[go: up one dir, main page]

EA023876B1 - Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена - Google Patents

Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена Download PDF

Info

Publication number
EA023876B1
EA023876B1 EA201301019A EA201301019A EA023876B1 EA 023876 B1 EA023876 B1 EA 023876B1 EA 201301019 A EA201301019 A EA 201301019A EA 201301019 A EA201301019 A EA 201301019A EA 023876 B1 EA023876 B1 EA 023876B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
benzyl
dioxino
alkyl
pyridin
Prior art date
Application number
EA201301019A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301019A1 (ru
Inventor
Азита Абейуордейн
Майкл Дж. Бёрке
Томас Мартин Джр. Керрейн
Маттью Рассел Нетертон
Анил Кумар Падяна
Лейна Луиса Смит-Кинан
Хиденори Такахаши
Майкл Роберт Тёрнер
Цян Чжан
Цин Чжан
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45922814&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023876(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201301019A1 publication Critical patent/EA201301019A1/ru
Publication of EA023876B1 publication Critical patent/EA023876B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I)в которой R-R, А, X и n являются такими, как определено в настоящем изобретении. Соединения формулы (I) применимы в качестве ингибиторов лейкотриен-А-гидролазы (LTAH) и для лечения связанного с LTAH нарушения. В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), способы применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений и способы получения этих соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к бензодиоксанам, которые применимы в качестве ингибиторов лейкотриен-А4-гидролазы (ЬТА4Н) и поэтому применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая астму, аллергию и сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда и удар. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений.
Уровень техники
Лейкотриены (ЬТ) представляют собой окисленные липиды, которые продуцируются клетками нескольких типов, включая нейтрофилы, мастоциты, эозинофилы, базофилы, моноциты и макрофаги. Первая обязательная стадия внутриклеточного синтеза ЬТ включает окисление арахидоновой кислоты 5липоксигеназой (5-ЬО) с образованием лейкотрйена А4 (ЬТА4), для этой стадии необходимо присутствие активирующего 5-липоксигеназу белка (РЬАР). Лейкотриен-А4-гидролаза (ЬТА4Н) катализирует гидролиз ЬТА4, приводящий к образованию лейкотрина В4 (ЬТВ4). Посредством связывания рецепторов ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2) ЬТВ4 стимулирует множество провоспалительных ответов (хемотаксис лейкоцитов, высвобождение цитокинов и т.п.). Путь лейкотрйена участвует в заболеваниях, в которых воспаление является критически важным компонентом патологии; такие заболевания включают рак, астму, атеросклероз, колит, гломерулонефрит и боль (обзор приведен в публикации М. Ре1егк-Со1беи апб \ν.Ρ. Непбегкоп, Л., Μ.Ώ., N. Епд1. 1. Меб., 2007, 357, 1841-1854).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют лейкотриен-А4гидролазу (ЬТА4Н), поэтому они применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью лейкотриенов, включая аллергические заболевания, заболевания легких, фиброзные, воспалительные и сердечно-сосудистые заболевания, и рак.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой X обозначает N или СН; п обозначает целое число, равное от 0 до 3;
К1 выбран из группы, включающей -Н или Р;
К2 и К3 все независимо выбраны из группы, включающей -Н и СН3;
А обозначает группу формулы -ΝΚ4Κ5, в которой
К4 и К5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н, -(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(411-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С]0)арнл и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных выше -(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(Сб-Сю)арилов и -(511-членных)гетероарилов указанных групп К4 и К5 необязательно независимо замещен 1-3 группами К6; где 2 группы К6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода указанного -(С1-С6)алкила, могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил, -С(О)0Н, -С(О)(С1-С6)алкил и -0(0)ΝΠ2;
или А обозначает (4-11-членное)^гетероциклическое кольцо формулы В
где указанное кольцо В может представлять собой неароматический 4-8-членный моноциклический радикал; мостиковый бициклический радикал; спироциклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I);
где указанное кольцо В может дополнительно содержать от 1 до 3 дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
где указанное кольцо В дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил; и где Ь отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(С -С6)алкиленов;
- 1 023876 каждый К6 независимо выбран из группы, включающей галоген, -ОК7, -СР3, -ΟΝ, -(С1-Сб)алкил, -С(О)К7, -С(О)2К7, -С(ОЖК7)2, -Ν(Κ7)2, -ΝΗ^Θ)Κ7, -\НС(О)\(Н Ь -8(О)2К7, -ΝΗ-δ(Θ)2-Κ7, -(СзС6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1-С6)алкилов, -О(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6-С10)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы К6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -СР3, -С^ (=О), -(С1-С6)алкил, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил, -ΝΗ2, -ЯН^-СДалкил, -ЫДС^СДалкил)^ ^(О)2(С^ С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; и каждый К7 независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил, -(С1С6)алкил-ОН, -(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С6)циклоалкил-ОН, -(4-11членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений.
Подробное описание изобретения
Определения.
ДХЭ = дихлорэтан,
ДХМ = дихлорметан,
ДЭА = диэтиламин,
ΌΙΒΑΡ-Η = диизобутилалюминийгидрид,
ДИПЭА = диизопропилэтиламин,
ДМА = диметилацетамид,
ДМАП = 4-диметиламинопиридин,
ДМЭ = диметиловый эфир,
ДМФ = диметилформамид,
ДМСО = диметилсульфоксид,
Е12О = этиловый эфир,
Е1ОАс = этилацетат,
ΕΌΗ = этанол,
ИПС = изопропиловый спирт,
ΚΗΜΌδ = бис(триметилсилил)амид калия,
ΜеСN = ацетонитрил,
МеОН = метанол,
ТВТи = 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат,
ТЭА = триэтиламин,
ТФК = трифторуксусная кислота,
ТГФ = тетрагидрофуран,
ТΜδСΡ3 = (трифторметил)триметилсилан.
Следует понимать, что термины соединения формулы (I) и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают одним и тем же значением, если не указано иное.
В наиболее широком варианте осуществления (первый вариант осуществления настоящего изобретения) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше, и к их фармацевтически приемлемым солям, описанным выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения.
В другом варианте осуществления (второй вариант осуществления настоящего изобретения) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в первом варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой группа А представляет собой группу формулы -ΝΚ4Κ5.
В другом варианте осуществления (третий вариант осуществления настоящего изобретения) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в первом варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой группа А представляет собой (4-11-членное)Н-гетероциклическое кольцо формулы В
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил, и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где каждый -(С1-С6)алкил указанных групп К4 и К5, если он содержится, необязательно независимо замещен 1-3 группами К6.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в предыдущем варианте осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в ко- 2 023876 торой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил, и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где указанный -(С1-Сб)алкил указанной группы К5 замещен -(Сз-С6)циклоалкилом, -(4-11-членным)гетероциклоалкилом, -(С6С10)арилом или -(5-11-членным)гетероарилом; где каждый из указанных -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11членных)гетероциклоалкилов, -(С6-Сю)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -СР3 и -С(О)ОК8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил, и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где указанный -(С1-С6)алкил указанной группы К5 независимо замещен 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -§(О)2К8 и -ИНС(О)К8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой К4 и К5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или -(С1С6)алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному во втором варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил, и К5 обозначает -(С3-С6)циклоалкил, -(411-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных выше -(С3-С6)циклоалкильных, -(4-11-членных)гетероциклоалкильных, -(С6-С10)арильных и -(5-11членный)гетероарильных групп указанной группы К5 необязательно независимо замещена 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -§(О)2К8 и -ИНС(О)К8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанное кольцо В представляет собой 4-8-членный моноциклический радикал.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в предыдущем варианте осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанный 4-8-членный моноциклический радикал выбран из группы, включающей азетидин, тетрагидропиррол, пиперидин, гексаметиленимин, 1,2-диазетидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидродиазепин, изоксазолидин, оксазолидин, тетрагидро-2Н-1,3-оксазин, морфолин и гексагидро1,4-оксазепин; где указанное моноциклическое кольцо дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанное кольцо В представляет собой спироциклический гетероциклический радикал.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в предыдущем варианте осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанный спироциклический гетероциклический радикал выбран из группы, включающей
- 3 023876
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанное кольцо В может представлять собой мостиковый бициклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в предыдущем варианте осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанный 6-11-членный конденсированный бициклический радикал или мостиковый бициклический радикал выбран из группы, включающей
- 4 023876
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой Ь обозначает -СН2-.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой Ь отсутствует.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в третьем варианте осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой указанное 4-8-членное гетероциклическое кольцо В выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и азепанил; где каждое из указанных выше азетидинильных, пирролидинильных, пиперидинильных и азепанильных колец необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=0), -С(О)ОН, С(О)О-(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил; и где Ь отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(С1-С6)алкиленов; и где
К6 выбран из группы, включающей галоген, -ОК7 , -СР3, -0Ν, -(С1-С6)алкил, -С(О)К7, -С(О) 2К7, -С(О)\(К Ь -Ν(Κ7)2, -\НС(О)К , -\НС(О)\(К Ь -8(О)2К7, -\Н-8(О);-К , -(Сз-Сб)циклоалкил, -(4-11членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1С6)алкилов, -О(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6Сп^арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы К6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -СР3, -С^ (=О), -(С1-С6)алкил, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил, -ΝΗ2, ^Н(С1-С6)алкил, -Ж(С’1-С6)алкил)2. -8(О)2(С1-С6)алкил, -(С3С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в любом из указанных выше вариантов осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой X обозначает Ν.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), описанному в любом из указанных выше вариантов осуществления, за исключением предыдущего варианта осуществления, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой X обозначает СН.
Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые получены в соответствии с общими схемами синтеза, примерами и по методикам, известным в данной области техники.
Таблица 1
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении
Соединение № Структура Название
о/773 1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин· 2-ил)бензил]пирролидин
- 5 023876
Название
4-(4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил)бензил]морфолин
1- (4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин2- ил)бензил]-4,4-диметилпиперидин
8-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил)бензил]-2,8диазаспиро[4.5]декан-1-он
1- (4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин2- ил)бензил]-4-фторпиперидин (1 з,48)-7-[4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил)бензил]-7азабицикло[2.2.1 ]гептан 4-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1диоксид_
- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил} -Ν,Νдиметилпиперидин-4-карбоксамид (38)-1 -(4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил)бензил]пирролидин-3-ол
-({1 -(4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил)бензил]пиперидин-3ил}метил)пирролидин-2-он_
- {4-(4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил)бензил]пиперазин-1 -ил} этанон
2- {[4-(2,3-дигидро-1,4-бензо диоксин2-ил)бензил]амино} -1 -(пирролидин1-ил)этанон
Ν-{4-[(23)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил} -Ν-метил1 -(метилсульфонил)пиперидин-4амин μ {4-((4-((28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}(метил)амино]пиперидин1-ил}этанон
Название
3-[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил]2.3- дигидро[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридин
7-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2- ил)бензил]-5,6,7,8тетрагидро( 1,2,4]триазоло[4,3_ а]пиразин___
3- (4-((1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метил]фенил} -2,3дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
3- [4-(морфолин-4-илметил)фенил]2.3- дигидро(1,4]диоксино(2,3Ь]пиридин (ЗК)-1-{4-[(28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}шгаеридин-3-карбоновая _ кислота_ (38)-1- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}пиперидин-3-карбоновая _ кислота_
1.(1 -(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2,2,2_ трифторэтанол_
2-(1-(4-((28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2р ил]бензил}пиперидин-4-ил) 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Ν-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил)бензил]-2-метилпропан-2-амин (2К)-Н-[4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил )бензил]бутан-2 амин
-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензо диоксин2-ил)бензил]-Ы-метилпиперидин-4карбоксамид
4- ( 1-(4-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил) бутановая кислота
- 6 023876
- 7 023876
Соединение № Структура Название
о Г
1-(4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-
52 V у 2-ил)бензилЗ-И-(2-
/—( но гидроксиэтил)пиперидин-4-
ъ° карбоксамид
53 1 - {1 -[4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2- ил)бензил1пиперидин-4-ил}мочевина
1 -[4-(2,3-дигидро-1,4-бензо диоксин-
54 2-ил)фенил]-М-(пиридин-3- илметил)метанамин
1 -(4-(2,3-дигидро-1,4-бензо диоксин-
55 2-ил)фенил]-М-[(1 -метил-1 Н-
N 1 имидазол-4-ил)метил]метанамин
56 О° /~ν7 2-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензо диоксин-2-ил]бензил} -1,2,3,4-
рС» тетрагидроизохинолин-4-карбоновая
о кислота
л 0 (1К,38)-3-((4-((28)-2,3-днгидро-1,4-
57 <р<рр· бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)циклопентанкарбон
овая кислота
Л1 3-((4-((28)-2,З-дигидро-1,4-
58 Λ=Λ!Τν?ΟΗ бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)4,4-диметилпентановая кислота
59 /=П.......а- Г) иР7 1-((4-((28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)циклопентанкарбон
ΗΟ'^'θ овая кислота
Ν-(4-[(2δ)-2,3-дигидро-1,4-
60 С Л— 0 \=/ Ν—V V/ / )=о НО бензодиоксин-2-ил]бензил}-Г4-
метилглицин
61 1. (4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-
σ’ т ил ]бензил} пирролидин-3-карбоиовая кислота
транс-4-((4-((28)-2,3-дигидро-1,4-
62 рэр-сч бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)циклогексанкарбон
1 овая кислота
Соединение Хе Структура Название
цис-4-((4-((28)-2,3-дигидро-1,4-
63 у_^ у^ /-^ о бензодиоксин-2-
\_^~ν И”\-/фН ил]бензил}амино)циклогексанкарбон
овая кислота
1-[(ЗК.)-3-((4-[(28)-2,З-дигидро-1,4-
64 бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)пирролидин-1- илЗэтанон
65 ρχν λο 1-((38)-3-((4-((28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2-
О° и-Ό ил]бензил}амино)пирролидин-1-
ил1этанон
транс-4-((4-((28)-2,З-дигидро-1,4-
66 бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)циклогексанкарбок
Ύ^ι л
самид
М-(4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
67 О-° н> бензодиоксин-2-ил]бензил)-М-
метилциклогексанамии
1 - (4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
68 ο-θ бензодиоксин-2-ил]бензил}-2- метилпиперидин
69 '—' он (1-(4-((28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2- ил]бензил} пиперидин-3-ил)метанол
л /У ΐ1 2-(1-(4-((28)-2,З-дигидро-1,4-
70 бензодиоксин-2-
и °н ил]бензил}пипериднн-4-ил)этанол
71 Ν-{4-[(28)-2,З-дигидро-1,4- бензо диоксин-2-ил]бензил}пропан-2- амин
72 Ν-(4-[(28)-2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-1-
°\ метоксипропан-2-амин
Ν-{4-[(28)-2,З-дигидро-1,4-
73 Ч—/-° Н~~\ бензо диоксин-2-ил]бензил) пропан-1 -
амин
Р-\ /г\ Ν-{4-[(28)-2,З-дигидро-1,4-
74 Р/ \А бензодиоксин-2-ил]6ензил}-М-
метилэтанамин
75 РР 1 - (4-[(28)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2-ил]фенил}-НМ- диметилметанамин
- 8 023876
- 9 023876
Название
-[(1 - (4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2нл)бензил}пиперидин-4ил)метил]пирролидин-2-он транс-К-(4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-4метилциклогексанамин_ (18,2К.)-2-((4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}амино)циклопентанол (13.28) -2-((4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}амино)циклопентанол
Ы-(4-[(23)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}тетрагидро-2Н-пиран-3амин_;_
Ν-циклогексил-Н- (4-((28)-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2ил]бензил} -Ν’,Ν'-диметилэтан-1,2диамин (18.28) -2-[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}(метил)амино]циклогексан ол_ (1К,28)-2-[(4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензо диоксин-2 ил]бензкл }(метил)амино]циклогексан ол
4- (4-((25)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-3метилморфолин
5- ((4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}амино)-1 метилпиперидин-2-он_
М-(4-[(23)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ыэтилциклопентанамин_
Ν-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил)бензил}-Н,1диметилпиперидин-4-амин
4-(((4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2и л] бензил} амино )мети л ] фено л
Соединение №
Структура
Название
112
2-(4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензо диоксин-2-ил]бензил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ол
113
114
115
116
117
118
119
1- (4-(2,3-дигидро-1,4-бензодноксин2- ил)бензил]пиперидин-3-карбоновая кислота
-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2-ил)бензил]пиперидин-3карбоксамид (38)-1 -(4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил)бензил]-3фторпирролидин
9- (4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,9диазаспиро[5.5]ундекан-1-он
7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7диазаспиро(4.4]нонан-2-он
1-(7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензо диоксин-2-ил]бензил}-1,7диазаспиро[4.4]нон-1-ил)этанон
7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7диазаспиро[4.4]нонан-1 -карбоксамид
120
121
122
9-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метил2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-1-он 8-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метил2,8-диазаспиро[4.5]декан-1 -он
7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил}-1(метилсульфонил)-1,7диазаспиро[4.4]нонан
- 10 023876
Соединение № Структура Название
123 О N ар 2-(7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,46ензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7диазаспиро[4.4]нон-1 -ил)ацетамид
124 ,Λ· ар (7-(4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензо диоксин-2-ил]бензил} -1,7диазаспиро[4.4]нон-1 -ил)ацетонитрил
125 8-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-2,8- диазаслиро(4.51 декан-1 -он
126 сыга1 α;)ΧΓΌ (38)-3-[4-(пирролидин-1- илметил)фенил]-2,3- дигидро[1,4]диоксиио[2,3-Ъ]пиридин
127 ар% о 7-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксиио(2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-1,7- диазаспиро[4.4]нонан-2-он
128 -р аР 1 _(7- (4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил} -1,7диазаспиро[4.4]нон-1 -ил)-2метоксиэтанон
129 8-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил} -2-метил-2,8диазаспироГ4.51декан-1-он
130 9-((8)-4-(2,3- Дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)бензил]-2-метил-2,9диазаспиро(5.51ундекан-1-он
131 «АО- 1-(4-((28)-2,3-дигндро-1,4бензодиоксин-2-ил]бензил } -1,4диазепан-5-он
Соединение Ха Структура Название
132 «АО- 1-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-1,4-диазепан-5-он
Ύ°
133 Р θΑ НО^О Ν-(2-( (4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}амино)этил]ацетамид
134 . ύ (Х^ 3-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2ил]бензил}пиперидин-4ил)пропановая кислота
135 С^- н-^О Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}циклопентанамин
136 1-(4-((38)-2,3- дигидро(1,4]диоксино(2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}пиперидин-3- карбоксамид
137 ХХЬ 4=7 (38)-3-(4-[(4-метилпиперидин-1- ил)метил)фенил}-2,3- дигидро[1,4)диоксино(2,3-Ь]пиридин
138 ср^-о Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ъ]пиридин3-ил]бензил}-М-метил-2-( пиридин-2ил)этанамин
139 сро-0 (38)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]- 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3- Ь]пиридин
140 Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил1бензил}-Ы-метилэтанамин
141 <л рО \=/ Ν—\ ν- а Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро(1,4]диоксино(2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил} -Ν-этилэтанамин
- 11 023876
Соединение № Структура Название
142 Ν-{4-[(38)-2,3- . дигидро[1,4]диокеино[2,3-Ъ]пиридин- 3-ил]бензил}-14- метилциклопентанамин
143 (38)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1ил)метил] фенил } -2,3 дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ъ]пиридин
144 9 ОН (3Κ)-1-{4-[(33)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}пирролидин-3-ол
145 ср~^р (38)-3-{4-[(1з, 4з)-7азабицикло[2.2.1 ]гепт-7илметил]фенил} -2,3дигидроГ1,41диоксиноГ2,3-Ь1пиридин
146 и ° (1-{4-[<33)-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол
147 сР^Рр он (38)-1-{4-[(38)-2,3дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3 -и л]бензи л } пирролидин-3 -о л
148 1-(4-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1- ил)этанон
149 ИН 3-(1-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил} пиперидин-4-ил)пропан1-ол
150 сро-θ (38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4- илметил)фенил]-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
151 птга 0* А 4-(1-{4-[(35)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил} пиперидин-4ил)бутановая кислота
152 „.γΟΧφ А* 1-{4-[(33)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3 -ил]бензил} -М-метилпиперидин-4карбоксамид
Соединение № Структура Название
153 ср^оч 1-[4-({4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}амино)пиперидин-1- ил1этанон
154 6* X 1-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-М-(2- гидроксиэтил)пиперидин-4- карбоксамид
155 Ср^Р (38)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1- ил)метил]фенил}-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-ь]пиридин
156 ИР......СИ 4 р—О Ν-Λ ^—N ί ) ъ (38)-3-(4-(5,6- дигидро[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)илметил)фенил]-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
157 о-» в-ьо Ν-{4-[(33)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3 -и л] бензил } -2-мети л-1 (пирролидин-1 -ил)пропан-2-амин
158 ν» <Н (38)-3-{4-[(3-метоксипиперидин-1- ил)метил]фенил}-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
159 сУ 1-(4-((38)-2,3- дигидро[ 1,4] диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}пиперидин-4- карбонитрил
160 ИЖ σ° л Ν-(1-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}пиперидин-4- ил)ацетамид
161 ^н. О (38)-3-(4-((1,1- диоксидотиоморфолин-4- ил)метил]фенил}-2,3- дигидроГ 1,41диокснноГ2,3-Ь]пиридин
162 .-.ста,, ώ' 0 (1-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино(2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил} пиперидин-4ил)(морфолин-4-ил)метанон
163 сР'Ин σ 1-((1-(4-((38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ъ]пиридин- 3-ил]бензил}пиперидин-3- ил)метил]пирролидин-2-он
- 12 023876
Соединение № Структура Название
164 ^СГС!^ А· · 4-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил}пиперазин-1 карбоксамид
165 X 8-{4-[(35)-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}-1,3>8- триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион
166 /° (38)-3-{4-[(3-метоксиазетидин-1- нл)метил]фенил}-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
167 ср-θΊτθψ- Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил}-1- (метилсульфонил)пиперидин-4-амин
168 X?......<х ^.0 (38)-3-{4-[(3-метоксипирролидин-1- ил)метил]фенил}-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
169 Ср-^’Х’т0 Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь] пиридин3-ил]бензил} -Ν-метил-1 (метилсульфонил)пиперидин-4-амин
170 σ° V (38)-3-(4-{[4-(2метоксиэтокси)пиперидин-1 ил]метил }фенил)-2,3дигидроГ1,41диоксиноГ2,3-Ыпирндин
171 χχη 2- (1-{4-[(35)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3- ил]бензил}пиперидин-4-ил)-К,Мдиметилацетамид
172 (38)-3-(4-{[4- (метилсульфонил)пиперидин-1 - ил]метил}фенил)-2,3- дигидро[ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
173 Ν-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,41диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил1бензил}циклобутанамин
174 Соединение № о ? Структура Г нц-% δ сХ о. ,0 К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2-ил]бензил } -1 (метилсульфонил)пиперидин-4-амин Название
175 1-(1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4- бензодиоксин-2- ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевина
176 Η»'8- δ сХ N 111 Ν-( 1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4' бензодиоксин-2илЗбензил}пиперидин-4ил)метансульфонамид
177 0 ссА 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2- ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил
°=/ о о &
178 14-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2- ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид
179 1 °γΝΗ 0 (Х^ 1 - {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-илЗбензил}-Ыметилпиперидин-4-карбоксамид
- 13 023876
Соединение № Структура Название
180 °уад (1-{4-[(28)-2,3-ДИГидро-1,4* бензодиоксин-2-
хУ ил]бензил}пиперидин-4- ил)(морфолин-4-ил)метанон
со
Xх 4-(1‘{4-[(28)-2,3-ДИ гидро-1,4-
181 у ι^Υ1 бензодиоксин-2- ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановая
са ад кислота
ОХ° [(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
182 бензодиоксин-2-
ад ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусная
ох кислота
183 г гад V он [(38)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2-
ад ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусная
а/ кислота
ад
ад [(ЗК)-1-{4-[(28)-2,3-ДИГИдро-1,4-
184 ад бензодиоксин-2-
лг1 ил]бензил}пирролидин-3-ил]уксусная
СО «ЧХ кислота
ад°
с; 1-(4-{4-[(38)-2,3-
185 Дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-
ХУ 3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)этанон
ад ад
он Л и
1-{4-[(38)-2,3-
186 хУ дигидро[1,4)диоксино[2,3-Ь]пиридин- 3-ил]бензил}пиперндин-4-ол
сс ад
Соединение № Структура Название
О ί ни ин, ό
187 1-(1-{4-[(38)-2,3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-
хУ 3-ил]бензил}пиперидин-4- ил)мочевина
188 а;: ό О N (38)-3-(4-{[4- (метилсульфонил)пиперазин-1 -
г^У ил]метил}фенил)-2,3-
XX дигидро [ 1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин
а: ад ΟγΟΗ 6 1-{4-[(38)-2,3-
189 ад дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновая
ад адад кислота
190 ад %< о- 7Н 0 Ν-(1-{4-[(38)-2,3- дигидро[ 1,4] Диоксино[2,3-Ь]пиридин3-ил]бензил}пиперидин-4-
ад X ил)метансульфонамид
садад» (18,ЗК.)-3-({4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
191 ад°г бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)циклопентанкарбон
овая кислота
хадад 1 -{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
192 а? бензодиоксин-2ил]бензил) пиперидин-4-ол
193 сад ада„ 1 - {4-[(2К)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2- ил]бензил}пиперидин-4-ол
ХадСХ 8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-
194 бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-
диазаспиро[4.5]декан-1 -он
- 14 023876
- 15 023876
- 16 023876
Соединение № Структура Название
236 4- {[{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2- ил]бензил}(этил)амино]метил}бензой ная кислота
237 4-[(бутил {4-((28)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2- ил]бензил}амино)метил]бензойная кислота
238 3-{[{4-[(23)-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2- ил]бензил}(этил)амино]метил}бензой ная кислота
239 Сс.;гХКО^ 4-{4-[(8)-4-(2,3дигидробензо[ 1,4]диоксин-2ил)бензил]пиперазин-1илметил}бензойная кислота
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, приведенных в табл. 1, и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту; 4-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
(3 8)-3-{4-[(1§,48)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
(3 8)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин;
7-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксамид;
7- {4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он; 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту; (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4дион;
(3 8)-3-{4-[(3-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; К-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-К-метилацетамид; 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин;
(3К)-1-{4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол; К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
4-[(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4ил)метанон;
(3 8)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; 8-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
1-{4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил; 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-метилпиперидин-4-карбоксамид; 8-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он; К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2метилпропанамид;
К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1-гидроксициклопропанкарбоксамид;
К-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-К-этилциклопентанамин; 1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-метилпиперидин-4-карбоксамид; Ν-{4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-К-метилциклопентанамин; 1-[(1-{4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-ил)метил]пирролидин-2-он;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин;
Ν-{4-[(3 8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1ил)пропан-2-амин;
К-циклогексил-Ы-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-К,К-диметилэтан-1,2диамин;
К-(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид; Ν-{4-[(3δ)-2,3 -дигидро [1,4] диоксино [2,3 -Ь] пиридин-3 -ил] бензил}-И-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
- 17 023876 (3 8)-3-[4-(иирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-карбоксамид;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид;
Ы-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Н-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4карбоксамид;
(38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту; 1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан1-он;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-ол; М-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
3- (1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)пропан-1-ол; (3§)-3-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-этилэтанамин; М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4амин;
(3 8)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] фенил}-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин; 1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон; [(3К)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусную кислоту; (1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;
4- [(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту; (3 8)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
(3 8)-3-{4-[(3 -метоксипирролидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин и М-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М,2-диметилпропан-2-амин; или фармацевтически приемлемой соли каждого из приведенных выше соединений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей:
(38)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-метилциклопентанамин;
М-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
(3 8)-3-{4-[(3 -метоксипиперидин-1 -ил)метил] фенил}-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин; (3§)-3-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин; М-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид; (3§)-3-{4-[(18,48)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридин;
(3 8)-3-[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин; М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-этилэтанамин; Ы-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-Н-метилацетамид; М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1ил)пропан-2-амин;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол;
8-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4ил)метанон;
Ы-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Н-метилпиперидин-4-карбоксамид;
7- {4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он; (38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
3- (1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан1-он;
(3 8)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
4- (1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту; (3К)-1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол; 1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон;
- 18 023876
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил;
Ы-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2метилпропанамид;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-карбоксамид;
(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;
8-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4дион;
Ы-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1-гидроксициклопропанкарбоксамид;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
Ы-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4амин;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид;
4-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин;
1-[(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-ил)метил]пирролидин-2-он;
7- {4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
1-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;
Ы-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-М-этилциклопентанамин;
М-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-М-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту;
4-[(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(3§)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
(3 §)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] фенил}-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;
8- {4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он;
Ы-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
4-[(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил] бензойную кислоту;
Ы-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Ы-метилпиперидин-4-карбоксамид;
4-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту;
7-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксамид;
Ы-циклогексил-Н-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-Н,М-диметилэтан-1,2диамин;
[(3К)-1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусную кислоту;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин и
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-Ы-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4карбоксамид; или фармацевтически приемлемой соли каждого из приведенных выше соединений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или большее количество соединений формулы (I), определенных в любом из указанных выше вариантов осуществления, или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Другие более конкретные определения приведены ниже.
Термин (С1-С6)алкил означает разветвленные или не разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры -(Οι -С6)алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентан, изопентил, неопентил, н-гексан, изогексаны (например, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,3-диметилбутил и 2,2-диметилбутил). Следует понимать, что любой атом углерода (С1-С6)алкильной группы может являться положением присоединения к другой группе или фрагменту, если это возможно с химической точки зрения.
Термин (С3-С6)циклоалкил означает неароматический 3-6-членный моноциклический карбоциклический радикал. Примеры (С3-С6)циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклогексил,
- 19 023876 циклопентил и циклогексил.
При использовании в настоящем изобретении термин (С6-С10)арил означает ароматические углеводородные кольца, содержащие от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включает моноциклические кольца и бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры С6-С!0-арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
При использовании в настоящем изобретении термин 4-11-членный гетероцикл включает стабильный неароматический 4-8-членный моноциклический гетероциклический радикал или стабильный неароматический 6-11-членный конденсированный бициклический, мостиковый бициклический или спироциклический гетероциклический радикал. 4-11-Членный гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или большего количества гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероцикл может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Неограничивающие примеры неароматических 4-8-членных моноциклических гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1/6, -тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных конденсированных бициклических радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных мостиковых бициклических радикалов включают 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных спироциклических гетероциклических радикалов включают 7-азаспиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]октанил и 7-азаспиро[3,4]октанил.
При использовании в настоящем изобретении термин 5-11-членный гетероарил включает ароматические 5-6-членные моноциклические гетероарилы и ароматические 7-11-членные гетероарильные бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, где гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, такие как Ν, О и 8. Неограничивающие примеры 5-6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиранил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и пуринил. Неограничивающие примеры 7-11членных бициклических гетероарильных колец включают бензимидазолил, 1,3-дигидробензимидазол-2он, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3б]пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензопиранил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил.
Следует понимать, что если гетероциклил или гетероарил содержит кольцевой атом 8, то такой кольцевой атом 8 может содержаться в кольце в его двухвалентной, четырехвалентной или шестивалентной форме, т.е. в виде -8-, -8(О)- или -8(О)2-.
Каждый арил или гетероарил, если не указано иное, включает его частично или полностью гидрированные производные. Например, хинолинил может включать декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может включать его гидрированные производные, такие как тетрагидронафтил. Другие частично или полностью гидрированные производные арильных и гетероарильных соединений, описанных в настоящем изобретении, должны быть очевидны для специалиста с общей подготовкой в данной области техники.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как означающий атомы, отличающиеся от атомов углерода, такие как О, Ν и 8.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Символ означает положение присоединения группы К к фрагменту.
Во всех алкильных группах или углеродных цепях один или большее количество атомов углерода могут необязательно быть заменены гетероатомами О, 8 или Ν, следует понимать, что, если Ν не является замещенным, то он представляет собой ΝΗ, также следует понимать, что в разветвленной или неразветвленной углеродной цепи гетероатомы могут заменять концевые атомы углерода или внутренние атомы углерода. Такие группы могут быть замещены, как это описано выше в настоящем изобретении, группами, такими как оксогруппа, что приводит к таким определениям, но не ограничивается только ими, как алкоксикарбонил, ацил, амидая группа и тиооксогруппа.
Для всех соединений, раскрытых выше в настоящей заявке, в случае, если название будет противоречить структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой.
Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических препаратах, содержащих в качестве активного вещества одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма активного агента комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, идентична указанному активному агенту, но отличается тем, что один или большее количество атомов
- 20 023876 указанного активного агента заменены на атом или атомы, обладающие атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно обнаруживается в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые можно включить в активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, по хорошо известным методикам, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С,
С, Ν, О, О, Р, Р, 8, Р и С1 соответственно. Активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или большее количество указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше соединений, содержащих один или большее количество асимметрических атомов углерода, которые могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Изомеры следует понимать, как означающие энантиомеры и диастереоизомеры. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в К- или 8-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций.
Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются химически стабильными, что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит свободную валентность, или карбанион не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) соединение, применимое в настоящем изобретении, или его фармакологически активный метаболит, или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит следует понимать, как означающий любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способное к ферментативному или химическому метаболизму. Он включает, например, гидроксилированные или окисленные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ^(С1-С4-алкил)4 +.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит применение пролекарств соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение, раскрытое выше в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
Общие методики синтеза
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам, примеры которых приведены ниже, и методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники и описанным в химической литературе. На каждой из представленных ниже схем группы К1 -К3 и А являются такими, как определено выше для соединения формулы (I), если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе Примеры синтеза.
На приведенной ниже схеме 1 представлена общая методика синтеза соединений формулы (I), в которой X обозначает СН (бензодиоксановые ингибиторы ЬТАН4).
- 21 023876
Схема 1
На приведенной ниже схеме 2 представлена общая методика синтеза соединений формулы (I), в которой X обозначает Ν (8-азабензодиоксановые ингибиторы ΕΤΑΗ4).
Схема 2
Общая схема синтеза 8-азабензодиоксановых ингибиторов
На схемах 1 и 2 использующиеся исходные вещества и реагенты имеются в продаже или специалисты в данной области техники могут легко их получить по методикам, описанным в химической литературе и в приведенном ниже разделе Примеры синтеза.
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и, как понятно специалисту в данной области техники, конкретные реагенты или условия можно менять в соответствии с тем, что необходимо для конкретных соединений, без проведения слишком большого объема исследований.
Примеры синтеза
Общие методики.
Если не указано иное, то все реакции проводят при комнатной температуре (примерно 25°С), в инертной атмосфере (например, аргон, Ν2) и в безводной среде. Все соединения характеризуют с помощью по меньшей мере одной из следующих методик: 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) и определение температуры плавления.
Обычно за протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС. Промежуточные продукты и конечные продукты очищают с помощью по меньшей мере одной из следующих методик:
флэш-хроматография на силикагеле; перекристаллизация;
хиральная ВЭЖХ с использованием колонки СЫта1рак ΑΌ-Η 20x500 мм или колонки СЫга1рак ОЭΗ 20x500 мм и при элюировании в изократическом режиме смесью изопропанола и гептанов с добавлением 0,1% диэтиламина (ДЭА) при 7,5 мл/мин, с использованием колонки СЫта1рак ОЭ-Η 20x500 мм и при элюировании в изократическом режиме смесью изопропанола и гептанов при 7,5 мл/мин;
хиральная ВЭЖХ с надкритической жидкостью (НКЖ) с использованием колонки Кед18Раск 3,0x25,0 см при элюировании в изократическом режиме смесью МеОН, изопропиламина (ИПС) и надкритического диоксида углерода при 125 бар и 80 мл/мин; и/или
ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием полупрепаративной колонки С18 при элюировании в градиентном режиме смесью МеС№0,1% ТФК/Н2О+0,1% ТФК или смесью МеС№0,1% муравьиной кислоты/Н2О+0,1% муравьиной кислоты.
Приведены данные МС для найденных [М+Н]+. Для бромсодержащих соединений приведены [М+Н]+ для одного или двух изотопов брома (т.е. 79Вг и 81Вг).
Методики ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), использующиеся для характеризации и выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в приведенных ниже табл. 2а и 2Ь.
- 22 023876
Таблица 2а
Методики ЖХ/МС и времена удерживания (КТ (комнатная температура))
Методика ЖХ/МС Время (мин) Подвижная >аза Скорость Колонка
Н2О (0,1% МК*) СНзСИ (0,1% МК) потока (мл/мин)
0 95 5 2,5 Картридж Αβίίβηΐ ΖοτΒβχ С18 8В 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,7 5 95 2,5
2 5 95 2,5
2,1 95 5 2,5
2,3 95 5 2,5
2 0 70 30 2,5 Картридж А{р1еп1 гогЬахС18 8В 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,7 5 95 2,5
2 5 95 2,5
2,1 70 30 2,5
2,3 70 30 2,5
3 0 99 1 2,5 Картридж АдПеп! гогЬахС18 8В 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,7 50 50 2,5
2 5 95 2,5
2,1 5 95 2,5
2,3 99 1 2,5
4 0 95 5 1,5 Αβίΐεηι ΖογΒοχ ЕсНрзе ХОВ-С8 5 мкм, 4,6х 150 мм
7 5 95 1,5
9 5 95 1,5
9,3 95 5 1,5
10 95 5 1,5
5 0 99 1 2,5 Картридж Α§ί1εη( гогЬах С18 8В 3,5 мкм, 4,6x30 мм
1,6 80 20 2,5
1,7 5 95 2,5
2 5 95 2,5
2,1 99 1 2,5
23 .......... 99 1 2,5
6 0 99 1 1,5 Колонка ΑβίΙ^ηΙ 2огЪах ЕсНрзе ХОВ-С8 5 мкм» 4,6x150 мм
2 80 20 1,5
7 5 95 1,5
9 5 95 1,5
9,3 99 1 1,5
10 99 1 1,5
7 0 88 12 1,5 Колонка А§Иеп1 8В-С18 1,8 мкм, 3x50 мм
0,25 70 30 1,5
0,3 60 40 1,5
1,19 5 95 1,5
1,75 0 100 1,5
8 0 60 40 1,5 Колонка АеПеи!
Методика Время Подвижная фаза Скорость Колонка
ЖХ/МС (мин) Н2О сн3см потока
(0,1% (0,1% МК) (мл/мин)
МК*)
Ж12 15 85 1,5 ЕсПрзе С8 1,8 мкм,
1,75 0 100 1,5 3x50 мм
0 95 5 1,5
0,25 50 50 1,5 Колонка А§Пеп(
9 0,3 70 30 1,5 8В-А<2 1,8 мкм,
1,3 10 90 1,5 3x50 мм
1,7 0 100 1,5
0 95 5 1,5 Колонка Αβϊίβηΐ
10 3,8 10 90 1,5 ЗВ-С18 1,8 мкм,
4,5 0 100 1,5 3x50 мм
* МК = муравьиная кислота)
- 23 023876
Таблица 2Ь
Методики ЖХ/МС и времена удерживания (КТ)
Методика ЖХ/МС Время (мин) Подвижная ( ►аза Скорость потока (мл/мин) Колонка
95% Н2О 2 + 5% СНзСИ (0,05% муравьино й кислоты) ΟΗ3ΌΝ (0,05% муравьино й кислоты)
11 0 90 10 0,8 ВЕН 2,1x50 мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм
1Д9 5 95 0,8
1,7 5 95 0,8
12 0 90 10 0,8 ВЕН 2,1x50 мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм
1,19 0 100 0,8
1,7 0 100 0,8
13 0 95 5 0,6 Колонка \Уа1егз Н88 ТЗ 2,1x100 мм, 18 мкм
4,45 0 100 0,6
5 0 100 0,6
14 0 100 0 0,6 Колонка АУа1ег8 Н55 ТЗ 2,1x100 мм, 18 мкм
1 100 0 0,6
4,45 0 100 0,6
5 0 100
15 0 90 10 0,6 ВЕН 2,1x50 мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм
4,45 0 100 0,6
4,58 0 100 0,6
Синтез промежуточных продуктов Получение (8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензальдегида (А)
При перемешивании к раствору пирокатехина (23,8 г, 216 ммоль) в ацетоне (300 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат цезия (84,4 г, 259 ммоль) и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (60 г, 216 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют воду (200 мл). Осадок отфильтровывают и растирают с ЕЮАс (150 мл) и получают А-1 в виде твердого вещества.
К раствору А-1 (50,0 г, 163 ммоль) в безводном ТГФ (375 мл) добавляют уксусный ангидрид (23,0 мл, 244 ммоль), ТЭА (34,0 мл, 244 ммоль) и ДМАП (199 мг, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ЕЮАс (250 мл). Органический раствор промывают водой (2x100 мл), 0,25н. раствором НС1 (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл) и сушат над №-ь8О4. После удаления летучего растворителя остаток растирают с 5% раствором ЕЮАс в гептане (1500 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе и получают А-2.
К дегазированному ДМФ (500 мл) добавляют А-2 (41,0 г, 117 ммоль), (18,28)-(+)-Ν-(4толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин (756 мг, 2,10 ммоль) и димер пентаметилциклопентадиенилродий(Ш)дихлорида (Ср*КЬС12) (319 мг, 0,520 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, продувая ее аргоном, и по каплям обрабатывают комплексом муравьиная кислота/триэтиламин (5:2, 31 мл, 72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при 0°С в течение 2 ч, разбавляют с помощью ЕЮАс (600 мл) и промывают разбавленным вдвое насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают путем пропускания через слой силикагеля (400 мл) при элюировании смесью ЕЮАс/гептан (1:1,3 л) и получают А-3 в виде твердого вещества.
К раствору А-3 (24,6 г, 69,0 ммоль) в МеОН (125 мл) добавляют раствор ЬЮН-Н2О (5,8 г, 137 ммоль) в воде (125 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток разбавляют водой и нейтрализуют 1н. водным раствором НС1 до обеспечения значения рН, равного 6. Полученную смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбонат натрия, рассо- 24 023876 лом, сушат над №-^О4. фильтруют и концентрируют и получают А-4 в виде масла.
При 0°С к раствору трифенилфосфина (32,7 г, 125 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (24,7 мл, 125 ммоль) в ТГФ (безводный, 400 мл) в течение 30 мин добавляют раствор А-4 (35 г, 113 ммоль) в ТГФ (безводный, 200 мл). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и концентрируют. Остаток энергично перемешивают в гептане (1,8 л) в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают гептаном. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% ЕЮАс в гептане) и получают А-5 в виде твердого вещества.
К дегазированному аргоном раствору А-5 (30,7 г, 105 ммоль) в ДМФ (безводный, 400 мл) добавляют Ζη(ί’Ν)2 (12,4 г, 105 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рб2(бЬа)3) (2,9 г, 3,2 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (ЧррГ) (3,5 г, 6,3 ммоль). Полученную смесь продувают аргоном и перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой диатомовой земли и промывают с помощью ЕЮАс. Фильтрат разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x400 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом и перемешивают с активированным углем (80 г). Через 30 мин смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют. Остаток растирают с 2% раствором ЕЮАс в гептане (1 л) и фильтруют и получают А-6 в виде твердого вещества.
Раствор А-6 (11,1 г, 46,7 ммоль) в ТГФ (безводный, 400 мл) при 0°С по каплям обрабатывают с помощью □ [ВАЕ-Η (25 мас.% в толуоле, 77,8 мл, 117 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают с помощью ЕЮАс (250 мл), затем с помощью насыщенного раствора тартрата калия-натрия (400 мл). Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (300 мл) и водой (300 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и промывают водой, 1н. раствором ΗΟ и рассолом и сушат над №^О4. После фильтрования через слой диатомовой земли фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% ЕЮАс в гептане) и получают искомый продукт в виде твердого вещества.
Получение (±)-4-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-2-ил)бензальдегида (В)
При перемешивании к раствору А-1 (1,2 г, 3,9 ммоль) в ЕЮΗ (40 мл) добавляют борогидрид натрия (295 мг, 7,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, реакцию останавливают 1н. раствором ΗΟ (10 мл) и смесь концентрируют для удаления ЕЮШ Твердый остаток отфильтровывают, промывают водой сушат в вакууме и получают В-1 в виде твердого вещества.
Искомый продукт синтезируют из В-1 по методике, описанной для синтеза А из А-4.
Получение ^)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензальдегида (С)
К раствору 2-хлор-3-гидроксипиридина (25,0 г, 193 ммоль) и 2,4'-дибромацетофенона (53,6 г, 193 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляют С§2СО3 (75,4 г, 232 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь при перемешивании выливают в 1 л воды. Фильтрование смеси дает С-1 в виде твердого вещества.
Раствор С-1 (30,0 г, 91,9 ммоль), димера Ср*КЬС12 (0,57 г, 0,92 ммоль) и N-((1К,2К)-2-амино-1,2дифенилэтил)-4-метилбензолсульфонамида (1,0 г, 2,8 ммоль) в безводном ДМФ (400 мл) охлаждают до 0°С и продувают аргоном в течение 20 мин, затем по каплям добавляют смесь муравьиная кислота:ТЭА (смесь состава 5:2; 28,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, продувая аргоном. Реакционную смесь медленно при энергичном перемешивании добавляют к 1,5 л воды. Фильтрование
- 25 023876 дает С-2 в виде твердого вещества.
Раствор С-2 (10,0 г, 30,4 ммоль) в ДМЭ (350 мл) нагревают при 60°С, медленно добавляют КНМО8 (61,5 мл, 0,5М в толуоле) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают водой, смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (0-40% ЕЮАс в гептанах) и получают С-3 в виде твердого вещества.
К дегазированному раствору С-3 (5,50 г, 18,8 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) добавляют Ζη(ί'.’Ν)2 (2,2 г, 18,8 ммоль) и бррГ (1,0 г, 1,9 ммоль), затем добавляют Рб2(бЬа)3 (0,86 г, 0,90 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат при энергичном перемешивании медленно выливают в 1 л воды. Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гептанах) и получают С-4 в виде твердого вещества.
Раствор С-4 (3,5 г, 14,7 ммоль) в 125 мл ТГФ охлаждают до 0°С в бане со льдом. Через капельную воронку в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 25 мл 1,5М раствора ОГВАЬ-Н (36,7 ммоль, 2,5 экв.) в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию осторожно останавливают с помощью ЕЮАс (всего 200 мл), затем с помощью 100 мл воды и 400 мл насыщенного водного раствора соли Рошеле и смесь перемешивают в течение 5 мин. Всю смесь переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл ЕЮАс и экстракты объединяют и промывают 0,5н. раствором НС1 (100 мл). В кислом слое обнаруживают небольшое количество продукта. Кислый слой охлаждают до 0°С, нейтрализуют насыщенным раствором NаНСО3 и дважды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают рассолом и сушат над безводным №-ь8О4 и выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 0-80% ЕЮАс/гептан и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Получение (±)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)бензальдегида (Ό)
Соединение Ό-1 синтезируют из С-1 по методике, описанной для синтеза В-1.
Искомое соединение синтезируют из Ό-1 по методике, описанной для синтеза С из С-2. Получение 2,2,2-трифтор-1-пиперидин-4-илэтанола (Е)
Раствор Е-1 (500 мг, 2,00 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (ТМ8СР3) (863 мг, 6,00 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) охлаждают до -25°С и обрабатывают 1,3-бис(1-адамантил)имидазол-2-илиденом (3,4 мг, 0,010 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и обрабатывают 2н. раствором НС1 (2 мл). После завершения обработки смесь нейтрализуют с помощью №ЮН (5М, 0,7 мл), концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентный режим, 10-90% МеС№П2О) и получают Е-2 (ЖХ/МС, методика 1; К! = 0,88 мин; ЭР+ (электрораспыление в режиме положительных ионов) т/ζ [М+Н]+ 318,2).
Смесь Е-2 (524 мг, 1,65 ммоль) и 10% палладия на угле (200 мг) в МеОН (16 мл) перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и
- 26 023876 фильтрующий слой промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют и получают искомый продукт.
Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пиперидин-4-илпропан-2-ола (Р)
Раствор бензилового моноэфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 г, 3,80 ммоль), 2,3,4,5,6пентафторфенола (0,77 г, 4,18 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (0,86 г, 4,18 ммоль) в диоксане (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гептан) и получают Р-2.
К раствору Р-2 (200 мг, 0,47 ммоль) в ДМЭ (1,0 мл) при -50°С добавляют ТМ8СР3 (139 мг, 0,98 моль) и тетраметиламмонийфторид (43 мг, 0,47 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95%, МсС'^/вода) и получают Р-3.
Смесь Р-3 (670 мг, 1,74 ммоль) и 10% палладия на угле (210 мг) в МеОН (17 мл) перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрующий слой промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют и получают искомый продукт (Р).
Получение гидрохлорида метилового эфира 4-метилпиперидинкарбоновой кислоты ^-1)
При перемешивании к раствору трет-бутилового моноэфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,00 г, 4,10 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют НС1 (5 мл, 4 М раствор в диоксане). Через 18 ч смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в МеОН (3 мл) и раствор при перемешивании обрабатывают с помощью ЕьО (45 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат и получают искомое соединение.
Приведенные ниже промежуточные продукты также получают по методике, описанной для синтеза Т-1
Синтез соединений формулы I.
Общие методики А-Е (методики восстановительного аминирования).
Пример общей методики А. Получение 8-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (пример 125)
- 27 023876
с
ТЭА (0,12 мл, 0,83 ммоль) добавляют к смеси соединения С (100 мг, 0,42 ммоль) и 2,8диазаспиро[4.5]декан-1-онгидрохлорида (158 мг, 0,83 ммоль) в 2 мл ДХМ. Добавляют одну каплю уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 10 мин, добавляют ацетоксиборогидрид натрия (132 мг, 0,83 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь растворяют в 2 мл смеси МеС'Н/Н2О (1:1). Смесь очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 0-95% МеС’Н/Н2О и получают искомый продукт.
Пример общей методики В. Получение трет-бутилового эфира (±)-4-[4-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-2-ил)бензил] пиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору соединения В (100 мг, 0,420 ммоль) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (93 мг, 0,50 ммоль) в ДХЭ (4 мл) добавляют уксусную кислоту (50 мг, 0,83 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (141 мг, 0,67 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (5 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 5-85% МеС№0,1% ТФК/Н2О+0,1% ТФК). Объединенные фракции концентрируют и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (5 млх3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают искомый продукт.
Пример общей методики С. Получение метилового эфира 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-2-ил)бензил] пиперидин-4-илметил}бензойной кислоты
Раствор соединения А (100 мг, 0,42 ммоль), гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидин-4илметилбензойной кислоты (146 мг, 0,54 ммоль), цианоборогидрида натрия (52 мг, 0,83 ммоль) и ТЭА (0,08 мл, 0,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
Пример общей методики Ό. Получение метиламида 1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 25)
Раствор соединения В (40 мг, 0,17 ммоль) и метиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты (47,2 мг, 0,332 ммоль) обрабатывают уксусной кислотой (0,01 мл). После встряхивания в течение 1 ч добавляют раствор триацетоксиборогидрида натрия (70,6 мг, 0,33 ммоль) в ДМА (0,5 мл) и полученную смесь встряхивают в течение ночи. Смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДМСО (0,8 мл), фильтруют
- 28 023876 и очищают на колонке для полупрепаративной ВЭЖХ С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 5-85% МеСN+0,1% ТФК/Н2О+0,1% ТФК и получают искомое соединение.
Пример общей методики Е. Получение метилового эфира 4-{[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин2-ил)бензиламино]метил}бензойной кислоты
Раствор соединения А (310 мг), метил-4-(аминометил)бензоатгидрохлорида (338 мг), цианоборогидрида натрия (162 мг) и ДИПЭА (0,3 мл) в МеОН (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
В табл. 3 приведен перечень ключевых реагентов, использующихся для получения соединений примеров 1-191 в соответствии с общими методиками А, В, С, Ό, Е или Р, как показано на приведенной ниже схеме реакции.
Т аблица 3
Примеры соединений, синтезированные по общим методикам А, В, С, Ό, Е или Р
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика жх/мс 1М+н]+ К1 (мин)
1 сн рацеми- ческий Ό В 10 296,2 1,20
При- мер X® X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [м+нг Ю (мин)
2 сн рацеми- ческий υί фо В 10 312,2 1,20
3 сн рацеми- ческий и В 10 338,4 1,20
4 сн рацеми- ческий В 10 379,4 1,10
5 сн рацеми- ческий и в 10 328,4 Ы1
6 сн рацеми- ческий N р В 10 322,4 1,13
7 сн рацеми- ческий Ό- О в 10 360,4 1,40
8 сн 8 '€ψ> В 10 381,3 0,67
9 сн рацеми- ческий О°„ в 10 312,4 1,04
10 сн рацеми- ческий Όφ в 10 407,4 1,14
11 сн рацеми- ческий Νφ О в 10 353,40 1,47
12 сн рацеми- ческий уг/С* н 2 в 10 353,40 1,57
13 сн 8 -¼ Фф- °'о А 10 417,40 1,62
- 29 023876
При* мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [Μ+нГ ΚΙ (мин)
14 сн 8 о А 10 381,40 1,57
15 N рацеми- ческие О В 10 297,40 0,97
16 СН рацеми- ческий Ό ЧЛ Ν-Ν В 10 349,40 2,14
17 N рацеми- ческий -N•^1 о в 10 361,20 1,66
18 N рацеми- ческий о в 10 313,40 0,89
19 СН 8 О 'ΤιΓ^-'^ΟΗ с 1 354,52 0,55
20 СН 8 О с 354,24 0,56
21 СН 8 11% г с 408,26 0,71
22 сн 8 ХМ, с 1 476,23 0,77
гМ
23 сн рацеми- ческий н Ύ ϋ 11 298,2 0,7
24 сн рацеми- ческий ϋ 11 298,2 0,73
При· мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью · —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС (М+Н]+ κι (мин)
-Ν-Μ
25 сн рацеми- ческий Χ-Αγ,Ο й 11 367,3 0,66
Λ
26 сн рацеми- ческий ХМл ϋ 11 396,3 0,73
27 сн рацеми- ческий XX он Ό 11 340,2 0,66
28 сн рацеми- ческий θγ°Η ϋ 11 368,3 0,72
29 сн рацеми- ческий χν« ϋ 11 368,5 0,7
30 сн рацеми- ческий О ϋ 11 339,2 0,56
31 сн рацеми- ческий Ό Μ О 11 367,2 0,65
32 сн рацеми- ческий О \—О ϋ 11 326,2 0,67
33 сн рацеми- ческий 1 О 11 314,2 0,71
34 сн рацеми- ческий V он ϋ 11 312,2 0,65
35 сн рацеми- ческий Ят н О ϋ 11 394,2 0,65
36 сн рацеми- ческий X о / ϋ 11 312,4 0,68
При- мер X® X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* Я1 (мин)
37 сн рацеми- ческий Х\,с? 0 ϋ 11 423,3 0,69
38 сн рацеми- ческий Οχ 1 ϋ 11 395,3 0,70
39 сн рацеми- ческий 0 ϋ 11 388,2 0,66
40 сн рацеми- ческий Ό 0 11 324,3 0,79
41 сн рацеми- ческий ϋ 11 310,2 0,78
42 сн рацеми- ческий ϋ 11 361,2 0,79
43 сн рацеми- ческий ϋ 11 296,2 0,75
44 сн рацеми- ческий 0-0 ОН ϋ 11 402,3 0,82
45 сн рацеми- ческий ϋ 11 298,2 0,75
46 сн рацеми- ческий -ν0>-^ν ϋ 11 306,8 0,73
47 сн рацеми- ческий -а ϋ 11 326,2 0,74
48 сн рацеми- ческий Ол н ϋ 11 403,2 0,71
49 сн рацеми- ческий νο ϋ 11 367,2 0,68
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * -—А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* К( (мин)
50 сн рацеми- ческий ' νΧ^Ί 1—\ 0 Ε> 11 407,3 0,73
51 сн рацеми- ческий θγ- 0 Ο 11 381,3 0,73
52 сн рацеми- ческий н \^ΑΥ'Ν'^'ΟΗ 0 ϋ 11 397,3 0,67
53 сн рацеми- ческий Ό-Λ н 0 11 368,2 0,67
54 сн рацеми- ческий N ϋ 11 333,2 0,66
55 сн рацеми- ческий / ; г-Ν ϋ 11 336,2 0,59
ΎΎΊ
56 сн 8 ϋ 11 402,3 0,75
сАон
57 сн 8 ΗΝ,,^χ ,Ο 'И>-4 он Ο 11 354,1 0,63
58 сн 8 4- °η ϋ 11 370,2 0,70
59 сн 8 Η^ΟΗ ϋ 11 354,2 0,66
60 сн 8 ·<Υ 1 он ϋ 11 314,3 0,63
- 32 023876
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* К< (мин)
86 СН 8 >-•0 η2ν-< О О 11 366,9 0,63
87 СН 8 но-» 'и-О О и 354,4 0,68
88 СН 8 он Р 11 313,3 0,64
89 СН 8 но-г 'г0 Р 11 353,9 0,70
90 СН 8 но р 11 340,8 0,59
91 СН 8 ь он о 11 311,8 0,57
92 СН 8 Р 11 311,1 0,75
93 СН 8 Р 11 339,1 0,49
94 СН 8 -ор Р 11 407,2 0,63
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* ке (мин)
95 СН 8 Чу Р 11 377,8 0,78
96 СН 8 лУ/-™ 0 Р 11 397,3 0,56
97 СН 8 но. >-0 Р 11 339,8 0,65
98 СН 8 О° Р 11 340,2 0,63
99 СН 8 Сс» Р 11 407,4 0,62
100 СН 8 йЮ..... Р 11 338,2 0,76
101 СН 8 но 'й-Ъ Р 11 325,8 0,62
102 СН 8 но 'йвЪ Р 11 325,7 0,6
103 СН 8 ю ϋ 11 326,3 0,61
104 СН 8 —N \ Р 11 395,2 0,8
105 СН 8 >ЧЧ но Р 11 353,9 0,66
106 СН 8 >-0 но Р 11 353,9 0,67
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью · —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС (м+нр Ю (мин)
107 СН 8 '—О ϋ И 325,9 0,61
108 СН 8 йО° \ 0 11 352,9 0,56
109 СН 5 ϋ 11 338,4 0,71
НО СН 8 0 11 353,1 0,44
111 СН 8 'я~тХ ϋ 11 348,1 0,64
112 СН 8 οχ 0 11 374,1 0,66
113 СН рацеми- ческий 0 Ό^0Η А 13 354,4 1,1
114 СН рацеми- ческий Ν—ч 0 νη2 А 13 353,4 1,0
115 СН рацеми- ческий Ν—\ А Ϊ3 314,4 1,0
116 СН 8 -<Ъ А 12 393,1 1,3
117 СН 8 Ν—, / ΥχΝ^-0 А 13 365,4 1,3
118 СН 8 \ °г / \χΝ А 13 393,4 1,2
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с —Α Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС (М+Щ* К( (мин)
119 СН 8 А 13 393,4 1,1
120 СН 8 --оЬ А 7 407,3 0,7
121 СН 8 ... Ν—, Τ / \χΝ А 13 393,4 1,1
122 СН 8 А 7 429,5 0,7
123 СН 8 Ο V, ί X А 7 408,3 0,6
124 СН 8 А 7 390,3 0,7
125 N 8 -оЬ А 11 380,4 0,4
126 N 8 Ό А 11 297,2 0,4
127 N 5 Ьех А 11 366,2 0,4
128 СН 8 Ν—, ./5 А 11 423,3 0,6
- 34 023876
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]+ КС (мин)
129 N $ '—Ζ \ А 11 394,2 0,4
130 N 8 -сЬ А 11 408,3 0,5
131 СН 8 А 11 339,2 0,6
132 N 8 а А 13 340,2 0,9
133 N 8 ΊΓ^° А 11 328,2 0,4
134 СН 8 О А 13 382,4 0,6
135 N 8 'йЮ Ό 11 311,1 0,52
136 N 8 Ν^, О СН, ϋ 11 354,1 0,42
137 N 8 -О- Ό 11 325,1 0,53
138 N 8 ϋ 11 362,1 0,51
139 N 8 -о Ό 11 325,1 0,52
140 N 8 / \ ϋ 11 285,3 0,43
141 N 8 Ν—ч С ϋ 11 299,1 0,47
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с ПОМОЩЬЮ * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* К.С (мин)
142 N 8 ϋ 11 325,1 0,53
143 N 8 0. Ώ 11 340,1 0,31
144 N 8 ''•№^2^......ОН ϋ 11 313,1 0,41
145 N 8 0 Н ϋ 11 323,1 0,49
146 N 8 -<Р°Н ϋ 11 341,1 0,43
147 N 8 ο 11 313,1 0,41
148 N 8 лУ» ϋ 11 368,1 0,41
149 N 8 О^-°н Ό 11 369,1 0,47
150 N 8 О ο 11 327,1 0,44
151 N 8 ϋ 11 397,1 0,51
152 N 8 <У” ϋ 11 368,1 0,42
153 N 8 ’гСН ϋ 11 368,1 0,42
154 N 8 О/ Ν-ν н \ '-он ϋ 11 398,1 0,40
- 36 023876
При- мер № X Хиральность в положении, обозначенном с помощью * —А Методика синтеза Мето- дика ЖХ/МС [М+Н]* Ю (мин)
181 сн 8 У-он О А 15 395,9 1,13
182 сн 8 спон А 15 368,2 1,04
183 сн 8 О'Г А 15 368,2 1,05
184 сн 8 <гуон А 15 354,2 0,99
185 N 8 —Ы 4 4—' О А 14 354,4 2,09
186 N 8 ~О°н А 14 327,1 2,13
187 N 8 О /-А >^ΝΗ2 А 14 369,2 2,09
188 N 8 / —N N-5=0 \—/ 'о А 14 390,4 2,22
189 N 8 чх А 14 355,1 2,16
190 N 8 А 14 404,2 2,16
191 СН 8 А 14 353,8 0,63
Примеры 192 и 193. Получение (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4ола (192) и (К)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ола (193)
Рацемическую смесь соединений 192 и 193 получают из промежуточного продукта В и 4гидроксипиперидина по общей методике В и смесь разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с НКЖ с использованием 20% МеОН, 1% ИПС и надкритического диоксида углерода и получают соединение 192 (первый элюирующийся пик) и соединение 193 (второй элюирующийся пик). 192: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 0,98 мин; [М+Н]+ = 326,4. 193: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 0,98 мин; [М+Н]+ = 326,4.
Примеры 194 и 195. Получение 8-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-2,8диазаспиро[4.5]декан-1-она (194) и (8-[(К)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (195)
Соединение 4 (рацемат) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с НКЖ с использованием 55% метанола, 1% изопропиламина и надкритического диоксида углерода и получают соединение 194 (первый элюирующийся пик) и соединение 195 (второй элюирующийся пик). 194: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,10 мин; [М+Н]+ = 379,4. 195: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,09 мин; [М+Н]+ = 379,4.
Примеры 196 и 197. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (196) и 1-[(К)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (197)
Соединение 1 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак ΆΌ-Η и при элюировании с помощью 7% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают соединение 196 (первый элюирующийся пик) и соединение 197 (второй элюирующийся пик). 196: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,21 мин; [М+Н]+ = 296,2. 197: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,21 мин; [М+Н]+ = 296,2.
Примеры 198 и 199. Получение 4-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина
- 37 023876 (198) и 4-[(К)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина (199)
Соединение 2 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак ΘΌ-Η и при элюировании с помощью 7% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают соединение 198 (первый элюирующийся пик) и соединение 199 (второй элюирующийся пик). 198: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,20 мин; [М+Н]+ = 312,4. 199: ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,21 мин; [М+Н]+ = 312,4.
Примеры 200 и 201. Получение (8)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4карбоновой кислоты (200) и (К)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4карбоновой кислоты (201)
Этиловый эфир 1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают из промежуточного продукта В и этилизонипекотата с использованием процедуры, описанной в общей методике В, и разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак ΘΌ-Η и при элюировании с помощью 12% ИПС в гептанах с добавлением 0,1% ДЭА и получают этиловый эфир (§)1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (первый элюирующийся пик) и этиловый эфир (К)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4карбоновый кислоты (второй элюирующийся пик).
Этиловый эфир (§)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (145 мг, 0,380 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (48 мг, 1,1 ммоль) нагревают в смеси МеОН/вода (2 мл) состава 1:1 при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью ТФК (300 мкл). Полученный белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат и получают соединение 200. ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,14 мин; [М+Н]+ = 382,4.
Соединение 201 получают из этилового эфира (К)-1-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты по методике описанной для синтеза соединения 201. ЖХ/МС, методика 10; Κΐ = 1,13 мин; [М+Н]+ = 382,4.
Пример: 202. Получение 4-[4-(7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]морфолина (202)
Раствор 4-фтор-2-метоксифенола (3,0 г, 21,1 ммоль) в ацетоне (250 мл) обрабатывают карбонатом цезия (8,3 г, 25,3 ммоль), затем 2-бром-1-(4-бромфенил)этаноном (5,9 г, 21,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К раствору при энергичном перемешивании медленно добавляют воду (600 мл). После перемешивания в течение 30 мин осадок отфильтровывают и
- 38 023876 промывают большим количеством воды и получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанон (С-1).
С-1 (3,0 г, 8,85 ммоль) растворяют в ДХМ (30 мл) и охлаждают до 0°С. Одной порцией добавляют хлорид алюминия (2,9 г, 22,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Добавляют этантриол (1,6 мл, 22,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на лед и полученную взвесь перемешивают в течение 30 мин. Продукт экстрагируют с помощью Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% ЕЮЛс в гептане) и получают 1-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-2-гидроксифенокси)этанон (С-2).
К раствору С-2 (1,25 г, 3,85 ммоль) в Е!ОН (25 мл) добавляют борогидрид натрия (291 мг, 7,69 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 1н. растворе НС1 и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% ЕЮЛс в гептане) и получают 2-[2-(4бромфенил)-2-гидроксиэтокси]-5-фторфенол (С-3).
Трифенилфосфин (918 мг, 3,5 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) и охлаждают до 0°С. К смеси добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,7 мл, 3,5 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Затем смесь в течение 5 мин по каплям обрабатывают раствором С-3 (1,1 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (от 0 до 40% ЕЮЛс в гептане) и получают 2-(4-бромфенил)-7-фтор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин (С-4).
Раствор С-4 (200 мг, 0,65 ммоль), (морфолин-4-ил)метилтрифторбората калия (134 мг, 0,65 ммоль), ацетата палладия(П) (4,3 мг, 0,019 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (19 мг, 0,039 ммоль) и карбоната цезия (632 мг, 1,9 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2 мл) состава 10:1 перемешивают в атмосфере азота при 95°С в течение 18 ч. Смесь переносят в ЕЮЛс и органический слой промывают водой, рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колонки для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 (МеСФвода; 0,1% ТФК) и получают искомое соединение. ЖХ/МС, методика 10; К! = 1,09 мин; [М+Н]+ = 354,4.
Пример 203. Получение 1-[4-(7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пирролидина (203)
Искомое соединение получают из С-4 и 1-метилпирролидинтрифторбората калия по методике, описанной для синтеза соединения 202. 203: ЖХ/МС, методика 10; К! = 1,07 мин; [М+Н]+ = 354,4.
Примеры 204 и 205. Получение (8)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2,3-дш'идро-[1,4]диокеино[2,3Ь]пиридина (204) и (К)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридина (205)
Соединение 18 (рацемат) разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1се1 ОЭ-Н при элюировании с помощью 28% изопропанола в гептане и получают соединение 204 (ЖХ/МС, методика 15: ЭР т/ζ 313,2 [М+Н]+, К! = 0,47 мин) и соединение 205 (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ т/ζ 313,2 [М+Н]+, К! = 0,50 мин).
Примеры 206 и 207. Получение 1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамида (206) и 1-{4-[(3К)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоксамида (207)
- 39 023876
Рацемическую форму амида 1-[4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают из 4-(2,3- дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензальдегида и амида пиперидин-4-карбоновой кислоты по общей методике В. Соответствующее рацемическое соединение разделяют на соединения 206 и 207 с помощью хиральной ВЭЖХ по методике, описанной для соединений примеров 204 и 205
Таблица 4
Получение соединений 206 и 207
Пример № Хиральность в положении, обозначенном с помощью * Методика МС [М+Н]+ К1 (мин)
206 8 15 354,2 0,47
207 К 15 354,2 0,45
Пример 208. Получение 11-[4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пирролидин2-она (208)
Раствор соединения Ό (1,0 г, 4,15 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С обрабатывают борогидридом натрия (188 мг, 5,00 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ЕЮЛс. Органический раствор промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием МеОН в ДХМ (от 2 до 8%) и получают [4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)фенил]метанол (Н-1).
Раствор соединения Н-1 (400 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифенилфосфиндибромидом (1,39 г, 3,29 ммоль) и имидазолом (224 мг, 3,29 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮЛс (25 мл, 3х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием ЕЮЛс в гептане (от 15 до 50%) и получают 3-(4-бромметилфенил)-2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин (Н-2).
Раствор пирролидинона (18 мг, 0,21 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,8 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют промежуточный продукт Н-2 (50 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С. Через 15 мин реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-85% МеСЫ в Н2О (+0,1% ТФК). Искомые фракции концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮЛс, промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, рассолом и сушат над Ыа28О4. Затем раствор фильтруют и концентрируют и получают искомое соединение в виде твердого вещества (ЖХ/МС, методика 10: ЭР т/ζ 311,4 [М+Н]+ , Κΐ = 1,84 мин).
- 40 023876
Пример 209. 3-[4-(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-1,3-оксазолидин-2-он (209)
Соединение 209 получают из промежуточного продукта Н-2 по методике, описанной для синтеза соединения 208. (ЖХ/МС, методика 10: ЭР т/ζ 313,4 [Μ+Η]+,Κΐ = 1,72 мин).
Пример 210. Получение 4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензиламина (210)
Н-1 Н-Э 210
Раствор соединения Н-1 (340 мг, 1,4 ммоль), трифенилфосфина (550 мг, 2,1 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,45 мл, 2,1 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (0,41 мл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 10-50% ЕЮАс в гептане и получают соединение Н-3 в виде масла.
Раствор соединения Н-3 (390 мг, чистота 78%, 1,1 ммоль) и трифенилфосфина (446 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывают водой (0,2 мл, 11,3 ммоль). Смесь перемешивают при 40°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенный органический раствор промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме использованием 5-85% МеСЫ в Н2О (+0,1% ТФК). Объединенные фракции концентрируют, подщелачивают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (10 млх3). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, концентрируют и получают искомое соединение в виде твердого вещества (ЖХ/МС, методика 10: ЭР т/ζ 243,4 [М+Н]+, Κΐ = 0,57 мин).
Пример 211. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты (211)
Промежуточный продукт А (100 мг, 0,42 ммоль), гидрохлорид метилового эфира метилпиперидин4-карбоновой кислоты (105 мг, 0,54 ммоль) и ТЭА (75 мкл, 0,54 ммоль) перемешивают в сухом ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (176 мг) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-3% МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-метилпиперидин4-карбоновой кислоты в МеОН (2 мл) обрабатывают раствором ЬЮНхН2О (52 мг, 1,23 ммоль) в воде (2 мл). Смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч, концентрируют и обрабатывают с помощью ТФК (96 мкл, 1,23 ммоль). Смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью ЕЮАс/ТГФ. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% МеСЫ в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 368,23 [М+Н]+; Κΐ = 0,62 мин).
Примеры 212-215. Получение соединений 212-215.
- 41 023876
Соединения 212-215 получают из промежуточных продуктов 1-2, 1-3, 1-5 и 1-6 по методике, описанной для синтеза соединения 211, и как указано в табл. 5.
Таблица 5
Получение соединений 212-215
Пример № -А Методика МС [м+нГ Κΐ (мин)
212 цис -Сн° 4—< он 1 368,24 0,62
213 -<п 1 372,20 0,61
214 >~он О 1 341,20 0,61
215 О >-он О 1 341,23 0,58
Пример 216. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-(1Н-тетразол-5ил)пиперидина(216)
К раствору соединения 177 (115 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют Ν;·ιΝ3 (89,0 мг, 1,38 ммоль) и ЫН4С13 (147 мг, 2,75 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляют Ν;·ιΝ3 (89,0 мг, 1,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение еще 72 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% МеСЫ в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 1: ЭР т/ζ 378,2 [М+Н]+; Κΐ = 0,54 мин).
Пример 217. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-иламина (217)
Раствор промежуточного продукта А (300 мг, 1,25 ммоль) и трет-бутилового эфира пиперидин-4илкарбаминовой кислоты (300 мг, 1,5 ммоль, 1,2 экв.) перемешивают в сухом ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (316 мг, 1,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и подвергают распределению между ЕЮЛс и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-5% МеОН в ДХМ. Остаток растворяют в МеОН (1 мл), обрабатывают с помощью НС1 (10 мл, 4М раствор в диоксане) и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕьО (40 мл) и фильтруют и получают искомое соединение в виде соли с НС1 (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 325,2 [М+Н]+, Κΐ = 0,35 мин).
Пример 218. Получение Ы-{1-[(§)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}2-гидроксиацетамида (218)
Раствор соединения 217 (80 мг, 0,22 ммоль), ТЭА (0,09 мл, 0,67 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (22 мг, 0,29 ммоль) и ТВТи (93 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном
- 42 023876 режиме с использованием 0-80% МеСЫ в воде (+0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде его соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 383,2 [М+Н]+, К1 = 0,59 мин).
Пример 219-220. Получение Ы-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4ил)-2-метоксиацетамида (219) и Ы-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (220).
Соединения 219-223 получают по методике, описанной для получения соединения 218, и как указано в табл. 6. Продукты очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ.
Таблица 6
Получение соединений 219-223
Пример № X - Методика МС [М+Н]+ К.1 (мин)
219 сн / О 1 397,08 0,61
220 сн -ν 1 411,30 0,55
221 N -V 1 412,27 0,48
222 N о ,Λ^,οκ 1 384,22 0,43
223 N X О 1 410,26 0,47
Пример 224. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]-4-(1,1-диоксо-1Х6изотиазолидин-2-ил)пиперидина (224)
При перемешивании к раствору соединения 217 (535 мг, 1,65 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 3хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,40 мл, 3,3 ммоль) и пиридин (0,27 мл). Через 18 ч смесь разбавляют насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Органический слой сушат над №-ь8О4. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают {1-[(8)-4-(2,3дигидробензо [ 1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}амид 3 -хлорпропан-1-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 465,2 [М]+, К = 0,68 мин).
К раствору {1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}амида 3хлорпропан-1-сульфоновой кислоты (410 мг, 0,88 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 71 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, разбавляют с помощью Е1ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-80% МеСЫ в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции лиофилизируют, подвергают распределению между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и Е1ОАс. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 429,4 [М+Н]+, К1 = 0,63 мин).
Пример 225. Получение 1-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)фенил]этил}пирролидина (225)
- 43 023876
Раствор соединения А (1,0 г, 4,16 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С обрабатывают 1,4 М раствором метилмагнийбромида в толуоле. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органический раствор сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-30% Е!ОАс в гептане и получают 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил)фенил]этанол (Л-1).
Раствор соединения Л-1 (500 мг, 1,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифенилфосфиндибромидом (1,65 г, 3,90 ммоль) и имидазолом (265 мг, 3,90 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью Е!ОАс (25 мл, 3х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) с использованием Е!ОАс в гептане (от 0 до 30%) и получают (8)-2-[4-(1-бромэтил)фенил]2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (Л).
Смесь промежуточного продукта Л (560 мг, чистота 90%, 1,58 ммоль) и пирролидина (0,5 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% МеСN в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции объединяют, разбавляют с помощью Е!ОАс и промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в Е!2О (2 мл), обрабатывают с помощью НС1 (2 мл, 2М раствор в Е!2О), концентрируют и получают искомый продукт в виде соли с НС1 (ЖХ/МС, методика 1: ЭР+ т/ζ 311,2 [М+Н]+, К! = 0,63 мин).
Пример 226. 4-(1-{4-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]фенил}этил)морфолин (226).
Соединение 226 получают из промежуточного продукта Л и морфолина по методике, описанной для синтеза соединения 225.
Пример № Методика МС [М+Н]+ Ш (мин)
226 1 327,20 0,89
Пример 227. Получение 1-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)фенил]этил}пиперидин-4карбоновой кислоты (227)
Смесь промежуточного продукта Л (188 мг, 0,59 ммоль) и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,5 мл, 3,24 ммоль) нагревают при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью МеОН и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 5-80% СН3С№ в воде (+0,1% ТФК). Искомые фракции объединяют, разбавляют с помощью Е!ОАс и промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси МеОН (4 мл) и воды (4 мл), содержащей КОН (110 мг, 2 ммоль), и нагревают при 50°С в течение 18 ч. Смесь концентрируют, обрабатывают с помощью ТФК (0,15 мл, 2 ммоль) и экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (ЖХ/МС, методика 7: ЭР+ т/ζ 369,2 [М+Н]+, К! = 0,56 мин).
- 44 023876
Пример 228. Получение 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде формиата (228)
Смесь метилового эфира 1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (получают по общей методике А) (43 мг, 0,10 ммоль), ЫО-Н2О (21 мг, 0,5 ммоль), МеОН (3 мл) и воды (1 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют 1н. водным раствором НС1 и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-70% ΜеСN в воде (+0,1% муравьиной кислоты) и получают искомое соединение в виде формиата (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ т/ζ 382,8 [М+Н]+, К! = 0,54 мин).
Пример 229. Получение 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2метилпропионовой кислоты в виде формиата (229)
Этиловый эфир 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты (получают по общей методике А) (226 мг, 0,430 ммоль) обрабатывают с помощью НС1 (1,5 мл, 4М раствор в диоксане, 6 ммоль) и 1 мл воды. Смесь нагревают при 140°С в течение 1 ч, концентрируют, разбавляют водой и нейтрализуют 2н. водным раствором №-ьСО3,. Водный слой сливают и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-70% ΜеСN в воде (+0,1% муравьиной кислоты) и получают искомое соединение в виде формиата (ЖХ/МС, методика 15: ЭР+ т/ζ 395,8 [М+Н]+, К!= 1,25 мин).
Пример 230. Получение 2-{1-[(8)-4-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты в виде формиата (230)
Соединение 230 получают по методике, описанной для синтеза соединения 229.
Пример 231. Получение 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4илметил}бензойной кислоты (231)
Смесь метилового эфира 4-{1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперидин-4илметил}бензойной кислоты (получают по общей методике С) (80 мг, 0,17 ммоль), ЫОН-Н2О (15 мг, 0,36 ммоль), МеОН (3 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток растирают с водой и получают искомое соединение.
Примеры 231-235. Получение соединений 231-235.
Соединения 231-235 получают по методике, описанной для синтеза соединения 231, и как указано ниже в табл. 7.
- 45 023876
Таблица 7
Получение соединений 231-235
Пример № X —А Методика МС [М+Н]+ Ю (мин)
231 СН 4 444,30 1,42
232 сн о X 4 402,25 1,28
233 сн ЧХН 4 430,26 1,21
234 N ОХ? 4 445,29 0,81
235 N 'X О 3 431,25 1,59
Пример 236. Получение 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил) бензойной кислоты (236)
Смесь метилового эфира 4-{[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензиламино]метил}бензойной кислоты (получают по общей методике Е) (130 мг, 0,33 ммоль), ацетальдегида (0,03 мл, 0,50 ммоль) и цианоборогидрида натрия (42 мг, 0,67 ммоль) в МеОН (15 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил)бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-({[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]этиламино}метил) бензойной кислоты (65 мг, 0,16 ммоль), ЫОН-Н2О (23 мг, 0,55 ммоль), МеОН (5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток разбавляют водой и с помощью ДХМ, фазы разделяют, органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают искомое соединение.
Примеры 236-238. Получение соединений 236-238.
Соединения 236-238 получают по методике, описанной для синтеза соединения 236, и как указано ниже в табл. 8.
Таблица 8
Получение соединений 236-238
Пример № X —А Методика МС [м+нГ К.1 (мин)
236 СН О 3 404,40 1,86
237 сн к О 3 432,29 2,29
238 сн - X- 3 404,26 1,98
Пример 239. Получение 4-{4-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1илметил}бензойной кислоты (239)
- 46 023876
Метанол (30 мл) при 0°С по каплям добавляют к ацетилхлориду (1,4 мл). Раствор добавляют к третбутиловому эфиру 4-[(§)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (408 мг, 0,99 ммоль) (получают по общей методике Е). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют. Остаток суспендируют в смеси гептана и Е1ОАс и осадок собирают и сушат в вакууме и получают 1-[(§)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазингидрохлорид.
Раствор 1-[(8)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазингидрохлорида (80 мг, 0,21 ммоль), метилового эфира 4-формилбензойной кислоты (41 мг, 0,25 ммоль), цианоборогидрида натрия (26 мг, 0,42 ммоль) и ДИПЭА (0,07 мл, 0,42 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывают с помощью 2 капель уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 0-10% МеОН в ДХМ и получают метиловый эфир 4-{4-[(§)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1-илметил}бензойной кислоты.
Смесь метилового эфира 4-{4-[(§)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)бензил]пиперазин-1илметил}бензойной кислоты (48 мг, 0,11 ммоль), ЫОН-Н2О (15 мг, 0,37 ммоль), диоксана (5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют. Остаток растирают с водой и получают искомое соединение (ЖХ/МС, методика 4: ЭР+ т/ζ 445,2 [М+Н]+, К1 =1,31 мин).
Исследование биологических характеристик
Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, взаимодействовать с ЬТА4гидролазой человека изучают с помощью исследования с использованием фермента, в котором определяют способность фермента расщеплять пептидную связь аргинил-аминометилкумарин (Агд-АМК). Фермент ЬТА4Н (конечная концентрация 1 нМ), субстрат Агд-АМК (конечная концентрация 50 мкМ) и соединение объединяют в буфере для проведения реакции (50 мМ Тп5-НС1 (Тп8 = трис(гидроксиметиламинометан)), рН 7,5), 100 мМ КС1, 0,5% бычьего сывороточного альбумина) и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Количество образовавшегося продукта определяют путем измерения интенсивности флуоресценции продукта - аминометилкумарина (длина волны возбуждения = 380 нм/длина волны испускания = 460 нм). Обычно предпочтительный диапазон активности (1С50) соединений по данным исследования с использованием фермента ЬТАдН составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 нМ до 0,1 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 до 10 нМ.
Таблица 9
Значения 1С50, полученные с помощью исследования с использованием фермента ЬТА4Н
Пример й |пример 1Сзо (нм) Пример 1С50 (нм) Пример 1С5о (нм)
1 0,38 61 0,60 121 0,37 181 0,042
2 2,45 62 1,79 122 0,91 182 0,29
3 2,57 63 7,90 123 0,73 183 0,48
4 0,74 64 0,83 124 2,45 184 0,11
5 2,96 65 1,15 125 0,16 185 0,59
6 0,46 66 1,79 126 0,18 186 0,24
7 2,79 67 0,61 127 0,12 187 0,07
8 0,32 68 0,10 128 0,65 188 0,87
- 47 023876
Пример 1С30 (нм) Пример 1С30 (нм) Пример 1С30 (нм) Пример 1СЗО (нм)
9 1,49 69 0,60 129 0,23 189 0,16
10 0,75 70 0,57 130 0,51 190 0,09
11 2,95 71 1,88 131 1,73 191 1,62
12 10,19 72 1,80 132 0,91 192 0,43
13 0,36 73 3,65 133 1,75 193 5,35
14 0,27 74 1,00 134 0,47 194 0,15
15 0,36 75 4,51 135 0,47 195 1,59
16 2,32 76 1,90 136 0,19 196 0,39
17 0,77 77 0,18 137 0,26 197 2,69
18 1,14 78 1,40 138 0,18 198 2,28
19 0,73 79 0,51 139 0,10 199 40,12
20 1,30 80 0,71 140 0,38 200 0,12
21 4,43 81 0,31 141 0,26 201 1,59
22 200,00 82 0,20 142 0,17 202 23,37
23 5,20 83 0,13 143 0,30 203 2,94
24 5,90 84 2,69 144 0,14 204 0,15
25 0,76 85 0,45 145 0,09 205 27,50
26 0,43 86 0,92 146 0,29 206 0,19
27 1,20 87 0,69 147 0,35 207 0,86
28 3,40 88 0,54 148 0,28 208 21,45
29 2,04 89 1,40 149 0,24 209 12,41
30 1,77 90 0,77 150 0,21 210 19,00
31 1,54 91 0,54 151 0,10 211 0,69
32 1,80 92 35,99 152 0,17 212 0,49
33 3,19 93 1,98 153 0,82 213 0,81
34 1,89 94 0,45 154 0,20 214 0,47
35 0,26 95 0,49 155 0,28 215 0,70
36 4,45 96 0,22 156 0,91 216 0,13
37 1,05 97 2,87 157 0,18 217 2,28
38 1,14 98 0,61 158 0,13 218 0,37
39 2,14 99 0,37 1 159 0,16 219 0,49
40 0,82 100 2,36 160 0,18 220 0,47
41 3,71 101 1,90 161 0,41 221 0,16
42 0,69 102 2,68 162 0,14 222 0,14
43 4,42 103 2,40 163 0,17 223 0,16
44 0,69 104 0,18 164 0,84 224 0,13
45 0,90 105 0,51 | 165 0,13 225 5,30
Пример 1С50 (нм) Пример 1^50 (НМ) Пример 1С5О (нм) Пример 1С3о (нм)
45 0,90 105 0,51 165 0,13 225 5,30
46 24,82 106 0,46 166 0,68 226 42,95
47 1,73 107 1,35 167 0,27 227 1,40
48 0,16 108 0,87 168 0,31 228 0,61
49 0,32 109 0,17 169 0,33 229 3,85
50 0,60 110 2,15 170 0,47 230 1,24
51 0,82 111 2,25 171 0,45 231 0,29
52 0,75 112 1,07 172 0,53 232 2,75
53 0,42 113 2,49 173 0,73 233 0,22
54 5,93 114 0,77 174 0,60 234 0,14
55 3,63 115 3,03 175 0,22 235 0,08
56 6,08 116 0,82 176 0,24 236 6,04
57 13,66 117 0,23 177 1,45 237 0,81
58 1,36 118 0,45 178 0,35 238 0,55
59 89,24 119 0,10 179 0,16
60 31,02 120 0,51 180 0,12
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, изучают с помощью исследования с использованием цельной крови человека (ЦКЧ) для определения их способности ингибировать синтез ЬТВ4 в клеточной системе. Соединения объединяют с гепаринизированной цельной кровью человека и инкубируют при 37°С в течение 15 мин. Затем добавляют кальцимицин (конечная концентрация 20 мкМ, приготовленный в забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,4) и смесь инкубируют при 37°С в течение еще 30 мин. Образцы центрифугируют в течение 5 мин при низкой скорости (1500хд) и слой, содержащий плазму, удаляют. Затем определяют содержание ЬТВ4 в плазме по методике однородной флуоресценции с разрешением по времени с использованием антител (ΟδΒίο, ВейГогй. МА). Обычно предпочтительный диапазон активности (1С50) соединений по данным исследования с использованием ЦКЧ составляет от 10 нМ до 10 мкМ, более предпочтительный диапазон активности со- 48 023876 ставляет от 10 нМ до 1 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 10 до 100 нМ. Активности типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, полученные с помощью исследования с использованием ЦКЧ, приведены в табл. 10.
Таблица 10
Значения Μ50, полученные с помощью исследования ингибирования продуцирования ЬТВ4 с использованием цельной крови человека
Пример 1С50 (нм) Пример 1С5о (нм) Пример 1С50 (нм) Пример 1С50 (нм)
139 13,18 175 72,56 52 145,12 61 250,398
142 24,37 173 72,75 219 148,90 118 255,61
190 2 26,03 109 75,52 183 151,13 174 268,33
158 27,50 138 76,03 14 154,92 87 268,33
137 27,64 68 80,65 53 154,92 9 284,85
160 27,98 81 80,74 64 157,95 229 289,83
145 28,39 200 82,95 156 158,75 25 294,12
126 32,30 220 91,13 121 159,37 85 304,96
141 32,81 185 92,28 178 159,61 1227 307,44
140 33,44 237 94,53 69 164,89 26 308,47
83 33,49 134 94,60 214 168,70 116 310,32
157 35,00 234 94,77 18 176,14 123 312,41
186 36,46 204 94,98 187 176,77 37 323,66
168 38,99 155 95,39 1 179,33 67 345,74
125 39,18 99 95,39 98 180,00 10 352,40
Способы применения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами лейкотриен-А4-гидролазы (ЬТАМ), и поэтому они ингибируют продуцирование лейкотриена. Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном, с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, аллергических заболеваний, заболеваний легких и фиброзных заболеваний, заболеваний почек и рака с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно заключить, что посредством ингибирования активности ЬТА.-ιΗ соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, блокируют продуцирование ЬТВ4, являющееся результатом окисления арахидоновой кислоты с помощью 5-ЬО и последующего метаболизма. Таким образом, ингибирование активности ЬТАМ является привлекательным средством для предупреждения и лечения различных заболеваний, опосредуемых с помощью ЬТВ4. Эти заболевания включают сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис; аллергические заболевания, включая астму, аллергический ринит, риносинусит, атопический дерматит и уртикарию; фиброзные заболевания, включая ремоделирование дыхательных путей при астме, идиопатический фиброз легких, склеродермию, асбестоз; легочные синдромы, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых, вирусный бронхиолит, обструктивное апноэ во сне, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз и бронхолегочную дисплазию; воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру, гломерулонефрит, интерстициальный цистит, псориаз, воспалительную болезнь кишечника, системную красную волчанку, отторжение трансплантата, воспалительные и аллергические заболевания глаз; рак, включая солидные опухоли, лейкозы и лимфомы; и заболевания почек, такие как гломерулонефрит.
Для лечения описанных выше заболеваний и патологических состояний терапевтически эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/(кг массы тела) в одной дозе. Например, для введения лицу, обладающему массой в 70 кг, диапазон дозировки составляет от примерно 0,7 до примерно 7000 мг в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 1400 мг в одной дозе. Для определения оптимальной дозировки и режима может потребоваться определенная степень оптимизации дозы. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки.
Общие вопросы введения и фармацевтические композиции.
При использовании в качестве лекарственных средств соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции можно приготовить по методикам, хорошо известным в области фармацевтики, и они включают по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить поодиночке или в комбинации со вспомогательными веществами, которые увеличивают стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осу- 49 023876 ществления облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают улучшенную растворимость или диспергируемость, усиленную антагонистическую активность, обеспечивают дополнительное лечебное воздействие и т.п. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать самостоятельно или совместно с другими активными веществами, предлагаемыми в настоящем изобретении, также необязательно совместно с другими фармакологически активными веществами. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но для диагностических и других целей их можно вводить в меньших количествах.
Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции обычно можно выполнять с помощью любых приемлемых путей введения фармацевтических композиций. Так, введение можно выполнять, например, перорально, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местно, чрескожно, вагинально или ректально, в виде твердых, полужидких, лиофилизированных порошкообразных или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы из мягкого эластичного и твердого желатина, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в разовых дозированных формах, пригодных для простого введения точных доз. Фармацевтические композиции обычно включают обычный фармацевтический носитель или инертный наполнитель и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в качестве активного средства и в дополнение к этому могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества, разбавители, растворители или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители или добавки, а также методики приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники. Уровень техники описан, например, в публикациях Кеш1п§1оп: ТНе 8с1епсе апй Ргасйсе о£ РЬагтасу, 201Ь ЕйШоп, А. Сеппаго (ей.), Прршсой ХУПЬапъ & ХУПкнъ, 2000; НапйЬоок о£ РЬагтасеийса1 АййШуез, МюЬае1 & Репе А§Ь (еЙ8.), Со\уег, 1995; НапйЬоок о£ РЬагтасеийса1 РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп18, А.Н. КЬЬе (ей.), Атепсап РЬагтасеийса1 Азк'п, 2000; Н.С. Ап§е1 апй ΝΌ. РороуЫг РЬагтасеийса1 Эо^аде Рогтз апй Эгид ИеЬуегу 8у51ет5, 51Н ей., Ьеа апй РеЫдег, 1990; каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки для лучшего описания уровня техники.
Как должен понимать специалист в данной области техники, необходимо выбирать формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, применяющиеся в конкретных фармацевтических композициях (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), которые необходимы для того, чтобы композиция была эффективной.

Claims (26)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X обозначает Ν или СН; п обозначает целое число, равное от 0 до 3;
К1 выбран из группы, включающей -Н или Р;
К2 и К3 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или СН3;
А обозначает группу формулы -ИК4К5, в которой
К4 и К5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н, -(С4-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(411-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных выше -(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6-С10)арилов и -(511-членных)гетероарилов указанных групп К4 и К5 необязательно независимо замещен 1-3 группами К6; где 2 группы К6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода указанного -(С1-С6)алкила, могут связываться с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов и дополнительно необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил, -С(О)Он, -С(О)(С1-С6)алкил и -С(О)ИН2;
или А обозначает (4-11-членное)^гетероциклическое кольцо формулы В ν^Τ)-γ-κ6 где указанное кольцо В может представлять собой неароматический 4-8-членный моноциклический радикал; мостиковый бициклический радикал; спироциклический радикал или 6-11-членный конденсиро- 50 023876 ванный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I);
где указанное кольцо В может дополнительно содержать от 1 до 3 дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
где указанное кольцо В дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил; и где Ь отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(С1 -С6)алкиленов;
каждый К6 независимо выбран из группы, включающей галоген, -ОК7 , -СР3, -ΟΝ, -(С1-С6)алкил,
-С(О)К7, -С(О)2К7, -С(ОЖК7Ь, -ЖК7Ь, -ЖС(О)К7, -Ν 1С(О)\(К ), -8(О)2К7, -Ν 1-8(О);-К , -(С3-С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1-С6)алкилов, -О(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6-С10)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы К6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -СР3, -ΟΝ, (=О), -(С1-С6)алкил, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил, -ΝΉ2, ^Н(С1-С6)алкил, -^(С1-С6)алкил)2, -8(О)2(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С!0)арил и -(5-11-членный)гетероарил; и каждый К7 независимо выбран из группы, включающей -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил, -(С1С6)алкил-ОН, -(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С6)циклоалкил-ОН, -(4-11членный)гетероциклоалкил, -(С6-С!0)арил и -(5-11-членный)гетероарил.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой группа А представляет собой группу формулы ^К4К5.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где каждый -(С1-С6)алкил указанных групп К4 и К5, если он содержится, необязательно независимо замещен 1-3 группами К6.
4. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где указанный -(С1-С6)алкил указанной группы К5 замещен -(С3-С6)циклоалкилом, -(4-11-членным)гетероциклоалкилом, -(С6-С10)арилом или -(5-11членным)гетероарилом; где каждый из указанных -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6-С!0)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -СР3 и -С(О)ОК8.
5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил и К5 обозначает -(С1-С6)алкил; где указанный -(С1-С6)алкил указанной группы К5 независимо замещен 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -8(О)2К8 и АНС(О|К8,
6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К4 и К5 все независимо выбраны из группы, включающей -Н или -(С1-С6)алкил.
7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К4 обозначает -Н или -(С1-С6)алкил и К5 обозначает -(С3-С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С!0)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждая из указанных выше -(С3-С6)циклоалкильных, -(4-11членных)гетероциклоалкильных, -(С6-С10)арильных и -(5-11-членных)гетероарильных групп указанной группы К5 необязательно независимо замещена 1-3 группами, выбранными из группы, включающей -(С1С6)алкил, -О(С!-С6)алкил, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -8(О)2К8 и -Ν 1С(О)К8.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой группа А представляет собой (4-11-членное^-гетероциклическое кольцо формулы В
9. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В представляет собой 4-8-членный моноциклический радикал.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанный 4-8членный моноциклический радикал выбран из группы, включающей азетидин, тетрагидропиррол, пиперидин, гексаметиленимин, 1,2-диазетидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидродиазепин, изоксазолидин, оксазолидин, тетрагидро-2Н-1,3-оксазин, морфолин и гексагидро-1,4-оксазепин; где указанное моноциклическое кольцо дополнительно может являться необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил и -(С1С6)алкил.
11. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В представляет собой спироциклический гетероциклический радикал.
12. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное кольцо В может представлять собой мостиковый бициклический радикал или 6-11-членный конденсированный бициклический радикал, который может являться неароматическим или содержать одно ароматическое кольцо, при условии, что ароматическое кольцо бициклического радикала, если оно содержится, не
- 51 023876 присоединено к метиленовому атому углерода в положении 1 соединения формулы (I).
13. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Ь обозначает -СН2-.
14. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Ь отсутствует.
15. Соединение по п.1 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой указанное 4-8членное гетероциклическое кольцо В выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и азепанил; где каждое из указанных выше азетидинильных, пирролидинильных, пиперидинильных и азепанильных колец необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, (=О), -С(О)ОН, С(О)О-(С1-С6)алкил и -(С1-С6)алкил; и где
Ь отсутствует или обозначает мостик, выбранный из числа -(С1-С6)алкиленов; и где
Κ6 выбран из группы, включающей галоген, ΌΚ7 , -СР3, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -С(О)^, -С(О) 2Κ7, -ЦО^^Ч, -Ν(Κ7)2, -ЫН^О)^, -ΝΗ^ΜΚ7^ -5(Θ)2Κ7, -ΝΗ-5(Θ)2-Κ7, -(С3-С6)циклоалкил, -(4-11членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил; где каждый из указанных -(С1С6)алкилов, -О(С1-С6)алкилов, -(С3-С6)циклоалкилов, -(4-11-членных)гетероциклоалкилов, -(С6С10)арилов и -(5-11-членных)гетероарилов указанной группы Κ6 необязательно замещен, где это возможно, 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -СР3, -СМ, (=О), -(С1-С6)алкил, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6)алкил, -НН2, -МН(С1-С6)алкил, -Н((С1-С6)алкил)2, -8(О)2(С,-С6)алкил. -(С3С6)циклоалкил, -(4-11-членный)гетероциклоалкил, -(С6-С10)арил и -(5-11-членный)гетероарил.
16. Соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X обозначает Ν.
17. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой X обозначает СН.
18. Соединение, выбранное из группы, включающей
4-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бутановую кислоту;
4-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
(3§)-3-{4-[(18,48)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил]фенил}-2,3-дигцдро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
N-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
(3§)-3-[4-(азепан-1-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
1 -{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпиперидин;
7-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспцро[4.4]нонан-1-карбоксамид;
7- {4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}-1,7-диазаспцро[4.4]нонан-2-он;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон;
8- {4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4дион;
(3 §)-3-{4-[(3 -метоксипиперидин-1 -ил)метил] фенил}-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
N-(1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)-N-метилацетамид;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-4-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиперидин;
(3Κ)-1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пирролидин-3-ол;
N-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
4-[(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)(морфолин-4ил)метанон;
(3 §)-3-[4-(морфолин-4-илметил)фенил] -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
8-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2,8-диазаспцро[4.5]декан-1-он;
1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]дцоксино[2,3-Ь]пиридин-3 -ил]бензил}пиперидин-4-карбонитрил;
1-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N-метилпиперидин-4-карбоксамид;
8-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2,8-диазаспцро[4.5] декан-1-он;
N-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2метилпропанамид;
N-(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)-1-гидроксициклопропанкарбоксамид;
N-{4-[(2§)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-N-этилциклопентанамин;
1-{4-[(3 §)-2,3-дигцдро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пцридин-3-ил]бензил}-N-метилпиперцдин-4-карбоксамид;
N-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-N-метилциклопентанамин;
1-[(1-{4-[(3§)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-ил)метил]пирролидин-2-он;
- 52 023876
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-2-метилпирролидин;
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-1-(пирролидин-1ил)пропан-2-амин;
^циклогексил-^{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-№,№-диметилэтан-1,2диамин;
^(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)ацетамид;
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-^метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
(3 8)-3-[4-(пирролидин-1 -илметил)фенил] -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-3-карбоксамид;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоксамид;
^(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пирролидин-3-ил)ацетамид;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}^-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4карбоксамид;
(38)-3-[4-(1,4-оксазепан-4-илметил)фенил]-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-^(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)бензойную кислоту;
1-(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)мочевину;
7- {4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он;
8- {4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан1-он;
1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ол;
^(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид;
3- (1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;
(38)-3-{4-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин;
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-^этилэтанамин;
^{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4амин;
(3 8)-3-{4-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] фенил}-2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
1-(4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон;
[(3К)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусную кислоту;
(1-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метанол;
4- [(1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-ил)метил]бензойную кислоту;
(3 8)-3-{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин;
(3 8)-3-{4-[(3 -метоксипирролидин-1 -ил)метил] фенил} -2,3-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин и ^{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}ф2-диметилпропан-2-амин; или фармацевтически приемлемую соль каждого из приведенных выше соединений.
19. Соединение 4-{4-[(38)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил]бензил}пиперазин-1карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение 1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение [(3К)-1-{4-[(28)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил]бензил}пиперидин-3-ил]уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении лейкотриен-А4-гидролазы (ЬТАфН), содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ лечения нарушений, опосредуемых лейкотриеном, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.
24. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.
25. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, включающей атеросклероз, инфаркт миокарда, удар, аневризму аорты, серповидноклеточный криз, ишемическое реперфузионное поражение, легочную артериальную гипертензию и сепсис.
26. Способ лечения атеросклероза, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве.
EA201301019A 2011-03-14 2012-03-13 Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена EA023876B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161452329P 2011-03-14 2011-03-14
PCT/US2012/028843 WO2012125598A1 (en) 2011-03-14 2012-03-13 Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301019A1 EA201301019A1 (ru) 2014-03-31
EA023876B1 true EA023876B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=45922814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301019A EA023876B1 (ru) 2011-03-14 2012-03-13 Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8551982B2 (ru)
EP (1) EP2686310B1 (ru)
JP (1) JP5640162B2 (ru)
KR (1) KR101893756B1 (ru)
CN (1) CN103415513B (ru)
AP (1) AP3339A (ru)
AU (1) AU2012229172B2 (ru)
BR (1) BR112013023517B1 (ru)
CA (1) CA2835617C (ru)
CL (1) CL2013002546A1 (ru)
CO (1) CO6771439A2 (ru)
DK (1) DK2686310T5 (ru)
EA (1) EA023876B1 (ru)
EC (1) ECSP13012958A (ru)
ES (1) ES2660493T3 (ru)
GE (1) GEP20156347B (ru)
HU (1) HUE036408T2 (ru)
IL (1) IL227805A (ru)
MA (1) MA35089B1 (ru)
MX (1) MX355309B (ru)
PE (1) PE20140976A1 (ru)
PH (1) PH12013501912A1 (ru)
PL (1) PL2686310T3 (ru)
SG (1) SG193454A1 (ru)
TN (1) TN2013000362A1 (ru)
TR (1) TR201802550T4 (ru)
TW (1) TWI551593B (ru)
UY (1) UY33950A (ru)
WO (1) WO2012125598A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT1976828T (lt) 2005-12-29 2017-04-25 Celtaxsys, Inc. Diamino dariniai, kaip leukotrieno a4 hidrolazės inhibitoriai
EP2686310B1 (en) 2011-03-14 2017-12-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
WO2013131901A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene production
US8946203B2 (en) * 2012-03-06 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9233089B2 (en) 2012-03-23 2016-01-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pulmonary hypertension with leukotriene inhibitors
WO2014014874A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production
MX2015009786A (es) 2013-01-29 2015-12-11 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
CA2905340C (en) 2013-03-12 2022-05-31 Celtaxsys, Inc. Low dose oral formulations of acebilustat
CA2906086A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
US9834521B2 (en) 2013-03-15 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Choline kinase inhibitors
US9303018B2 (en) 2013-07-15 2016-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
EP3022194B1 (en) 2013-07-15 2017-05-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of leukotriene production
JP6749002B2 (ja) 2014-10-08 2020-09-02 国立研究開発法人理化学研究所 植物成長促進剤及び植物成長促進方法
EP3275433A1 (en) 2016-07-29 2018-01-31 Som Innovation Biotech S.L. Sustained release composition comprising micronized tolcapone
CN109843889B (zh) 2016-08-01 2022-03-15 阿普廷伊克斯股份有限公司 螺-内酰胺nmda调节剂和使用其的方法
JP7036792B2 (ja) 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
US11299495B2 (en) * 2016-08-01 2022-04-12 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
CN106866692A (zh) * 2017-03-30 2017-06-20 毛阿龙 具有苯并1,4‑二氧杂环己二烯酮结构的fshr拮抗剂的制备方法
CA3089561A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
AU2019278935B2 (en) 2018-05-31 2025-02-13 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US11957671B2 (en) 2021-11-01 2024-04-16 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US5585492A (en) 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
DE19821003A1 (de) 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US20060019269A1 (en) 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
RU2388752C2 (ru) 2002-12-20 2010-05-10 Глэксо Груп Лимитед (3-ЦИКЛОАЛКИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-БЕНЗО[d]АЗЕПИН-7-ИЛОКСИ)ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ Н3 РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
KR100896380B1 (ko) 2005-01-07 2009-05-08 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도
EA200702128A1 (ru) 2005-03-31 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Фенильные и пиридильные модуляторы lta4h
JP5133889B2 (ja) 2005-09-21 2013-01-30 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 炎症治療のためのビアリール基置換複素環ｌｔａ４ｈ阻害剤
EP1963276B9 (en) 2005-12-21 2012-09-26 Decode Genetics EHF N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
CA2636929A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
GB2494787B (en) 2010-03-18 2018-10-17 Univ Hong Kong Sci & Tech Neuro-protective effects of adelostemma gracillimum and its isolated compounds
EP2686310B1 (en) 2011-03-14 2017-12-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
US8946203B2 (en) 2012-03-06 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
WO2013131901A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene production
WO2014014874A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHERYL A. GRICE ET AL.: "Current status of leukotriene A 4 hydrolase inhibitors", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 18, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), pages 1333-1350, XP55024826, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543770802494100 page 1345 - page 1348; figure 7 *
VINCENT SANDANAYAKA ET AL.: "Discovery of 4-[(2S)-2-{[4-(4-Chlorophenoxy)phenoxy]methyl}-1-pyrrolidinyl]butanoic Acid (DG-051) as a Novel Leukotriene A4 Hydrolase Inhibitor of Leukotriene B4 Biosynthesis", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 2, 28 January 2010 (2010-01-28), pages 573-585, XP55024858, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm900838g the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012229172B2 (en) 2017-02-09
PL2686310T3 (pl) 2018-06-29
US8551982B2 (en) 2013-10-08
IL227805A0 (en) 2013-09-30
KR101893756B1 (ko) 2018-09-03
BR112013023517A2 (pt) 2016-12-06
MA35089B1 (fr) 2014-05-02
TR201802550T4 (tr) 2018-03-21
EP2686310B1 (en) 2017-12-13
PE20140976A1 (es) 2014-08-28
US20130345195A1 (en) 2013-12-26
NZ614109A (en) 2015-01-30
US9133146B2 (en) 2015-09-15
CN103415513B (zh) 2016-01-20
UY33950A (es) 2012-09-28
MX355309B (es) 2018-04-16
CO6771439A2 (es) 2013-10-15
EP2686310A1 (en) 2014-01-22
AU2012229172A1 (en) 2013-08-29
CN103415513A (zh) 2013-11-27
IL227805A (en) 2017-06-29
TWI551593B (zh) 2016-10-01
SG193454A1 (en) 2013-10-30
CA2835617A1 (en) 2012-09-20
CL2013002546A1 (es) 2014-04-04
ES2660493T3 (es) 2018-03-22
DK2686310T5 (en) 2018-07-09
KR20140021600A (ko) 2014-02-20
TW201302723A (zh) 2013-01-16
HUE036408T2 (hu) 2018-07-30
US20130196973A1 (en) 2013-08-01
BR112013023517B1 (pt) 2021-08-31
ECSP13012958A (es) 2013-11-29
AP3339A (en) 2015-07-31
EA201301019A1 (ru) 2014-03-31
MX2013010457A (es) 2013-10-28
DK2686310T3 (en) 2018-02-26
AP2013007044A0 (en) 2013-08-31
JP5640162B2 (ja) 2014-12-10
CA2835617C (en) 2020-07-21
GEP20156347B (en) 2015-08-10
WO2012125598A1 (en) 2012-09-20
TN2013000362A1 (en) 2015-01-20
JP2014511826A (ja) 2014-05-19
PH12013501912A1 (en) 2013-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023876B1 (ru) Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена
JP6256467B2 (ja) ロイコトリエン生成を阻害するピラゾール誘導体
WO2015087151A1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2015513552A (ja) 他の活性物質と組み合わせたロイコトリエン産生阻害用ベンゾジオキサン
TW202200574A (zh) Bcl-2抑制劑
JP2013508350A (ja) ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規なヘテロアリールイミダゾールおよびヘテロアリールトリアゾール
AU2022281345A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2019063748A1 (en) INHIBITORS OF ROR-GAMMA
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JP6353899B2 (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
CN116322692A (zh) 自分泌运动因子抑制剂化合物
CN115427409B (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
EP4543446A1 (en) Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
OA16541A (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production.
NZ614109B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
HK1187334A (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment