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ES2260323T3 - Eteres de imidazoquinolina sustituidos con urea y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos. - Google Patents

Eteres de imidazoquinolina sustituidos con urea y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.

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ES2260323T3
ES2260323T3 ES01992018T ES01992018T ES2260323T3 ES 2260323 T3 ES2260323 T3 ES 2260323T3 ES 01992018 T ES01992018 T ES 01992018T ES 01992018 T ES01992018 T ES 01992018T ES 2260323 T3 ES2260323 T3 ES 2260323T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
alkylene
aryl
heteroaryl
alkenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01992018T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L. Crooks
George W. Griesgraber
Philip D. Heppner
Bryon A. Merrill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X es CHR5-HR5alquileno-o CHR5alquenileno; R1 se selecciona del grupo que consiste en: -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alquilo; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alquenilo; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arilo; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarilo; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterociclilo; -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alquilo; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alquenilo; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arilo; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarilo; y -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquilen-Y-alquilo; -alquilen-Y-alquenilo; -alquilen-Y-arilo; y -alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -OH; -halógeno; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-alquilo C1 - 10; -CO-O-alquilo C1 - 10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es =O o =S; cada R4 es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-; cada R5 es independientemente H o alquilo C1 - 10; R6 es un enlace, alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-; R7 es H o alquilo C1 - 10 que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R7 puede unirse con R5 para formar un anillo; R8 es H, alquilo C1 - 10 o arilalquilo; o R4 y R8 pueden unirse para formar un anillo; R9 es alquilo C1 - 10 que puede unirse con R8 para formar un anillo; cada Y es independientemente -O- o -S(O)0 - 2-; Z es un enlace, -CO- o -SO2-; n es 0 a 4; y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 - 10, alcoxi C1 - 10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo.

Description

Éteres de imidazoquinolina sustituidos con urea y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinoleína que tienen una funcionalidad éter y urea en la posición 1, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales, y para el tratamiento de enfermedades víricas y neoplásicas. La invención proporciona también compuestos nuevos útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos mencionados anteriormente.
El primer informe fiable acerca del sistema de anillos de 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína, Backman et al., J. Org. Chem., 15, 1278-1284 (1950), describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína para un posible uso como agente antimalárico. Posteriormente, se indicó la síntesis de diversas 1H-imidazo[4,5-c]quinoleínas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem., 11, pp. 87-92 (1968), sintetizan el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además, Baranov et al., Chem. Abs., 85, 94362 (1976), han indicado varias 2-axoimidazo[4,5-c]quinoleínas, y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem., 18, 1537-1540 (1981), han indicado ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoleínas.
Posteriormente, se ha descubierto que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y sus derivados 1- y 2-sustituidos son útiles como agentes antivíricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se describen, entre otros, en las patentes de EEUU nº 4.689.338; 4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Continúa habiendo interés en el sistema de anillos de imidazoquinoleína.
Ciertas 1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-aminas 1-sustituidas y 2-sustituidas se describen en el documento WO 92/15582. Ciertas imidazopiridin-4-aminas con puente 6,7-propileno, butileno y pentileno se describen en el documento WO 95/02598.
Se conocen ciertas 1H-imidazo[4,5-c]naftiridin-4-aminas, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas, y 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas que tienen un sustituyente que contiene éter en la posición 1. Estas se describen en las patentes de EEUU nº 5.268.376; 5.389.640; 5.494.916; y el documento WO 99/29693.
A pesar de estos intentos de identificar compuestos que son útiles como modificadores de la respuesta inmunológica, existe una necesidad actual de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunológica, mediante la inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.
Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inducir la biosíntesis de citoquinas en animales. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolin-4-amina y tetrahidroimidazoquinolin-4-amina que tiene un sustituyente que contiene éter y urea en la posición 1. Los compuestos se definen mediante las fórmulas (I) y (II), que se definen con más detalle a continuación. Estos compuestos comparten la fórmula estructural general:
1
en la que X, R_{1}, R_{2} y R son como se definen en la presente para cada clase de compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II).
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) son útiles como modificadores de la respuesta inmunológica debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas y modular, de otra manera, la respuesta inmunológica cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, como enfermedades víricas y tumores que responden a estos cambios en la respuesta inmunológica.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmunológica, y el uso de un compuesto de fórmula (I) o (II) para la preparación de medicamentos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, para tratar una infección vírica y/o para tratar una enfermedad neoplásica.
Además se describen métodos para sintetizar los compuestos de la invención. La invención también proporciona nuevos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Como se mencionó anteriormente, los inventores han descubierto ciertos compuestos que inducen la biosíntesis de citoquinas y modifican la respuesta inmunológica en animales. Estos compuestos están representados por las fórmulas (I) y (II), como se muestra a continuación.
Los compuestos de imidazoquinoleína de la invención, que tienen una funcionalidad éter y urea en la posición 1, están representados por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
La invención también incluye compuestos de tetrahidroimidazoquinoleína que portan un sustituyente que contiene éter y urea en la posición 1. Estos compuestos de tetrahidroimidazoquinoleína están representados por la fórmula (II):
3
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
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R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la invención pueden prepararse según el esquema de reacción I, en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8}, X y n son como se definió anteriormente, BOC es terc-butoxicarbonilo, y R_{11} es -Z-R_{6}-alquilo, -Z-R_{6}-alquenilo, -Z-R_{6}-arilo, -Z-R_{6}-heteroarilo, -Z-R_{6}-heterociclilo, o R_{11} es R_{7}, en los que R_{6}, R_{7} y Z son como se definió anterior-
mente.
En la etapa (1) del esquema de reacción I, el grupo amino de un aminoalcohol de fórmula X se protege con un grupo terc-butoxicarbonilo. Una disolución del aminoalcohol en tetrahidrofurano se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, como hidróxido de sodio. Muchos aminoalcoholes de fórmula X están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse utilizando métodos sintéticos conocidos.
En la etapa (2) del esquema de reacción I, un aminoalcohol protegido de fórmula XI se convierte en un yoduro de fórmula XII. Se añade yodo a una disolución de trifenilfosfina e imidazol en diclorometano; después se añade una disolución de un aminoalcohol protegido de fórmula XI en diclorometano. La reacción se realiza a temperatura ambiente.
En la etapa (3) del esquema de reacción I, un alcohol 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ílico de fórmula XIII se alquila con un yoduro de fórmula XII para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il éter de fórmula XIV. El alcohol de fórmula XIII se hace reaccionar con hidruro de sodio en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida, para formar un alcóxido. El yoduro se añade a la disolución de alcóxido a temperatura ambiente. Después de terminar la adición, la reacción se agita a temperatura elevada (aproximadamente 100ºC). Muchos compuestos de fórmula XIII son conocidos, véase, por ejemplo, Gerster, patente de EEUU 4.689.338; otros pueden prepararse con facilidad utilizando vías sintéticas conocidas, véase, por ejemplo, Gerster et al., patente de EEUU nº 5.605.899, y Gerster, patente de EEUU nº 5.175.296.
En la etapa (4) del esquema de reacción I, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il éter de fórmula XIV se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinoline-5N-óxido de fórmula XV utilizando un agente oxidante convencional capaz de formar N-óxidos. Preferiblemente, una disolución de un compuesto de fórmula XIV en cloroformo se oxida utilizando ácido 3-cloroperoxibenzoico a temperatura ambiente.
En la etapa (5) del esquema de reacción I, un 1H-imidazo[4,5-c]quinoline-5N-óxido de fórmula XV se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVI. La etapa (5) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XV con un agente acilante, y después (ii) hacer reaccionar el producto con un agente aminante. La parte (i) de la etapa (5) implica hacer reaccionar un N-óxido de fórmula XV con un agente acilante. Los agentes acilantes adecuados incluye cloruros de alquil- o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo). Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de para-toluensulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de la etapa (5) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente aminante. Los agentes aminantes adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido de amonio. La reacción se realiza preferiblemente disolviendo el N-óxido de fórmula XV en un disolvente inerte, como diclorometano o 1,2-dicloroetano, con calentamiento si es necesario, añadiendo el agente aminante a la disolución, y después añadiendo lentamente el agente acilante. Opcionalmente, la reacción puede realizarse en un recipiente de presión sellado a temperatura elevada (85-100ºC).
En la etapa (6) del esquema de reacción I, el grupo protector se retira mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas, para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII. Preferiblemente, el compuesto de fórmula XVI se trata con ácido clorhídrico/etanol a temperatura ambiente o con agitación suave.
En la etapa (7) del esquema de reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII se convierte en una urea o tiourea de fórmula XVIII utilizando métodos sintéticos convencionales. Por ejemplo, un compuesto de fórmula XVII puede hacerse reaccionar con un isocianato de fórmula R_{12}-N=C=O, en la que R_{12} es -R_{6}-alquilo, -R_{6}-alquenilo, -R_{6}-arilo, -R_{6}-heteroarilo o -R_{6}-heterociclilo. La reacción puede realizarse añadiendo una disolución del isocianato en un disolvente adecuado, como diclorometano o 1-metil-2-pirrolidinona, a una disolución de un compuesto de fórmula XVII a temperatura ambiente. Como alternativa, un compuesto de fórmula XVII puede hacerse reaccionar con un tioisocianato de fórmula R_{12}-N=C=S, un isocianato de acilo de fórmula R_{12}-C(O)-N=C=O, un isocianato de sulfonilo de fórmula -R_{12}-S(O_{2})-N=C=O, o un cloruro de carbamoílo de fórmula R_{13}-N-C(O)Cl, en la que R_{13} es R_{12} o R_{7}. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos
convencionales.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción I
4
Los compuestos de la invención puede prepararse según el esquema de reacción II, en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8}, R_{11}, X y n son como se definió anteriormente, y BOC es terc-butoxicarbonilo.
En la etapa (1) del esquema de reacción II, el grupo amino de un aminoalcohol de fórmula XIX se protege con un grupo terc-butoxicarbonilo. Una disolución del aminoalcohol en tetrahidrofurano se trata con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, como hidróxido de sodio. Muchos aminoalcoholes de fórmula XIX están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse utilizando métodos sintéticos conocidos.
En la etapa (2) del esquema de reacción II, un aminoalcohol protegido de fórmula XX se convierte en un metansulfonato de fórmula XXI. Una disolución de un compuesto de fórmula XX en un disolvente adecuado, como diclorometano, se trata con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base, como trietilamina. La reacción puede realizarse a temperatura reducida (0ºC).
En la etapa (3a) del esquema de reacción II, un metansulfonato de fórmula XXI se convierte en una azida de fórmula XXII. Se añade azida de sodio a una disolución de un compuesto de fórmula XXI en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse a temperatura elevada (80-100ºC).
En la etapa (3b) del esquema de reacción II, un compuesto de fórmula XXII se alquila con un haluro de fórmula Hal-R_{8} para proporcionar un compuesto de fórmula XXIII. En los compuestos en los que R_{8} es hidrógeno, esta etapa se omite. El compuesto de fórmula XXII se hace reaccionar con hidruro de sodio en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, para formar el anión, y después se reúne con el haluro. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente.
En la etapa (4) del esquema de reacción II, una azida de fórmula XXII o XXIII se reduce para proporcionar una amina de fórmula XXIV. Preferiblemente, la reducción se realiza utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional, como paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse, de modo conveniente, en un aparato Parr en un disolvente adecuado, como metanol o isopropanol.
En la etapa (5) del esquema de reacción II, una 4-cloro-3-nitroquinoleína de fórmula XXV se hace reaccionar con una amina de fórmula XXIV para proporcionar una 3-nitroquinoleína de fórmula XXVI. La reacción puede realizarse añadiendo una amina de fórmula XXIV a una disolución de un compuesto de fórmula XXV en un disolvente adecuado, como diclorometano, en presencia de una base, como trietilamina. Muchas quinoleínas de fórmula XXV son compuestos conocidos, o pueden prepararse utilizando métodos sintéticos conocidos, véase, por ejemplo, Gerster, patente de EEUU 4.689.338 y las referencias citadas en ella.
En la etapa (6) del esquema de reacción II, una 3-nitroquinoleína de fórmula XXVI se reduce para proporcionar una 3-aminoquinoleína de fórmula XXVII. Preferiblemente, la reducción se realiza utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional, como paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse, de modo conveniente, en un aparato Parr en un disolvente adecuado, como tolueno.
En la etapa (7) del esquema de reacción II, un compuesto de fórmula XXVII se hace reaccionar con un ácido carboxílico o su equivalente para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XIV. Los equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen ortoésteres y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o su equivalente se selecciona de forma que proporciona el sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de fórmula XIV. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es hidrógeno, y el ortovalerato de trietilo proporcionará un compuesto en el que R_{2} es butilo. La reacción puede realizarse en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, como tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproducto de la reacción. Opcionalmente puede incluirse una cantidad catalítica de hidrocloruro de piridina.
Como alternativa, la etapa (7) puede realizarse (i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVII con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)Cl, y después (ii) ciclando. En la parte (i), el haluro de acilo se añade a una disolución de un compuesto de fórmula XXVII en un disolvente inerte, como acetonitrilo o diclorometano. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a temperatura reducida. En la parte (ii), el producto de la parte (i) se calienta en un disolvente alcohólico en presencia de una base. Preferiblemente, el producto de la parte (i) se somete a reflujo en etanol en presencia de un exceso de trietilamina, o se calienta con amoniaco metanólico.
Las etapas (8), (9), (10) y (11) se realizan de la misma manera que las etapas (4), (5), (6) y (7) del esquema de reacción I.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción II
5
Los compuestos de la invención puede prepararse según el esquema de reacción III, en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8}, R_{11}, X y n son como se definió anteriormente.
En la etapa (1) del esquema de reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVII se reduce para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXVIII. Preferiblemente, la reducción se realiza suspendiendo o disolviendo un compuesto de fórmula XVII en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad catalítica de óxido de platino(IV), y después hidrogenando. La reacción puede realizarse, de modo conveniente, en un aparato Parr.
La etapa (2) se realiza de la misma manera que la etapa (7) del esquema de reacción I, para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXIX. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.
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Esquema de reacción III
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6 
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Los compuestos de la invención también pueden prepararse según el esquema de reacción IV, en el que R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se definió anteriormente.
En la etapa (1) del esquema de reacción IV, una 4-cloro-3-nitroquinoleína de fórmula XXV se hace reaccionar con una amina de fórmula R_{1}-O-X-NH_{2} para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XXX. La reacción puede realizarse añadiendo la amina a una disolución de un compuesto de fórmula XXV en un disolvente adecuado, como cloroformo o diclorometano, y opcionalmente calentando. Muchas quinoleínas de fórmula XXV son compuestos conocidos, véase, por ejemplo, Gerster, patente de EEUU 4.689.338 y las referencias citadas en
ella.
En la etapa (2) del esquema de reacción IV, una 3-nitroquinolin-4-amina de fórmula XXX se reduce utilizando el método de la etapa (6) del esquema de reacción II para proporcionar una quinolin-3,4-diamina de fórmula XXXI.
En la etapa (3) del esquema de reacción IV, una quinolin-3,4-diamina de fórmula XXXI se cicla utilizando el método de la etapa (7) del esquema de reacción II para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XXXII.
En la etapa (4) del esquema de reacción IV, una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XXXII se oxida utilizando el método de la etapa (4) del esquema de reacción I para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXXIII.
En la etapa (5) del esquema de reacción IV, un 1H-imidazo[4,5-c]quinoline-5N-óxido de fórmula XXXIII se amina utilizando el método de la etapa (5) del esquema de reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula I. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.
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Esquema de reacción IV
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7
Los compuestos de la invención puede prepararse según el esquema de reacción V, en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{8}, R_{11}, X y n son como se definió anteriormente.
En la etapa (1) del esquema de reacción V, el grupo BOC se retira de un compuesto de fórmula XIV utilizando el método de la etapa (6) del esquema de reacción I, para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XXXIV.
En la etapa (2) del esquema de reacción V, una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XXXIV se convierte en una urea o tiourea de fórmula XXXV utilizando el método de la etapa (7) del esquema de reacción I.
En la etapa (3) del esquema de reacción V, una 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de fórmula XXXV se oxida utilizando el método de la etapa (4) del esquema de reacción I para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXXVI.
En la etapa (4) del esquema de reacción V, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido de fórmula XXXVI se amina utilizando un método de la etapa (5) del esquema de reacción I para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XVIII. El producto o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse utilizando métodos convencionales.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción V
8
La invención proporciona también compuestos nuevos útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmulas (I) y (II). Estos compuestos intermedios tienen las fórmulas estructurales (III) y (IV), descritas con mayor detalle a continuación.
Una clase de compuestos intermedios tiene la fórmula (III):
9
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
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R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, o es alquilo o alquenilo que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Otra clase de compuestos intermedios son los compuestos de imidazoquinolin-N-óxido de fórmula (IV):
10
en la que X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, o es alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo;
Tal como se utiliza en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" y el prefijo "alq-" incluyen grupos de cadena lineal y ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique lo contrario, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
Además, las porciones de alquileno y alquenileno de los grupos -X- pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los grupos que consisten en alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo.
El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo los grupos perfluorados. Esto también es cierto para grupos que incluyen el prefijo "halo-". Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y similares.
El término "arilo", tal como se utiliza en la presente, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, etc.
"Heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo, e incluye todos los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo y similares.
Los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi, arilalquiltio, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalcoxi, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, alcanoilamino, arilcarboniloxi, arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilaquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilaminocarbonilamino y, en el caso de heterociclilio, oxo. Si se indica que cualquier otro grupo está "sustituido" u "opcionalmente sustituido", entonces estos grupos también pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes enumerados anteriormente.
Ciertos sustituyentes se prefieren en general. Por ejemplo, los grupos R_{1} preferidos incluyen -R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo y -R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo, en los que los grupos alquilo y arilo pueden estar o no sustituidos; y R_{4} es preferiblemente etileno o n-butileno, o R_{4} y R_{8} se unen para formar un anillo. Preferiblemente no hay sustituyentes R presentes (es decir, n es 0). Los grupos R_{2} preferidos incluyen hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ciclopropilmetilo), metoxietilo y etoximetilo. Para los grupos sustituidos, como grupos alquilo sustituidos o grupos arilo sustituidos, los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, nitrilo, metoxi, metiltio, trifluorometilo y trifluorometoxi. Uno o más de estos sustituyentes preferidos, si están presentes, pueden estar presentes en los compuestos de la invención en cualquier combinación.
La invención incluye los compuestos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo los isómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos y similares. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enantiómeros del compuesto, así como las mezclas racémicas de los enantiómeros.
Composiciones farmacéuticas y actividad biológica
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describió anteriormente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, como la inducción de citoquinas, actividad antitumoral y/o actividad antivírica. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo utilizando en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo de factores conocidos por los expertos en la técnica, como la naturaleza física y química del compuesto, la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación previsto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Puede utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales, como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucósicos y similares.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como un único agente terapéutico en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación entre sí o con otros agentes activos, incluyendo otros modificadores de la respuesta inmunológica, antivíricos, antibióticos, etc.
Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados según los ensayos indicados a continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunológica que pueden modular la respuesta inmunológica en una serie de maneras diferentes, haciendo que sean útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
Las citoquinas cuya producción puede inducirse mediante la administración de compuestos según la invención incluyen, en general, interferón-\alpha (IFN-\alpha) y/o factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha), así como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis puede ser inducida por los compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, y una diversidad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas.
Se ha descubierto que ciertos compuestos de la invención inducen preferentemente la expresión de IFN-\alpha en una población de células hematopoyéticas, como PBMC (células mononucleares de sangre periférica) que contienen células pDC2 (células dendríticas precursoras de tipo 2) sin la producción concomitante de niveles significativos de citoquinas inflamatorias.
Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmunológica innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los compuestos también pueden activar macrófagos que, a su vez, estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de más citoquinas. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos B.
Los compuestos de la invención también tienen efecto sobre la respuesta inmunológica adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que se produzca un efecto directo sobre las células T o una inducción directa de citoquinas de células T, la producción de la citoquina IFN-\gamma por células T auxiliares de tipo 1 (Th1) se induce de manera indirecta, y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 por células T auxiliares de tipo 2 (Th2) se inhibe tras la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea la sobrerregulación de la respuesta de Th1 y/o la infrarregulación de la respuesta de Th2. A la vista de la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmunológica de Th2, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; lupus eritematosis sistémico; como un adyuvante de vacunas para la inmunidad mediada por células; y probablemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta inmunológica de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas como IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades víricas y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades como (pero sin limitarse a éstas) enfermedades víricas, incluyendo verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; hepatitis B; hepatitis C; virus del Herpes simplex de tipo I y tipo II; molusco contagioso; viruela, en particular viruela mayor; HIV; CMV; VZV; rinovirus; adenovirus; gripe; y parainfluenza; neoplasias intraepiteliales, como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida, aspergillus, y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielogenosa, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, Pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y Mycobacterium avium. Otras enfermedades o trastornos que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen queratosis actínica; eccema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; alopecia areata; la inhibición de la formación de queloides después de cirugía y otros tipos de escaras postquirúrgicas. Además, estos compuestos pueden aumentar o estimular la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas. Los compuestos pueden ser útiles para tratar las infecciones oportunistas y tumores que aparecen después de la supresión de la inmunidad mediada por células, por ejemplo, en pacientes transplantados, pacientes con cáncer y pacientes con HIV.
Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citoquinas, como por ejemplo IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, que sea mayor que los niveles de base de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención también proporciona el uso de un compuesto o composición de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una infección vírica o para tratar una enfermedad neoplásica.
Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que provoque una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección vírica, como lesiones víricas, carga vírica, velocidad de producción de virus y mortalidad, comparado con animales control sin tratar. La cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno neoplásico es una cantidad que provoque una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
La invención se describe más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan sólo como ilustración y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
En los ejemplos a continuación, algunos de los compuestos se purificaron utilizando HPLC semipreparativa. Se utilizó un sistema de purificación automático Waters Fraction Lynx. Las fracciones de HPLC semipreparativa se analizaron utilizando un Micromass LC-TOFMS y las fracciones apropiadas se reunieron y centrifugaron para proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto deseado. Las estructuras se confirmaron mediante RMN de ^{1}H.
Columna: Phenomenex Luna C18(2), 10 x 50 mm, tamaño de partícula 5 micras, poro 100 Å; caudal: 25 ml/min; gradiente de elución desde B al 5-65% en 4 min, después B al 65% a 95% en 0,1 min, después mantenimiento a B al 95% durante 0,4 min, en donde A = ácido trifluoroacético al 0,05%/agua, y B = ácido trifluoroacético al 0,05%/acetonitrilo; la recolección de las fracciones se realizó mediante activación selectiva de masas.
Ejemplo 1 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-fenilurea
11
Parte A
Una disolución de 2-(2-aminoetoxi)etanol (29,0 g, 0,276 mol) en 180 ml de tetrahidrofurano (THF), bajo una atmósfera de N_{2}, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 140 ml de una disolución de NaOH 2 N. Entonces se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (60,2 g, 0,276 mol) en 180 ml de THF a lo largo de 1 h a la disolución agitada con rapidez. Después se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h más. El THF entonces se retiró bajo presión reducida y la suspensión acuosa remanente se llevó a pH 3 mediante la adición de 150 ml de una disolución de H_{2}SO_{4} 1 M. Esto entonces se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (2 X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (47,1 g).
Parte B
Una disolución agitada con rapidez de 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo (47,1 g, 0,230 mol) en 1 l de CH_{2}Cl_{2} anhidro se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} y se trató con trietilamina (48,0 ml, 0,345 mol). Entonces se añadió cloruro de metansulfonilo (19,6 ml, 0,253 mol) gota a gota a lo largo de 30 min. Entonces se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 22 h más. La reacción se extinguió mediante la adición de 500 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3} y se separó la fase orgánica. La fase orgánica entonces se lavó con H_{2}O (3 X 500 ml) y salmuera. La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir metansulfonato de 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}etilo como un aceite marrón (63,5 g).
Parte C
Una disolución en agitación de metansulfonato de 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}etilo (63,5 g, 0,224 mol) en 400 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) se trató con NaN_{3} (16,1 g, 0,247 mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Después de 5 h, la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 500 ml de H_{2}O frío. La mezcla de reacción entonces se extrajo con Et_{2}O (3 X 300 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O (4 X 100 ml) y salmuera (2 X 100 ml). La porción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 52,0 g de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo como un aceite de color marrón
claro.
Parte D
Una disolución de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (47,0 g, 0,204 mol) en MeOH se trató con 4 g de Pd al 10% sobre carbono y se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}) durante 24 h. La disolución entonces se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró para producir 35,3 g de 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo bruto como un líquido incoloro que se utilizó sin mayor purificación.
Parte E
Una disolución agitada de 4-cloro-3-nitroquinoleína (31,4 g, 0,151 mol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con trietilamina (43 ml, 0,308 mol) y 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (0,151 mol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 X 300 ml) y salmuera (300 ml). La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido de color amarillo brillante. Una recristalización en acetato de etilo/hexanos produjo 43,6 g de 2-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como cristales de color amarillo brillante.
Parte F
Una disolución de 2-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (7,52 g, 20,0 mmol) en tolueno se trató con 1,5 g de Pt al 5% sobre carbono y se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}) durante 24 h. La disolución entonces se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró para producir 6,92 g de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como un jarabe amarillo.
Parte G
Una disolución de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (10,2 g, 29,5 mmol) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se enfrió hasta 0ºC y se trató con trietilamina (4,18 ml, 30,0 mmol). Entonces se añadió cloruro de metoxipropionilo (3,30 ml, 30,3 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La reacción entonces se calentó hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida para producir un sólido naranja. Éste se disolvió en 250 ml de EtOH y se añadieron 12,5 ml de trietilamina. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche. La reacción entonces se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida y se trató con 300 ml de Et_{2}O. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido marrón. El sólido se disolvió en 200 ml de MeOH caliente y se trató con carbón activado. La disolución caliente se filtró y se concentró para producir 11,1 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como un jarabe
amarillo.
Parte H
Una disolución de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (10,22 g, 24,7 mmol) en 250 ml de CHCl_{3} se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, al 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se lavó con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 1% (2 X 75 ml) y salmuera. La capa orgánica entonces se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 10,6 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como una espuma naranja que se utilizó sin mayor purificación.
Parte I
Una disolución de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-
butilo (10,6 g, 24,6 mmol) en 100 ml de 1,2-dicloroetano se calentó hasta 60ºC y se trató con 10 ml de una disolución concentrada de NH_{4}OH. A la disolución agitada con rapidez se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo sólido (7,05 g, 37,0 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se trató con 1 ml más de la disolución concentrada de NH_{4}OH y después se selló en un recipiente de presión y se continuó el calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se trató con 100 ml de CHCl_{3}. La mezcla de reacción entonces se lavó con H_{2}O, una disolución de Na_{2}CO_{3} al 1% (2 X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 10,6 g de 2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como una espuma marrón.
Parte J
Se trató 2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (10,6 g, 24,6 mmol) con 75 ml de HCl 2 M en EtOH y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró para producir un sólido gomoso. El sólido se lavó con EtOH y Et_{2}O y se secó al vacío para producir la sal hidrocloruro como un sólido de color marrón claro. Se preparó la base libre disolviendo la sal hidrocloruro en 50 ml de H_{2}O y tratando con una disolución de NaOH al 10%. La suspensión acuosa entonces se concentró hasta la sequedad y el residuo se trató con CHCl_{3}. Las sales resultantes se retiraron mediante filtración y el filtrado se concentró para producir 3,82 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo de color tostado. MS 330 (M + H)^{+};
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 6,88 (s a, 2 H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H).
Parte K
La 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (750 mg, 2,28 mmol) se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción entonces se trató con isocianato de fenilo (247 \mul, 2,28 mmol) y Et_{3}N (0,64 ml, 4,56 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se añadió EtOAc hasta que la disolución se hizo turbia. La mezcla se colocó en una nevera durante la noche y se formaron cristales blancos. Los cristales se aislaron mediante filtración y se secaron al vacío para producir 126 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-fenilurea, p.f. 171,0-174,0ºC. MS 449
(M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1 H); 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,44-7,18 (m, 3 H); 7,27-7,18 (m, 3 H); 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,54 (s, 2 H); 6,12 (t, J = 5,5 Hz, 2 H). 4,76 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2 H). 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,28 (s, 3 H); 3,25-3,14
(m, 4 H).
^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 155,5, 152,0, 144,9, 140,8, 132,7, 129,0, 126,8, 126,5, 121,5, 121,4, 120,5, 117,9, 115,1, 70,5, 69,4, 58,4, 45,5, 27,6.
Anal. calculado para C_{24}H_{28}N_{6}O_{3}\cdot0,21 H_{2}O: %C, 63,73, %H, 6,33, %N, 18,58. Encontrado: %C, 63,33, %H, 6,28, %N, 18,67.
Ejemplo 2 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-fenilurea 
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12 
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Parte A
La 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (10,0 g, 27,3 mmol) se disolvió en 50 ml de ácido trifluoroacético y se trató con PtO_{2} (1,0 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}). Después de 4 días, se añadieron 0,5 g más de PtO_{2} y se continuó la hidrogenación durante 3 días más. La reacción entonces se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite marrón. El aceite se disolvió en 200 ml de H_{2}O y después se hizo básico (pH aproximadamente 11) mediante la adición de una disolución de NaOH al 10%. Éste entonces se extrajo con CHCl_{3} (5 X 75 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 5,17 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un sólido de color tostado.
MS 334 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,19 (s, 2 H); 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,51 (s, 3 H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4 H); 1,47 (s a, 2 H).
Parte B
La 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (919 mg, 2,76 mmol) se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción entonces se trató con isocianato de fenilo (300 \mul, 2,76 mmol) y Et_{3}N (0,77 ml, 5,51 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción entonces se extinguió mediante la adición de una disolución saturada de NaHCO_{3} (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido se trituró con Et_{2}O (30 ml) y unas pocas gotas de MeOH. El sólido se aisló mediante filtración y se secó al vacío para producir 460 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-fenilurea como un polvo blanco, p.f. 180-182ºC.
MS 453 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (s, 1 H); 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,19 (t, J = 8,2 Hz, 2 H); 6,86 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,11 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 5,70 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,78-3,69 (m, 4 H); 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,25 (s, 3 H); 3,19 (m, 2 H); 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 2,91 (m, 2 H); 2,64 (m, 2 H); 1,72 (m, 4 H).
^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 155,5, 151,3, 149,3, 146,3, 140,8, 138,5, 129,0, 125,0, 121,4, 118,0, 105,6, 70,6, 70,5, 70,4, 58,4, 44,6, 39,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
Anal. calculado para C_{24}H_{32}N_{6}O_{3}: %C, 63,70, %H, 7,13, %N, 18,57. Encontrado: %C, 63,33, %H, 7,16, %N, 18,66.
Ejemplo 3 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea
13
Parte A
Se colocó hidróxido de sodio (dispersión en aceite al 60%, 9,1 g, 228 mmol) en un matraz de fondo redondo y se lavó con hexanos (3 X) bajo una atmósfera de N_{2}. El hidruro de sodio seco se trató con 800 ml de THF anhidro. Entonces se añadió una disolución de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (41,9 g, 182 mmol) en 200 ml de THF a la disolución de hidruro de sodio en agitación a lo largo de 40 min. Después de finalizar la adición, la reacción se agitó durante 20 min más, seguido de la adición de yoduro de metilo (13,6 ml, 218 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se extinguió con 300 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción entonces se trató con 200 ml de H_{2}O y 1 l de Et_{2}O. La fase orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y salmuera. La porción orgánica entonces se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 41,9 g de 2-(2-azidoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo como un líquido amarillo.
Parte B
Una disolución de 2-(2-azidoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo (41,9 g, 170 mol) en 600 ml MeOH se trató con 2,5 g de Pd al 10% sobre carbono y se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}) durante 24 h. La disolución entonces se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró para producir 37,2 g de 2-(2-aminoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo bruto como un líquido de color amarillo claro.
Parte C
Una disolución agitada de 4-cloro-3-nitroquinoleína (32,3 g, 155 mol) en 400 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con trietilamina (43,1 ml, 310 nmol) y 2-(2-aminoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo (37,2 g, 171 mol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 X 300 ml) y salmuera (300 ml). La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite marrón. Una cromatografía en columna (SiO_{2}, acetato de etilo al 33%/hexanos - acetato de etilo al 67%/hexanos) produjo 46,7 g de metil-(2-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Parte D
Una disolución de metil-(2-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (6,56 g, 16,8 mmol) en 75 ml de tolueno se trató con 0,5 g de Pt al 5% sobre carbono y se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}) durante 24 h. La disolución entonces se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró para producir 6,8 g de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo bruto como un jarabe naranja que se utilizó sin mayor purificación.
Parte E
Una disolución de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo (6,05 g, 16,8
mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se enfrió hasta 0ºC y se trató con trietilamina (2,40 ml, 17,2 mmol). Entonces se añadió cloruro de metoxipropionilo (1,72 ml, 17,2 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La reacción entonces se calentó hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 3 h. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida para producir un sólido naranja. Éste se disolvió en 200 ml de EtOH y se añadieron 7,2 ml de trietilamina. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche. La reacción entonces se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida y se trató con 300 ml de Et_{2}O. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido marrón. Éste se disolvió en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O y salmuera. La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para producir un aceite marrón. El aceite se disolvió en 100 ml de MeOH caliente y se trató con carbón activado. La disolución caliente se filtró y se concentró para producir 7,20 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo como un jarabe amarillo.
Parte F
Una disolución de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo (7,20 g, 16,8 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con MCPBA (al 77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Después de agitar durante 6 h, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3} y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 7,05 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo como un sólido de color marrón claro.
Parte G
Una disolución de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo (7,05 g, 15,9 mmol) en 100 ml de 1,2-dicloroetano se calentó hasta 80ºC y se trató con 5 ml de una disolución concentrada de NH_{4}OH. A la disolución agitada con rapidez se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo sólido (3,33 g, 17,5 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se trató con 5 ml más de la disolución concentrada de NH_{4}OH y después se selló en un recipiente de presión y se continuó el calentamiento durante 4 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se trató con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción entonces se lavó con H_{2}O, una disolución de Na_{2}CO_{3} al 1% (3 X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 6,50 g de 2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo como un aceite marrón.
Parte H
Se disolvió 2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-
butilo (6,50 g, 14,7 mmol) en 100 ml de EtOH y se trató con 20 ml de HCl 2 M en EtOH y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró para producir un sólido gomoso. El sólido se lavó con EtOH y Et_{2}O y se secó al vacío para producir la sal hidrocloruro como un polvo de color marrón claro. La base libre se preparó disolviendo la sal hidrocloruro en 50 ml de H_{2}O y tratando con 5 ml de NH_{4}OH concentrado. La suspensión acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 X 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 3,93 g de 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo de color tostado.
MS 344 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).
Parte I
Se disolvió 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (929 mg, 2,71 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se trató con isocianato de fenilo (300 \mul, 2,76 mmol). Después de agitar bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una purificación mediante una cromatografía en columna (SiO_{2}, MeOH al 3%/CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH acuoso) proporcionó el producto como un sólido blanco. Una cristalización en H_{2}O y MeOH produjo 610 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea como cristales blancos que se deshacen en copos, p.f. 184, 8-185, 8ºC.
MS 463 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (s, 1 H); 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,43-7,38 (m, 3 H); 7,25-7,17 (m, 3 H); 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,47 (s, 2 H); 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,27 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 2,82 (s, 3 H).
RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 155,6, 152,0, 151,9, 145,1, 140,9, 132,7, 128,5, 126,7, 126,6, 122,0, 121,4, 120,5, 120,1, 115,1, 70,5, 69,6, 69,4, 58,4, 47,7, 45,5, 35,4, 27,6.
Anal. calculado para C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}\cdot0,12 H_{2}O: %C, 64,62; %H, 6,56; %N, 18,08. Encontrado: %C, 64,69; %H, 6,65; %N, 18,09.
Ejemplo 4 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea
14
Parte A
La 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,22 g, 12,3 mmol) se disolvió en 25 ml de ácido trifluoroacético y se trató con PtO_{2} (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (3 kg/cm^{2}). Después de 4 días, se añadieron 0,5 g más de PtO_{2} y se continuó la hidrogenación durante 3 días más. La reacción entonces se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en 50 ml de H_{2}O y se extrajo con 50 ml de CHCl_{3}. La porción orgánica se retiró y se rechazó. La porción acuosa entonces se hizo básica (pH aproximadamente 12) mediante la adición de una disolución de NaOH al 10%. Ésta entonces se extrajo con CHCl_{3} (6 X 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un aceite marrón. El aceite marrón se disolvió en 100 ml de MeOH caliente y se trató con 1 g de carbón activado. La disolución caliente se filtró a través de Celite y se concentró hasta la sequedad. El sólido gomoso resultante se concentró varias veces con Et_{2}O para producir 3,19 g de 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo blancuzco.
MS 348 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,84 (s, 2 H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 2,96 (m, 2 H); 2,83 (m, 2 H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).
Parte B
Se disolvió 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (750 mg, 2,16 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se trató con isocianato de fenilo (239 \mul, 2,20 mmol). Después de agitar bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Una cristalización en EtOAc y CH_{2}Cl_{2} produjo 170 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea como cristales blancos vellosos, p.f. 167, 7-170, 0ºC.
MS 467 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s, 1 H); 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 5,65 (s, 2 H); 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,46-3,41 (m, 4 H); 3,24 (s, 3 H); 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,92 (m, 2 H); 2,85 (s, 3 H); 2,64 (m, 2 H); 1,72 (m, 4 H).
RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 155,6, 151,2, 149,3, 146,3, 140,9, 138,4, 128,5, 124,9, 122,0, 120,1, 105,5, 70,7, 70,5, 69,5, 58,4, 48,0, 44,6, 35,5, 32,8, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
Anal. calculado para C_{25}H_{34}N_{6}O_{3}: %C, 64,36; %H, 7,35; %N, 18,01. Encontrado: %C, 64,04; %H, 7,38; %N, 18,02.
Ejemplo 5 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)morfolin-4-carboxamida
15
Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvió 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,75 g, 2,3 mmol) en diclorometano (30 ml) y trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmol) utilizando calor suave y agitación vigorosa. La disolución se enfrió en un baño de agua helada y se añadió gota a gota cloruro de 4-morfolincarbonilo (0,27 ml, 2,3 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó durante 4 horas más. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución de bicarbonato de sodio saturada (25 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir una espuma amarilla. El producto se recristalizó en diclorometano y acetato de etilo. Los cristales se trituraron con éter (2 x 5 ml) para eliminar el disolvente residual. El producto final se secó al vacío para proporcionar 200 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)morfolin-4-carboxamida como un sólido cristalino de color tostado, p.f. 164-166ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 6,33 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 4,3 Hz, 2 H), 3,85-3,81 (m, 4 H), 3,49 (t, J = 4,3 Hz, 4 H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 4,5 Hz, 4 H), 3,08 (t, J = 6,0 Hz, 2 H).
RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 157,8, 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6, 121,4, 120,5, 115,1, 70,4, 70,2, 69,2, 58,4, 45,5, 44,0, 27,6.
Anal. calculado para C_{22}H_{30}N_{6}O_{4}:_{ }%C, 59,71, %H, 6,83, %N, 18,99. Encontrado: %C, 59,71, %H, 6,80, %N, 18,78.
MS(CI) m/e 443 (M+H).
Ejemplo 6 N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metilmorfolin-4-carboxamida
16
La 2-(2-metoxietil)-1-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (802 mg, 2,34 mmol) se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. A la disolución agitada se le añadió Et_{3}N (0,65 ml, 4,68 mmol) y cloruro de morfolincarbonilo (273 \mul, 2,34 mmol) y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se extinguió mediante la adición de una disolucion saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Una purificación mediante una cromatografía en columna (SiO_{2}, MeOH al 2-5%/CHCl_{3} saturado con NH_{4}OH acuoso) proporcionó el producto como una espuma incolora. Una cristalización en EtOAc produjo 640 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metilmorfolin-4-carboxamida como cristales blancos. P.f. = 121, 8-122, 3ºC.
MS 457 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 1 H); 7,41 (ddd, J =
1,2, 7,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,3, 7,0, 8,1 Hz, 1 H); 6,44 (s, 2 H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,82 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,50-3,43 (m, 6 H); 3,30 (s, 3 H); 3,20 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 2,88 (t, J = 4,7 Hz, 4 H); 2,59 (s, 3 H).
RMN de ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 163,8, 152,0, 151,8, 145,2, 132,7, 126,7, 121,3, 120,6, 115,1, 70,4, 69,4, 68,9, 66,1, 58,5, 49,1, 47,3, 45,5, 36,9, 27,7.
Anal. calculado para C_{23}H_{32}N_{6}O_{4}: %C, 60,51; %H, 7,07; %N, 18,41. Encontrado: %C, 60,56; %H, 6,85; %N, 18,19.
Ejemplos 7-21
Parte A
Una disolución de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (3,46 g, 10,0 mmol) en 50 ml de tolueno se trató con ortovalerato de trietilo (2,5 ml, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después se añadió una porción de 25 mg de hidrocloruro de piridinio y se continuó el reflujo durante 4 h. La reacción entonces se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera. La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite verde. El aceite verde se disolvió en 50 ml de MeOH caliente y se trató con carbón activado. La disolución caliente se filtró y se concentró para producir 4,12 g de 2-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como un aceite amarillo.
Parte B
Una disolución de 2-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,12 g, 10,0 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, al 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Después de agitar durante 5 h, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3} y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 3,68 g de 2-[2-(2-butil-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como una espuma de color marrón claro.
Parte C
Una disolucion de 2-[2-(2-butil-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (3,68 g, 8,60 mmol) en 100 ml de 1,2-dicloroetano se calentó hasta 80ºC y se trató con 10 ml de una disolución concentrada de NH_{4}OH. A la disolución agitada con rapidez se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo sólido (1,87 g, 9,81 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción entonces se selló en un recipiente de presión y se continuó el calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se trató con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción entonces se lavó con H_{2}O, una disolución de Na_{2}CO_{3} al 1% (3 X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 3,68 g de 2-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como una espuma de cloro marrón claro.
Parte D
Se suspendió 2-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (3,68 g, 8,60 mmol) en 20 ml de HCl 2 M en EtOH y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró para producir un sólido. El sólido se trituró con EtOH caliente (50 ml) y se filtró para producir 2,90 g del producto como la sal hidrocloruro. La base libre se preparó disolviendo la sal hidrocloruro en 50 ml de H_{2}O y tratando con 5 ml de NH_{4}OH concentrado. La suspensión acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo de color tostado.
MS 328 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 5,41 (s, 2 H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,26 (s a, 2 H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Parte E
Los compuestos de la tabla a continuación se prepararon según el método sintético de la etapa (7) del esquema de reacción I anterior, utilizando el siguiente método general.
El isocianato (84 \mumol) se añadió a un tubo de ensayo que contenía una disolución de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg, 76 \mumol) en diclorometano (5 ml). El tubo de ensayo se tapó y después se colocó en un agitador a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se eliminó mediante una centrifugación al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa utilizando el método descrito anteriormente. La tabla a continuación muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (M + H).
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Ejemplos 22 - 36
Parte A
Utilizando el método general de la parte A de los ejemplos 7 - 21, se hizo reaccionar 4-piperidinetanol (10 g, 77,4 mmol) con dicarbonato de di-terc-butilo (17,7 g, 81,3 mmol) para proporcionar 13,1 g de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite transparente.
Parte B
Se añadió yodo (7,97 g) en tres porciones a una disolución de imidazol (3,89 g, 57,1 mmol) y trifenilfosfina (14,98 g, 57,1 mmol) en diclorometano (350 ml). Después de 5 minutos se añadió una disolución del material de la parte A en diclorometano (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más yodo (7,97 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con tiosulfato de sodio saturado (2 X) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 15,52 g de 4-(2-yodoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo pálido.
Parte C
Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-1-ol (6,5 g, 26,9 mmol) en tres porciones a una suspensión de hidruro de sodio (1,4 g al 60%, 35,0 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, en cuyo momento cesó la producción de gas. Se añadió 4-(2-yodoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,05 g, 29,6 mmol) gota a gota a lo largo de un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h; después se calentó hasta 100ºC y se agitó durante la noche. Un análisis mediante HPLC demostró que la reacción se había completado en aproximadamente 35%. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (2 X). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua (2 X) y después con salmuera, se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 30% en hexanos, acetato de etilo al 50% en hexanos, y acetato de etilo) para proporcionar 2,2 g de 4-{2-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Parte D
Utilizando el método general de los ejemplos 7 - 21, parte H, el material de la parte C se oxidó para proporcionar 4-{2-[2-(5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite.
Parte E
Se añadió una disolución de hidróxido de amonio (20 ml) a una disolución del material de la parte D en diclorometano (20 ml). Se añadió una disolución de cloruro de tosilo (0,99 g, 5,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción bifásica resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró a presión reducida para proporcionar un vidrio marrón. Este material se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo al 50% en hexanos, y después con acetato de etilo) para proporcionar 1,0 g de 4-{2-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma vítrea de color amarillo pálido.
Parte F
Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezclaron 4-{2-[2-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butoxi]etil}pipe-
ridin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,1 mmol) y ácido clorhídrico etanólico 2 N (10 ml, 20 mmol) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido resultante de color tostado se disolvió en agua. Se añadió carbonato de sodio acuoso saturado hasta que el pH alcanzó 10. Después de una extracción con diclorometano (3 X), las fracciones orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y la mayor parte del disolvente se eliminó al vacío. Se añadió hexano para formar un precipitado. Una filtración al vacío produjo 0,5 g de 1-{1-[(2-piperidin-4-iletoxi)metil]propil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo de color tostado.
RMN de ^{1}H (300MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (sa, 1H), 8,19 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,31, 1,13 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,8-2,64 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,8-1,63 (sa, 1H), 1,37-1,0 (m, 5H), 0,95-0,7 (m, 5H).
RMN de ^{13}C (75MHz, DMSO-d_{6}): \delta 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9.
MS (CI) m/e 368,2459 (368,2450 calculado para C_{21}H_{30}N_{5}O).
Parte G
Los compuestos de la tabla a continuación se prepararon según el método sintético de la etapa (7) del esquema de reacción I anterior, utilizando el siguiente método general.
El isocianato o isotiocianato (75 \mumol) se añadió a un tubo de ensayo que contenía una disolución de 1-{1-[(2-(piperidin-4-iletoxi)metil]propil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg, 68 \mumol) en diclorometano (5 ml). El tubo de ensayo se tapó y después se colocó en un agitador a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se eliminó mediante una centrifugación al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa utilizando el método descrito anteriormente. La tabla a continuación muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada
(M + H).
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23 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
24 
\newpage
Ejemplos 37 - 44
Parte A
Una disolución de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (6,92 g, 20,0 mmol) en 100 ml de tolueno se trató con ortoformiato de trietilo (4,65 ml, 28,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después se añadió una porción de 100 mg de hidrocloruro de piridinio y se continuó el reflujo durante 2 h. La reacción entonces se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera. La porción orgáncia se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite verde. El aceite verde se disolvió en 200 ml de MeOH caliente y se trató con 10 g de carbón activado. La disolución caliente se filtró y se concentró para producir 5,25 g de 2-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como un jarabe de color amarillo claro.
Parte B
Una disolución de 2-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (5,25 g, 14,7 mmol) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con MCPBA (al 77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3} y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 4,60 g de 2-[2-(5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como una espuma de color marrón claro.
Parte C
Una disolución de 2-[2-(5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,60 g, 12,4 mmol) en 150 ml de 1,2-dicloroetano se calentó hasta 80ºC y se trató con 10 ml de una disolución concentrada de NH_{4}OH. A la disolución agitada con rapidez se le añadió cloruro de p-toluensulfonilo sólido (2,71 g, 14,2 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se trató con 2 ml más de la disolución concentrada de NH_{4}OH y después se selló en un recipiente de presión y se continuó el calentamiento durante 3 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se trató con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción entonces se lavó con H_{2}O, una disolución de Na_{2}CO_{3} al 1% (3 X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 4,56 g de 2-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como una espuma de cloro marrón claro.
Parte D
Se disolvió 2-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,56 g, 12,3 mmol) en 100 ml de EtOH y se trató con 30 ml de HCl 2 M en EtOH y la mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró para producir un sólido. El sólido se trituró con EtOH caliente (100 ml) y se filtró para proporcionar el producto como la sal hidrocloruro. La base libre se preparó disolviendo la sal hidrocloruro en 50 ml de H_{2}O y tratando con 5 ml de NH_{4}OH concentrado. La suspensión acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 X 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 1,35 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un polvo de color tostado.
MS 272 (M + H)^{+}.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 5,43 (s, 2 H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 1,10 (s a, 2 H).
Parte E
Los compuestos de la tabla a continuación se prepararon según el método sintético de la etapa (7) del esquema de reacción I anterior, utilizando el siguiente método general.
Se mezclaron 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (20 mg, 74 \mumol) y 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) en un tubo de ensayo y después se sonicaron con calentamiento para producir una disolución. Se añadió el isocianato (81 \mumol), el tubo de ensayo se tapó y después se colocó en un agitador a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se eliminó mediante una centrifugación al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa utilizando el método descrito anteriormente. La tabla a continuación muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (M + H).
25
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Inducción de citoquinas en células humanas
Se utilizó un sistema in vitro de células sanguíneas humanas para evaluar la inducción de citoquinas. La actividad se basa en la medida del interferón (\alpha) y el factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) segregados hacia el medio de cultivo, según se describe en Testerman et al., en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).
Preparación de células sanguíneas para el cultivo
Se recogió sangre completa de donantes humanos sanos mediante venipunción hacia tubos de tipo vacutainer con EDTA. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separaron de la sangre completa mediante centrifugación en gradiente de densidad utilizando Histopaque®-1077. Las PBMC se lavaron dos veces con disolución salina equilibrada de Hank y después se suspendieron a 3-4 x 10^{6} células/ml en RPMI completo. La suspensión de PBMC se añadió a placas de cultivo de tejido estériles de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contenían un volumen igual de medio RPMI completo que contenía el compuesto de ensayo.
Preparación del compuesto
Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe ser mayor que una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.
Incubación
La disolución del compuesto de ensayo se añade al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizaron diluciones en serie en los pocillos. La suspensión de PBMC entonces se añade a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al intervalo deseado. La concentración final de la suspensión de PBMC es 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estéril, se mezclan con suavidad y después se incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.
Separación
Después de la incubación, las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo exento de células se retira con una pipeta de polipropileno estéril y se traslada a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantienen de -30ºC a -70ºC hasta el análisis. Las muestras se analizan para el interferón (\alpha) y para el factor de necrosis tumoral (a) mediante ELISA.
Análisis de interferón (\alpha) y factor de necrosis tumoral (\alpha) mediante ELISA
La concentración de interferón (\alpha) se determina mediante ELISA utilizando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.
La concentración del factor de necrosis tumoral (\alpha) se determina utilizando kits de ELISA disponibles en Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
La tabla a continuación lista la concentración más baja encontrada que induce interferón, y la concentración más baja encontrada que induce el factor de necrosis tumoral para cada compuesto. Un asterisco "*" indica que no se observó inducción a ninguna de las concentraciones ensayadas; en general, la mayor concentración ensayada fue 10 ó 30 \muM.
Inducción de citoquinas en células humanas
Ejemplo número Concentración eficaz más baja (\muM)
Interferón Factor de necrosis tumoral
3 0,01 0,37
7 0,0001 10
8 0,0001 10
9 0,0001 1
10 0,0001 10
11 0,0001 0,1
12 0,0001 1
13 0,0001 1
14 0,0001 10
15 0,0001 0,1
16 0,0001 10
17 * 10
18 1 *
(Continuación)
Ejemplo número Concentración eficaz más baja (\muM)
Interferón Factor de necrosis tumoral
19 0,1 10
20 0,01 10
21 1 10
22 0,1 1
23 1 1
24 0,1 1
25 0,1 1
26 0,1 1
27 0,1 1
28 0,1 1
29 0,1 1
30 1 1
31 1 10
32 0,1 1
33 1 10
34 1 10
35 1 1
36 0,1 *
37 10 10
38 10 10
39 10 10
40 10 10
41 10 10
42 10 *
43 10 10
44 * *

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4; y
cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que X es -CH(alquil)-(alquil)eno o.
3. Un compuesto o sal de la reivindicación 2, en el que X es -CH(C_{2}H_{5})-(CH_{2})-.
4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-fenilurea;
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N'-feni- lurea;
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)morfolin-4-carboxamida;
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metilmorfolin-4-carbo- xamida;
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea; y
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil)-N-metil-N'-fenilurea;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula (II):
29
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4;
y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 ó 5, en el que R_{2} es H, alquilo o -alquilen-O-alquilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para inducir la biosíntesis de citoquinas.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que la citoquina es IFN-\alpha.
10. El uso de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad vírica.
\newpage
11. El uso de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica.
12. Un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en:
-hidrógeno;
-alquilo;
-alquenilo;
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-alquilen-Y-alquilo;
-alquilen-Y-alquenilo;
-alquilen-Y-arilo; y
-alquilo o -alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
-OH;
-halógeno;
-N(R_{5})_{2};
-CO-N(R_{5})_{2};
-CO-alquilo C_{1-10};
-CO-O-alquilo C_{1-10};
-N_{3};
-arilo;
-heteroarilo;
-heterociclilo;
-CO-arilo; y
-CO-heteroarilo;
cada R_{3} es =O o =S;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, o es alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
n es 0 a 4;
y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de fórmula (IV):
31
en la que: X es -CHR_{5}-, -CHR_{5}-alquileno- o -CHR_{5}-alquenileno-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en:
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heteroarilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}-Z-R_{6}-heterociclilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{5}R_{7};
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-alquenilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-arilo;
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heteroarilo; y
-R_{4}-NR_{8}-CR_{3}-NR_{9}-Z-R_{6}-heterociclilo;
cada Y es independientemente -O- o -S(O)_{0-2}-;
Z es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
cada R_{4} es independientemente alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
cada R_{5} es independientemente H o alquilo C_{1-10};
R_{6} es un enlace, o es alquileno o alquenileno que puede estar interrumpido por uno o más grupos -O-;
R_{7} es H o alquilo C_{1-10} que puede estar interrumpido por un heteroátomo, o R_{7} puede unirse con R_{5} para formar un anillo;
R_{8} es H, alquilo C_{1-10} o arilalquilo; o R_{4} y R_{8} pueden unirse para formar un anillo;
R_{9} es alquilo C_{1-10} que puede unirse con R_{8} para formar un anillo;
n es 0 a 4;
y cada R presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno y trifluorometilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
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