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ES2244071T3 - Inhibidores de la p38. - Google Patents

Inhibidores de la p38.

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Publication number
ES2244071T3
ES2244071T3 ES98934195T ES98934195T ES2244071T3 ES 2244071 T3 ES2244071 T3 ES 2244071T3 ES 98934195 T ES98934195 T ES 98934195T ES 98934195 T ES98934195 T ES 98934195T ES 2244071 T3 ES2244071 T3 ES 2244071T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disease
treatment
prevention
methoxy
intended
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98934195T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Gerald Salituro
Guy W. Bemis
Jeremy Green
James L. Kofron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2244071T3 publication Critical patent/ES2244071T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

La invención se refiere a inhibidores de p38, una proteína quinasa presente en los mamíferos que está involucrada en la proliferación celular, la muerte celular y la respuesta a estímulos extracelulares. La invención también se refiere a procedimientos para producir estos inhibidores. La invención también suministra composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la invención y procedimientos de utilización de esas composiciones en el tratamiento y prevención de diferentes enfermedades.

Description

Inhibidores de la p38.
El presente invento se refiere a inhibidores de la p38, que es una proteína cinasa de mamífero implicada en la proliferación celular, en la muerte celular y en la respuesta a estímulos extracelulares. El invento se refiere también a métodos para producir estos inhibidores. El invento proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores del invento, y el uso de estos inhibidores para la producción de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de diversos trastornos.
Las proteínas cinasas están implicadas en diversas respuestas celulares a señales extracelulares. Recientemente, se ha descubierto una familia de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK, de mitogen-activated protein kinases). Los miembros de esta familia son Ser/Thr cinasas que activan a sus substratos por fosforilación [B. Stein y colaboradores, Ann. Rep. Med. Chem., 31, páginas 289-98 (1996)]. Las MAPK's son activadas a su vez por una diversidad de señales que incluyen factores de crecimiento, citocinas, radiación UV y agentes inductores de estrés (tensiones).
Una MAPK particularmente interesante es la p38. La p38, también conocida como proteína de fijación a fármacos anti-inflamatorios, supresores de citocinas (CSPB) y RK, se aisló a partir de células pre-B murinas que habían sido transfectadas con el receptor CD14 de lipopolisacáridos (LPS) y habían sido inducidas con LPS. Desde entonces la p38 ha sido aislada y secuenciada, lo mismo que el ADNc que la codifica en seres humanos y ratones. La activación de la p38 ha sido observada en células estimuladas por estrés (tensiones), tales como tratamiento con lipopolisacáridos (LPS), UV, anisomicina, o choque osmótico, y por citocinas, tales como IL-1 y TNF.
La inhibición de la cinasa de p38 conduce a un bloqueo de la producción tanto de IL-1 como de TNF. La IL-1 y el TNF estimulan la producción de otras citocinas proinflamatorias tales como IL-6 e IL-8 y han sido implicadas en enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y en la osteoporosis posterior a la menopausia [R. B. Kimble y colaboradores, Endocrinol., 136, páginas 3054- -61 (1995)].
Basándose en este hallazgo, se cree que la p38, juntamente con otras MAPK's, tienen un cierto cometido en la mediación en una respuesta celular a estímulos inflamatorios, tales como acumulación de leucocitos, activación de macrófagos/monocitos, resorción tisular, fiebre, respuesta a fases agudas y neutrofília. Además, las MAPK's, tales como la p38, han sido implicadas en cáncer, agregación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunitarias, muerte celular, alergias, osteoporosis y trastornos neurodegenerativos. Los inhibidores de la p38 han sido implicados también en el sector de tratamiento del dolor, por inhibición de la inducción de la prostaglandina endoperóxido-sintasa-2. Otras enfermedades, asociadas con la producción excesiva de IL-1,
IL-6, IL-8 ó TNF, se exponen en el documento de solicitud de patente internacional WO 96/21654.
Otros autores ya han comenzado a intentar el desarrollo de fármacos que inhiban específicamente a las MAPK's. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente PCT WO 95/31451 describe compuestos de pirazol que inhiben a las MAPK's, y en particular a la p38. Sin embargo, todavía se está investigando la eficacia de estos inhibidores in vivo.
Correspondientemente, sigue existiendo una gran necesidad de desarrollar otros potentes inhibidores específicos para la p38, que sean útiles en el tratamiento de diversas condiciones asociadas con la activación de la p38.
El presente invento resuelve este problema proporcionando compuestos que demuestran una inhibición fuerte y específica de la p38.
Estos compuestos tienen la fórmula general:
1
en la que:
W es un anillo de fenilo o piridilo, que opcionalmente comprende hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, metoxi, etoxi, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, -COOH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5} ó CF_{3};
Y es O;
X_{1} y X_{2} son cada uno NR^{2};
R^{2} es H;
\newpage
R^{3} se selecciona entre H, fenilo, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6}), estando R^{3} opcionalmente sustituido con halo, -OH, -OR^{4}, -NO_{2}, -NH_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CO-N(R^{4})_{2}, -Z, -CN, -SR^{4}, CF_{3} ó -SO_{2}NR^{6};
los R^{4} son independientemente H, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6});
Z es un anillo de fenilo, opcionalmente condensado con un sistema anular monocíclico o bicíclico, comprendiendo dicho sistema anular monocíclico o bicíclico opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; comprendiendo Z opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, morfolina, fenilo, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}),
en que cuando tanto W como Z son fenilo, cuando W está sustituido con 3-metoxi-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 2-metoxi-5-cloro, 3-fluoro, 3-etilo o 3-tiometilo; cuando W está sustituido con 3-metilo, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro, 4-ciano o 3-nitro-4-ciano; cuando W está sustituido con 3-cloro-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro; y cuando Z está sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 3-fluoro o 2-metoxi-5-clorofenilo, entonces W no ha de estar sustituido con 3-metoxi-4-metoxi.
En otra realización, el invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la p38 de este invento. Estos inhibidores se pueden utilizar para la producción de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento o a la prevención de una diversidad de trastornos, tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas y enfermedades neurodegenerativas. Estas composiciones son también útiles para prevenir la muerte celular y la hiperplasia, y por lo tanto se pueden usar para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia en ictus, ataques del corazón e hipoxia de órganos. Las composiciones son también útiles para prevenir la agregación de plaquetas, inducida por trombina. Cada una de estas composiciones antes descritas constituye también una parte del presente invento.
El presente invento proporciona inhibidores de la p38 que tienen la fórmula general:
2
en la que:
W es un anillo de fenilo o piridilo, que opcionalmente comprende hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, metoxi, etoxi, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, -COOH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5} ó CF_{3};
Y es O;
X_{1} y X_{2} son cada uno NR^{2};
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona entre H, fenilo, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6}), estando R^{3} opcionalmente sustituido con halo, -OH,
-OR^{4}, -NO_{2}, -NH_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CO-N(R^{4})_{2}, -Z, -CN, -SR^{4}, CF_{3} ó -SO_{2}NR^{6};
los R^{4} son independientemente H, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6});
Z es un anillo de fenilo, opcionalmente condensado con un sistema anular monocíclico o bicíclico, comprendiendo dicho sistema anular monocíclico o bicíclico opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; comprendiendo Z opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, morfolina, fenilo, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}),
en que cuando tanto W como Z son fenilo, cuando W está sustituido con 3-metoxi-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 2-metoxi-5-cloro, 3-fluoro, 3-etilo o 3-tiometilo; cuando W está sustituido con 3-metilo, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro, 4-ciano o 3-nitro-4-ciano; cuando W está sustituido con 3-cloro-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro; y cuando Z está sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 3-fluoro o 2-metoxi-5-clorofenilo, entonces W no ha de estar sustituido con 3-metoxi-4-metoxi.
Algunos ejemplos específicos de los W preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera sumamente preferida, W es fenilo, 3,4-diclorofenilo o bien 2-fluoro-fenilo.
Correspondientemente a una realización más preferida, Z es un fenilo que contiene hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}).
De acuerdo con una realización incluso más preferida, Z es un fenilo trisustituido en las posiciones 2,4,5 o un fenilo disustituido en las posiciones 3,4, seleccionándose los sustituyentes entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}).
Algunos ejemplos específicos de Z preferidos son:
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Son sumamente preferidos los compuestos en los que Z es 4-cloro-2-metil-5-nitrofenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-hidroxi-4-nitrofenilo, 2,4-dimetoxi-5-clorofenilo, 2-metoxi-4-nitro-5-metilfenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo y 3,4-diclorofenilo.
X_{1} y X_{2} son ambos NR^{2}. Más preferiblemente, X_{1} y X_{2} son ambos NH.
Algunos inhibidores específicos de este invento se exponen en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
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Compuestos preferidos del presente invento son los compuestos números 3, 4, 6, 12, 13, 22, 24, 25, 29-31, 33, 35, 61, 64, 105-107, 114 y 120.
Compuestos más preferidos del presente invento son los compuestos números 3, 4, 6, 12, 13, 24, 31, 61, 64, 105 y 107.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener usando técnicas convencionales de síntesis. Preferiblemente, estos compuestos se sintetizan químicamente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Se prefieren también métodos modulares y convergentes. En un enfoque convergente, por ejemplo, grandes secciones del producto final son reunidas en las etapas finales de la síntesis, en vez de por adición en incrementos de pequeños trozos a un fragmento molecular en crecimiento.
El Esquema I ilustra un ejemplo representativo de un procedimiento convergente para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia), que son un subconjunto de compuestos de fórmula (I), en la que Y es oxígeno y X_{2} es NH. El procedimiento comprende la reacción de un isocianato de fórmula (XI) con una amina, un tiol o un compuesto hidroxílico de fórmula (X) en el seno de un disolvente, tal como cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula (I), en los que Y es S ó NH, se pueden obtener con facilidad mediante el procedimiento del Esquema 1 usando el compuesto análogo a tioisocianato o guanidino de un compuesto de fórmula (XI), respectivamente.
Esquema 1
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El Esquema 2 ilustra un ejemplo representativo de un procedimiento convergente para la síntesis de compuestos de fórmula (Ib), que son un subconjunto de compuestos de fórmula (I) en la que Y es oxígeno. Un compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento tal como fosgeno, o un equivalente a fosgeno tal como trifosgeno, o carbonato de dietilo, seguido por una reacción con un compuesto de fórmula (XII), para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib).
Esquema 2
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El Esquema 3 ilustra un ejemplo representativo de un procedimiento convergente para la síntesis de compuestos de fórmula (Ic), que son un subconjunto de compuestos de fórmula (I) en la que Y es oxígeno y X_{1} es NH.
Esquema 3
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El procedimiento del Esquema 3 comprende la reacción de un isocianato de fórmula (XIII) con una amina, un tiol o un compuesto hidroxílico de fórmula (XIV), en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, para proporcionar compuestos de fórmula (Ic). Los compuestos de fórmula (I), en la que Y es S ó NH, se pueden obtener con facilidad por medio del procedimiento del Esquema 3 usando el compuesto análogo a tioisocianato o guanidino de un compuesto de fórmula (XIII), respectivamente.
La actividad de los inhibidores de la p38 de este invento se puede ensayar in vitro, in vivo o en un linaje celular. Los ensayos in vitro incluyen unos ensayos que determinan la inhibición de la actividad como cinasa o bien de la actividad como ATPasa de una p38 activada. Unos ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para fijarse a la p38, y ésta se puede medir o bien marcando radiológicamente el inhibidor antes de la fijación, aislando el complejo de inhibidor y de p38, y determinando la cantidad de marca radiológica fijada, o realizando un experimento competitivo en el que nuevos inhibidores se incuban con una p38 fijada a radioligandos conocidos. Estos y otros útiles ensayos in vitro y en cultivos celulares son bien conocidos para los que poseen experiencia en la especialidad.
Los ensayos en cultivos celulares del efecto inhibidor de los compuestos de este invento se pueden usar para determinar las cantidades de TNF, IL-1, IL-6 ó IL-8 producidas en sangre entera, o en fracciones celulares de ésta, en células tratadas con un inhibidor en comparación con células tratadas con testigos negativos. El nivel de estas citocinas se puede determinar por medio del uso de ELISA's comercialmente disponibles.
Un ensayo in vivo, útil para determinar la actividad inhibidora de los inhibidores de la p38 de este invento, consiste en la supresión de un edema en una pata trasera de ratas con artritis con adyuvante inducida por Mycobacterium butyricum. Esto se describe en la cita de J. C. Boehm y colaboradores, J. Med. Chem., 39, páginas 3929-37 (1996), cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. Los inhibidores de la p38 de este invento se pueden ensayar también en modelos con animales de artritis, resorción ósea, choque por endotoxinas y función inmunitaria, como se describe en la cita de A. M. Badger y colaboradores, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, páginas 1453- 61 (1996), cuya divulgación se incorpora a la presente por su referencia.
Los inhibidores de la p38, o sus sales farmacéuticas, se pueden formular en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cierta cantidad de un inhibidor de la p38, que es eficaz para tratar o prevenir una condición mediada por la p38, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, constituyen otra realización del presente invento. El término "condición mediada por la p38", como se usa en el presente contexto, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial, de la que se conozca que la p38 desempeña un cierto cometido. Esto incluye condiciones de las que se conoce que son causadas por una producción excesiva de IL-1, TNF, IL-6 ó IL-8. Dichas condiciones incluyen, sin ninguna limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas y enfermedades neurodegenerativas.
Enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitadas a, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias y el síndrome de angustia respiratoria de adultos.
Las enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitadas a, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes mellitus dependiente de insulina (del tipo I), anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, la enfermedad del intestino inflamado, colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, psoriasis, o la enfermedad del injerto contra el anfitrión.
Los trastornos óseos destructivos que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitados a, osteoporosis, osteoartritis y un trastorno óseo relacionado con un mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitadas a, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, el sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.
Las enfermedades infecciosas que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitadas a, sepsis, choque séptico y Shigellosis.
Enfermedades víricas que se pueden tratar o prevenir, incluyen, pero no están limitadas a, una infección causada por hepatitis aguda (inclusive hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección causada por HIV y retinitis causada por CMV.
Las condiciones o enfermedades degenerativas, que se pueden tratar o prevenir por los compuestos de este invento, incluyen, pero no están limitadas a, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral y otras enfermedades neurodegenerativas.
Las "condiciones mediadas por la p38" incluyen también isquemia/reperfusión en ictus, ataques cardíacos, isquemia del miocardio, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca y agregación de plaquetas inducida por trombina.
Además, los inhibidores de la p38 de este invento son también capaces de inhibir la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles, tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también citada como ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo tanto, otras "condiciones mediadas por la p38" son edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
Las condiciones y enfermedades que se pueden tratar o prevenir por los inhibidores de la p38 en este invento, se pueden agrupar también convenientemente por la citocina (p.ej., IL-1, TNF, IL-6 ó IL-8) que se considere que es responsable de la enfermedad.
Así, una enfermedad o condición mediada por IL-1 incluye artritis reumatoide, osteoartritis, ictus, endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico, una reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, la enfermedad del intestino inflamado, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, el síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis asociada con rubéola, sinovitis aguda, diabetes, la enfermedad de células \beta pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
Una enfermedad o condición mediada por el TNF incluye artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, el síndrome de choque tóxico, el síndrome de angustia respiratoria de adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, enfermedad del injerto contra el anfitrión, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a una infección, SIDA, ARC o malignidad, formación de un queloide, formación de tejido cicatricial, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. Las enfermedades mediadas por el TNF incluyen también infecciones víricas, tales como las de HIV, CMV, influenza y herpes; e infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones causadas por lentivirus, inclusive, pero sin limitarse a, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus Visna o virus Maedi; o infecciones causadas por retrovirus, inclusive virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.
Una enfermedad o condición mediada por IL-8 incluye enfermedades caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, la enfermedad del intestino inflamado, asma, una lesión por reperfusión cardíaca y renal, el síndrome de angustia respiratoria de adultos, trombosis y glomerulonefritis.
Además, los compuestos de este invento se pueden usar por vía tópica para tratar o prevenir condiciones causadas o exacerbadas por IL-1 ó TNF. Dichas condiciones incluyen articulaciones inflamadas, eccema, psoriasis, condiciones cutáneas inflamatorias tales como una quemadura solar, condiciones oculares inflamatorias tales como conjuntivitis, piresis, dolor y otras condiciones asociadas con una inflamación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de sueros, tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, una poli(vinil-pirrolidona), sustancias basadas en celulosa, un polietilen glicol, carboximetil-celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de polietileno y poli(oxipropileno), un polietilen glicol y grasa de lana.
Las composiciones del presente invento se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, mediante proyección por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión por las vías subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de este invento pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad, usando apropiados agentes dispersantes o humectantes y agentes suspendedores. La formulación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables, que se pueden emplear, se encuentran agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijado suave, inclusive mono- o di-glicéridos sintéticos.
Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones poli(oxietiladas). Estas soluciones o suspensiones en aceites pueden contener también un diluyente o dispersante del tipo de alcoholes de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares, que corrientemente se usan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, inclusive emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensioactivos corrientemente usados, tales como los Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de la biodisponibilidad, que se usan corrientemente en la producción de formas de dosificación sólidas líquidas o de otro tipo, farmacéuticamente aceptables, se pueden usar también para las finalidades de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de este invento se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, inclusive, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso por vía oral, los vehículos que se usan corrientemente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden típicamente también agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para una administración por vía oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y suspendedores. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de este invento se pueden administrar en la forma de supositorios para una administración por vía rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el agente con un apropiado excipiente no irritante, que sea sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se funda en el recto para poner en libertad el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilen glicoles.
Las composiciones farmacéuticas de este invento se pueden administrar también por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye a zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación por vía tópica, inclusive condiciones y enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas apropiadas se preparan con facilidad para cada una de estas zonas o para cada uno de estos órganos.
La aplicación por vía tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una apropiada formulación de enema. Se pueden usar también parches o apósitos transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un apropiado ungüento, que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración por vía tópica de los compuestos de este invento incluyen, pero no han de limitarse a, un aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen glicol, un poli(oxietileno), un compuesto de poli(oxipropileno), una cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una apropiada loción o crema que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos apropiados incluyen, pero no han de limitarse a, un aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para un uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de suspensiones reducidas a tamaño de micrómetros (micronizadas) en una solución salina estéril isotónica, ajustada en el pH o, preferiblemente, en forma de soluciones en una solución salina estéril, isotónica, ajustada en el pH, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como un petrolato.
Las composiciones farmacéuticas de este invento se pueden administrar también mediante un aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la especialidad de formulación farmacéutica, y se pueden preparar en forma de soluciones en una solución salina, empleando alcohol bencílico u otros apropiados conservantes, promotores de la absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad del inhibidor de la p38, que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma individual de dosificación, variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones se deberán formular de tal manera que una dosificación comprendida entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que reciba estas composiciones.
Deberá entenderse también que un específico régimen de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, el régimen de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico que realice el tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad del inhibidor dependerá también del compuesto particular en la composición.
De acuerdo con otra realización, el invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir una condición mediada por la p38 mediante administración a un paciente de una de las composiciones farmacéuticas antes descritas. El término "paciente", tal como se utiliza en el presente contexto, significa un animal, preferiblemente un ser humano.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades degenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en ictus, ataques de corazón, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca y agregación de plaquetas inducida por trombina.
De acuerdo con otra realización, los inhibidores de este invento se usan para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por IL-1, IL-6, IL-8 ó TNF. Tales condiciones se han descrito anteriormente.
Dependiendo de la condición particular mediada por la p38, que se tenga que tratar o prevenir, se pueden administrar fármacos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición, juntamente con los inhibidores de este invento. Esos agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, con respecto de la composición que contiene el inhibidor de la p38. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclada conjuntamente con el inhibidor de la p38 en una composición individual.
Todas las referencias citadas se incorporan a la presente por su referencia.
Con el fin de que el invento aquí descrito sea comprendido más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se deberá entender que estos ejemplos se dan solamente con finalidades ilustrativas y no han de ser considerados como limitativos de este invento de ninguna de las maneras.
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 138 inhibidor de la p38
38
Se agitaron conjuntamente a la temperatura ambiente el 2-amino-benzotiazol (500 mg, 2,77 mmol) y el 4-metilfenilisocianato (301 \mul, 2,77 mmol) usando cloruro de metileno (50 ml) como disolvente. El producto de esta reacción precipitó a partir de la mezcla de disolventes y se filtró y lavó con cloruro de metileno para proporcionar un producto puro: 232 mg, rendimiento 30%. TLC (cromatografía en capa fina) Rf = 0,55, eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno.
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 139 inhibidor de la p38
39
Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el 4-fenoxifenil-isocianato. Se usó la misma escala. Se obtuvo un producto puro: 0,896 mg, rendimiento 89%, Rf = 0,31 eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno.
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 4 inhibidor de la p38
40
Se agitaron conjuntamente a 80ºC la 4-cloro-2-metoxi-5-metilanilina (34,3 mg, 0,2 mmol) y una solución 1 M de fenilisocianato en 1,2-dicloroetano (270 \mul, 0,27 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (1 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche, luego se enfrió y se hizo pasar a través de una resina intercambiadora de cationes Varian Bond-Elut SCX. El material filtrado se evaporó en vacío para proporcionar un producto puro.
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 6 inhibidor de la p38
41
Se agitaron conjuntamente a 80ºC en el seno de 1,2-dicloroetano (1 ml) el 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (41,4 mg, 0,22 mmol) y una solución 1 M de fenilisocianato en 1,2-dicloroetano (270 \mul, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante una noche, luego se enfrió y se hizo pasar a través de una resina intercambiadora de cationes Varian Bond-Elut SCX. El material filtrado se evaporó en vacío para proporcionar un producto puro.
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 13 inhibidor de la p38
42
Se agitaron conjuntamente a 80ºC en el seno de 1,2-dicloroetano (1 ml) la 3-metil-4-nitro-o-anisidina (37,8 mg, 0,207 mmol) y una solución 1 M de fenilisocianato en 1,2-dicloroetano (270 \mul, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante una noche, luego se enfrió y se hizo pasar a través de una resina intercambiadora de cationes Varian Bond-Elut SCX. El material filtrado se evaporó en vacío para proporcionar un producto puro.
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 12 inhibidor de la p38
43
La 5-cloro-2,4-dimetoxianilina (39,1 mg, 0,208 mmol) y una solución 1 M de fenilisocianato en 1,2-dicloroetano (270 \mul, 0,27 mmol) se agitaron conjuntamente a 80ºC en el seno de 1,2-dicloroetano (1 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche, y luego se enfrió. El producto precipitó desde la mezcla de reacción y se filtró y lavó con dicloroetano para proporcionar un producto puro.
Ejemplo 7 Clonación de la p38 cinasa en células de insectos
Se han identificado dos variantes por empalme de la cinasa p38 humana, CSBP1 y CSBP2. Se usaron cebadores de oligonucleótidos específicos para amplificar la región codificadora del ADNc de CSBP2 usando una biblioteca de células HeLa (Stratagene) como molde. El producto de la reacción en cadena de polimerasa se clonó en el vector pET-15b (Novagen). El vector de transferencia de baculovirus, pVL-(His)6-p38 se construyó subclonando un fragmento XbaI - BamHI de pET15b-(His)6-p38 dentro de los sitios complementarios en el plásmido pVL1392 (Pharmingen).
El plásmido pVL-(His)6-p38 dirigió la síntesis de una proteína recombinante queconsistía en un péptido de 23 residuos (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLEE, en que LVPRGS representa un sitio para disociación de trombina) fusionado dentro de marco con el extremo terminal de N de la p38, tal como se confirmó secuenciando el ADN y secuenciando el extremo terminal de N de la proteína expresada. Un cultivo en monocapa de células del insecto Spodoptera frugiperda (Sf9) (ATCC) se mantuvo en un medio de TNM-FH (Gibco BRL) suplementado con suero de bovino fetal al 10% en un matraz en T a 27ºC. Células Sf9 en fase logarítmica se transfectaron conjuntamente con el ADN vírico lineal del virus de la polihedrosis nuclear Autographa californica (Pharmingen) y el vector de transferencia pVL-(His) 6-p38 usando Lipofectina (Invitrogen). Los clones individuales de baculovirus recombinantes se purificaron por ensayo en calvas usando agarosa de bajo punto de fusión al 1%.
Ejemplo 8 Expresión y purificación de la cinasa p38 recombinante
Células de Trichoplusia ni (Tn-368) High-Five®se hicieron crecer en suspensión en un medio exento de proteínas Excel-405 en un matraz con sistema sacudidor (JRH Bioscience) a 27ºC. Se infectaron células, en una densidad de 1,5 x 10^{6} células/ml, con el baculovirus recombinante antes descrito, a una multiplicidad de infección de 5. El nivel de expresión de la p38 recombinante se vigiló mediante transferencia de borrón inmunológico (immunoblotting) usando un anticuerpo anti-p38 de conejo (Santa Cruz Biotechnology). La masa celular se cosechó a las 72 horas después de la infección, cuando el nivel de expresión de la p38 alcanzó su valor máximo.
Una pasta celular congelada procedente de células que expresan la p38 marcada con (His)_{6}, se descongeló en 5 volúmenes del Tampón A (50 mM de NaH_{2}PO_{4}, de pH 8,0, 200 mM de NaCl, 2 mM de \beta-mercaptoetanol, 10% de glicerol y 0,2 mM de PMSF). Después de una rotura mecánica de las células en un aparato Microfluidizer, el material lisado se centrifugó a 30.000 x g durante 30 minutos. El material sobrenadante se incubó por tandas (de modo discontinuo) durante 3-5 horas a 4ºC con una resina con afinidad para metales Talon® (Clontech) en una relación de 1 ml de resina por 2-4 mg de la p38 esperada. La resina se sedimentó por centrifugación a 500 x g durante 5 minutos y se lavó suavemente de modo discontinuo con el Tampón A. La resina se suspendió y vertió dentro de una columna (de aproximadamente 2,6 x 5,0 cm) y se lavó con el Tampón A + 5 mM de imidazol.
La (His)_{6}-p38 se eluyó con el Tampón A + 100 mM de imidazol y se dializó subsiguientemente durante una noche a 4ºC frente a 2 litros del Tampón B (50 mM de HEPES, de pH 7,5, 25 mM de \beta-glicerofosfato, 5% de glicerol, 2 mM de DTT). La marca His_{6} se retiró por adición de 1,5 unidades de trombina (Calbiochem) por mg de la p38 y por incubación a 20ºC durante 2-3 horas. La trombina se sofocó por adición de PMSF 0,2 mM y luego toda la muestra se cargó sobre una columna con 2 ml de benzamidina agarosa (American International Chemical).
La corriente que circulaba a través de la fracción se cargó directamente sobre una columna de Q-Sepharose (Pharmacia) de 2,6 x 5,0 cm previamente equilibrada en el Tampón B + 0,2 mM de PMSF. La p38 se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna hasta 0,6 M de NaCl en el Tampón B. El pico de proteína eluida se agrupó y se dializó durante una noche a 4ºC frente al Tampón C (50 mM de HEPES, de pH 7,5, 5% de glicerol, 50 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 0,2 mM de PMSF).
La proteína dializada se concentró en un aparato Centriprep (Amicon) hasta 3-4 ml y se aplicó a una columna con Sephacryl S-100HR de 2,6 x 100 cm (Pharmacia). La proteína se eluyó en un caudal de 35 ml/h. El pico principal se agrupó, se ajustó a 20 mM de DTT, se concentró a 10-80 mg/ml y se congeló en partes alícuotas a -70ºC, o se usó inmediatamente.
Ejemplo 9 Activación de la p38
La p38 se activó combinando 0,5 mg/ml de p38 con 0,005 mg/ml de MKK6 DD-doble mutante en el Tampón B + 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de ATP, 0,2 mM de Na_{2}VO_{4} durante 30 minutos a 20ºC. La mezcla de activación se cargó luego sobre una columna con MonoQ de 1,0 x 100 cm (Pharmacia) y se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna hasta 1,0 M de NaCl en el Tampón B. La p38 activada se eluyó después de la ADP y de la ATP. El pico de la p38 activada se agrupó y dializó frente al Tampón B + 0,2 mM de Na_{2}VO_{4} para eliminar el NaCl. La proteína dializada se ajustó a 1,1 M de fosfato de potasio por adición de una solución original 4,0 M y se cargó sobre una columna con HIC (Rainin Hydropore) de 1,0 x 10 cm, previamente equilibrada en el Tampón D (10% de glicerol, 20 mM de \beta-glicerofosfato, 2,0 mM de DTT + 1,1 M de K_{2}HPO_{4}. La proteína se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de columna a Tampón D + 50 mM de K_{2}HPO_{4}. La p38 doblemente fosforilada se eluyó como el pico principal y se agrupó para diálisis frente al Tampón B + 0,2 mM de Na_{2}VO_{4}. La p38 activada se almacenó a -70ºC.
Ejemplo 10 Ensayos de inhibición de la p38 Inhibición de la fosforilación del péptido receptor de EGF
Este ensayo se llevó a cabo en la presencia de 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de \beta-glicerofosfato, 10% de glicerol y 100 mM del tampón HEPES a un pH de 7,6. Para una determinación típica de la CI_{50}, se preparó una solución original que contenía la totalidad de los anteriores componentes y la p38 activada (5 nM). La solución original se repartió en partes alícuotas dentro de viales. Un volumen fijo de DMSO o del inhibidor en DMSO (la concentración final de DMSO en la mezcla de reacción era de 5%) se introdujo en cada vial, se mezcló y se incubó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. El péptido receptor de EGF, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, un aceptor de fosforilo en una reacción de cinasa catalizada por la p38 (1), se añadió a cada vial en una concentración final de 200 \muM. La reacción de cinasa se inició con ATP (100 \muM) y los viales se incubaron a 30ºC. Después de 30 minutos, las reacciones se sofocaron con un volumen igual de ácido trifluoroacético (TFA) al 10%.
El péptido fosforilado se cuantificó mediante un análisis por HPLC. La separación del péptido fosforilado con respecto del péptido no fosforilado se consiguió en una columna de fase inversa (Deltapak, 5 \mum, C18 100D, parte Nº 011795) con un gradiente binario de agua y acetonitrilo, cada uno de los cuales contenía 0,1% de TFA. La CI_{50} (concentración del inhibidor que proporcionaba una inhibición del 50%) se determinó representando gráficamente el % de actividad remanente en función de la concentración del inhibidor.
Los resultados para varios de los inhibidores de este invento se reproducen en la Tabla 2 siguiente:
TABLA 2
Compuesto CI_{50} (\muM) Compuesto CI_{50} (\muM)
3 0,37 35 0,63
4 0,1 37 5,1
6 0,14 40 1,5
10 4,2 61 0,14
12 0,38 62 5,6
13 0,14 63 5,8
15 5,8 64 0,13
20 8 105 0,5
22 1,9 106 1,82
24 0,5 107 0,1
TABLA 2 (continuación)
Compuesto CI_{50} (\muM) Compuesto CI_{50} (\muM)
25 1,0 118 14,7
28 7,4 119 6,3
29 1,45 121 2,2
30 1,2 122 15,1
31 0,5 125 8,4
33 1,82 126 5,6
34 19 131 6,3
35 0,63
Otros inhibidores de este invento inhibirán también la actividad como cinasa de la p38.
Aunque hemos presentado aquí anteriormente un cierto número de realizaciones de este invento, es evidente que nuestra construcción básica se puede alterar para proporcionar otras realizaciones que utilizan los métodos de este invento.

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
W es un anillo de fenilo o piridilo, que opcionalmente comprende hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, metoxi, etoxi, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, -COOH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5} ó CF_{3};
Y es O;
X_{1} y X_{2} son cada uno NR^{2};
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona entre H, fenilo, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6}), estando R^{3} opcionalmente sustituido con halo, -OH, -OR^{4}, -NO_{2}, -NH_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CO-N(R^{4})_{2}, -Z, -CN, -SR^{4}, CF_{3} ó -SO_{2}NR^{6};
los R^{4} son independientemente H, alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}), alquenilo o alquinilo lineal o ramificado (C_{2}-C_{6});
Z es un anillo de fenilo, opcionalmente condensado con un sistema anular monocíclico o bicíclico, comprendiendo dicho sistema anular monocíclico o bicíclico opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; comprendiendo Z opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, morfolina, fenilo, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}),
en que cuando tanto W como Z son fenilo, cuando W está sustituido con 3-metoxi-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 2-metoxi-5-cloro, 3-fluoro, 3-etilo o 3-tiometilo; cuando W está sustituido con 3-metilo, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro, 4-ciano o 3-nitro-4-ciano; cuando W está sustituido con 3-cloro-4-metoxi, entonces Z no ha de estar sustituido con 3-nitro; y cuando Z está sustituido con 3-metilo, 3-bromo, 3-fluoro o 2-metoxi-5-clorofenilo, entonces W no ha de estar sustituido con 3-metoxi-4-metoxi.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es fenilo, comprendiendo Z hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Z es un fenilo trisustituido en las posiciones 2,4,5 o un fenilo disustituido en las posiciones 3,4, seleccionándose los sustituyentes entre halo, OR^{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(R^{3})_{2}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, COR^{3}, NHCOR^{3}, SO_{2}NR^{3}, CN, SR^{3}, 1,2-metilenoxi, 1,2-etilendioxi, CF_{3} o bien alquilo lineal o ramificado (C_{1}-C_{6}).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto se selecciona entre los de la Tabla 1:
TABLA 1
45
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50
51
52
53
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66
67
68
69
70
71
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es eficaz para inhibir a la p38, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad vírica, o una enfermedad neurodegenerativa en un paciente.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias o el síndrome de angustia respiratoria de adultos.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad autoinmunitaria seleccionada entre glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes mellitus dependiente de insulina (del tipo I), anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, la enfermedad del intestino inflamado, colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, psoriasis o la enfermedad del injerto contra el anfitrión.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de un trastorno óseo destructivo seleccionado entre osteoartritis, osteoporosis o un trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad proliferativa seleccionada entre leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, o mieloma múltiple.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad infecciosa seleccionada entre sepsis, choque séptico o Shigellosis.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad vírica seleccionada entre una infección causada por hepatitis aguda, una infección causada por HIV o una retinitis causada por CMV.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o isquemia cerebral.
14. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una isquemia/reperfusión en ictus, o isquemia de miocardio, isquemia renal, ataques de corazón, hipoxia de órganos o agregación de plaquetas inducida por trombina en un paciente.
15. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento destinado a la inhibición de la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 en un paciente.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento o a la prevención de un edema, fiebre, analgesia o para el tratamiento del dolor.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho dolor se selecciona entre dolor neuromuscular, cefalea, dolor por cáncer, dolor dental o dolor por artritis.
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