DK172753B1 - N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat - Google Patents
N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK172753B1 DK172753B1 DK198902152A DK215289A DK172753B1 DK 172753 B1 DK172753 B1 DK 172753B1 DK 198902152 A DK198902152 A DK 198902152A DK 215289 A DK215289 A DK 215289A DK 172753 B1 DK172753 B1 DK 172753B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidin
- glutamic acid
- tetrahydropyrido
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-Amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-6-yl Chemical group 0.000 claims description 81
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 42
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims 3
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRQFDDYAWVNJMM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 PRQFDDYAWVNJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#C VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAHGSQLSTUDAV-UHFFFAOYSA-N 3-butynoic acid Chemical compound OC(=O)CC#C KKAHGSQLSTUDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZVCZYGJDPXMD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(O)=C2C=C1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WWZVCZYGJDPXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHUEWYTTZJBJU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1NC=2NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(=O)C=2CC1CCC1CCC(C(O)=O)CC1 HMHUEWYTTZJBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNXGPMGMAKDPM-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=C1 YCNXGPMGMAKDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZYKFLLRVPPISG-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynenitrile Chemical compound C#CCCCC#N JZYKFLLRVPPISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBHXANUFSSMNL-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(Br)C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(O)=C21 YWBHXANUFSSMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUNIYXWSVXRCD-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethynyl-4-oxo-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(C#C)C=NC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(O)=C21 KLUNIYXWSVXRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
i DK 172753 B1
N-( 5, 6, 7,8-TETRAHYDROPYRIDO[2, 3-D]PYRIMIDIN-6-YL-ALKANOYL )-GLUTAMINSYREDERIVATER, DERES ANVENDELSE, FARMACEUTISKE PRÆPARATER INDEHOLDENDE DEM SAMT FREMGANGSMÅDE OG MELLEMPRODUKTER TIL DERES FREMSTILLING
Denne opfindelse angår hidtil ukendte N-(5,6,7,8-tetra-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrede-rivater med følgende formel:
R1 O O
1 Η Η I * 1 C .CH2CH2-RJ-CiiHCHCH2CH2CORz N ^ V C V, I 2 i j H COOR^ /k ^CH2
N N
NH2 h
IA
eller R1
I Η H
/V -KO O
* _ 11 * B .
i ;; | ^ΟΗ-,ΟΗ-R -CNHCHCH-^CH-yCOR^ ch2 2 2 I , N H COOR2
2 H
IB
i hvilke R1 er -OH eller -NH2, R3 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med (i) lavere alkoxy, (ii) lavere alkyl-thio, (iii) halogen, (iv) én eller to phenylgrupper, der hver for sig er usubstitueret eller mono-, di- eller tri-substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, eller nitro, eller (v) aroyl, R3 er en kulstof-kulstofbinding, alkylen med 1-4 kulstofa- 2 DK 172753 B1 tomer, cyclohexylen eller R5
Q
hvori, 10 Q er -S- eller -0-, og R5 er hydrogen, chlor eller fluor, og konfigurationen omkring kulstofatomet med *mærke er S, samt de farmaceutisk acceptable salte heraf.
15 Stofferne med formlen IA og IB har hæmmende virkning på et eller flere enzymer, der udnytter folinsyre og især meta-bolske derivater af folinsyre som substrat. Stofferne kan således alene eller i kombination anvendes til at hæmme væksten af neoplasmer (svulster), der på anden måde er af-20 hængige af de således hæmmede enzymer. Andre forbindelser har vist sig at have lignende virkninger, for eksempel international patentansøgning WO 86/05181, men forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen 1A eller IB er op til 75 gange stærkere virkende end de hidtil kendte forbindelser.
25
Opfindelsen angår også farmaceutisk acceptable salte af stofferne med formlen IA og IB, en fremgangsmåde til fremstilling af disse stoffer og deres salte og farmaceutiske præparater, der indeholder disse stoffer eller deres salte, 30 samt anvendelsen af forbindelserne til fremstillingen af et medikament til bekæmpelse af neoplastisk vækst i pattedyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 17's kendetegnende del angivne, og præparatet ifølge 35 opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 16's kendetegnende del angivne.
DK 172753 B1 3
Opfindelsen angår endvidere mellemprodukter til fremstilling af glutaminsyrederivaterne ifølge opfindelsen, og disse mellemprodukter er ejendommelige ved det i krav 18's kendetegnende del angivne.
5
Betegnelsen alkylen, således som den benyttes heri, betegner en lige eller grenet, divalent alifatisk gruppe med fra 1-4 kulstofatomer, herunder methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, 1,1-propyliden, 2,2-propyliden, 1,2-propan-10 diyl, 2,3-butandiyl og så videre. Analogt betegner cyclo-hexylen en divalent cycloalkangruppe med 6 kulstofatomer herunder 1,2-cyclohexylen, 1,3-cyclohexylen og 1,4-cyclo-hexylen.
15 De beskyttende grupper, der er betegnet R2, R2 og R* og anvendt heri, betegner grupper, der i almindelighed ikke findes i det endelige behandlingsmiddel, men som er indført under en del af synteseforløbet for at beskytte en gruppe, der ellers kunne reagere under forløbet af de kemiske ma-20 nipulationer, og som derefter fjernes i et af syntesens senere stadier. Da stoffer, som bærer sådanne beskyttende grupper, primært har betydning som kemiske mellemprodukter (skønt nogle af dem også udviser biologisk aktivitet) er deres nøjagtige struktur ikke kritisk. Mange reaktioner til 25 dannelse og fjernelse af sådanne beskyttende grupper er beskrevet i flere standardarbejder herunder for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
London og New York, 1973; Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; "The Pepti-30 des”, Vol. I, SchrOder and Lubke, Academic Press, London og New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. udgave, Vol.15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
35 En carboxygruppe kan være beskyttet som en estergruppe, der selektivt kan fjernes under blide omstændigheder for ikke DK 172753 B1 4 at forstyrre den ønskede molekylestruktur. Især en lavere alkylester såsom methyl eller ethyl og 1 særdeleshed en, der er grenet i 1-positionen såsom tertiær butyl; og sådan-5 ne lavere alkylestere, der er substituerede i 1- eller 2-positionen med i) lavere alkoxy såsom for eksempel methoxy-methyl, 1-methoxyethyl og ethoxymethyl, ii) lavere alkyl-thio såsom for eksempel methylthiomethyl og 1-ethylthio-ethyl; iii) halogen såsom 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl 10 og 2-jodethoxycarbonyl; iv) en eller to phenylgrupper, der hver kan være usubstituerede eller mono-, di- eller trisub-stituerede med for eksempel lavere alkoxy såsom methoxy, hydroxy, halogen såsom chlor og nitro, såsom for eksempel benzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl, di-(4-methoxy-15 phenyl)methyl; eller v) aroyl såsom phenacyl. En car- boxygruppe kan også være beskyttet i form af en organisk silylgruppe såsom tri-laverealkyl-silyl som for eksempel trimethylsilyloxycarbonyl.
20 Aminogrupper kan på tilsvarende måde være beskyttet som amid ved udnyttelse af en acylgruppe, der selektivt kan fjernes under blide omstændigheder, især formyl, en lavere alkanoylgruppe, der er grenet ved 2-positionen, i særdeleshed tertiær alkanoyl, såsom pivaloyl, eller trifluor-25 acetyl.
En første gruppe foretrukne stoffer er de, hvori R1 er -OH, og R2 er hydrogen. En første foretrukken undergruppe inden for denne gruppe er de stoffer, i hvilke R3 er en kulstof-30 kulstofbinding, methylen, ethylen, trimethylen, tetra- methylen eller 1,4-cyclohexylen. Foretrukne eksempler inden for denne undergruppe indbefatter de (R,S) og (S,S) diaste-reomere N-[3-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[2,3-d]-pyrimidin-6-ylpropionyl]-L-glutaminsyre; N-[4-(2-35 amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin- 6-yl)butyryl]-L-glutaminsyre; N-[5-(2-amino-4-hydroxy- 5 DK 172753 B1 5.6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)pentanoyl]- L-glutaminsyre; N-[6-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra- hydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)hexanoyl]-L-glutaminsyre; N-[7-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-py- 5 rimidin-6-ylJheptanoyl]-L-glutaminsyre; og N-[4-(2-(2-ami- no-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)cyclohex-l-ylcarbonyl]-L-glutaminsyre.
En anden foretrukken underklasse er de stoffer, hvori R3 10 er: R5
tV
3 Q
hvor R5 er hydrogen og Q er -S-. Foretrukne eksempler inden for denne undergruppe indbefatter de (R,S) og (S,S) diaste-20 reomere N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)-thien-2-ylcarbo-nyl]-L-glutaminsyre; N-[5-(4-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahy-dropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)-thien-2-ylcarbonyl]-L-glutaminsyre; N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-25 hydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethylJ-thien-S-ylcarbo- nyl] -L-glutaminsyre; N-[4-(2-(2-amino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)-thien-3-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre; N-[2-(2-(2-amino-4-hydroxy- 5.6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)-thi- 30 en-3-ylcarbonyl]-L-glutaminsyre; og N-[5-(2-(2-amino-4-hy droxy- 5, 6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)eth-yl)-fur-2-ylcarbonyl]-L-glutaminsyre.
Derivaterne ifølge denne opfindelse kan ofte med fordel an-35 vendes i form af farmaceutisk acceptable salte. Sådanne former, indbefattet hydrater, er ofte krystallinske og for- DK 172753 B1 6 delagtige til dannelse af opløsninger eller til formulering af farmaceutiske blandinger. Farmaceutisk acceptable salte med baser indbefatter salte med alkalimetaller, jordal-kalimetaller, ugiftige metaller, ammonium og mono- di- og 5 trisubstituerede aminer såsom for eksempel natrium-, kali um-, lithium-, calcium-, magnesium-, aluminium-, zink-, ammonium-, trimethylammonium-, triethanolammonium-, pyridin-og substituerede pyridinsalte. Mono- og dinatriumsaltene, især dinatriumsaltet, er fordelagtige.
10
De stoffer ifølge opfindelsen, i hvilke R3 er alkylen eller R5 15
Q
kan syntetiseres ved katalytisk hydrogenering af et stof 20 med formlen: R1 I Z1?2 O o 1 3. II * i ,, 25 V · \^-C=C-RJ -CNHCHCH-jCH-jCOR2 I '!( I .
„4« \ O- COOR2'
Rq NH N K ^ 30 i hvilken
Zl og Z2 hver for sig er enten hydrogen eller tilsammen er en kulstof-kulstofbinding,
Rl er som tidligere defineret, 35 R2 er en carboxybeskyttende gruppe, R3 er en kulstof-kulstofbinding, en alkylen med 1-4 kul- 7 DK 172753 B1 stofatomer eller R5 r i
Q
10 og R4 er en aminobeskyttende gruppe.
Egnede hydrogeneringskatalysatorer indbefatter ædle metaller og ædle metaloxider såsom palladium eller platinoxid, 15 rhodiumoxid og disse på et underlag såsom kulstof eller calciumoxid.
Der frembringes en blanding af diastereomere med formlen ΪΑ og IB, i hvilke R2 er en carboxybeskyttende gruppe, og R4 20 er en aminobeskyttende gruppe. Disse beskyttende grupper kan fjernes ved sur eller basisk hydrolyse som for eksempel med natriumhydroxid under dannelse af stofferne med formel I, i hvilken R2 er hydrogen.
25 Stoffer med formel II kan frembringes ved anvendelse af fremgangsmåder analoge med de i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 265.126 beskrevne. Derved bringes i en første udførelsesform et stof med formlen
30 OH
^ I" X
l J
4.
R4 HH N N
35
III
DK 172753 B1 8 hvori X er brom eller jod, og R4 er som defineret ovenfor, til at reagere med et umættet stof med formlen
5 Zx22 O O
M 3,1 I 2.
H-C=C-RJ -ChTiCHCf^CHjCOR^
10 IV
i hvilket Z1, Z2, R2 og R3 er som defineret ovenfor, i tilstedeværelse af en palladium/trisubstitueret phosphin-katalysator af den type, der er beskrevet af Sakamoto, 15 Synthesis, 1983, 312 et seq.
De stoffer ifølge opfindelsen, hvori R3 er cyclohexylen, kan syntetiseres ved indledende katalytisk hydrogenering af et stof med formlen 20 R1 j- c=c V\.
-'•i '^=-''COOH
25 R4 NH Η N
V
30 hvori R4 er en aminobeskyttende gruppe, og R1 er som defineret ovenfor. Stoffer med formel V, i hvilke R1 er -OH, syntetiseres analogt med de fremgangsmåder, der er beskrevet i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 265.126, og de tilsvarende stoffer, i hvilke R1 er -NHZ, fremstilles der-35 fra på den ovenfor beskrevne måde.
DK 172753 B1 9
Egnede katalysatorer til hydrogeneringen af stoffer med formel V indbefatter ædle metaller og oxider af ædle metaller såsom palladium eller platinoxid. På den måde frembringer man et stof med formlen 5 R1
i Η H
I \ '
C
N ^ V"" 'v'CH-CH2CK2-C6H10-CCX5H
10 •'k' ,iH2
R4 NH N N
H
VI
15 Stoffer med formel VI kobles så med et beskyttet glutamin-syrederivat med formlen h2nchch2ch2cor2 3 20 COOR2
VII
25 hvori R2 er en carboxybeskyttende gruppe, på den måde, der er beskrevet i almindelighed i PCT-ansøgningen WO 86/ 05181 ved brug af almindelig kondensationsteknik til dannelse af peptidbindinger såsom aktivering af carboxygruppen ved dannelse af et blandet anhydrid, behandling med DCC eller an- 30 vendelse af diphenylchlorphosphat. De beskyttende grupper, som er betegnede R2 og R4 , fjernes så på den ovenfor beskrevne måde.
en tredie udførelsesform kan stoffer med formlen II syn- 2 35 tetiseres ved anvendelse af fremgangsmåder, der er analoge 3 med de i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 265.126 DK 172753 B1 10 beskrevne. Således får et umættet stof med formlen
CH
ί ΖΊ-Ζ?
5 C=CH
i ; 4 · / >
R NH Η ^ N
10
VIII
i hvilket Z1, Z2 og R4 er som defineret ovenfor, lov at reagere med et stof med formlen 15 R5 1 o o jrl'A 8 * I 2, x—# -V—cnhchch2ch2cor2 20 Q COOR2'
IX
25 hvori X er brom eller jod, og R2 , R5 og Q er som defineret ovenfor, i tilstedeværelse af en palladium/trisubstitueret phosphin af den type, der er beskrevet i Sakamoto, Synthesis, 1983, 312 et seq.
30 Ifølge de ovenfor forklarede fremgangsmåder frembringes der et stof med formlen II, hvori R1 er -OH. Når der ønskes et stof, i hvilket R1 er -NH2, kan dette produkt blive behandlet med 1,2,4-triazol og (4-chlorphenyl)dichlorphosphat, og denne reaktions reaktionsprodukt behandles så med koncen-35 treret ammoniak.
DK 172753 B1 11
Stoffer med formlem IX syntetiseres ved kobling med et stof med formlen R5
5 I
X-^ ' COOH
' Q X
10
X
hvori X, R5 og Q er som defineret ovenfor, med et'beskyttet glutaminsyrederivat med formel VII på den ovenfor beskrevne 15 måde ved anvendelse af almindelig kondensationsteknik til etablering af peptidbindinger.
Blandingen af de forskellige diastereomere, der tilfredsstiller formlerne IA og IB, kan anvendes terapeutisk som de 20 er, eller de kan adskilles mekanisk ved for eksempel chroma tograf i. Alternativt kan de diastereomere adskilles ved dannelse af diastereomere salte med en chiral syre såsom 10-camphersulfonsyrens enkelte enantiomere, champhersyre, α-bromcamphersyre, methoxyeddikesyre, vinsyre, diacetylvin-25 syre, maleinsyre, pyrrolidon-5-carboxylsyre og lignende, og derefter frigøre den ene eller begge de enkelte diastereomere baser, eventuelt under gentagelse af fremgangsmådetrinnene, således at man opnår enten den ene af eller begge i hovedsagen fri for den anden; det vil sige i en form med 30 en optisk renhed på >95%. Denne adskillelse kan udføres før eller efter fjernelsen af nogen beskyttende gruppe eller beskyttende grupper.
Som anført har stofferne ifølge opfindelsen en virkning på 35 et eller flere enzymer, der anvender folinsyre, og især metabolske derivater af folinsyre, som substrat. Stofferne DK 172753 B1 12 kan under overvågning af kvalificeret fagpersonale anvendes til at hæmme eller forhindre vækst af svulster herunder choriocarcinoma, leukæmi, adenocarcinoma (kirtelsvulst) i kvindebryst, epidermid cancer (hudkræft) på hoved og hals, 5 squamous eller småcelle-lungekræft og forskellige lympho sarcomas. Stofferne kan også anvendes til behandling af fungoider og psoriasis.
Stofferne kan indgives oralt, men foretrukket indgives de 10 parenteralt, alene eller i kombination med andre terapeutiske midler, herunder andre antisvulstmidler, steroider etc. , i et pattedyr, der lider af svulstdannelse, og som har behov for behandling. Parenterale indgivningsmåder indbefatter intramuskulært, intrathecalt, intravenøst og in-15 traarterielt. Doseringsfastlæggelsen skal afbalanceres til den specifikke svulst, patientens tilstand og reaktionen, men almindelige doser vil være fra omkring 10 til omkring 100 mg/dag i 5-10 dage eller en enkelt dagstilførsel på 250-500 mg periodisk gentaget; for eksempel hver 14 dage.
20 Medens de har en lav giftvirkning i sammenligning med andre antimetaboliter, der anvendes nu, kan en giftreaktion ofte elimineres ved enten at reducere den daglige dosering eller indgive stoffet hver anden dag eller begge dele på én gang eller ved at indgive stoffet hver anden dag eller med stør-25 re mellemrum som for eksempel hver tredie dag. Orale doseringsformer indbefatter tabletter og kapsler, der indeholder fra 1-10 mg medikament per doseringsenhed. Isotoniske saltopløsninger, der indeholder 20-100 mg/ml kan anvendes til parenteral indgivning.
30
Efterfølgende eksempler vil tjene til yderligere illustration af opfindelsen. I NMR-dataene betegner "s" enkelt, "d" dublet, "t" triplet, "q" kvartet, "m" mangefold og "br" en bred top.
35 5
Eksempel 1 DK 172753 B1 13
Dimethyl-N-[6-(2-Pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]-py-rlmldln-6-yl)hex-5-ynoyl]-L-qlutamat
En blanding af 1,94 g (6 nunol) 2-pivaloylamino-4-hydroxy-6-brompyrido[2,3-d]-pyrimidin, 1,6 g (6 mmol) dimethyl-N-(hex-5-ynoyl)-L-glutamat, 0,11 g palladiumchlorid, 0,32 g triphenylphosphin, 0,05 g cuprojodid og 2,6 ml triethylamin 10 i 150 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og residensen chro-matograferet på silicagel med 1:9 methanol:methylenchlorid til syntetisering af dimethyl-N-[6—(2-pivaloyl-amino-4-15 hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-hex-5-ynoyl]-L-gluta- mat, smeltepunkt 159-160®C. Beregnet analyse for C25H3iNs°7: c * 58,47, H - 6,08, N *> 13,64. Fundet: C = 58,23, H - 5,97, N - 13,43.
20 På en tilsvarende måde ved at substituere dimethyl-N-(hex- 5-ynoyl)-L-glutaminat i ovenstående fremgangsmåde med N-(pent-4-ynoyl)-L-glutaminat kan man syntetisere dimethyl-N-[5-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-pent-4-ynoyl]L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev 25 der for dette stof fundet følgende fysiske konstanter: smeltepunkt 162-163®C, beregnet analyse for C34H29N507: C = 57,71, H = 5,84, N = 14,02; fundet: C = 57,94, H = 5,72, N = 13,99.
30 På lignende måde blev der ud fra dimethyl-N-acryyloyl-L-glutamat og dimethyl-N-(but-3-ynoyl)-L-glutaminat syntetiseret henholdsvis dimethyl-N-[3-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-acryloyl]-L-glutaminat og dimethyl-N- [4-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimi-35 din-6-yl)-but-3-ynoyl]-L-glutaminat.
DK 172753 B1 14
Ved at substituere dimethyl-N-(hex-5-ynoyl)-L-glutaminat med en ækvivalent mængde N-(hept-6-enoyl)-L-glutaminat i ovenanførte fremgangsmåde kan man syntetisere dimethyl-N-[7-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl )-5 hept-6-enoyl]L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev nedenstående fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 79-81 °C; beregnet analyse for C26H35N507: C = 58,01, H = 6,82, N = 13,53; fundet: C = 58,47, H = 6,48, N = 12,80.
10
Dimethyl-N-(hex-5-ynoyl)-L-glutaminat kan syntetiseres ved at lade hex-5-ynsyre (der fås ved at behandle hex-5-ynsyre med thionylchlorid) reagere med dimethyl-L-glutaminat i tilstedeværelse af en syreacceptor såsom triethylamin. Hex-15 5-ynsyre i sig selv kan syntetiseres for eksempel ved alkalisk hydrolyse af 5-cyanopenta-l-yn.
Dimethyl-N-acryloyl-L-glutaminat, dimethyl-N-(penta-4-yn-oyl)-L-glutaminat, dimethyl-N-(but-3-ynoyl)-L-glutaminat og 20 dimethyl-N-(hept-6-enoyl)-L-glutaminat syntetiseres tilsvarende fra de sure chlorider af henholdsvis acrylsyre, pent-4-ynsyre, but-3-ynsyre og hept-6-ensyre og dimethyl-L-glutaminat .
25 Eksempel 2
Dimethyl-N-[6-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahy-dropyrido[2,3-d]-pyrimldin-6-yl)-hexanoyl]-L-glutaminat 30 Til en opløsnng af 1,0 g dimethyl-N-[6-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-hex-5-ynoyl]-L-glut-aminat i 20 ml iseddikesyre blev der tilsat 300 mg platinoxid. Blandingen blev hydrogeneret under én atmosfæres tryk med omrøring gennem fire timer, katalysatoren fjernet ved 35 filtrering og filtratet koncentreret under reduceret tryk.
Chromatografering på silicagel ved eluering med 1:19 metha- DK 172753 B1 15 nol:chloroform gav 0,84 g (82,7%) dimethyl-N-[6-(2-pivalo-ylamino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimi-din-6-yl)-hexanoyl]-L-glutaminat med et smeltepunkt på 162-166“C. Beregnet analyse for C25H39N507: C = 57,57, H = 5 7,54, N = 13,43; fundet: C = 57,31, H - 7,25, N = 14,15.
På lignende måde blev dimethyl-N-[5-(2-pivaloylamino-4-hy-droxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-pen-tanoyl]-L-glutaminat syntetiseret ud fra dimethyl-N-[5-(2-10 pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl )-pent-4- ynoyl]-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev følgende fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 151-159eC. Beregnet analyse for C24H37N507: C = 56,79, H - 7,35, N = 13,80; fundet: C = 57,06, H = 7,22, N 15 - 13,86.
Ligeledes blev dimethyl-N-[3-(2-pivaloylamino-4-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-propionyl ]-L-glutaminat og dimethyl-N-[4-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-20 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl )-butyryl] -L- glutaminat syntetiseret ud fra N-[3-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido [ 2,3-d] -pyrimidin- 6-y 1) -acryloyl ] - L-glutami-nat, henholdsvis dimethyl-N-[4-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-but-3-ynoyl]-L-glutaminat.
25
Ved anvendelse af en ækvivalent mængde N-[7-(2-pivaloylami-no-4-hydroxypyrido[ 2,3-d]-pyrimidin-6-yl )-hept-6-enoyl] -L-glutaminat får man dimethyl-N-[7-(2-pivaloylamino-4-hydro-xy-5,6,7,8-tetrapyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)-heptanoyl]-L-30 glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev følgende fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 152- 160®C. Beregnet analyse for C26H41N507: C = 58,30, H = 7,72, N = 13,08; fundet: C - 58,51, H = 7,61, N = 12,87.
Eksempel 3 DK 172753 B1 16
Diethyl-N- [4-( 2-(2-Pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-5 hydropyrido[2,3-d]-pyrimldln-6-yl)ethyl)-cyclohex-l-yl]-L- qlutamlnat A. Fem gram 2-pivaloylamino-4-hydroxy-6-(4-carboxyphenyl-ethynyl)pyrido[2,3-d]-pyrimidin (beskrevet i europapatent- 10 ansøgning 87 308 921.3) og 1,60 g platinoxid i 200 ml tri-fluoreddikesyre blev hydrogeneret i et Parr-apparat ved stuetemperatur under 60 psi (4,14 bar)i 24 timer. Fjernelse af katalysatoren ved filtrering og koncentrering af filtratet gav 2-pivaloylamino-4-hydroxy-6-[2-(4-carboxycyclohex-15 1-yl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin som et hvidt bundfald, der blev yderligere renset ved søjle-chromatografi (Waters 200) ved eluering med 1:9 methanol:-dichlormethan. Smeltepunkt 218-2340C. Beregnet analyse for C21H32N4°4: c * 63,35, H - 7,97, N = 13,85; fundet: C - 20 63,30, H - 7,48, N = 13,57.
B. Til en opløsning af 2,40 g 2-pivaloylamino-4-hydroxy-6-[2-(4-carboxycyclohex-l-yl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyri-do[2,3-d]-pyrimidin i 50 ml tør N-methylpyrrolidon og 2,25
25 ml N-methylmorpholin blev der tilsat 2,75 g phenyl-N-phe-nylphospheraminochlorid. Denne blanding blev omrørt ved 0eC under en nitrogenatmosfære i 45 minutter, og 2,45 g di-ethyl-L-glutaminat blev tilsat, og omrøring ved stuetemperatur blev fortsat i 72 timer. Opløsningsmidlet blev fjer-30 net ved destillation ved 0,2 mm/60°C, og residensen blev chromatograferet på silicagel elueret med 1:19 methanol: chloroform med indvinding af 1,67 g (48%) diethyl-N-[4—(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl )ethyl)-cyclohex-l-yl]-L-glutaminat. Smelte-35 punkt 160-170°C. Beregnet analyse for C30H47N5O7: C
61,10, H = 8,03, N = 11,87; fundet: C = 61,38, H = 7,90, N
DK 172753 B1 17 = 11,84.
Eksempel 4 5 N-[6-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrldo[2,3-d]-py-rlmldin-6-yl)hexanoyl]-L-glutaminsyre
En opløsning af 0,5 g N-[6-(2-pivaloyl-amino-4-hydroxy-5, 10 6,7,8-tetrahydropyrldo[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)hexanoyl]-L- glutaminat i 75 ml 1,0 N vandig opløsning af natriumhydroxid omrøres ved stuetemperatur i 120 timer, og pH justeres derefter til 7,0 ved omhyggelig tilsætning af 5,0 N saltsyre. Vand blev fjernet under reduceret tryk, og den koncen-15 trerede opløsning blev så afkølet i et isbad. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret ved 80"C med indvinding af N-[6-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)hexanoyl]-L-glutaminsyre. Smeltepunkt: skumning ved 135*C, smeltning ved 180-195"C.
20 NMR (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,80 (s, br, IH), 7,90 (s, J = 8 Hz, IH), 6,20 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 4,08 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,63 (t, J - 10 Hz, IH), 2,40 (m, IH), 2,20 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,05 (t, J - 8 Hz, 2H), 1,84 (m, IH), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,20 (m, 6H).
25
Tilsvarende er N-[5-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)pentanoyl]-L-glutaminsyre blevet syntetiseret ud fra dimethyl-N-[5-(2-pivalonylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)pen-30 tanoyl]-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg er følgende fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 144“C (blødgøring og skumning); NMR (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,70 (s, br, IH), 8,01 (d, J = 6 Hz, IH), 6,17 (s, IH), 5,88 (s, 2H), 4,13 (m, IH), 3,17 (m, IH), 2,68 (t, J = 6 35 Hz, IH), 2,42 (m, IH), 2,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,07 (t, J -5 Hz, 2H), 1,88 (m, IH), 1,70 (m, 2H), 1,44 (m, 3H), 1,24 DK 172753 B1 18 (m, 4H).
N-[3—(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-py-rimidin-6-yl)propionyl]-L-glutaminsyre og N-[4—(2-amino-4-5 hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrldo[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)- butyryl]-L-glutaminsyre syntetiseres tilsvarende ud fra henholdsvis dimethyl-N-[3-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6, 7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)propionyl]-L-glutaminat og dimethyl-N-[4-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5, 10 6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)butyryl]-L- glutaminat.
På lignende måde syntetiseres N-[7—(2-amino-4-hydroxy-5, 6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)heptanoyl]-L- 15 glutaminsyre ud fra dimethyl-N-[7-(2-pivaloylamino-4-hy- droxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)hep-tanoyl]-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev følgende fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 185-195"C (skumning); NMR (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,68 (s, br, 20 IH), 8,01 (d, J - 10 Hz, IH); 6,20 (s, IH), 5,88 (s, 2H), 4,14 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,66 (t, J - 9 Hz, IH), 2,35 (m, IH), 2,20 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 1,89 (m, IH), 1,67 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,20 (m, 8H).
25 Analogt blev der ved anvendelse af diethyl-N-[4-(2-(2-pi-valoylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-py-rimidin-6-yl)ethyl)cyclohex-l-ylcarbonyl]-L-glutaminat syntetiseret N- [4-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)cyclohex-l-ylcarbonyl]-30 L-glutaminsyre. I et repræsentativt forsøg blev følgende fysiske konstanter fundet for dette stof: smeltepunkt 210-225eC; NMR (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,70 (s, br, IH), 7,90 (m, IH); 6,23 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 4,17 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,72 (t, J - 9 Hz, IH), 2,45 (m, IH), 2,27 (t, J = 6 35 Hz, 2H), 2,09 (m, IH), 1,96 (m, IH), 1,74 (m, 3H), 1,45 (m, 5H), 1,27 (m, 8H).
Eksempel 5 DK 172753 B1 19
Dimethyl-N- [5-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2, 3-d]-py-5 rimidin-6-yl)ethynyl)thlen-2-ylcarbonyl]-L-glutaminat A. En opløsning af 1,50 g (7,25 mmol) 5-brom-2-thiophen-carboxylsyre, flere dråber dimethylformamid og 2,21 ml thi-onylchlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer.
10 Opløsningsmidlet blev fjernet ved undertryk, og residensen blev genopløst i 10 ml tør methylenchlorid. Denne opløsning blev dråbevis tilsat til en isafkølet opløsning af 1,62 g dimethyl-L-glutaminat-hydrochlorid, 10 mg dimethylaminopy-ridin og 2,11 ml trimethylamin i 25 ml tør methylenchlorid.
15 Efter at tilsætningen var udført, blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 12 timer og derefter fortyndet med vand og ekstraheret med methylenchlorid. Det organiske ekstrakt blev vasket med 1,0 N saltsyre og mættet natriumbi-carbonatopløsning og derefter inddampet til et udbytte på 20 2,71 g (100%) dimethyl-N-[5-bromthien-2-yl-carbonyl]-L- glutaminat som en viskos olie, der kan anvendes til følgende fremgangsmåde uden yderligere rensning.
Dimethyl-N-[5-bromfur-2-ylcarbonyl]-L-glutaminat, der også 25 er en viskos olie, syntetiseres analogt ud fra 5-brom-2-fu-rancarboxylsyre.
Dimethyl-N-(5-brorathien-3-ylcarbonyl)-L-glutaminat kan syntetiseres på lignende måde ud fra 5-brom-3-thienylcarboxyl-30 syre.
B. En blanding af 1,70 g (6,32 mmol) 2-pivaloylamino-4-hy-droxy-6-ethynylpyrido[2,3-d]pyrimidin, 2,30 g (6,32 mmol) dimethyl-N-(5-bromthien-2-yl-carbonyl)-L-glutaminat, 44 mg 35 palladiumchlorid, 130 mg triphenylphosphin, 25 mg cuprojodid og 1,13 ml triethylamin i 30 ml acetonitril blev op- DK 172753 B1 20 varmet med tilbagesvaling igennem 3 timer og derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet ved undertryk, og residensen søjlechromatograferet (Waters 500) ved eluering med 1:19 methanol:methylenchlorid under ind-5 vinding af dimethyl-N-[5-(2-pival-oylamino-4-hydroxypyri- do[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethynyl)thien-2-ylcarbonyl]-L-glu-taminat med et smeltepunkt på 228-230°C. Beregnet analyse for C2&H27N507S: C = 56,41, H = 4,92, N = 12,65, S = 5,79; fundet: C = 56,64, H = 4,77, N - 12,88; S = 5,58.
10 På lignende måde kan man syntetisere dimethyl-N-[5-(2-pi-valoylamino-4-hydroxypyrido-[2, 3-d]-pyrimidin-6-yl)-ethy-nyl)-fur-2-ylcarbonyl]-L-glutaminat ved i ovenstående synteseforskrift at substituere dimethyl-N-(5-bromthien-2-yl-15 carbonyl)-L-glutaminat med en ækvivalent mængde dimethyl-N-(5-bromfur-2-yl-carbonyl)-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev der for dette stof fundet følgende fysiske konstanter: smeltepunkt 135°C (mørkfarvning), 181°C (dekompo-nering). Beregnet analyse for C26H25NsOe: C = 58,32, H = 20 4,71, N - 13,08; fundet: C = 58,58, H * 4,92, N = 13,11.
Tilsvarende kan man syntetisere dimethyl-N-[5-(2-pivaloyl-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethynyl)-thien- 3-ylcarbonyl]-L-glutaminat ved at substituere dimethyl-N-25 (5-bromthien-2-yl-carbonyl)-L-glutaminat i ovenstående syn tesefremgangsmåde med en ækvivalent mængde dimethyl-N-(5-bromthien-3-yl-carbonyl)-L-glutaminat.
30 Eksempel 6
Dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbo-nyl]-L-glutaminat 35
Til en opløsning af 0,5 g dimethyl-N-[5-(2-pivaloylamino-4- DK 172753 B1 21 hydroxypyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl )ethynyl )thien-2-yl-car-bonyl]-L-glutaminat i 30 ml iseddikesyre blev der sat: 1,5 g 5% palladium på kulstof. Blandingen blev hydrogeneret ved atmosfæretryk med omrøring igennem 18 timer, katalysatoren 5 blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret ved undertryk. Chromatografering på silicagel blev elueret med 1:19 methanol:chloroform, og udbyttet var 100 mg.
(19,7%) dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyri- do[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-10 aminat og 204 mg (40,2%) af det ønskede dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glutaminat med smeltepunkt 152-160eC. Beregnet analyse for C26H35N5°7S: c ” 55,60, H - 6,28, N = 12,47; fundet: C = 15 55,76, H = 6,23, N = 12,26. Det delvist hydrogenerede bi produkt kan rehydrogeneres til indvinding af mere af slutproduktet .
På tilsvarende måde er dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-20 hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)- ethyl)fur-2-yl-carbonyl]-L-glutaminat blevet syntetiseret ud fra dimethyl-N-[5-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl)ethynyl)fur-2-yl-carbonyl]-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev følgende fysiske konstanter 25 for dette stof fundet: smeltepunkt 155-162eC. Beregnet analyse for C26H33N5Oe: C 57,45, H = 6,12, N 12,88; fundet: C = 57,22, H = 6,08, N = 12,66.
Tilsvarende kan dimethyl-N-[5-( 2-(2-pivaloylamino-4-hy- 30 droxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl )- ethyl)thien-3-yl-carbonyl]-L-glutaminat syntetiseres ud fra dimethyl-N-[5-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl-ethynyl)thien-3-yl-carbonyl]-L-glutaminat.
Eksempel 7 DK 172753 B1 22 N- [5 — C 2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[2,3-d] 5 pyrimldln-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre
En opløsning af 100 mg dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-ethyl )thien-2-yl-carbonyl]-L-glutaminat i 15 ml 1,0 N van-10 dig natriumhydroxid omrøres ved stuetemperatur i 120 timer, og pH justeres derefter til 7,0 ved omhyggelig tilsætning af 5,0 N saltsyre. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret ved B0eC under indvinding af 61,5 mg (76,8%) N- [5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyri-15 do[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-gluta- minsyre med smeltepunkt 226-240“C. NME (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,80 (s, br, IH), 8,45 (d, J = 9 Hz, IH); 7,62 (d, J = 3 Hz, IH), 6,87 (d, J => 3 Hz, IH), 6,30 (s, IH), 6,04 (s, 2H), 4,28 (m, IH), 3,12 (m, IH), 2,84 (m, 3H), 2,36 (m, 20 IH), 2,02 (m, IH), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 3H).
På lignende måde blev N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]-pyrlmidin-6-yl)ethyl)-fur-2-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre syntetiseret ud fra dimethyl-N-[5-25 ( 2-( 2-pivaloylamino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido-
[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)-fur-2-ylcarbonyl]-L-glutaminat. I et repræsentativt forsøg blev der fundet følgende fysiske konstanter for dette stof: smeltepunkt 204-230“C
(skummende). NMR (DMS0-d6 300 MHz) 6: 9,80 (s, br, IH), 30 8,27 (d, J = 9 Hz, IH); 7,03 (d, J = 4 Hz, IH), 6,30 (s, IH), 6,25 (d, J - 4 Hz, IH), 6,04 (s, 2H), 4,30 (m, IH), 3,16 (m, IH), 2,65 (m, 3H), 2,42 (m, IH), 2,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,01 (m, IH), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 3H).
35 N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d] pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-3-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre DK 172753 B1 23 kan på lignende måde syntetiseres ud fra dimethyl-N-[5-(2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl) ethyl)thien-3-yl-carbonyl]-L-glutaminat.
5 Eksempel 8 IC50-værdlen for N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbo-nyl]-L-glutaminsyre i hele celler af humane leukæmicelle-10 linier CCRF-CEM er 0,0015 pg/ml. IC50-værdien for N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [2,3-d] - py rim i-din-6-yl )ethyl )-fur-2-ylcarbonyl]-L-glutaminsyre er 0,010 yg/ml. IC50-værdien for N-[4-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-15 carbonyl]-L-glutaminsyre er 0,0756 pg/ml.
IC50-værdierne for andre stoffer ifølge opfindelsen i hele celler af humane leukamicellelinier er følgende: 20 R1 R2 R3 r* pg/ml OH H _(CHj)2- H 0,023 OH H -(CH2)3- H 0,0075 25 OH H -(CH2)4- H 0,034 CH2-CH2 / \ OH H -CH XH- H 0,007 \ / CHj-CHj 30 DK 172753 B1 24
In vivo afprøvning mod forskellige svulster gav følgende værdier: 5 (a) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-aminsyre 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, 10 én dag)
Dosis mg/kg %Hæmning Giftighed 15 400 100 6/10 200 99 2/10 100 94 1/10 20--- 50 88 0/10 25 (b) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-aminsyre 30 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, 10 dage) H Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 35--- 6,25 giftig 10/10 3,12 100 6/10 40 1,56 100 0/10 0,78 93 0/10 DK 172753 B1 25 (c) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl )ethyl )thien-2-yl-carbonyl)-L-glut-aminsyre 5 B-16 melanoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, dag 1 og 7) 10 j---=====-—-=¾ I Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 200 93 4/10 15 100 73 3/10
50 38 0/9 I
20 (d) N- [ 5- (2- (2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl] -L-glut-aminsyre 25 C3H mammary adenocarcinoma tumorer i mus: (1P, daglig indgivning, dag 1, 4, 7 og 10) 30 Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 40 100 0/10 20 100 0/10 35--- 10 94 0/10 5 90 1/10 40 2,5 71 0/10 DK 172753 B1 26 (e) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl )ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-aminsyre 5 CA-755 adenocarcinoma tumorer i mus: (IP, daglig indgiv- ning, dag 1, 4, 7 og 10)
Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 10--- 40 83 0/10 I 20 78 0/10 15 (f) N- [5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut- 20 aminsyre CX-1 colon xenography i mus: (IP, daglig indgivning, dag 1, 4, 7 og 10) 25 i —
Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 40 giftig 10/10 30 20 91 9/10 10 94 6/10
5 90 3/10I
35 ¢=— —— ---- —* DK 172753 B1 27 (g) N- [5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyr±midin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-aminsyre 5 LX-l lung xenography i mus: (IP, daglig indgivning, dag 1, 4, 7 og 10) 10 Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 40 giftig 8/8 20 100 4/8 15--- 10 98 0/8 20 (h) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl-carbonyl]-L-glut-aminsyre 25 MX-1 Mammary xenography i mus: (IP, daglig indgivning, dag 1, 4, 7 og 10)
Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 30--- 40 giftig 10/10 20 giftig 9/9 35 10 96 5/10 5 84 3/10 ssssasss«esss=sBBBMaessss=sss^sssBSS=sssBsate:8i^ss=aa DK 172753 B1 28 (i) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [ 2,3-d] pyrimidin-6-yl )ethyl) fur-2-yl-carbonyl ] -L-glutamin-syre 5 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, otte dage)
Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 10--- 100 89 0/10 50 69 0/10 15 I 25 59 0/10 20 (j) N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl)fur-2-yl-carbonyl]-L-glutamin-syre 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, 25 dag 1, 4 og 7) I Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed | 30 20 100 0/10 10 100 0/10 5 97 0/10 35---- 2,5 98 1/10 11,25 29 0/10 0,625 1 0/10 DK 172753 B1 29 (k) N-[4-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl)butyryl]-L-glutaminsyre 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, 5 otte dage)
Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 10 50 98 1/10 25 88 0/10 12,5 62 0/10 15--- 6,25 11 1/10 3,12 0 0/10 20 (l) N- (4-[2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-12,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]cyclohexylcarbonyl)-L-glut- 25 aminsyre 6C3HED lymphosarcoma tumorer i mus: (IP, daglig indgivning, otte dage) 30 I"·" ...... n---1- — . . - i it I Dosis mg/kg % Hæmning Giftighed 100 22 0/9 35 50 5 0/10 25 4 0/10 12,5 18 0/101
40 — --- — A
DK 172753 B1 30
Sammenliqningsforsøg
Forbindelse A (sammenligningsforbindelse): N-[4-(2-{2-amino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido-5 [2,3-d]pyrimidin-6-yl}-ethyl)-benzoyl]-glutaminsyre (eksempel 22 i W0 86/05181)
Forbindelse B: N-[5-(2-{2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-10 [2,3-d]pyrimidin-6-yl)-ethyl)-thien-2-ylcarbonyl]-L- glutaminsyre (eksempel 7)
Forbindelse C: N-[5-(2-{2-amino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido-15 [2,3-d]pyrimidin-6-yl}-ethyl)-furan-2-ylcarbonyl]-L- glutaminsyre (eksempel 7)
Forbindelserne A, B og C undersøgtes med hensyn til deres evne til at hæmme human monofunktionel glycinamid-ribonu-20 cleotid-formyltransferase. i^-værdierne er følgende udtrykt i nanomol:
Forbindelse A 59,7 25 B 2,1 C 0,8
Forbindelse B er således ca. 30 gange stærkere virkende end forbindelse A.
30 Forbindelse C er ca. 75 gange stærkere virkende end forbindelse A.
Cytotoksiciteten in vitro af forbindelserne A og B over for CCRF-CEM-celler viser også, at B er meget stærkere virken-35 de.
DK 172753 B1 31
Forbindelse IC^q (pg/ml) A 0,007 5 B 0,001
In vivo mod 11 murine svære tumorer og humane tumor-xeno-grapher er forbindelse B mindst ligeværdig med forbindelse A i væksthæmning mod 6 tumorer og overlegen i forhold til 10 forbindelse A mod 5.
Forbindelse A Forbindelse B
Murine svære tumorer CA-755 60-80% 80-95% 15 6C3HED 95-100% 95-100% C3H (bryst) 95-100% 95-100%
Humane tumor-xenographer LX-1 80-95% 95-100% 20 CX-1 60-80% 80-95% MX-1 60-80% 60-80% HC-1 95-100% 95-100% HXGC3 95-100% 95-100% VRC5 95-100% 95-100% 25 PANC1 <60% 80-95% BXPC3 <60% 80-95% Særlig signifikant er virkningen mod PANC1 og BXPC3, to pancreas-xenografer, der er stærkt modstandsdygtige mod de 30 fleste antineoplastiske midler, herunder forbindelse A.
Claims (22)
- 32 DK 172753 B1
- 1. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- noyl)-glutaminsyrederivater, kendetegnet ved, at 5 de har formlen: R1 O O I Η« I * 8 2 C . CH-jCH-j-R -CNHCHCH5CH-,COR^ I \ I i H COOR^ 10 iL CH2 NH- ^ N"^ H IA 15 eller R1 I Η H /\ .C. -H O O f Y 3 i * I - ! I ^CH-)CH->-RJ-CNHCHCH-,CH0COR^ 20 ** CH, I 2 ioOR2 H IB 25. hvilke R1 er -OH eller -NH2, R2 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med (i) lavere alkoxy, (il) lavere alkyl-thio, (lii) halogen, (iv) én eller to phenylgrupper, der 30 hver for sig er usubstitueret eller mono-, di- eller tri- substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, eller nitro, eller (v) aroyl, R3 er en kulstof-kulstofbinding, alkylen med 1-4 kulstofa-tomer, cyclohexylen eller 35 5 DK 172753 B1 33 R5 A Q hvori, Q er -S- eller -0-, og R5 er hydrogen, chlor eller fluor, og konfigurationen omkring kulstofatomet med *mærke er S, samt 10 de farmaceutisk acceptable salte heraf.
- 2. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er -OH, og R2 er H. 15
- 3. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 er methylen, ethylen eller trimethylen. 20 4. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 3, kendetegnet ved at være (S,S)-N-[3-( 2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)propioyl]-L-glut-aminsyre eller (R,S)-N-[3-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-25 hydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl )propioyl]-L-glutaminsyre.
- 5. N-( 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 3, kendetegnet ved at være (S,S)-N-[4-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8- 30 tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl )butanoyl] -L-glut- aminsyre eller (R,S)-N-[4-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydropyrido- [2,3-d] pyrimidin-6-yl )butanoyl] -L-glutaminsyre.
- 6. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- 35 noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 3, kendeteg net ved at være (S,S)-N-[5-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8- 34 DK 172753 B1 tetrahydropyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl Jpentanoyl] -L-glut-aminsyre eller (R,S)-N-[3-(2-amino-5-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-ylJpentanoyl]-L-glutaminsy-re. 5
- 7. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 3, kendetegnet ved at være (S,S)-N-[6-(2-amlno-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl )hexanoyl] -L-gluta- 10 ininsyre eller (R,S)-N-[3-(2-amino-6-hydroxy-5,6,7,8-tetra- hydropyrido-[2,3-d]pyrlmidin-6-yl )hexanoyl] -L-glutaminsyre.
- 8. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 2, kendeteg- 15 net ved, at R3 er cyclohexa-1,4-diyl.
- 9. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 8, kendetegnet ved at være (S,S)-N-[4-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8- 20 tetrahydropyrido[2,3-d] -pyrimidin-6-yl) ethyl )cyclohex-l-yl- carbonyl]-L-glutaminsyre eller (R,S)-N-[4-(2-(2-amino-4-hy-droxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-ylJethyl (cyclohex-l-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre. 25 10. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 er Q
- 11. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-35 noyl)-glutaminsyrederivatifølge krav 10, kendeteg net ved, at R5 er hydrogen, og at Q er -S-. DK 172753 B1 35
- 12. N-(5,5,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka-noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 11, kendetegnet ved at være (S,S)-N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-5 tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)thien-2-yl- carbonyl]-L-glutaminsyre eller (R, S)-N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl-(thien-2-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre. 10 13. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R5 er hydrogen, og at Q er -O-.
- 14. N-(5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alka- 15 noyl)-glutaminsyrederivat ifølge krav 10, kendeteg net ved, at det er (S,S)-N-[5-(2-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethyl)furan-2-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre eller (R,S)-N-[5-(2-(2-amino- 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)e- 20 thyl(furan-2-yl-carbonyl]-L-glutaminsyre.
- 15. Anvendelse af en effektiv mængde af et glutaminsyrederivat ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament til bekæmpelse af neoplastisk vækst (svulstvækst) i pattedyr . 25
- 16. Farmaceutisk præparat til bekæmpelse af neoplastisk vækst (svulstvækst) i pattedyr, kendetegnet ved, at det i kombination med et farmaceutisk egnet bæremateriale indeholder et kvantum af et glutaminsyrederivat 30 ifølge krav 1, der ved indgivning i pattedyret i en enkelt eller flere dose(r) er effektivt til bekæmpelse af væksten.
- 17. Fremgangsmåde til fremstilling af et glutaminsyrederivat ifølge ethvert af kravene 1 til 14 med formlen: 35 DK 172753 B1 36 R1 o o I H H .1 . 11 , -CH^CH-j-R-’-CNHCHCH-.CH^COR2 N.·^ C'' 1 I || I ^*H COOR2 /''N /'s CH2 NH2 ^ N ^ Am " b H IA eller 10 R1
- 1 H. H 'θ' -H O O i ?·< . 3 I . I ! i ^ CH 2 CH -j -RJ —CNHCHCH -> CH COH A ch2 ' 1
- 15 H2N N' COOH H IB 20. hvilke R1, R2 og R3 har de 1 krav 1 angivne betydninger, eller de farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at et kemisk stof med formlen: r1 O O 25 1 Η H _ i * I 2. 'c^ .ch2ch2-r3-csthchch2ch2cor^ n/ 7A C-* I ; j l ^ H COORz U * L CH-, R4 ’ NH N ^ N ^ H 30 eller 35 DK 172753 B1 37 R1
- 1. H C\ - H ° 0 I i| - ^CH2CH2-R3-CNHCHCH,CH,COR2 ' , . Js> CH, I 2 2 . R4 NH ^ N" 2 COOR2*
- 5 H eller en blanding heraf, hvori
- 10 R1, R3, Q og R5 har de i krav 1 angivne betydninger, R2' er hydrogen, en lavere alkylgruppe, eventuelt substitueret med (i) lavere'alkoxy, (ii) lavere alkylthio, (ill) halogen, (iv) én eller to phenylgrupper, der hver for sig er usubstitueret eller mono-, di- eller trisubstitueret med 15 lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, eller nitrogrupper, eller (v) aroyl, eller en organisk silylgruppe, R4’ er hydrogen eller en acylgruppe, og konfigurationen omkring det med * markerede kulstofatom er S, 20 idet mindst enten R2’ eller R4 er forskellig fra hydrogen, hydrolyseres.
- 18. Mellemprodukt til anvendelse ved fremstillingen af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at det har formlen: R1 O O ! H H I * II -CH2CH,-Rj-CNHCHCH->CH->COR2 N / c* · ^ 1
- 30. I I I ^ H COOR2 * R4 2 H 35 eller DK 172753 B1 38 R1 t Η H / c \ -H O o Γ Ί ^ 3 11 * 11 2· ς I I ~ CH-jCH-j-R -CNUCHCH^CH^COR^ 4· Λ> ch2 2 2 I R NH ' N ^ N- 2 COOR^ ' H 10 eller en blanding heraf, hvori Rl, R3, Q og R5 har de i krav 1 angivne betydninger, R2 er hydrogen, en lavere alkylgruppe, eventuelt substitueret med (i) lavere alkoxy, (ii) lavere alkylthio, (iii) 15 halogen, (iv) én eller to phenylgrupper, der hver for sig er usubstitueret eller mono-, di- eller trisubstitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, halogen, eller nitrogrupper, eller (v) aroyl, eller trimethylsilyloxycarbonyl, R4 er hydrogen, en formylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, 20 der er forgrenet i 2-stillingen, eller trifluoracetyl, og konfigurationen omkring det med * markerede kulstofatom er S, idet mindst enten R2 eller R4 er forskellig fra hydrogen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19820188 | 1988-05-25 | ||
| US07/198,201 US4882333A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives |
| US19820788 | 1988-05-25 | ||
| US07/198,207 US4882334A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK215289D0 DK215289D0 (da) | 1989-05-02 |
| DK215289A DK215289A (da) | 1989-11-26 |
| DK172753B1 true DK172753B1 (da) | 1999-06-28 |
Family
ID=26893557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198902152A DK172753B1 (da) | 1988-05-25 | 1989-05-02 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0343801B1 (da) |
| JP (1) | JP2818198B2 (da) |
| KR (1) | KR0131589B1 (da) |
| CN (1) | CN1025334C (da) |
| AT (1) | ATE109480T1 (da) |
| AU (1) | AU611027B2 (da) |
| CA (1) | CA1340631C (da) |
| CY (1) | CY2055B1 (da) |
| DE (1) | DE68917211T2 (da) |
| DK (1) | DK172753B1 (da) |
| ES (1) | ES2057116T3 (da) |
| HU (1) | HU205356B (da) |
| IE (1) | IE63620B1 (da) |
| IL (1) | IL90179A (da) |
| NZ (1) | NZ229242A (da) |
| PT (1) | PT90635B (da) |
| RU (1) | RU2002747C1 (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03173890A (ja) * | 1989-09-21 | 1991-07-29 | Takeda Chem Ind Ltd | ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体 |
| IL96531A (en) * | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
| CA2032695A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-21 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| ZA932731B (en) * | 1992-04-23 | 1994-10-19 | Lilly Co Eli | Method of treating gar-transformylase-dependent tumors |
| US5608082A (en) * | 1994-07-28 | 1997-03-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors |
| HUT76853A (en) * | 1994-11-14 | 1997-12-29 | Warner Lambert Co | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5786358A (en) * | 1995-09-08 | 1998-07-28 | The Trustees Of Princeton University | Pyridopyrimidines as nonclassical antifolates |
| EP0904271A4 (en) * | 1996-05-01 | 2002-01-23 | Univ Princeton | 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [2,3-d] pyrimidines |
| CA2319424A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Eli Lilly And Company | Processes and intermediates useful to make antifolates |
| RU2305677C2 (ru) * | 2001-12-27 | 2007-09-10 | Адзиномото Ко., Инк. | Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов |
| RU2342360C2 (ru) * | 2003-01-09 | 2008-12-27 | Адзиномото Ко., Инк. | Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684653A (en) * | 1985-03-08 | 1987-08-04 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| ZA861235B (en) * | 1985-03-08 | 1986-10-29 | Univ Princeton | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
| NZ219971A (en) * | 1986-06-06 | 1989-08-29 | Univ Princeton | Tetrahydropyrido (2,3-d pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE60038B1 (en) * | 1986-06-30 | 1994-05-18 | Univ Princeton | 4(3H)-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidine derivatives |
-
1989
- 1989-05-02 DK DK198902152A patent/DK172753B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-03 IL IL9017989A patent/IL90179A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-04 DE DE68917211T patent/DE68917211T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-04 AT AT89304499T patent/ATE109480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-04 EP EP89304499A patent/EP0343801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-04 ES ES89304499T patent/ES2057116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 CA CA000599937A patent/CA1340631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-23 NZ NZ229242A patent/NZ229242A/xx unknown
- 1989-05-23 PT PT90635A patent/PT90635B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 RU SU894614259A patent/RU2002747C1/ru active
- 1989-05-24 AU AU35109/89A patent/AU611027B2/en not_active Ceased
- 1989-05-25 KR KR1019890007041A patent/KR0131589B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-25 HU HU892684A patent/HU205356B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-25 JP JP1132541A patent/JP2818198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 CN CN89103686A patent/CN1025334C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-12 IE IE176789A patent/IE63620B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 CY CY9802055A patent/CY2055B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE63620B1 (en) | 1995-05-17 |
| EP0343801B1 (en) | 1994-08-03 |
| KR0131589B1 (ko) | 1998-04-17 |
| ATE109480T1 (de) | 1994-08-15 |
| IE891767L (en) | 1989-11-25 |
| JPH0267281A (ja) | 1990-03-07 |
| PT90635A (pt) | 1989-11-30 |
| IL90179A (en) | 1994-02-27 |
| DK215289D0 (da) | 1989-05-02 |
| HK1000284A1 (en) | 1998-02-20 |
| IL90179A0 (en) | 1989-12-15 |
| AU3510989A (en) | 1989-11-30 |
| DE68917211D1 (de) | 1994-09-08 |
| CN1038098A (zh) | 1989-12-20 |
| CN1025334C (zh) | 1994-07-06 |
| KR900018100A (ko) | 1990-12-20 |
| JP2818198B2 (ja) | 1998-10-30 |
| RU2002747C1 (ru) | 1993-11-15 |
| CY2055B1 (en) | 1998-06-12 |
| NZ229242A (en) | 1990-10-26 |
| PT90635B (pt) | 1994-10-31 |
| EP0343801A2 (en) | 1989-11-29 |
| HU205356B (en) | 1992-04-28 |
| DK215289A (da) | 1989-11-26 |
| HUT50342A (en) | 1990-01-29 |
| ES2057116T3 (es) | 1994-10-16 |
| AU611027B2 (en) | 1991-05-30 |
| CA1340631C (en) | 1999-07-06 |
| EP0343801A3 (en) | 1991-05-02 |
| DE68917211T2 (de) | 1994-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2274913T3 (es) | Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada. | |
| JP3016876B2 (ja) | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 | |
| ES2249913T3 (es) | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. | |
| US5344932A (en) | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| US4882334A (en) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives | |
| JP2000501694A (ja) | 複素環置換シクロペンタン化合物 | |
| KR20190104632A (ko) | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 | |
| DK172753B1 (da) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat | |
| US8008310B2 (en) | Derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine, the preparation thereof, and the therapeutic application of the same | |
| ES2260300T3 (es) | Compuestos tetraciclicos sustituidos con amino utiles como agentes antiinflamatorios y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. | |
| JP6850361B2 (ja) | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| JP2025502931A (ja) | 薬物－リンカー複合体の調製方法 | |
| US4882333A (en) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives | |
| CZ16896A3 (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl) purin-6-ones, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use | |
| JPH03118394A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DK172896B1 (da) | 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem samt fremgangsmåder | |
| FR2896246A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| ES2200829T3 (es) | Analogos opticamente puros de la campotecina. | |
| JP2003506376A (ja) | １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体 | |
| HK1000284B (en) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d) pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives | |
| JPH02160780A (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
| JP2002544279A (ja) | イミダゾ含有複素環化合物、その組成物および使用 | |
| HU211492A9 (hu) | N-(5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]-pirimidin-6*il-etil-tienil- és furil-karbonil)-glutaminsav származékok Az átmeneti oltalom az 1-9. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |