses viskoses Öl [30% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)].
  • δH: 7,83-7,70 (3M, m), 7,31-7,12 (5H, m), 5,37 (2H, s), 4,31 (1H, dd, J 7,7, 4,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,48-3,24 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,12- 1,72 (4H, m)
  • δC: 172,32, 151,56, 142,55, 140,92, 138,30, 129,40, 128,12, 126,74, 122,51, 122,29, 119,26, 109,02, 60,25, 52,27, 48,20, 46,54, 30,80, 24,56 BEISPIEL 30 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinyl­benzylester :
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinylbenzylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von L-Prolinylbenzylester-hydrochlorid, hergestellt.
  • Farbloses viskoses Öl [13% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in Chloroform)].
  • δH: 7,82-7,73 (3H, m), 7,36-7,08 (10H, m), 5,35 (2H, s), 5,10 (2H, s), 4,40 (1H, dd, J 8,0, 3,8 Hz), 3,47-3,26 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,17- 1, 76 (4H, m)
  • δC: 171,67, 151,54, 142,64, 140,89, 138,41, 135,29, 135,13, 128,50, 128,31, 128,17, 128,03, 126,68, 122,49, 122,28, 119,32, 109,02, 66,98, 60,35, 48,17,46,54, 30,83, 24,60 BETSPIEL 31 (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin­methylester und (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinester :
  • N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester und N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 7 und Verwendung von Imidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt in lieu von 2-Methylbenzimidazol und Verwenden von 1 : 1 DMF/THF als Lösungsmittel hergestellt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 8% Methanol in DCM) ergab N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (Regioisomer A), welches zuerst eluierte, gefolgt von N-4-(IH-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (Regioisomer B).
  • Regioisomer (A): Orangefarbener amorpher Feststoff (3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie).
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1740, 1420, 1190 cm&supmin;¹
  • δH: 8,71 (1H, br s), 8,48 (1H, br d), 8,13 (1H, s), 7,74-7,82 (3H, m), 7,31 (2H, d, J β,4 Hz), 6,00 (1H, br s), 5,52 (2H, s), 3,93 (1H, br m), 3,34 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,49 (2H, dd, J 7,3, 6,2 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,84 (3H, d, J 7,2 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser amorpher Feststoff (10% Ausbeute).
  • IR (CHCl&sub3;): 3015, 1740, 1420, 1185 cm&supmin;¹
  • δH: 9,14 (1H, br s), 8,40 (1H, br d), 8,06 (1H, s), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J 5,5 Hz), 6,08 (1H, br s), 5,45 (2H, s), 3,93 (1H, br d), 3,33 (3H, s), 1,73 (1H, m), 1,48 (2H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz) BEISPIEL 32 (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-phenylsulfonyl-L-leucinmethylester:
  • N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester und N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl) - phenylsulfonyl-L-leucinmethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 7 und Verwendung von 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin in lieu von 2-Methylbenzimidazol und Verwendung von 1 : 1 DMF/THF als Lösungsmittel hergestellt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 2% Methanol in DCM) ergab N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (Regioisomer A), welches zuerst eluierte, gefolgt von N-4-(1H- 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (Regioisomer B), welches aus Chloroform/Hexan kristallisiert wurde. Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff;
  • Schmelzpunkt: 198ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 58, 58 H 6,09 N 13,02
  • Gefunden: 58,56 6,09 12,95
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 2240, 1735, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,85 (1H, br s), 8,46 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,56 (2H, s), 5,31 (1H, d, J 10,1 Hz), 3,93 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,50 (2H, dd, J 7,3, 7,0 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (93 mg, 3% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 191ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S·0,75 CHCl&sub3;:
  • Erfordert: C 50,23 H 5,18 N 10,77
  • Gefunden: 50,38 5,29 10,61
  • IR (CDCl&sub3;): 1725, 1375, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 5,40 (2H, s), 5,04 (1H, d, J 9,6 Hz), 4,00-3,90 (1H, m), 3,38 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,80-1,67 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, 6,4 Hz) BEISPIEL 33 (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenyl­alaninmethylester und (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-phenylalaninmethylester :
  • (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester und (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 10 hergestellt. Imidazo[4,5-c]pyridin wurde im letzten Schritt in lieu von 2-Methylbenzimidazol verwendet.
  • Regioisomer (A): Blassgelber kristalliner Feststoff [0,5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 136ºC (Zersetzung)
  • IR (CDCl&sub3;): 1740, 1340, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 8,71 (1H, s), 8,47 (1H, br d, J 5,6 Hz), 8,11 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,75-7,64 (2H, m), 7,30-7,00 (7H, m), 5,82-5,62 (1H, m), 5,49 (2H, s), 4,24-4,14 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,13-2,91 (2H, m)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (0,6% Ausbeute).
  • δH: 9,17 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 5,5 Hz), 8,05 (1H, s), 7,75-7,64 (2H, m), 7,25-7,00 (8H, m), 5,44 (2H, s), 4,26-4,18 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,12-2,94 (2H, m) BEISPIEL 34 (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester und (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester :
  • (A) N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L- serinmethylester und (B) N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 12 hergestellt. Imidazo[4,5-c]pyridin wurde im letzten Schritt in lieu von 2-Methylbenzimidazol verwendet.
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [0,5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 2% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 160ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 1750, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,69 (1H, s), 8,48 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,08 (1H, s), 7,84-7,75 (3H, m), 7,38-7,14 (7H, m), 6,10 (1H, br s), 5,48 (2H, s), 4,46 (1H, d, J 12,0 Hz), 4,39 (1H, d, J 12,0 Hz), 4,20-4,10 (1H, m), 4,19-4,10 (1H, br s), 3,79 (1H, dd, J 9,3, 3,4 Hz), 3,63 (1H, dd, J 9,3, 3,5 Hz), 3,51 (3H, s)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (3% Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 156ºC
  • IR (KBr): 1740, 1335, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 9,16 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1H, s), 7,79 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,33-7,12 (8H, m), 6,22 (1H, br s), 5,41 (2H, s), 4,41 (2H, dd, J 12,12 Hz), 3,79 (1H, dd, J 9,4, 3,4 Hz), 3,62 (1H, dd, J 9,4, 3,5 Hz), 3,48 (3H, s) BEISPIEL 35 (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-lencinethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo [4,5-c]pyridylmethyl­phenylsulfonyl-L-leucinethylester :
    • (a) N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • L-Leucinethylester-hydrochlorid (I) (75,0 g, 0,403 mol) wurde in THF (300 ml) bei 0ºC suspendiert und Triethylamin (67 ml, 0,484 mol) langsam zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 4-Brommethylsulfonylchlorid (108,4 g, 0,403 mol)in trockenem THF (100 ml) über eine Hohlnadel zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die organischen Verbindungen wurden in Ethylacetat (200 ml) extrahiert und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das Produkt wurde aus DIPE (500 ml) umkristallisiert, was N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (134 g, 85%) als weissen kristallinen Feststoff ergab.
  • [α]D²&sup0; +21, 8 (c 2,2, DCM)
  • IR (DCM): 3325, 1735, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,06 (1H, d, J 10,1 Hz), 4,61 (2H, s), 3,97-3,82 (3H, m), 1,85-1,79 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,5 Hz)
    • (b) (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Eine gerührte Mischung von 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin (3,52 g, 25 mmol), Kaliumhydroxid (1,48 g, 26 mol) und Tris(2-(2-methoxyethoxy)- ethyl)amin. (3 Tropfen) in trockenem Acetonitril (200 ml) wurde 3 Stunden bei 100ºC unter Argon erhitzt. Die Temperatur wurde auf 40ºC vermindert und eine Lösung von N-4-Bromphenylsulfonyl-L-leucinethylester (10,0 g, 26 mmol) in trockenem Acetonitril (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 40ºC über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch eine dünne Siliciumdioxideinlage (Eluent: 10% Methanol in DCM) filtriert, um nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM) ergab N-4-(3H-2- Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (Regioisomer A), welches zuerst eluierte, gefolgt von N-4-(1H-2- Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (Regioisomer B).
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (0,58 g, 5% Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 183ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;o&sub4;S:
  • Erfordert: C 59,44 H 6,35 N 12,60
  • Gefunden: 59,22 6,27 12,56
  • IR (CHCl&sub3;): 3015, 1735, 1420, 1185 cm&supmin;¹
  • δH: 8,71 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,66 (2H, s), 3,82-3,74 (1H, m), 3,59 (2H, q, J 7,2 Hz), 2,65 (3H, s), 1,90-1,74 (1H, m), 1,43- 1,31 (2H, m), 0,88 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (0,59 g, 5% Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 173ºC (Zersetzung)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;o&sub4;S:
  • Erfordert: C 59,44 H 6,35 N 12,60
  • Gefunden: 59,41 6,36 12,57
  • IR (CHCl&sub3;): 3005, 1735, 1415, 1170 cm&supmin;¹
  • δH: 8,99 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12-7,07 (3H, m), 6,50 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,35 (2H, s), 3,94-3,68 (3H, m), 2,56 (3H, s), 1,72 (1H, m), 1,45 (2H, dd, J 7,4, 5,7 Hz), 0,95 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz)
    • BEISPIELE 36 BIS 47
  • Die Verbindungen der Beispiele 36 bis 47 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (c), ausgehend von dem entsprechenden N-4-Brommethylphenylsulfonylaminosäüreester und Verwendung von 2-Methylimidazo- [4,5-c]pyridin in lieu von 2-Methylbenzimidazol und 1 : 3 DMF/THF als Lösungsmittel hergestellt. Die N-4-Brommethylphenylsulfonylaminosäureester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b), aus dem entsprechenden Aminosäureester-hydrochlorid oder p-Toluolsulfonatsalzen hergestellt. Wenn sie nicht kommerziell erhältlich waren, wurden die Aminosäureestersalze aus den entsprechenden Aminosäuren und Alkohol nach dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt (a), hergestellt. 36. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-propylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-propylester :
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden mittels Chromatografie getrennt (Siliciumdioxid: 7% Methanol in DCM).
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff (4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie und Kristallisation aus Ethylacetat).
  • Schmelzpunkt: 159ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;o&sub4;S:
  • Erfordert: C 60,24 H 6,60 N 12,22
  • Gefunden: 60,09 6,62 12,17
  • IR (KBr): 1735, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 9,04 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,9 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,13 (3H, m), 5,50 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,38 (2H, s), 3,93 (1H, m), 3,75- 3,61 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,76 (1H, m), 1,53-1,36 (4H, m), 0,95-0,73 (9H, m) 37. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinallylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-phenylsulfonyl-L-leucinallylester:
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 8% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat].
  • Schmelzpunkt: 173ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 59,57 H 6,26 N 12,08
  • Gefunden: 59,87 6,16 11,95
  • IR (KBr): 1740 cm&supmin;¹
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,46 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,82 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,14 (2H, d, J 8,3 Hz), 5, 73-5,58 (1H, m), 5,46 (2H, s), 5,35-5,25 (1H, m), 5,21-5,08 (2H, m), 4,26 (2H, t, J 6,8 Hz), 3,96 (1H, m), 2,62 (3H, s), 1,85-1,65 (1H, m), 1,50 (2H, t, J 7,2 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3H, d, J 6,8 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylaoetat (5% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 158ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 60,03 H 6,22 N 12,18
  • Gefunden: 60,04 6,19 12,08
  • IR (KBr): 1735, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,36 (1H, d, J 4,8 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3H, m), 6,21 (1H, s), 5,70-5,55 (1H, m), 5,37 (2H, s), 5,16-5,09 (2H, m), 4,23 (2H, t, J 5,6 Hz), 3,95 (1H, m), 2,58 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,0 Hz), 0,85 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J 6,5 Hz) 38. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester :
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 194 bis 195ºC
  • IR (CDCl&sub3;) 2970, 1730, 1340, 1165 cm&supmin;¹
  • δH: 8,66 (1H, s), 8,45 (1H, s), 7,82 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,46 (2H, s), 5,35 (1H, d, J 9,9 Hz), 4,63 (1H, m), 3,88 (1H, m), 2, 61 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,45 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,3 Hz)
  • δC: 171,58, 154,99, 147,88, 142,37, 140,46, 139,87, 132,13, 128,16, 126,78, 114,16, 69,26, 54,51, 46,99, 42,29, 24,26, 22,69, 21,32, 13,91 Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (4% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 172ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;SO&sub4;·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 59,77 H 6,63 N 12, 12
  • Gefunden: 59,85 6,72 11,76
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1740, 1350, 1230 cm&supmin;¹
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,11 (3H, m), 6,31 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,37 (2H, s), 4,59 (1H, m), 3,86 (1H, m), 2,58 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,44 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,89-0,84 (9H, m) 39. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester :
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat].
  • δH: 8,68 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,78 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,65 (1H, m), 7,15.(2H, d, J 8,2 Hz), 5,89 (1H, d, J 9,3 Hz), 5,47 (2H, s), 3,95- 3,64 (3H, m), 2,61 (3H, s), 1,75-1,65 (1H, m), 1,53-1,34 (4H, m), 1,28- 1,14 (2H, m), 0,98-0,78 (9H, m)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (2% Ausbeute).
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,79 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,18-7,11 (3H, m), 5,75 (1H, s), 5,38 (2H, s), 3,91 (1H, m), 3,64-3,62 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,50-1,34 (4H, m), 1,27-1,14 (2H, m), 0,88-0,65 (9H, m) 40. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-1-methylpropylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c] -pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-1-methylpropylester:
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [1,5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 8% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat)]:
  • Schmelzpunkt: 130ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 60; 99 H 6,83 N 11,86
  • Gefunden: 60,75 6,80 11,95
  • IR (KBr): 1735 cm&supmin;¹
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,19 (2H, d, J 6,9 Hz), 5,45 (2H, s), 5,16 (1H, m), 4,52 (1H, m), 3,89 (1H, m), 2,61 (3H, s), 1,84-1,63 (1H, m), 1,50-1,26 (4H, m), 1,04-0,61 (12H, m)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (1% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 165ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 60,53 H 6,86 N 11,77
  • Gefunden: 60,66 6,78 11,73
  • IR (KBr): 1730, 1320, 1145 cm&supmin;¹
  • δH:9 9, 00 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5, 5 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,09 (3H, m), 6,47 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,34 (2H, s), 4,45 (1H, m), 3,85 (1H, m), 2,54 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,50-1,19 (4H, m), 0,98-0,57 (12H, m) 41. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester:
  • Regioisomer (A): Gelber kristalliner Feststoff [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat].
  • Schmelzpunkt: 108 bis 110ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;SO&sub4;·0,4 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 63,11 H 6,04 N 10,90
  • Gefunden: 63,18 5,99 10,84
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1740, 1340, 1170 cm&supmin;¹
  • δH: 8,61 (1H, 5), 8,40 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,74 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,32-7,20 (3H, m), 7,14-7,07 (4H, m), 6,31 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (2H, s), 4,83 (1H, d, J 12.a Hz), 4,76 (1H, d, J 12,4 Hz), 4,00 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,72 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,1 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (4% Ausbeute)
  • Schmelzpunkt: 180 bis 181ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;SO&sub4;·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 63,3411 6,02 N 10,94
  • Gefunden: 63,42 5,98 10,95
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1740, 1340, 1140 cm&supmin;¹
  • δH: 9,30 (1H, s), 8,36 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,34-7,26 (3H, m), 7,19-7,13 (3H, m), 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,52 (1H, d, J 9,9 Hz), 5,35 (2H, s), 4,84 (1H, d, J 12,3 Hz), 4,78 (1H, d, J 12,2 Hz), 4,00 (1H, dt, J 9,8, 7,3 Hz), 2,57 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz) 42. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-ethoxyethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-ethoxyethylester :
  • Regioisomer (A): Gelber kristalliner Feststoff [8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 98ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;S·0,8 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 57,31 H 6,73 N 11,14
  • Gefunden: 57,30 6,46 10,97
  • δH: 8,80 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J 4,8 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,12 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,51 (2H, s), 4,00-3,87 (2 W m), 3,78 (1H, m), 3,44-3,30 (4H, m), 2,63 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,11 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (8% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 176ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·1,0 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 56,90 H 6,76 N 11,06
  • Gefunden: 56,63 6,38 10,86
  • IR (CHCl&sub3;): 3010, 1725, 1340, 1100 cm&supmin;¹
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 4,6 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,17-7,11 (3H, m), 5,98 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,38 (2H, s), 4,00-3,84 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,43-3,30 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,10 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,5 Hz) 43. (A) N-4-(3H-2-Methylimidezo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-benzoxyethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]-pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-benzoxyethylester:
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden mittels Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) getrennt.
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie).
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1735, 1340, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,40-7,25 (5H, m), 7,14-7,04 (3H, m), 5,32 (2H, s), 5,15 (1H, br d, J 9,7 Hz), 4,43 (2H, dd, J 13,0, 12,2 Hz), 4,04-3,73 (3H, m), 3,50-3,36 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,78-1,62 (1H, m), 1,60-1,42 (2H, m), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz)
  • δC: 172,00, 153,21, 145,52, 142,15, 140,04, 139,90, 137,60, 132,25, 128,49, 128,19, 127,71, 126,69, 104,61, 73,11, 67,35, 64,43, 54,46, 46,84, 42,27, 24,28, 22,68, 21,34 44. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-1-methyl-2-methoxyethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-1-methyl-2-methoxyethylester:
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden mittels Chromatografie (Siliciumdioxid: 6%- Methanol in DCM) getrennt.
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie).
  • Schmelzpunkt: 148 bis 150ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;SO&sub5;:
  • Erfordert: C 58,99 H 6,61 N 11,47
  • Gefunden: 58,95 6,71 11,06
  • IR (CHCl&sub3;): 3015, 1735, 1340, 1115 cm&supmin;¹
  • δH: 9,02 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,80-7,75 (2H, m), 7,12 (3H, br d, J 7,9 Hz), 5,83 (0,5H, d, J 9,4 Hz), 5,74 (0,5H, d, J 9,8 Hz), 5,36 (2H, s), 4,71 (0,5H, m), 4,59 (0,5H, m), 3,92 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,19-3,06 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,48 (2H, t, J 7,1 Hz), 0,98 (1,5H, d, J 6,4 Hz), 0,89-0,84 (7,5H, m) 45. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-(2-ethoxyethoxy)ethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-2-(2-ethoxyethoxy)ethylester:
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM)].
  • IR (CHCl&sub3;): 2080, 1735, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,82 (2H,. d J 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,46 (2H, s), 5,41 (1H, br s), 3,98-3,75 (3H, m), 3,53-3,38 (8H, m), 2,62 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,86 (3H, d, J 7, 0 Hz)
  • δC: 171,96, 155,03, 147,89, 142,38, 140,28, 139,85, 132,99, 132,27, 128,17, 126,92, 114,12, 70,44, 69,64, 68,39, 64,60, 64,31, 63,60, 54,48, 42,11, 24,26, 22,65, 21,33, 15,10, 13,94
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (1% Ausbeute).
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,81 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 5,40 (2H, s), 5,34 (1H, d, J 10,0 Hz), 4,01-3,74 (3H, m), 3,64-3,44 (8H, m), 2,60 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,49 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,19 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,6 Hz)
  • δC: 172,07, 153,54, 142,09, 142,02, 140,36, 140,26, 139,99, 128,15, 127,03, 104,83, 71,70, 70,62, 70,39, 69,78, 68,49, 66,74, 64,45,54,62, 47,01, 42,29, 24,38, 22,78, 21,47, 15,24,14,09 46. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinethylester :
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [1,55% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 2% Methanol in DCM)].
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,1 Hz), 5,80-5,50 (2H, m), 5,45 (2H, s), 5,15-5,00 (2H, m), 4,20-3,80 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,46 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,06 (3H, t, J 7,0 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (0,4% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 138ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 1735, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 9,05 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,23-7,04 (3H, m), 5,70-5,45 (4H, m), 5,15-5,00 (2H, m), 4,10-3,80 (3H, m), 2,60 (3H, s), 2,47 (2H, t, J 6,3 Hz), 1,07 (3H, t, J 7,0 Hz) 47. (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninethylester und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-methioninethylester :
  • Regioisomer (A): Gelber kristalliner Feststoff [6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)].
  • Schmelzpunkt: 187 bis 189ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S&sub2;·1,0 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 52,48 H 5,87 N 11,66
  • Gefunden: 52,50 5,50 11,29
  • IR (CHCl&sub3;): 3015, 1735, 1350, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,62 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,27 (1H, s), 5,44 (2H, s), 4,05 (1H, br s), 3,95-3,81 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,59-2,42 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,99-1,82 (2H, m), 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz)
  • Regioisomer (B): Gelber kristalliner Feststoff (6% Ausbeute).
  • Schmelzpunkt: 137 bis 138ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S&sub2;:
  • Erfordert: C 53,69 H 5,75 N 11,93
  • Gefunden: 53,70 5,63 11,79
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1730, 1330, 1180 cm&supmin;¹
  • δH: 9,06 (1H, s), 8,40 (1H, S), 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,13 (3H, m), 5,48 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,39 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,98-3,81 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,57-2,43 (2H, m),2,05 (3H, s), 2,01-1,77 (2H, m), 1,06 (3H, t, J 7,1 Hz) BEISPIEL 48 (A) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester und (B) N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)-phenylsulfonyl-L-leucinxuethylester:
    • (a) 2-Methyl-5-fluorbenzimidazol:
  • Ethylacetimidat-hydrochlorid (37,1 g, 0,3 mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Fluor-ortho-phenylendiamin (12,6 g, 0,1 mol) in Ethanol (150 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) extrahiert, mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Kristallisation aus Ethylacetat ergab 2-Methyl-5-fluorbenzimidazol (7,7 g, 51%) als braunen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 177 bis 178ºC
  • δH: 7,46 (1H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65 (3H, s)
    • (b) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester und N-4-(1H-2rMethyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinxuethylester:
  • N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinmethylester (A) und N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)- phenylsulfönyl-L-leucinmethylester (B) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 7 und Verwendung von 2-Methyl-5-fluorbenzimidazol im letzten Schritt in lieu von 2-Methylbenzimidazol hergestellt.
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden als Mischung erhalten.
  • Weisser kristalliner Feststoff [2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat]:
  • Schmelzpunkt: 196 bis 197ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 59,04 H 5,86 N 9,39
  • Gefunden: 59,19 5,90 9,39
  • δH (CD&sub3;OD): 7,74 (2H, dd, J 8,3, 1,6 Hz), 7,52 (0,6H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,35-7,22 (2,8H, m), 7,13 (0,6H, dd, J 8, 9, 2,4 Hz), 6,97 (1H, m), 5,54 (0,8H, s), 5,51 (1,2H, s), 3,80 (1H, m), 3,23 (1,8H, s), 3,22 (1,2H, s), 2,55 (1,2H, s), 2,54 (1,8H, s), 1,60 (1H, m), 1,43-1,34 (2H, m), 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3H, d, J 6,6 Hz) BEISPIEL 49 (A) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl) -phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • (A) N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester und (B) N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 48, ausgehend von L-Leucinethylester-hydrochlorid, hergestellt.
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden als 1 : 1-Mischung erhalten.
  • Weisser kristalliner Feststoff [24% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM)]: Schmelzpunkt: 159 bis 162ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub4;S·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 59,39 H 6,15 N 9,03
  • Gefunden: 59,36 6,11 9,01
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1740, 1350, 1160 cm&supmin;²
  • δH: 7,79 (2H, dd, J 8,3, 1,5 Hz), 7,65 (0,5H, dd, J 8,8, 4,8 Hz), 7,41 (0,5H, dd, J 9,3, 2,3 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,07-6,91 (1,5H, m), 6,81 (0,5H, dd, J 8,5, 2,4 Hz), 5,36 (1H, s), 5,33 (1H, s), 5,15 (1H, m), 3,95-3,71 (3H, m), 2,57 (1,5H, s), 2,56 (1,5H, s), 1,77 (1H, m), 1,47 (2H, t, J 7,1 Hz), 1,03-0,97 (3H, m), 0,89 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,7 Hz) BEISPIEL 50 N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan:
    • (a) N-Acetyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan:
  • Eine Mischung von L-Valin (25,0 g, 0,21 mol), Essigsäureanhydrid (60,5 ml, 0,64 mol), Pyridin (52 ml, 0,64 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (2,0 g, 165,6 mol) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und Methanol unter heftigem Rühren zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was ein Öl ergab, welches in Diethylether (250 ml) gelöst, mit 2 M Salzsäure (150 ml), gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt wurde. Destillation unter reduziertem Druck ergab N-Acetyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan (6,3 g, 19%) als viskoses strohfarbenes Öl (76 bis 78ºC bei 1,5 mmHg).
  • δH: 6,92 (1H, br d), 4,41 (1H, dd), 2,09 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,84 (3H, s), 0,80 (3H, d), 0,64 (3H, d)
    • (b) 2-Keto-3-amino-4-methylpentan-hydrochlorid:
  • Eine Mischung von N-Acetyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan (6,33 g, 40,3 mmol) und 6 M Salzsäure (65 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethanol (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter reduziertem Druck eingeengt. Die Mischung wurde mit Ether verrieben, was einen Niederschlag ergab, welcher durch Filtration gesammelt wurde. Kristallisation aus Aceton ergab 2-Keto-3-amino-4-methylpentan-hydrochlorid (2,9 g, 63%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC
  • δH: 8,41 (3H, br s), 4,01 (1H, m), 3,72 (br s, 2,34 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,02 (3H, d, H), 0, 87 (3H, s)
    • (c) N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3- amino-4-methylpentan:
  • N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino- 5-methylhexan wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b) und Schritt (c), ausgehend von 2-Keto-4-methylpentan-hydrochlorid, hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 140ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 1720, 1345, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 7,72-7,62 (3H, m), 7,30-7,00 (5H, m), 5,76 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,30 (2H, s), 3,75 (1H, dd, J 8,8, 3,8 Hz), 2,50 (3H, s), 2,12-2,00 (1H, m), 1,90 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,65 (3H, d, J 6,7 Hz)
  • δC: 205,41, 151,56, 142,48, 140,89, 139,1, 134,99, 127,77, 126,74, 122,42, 122,20, 119,19, 109,00, 66,95, 46,50, 29,82, 27,29, 19,74, 16,05 BEISPIEL 51 (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-ainino-4-methylpentan :
  • (A) N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2- keto-3-amino-4-methylpentan und (B) N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan wurden nach dem Verfahren von Beispiel 50 und Verwendung von 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin im letzten Schritt in lieu von 2-Methylbenzimidazol hergestellt und als 1 : 1-Mischung der Regioisomere (A) und (B) erhalten.
  • Orangefarbenes viskoses Öl [4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 1720, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 9,04 (0,5H, br s), 8,58 (0,5H, br s), 8,45 (0,5H, br d), 8,39 (0,5H, br d), 7,78 (2H, m), 7,20-7,07 (3H, m), 5,49-5,37 (3H, m), 3,89- 3,77 (1H, m), 2,60 (1,5H, s), 2,57 (1,5H, s), 2,20-2,06 (1H, m), 1,95 (1,5H, s), 1,92 (1, 5H, s), 1,04 (3H, dd), 0,70 (3H, d) BEISPIEL 52 N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester:
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Methylbenzimidazolylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (0,94 g, 2,2 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl; 96 mg, 2,4 mmol) bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Methyliodid (0,41 ml, 6,6 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel würde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) extrahiert, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM) ergab N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester (220 mg, 23%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 149ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;S·0,2 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 61,78 H 6,63 N 9,40
  • Gefunden: 61,76 6,62 9,33
  • IR (CHCl&sub3;): 3010, 1730, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 7,68-7,62 (3H, m), 7,21-7,06 (5H, m), 5,27 (2H, s), 4,57 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,55-1,52 (3H, m), 0,89-0,86 (6H, m) BEISPIEL 53 (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester :
    • (a) N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (2,0 g, 5,1 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) unter Argon gelöst und auf 0ºC abgekühlt.
  • Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl; 200 mg, 5,1 mmol) und 5 Minuten später Methyliodid (0,64 ml, 10,2 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (30 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester als orangefarbenes Öl ergab, welches im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung direkt verwendet wurde.
    • (b) (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin (1,00 g, 7,5 mmol) wurde in trockenem DMF (4 ml) gelöst und die Mischung mit trockenem THF (50 ml) bei Rühren unter Argon verdünnt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl; 300 mg, 7,5 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von N-Methyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (3,05 g, 7,5 mmol) in trockenem THF (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt unter Verwendung von DCM (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM) ergab N-Methyl-N-4-(3H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (Regioisomer A), welches zuerst eluierte, gefolgt von N-Methyl-N-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (Regioisomer B).
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl (6% Ausbeute)
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1725, 1230 cm&supmin;¹
  • δH: 8,41 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz), 7, 42 (1H, d, J 6, 1 Hz), 6, 99 (2H, d, J 8, 3 Hz), 5, 28 (2H, s), 4, 41 (1H, t, J 6,6 Hz), 3,59 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,62 (31% s), 2,42 (3H, s), 1,49-1,33 (3H, m), 0,80-0,63 (9H, m)
  • δC: 170,22, 154,70, 147,37, 141,80, 139,58, 138,64, 132,55, 131,99, 127,63, 126,33, 113,50, 60,41, 56,73, 46,57, 37,56, 29,37, 23,91, 22,56, 20,59, 13,48, 13,40
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (8% Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 105ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 60,24 H 6,60 N 12,22
  • Gefunden: 60,21 6,59 2,08
  • IR (KBr): 2960, 1730, 1330, 1150 cm&supmin;¹
  • [a]D20 -6, 7 (c 2,0, CDCl&sub3;)
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,11 (3H, m), 5,39 (2H, s), 4,65-4,59 (1H, m), 3,83 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,69-1,55 (3H, m), 1,02 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,2 Hz)
  • Eine alternative regioselektive Synthese ergibt allein Regioisomer (B) in einer verbesserten Gesamtausbeute und beinhaltet die folgenden Schritte.
    • (c) N-4-Azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Eine Lösung von Natriumazid (75,0 g, 1,054 mol) in Wasser (150 ml) wurde zu einer Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (89,0 g, 0,221 mol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Benzyltriethylammoniumchlorid (10 g, 0,044 mol) wurde zugegeben und die heterogene Reaktionsmischung 60 Stunden heftig gerührt. Der organische Teil wurde abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem goldfarbenen Öl eingeengt, welches beim Stehenlassen kristallisierte. Der resultierende weisse Feststoff wurde über Nacht gefriergetrocknet, was N-4-Azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (78,2 g, 97%) ergab.
  • Schmelzpunkt: 75 bis 77ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 50,83 H 6,26 N 15,81
  • Gefunden: 50,80 6,28 15,82
  • IR (DCM): 2930, 2100, 1730, 1335, 1150 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup5; -16,4 (c 2,0, DCM)
  • δH (CDCl&sub3;): 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,6 Hz), 5,13 (1H, d, J 10,0 Hz), 4,43 (2H, s), 3,98-3,84 (3H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,49 (2H, dd, J 7,7, 6,7 Hz), 1,09 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,5 Hz)
    • (d) N-Methyl-N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Eine 60%-ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (9,68 g, 0,242 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von N-4-Azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (78,0 g, 0,220 mol) in THF (200 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde Iodmethan (28 ml, 0,44 mol) langsam zugegeben und die Reaktion über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (ca. 15 ml) wurde zugegeben und das THF unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was N-Methyl-N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester als orangefarbenes Öl (76,0%, 94%) ergab.
  • Analyse berechnet für: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 52,16 H 6,57 N 15,21
  • Gefunden: 52,20 6,54 15,12
  • IR (DCM): 2100, 1735, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup0; -15,3 (c 2,2, DCM)
  • δH (CDCl&sub3;): 7,83 (2H, dd, J 8,2, 1,6 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1H, m), 4,44 (2H, s), 3,96-3,86 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,67- 1,58 (3H, m), 1,09 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3H, d, J 5,0 Hz), 0,97 (3H, d, J 6,1 Hz)
    • (e) N-Methyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Triphenylphosphin (101,80 g, 0,388 mol) wurde zu einer Lösung von N-Methyl-N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (71,5 g, 0,194 mol) in einer Mischung von THF und Wasser (4 : 1, 200 ml) gegeben und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Dieses wurde durch Chromatografie über Siliciumdioxid (1 : 2 EtOAc/Hexan; EtOAc; 10% MeOH-EtOAc) gereinigt, was N-Methyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (38 g, 58%) als gelbes Öl ergab.
  • δH (CDCl&sub3;): 7,76 (2H, dd, J 8,5, 1,7 Hz), 7,45 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,71-4,65 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,95-3,85 (2H, m), 2,83 (3H, s), 1,95 (2H, br s), 1,68-1,57 (3H, m), 1,06 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, d, J 5,4 Hz), 0, 95 (3H, d, J 5, 9 Hz)
    • (f) N-Methyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L- leucinethylester:
  • 4-Chlor-3-nitropyridin (6,0 g, 38 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (13,0 g, 38 mmol) und Triethylamin (5,3 ml, 38 mmol) in Chloroform (150 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 60 Stunden gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was ein braunes Öl ergab. Dieses wurde durch Chromatografie über Siliciumdioxid (Gradientenelution 33% EtOAc/Hexan, EtOAc) gereinigt, was N-Methyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (10,9 g, 62%) als gelben amorphen Feststoff ergab.
  • Schmelzpunkt: 71 bis 75ºC
  • IR (DCM): 3390, 1730, 1510, 1330 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup5; -13,8 (c 2,0, DCM)
  • δH (CDCl&sub3;): 9,00 (1H, s), 8,55 (1H,t, J 5,9 Hz), 8,04 (1H, d, J 6,1 Hz), 7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,50 (1H, d, J 6,2 Hz), 4,57 (2H, d, J 5,9 Hz), 4,50-4,44 (1H, m), 3,75-3,62 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,45 (3H, br d), 0,86 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,77 (6H, d, J 5,9 Hz)
    • (g) N-Methyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L- leucinethylester:
  • Eine Lösung von N-Methyl-N-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (10,9 g, 0,023 mol) in Ethanol (40 ml) wurde bei 100 psi über Nacht in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch GF/F-Filterpapier entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, was N-Methyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (8,90 g, 87%) als braunen Schaum ergab.
  • δH (CDCl&sub3;): 7,86 (1H, s), 7,83 (1H, s, J 5,5 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1H, d, J 5,4 Hz), 5,04 (1H, m), 4,67- 4,61 (1H, m), 4,44 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,90-3,81 (2H, m), 2,84 (3H, s), 1,62-1,57 (5H, m), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,96 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3H, d, J 6, 1 Hz)
    • (h) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-Methyl-N-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminomethylphenylsulfonyl-L- leucinethylester (B,90 g, 20,5 mmol) wurde über Nacht in Essigsäureanhydrid (90 ml) zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, dann Methanol vorsichtig zugegeben bis das Aufschäumen nachliess. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat getrennt. Der organische Teil wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingeengt. Dieses wurde durch eine Siliciumdio*ideinlage (3% Methanol in DCM) gegeben, um Ausgangsmaterial zu entfernen, und das Produkt weiter durch Mitteldruck- Flüssigchromatografie (Siliciumdioxidgel: 3% Methanol in DCM und Spuren von Triethylamin) gereinigt, was ein blassgelbes Öl (5,12 g, 55%) ergab, welches sich bei Stehenlassen langsam verfestigte. Umkristallisation aus Ethylacetat/DIPE ergab N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester als weissen Feststoff, der identisch zu dem oben in Schritt (b) erhaltenen war. BEISPIEL 54 N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritte (a) und (b), und Verwendung von 2-Methylbenzimidazol in letzten Schritt (b) in lieu von 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin hergestellt.
  • Weisser kristalliner Feststoff [22% Ausbeute für den letzen Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 104ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 63,00 H 6,83 N 9,18 S 7,01
  • Gefunden: 62,87 6,81 9,04 7,13
  • IR (CHCl&sub3;): 1760, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 7,73 (3H, m), 7,31-7,14 (5H, m), 5,39 (2H, s), 4,66-4,60 (1H, m), 3,80 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,70-1,54 (3H, m), 1,01-0,93 (9H, m) BEISPIEL 55 (A) N-Methyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl) -phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • (A) N-Methyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritte (a) und (b) und Verwendung von Imidazo[4,5-c]pyridin in Schritt (b) in lieu von 2-Methylbenzimidazo[4,5-c]pyridin hergestellt. Regioisomer (A). Weisser kristalliner Feststoff [7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]
  • Schmelzpunkt: 94ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S·0,9 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 57,35 H 6,52 N 12,16 S 6,96
  • Gefunden: 57,42 6,16 11,83 7,04
  • IR (CHCl&sub3;): 1730, 1335, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,58 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,66-7,58 (3H, m), 7,19 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,44 (2H, s), 4,55-4,46 (1H, m), 3,66 (2H, q, J 7,2 Hz), 2,71 (3H, s), 1,56-1,43 (3H, m), 0,90-0,76 (9H, m)
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff (9% Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 133ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S·0,2H&sub2;O:
  • Erfordert: C 58,96 H 6,39 N 12,50 S 7,07
  • Gefunden: 59,00 6,31 12,47 7,07
  • IR (CHCl&sub3;): 1730, 1335, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,99 (1H, s), 8, 24 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,98 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,18-7,05 (3H, m), 5,36 (2H, s), 4,52-4,43 (1H, m), 3,65 (2H, q, 7,1 Hz), 2,70 (3H, s), 1,58-1,39 (3H, m), 0,88-0,76 (9H, m)
    • BEISPIELE 56 BIS 63
  • Die Verbindungen der Beispiele 56 bis 63 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritte (a) und (b), ausgehend von dem geeigneten 4- Brommethylphenylsulfonylaminosäurederivat, hergestellt. 56. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucin-i-propylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-i-propylester :
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [7% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 133 bis 135ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·0,5 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 59,85 H 6,91 N 11,63
  • Gefunden: 59,96 6,77 11,42
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1740, 1340, 1190 cm&supmin;¹
  • δH: 8,65 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,46 (2H, s), 4,72-4,54 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,63-1,52 (3H, m), 0,99-0,91 (12H, m)
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (7% Ausbeute).
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·0,2H&sub2;O:
  • Erfordert: C 59,85 H 6,91 N 11,63
  • Gefunden: 59,81 6,81 11,42
  • IR (CDCl&sub3;): 3010, 1760, 1170 cm&supmin;¹
  • δH: 9,01 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,11 (3H, br d, J 7,8 Hz), 5,36 (2H, s),.4,69-4,53 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,63-1,52 (3H, m), 1,00-0,91 (12H, m) 57. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucin-n-butylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n-butylester :
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [6% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM)]:
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;S·0,3 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 61,03 H 7,09 N 11,39
  • Gefunden: 60,94 7,01 11,10
  • IR (CHCl&sub3;): 1730, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 8,56 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,11 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,40 (2H, s), 4,57 (1H, t, J 7,1 Hz), 3,68-3,78 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,55 (3H, m), 1,35 (2H, m), 1,17 (2H, m), 0,88 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,87 (3H, d, J 5,9 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,2 Hz)
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (9% Ausbeute)
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;S·0,3 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 61,03 H 7,09 N 11,39 S 6,52
  • Gefunden: 61,05 7,03 11,33 6,80
  • IR (CHCl&sub3;): 1730, 1335, 1145
  • δH: 8,94 (1H, s), 8,28 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,09-7,04 (3H, m), 5,32 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,76-3,65 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,53 (3H, m), 1,33 (2H, m), 1,15 (2H, m), 0,87 (6H, br d, J 4,6 Hz), 0,76 (3H, t, J 7,2 Hz) 58. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinbenzylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester :
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 1735, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,99 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,76-7,65 (3H, m), 7,30-7,21 (3H, m), 7,20-7,12 (2H, m), 7,07 (2H, br d, J 8,3 Hz), 5,57 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,78-4,70 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,68-1,57 (3H, m), 0,98-0,89 (6H, m)
  • Regioisomer (B): Blassgelbes Öl (2% Ausbeute):
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S·1,6 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 61,21 H 6,46, N 10,20
  • Gefunden: 61,10 6,06 10,15
  • IR (CDCl&sub3;): 1735, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 9, 06 (1H, br s), 8, 38 (1H, d, J 5, 0 Hz), 7, 72 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7,33-7,25 (3H, m), 7,20-7,10 (3H, m), 7,04 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,36 (2H, s), 4,88 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,85 (1H, d, J 12,8 Hz), 4,80-4,70 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,70-1,58 (3H, m), 1,00-0,90 (6H, m) 59. (A) N-Allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Allyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)-phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Regioisomer (A): Weisser kristalliner Feststoff [9% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5 bis 7% Methanol in DCM) und Kristallisation aus Ethylacetat]:
  • Schmelzpunkt: 83 bis 84ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 61,26 H 6,43 N 11,91
  • Gefunden: 60,92 6,45 11,76
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,52 (1H, s), 8,29 (1H, d, J 5,5 Hz), 8,04 (1H, s), 7,59-7,54 (3H, m), 7, 14 (2H, d, J 8, 3 Hz), 5, 76-5, 60 (1H, m), 5, 40 (2H, s), 5, 03- 4,90 (2H, m), 4,37 (1H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,71 (1H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,57-3,46 (3H, m), 1,54-1,41 (3H, m), 0,77 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,75 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,70 (3H, d, J 6,1 Hz)
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (15% Ausbeute):
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,85 (1H, s), 8,09 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,92 (18, s), 7,43 (2H, d, J 8,3 H'z), 7,02 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J 5,5 Hz), 5,67-5,51 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,95-4,81 (2H, m), 4,37 (1H, dd, J 9,3, 5,4 Hz), 3,79 (1H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,65-3,55 (3H, m), 1,44-1,32 (3H, m), 0,66 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,65 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,60 (3H, d, J 6,0 Hz)
  • δC: 170,30, 144,18, 142,47, 141,63, 140,38, 139,38, 139,20, 137,83, 134,75, 127,44, 126,89, 116,79, 104,95, 60,34, 57,53, 47,52, 38,21, 23,46, 21,93, 20,47, 13,17 60. (A) N-Allyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Allyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester :
  • Regioisomer (A): Gelbes Öl [8% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM)]:
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,48 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,79-5,63 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,06-4,93 (2H, m), 4,41 (1H, dd, J 9,3, 5,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,73-3,59 (3H, m), 2,48 (3H, s), 1,57-1,42 (3H, m), 0,85 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,75 (3H, d, J 6,2 Hz)
  • δC: 170,56, 154,79, 147,43, 141,78, 139,64, 139,47, 132,59, 131,97, 127,83, 126,36, 116,99, 113,57, 60,57, 57,72, 47,76, 46,63, 38,47, 23,69, 22,16, 20,71, 13,55
  • Regioisomer (B): Weisser kristalliner Feststoff aus Ethylacetat (12 Ausbeute):
  • Schmelzpunkt: 132 bis 133ºC
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,97 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,69 (2H,. d, J 8,4 Hz), 7,11-7,06 (3H, m), 5,87-5,71 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,14-5,01 (2H, m), 4,48 (1H, dd, J 9,4, 5,3 Hz), 3,89 (1H, dd, J 16,7, 5,4 Hz), 3,81-3,67 (3H, m), 2,53 (3H, s), 1,65-1,51 (3H, m), 0,95 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,3 Hz)
  • δC: 169,35, 151,96, 140,29, 140,04, 138,56, 138,24, 138,12, 133,82, 126,53, 125,22, 115,76, 103,36, 59,35, 56,53, 46,57, 45,20, 37,28, 22,51, 20,97, 19,51, 12,53 61. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-D,L-allylglycinmethylester und (8) N-Methyl-N-4-(1H-2-methyl­imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinmethylester :
  • Regioisomer (A): Gebrochen-weisser kristalliner Feststoff [5% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 142ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 1740, 1340, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 8, 61 (1H, s), 8, 43 (1H, d, J 5, 5 Hz), 7, 76 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,76-5,58 (1H, m), 5,46 (2H, s), 5,18-5,03 (2H, m), 4,66 (1H, dd, J 9, 9, 5,9 Hz), 3,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,72-2,56 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,45-2,29 (1H, m)
  • Regioisomer (B): Gebrochen-weisser kristalliner Feststoff (5% Ausbeute)
  • Schmelzpunkt: 138ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;S:
  • Erfordert: C 58,86 H 5,65 N 13,07
  • Gefunden: 58,70 5,69 12,98
  • IR (CDCl&sub3;): 1740, 1340, 1170 cm&supmin;¹
  • δH: 9,03 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,18-7,12 (3H, m), 5,76-5,58 (1H, m), 5,39 (2H, s), 5,18-5,04 (2H, m), 4,67 (1H, dd, J 9,8, 5,9 Hz), 3,46 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,72-2,54 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,46-2,30 (1H, m) 62. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-D,L-allylglycinethylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methyl­imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L-allylglycinethylester :
  • Regioisomer (A): Blassgelbes Öl [1 (1%- Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S·1,3 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 56,71 H 6,19 N 12,02
  • Gefunden: 56,80 5,87 11,66
  • IR (CDCl&sub3;): 1735 cm&supmin;¹
  • δH: 8,76 (1H, br s), 8,45 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,80 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,80-5,60 (1H, m), 5,52 (2H, s), 5,20-5,05 (2H, m), 4,66 (1H, dd, J 9,8, 5,8 Hz), 3,93 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3H, s), 2,74-2,50 (1H, m),2,65 (3H, s), 2,50-2,32 (1H, m), 1,05 (3H, t, J 6,9 Hz)
  • Regioisomer (B): Blassgelbes Öl (1% Ausbeute):
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S·0,4 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 58,75 H 6,01 N 12,46
  • Gefunden: 58,68 5,99 12,14
  • IR (CDCl&sub3;): 1730 cm&supmin;¹
  • δH: 9,04 (1H, S), 8,38 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,20-7,12 (3H, m), 5,80-5,60 (1H, m), 5,41 (2H, s), 5,20-5,04 (2H, m), 4,67 (1H, dd, J 10,0, 5,8 Hz), 3,90 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,82 (3H, s), 2,76- 2,60 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,47-2,30 (1H, m), 1,04 (3H, t, J 7,3 Hz) 63. (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-isoleucinallylester und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinallylester :
  • Regioisomer (A): Gelbes Öl [3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5 bis 7% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 2950, 2220, 1735, 1610, 1400, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8, 53 (1H, s), 8, 36 (1H, d, J 5, 5 Hz), 7, 66 (2H, d, J 7, 9 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,08 (2H,d, J 8,1 Hz), 5,61-5,45 (1H, m), 5,39 (2H, s), 5,07-4,98 (2H, m), 4,24-3,97 (3H, m), 2,78 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,92-1,72 (1H, m), 1,58-1,49 (1H, m), 1,16-0,95 (1H, m), 0,89-0,72 (6H, m)
  • δC: 169,44, 154,88, 147,68, 142,24, 139,73, 138,83 132,82, 132,10, 130,93, 128,03, 126,52, 118,63, 113,94, 64,91, 63,13, 46,85, 33,50, 29,98, 24,75, 15,08, 13,80, 10,17
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (3% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 2950, 2220, 1735, 1610, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,83 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,51 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,00-6,93 (3H, m), 5,50-5,31 (1H, m), 5,24 (2H, s), 4,97-4,88 (2H, m), 4,12-4,02 (2H, m), 3,96-3,86 (1H, m),2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,82-1,62 (1H, m), 1,48-1,30 (1H, m), 1,06-0,86 (1H, m),0,75-0,69 (6H, m)
  • δC: 169,18, 153,10, 141,58, 141,34, 139,74, 139,64, 139,39, 138,32, 130,65, 127,65, 126,31, 118,47, 104,43, 64, 64, 62,86, 46,35, 33,24, 29,76, 24,51, 14,82, 13,52, 9,88 BEISPIEL 64 (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinmorpholinoamid und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo-[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmorpholinoamid :
  • (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmorpholinoamid und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmorpholinoamid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 25, Schritt (a), Beispiel 11, Schritt (b), Beispiel 5, Schritt (a) und Beispiel 35, Schritt (b), ausgehend von N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin-p-nitrophenylester und Morpholin, hergestellt.
  • Regioisomer (A): Blassgelbes Öl [3% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 1635, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 8,68 (1H, br s), 8,43 (1H, br s), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,49 (2H, s), 4,85 (1H, t, J 7,4 Hz), 3,80-3,34 (8H, m), 2,85 (3H, s), 2,61 (3H, s), 1,70-1,57 (1H, m), 1,50-1,33 (1H, m), 1,15-0,99 (1H, m), 0,84 (3H, d J 6,3 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • Regioisomer (B): Blassgelbes Öl (3% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 1640, 1340, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 9, 02 (1H, s), 8, 35 (1H, d, J 5, 5 Hz), 7, 69 (2H, d, J 8, 3 Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 5,39 (2H, s), 4,83 (1H, t, J 7,3 Hz), 3,80-3,34 (8H, m), 2,85 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,68-1,56 (1H, m), 1,48-1,34 (1H, m), 1,10-0,92 (1H, m), 0,83 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,7 Hz) BEISPIEL 65 N-Propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-Allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (100 mg, 0,21 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und zu einer Suspension von 10% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Ethylacetat (10 ml) unter Argon gegeben. Der Kolben wurde evakuiert und ein Glaskolben mit Wasserstoff befestigt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, was ein gelbes Öl ergab. Reinigung durch Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM) ergab N-Propyl-N-4-(3H-imidazo- [4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (7 mg, 7%) als farbloses Öl.
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 8,71 (1H, s), 8,49 (1H, d, J 5,3 Hz), 8,09 (1H, s), 7,84 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,52 (2H, s), 4,52 (1H, dd, J 9,4, 5,2 Hz), 3,81 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,24-2,96 (2H, m), 1,82-1,46 (5H, m), 0,97 (3H, t, J 7,3 Hz), 0,95 (3H, d, J 5,7 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,3 Hz), 0,84 (3H, t, J 7,3 Hz)
  • δC: 171,07, 149,06, 145,68, 142,40, 140,48, 139,10, 133,42, 128,43, 122,33, 115,29, 60,99, 58,29, 48,77, 47,83, 39, 40, 24,40, 22,78, 21,42, 13,85, 11,38
    • BEISPIELE 66 UND 67
  • Die Verbindungen der Beispiele 66 und 67 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 65, ausgehend von den Regioisomeren (A) bzw. (B) des Beispiels 60, hergestellt. 66. N-Propyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester :
  • Gebrochen-weisser kristalliner Feststoff (80% Ausbeute): Schmelzpunkt: 90 bis 91ºC
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 8,57 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,73 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J 4,4 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,41 (2H, s), 4,48-4,42 (1H, m), 3,76 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,18-2,91 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,76- 1,41 (5H, m), 0,93 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,87 (6H, br d), J 4,9 Hz), 0,79 (3H, t, J 7,4 Hz)
  • δC: 170,96, 155,00, 147,81, 142,26, 140,10, 139,54, 132,91, 132,16, 128,26, 114,02, 60,87, 58,15, 47,69, 47,00, 39,30, 24,30, 22,68, 21,33, 13,88, 13,76, 11,28 67. N-Propyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester :
  • Gebrochen-weisser kristalliner Feststoff (75% Ausbeute) Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1140 cm&supmin;¹
  • δH: 8,96 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,10-7, 06 (3H, m), 5,34 (2H, s), 4, 46-4,40 (1H, m), 3,74 (2H, q, J 7, 0 Hz), 3,15-2,91 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,73-1,40 (5H, m), 0,93 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,4 Hz)
  • δC: 170,88, 153,27, 141,83, 141,71, 140,02, 139,88, 139,54, 128,09, 126,44, 104,60, 60,75, 58,04, 47,61, 46,69, 39,22, 24,23, 22,60, 21,25, 13,76, 13,71, 11,20 BEISPIEL 68 (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methyl-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan :
  • (A) N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan und (B) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4-methylpentan wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b), gefolgt von Beispiel 53, Schritte (a) und (b), ausgehend von 2-Keto-3-amino-4-methylpentanhydrochlorid, hergestellt.
  • Die Regioisomere (A) und (B) wurden mittels Säulenchromatografie getrennt (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM).
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (4% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie):
  • IR (CDCl&sub3;): 1715, 1340, 1160 cm&supmin;¹
  • δH: 8,94 (1H, s), 8,26 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,00 (3H, m), 5,33 (2H, s), 4,04 (1H, d, J 10,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,10&supmin;¹,92 (1H, m), 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,53 (3H, d, J 6,8 Hz)
  • δC: 205,06, 153,20, 141,87, 141,70, 139,98, 139,86, 139,59, 127,74, 126,70, 104,54, 68,30, 46,60, 29,89, 29,48, 25,97, 19, 20, 19,08 BEISPIEL 69 (A) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridyl methyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethyl­ester :
    • (a) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (1,0 g, 2,6 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und die gerührte resultierende Lösung auf 0ºC abgekühlt und mit Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in THF, 5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, mit t-Butylbromacetat (0,75 ml, 0,51 mmol) behandelt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Chromatografie (Siliciumdioxid: 15% Ethylacetat in Hexan) ergab N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (0,8 g, 54%) als farbloses Öl.
  • δH: 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,60 (2H, s), 4,39-4,30 (1H, m), 4,11 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,96 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,90 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,73 (1H, m), 1,60-1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,08 (3H, t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 6,5 Hz)
    • (b) (A) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester:
  • (A) N-t-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-rüethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)ph2nylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-t-Butoxycarbonylmethyl- N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 35, Schritt (b), unter Verwendung von N-t-butoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester in lieu von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L- leucinethylester, hergestellt.
  • Regioisomer (A): Gelbes Öl [6% Ausbeute nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 7% Methanol in DCM)]:
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;S·0,8 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 58,68 H 6,96 N 9,78
  • Gefunden: 58,76 6,72 9,73
  • IR (CHCl&sub3;): 2215, 1740 cm&supmin;¹
  • δH: 8,51 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,38 (2H, s), 4,18 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,01 (1H, d, J 22,0 Hz), 3,85 (1H, d, J 22,0 Hz), 3,82-3,68 (2H, m), 2,52 (3H, s), 1,72-1,61 (1H, m), 1,45-1,28 (2H, m), 1,35 (9H, s), 0,92 (3H, t, J 7, 1 Hz), 0, 74 (3H, d, J 6, 6 Hz), 0, 68 (3H, d, J 6, 5 Hz) Regioisomer (B): Gelbes Öl (5% Ausbeute):
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;S·0,9 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 58,50 H 6,98 N 9,75
  • Gefunden: 58,45 6,68 9,74
  • IR (CHCl&sub3;); 2210, 1735 cm&supmin;¹
  • δH: 8,95 (1H, s), 8,28 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2H, d, J 8,3 Hz), 7, 08 (3H, d, J 7, 9 Hz), 5, 33 (2H, s), 4, 20 (1H, t, 8, 2 Hz), 4, 03 (1H, d, J 22,0 Hz), 3,87 (1H, d, 22,0 Hz), 3,83-3,71 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,73- 1,62 (1H, m), 1,51-1,32 (2H, m), 1,37 (9H, s), 0,95 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,70 (3H, d, J 6,5 Hz) BEISPIEL 70 (A) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonylmethyl-N- 4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethyl­ester :
    • (a) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (2,0 g, 5,1 mmol) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst, und die gerührte Lösung wurde mit Kaliumhydrid (35%-ige Dispersion in Öl, 0,583 g) behandelt. Nach 20 Minuten wurde Ethylbromacetat (1,70 g, 10,2 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Ethylacetat und Kochsalzlösung wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Chromatografie (Siliciumdioxid: 1 : 3 Ethylacetat/Hexan) ergab N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (1,89 g, 77%) als farbloses Öl.
  • δH: 7,91 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,61, 4,49 (2H, 25), 4,38 (1H, br t, J 7,2 Hz), 4,28-4,03 (4H, m), 3,92 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,90-1,70 (1H, m), 1,60-1,48 (2H, m), 1,40-1,22 (3H, m), 1,10 (3H,t, J 7,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,6 Hz)
    • (b) (A) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]- pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester:
  • (A) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonylmethyl-N- 4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurden nach dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 35, Schritt (b), unter Verwendung von N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl- L-leucinethylester in lieu von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester hergestellt.
  • Regioisomer (A): Gelbes Öl [4% Ausbeute nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;0&sub6;S·0,5 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 57,86 H 6,35 N 10,39
  • Gefunden: 58,01 6,38 10,19
  • IR (CHCl&sub3;): 3690, 2960, 1735, 1600, 1390, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 8,58 (1H, s), 8,41 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J 5,3 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,44 (2H, s), 4,30-3,78 (7H, m), 2,58 (3H, s), 1,73-1,65 (1H, m), 1,54-1,44 (2H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,01 (3H, t, J 7,1 Hz), 0, 80 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,74 (3H, d, 6,5 Hz)
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (4% Ausbeute):
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;S·0,5 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 57,86 H 6,35 N 10,39
  • Gefunden: 58,05 6,39 10,35
  • IR (CHCl&sub3;): 3680, 2960, 1735, 1610, 1585, 1340, 1280, 1155 cm&supmin;¹ δH: 8,98 (1H, s), 8,31 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,13-7,09 (3H, m), 5,36 (2H, s), 4,27-3,78 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,71- 1,66 (1H, m), 1,50-1,43 (2H, m), 1,21 (3H, dt, J 7,0, 1,5 Hz), 0,99 (3H, dt, J 7,1, 1,8 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz) BEISPIEL 71 (A) N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridyl­methyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethyl­ester :
  • (A) N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methoxycarbonylmethyl- N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurden nach dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 70, ausgehend von Methylbromacetat, hergestellt.
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [3% Ausbeute nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 2220, 1735, 1610, 1345, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 8,56 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,84 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,43 (2H, s), 4,25 (1H, dd, J 8,2, 6,6 Hz), 4,18 (1H, d, J 18,9 Hz), 4,03 (1H, d, J 18,4 Hz), 3,89-3,78 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,70-1,65 (1H, m), 1,49- 1,42 (2H, m), 0,98 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,72 (3H, d, 6,4 Hz)
  • δC: 169,45, 168,52, 153,80, 146,40, 141,03, 138,89, 138,00, 131,61, 130,85, 127,46, 125,46, 125,46, 125,26, 112,69, 59,79, 56,06, 50,84, 45,64, 44,80, 43,93, 37,95, 22,70, 21,08, 20,04, 12,52, 12,43
  • Regioisomer (B): Gelbes Öl (2% Ausbeute):
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 2220, 1735, 1610, 1340, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 9, 03 (1H, s), 8, 36 (1H, d, J 5, 5 Hz), 7, 88 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7,17-7,11 (3H, m), 5,39 (2H, s), 4,28 (1H, dd, J 8,2, 6,5 Hz), 4,22 (1H, d, J 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,93-3,77 (2H, m), 3,70 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,76-1,64 (1H, m), 1,53-1,45 (2H, m), 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,82 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,76 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • δC: 169,60, 168,61, 151,82, 140,74, 140,69, 138,80, 138,03, 127,50, 126,80, 125,22, 103,25, 59,79, 56,07, 50,85, 45, 46, 43,92, 37,99, 22,73, 21,10, 20,09, 12,49 BEISPIEL 72 (A) N-Methyl-N-3-chlor-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl) -phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-3-chlor-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
    • (a) 3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonylchlorid:
  • N-Bromsuccinimid (13,76 g, 76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-4-toluolsulfonylchlorid (12 g, 76 mmol) in CCl&sub4; (120 ml) unter Argon gegeben. Nach 1 Stunde wurde Benzoylperoxid (0,92 g, 3,8 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, der resultierende weisse Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zu einem gelben Öl eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Chromatografie mit Silicagel (3% Ethylacetat in Hexan) ergab 3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonylchlorid (3,3 g, 14%) als farbloses Öl.
  • δH: 8,30-7,05 (3H, m), 4,62 (2H, s)
    • (b) N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 35, Schritt (a), unter Verwendung von 3-Chlor- 4-brommethylphenylsulfonylchlorid in lieu von 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid hergestellt.
  • Farbloses Öl [20% Ausbeute nach Reinigung mittels Chromatografie über Silicagel (Eluent: 1 : 6 Ethylacetat/Hexan)]:
  • δH: 7,88 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,77-7,72 (1H, m),7,62 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,40 (1H, d, J 9,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,04-3,84 (3H, m), 1,90-1,71 (1H, m), 1,60-1,46 (2H, m), 1,17-1,09 (3H, m), 0,93 (6H, m)
    • (c) N-Methyl-N-3-chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • N-Methyl-N-3-chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritt (a), unter Verwendung von N-3-Chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester in lieu von N- 4-Brommethylphenyl-L-leucinethylester, als Öl erhalten, das direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • (d) (A) N-Methyl-N-3-chlor-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-3-chlor-4-(1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • (A) N-Methyl-N-3-chlor-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl) - phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Methyl-N-3-chlor-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurden nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritt (b), unter Verwendung von N- Methyl-3-chlor-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester in lieu von N-Methyl-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester und 3 : 1 THF/DMF als Lösungsmittel hergestellt.
  • Regioisomer (A): Farbloses Öl [2% Ausbeute nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 6% Methanol in DCM)]:
  • IR (CHCl&sub3;): 2960, 1730, 1610, 1335 cm&supmin;¹
  • δH: 8,54 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,88 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J 8,2, 1,4 Hz), 6,58 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,49 (2H, s); 4,61 (1H, m), 3,87 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,79 (3H, s), 2,57 (3H, s), 1,61-1,59 (3H, m), 1,03 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,98-0; 91 (6H, m)
  • δC: 170,63, 155,17, 147,87, 142,51, 140,62, 137,01, 132,94, 132,12, 128,74, 127,11, 126,32, 114,17, 61,03, 57,31, 45,10, 37,93, 29,81, 24,31, 22,97, 20,93, 13,86, 13,74
  • Regioisomer (B): Farbloses Öl (5% Ausbeute):
  • IR (CHCl&sub3;): 2940, 1730, 1610, 1350 cm&supmin;¹
  • δH: 8, 97 (1H, s), 8, 28 (1H, d, J 5, 6 Hz), 7, 81 (1H, d, J 1, 8 Hz), 7,46 (1H, dd, J 8,2, 1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J 5,4, 0,8 Hz), 6,50 (1H, d, J 8,2 Hz), 5,39 (2H, s), 4,56 (1H, m), 3,82 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,75 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,55 (3H, m), 1,00 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,1 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,1 Hz)
  • δC: 170,50, 153,28, 142,05, 141,90, 140,36, 139,67, 139,59, 136,95, 132,84, 128,52, 127,02, 126,11, 104,50, 60,67, 57,18, 44,75, 37,84, 29,70, 24,22, 22,87,20,81, 13,78, 13,63
    • BEISPIELE 73 BIS 74
  • Die Verbindungen der Beispiele 73 bis 74 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 53, Schritte (c) bis (h), unter Verwendung eines geeigneten Carbonsäureanhydrids in lieu von Essigsäureanhydrid im letzten Schritt, hergestellt. 73. N-Methyl-N-4-(1H-2-ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester :
  • Gebrochen-weisser kristalliner Feststoff [45% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 4% Methanol in DCM)]:
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup5; -14,2 (c 1,5, EtOH)
  • δH: 9,09 (1H, s), 8,38 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,77 (2H, d, J8,5 Hz), 7,14 (3H, m), 5,41 (2H, s), 4,64 (1H, m), 3,84 (2H, q, J 7,2 Hz), 2,86 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,83 (3H, s), 1,61 (3H, m), 1,46 (3H, t, J 7,4 Hz), 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,95 (3H, d, J 6,2 Hz)
  • δC: 170,70, 157,67, 141,98, 140,11, 139,76, 139,14, 128,06, 126,43, 104,61, 60,73, 57,06, 46,41, 37,96, 29,70, 24,28, 22,91, 20,94, 20,78, 11, 12 74. N-Methyl-N-4-(1H-2-n-pentylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenyl­sulfonyl-L-leucinethylester :
  • Gelbes Öl [12% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 12% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 2960, 1730, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • δH: 9,07 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,76 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,11 (3H, m), 5,41 (2H, s), 4,63 (1H, m), 3,84 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,83 (1H, t, J 7,7 Hz), 2,82 (3H, s), 2,35 (1H, t, J 7,5 Hz), 1,86 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,33 (6H, m), 1,02 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,95 (95 (9H, m)
  • δC: 170,85, 157,39, 141,35, 140,36, 139,61, 139,39, 128,28, 126,43, 104,95, 60,87, 57,16, 46,64, 38,06,31,45, 29,76, 24,38, 23,02, 22,91, 22,31,22,25, 21,03, 13,84 BEISPIEL 75 N-Acetyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Eine 1 M THF-Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,6 ml, 1,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5- c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (0,70 g, 1,6 mmol) in trockenem THF (60 ml) unter Argon gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und Acetylchlorid (0,11 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) gereinigt, was N-Acetyl-N-4- (3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (0,36 g, 48%) als farbloses Öl ergab.
  • IR (CDCl&sub3;): 2210, 1735, 1710, 1350, 1165 cm&supmin;¹
  • δH: 8,57 (1H, s), 8,41 (1H, d, J 5,5 Hz), 8,03 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (2H, s), 4,95-4,90 (1H, m), 4,07 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,58 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18-2,04 (1H, m), 1,82, 1,63 (2H, m), 1,11 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,96 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,5 Hz)
  • δC: 169,57, 169,16, 154,85, 147,63, 142,18, 141,28, 139,31,132,68, 131,97, 128,93, 126,68, 113,91, 61,39, 58,67, 46,70, 39,22, 25,04, 24,79, 22,66, 21,82, 13,69 BEISPIEL 76 (A) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl) -phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
    • (a) N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • Eine Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 39 ml, 39 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-4-Brommethylphenylsulfonyl- L-leucinethylester (15,0 g, 38,2 mmol) in trockenem THF (150 ml) bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Ethylchlorformiat (3,7 ml, 38,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (150 ml) aufgenommen und wässriges Ammoniumchlorid (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht würde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie (Siliciumdioxid: 15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, was N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester (6,1 g, 34%) als farbloses Öl ergab.
  • δH: 8,06 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,14 (1H, dd, J 8,6, 5,6 Hz), 4,63 (3H, s), 4,22-4,03 (4H, m), 2,07-1,97 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1, 20 (3H, t, J 7, 1 Hz), 1,10 (3H, t, J 7,2 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,00 (3H, d, J 6,4 Hz)
    • (b) (A) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester:
  • (A) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester und (B) N-Ethoxycarbonyl-N-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester wurden nach dem Verfahren, beschrieben in Beispiel 35, Schritt (b), unter Verwendung von N-Ethoxycarbonyl-N-4-brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester in lieu von N-4-Brommethylphenylsulfonyl-L-leucinethylester, hergestellt.
  • Regioisomer (A): Weisser Schaum [2% Ausbeute für den letzten Schritt nach Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM)]:
  • IR (CDCl&sub3;): 2220, 1730, 1600, 1235, 1155 cm&supmin;¹
  • δH: 8,55 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J 6,2 Hz), 7,13 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,42 (2H, s), 5,03 (1H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,11-3,91 (4H, m), 2,54 (3H, s), 1,91 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,05, (3H, t, J 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,94 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,6 Hz)
  • Regioisomer (B): Weisser Schaum (2% Ausbeute):
  • IR (CDCl&sub3;): 2220, 1730, 1245, 1170 cm&supmin;¹
  • δH: 8,91 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,90 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,10&supmin;&sup7;,03 (3H, m), 5,33 (2H, s), 5,01 (1H, dd, J 8,6, 5,7 Hz), 4,09-3,87 (4H, m), 2,48 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,97 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,6 Hz)
  • δC: 169,72, 153,25, 151,00, 141,65, 141,48, 140,77, 139,98, 138,92, 129,69, 128,96, 125,96, 104,55, 63,32, 61,47, 58,02, 46,55, 39,04,24,66, 22,97, 21,34, 13,73, 13,68, 13,57 BEISPIEL 77 N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinoctadecylester:
  • (a) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin:
  • Wässrige 2 M Kaliumhydroxidlösung (2,5 ml, 5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester (500 mg, 1,1 mmol) in Ethanol (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit DCM gewaschen, auf pH 5,2 angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt, was ein farbloses Öl ergab. Kristallisation aus Methanol ergab N-Methyl-N-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin (191 mg, 40%) als weissen kristallinen Feststoff.
  • IR (KBr): 3660-31,50, 1720-1695, 1610, 1325, 1145 cm&supmin;¹
  • δH (CD&sub3;OD): 8,36 (1H, s), 8,29 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,61 (2H, s), 4,55- 4,49 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,64-1,46 (3H, m), 0,89 (3H, d, J 6,0 Hz), 0,88 (3H, d, J 5,8 Hz)
    • (b) N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinoctylester:
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (139 mg, 0,7 mmol), Pentafluorphenol (205 mg, 1,1 mmol) und N-Methylmorpholin (80 ul, 0,7 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von N-Methyl-N-4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin (240 mg, 0,6 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Octadecanol (300 mg, 1,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 60 Stunden gerührt. Diethylether wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit Wasser (2 x) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was einen braunen Feststoff ergab. Chromatografie (Siliciumdioxid: 5% Methanol in DCM) ergab N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinoctadecylester (125 mg, 33%) als braunes Öl.
  • IR (CDCl&sub3;): 2930, 1735, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • δH: 9,00 (1H, br s), 8,33 (1H, br s), 7,70 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,10 (3H, m), 5,36 (2H, s), 4,63-4,57 (1H, m), 3,83-3,66 (2H, m), 2,79 (3H, s,), 2,55 (3H,m s), 1,58-1,55 (3H, m), 1,41-1,31 (2H, m), 1,30-1,22 (30H, m), 0,92-0,82 (9H, m)
  • δC: 170,89, 153,30, 141,96, 141,86, 140,14, 139,61, 139,24, 128,12, 126,55, 104,62, 65,02, 57,12, 46,79, 38,11, 31,80, 29,73, 29,57, 29,45, 29,36, 29,23, 29,04,28,23, 25,70, 24,35, 22,92, 22,56, 21,00, 13,99
    • VERGLEICHSBEISPIEL N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid:
  • Diese Verbindung fällt nicht in den Schutzbereich dieser Erfindung. Es wurde hier als Vergleichsbeispiel mitaufgenommen. Diese Verbindung wurde in EP-A-0 260 613 beschrieben.
    • Vergleichsbeispiel (a) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-methylbenzamid:
  • Zu einer eiskalten gerührten Lösung von N-Methylcyclohexylamin (20 ml, 0,15 mol) und Triethylamin (22 ml) in trockenem THF (100 ml) unter Argon wurde langsam p-Tolylchlorid (20 ml, 0,15 mol) gegeben. Es bildete sich ein weisser Niederschlag. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Eiskalte 2 M Salzsäure (100 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was das rohe Amid ergab, welches aus Hexan kristallisiert wurde, was N-Cyclohexyl-N-methyl-4-methylbenzamid (30,9 g, 87%) als weissen kristallinen Feststoff ergab.
  • Schmelzpunkt: 70 bis 71ºC
  • IR (Nujol): 2920, 1640 cm&supmin;¹
  • δH: 7,26 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1H, 2br m), 3,08-2,68 (3H, br m), 2,37 (3H, s), 1,93-0,93 (10H, br m)
    • (b) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid:
  • Verwendung des Verfahrens, beschrieben in Beispiel 1(a) und Verwendung von N-Cyclohexyl-N-methyl-4-methylbenzamid in lieu von p-Toluolsulfonylchlorid und Tetrachlormethan als Lösungsmittel ergab rohes N-Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid (67%) als orangefarbenen wachsartigen Feststoff.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;): 2935, 1720 cm&supmin;¹
  • δH: 7,46 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,51 (2H, s), 3,78, 3,50 (1H, 2br m), 2,97 (3H, br s), 1,89-0,98 (10H, br m)
    • (c) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid:
  • Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (22 ml einer 1 M Lösung in THF) wurde zu einer gerührten Lösung von Imidazo[4,5-c]pyridin (2,60 g, 0,02 mol) in trockenem THF (200 ml) unter Argon gegeben. Es bildete sich ein feiner weisser Niederschlag. Nach 90 Minuten wurde die Mischung mit N-Cyclohexyl-N-methyl-4-brommethylbenzamid (6,20 g, 0,02 mol), gelöst in trockenem THF (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Methanol (1 ml) und anschliessend Wasser wurden zugegeben und das Produkt wurde unter Verwendung von Ethylacetat (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was das Rohprodukt ergab. Flash-Chromatografie (Flash-Siliciumdioxid: 10% Methanol in Ethylacetat), gefolgt von wiederholter fraktionierter Kristallisation (6 · aus Ethylacetat/DIPE) ergab das gewünschte Regioisomer N-Cyclohexyl- N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid (0,39 g, 5%) als gebrochen-weissen kristallinen Feststoff.
  • Schmelzpunkt: 121 bis 123ºC
  • Analyse berechnet für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O·0,6 H&sub2;O:
  • Erfordert: C 70,21 H 7,07 N 15,60
  • Gefunden: 70,08 6,91 15,37
  • IR (KBr): 3080, 2930, 1615 cm&supmin;¹
  • δH: 9,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1H, s), 7,37 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,27-7,19 (3H, m), 5,42 (2H, s), 4,50, 3,37 (1H, 2br m), 2,96, 2,76 (3H, 2br s), 2,05-1,02 (1011, br m)
    • ANMERKUNG DER ZUORDNUNG DER REGIOCHEMIE:
  • Von einer Zahl von Reaktionen, die zur Herstellung der beispielhaften Verbindungen, welche den Imidazo[4,5-c]pyridin- und 2-Methylimidazo- [4,5-c]pyridin-Anteil besitzen, verwendet wurden, wurden zwei Regioisomere isoliert; diese Regioisomere werden üblicherweise durch Chromatografie (Silicagel: 1 bis 10 l Methanol in DCM) getrennt. Das erste eluierte Regioisomer ist das 3H-Imidazo[4,5-c]pyridyl- oder 3H-2-Methylimidazo- [4,5-c]pyridyl-Derivat und wurde als Regioisomer (A) bezeichnet, und das zweite eluierte ist das 1H-Imidazo[4,5-c]pyridyl- oder 1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridyl-Derivat und wurde als Regioisomer (B) bezeichnet. Diese Zuordnung der Regiochemie basiert auf einem NOE-Differenz-NMR- Experiment, welches bei 500 MHz mit dem Regioisomer (B) von Beispiel 35 durchgeführt wurde. Bestrahlung der benzylischen Protonen (δ 5,39 ppm) zeigte eine Verstärkung des 2-Methylimidazopyridin-H-7-Doublett-Signals (9%), der Methylprotonen (2%) und der Phenyl-metaprotonen (8%). Die Regioisomere der anderen Beispiele wurden durch Vergleich ihrer 1H-NMR- Spektren mit denen von Beispiel 35 (A) und (B) zugeordnet.
    • PHARMAKOLOGISCHES BEISPIEL 1
  • Die Inhibierung der 3H-PAF-Bindung an menschliche Plättchenplasmamembran durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde durch Isotopenmarkierung und Filtrationsverfahren bestimmt. Plättchenkonzentrate wurden von einer Blutbank erhalten. Diese Plättchenkonzentrate (500 bis 2.500 ml) wurden 10 Minuten bei 800 U/min in einer SORVALL RC3B-Zentrifuge zentrifugiert, um die vorhandenen roten Blutzellen zu entfernen ("SORVALL" ist ein Warenzeichen). Der Überstand wurde nachfolgend bei 3.000 U/min in einer SORVALL RC3B-Zentrifuge zentrifugiert, um die vorhandenen Plättchen zu pelletisieren. Die plättchenreichen Pellets wurden in einem Mindestvolumen an Puffer (150 mM NaCl, 10 mmol Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) resuspendiert und auf Ficol-Paque-Gradienten geschichtet, 9 ml Plättchenkonzentrat pro 2 ml Ficoll, und 15 Minuten bei 1.900 U/min in einer SORVALL RT6000- Zentrifuge zentrifugiert. Dieser Schritt entfernt die restlichen roten Blutkörperchen und anderes nicht-spezifisches Material wie Lymphozyten aus der Herstellung. Die Plättchen, die ein Band zwischen dem Plasma und dem Ficoll bilden, wurden entfernt, resuspendiert in obigem Puffer und 10 Minuten bei 3.000 U/min in einer SORVALL RT6000-Zentrifuge zentrifugiert. Die pelletisierten Plättchen wurden in Puffer resuspendiert (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, 2 mM EDTA, pH 7,0), schnell in flüssigem Stickstoff gefroren und langsam bei Raumtemperatur auftauen gelassen, um die Plättchen aufzulösen. Der letzte Schritt wurde mindestens dreimal wiederholt, um eine gute Auflösung sicherzustellen. Die gelösten Plättchen wurden 10 Minuten bei 3.000 U/min in einer SORVALL RT6000-Zentrifuge zentrifugiert und in Puffer resuspendiert. Der letzte Schritt wurde zweimal wiederholt, um alle cytoplasmatischen Proteine, die den plättchenaktivierenden Faktor PAF- Rezeptor hydrolysieren können, zu entfernen. Die präparierten Plättchenmembranen können bei -70ºC gelagert werden. Nach Auftauen wurden die präparierten Membranen in SORVALL RT6000 10 Minuten bei 3.000 U/min zentrifugiert und in Assay-Puffer resuspendiert.
  • Der Assay wurde durch Herstellen einer Reihe von Tris-gepufferten Lösungen des ausgewählten Antagonisten bei vorherbestimmten Konzentrationen durchgeführt. Jede dieser Lösungen enthielt 3H-PAF (0,5 nM; 1-O- [³H]Octadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphorylcholin mit einer spezifischen Aktivität von 132 Ci/mmol), nicht-markiertes PAF (1.000 nM), eine bekannte Menge des Testantagonisten und eine ausreichende Menge an Tris- Pufferlösung (10 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, pH 7,0, 0,25% BSA), um das Endvolumen auf 1 ml zu bringen. Inkubation wurde durch die Zugabe von 100 ug der isolierten Membranfraktion zu jeder der obigen Lösungen bei 0ºC initiiert. Zwei Vergleichsproben, eine (C1), die all die oben beschriebenen Inhaltsstoffe ausser dem Antagonisten enthielt, und die andere (C2), die (C1) plus einen 1.000-fachen Überschuss unmarkierten PAF enthielt, wurden ebenfalls hergestellt und gleichzeitig mit den Testproben inkubiert. Nach 1-stündiger Inkubation wurde jede Lösung schnell unter Vakuum durch einen Whatman GF/C-Glasfaserfilter filtriert, um nicht-gebundenes PAF von gebundenem PAF abzutrennen ("Whatman" ist ein Warenzeichen). Der Rückstand wurde jedesmal schnell viermal mit 5 ml kalter (4ºC) Tris-Pufferlösung gewaschen. Jeder gewaschenen Rückstand wurde unter Vakuum auf einem Probensammler getrocknet und in Phiolen, enthaltend 20 ml OPTIPHASE MP- Szintillationsflüssigkeit, gegeben und die Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler gezählt ("OPTIPHASE" ist ein Warenzeichen). Durch Definieren der Counts für vollständige Bindung mit dem Antagonisten einer Testprobe als "TBA"; der Counts für die Gesamtbindung der Vergleichsprobe (C1) als "TB"; und der Counts für nicht-spezifische Bindung der Vergleichsprobe (C2) als "NSB" kann die prozentuale Inhibierung jedes Testantagonisten durch die folgende Gleichung bestimmt werden:
  • % Inhibierung = [(TB - TBA) / SB] · 100
  • worin die spezifische Bindung SB = TB-NSB.
  • Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieses Assays der Inhibierung von ³H-PAF-Rezeptorbindung für veranschaulichende Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung. Ausserdem ist in Tabelle 1 das Ergebnis für ein Vergleichsbeispiel [N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- benzamid] angegeben. Diese Verbindung (ein PAF-Antagonist, beschrieben in EP-A-0 260 613) fällt nicht in den Bereich dieser Erfindung. TABELLE 1 Ergebnisse der Inhibierung der ³H-PAF-Rezeptorbindung
    • Vergleichsbeispiel 10.000 PHARMAKOLOGISCHES BEISPIEL 2
  • Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird auch in vivo durch ihre Fähigkeit, Hypotonie, die durch eine Infusion von PAF in Ratten ausgelöst wird, umzukehren, gezeigt. Männliche Sprague-Dawley- Ratten (300 bis 350 g) wurden mit einer Mischung von Natriumpentobarbiton (22,5 mg/kg) und Thiopental (62,5 mg/kg) narkotisiert. Durch einen Medianschnitt in den Nacken wurde die Trachea kanüliert und die Tiere atmeten spontan. Eine Halsschlagader wurde für die Messung des Blutdrucks kanüliert und dieses Signal wurde zum Triggern einer Ratenmessung verwendet, um die Herzrate zu messen. Beide Jugularvenen wurden kanüliert: eine für die Infusion von PAF und die andere für die Bolusverabreichung der Testverbindungen.
  • PAF (100 ng/kg/min) wurde i.v. infundiert, bis ein länger anhaltender Abfall des mittleren Blutdrucks um 50 mmHg erreicht wurde. Testverbindungen wurde i.v. als Bolus verabreicht und resultierten in einer dosisabhängigen Umkehr der PAF-induzierten Hypotonie. Der Peak dieser Umkehr wurde gemessen und die eine 50%-ige Umkehr der hypotonischen PAF-Antwort (ED&sub5;&sub0;) bewirkende Dosis durch Geraden-Interpolation berechnet; die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt ist das Ergebnis für ein Vergleichsbeispiel [N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(1Himidazo[4,5-c]pyridylmethyl)benzamid]. Diese Verbindung (ein PAF-Antagonist, beschrieben in EP-A-0 260 613) fällt nicht in den Bereich dieser Erfindung.
    • TABELLE 2 Ergebnisse für die Inhibierung der PAF-induzierten Hypotonie in der Ratte Beispiel ED&sub5;&sub0; (ug/kg, i.v.)
  • 7 11,6
  • 12 21,0
  • 32B 2,1
  • 53B 0,5
  • 56B 0,6
  • Vergleichsbeispiel 150
    • PHARMAKOLOGISCHES BEISPIEL 3
  • Ratten wurden mit einer Mischung aus Natriumpentobarbiton (22,5 mg/kg) und Thiopental (62,5 mg/kg) narkotisiert. Diese Tiere atmeten spontan, Luft mit Sauerstoff angereichert, und eine Halsschlagader wurde für die Messung des Blutdrucks und der Herzrate kanüliert. E. coli- Acetonpulver, Serientyp Nr. 0111 : B4 (Endotoxin) (100 mg/kg), wurde über eine Jugularvene verabreicht; dies resultierte in einer Hypotonie von etwa 50 mmHg, was bis zu 2 Stunden aufrecht erhalten wurde. Testverbindungen wurden i.v. über die andere Jugularvene als Bolus verabreicht.
  • Die Dosis, welche in einer 50%-igen Umkehr der Endotoxin-induzierten Hypotonie (ED&sub5;&sub0;) resultierte, wurde durch Geraden-Interpolation zwischen der mittleren Antwort, berechnet von Stützdosen, bei Gabe einer Dosis pro Verbindung pro Tier, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
    • TABELLE 3 Ergebnisse für die Inhibierung von Endotoxin-induzierter Hypotonie in der Ratte Beispiel ED&sub5;&sub0; (ug/kg, i.v.)
  • 32B 15,5
  • 35B 2,9
    • PHARMAKOLOGISCHES BEISPIEL 4
  • bie Inhibierung von PAF-induzierter Bronchokonstriktion wurde in narkotisierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen (450 bis 500 g) unter Verwendung einer modifizierten Version des Konzett-Rössler-Verfahrens (M. Konzett und R. Rössler, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, 71) gemessen. Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen wurden mit Urethan (1,6 g/kg) narkotisiert. Durch einen Nackenmedianschnitt wurde die Trachea kanüliert und das Tier atmete mit einem konstanten Atemvolumen zwischen 5 und 50 ml, was einen trachealen Aufblasdruck von 15 mmHg bei einer Rate von 40 pro Minute ergab. Eine Halsschlagader wurde für die Messung des Blutdrucks und der Herzrate kanüliert und beide Jugularvenen wurden kanüliert, eine für die Infusion von PAF und die andere für die Verabreichung der Testverbindung. PAF (40 ng/kg/min) in Kochsalzlösung mit 0,25% Rinderserumalbumin wurde i.v. infundiert, um einen 100%-igen Anstieg des trachealen Aufblasdrucks zu erzeugen, und Bronchokonstriktorwirkungen wurden bestimmt. Testverbindungen wurden p.o. verabreicht (10 mg/kg), 1 Stunde bevor die Infusion von PAF begonnen wurde, während die Tiere bei Besinnung waren. Die prozentuale Inhibierung der PAF-induzierten Bronchokonstriktion (ED&sub5;&sub0;) wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
    • TABELLE 4 Ergebnisse der Inhibierung von PAF-induzierter Bronchokonstriktion im Meerschweinchen Beispiel % Inhibierung (10 mg/kg p.o.)
  • 53B 91
  • 56B 72
  • 60B 60
  • 69B 60

Claims (50)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
A¹ bedeutet: =N-, =CH- oder =CR¹-;
A² bedeutet: -N= , -CH= oder -CR²= ;
unter der Voraussetzung, dass, wenn eines der A¹ und A² ein Stickstoffatom bedeutet, das andere der A¹ und A² anders als ein Stickstoffatom ist;
R darstellt: Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&sub6;-Alkenyl, Halogen oder -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
jedes der R¹ und R² unabhängig darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2;, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kondensierten Phenylring;
R³ darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl oder Thiophenyl;
R&sup4; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(CC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl oder Thiophenyl;
R&sup5; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -COC&sub1;&submin;&sub6;--Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;&sub6;-Alkyl, -(COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -(CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)phenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe
darstellt: worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jedes der R&sup8; und R&sup9; unabhängig bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;&sub6;-Alkyl, -CONH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;&submin;&sub6;--Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe;
jedes der R&sup6; und R&sup7; unabhängig darstellt: Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eines oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)&sub2;, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)OC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl)OC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- SC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D, wie oben definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD- Gruppe, worin D wie oben definiert ist;
oder R&sup6; bildet zusammen mit R&sup5; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring;
oder R&sup6; und R&sup7; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring;
B darstellt:
(a) eine -ZR¹&sup0;-Gruppe, worin Z bedeutet: -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)- oder -C(=S)O-, und R¹&sup0; bedeutet: C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)O(C&sub1;&sub6;-alkyl)- OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, Pyridyl, eine Gruppe -D, wie oben definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe, worin D wie oben definiert ist; oder
(b) eine -CONR¹¹R¹²-Gruppe, worin jedes der R¹¹ und R¹² unabhängig bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;--Alkyl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C48-CYcloalkenyl, Pyridyl, eine Gruppe D, wie oben definiert, oder R¹¹ und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring;
oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin A¹ =N- und A² -CH= bedeutet.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² ein Habgenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe darstellt.
9. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R&sup6; darstellt: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine -(C&sub1;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-Gruppe, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe D oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe, worin D wie in Anspruch 1 definiert ist.
10. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R&sup5; und R&sup6; und die Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden.
11. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R&sup7; zusammen mit R&sup6; und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylring bilden.
13. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sup6; die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt und die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche ist, wie die der natürlich vorkommenden Aminosäure.
14. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, enthaltend eine Gruppe D, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt.
15. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, enthaltend eine Gruppe D, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
16. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 15, enthaltend eine Gruppe D, worin R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt.
17. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16, worin B eine Gruppe ZR¹&sup0; bedeutet und Z eine -C(=O)O-Gruppe darstellt.
18. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, worin B eine Gruppe -ZR¹&sup0; bedeutet und R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Alkenylgruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)O(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Gruppe D oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OD-Gruppe darstellt.
19. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16, worin B eine Gruppe CONR¹¹R¹² bedeutet und R¹¹ eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt.
20. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16 oder 19, worin B eine Gruppe -CONR¹¹R¹² bedeutet und R¹² ein Wasserstoffatom darstellt oder zusammen mit R¹¹ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bildet.
21. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin
A¹ bedeutet: =N-, =CH- oder =CR¹-;
A² bedeutet: -CH=;
R darstellt: Wasserstoff,
jedes der R¹ und R² unabhängig darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2;, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kondensierten Phenylring;
R³ darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder Thiophenyl;
R&sup4; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl oder Thiophenyl;
R&sup5; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl, -C&sub4;&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe
bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jedes der R&sup8; und R&sup9; Wasserstoff bedeutet;
jedes der R&sup6; und R&sup7; unabhängig darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Benzoxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D, wie oben in diesem Anspruch definiert, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und jedes der R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe bedeutet;
oder R&sup6; bildet zusammen mit R&sup5; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring;
oder R&sup6; und R&sup7; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring;
B darstellt:
(a) eine -ZR¹&sup0;-Gruppe, worin Z bedeutet: -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)- oder -C(=S)O-, und R¹&sup0; bedeutet: C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkenyl, Pyridyl, eine Gruppe -D, wie oben im Zusammenhang mit R&sup5; definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe, worin D wie oben im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert ist;
(b) eine -CONR¹¹R¹²-Gruppe, worin R¹¹ bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine Gruppe -D, wie oben im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert, und R¹² bedeutet: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Pyridyl oder eine Gruppe -D, wie oben im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert, oder R¹¹ und R¹² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring;
oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Säureadditionssalz oder Hydrat davon.
22. Verbindung gemäss Anspruch 21, worin A¹ =N- bedeutet.
23. Verbindung gemäss Anspruch 21 oder 22, worin R¹ ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
24. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 23, worin R² ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
25. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 24, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
26. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 25, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
27. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 26, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe darstellt.
28. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 27, worin R&sup6; darstellt: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-Gruppe, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe D, wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert, oder eine Benzyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)-Gruppe.
29. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 27, worin R&sup5; und R&sup6; und die Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden.
30. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 28, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt oder zusammen mit R&sup6; und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring bildet.
31. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 26 oder 30, worin R&sup6; die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure darstellt und die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das R&sup6; und R&sup7; gebunden sind, die gleiche wie die der natürlich vorkommenden Aminosäure ist.
32. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31, enthaltend eine Gruppe D, die wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert ist, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt.
33. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 32, enthaltend eine Gruppe D, die wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert ist, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
34. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31, enthaltend eine Gruppe D, die wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert ist, worin R&sup9; ein Wasserstoffatom darstellt.
35. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31, worin B eine Gruppe ZR¹&sup0; bedeutet und Z eine -C(=O)O-Gruppe darstellt.
36. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31 oder 35, worin B eine Gruppe -ZR¹&sup0; bedeutet und R¹&sup0; darstellt: eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenylgruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)O(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe, eine Gruppe -D, wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup5; definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD-Gruppe, worin D wie in Anspruch 21 im Zusammenhang mit R&sup6; und R&sup7; definiert ist.
37. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31, worin B eine Gruppe CONR¹¹R¹² bedeutet und R¹¹ eine -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt.
38. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 31 oder 37, worin B eine Gruppe -CONR¹¹R¹² bedeutet und R¹² ein Wasserstoffatom darstellt oder zusammen mit R¹¹ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bildet.
39. Verbindung N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester oder ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbares Salz davon.
40. Verbindung gemäss Anspruch 1, welche ein Mitglied der Gruppe ist, die besteht aus:
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-glycinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2,2-dimethylglycinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-1-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-2-phenylglycinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-valinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-D-leucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-norleücinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-methyl-L-tyrosinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L- serinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-methioninethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-aspartamsäurediethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin-n- butylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-alanin-tertbutylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanintert-butylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninbenzylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-isoleucinmethylamid,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylamid,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalanin- 2-pyridylamid,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmorpholionamid,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinpyrrolidinamid,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-prolinbenzylester,
N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester, N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester,
N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-phenylalaninmethylester,
N-4-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester,
N-4-(1H-Imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-O-benzyl-L-serinmethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinn-propylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinn-propylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinallylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinallylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinisopropylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinn-butylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinn-butylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 1-methylpropylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 1-methylpropylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinbenzylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-ethoxyethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-ethoxyethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-benzoxyethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c)pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-benzoxyethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 1-methyl-2-methoxyethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 1-methyl-2-methoxyethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-(2-ethoxyethoxy)ethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin- 2-(2-ethoxyethoxy)ethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L- allylglycinethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-D,L- allylglycinethylester,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- methioninethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- methioninethylester,
N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-4-(1H-2-Methyl-5-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethyleter,
N-4-(1H-2-Methyl-6-fluorbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-4-(1H-2-Methylimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3-amino-4- methylpentan,
N-4-(3H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3- amino-4-methylpentan,
N-4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-2-keto-3- amino-4-methylpentan,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinmethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylbenzimidazolylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(IH-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinisopropylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinisopropylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-butylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucin-n-butylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinbenzylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinbenzylester,
N-Allyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Allyl-N-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Allyl-N-4-(3H-2-methylimidäzo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Allyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinmethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinmethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- D,L-allylglycinethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-isoleucinallylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-isoleucinallylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinmorpholinoamid,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinmorpholinoamid,
N-Propyl-N-4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L- leucinethylester,
N-Propyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Propyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- 2-keto-3-amino-4-methylpentan,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- 2-keto-3-amino-4-methylpentan,
N-tert-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-tert-Butoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Ethoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methoxycarbonylmethyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-3-Chlor-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-3-chlor-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-ethylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-n-pentylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Acetyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinethylester,
N-Ethoxycarbonyl-N-4-(3H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Ethoxycarbonyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)- phenylsulfonyl-L-leucinethylester,
N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl- L-leucinoctadecylester;
oder ein Salz einer solchen Verbindung.
41. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 40 zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die durch plättchenaktivierenden Faktor vermittelt werden.
42. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 40 zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch plättchenaktivierenden Faktor vermittelt werden.
43. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 40 und ein pharmazeutisch und/oder veterinärmedizinisch annehmbarer Träger.
44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie definiert in Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst:
(a) Umsetzen eines Imidazolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)
worin A¹, A², R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, mit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumhydroxid), und anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, und L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet; oder
(b) Umsetzen einer substituierten Diaminoverbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (V):
R³CO&sub2;H (V)
worin R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon; und
(c) wahlweise nach Schritt (a) oder Schritt (b) Umwandeln, in einem oder einer Vielzahl an Schritten, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I).
45. Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, und L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy bedeutet.
46. Substituierte Diaminoverbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind.
47. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 46 definiert, wobei das Verfahren umfasst: Reduktion eines substituierten 1,2-Nitroamins der allgemeinen Formel (XVII):
worin A¹, A², R, R¹, R², Rt R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind, z. B. in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladium oder Platin.
48. Substituiertes 1,2-Nitroamin der allgemeinen Formel (XVII):
worin A¹, A², R, R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und B wie in Anspruch 1 oder Anspruch 21 definiert sind.
49. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
A¹ bedeutet: =N-, =CH- oder =CR¹-;
A² bedeutet: -N= , -CH= oder -CR²= ;
unter der Voraussetzung dass, wenn eines der A¹ und A² ein Stickstoffatom bedeutet, das andere der A¹ und A² anders als ein Stickstoffatom ist;
R darstellt: Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen oder -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
jedes der R¹ und R² unabhängig darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCOMe oder -NO&sub2;, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kondensierten Phenylring;
R³ darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkeriyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl oder Thiophenyl;
R&sup4; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl oder Thiophenyl;
R&sup5; darstellt: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -(CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)phenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl oder eine Gruppe -D, worin D eine Gruppe
darstellt: worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und jedes der R&sup8; und R&sup9; unabhängig bedeutet: Wasserstoff, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH&sub2;, -CONHC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -CONH(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, -CF&sub3;, -OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SOO&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -NH&sub2; oder -NHCOMe;
jedes der R&sup6; und R&sup7; unabhängig darstellt: Wasserstoff, Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiert durch eines oder mehrere Halogenatome, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, -C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)SC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)N(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)&sub2;, -C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, -C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-C&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)OC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl)OC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)SC&sub3;&submin;&sub8;-cycloalkyl, -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- SC&sub4;&submin;&sub8;-cycloalkenyl, eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, eine Gruppe -D, wie oben definiert, oder eine -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)OD- Gruppe, worin D wie oben definiert ist;
oder R&sup6; bildet zusammen mit R&sup5; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring;
oder R&sup6; und R&sup7; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylring;
B eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz davon darstellt.
50. Verbindung N-Methyl-N-4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridylmethyl)phenylsulfonyl-L-leucin oder ein Salz davon.
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