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KR20040028690A - 우레아 치환 이미다조퀴놀린 에테르 - Google Patents

우레아 치환 이미다조퀴놀린 에테르 Download PDF

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KR20040028690A
KR20040028690A KR10-2003-7007535A KR20037007535A KR20040028690A KR 20040028690 A KR20040028690 A KR 20040028690A KR 20037007535 A KR20037007535 A KR 20037007535A KR 20040028690 A KR20040028690 A KR 20040028690A
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KR
South Korea
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alkyl
alkenyl
compound
aryl
heteroaryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2003-7007535A
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Inventor
스테판엘. 크룩스
조지더블유. 그리스그라버
필립디. 헤프너
브라이언에이. 메릴
Original Assignee
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

1-위치에 에테르 및 우레아 관능기를 갖는 이미다조퀴놀린 및 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물은, 면역반응 조절인자로서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 여러 가지 사이토카인의 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스 질환 및 신생물성 질환을 포함한 다양한 증상의 치료에 유용하다.

Description

우레아 치환 이미다조퀴놀린 에테르{Urea Substituted Imidazoquinoline Ethers}
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 최초의 신뢰성 있는 배크만(Backman) 등의 문헌[J. Org. Chem.15, 1278-1284 (1950)]에, 항말라리아제로서 사용 가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성에 대해 기재되어 있다. 이어서, 다양한 치환 lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들어 제인(Jain) 등은 문헌[J. Med. Chem.11, pp. 87-92 (1968)]에서, 항경련제 및 심혈관제로서 사용 가능한 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물의 합성에 대해 보고했다. 또한, 바라노프(Baranov) 등은 문헌[Chem. Abs.85, 94362 (1976)]에서 다수의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린에 대해 보고했고, 베레니(Berenyi) 등은 문헌[J.Heterocyclic Chem.18, 1537-1540 (1981)]에서 2-옥소이미다조[4,5c]퀴놀린에 대해 보고했다.
특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 그의 1- 및 2-치환된 유도체는, 후에 항바이러스제, 기관지 확장제 및 면역조절인자로서 유용한 것으로 판명되었다. 그 중에서도, 미국 특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 개시된 것들을 참고로 한다.
이미다조퀴놀린 고리계에 대한 관심은 계속되었다.
1 위치에 에테르 포함 치환기를 갖는 특정 lH-이미다조[4,5-c]나프티리딘-4-아민, lH-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 및 lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지되었다. 이는 미국 특허 제5,268,376호, 제5,389,640호, 제5,494,916호 및 WO 99/29693에 기술되어 있다.
면역반응 조절인자로서 유용한 화합물을 규명하고자 하는 이런 노력에도 불구하고, 사이토카인 생합성 유도 또는 다른 기전에 의해 면역 반응을 조절할 수 있는 화합물의 필요성이 끊임없이 제기되고 있다.
발명의 요약
본원 발명자들은 동물의 사이토카인 생합성 유도에 유용한 신규 화합물 군을 발견했다. 따라서, 본 발명은 1-위치에 에테르 및 우레아 포함 치환기를 가진 이미다조퀴놀린-4-아민 및 테트라히드로이미다조퀴놀린-4-아민 화합물에 관한 것이다. 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 정의된 화합물은, 이하에서 상세하게 설명한다. 이화합물들은 다음과 같은 일반 구조식을 공유하며:
여기서, X, R1, R2및 R은 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)를 포함하는 각 군의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 동물에 투여시 사이토카인 생합성을 유도하고 면역반응 조절이 가능하기 때문에, 면역반응 조절인자로서 유용하다. 따라서, 그러한 면역 반응의 변화에 반응하는 바이러스 질환 및 종양과 같은, 다양한 증상의 치료에 유용하다.
나아가, 본 발명은 면역 반응 조절 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 동물에 대한 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 투여에 의한 동물의 사이토카인 생합성 유도, 동물의 바이러스 감염 치료 및(또는) 동물의 신생물성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원의 화합물의 합성 방법 및 이 화합물의 합성에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 1-위치에 에테르 및 우레아 관능기를 가진 이미다조퀴놀린 화합물, 및 그 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 면은, 동물의 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 면역조절인자로서, 그리고 바이러스 및 신생물성 질환을 포함하는 질환의 치료에 대한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 본원 발명자들은 동물의 사이토카인 생합성을 유도하고 면역반응을 조절하는 특정 화합물을 발견했다. 그 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)과 같다.
1-위치에 에테르 및 우레아 관능기를 가진 본 발명의 이미다조퀴놀린 화합물은, 하기 화학식 (Ⅰ) 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염과 같다:
여기서,
X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2,-CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3,-아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
각 R3은 =O 또는 =S이고;
각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
n은 0 내지 4이고;
존재하는 각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
또한 본 발명의 화합물은, 1-위치에 에테르 및 우레아 포함 치환기를 가진 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물을 포함한다. 그런 테트라히드로이미다조퀴놀린 화합물은, 하기 화학식 (Ⅱ) 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염과 같다:
여기서,
X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2,-CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및-CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
각 R3은 =O 또는 =S이고;
각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
Z는 결합, -CO- 또는 SO2-이고;
n은 0 내지 4이고;
존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 반응식 Ⅰ에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R, R2, R3, R4, R5, R8, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, BOC는tert-부톡시카르보닐이고, R11은 -Z-R6-알킬, -Z-R6-알케닐, -Z-R6-아릴, -Z-R6-헤테로아릴, -Z-R6-헤테로시클릴이거나, 또는 R11은 R7이고, 여기서 R6, R7및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅰ의 단계 (1)에서, 화학식 X인 아미노알코올의 아미노기는tert-부톡시카르보닐기로 보호된다. 테트라히드로푸란 중의 아미노알코올 용액은, 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에, 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리된다. 화학식 X의 아미노알코올은 다수가 시판되고 있고, 다른 것들은 공지된 합성 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 Ⅰ의 단계 (2)에서, 화학식 ⅩⅠ의 보호된 아미노알코올은 화학식 ⅩⅡ의 요오드화물로 전환된다. 요오드는 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 이미다졸 용액에 첨가되며, 그 다음 디클로로메탄 중의 화학식 ⅩⅠ의 보호된 아미노알코올 용액이 첨가된다. 반응은 상온에서 수행된다.
반응식 Ⅰ의 단계 (3)에서, 화학식 ⅩⅢ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 알코올은 화학식 ⅩⅡ의 요오드화물로 알킬화되어, 화학식 ⅩⅣ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 에테르가 생성된다. 화학식 ⅩⅢ의 알코올은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 수소화나트륨과 반응하여 알콕시드를 형성한다. 요오드화물은 상온에서 알콕시드 용액에 첨가된다. 첨가가 완료된 후,승온(∼100℃)에서 교반한다. 화학식 ⅩⅢ의 화합물은 다수가 공지되어 있고(예를 들어 Gerster, 미국 특허 제4,689,338호), 다른 것은 공지된 합성 경로(예를 들어 Gerster et al., 미국 특허 제5,605,899 및 Gerster, 미국 특허 제5,175,296)로 손쉽게 합성될 수 있다.
반응식 Ⅰ의 단계 (4)에서, 화학식 ⅩⅣ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일 에테르는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 통상의 산화제로 산화되어, 화학식 ⅩⅤ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드가 형성된다. 바람직하게, 클로로포름 중의 화학식 ⅩⅣ의 화합물 용액은, 상온에서 3-클로로퍼옥시벤조산으로 산화된다.
반응식 Ⅰ의 단계 (5)에서, 화학식 ⅩⅤ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드는 아미노화되어, 화학식 ⅩⅥ의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 생성된다. 단계 (5)는 (ⅰ) 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 아실화제와의 반응, 및 그 다음 (ⅱ) 생성물의 아미노화제와의 반응을 포함한다. 단계 (5)의 부분 (ⅰ)은, 화학식 ⅩⅤ의 N-옥사이드를 아실화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적절한 아실화제는 알킬- 또는 아릴술포닐 클로라이드(예를 들어 벤젠술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)를 포함한다. 아릴술포닐 클로라이드가 바람직하다. 파라-톨루엔술포닐 클로라이드가 가장 바람직하다. 단계 (5)의 부분 (ⅱ)는, 부분 (ⅰ)의 생성물을 과량의 아미노화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적절한 아미노화제는 암모니아(예를 들어, 수산화암모늄의 형태) 및 암모늄 염(예를 들어 탄산 암모늄, 중탄산 암모늄, 인산 암모늄)을 포함한다. 수산화암모늄이 바람직하다. 반응은 바람직하게 화학식 ⅩⅤ의 N-옥사이드를 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에, 필요하면 가열해 용해시키고, 용액에 아미노화제를 첨가한 다음, 아실화제를 천천히 첨가하여 이루어진다. 선택적으로, 반응은 승온(85-100℃)에서 밀봉된 압력 용기 내에서 수행될 수 있다.
반응식 Ⅰ의 단계 (6)에서, 보호기는 산성 조건 하에서 가수 분해에 의해 제거되어, 화학식 ⅩⅦ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 생성된다. 바람직하게, 화학식 ⅩⅥ의 화합물은 상온에서 또는 서서히 가열하면서 염산/에탄올로 처리한다.
반응식 Ⅰ의 단계 (7)에서, 화학식 ⅩⅦ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 통상적인 합성 방법으로, 화학식 ⅩⅧ의 우레아 또는 티오우레아로 전환된다. 예를 들어, 화학식 ⅩⅦ의 화합물은 화학식 R12-N=C=O(여기서, R12는 -R6-알킬, -R6-알케닐, -R6-아릴, -R6-헤테로아릴 또는 -R6-헤테로시클릴임)의 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 반응은 디클로로메탄 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 적절한 용매 중의 이소시아네이트 용액을, 상온에서 화학식 ⅩⅦ의 화합물 용액에 첨가하여 수행될 수 있다. 이와 달리, 화학식 ⅩⅦ의 화합물은 화학식 R12-N=C=S의 티오이소시아네이트, 화학식 R12-C(O)-N=C=O의 아실 이소시아네이트, 화학식 R12-S(O2)-N=C=O의 술포닐 이소시아네이트 또는 화학식 R13-N-C(O)Cl(여기서, R13은 R12또는 R7임)의 카르바모일 클로라이드와 반응할 수 있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법으로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 Ⅱ에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R, R2, R3, R4, R5, R8, R11, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, BOC는tert-부톡시카르보닐이다.
반응식 Ⅱ의 단계 (1)에서, 화학식 ⅩⅨ의 아미노알코올의 아미노기는tert-부톡시카르보닐기로 보호된다. 테트라히드로푸란 중의 아미노알코올 용액은 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에, 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리된다. 화학식 ⅩⅨ의 아미노알코올은 다수가 시판되고 있고, 다른 것은 공지된 합성 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (2)에서, 화학식 ⅩⅩ의 보호된 아미노알코올은 화학식 ⅩⅩⅠ의 메탄술포네이트로 전환된다. 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 화학식 ⅩⅩ의 화합물 용액은, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드로 처리된다. 반응은 저온(0℃)에서 수행될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (3a)에서, 화학식 ⅩⅩⅠ의 메탄술포네이트는 화학식 ⅩⅩⅡ의 아지드화물로 전환된다. 아지드화나트륨은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중의 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물 용액에 첨가된다. 반응은 승온(80-100℃)에서 수행될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (3b)에서, 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물은 화학식 Hal-R8인 할로겐화물로 알킬화되어, 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물이 생성된다. R8이 수소인 화합물에서는 이 단계가 생략된다. 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중의 수소화나트륨과 반응하여 음이온이 형성되고, 할로겐화물과 결합한다. 반응은 상온에서 수행될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (4)에서, 화학식 ⅩⅩⅡ 또는 ⅩⅩⅢ의 아지드화물은 환원되어, 화학식 ⅩⅩⅣ의 아민이 생성된다. 바람직하게, 환원은 통상적인 불균일 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수행된다. 반응은 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올 중에서 파르 장치(Parr apparatus)로 편리하게 수행될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (5)에서, 화학식 ⅩⅩⅤ의 4-클로로-3-니트로퀴놀린은 화학식 ⅩⅩⅣ의 아민과 반응하여, 화학식 ⅩⅩⅥ의 3-니트로퀴놀린이 생성된다. 반응은 화학식 ⅩⅩⅣ인 아민을, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물 용액에 첨가하여 수행될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅤ의 퀴놀린은 다수가 공지되어 있고, 또는 공지된 합성 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,689,338호와 거기에 언급된 문헌 참조)으로 제조될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (6)에서, 화학식 ⅩⅩⅥ의 3-니트로퀴놀린은 환원되어, 화학식 ⅩⅩⅦ의 3-아미노퀴놀린이 생성된다. 바람직하게, 환원은 통상적인 불균일 수소화 촉매, 예를 들어 탄소 상 백금을 사용하여 수행된다. 반응은 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 파르 장치로 편리하게 수행될 수 있다.
반응식 Ⅱ의 단계 (7)에서, 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물은 카르복실산 또는 그의 동등물과 반응하여, 화학식 ⅩⅣ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린이 생성된다. 카르복실산의 적절한 동등물은 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 카르복실산 또는 동등물은, 화학식 ⅩⅣ의 화합물에 원하는 R2치환기를 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트이면 R2가 수소인 화합물이 생성되고, 트리에틸 오르토발레레이트이면 R2가 부틸인 화합물이 생성된다. 반응은 무용매 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 진행될 수 있다. 반응은 그 부산물로서 생성된 알코올 또는 수분을 제거하기 위해, 충분히 가열하면서 진행된다. 선택적으로, 촉매량의 피리딘 히드로클로라이드가 포함될 수 있다.
이와 달리, 단계 (7)은 (ⅰ) 화학식 ⅩⅩⅦ인 화합물의, 화학식 R2C(O)Cl인아실 할라이드와의 반응, 및 그 다음 (ⅱ) 고리화에 의해 수행될 수 있다. 부분 (ⅰ)에서 아실 할라이드는 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중의, 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물 용액에 첨가된다. 반응은 상온 또는 저온에서 수행될 수 있다. 부분 (ⅱ)에서 부분 (ⅰ)의 생성물은, 염기 존재 하에 알코올성 용매 중에서 가열된다. 바람직하게, 부분 (ⅰ)의 생성물은 과량의 트리에틸아민 존재 하에 에탄올 중에서 환류되거나 또는 메탄올성 암모니아와 가열된다.
단계 (8), (9), (10) 및 (11)은 반응식 Ⅰ의 단계 (4), (5), (6) 및 (7)과 동일한 방법으로 진행된다.
본 발명의 화합물은 반응식 Ⅲ에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R, R2, R3,R4, R5, R8, R11, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅲ의 단계 (1)에서, 화학식 ⅩⅦ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 환원되어, 화학식 ⅩⅩⅧ의 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린 -4-아민이 생성된다. 환원은 바람직하게, 화학식 ⅩⅦ의 화합물을 트리플루오로아세트산에 현탁 또는 용해시키고, 촉매량의 백금(Ⅳ) 산화물을 첨가한 다음, 수소화시켜 수행된다. 반응은 파르 장치에서 편리하게 수행될 수 있다.
단계 (2)는 반응식 Ⅰ의 단계 (7)과 같은 방법으로 진행되어, 화학식 ⅩⅩⅨ의 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 생성된다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법으로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 Ⅳ에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R, R1, R2, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅳ의 단계 (1)에서, 화학식 ⅩⅩⅤ의 4-클로로-3-니트로퀴놀린은 화학식 R1-O-X-NH2의 아민과 반응하여, 화학식 ⅩⅩⅩ의 3-니트로퀴놀린-4-아민이 생성된다. 반응은 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물 용액에 아민을 첨가하고, 선택적으로 가열하여 수행될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅤ의 퀴놀린은 다수가 공지되어 있고, 예를 들어 거스터(Gerster), 미국 특허 제4,689,338호 및 거기에 언급된 문헌을 참고로 한다.
반응식 Ⅳ의 단계 (2)에서, 화학식 ⅩⅩⅩ의 3-니트로퀴놀린-4-아민은 반응식 Ⅱ의 단계 (6)의 방법으로 환원되어, 화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 퀴놀린-3,4-디아민이 생성된다.
반응식 Ⅳ의 단계 (3)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅠ의 퀴놀린-3,4-디아민은 반응식 Ⅱ의 단계 (7)의 방법으로 고리화되어, 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린이 생성된다.
반응식 Ⅳ의 단계 (4)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅡ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린은 반응식 Ⅰ의 단계 (4)의 방법으로 산화되어, 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드가 생성된다.
반응식 Ⅳ의 단계 (5)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅢ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드는 반응식 Ⅰ의 단계 (5)의 방법으로 아미노화되어, 화학식 Ⅰ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 생성된다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법으로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 Ⅴ에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R, R2, R3, R4, R5, R8, R11, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅴ의 단계 (1)에서, BOC 기는 반응식 Ⅰ의 단계 (6)의 방법으로 화학식 ⅩⅣ의 화합물로부터 제거되어, 화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린이 생성된다.
반응식 Ⅴ의 단계 (2)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅣ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린은 반응식 Ⅰ의 단계 (7)의 방법으로 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 우레아 또는 티오우레아로 전환된다.
반응식 Ⅴ의 단계 (3)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅤ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린은 반응식 Ⅰ의 단계 (4)의 방법으로 산화되어, 화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드가 생성된다.
반응식 Ⅴ의 단계 (4)에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅥ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드는 반응식 Ⅰ의 단계 (5)의 방법으로 아미노화되어, 화학식 ⅩⅧ의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 생성된다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법으로 단리될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 합성에 유용한 중간체로서의 신규 화합물에 관한 것이다. 이 중간체 화합물은 하기 화학식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 구조 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염과 같다.
중간체 화합물의 한 군은 하기 화학식 (Ⅲ)과 같다:
여기서,
X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
각 R3은 =O 또는 =S이고;
각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이고, 또는 R7은 R5와 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;
R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4및 R8이 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
n은 0 내지 4이고;
존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
중간체 화합물의 다른 군은, 하기 화학식 (Ⅳ)의 이미다조퀴놀린-N-옥사이드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서,
X는 -CHR5-, -CHR5-알킬렌- 또는 -CHR5-알케닐렌-이고;
Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
본원에서 사용된 “알킬”, “알케닐” 및 접두어 “알크-”라는 용어는 직쇄 및 분지쇄기와 시클릭기, 즉 시클로알킬 및 시클로알케닐을 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 이 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 알케닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 기는 총 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있는데, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 시클릭기의 예로서 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다.
또한, -X-기의 알킬 및 알케닐 부분은 비치환되거나 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있는데, 치환기는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 선택된다.
“할로알킬”이라는 용어, 퍼플루오르화기를 포함해 1 이상의 할로겐 원자로치환된 기를 포함한다. 이는 접두어 “할로”를 포함하는 기에도 마찬가지이다. 적절한 할로알킬기로는 예를 들어 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
본원에 사용된 “아릴”이라는 용어는, 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 아릴기는 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함한다. “헤테로아릴”이라는 용어는, 1 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들어 O, S, N)를 포함하는 방향족 고리 또는 고리계를 포함한다. 적절한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 피리미디닐, 벤지미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함한다.
“헤테로시클릴”은 1 이상의 고리 헤테로 원자(예를 들어 O, S, N)를 포함하는 비방향족 고리 또는 고리계를 포함하며, 상기 언급된 헤테로아릴기의 완전 포화 및 부분 불포화 유도체 모두를 포함한다. 헤테로시클릭기는 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 비치환되거나 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로겐, 니트로, 히드록시, 머캅토, 시아노, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알콕시, 아릴알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴티오카르보닐, 헤테로아릴티오카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐티오, 아릴카르보닐아미노, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴디아지닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알케닐아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아릴알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬카르보닐아미노 및 옥소(헤테로시클릴의 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 만일 다른 기가 “치환된” 또는 “선택적으로 치환된”으로 기재될 경우, 이 기들은 또한 상기 열거된 치환기 중 1 이상에 의해 치환될 수 있다.
통상적으로 일정 치환기가 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 R1기는 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬 및 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴을 포함하며, 여기서 알킬 및 아릴기는 비치환 또는 치환될 수 있고, R4는 바람직하게 에틸렌 또는 n-부틸렌이고,R4및 R8이 결합해 고리를 형성할 수 있다. R 치환기가 없는 것(즉, n이 0)이 바람직하다. 바람직한 R2기는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬기(즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 시클로프로필메틸), 메톡시에틸 및 에톡시메틸을 포함한다. 치환된 알킬 또는 치환된 아릴기와 같은 치환기에 대해, 바람직한 치환기는 할로겐, 니트릴, 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 만일 존재한다면, 상기 바람직한 치환기 중 하나 이상이 임의의 조합으로 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다.
본 발명은 이성질체(예를 들어, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체), 염, 용매화물, 다형체 등을 포함하여, 본원에 기재된 화합물의 임의의 제약학적으로 허용 가능한 형태를 포함한다. 특히 화합물이 광학 활성인 경우, 본 발명은 특히 화합물의 각 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다.
제약 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 제약 조성물은, 제약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
“치료적 유효량”이라는 용어는 사이토카인 유도, 항종양 활성 및(또는) 항바이러스 활성과 같은 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용된 활성 화합물의 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자, 예를 들어 화합물의 물리 화학적 성질, 담체의 성질 및 목적하는 투여 요법에 따라 변할 수 있지만, 본 발명의 조성물은 대상에게 약 100 ng/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 투여량을 제공할 정도로 충분한 활성 성분을 포함할 것으로 예상된다. 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같은 임의의 통상적인 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 요법에 있어서 단일 요법제로서 투여되거나, 또는 본 발명의 화합물들을 서로 혼합하거나, 또는 추가적 면역반응 조절인자, 항바이러스제, 항생제를 포함하는 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
하기 설명한 시험에 따른 실험에서, 본 발명의 화합물은 일정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 본 화합물이 다양한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 면역반응 조절인자로서 유용하고, 따라서 여러 가지 질환의 치료에 유용함을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 합성이 유도될 수 있는 사이토카인은, 일반적으로 일정 인터류킨(IL) 뿐만 아니라 인터페론-α(IFN-α) 및(또는) 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인에는 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인들이 포함된다. 다른 효과들 중에서도 상기 및 다른 사이토카인들은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제할 수 있어, 본 화합물은 바이러스성 질환 및 종양 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성 유도 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일정 화합물은, pDC2 세포(전구 수지상 세포-타입 2)를 포함하는 PBMCs(말초 혈액 단핵 세포)와 같은 조혈 세포 집단에서, 상당한 수치의 염증성 사이토카인의 동시발현 없이 IFN-α의 발현을 우선적으로 유도하는 것으로 밝혀졌다.
사이토카인의 합성 유도 능력과 함께, 본 발명의 화합물은 선천성 면역반응의 다른 측면에도 영향을 미친다. 예를 들어, 사이토카인 유도에 기인한 효과일 수도 있는, 자연 살세포 활성이 자극될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 대식 세포를 활성화시켜, 산화 질소의 분비 및 추가적인 사이토카인의 생성을 촉진한다. 나아가, 본 발명의 화합물은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 후천성 면역 반응에도 영향을 미친다. 예를 들어, T 세포에 대한 직접적인 영향이나 T 세포 사이토카인의 유도에 직접적인 영향이 있는 것으로 생각되지는 않지만, 본 화합물의 투여에 의해 T 보조세포 타입 1(Th1) 사이토카인 IFN-γ의 생성이 간접적으로 유도되고, T 보조세포 타입 2(Th2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성이 억제되었다. 이런 활성은 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상향 조절 및(또는) Th2 반응의 하향 조절이 필요한 질환을 치료하는데 유용함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 Th2 면역 반응을 억제하는 능력의 측면에서, 본 화합물은 아토피성 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염; 전신성 홍반성 루푸스의 치료; 세포 매개 면역반응을 위한 백신 보조제로서; 및 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 화합물은 면역 반응 조절 효과가 있어, 다양한 증상의 치료에 유용하다. IFN-α 및(또는) TNF-α와 같은 사이토카인의 생성 유도 능력 때문에, 본 화합물은특히 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 유용하다. 이러한 면역 조절 활성은 본 발명의 화합물이 성기 사마귀; 보통 사마귀; 발바닥 사마귀; B형 간염; C형 간염; 단순 포진 바이러스 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ; 전염성 연속증; 두창, 특히 대두창; HIV; CMV; VZV; 리노바이러스; 아데노바이러스; 인플루엔자; 및 파라-인플루엔자를 포함한 바이러스성 질환; 자궁 경부 상피내 종양과 같은 상피내 종양; 인유두종 바이러스(HPV) 및 관련 종양; 진균 질환, 예를 들어 칸디다, 아스페루길루스, 및 크립토코쿠스성 수막염; 종양성 질환, 예를 들어 기저 세포암, 모발상세포 백혈병, 카포시 육종, 신세포암, 편평세포암, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 경피 T 세포 림프종 및 다른 암; 기생충 질환, 예를 들어 뉴모시스티스 카르니, 크립토스포리디움병, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염, 및 리슈마니아증; 및 박테리아 감염, 예를 들어 결핵, 및 미코박테리움 아비움과 같은 질환의 치료에 유용함을 시사하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 또 다른 질병 및 증상은 광선 각화증; 습진; 호산구 증가증; 특발성 혈소판증가증; 나병; 다발성 경화증; 오멘 증후군; 원판상 루푸스; 보웬 병; 보웬양 구진증; 원형 탈모증; 수술후 켈로이드 형성 및 다른 형태의 수술후 흉터 억제를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 만성 창상을 포함한 창상의 치료를 향상 또는 촉진할 수 있다. 본 화합물은 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자와 같이 세포 매개 면역이 억제된 경우, 발생하는 감염 및 종양의 치료에 유용할 수 있다.
사이토카인 생합성 유도에 효과적인 화합물의 양은 1종 이상의 세포 유형,예를 들면 단핵구, 대식 세포, 수지상 세포 및 B 세포가, 1 이상의 사이토카인, 예를 들면 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12를 평상시 수준 이상으로 생산하기에 충반한 양이다. 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자에 의해 변화할 수 있지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg으로 예상된다. 본 발명은 또한, 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스 감염 치료 및 신생물성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바이러스 감염의 치료 또는 억제 유효량은, 비치료 대조군 동물에 비해 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생산 속도, 및 사망률과 같은 바이러스 감염 징후 중에서 한 가지 이상이 감소하는 양이다. 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자에 따라 변화할 수 있지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg으로 예상된다. 신생물성 증상의 치료에 대한 화합물의 유효량은, 종양 크기 또는 종양 병소의 수가 감소하는 양이다. 역시, 정확한 양은 당업자에게 공지된 인자에 따라 변화할 수 있지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 10 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg으로 예상된다.
또한 하기 실시예에서 본 발명을 기술하고 있는데, 이는 단지 설명을 위한 것이며 임의로 제한하기 위한 것은 아니다.
하기 실시예에서, 화합물 중 몇몇은 준-분취 HPLC로 정제했다. 워터스 프랙션 링크스(Waters Fraction Lynx) 자동 정제 시스템을 사용했다. 준-분취 HPLC 분획은 마이크로매스(Micromass) LC-TOFMS를 사용해 분석했고, 적절한 분획을 합해서원심분리 증발하여, 원하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다. 구조는1H NMR로 확인했다.
컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2), 10 ×50 mm, 5 미크론 입자 크기, 100 Å 구멍; 유량: 25 mL/min.; 4분 동안 5 ―65% B에서, 그리고 0.1분 동안 65 내지 95% B의 구배 용리, 그 다음 0.4분 동안 95% B에서 멈추고, A = 0.05 % 트리플루오로아세트산/물이고 B = 0.05% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴; 질량-선택적 지향에 의해 분획 수집.
실시예 1
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아
부분 A
180 mL의 테트라히드로푸란(THF) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올(29.0 g, 0.276 mol)의 용액을, N2하에서 0℃로 냉각하고 140 mL의 NaOH 용액(2N)으로 처리했다.180 mL의 THF 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(60.2 g, 0.276 몰)의 용액을, 빠르게 교반되고 있는 용액에 1시간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시키고, 18시간 동안 더 교반했다. 그 다음 감압 하에서 THF를 제거하고, 잔류 수성 슬러리의 pH가 3이 되도록 150 mL의 H2SO4용액(1M)을 첨가했다. 이를 에틸 아세테이트(300 mL, 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(2X)와 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 무색 오일로서 47.1 g의tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 B
1 L의 무수 CH2Cl2중의tert-부틸 2-(2-히드록시에톡시)에틸카르바메이트 (47.1 g, 0.230 몰)의 용액(빠르게 교반된)을, N2하에서 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(48.0 mL, 0.345 몰)으로 처리했다. 그 다음, 메탄술포닐 클로라이드(19.6 mL, 0.253 몰)를 30분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시키고, 22시간 동안 더 교반했다. 500 mL의 포화 NaHCO3용액을 첨가해 반응을 정지시키고, 유기층을 분리했다. 유기상을 H2O(3 ×500 mL)와 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 갈색 오일로서 63.5 g의 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트를 얻었다.
부분 C
400 mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에틸 메탄술포네이트(63.5 g, 0.224 몰)의 용액(교반된)을, NaN3(16.1 g, 0.247 몰)로 처리하고 반응 혼합물을 N2하에 90℃로 가열했다. 5시간 후 용액을 상온으로 냉각하고, 500 mL의 차가운 H2O로 처리했다. 그 다음, 반응 혼합물을 Et2O(3 ×300 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 H2O(4 ×100 mL)와 염수(2 ×100 mL)로 세척했다. 유기 부분을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여, 연갈색 오일로서 52.0 g의tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 D
MeOH 중의tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트(47.0 g, 0.204 몰)의 용액을, 10%의 탄소 상 Pd 4 g으로 처리하고 24시간 동안 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 그 다음 용액을 셀라이트(Celite) 패드로 여과하고 농축하여, 무색 액체로서 35.3 g의 조생성물tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트를 얻었고, 뒤따른 정제 없이 사용했다.
부분 E
교반되고 있는, 500 mL의 무수 CH2Cl2중의 4-클로로-3-니트로퀴놀린(31.4 g, 0.151 몰)의 용액을, N2하에서 트리에틸아민(43 mL, 0.308 몰) 및tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카르바메이트(0.151 몰)로 처리했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(2 ×300 mL)와 염수(300 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서건조시키고 농축하여, 선명한 황색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여, 선명한 황색 결정으로서 43.6 g의tert-부틸 2-{2-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 F
톨루엔 중의tert-부틸 2-{2-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트(7.52 g, 20.0 몰)의 용액을, 5%의 탄소 상 Pt 1.5 g으로 처리하고 24시간 동안 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 그 다음 용액을 셀라이트 패드로 여과하고 농축하여, 황색 시럽으로서 6.92 g의 조생성물tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 G
250 mL의 무수 CH2Cl2중의tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트(10.2 g, 29.5 mmol)의 용액을, 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(4.18 mL, 30.0 mmol)으로 처리했다. 그리고 메톡시프로피오닐 클로라이드(3.30 mL, 30.3 mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 반응을 상온으로 승온시키고 1시간 동안 교반을 계속했다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 이를 250 mL의 EtOH에 용해시키고, 12.5 mL의 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 가열 환류하고 밤새 N2하에서 교반했다. 그 다음, 감압 하에서 건조 상태로 농축하고 300 mL의 Et2O로 처리했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 200 mL의 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 활성탄으로 처리했다. 뜨거운 용액을 여과하고 농축하여, 황색 시럽으로서 11.1 g의tert-부틸 2-{2-[(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 H
250 mL의 CHCl3중의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트(10.22 g, 24.7 mmol)의 용액을, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA, 77%, 9.12 g, 40.8 mmol)으로 처리했다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1% Na2CO3용액(2 ×75 mL)과 염수로 세척했다. 그 다음, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 오렌지색 폼으로서 10.6 g의tert-부틸 2-{2-[(2-메톡시에틸)-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트를 얻었고, 뒤따른 정제없이 사용했다.
부분 I
100 mL의 1,2-디클로로에탄 중의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트(10.6 g, 24.6 mmol)의 용액을, 60℃로 가열하고 10 mL의 농축 NH4OH 용액으로 처리했다. 빠르게 교반되고 있는 용액에, 고체 p-톨루엔술포닐 클로라이드(7.05 g, 37.0 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 1 mL의 농축 NH4OH 용액으로 더 처리하고, 압력 용기에밀봉하여 2시간 동안 계속 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 냉각하고, 100 mL의 CHCl3로 처리했다. 반응 혼합물을 H2O, 1%의 Na2CO3용액(2X) 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 갈색 폼으로서 10.6 g의tert-부틸 2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 J
tert-부틸 2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸카르바메이트(10.6 g, 24.6 mmol)를, EtOH 중의 HCl(2M) 75 mL로 처리하고, 혼합물을 교반하면서 가열 환류했다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여, 점착성 고체를 얻었다. 고체를 EtOH 및 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜, 연갈색 고체로서 염산염을 얻었다. 염산염을 50 mL의 H2O에 용해시키고 10% NaOH 용액으로 처리해, 자유 염기를 얻었다. 수성 현탁액을 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 CHCl3로 처리했다. 결과염을 여과하여 제거하고 여과액을 농축하여, 황갈색 분말로서 3.82 g의 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 330 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.10 (d,J= 8.1 Hz, 1 H); 7.66 (d,J= 8.2Hz, 1 H); 7.40 (m, 1 H); 7.25 (m, 1 H); 6.88 (br s, 2 H); 4.78 (t,J= 5.4 Hz, 2 H); 3.89 (t,J= 4.8 Hz, 2 H); 3.84 (t,J= 6.9 Hz, 2 H); 3.54 (t,J= 5.4 Hz, 2 H); 3.31 (s, 3 H); 3.23 (t,J= 6.6 Hz, 2 H); 2.88 (t,J= 5.3 Hz, 2 H).
부분 K
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(750 mg, 2.28 mmol)을, 30 mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 페닐 이소시아네이트(247μL, 2.28 mmol) 및 Et3N(0.64 mL, 4.56 mmol)로 처리하고, 서서히 상온으로 승온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 황색 고체를 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 용액이 탁해질 때까지 Et0Ac를 첨가했다. 혼합물을 밤새 냉장고에 넣어두어, 백색 결정이 형성되었다. 결정을 여과하여 단리하고 진공 하에서 건조시켜, 126 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아를 얻었다. m.p. 171.0-174.0℃;
MS 449 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.50 (s, 1 H); 8.05 (d,J= 7.7 Hz, 1 H); 7.62 (d,J= 8. 8 Hz, 1 H); 7.44-7.18 (m, 3 H); 7.27-7.18 (m, 3 H); 6.88 (t,J= 7.3 Hz, 1 H); 6.54 (s, 2 H); 6.12 (t,J= 5.5 Hz, 2 H); 4.76 (t,J= 4.8Hz, 2 H); 3.88 (t,J= 5.3 Hz, 2 H); 3.81 (t,J= 6.7 Hz, 2 H); 3.40 (t,J= 6.0 Hz, 2 H); 3.28 (s, 3 H); 3.25-3.14 (m, 4 H);
13C (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ155.5, 152.0, 144.9, 140.8, 132.7, 129.0, 126.8, 126.5, 121.5, 121.4, 120.5, 117.9, 115.1, 70.5, 69.4, 58.4, 45.5, 27.6;
C24H28N6O3·0.21 H2O에 대한 분석 계산치: %C, 63.73; %H, 6.33; %N, 18.58. 실측치: %C, 63.33; %H, 6.28; %N, 18.67.
실시예 2
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아
부분 A
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4- 아민(10.0 g, 27.3 mmol)을, 50 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 PtO2(1.0 g)로 처리했다. 반응 혼합물을 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 4일 후 0.5 g의 PtO2를 더 첨가하고, 3일 동안 수소화를 더 진행시켰다.
셀라이트로 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 200 mL의 H2O에 용해시키고, 10%의 NaOH 용액을 첨가하여 염기성(pH∼11)으로 만들었다. 그 다음 CHCl3(5 ×75 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 황갈색 고체로서 5.17 g의 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 334 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.19 (s, 2 H); 4.49 (t,J= 5.4 Hz, 2 H); 3.84 (t,J= 6.6 Hz, 2 H); 3.71 (t,J= 5.4 Hz, 2 H), 3.36 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.51 (s, 3 H); 3.15 (t,J= 6.6 Hz, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 2.82 (m, 2 H); 2.76 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 1.84 (m, 4 H), 1.47 (br s, 2 H).
부분 B
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(919 mg, 2.76 mmol)을, 30 mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 페닐 이소시아네이트(300 μL, 2.76 mmol) 및 Et3N(0.77 mL, 5.51 mmol)로 처리하고, 서서히 상온으로 승온시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3용액(30 mL)을 첨가해 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리하여 H2O와 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 Et2O(30 mL) 및 몇 방울의 MeOH로 연화 처리했다. 고체를 여과로 단리하고 진공 하에서 건조시켜, 백색 분말로서 460 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아를 얻었다. m.p.180-182℃;
MS 453 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.51 (s, 1 H); 7.37 (d,J= 7.7 Hz, 2 H); 7.19 (t,J= 8.2 Hz, 2 H); 6.86 (t,J= 7.7 Hz, 1 H); 6.11 (t,J= 5.5 Hz, 2 H); 5.70 (s, 2 H); 4.43 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 3.78-3.69 (m, 4 H); 3.39 (t,J= 5.6 Hz, 2 H); 3.25 (s, 3 H); 3.19 (m, 2 H); 3.10 (t,J= 6.8 Hz, 2 H); 2.91 (m, 2 H); 2.64 (m, 2 H); 1.72 (m, 4 H);
13C (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ155.5, 151.3, 149.3, 146.3, 140.8, 138.5, 129.0, 125.0, 121.4, 118.0, 105.6, 70.6, 70.5, 70.4, 58.4, 44.6, 39.2, 32.7, 27.6, 23.8, 23.1, 23.0;
C24H32N6O3에 대한 분석 계산치: %C, 63.70; %H, 7.13; %N, 18.57. 실측치: %C, 63.33; %H, 7.16; %N, 18.66.
실시예 3
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아
부분 A
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 9.1 g, 228 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, N2하에서 헥산(3X)으로 세척했다. 건조시킨 수소화나트륨을 800 mL의 무수 THF로 처리했다. 그 다음, 200 mL의 THF 중의tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸카르바메이트(41.9 g, 182 mmol)의 용액을, 교반된 수소화나트륨 용액에 40분에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 완료된 후 20분 동안 더 교반하고, 요오드화 메틸(13.6 mL, 218 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반한 후, 300 mL의 포화 NaHCO3용액으로 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 200 mL의 H2O 및 1 L의 Et2O로 처리했다. 유기상을 분리해 H2O와 염수로 세척했다. 유기 부분을 MgSO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 황색 액체로서 41.9 g의tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 B
600 mL의 MeOH 중의tert-부틸 2-(2-아지도에톡시)에틸(메틸)카르바메이트 (41.9 g, 170 mmol)의 용액을, 10%의 탄소 상 Pd 2.5 g으로 처리하고, 24시간 동안 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 그 다음 용액을 셀라이트 패드로 여과하고 농축하여, 연황색 액체로서 37.2 g의 조생성물tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 C
400 mL의 무수 CH2Cl2중의 4-클로로-3-니트로퀴놀린(32.3 g, 155 mmol)의 교반된 용액을, N2하에서 트리에틸아민(43.1 mL, 310 mmol) 및tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸(메틸)카르바메이트(37.2 g, 171 mmol)로 처리했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(2 ×300 mL)와 염수(300 mL)로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 33% 에틸 아세테이트/헥산-67% 에틸 아세테이트/헥산)로, 황색 고체로서 46.7 g의tert-부틸 메틸(2-{2-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 D
75 mL의 톨루엔 중의tert-부틸 메틸(2-{2-[(3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸)카르바메이트(6.56 g, 16.8 mmol)의 용액을, 5%의 탄소 상 Pt 0.5 g으로처리하고 24시간 동안 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 용액을 셀라이트 패드로 여과하고 농축하여, 오렌지색 시럽으로서 6.8 g의 조생성물tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 E
200 mL의 무수 CH2Cl2중의tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트(6.05 g, 16.8 mmol)의 용액을, 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(2.40 mL, 17.2 mmol)으로 처리했다. 그리고 메톡시프로피오닐 클로라이드(1.72 mL, 17.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가했다. 그 다음 상온으로 승온시키고 3시간 동안 교반을 지속했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 이를 200 mL의 EtOH에 용해시키고, 7.2 mL의 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 가열 환류하고, 밤새 N2하에서 교반했다. 반응물을 감압 하에서 건조 상태로 농축시키고, 300 mL의 Et2O로 처리했다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이를 300 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, H2O와 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여, 갈색 오일을 얻었다. 오일을 100 mL의 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 활성탄으로 처리했다. 뜨거운 용액을 여과하고 농축하여, 황색 시럽으로서 7.20 g의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 F
200 mL의 CH2Cl2중의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트(7.20 g, 16.8 mmol)의 용액을, MCPBA(77%, 4.32 g, 19.3 mmol)로 처리했다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 처리하고, 층을 분리했다. 유기 부분을 H2O와 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 연갈색 고체로서 7.05 g의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 G
100 mL의 1,2-디클로로에탄 중의tert-부틸 2-{2-[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트(7.05 g, 15.9 mmol)의 용액을, 80℃로 가열하고 5 mL의 농축 NH4OH 용액으로 처리했다. 빠르게 교반된 용액에, 고체 p-톨루엔술포닐 클로라이드(3.33 g, 17.5 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 5 mL의 농축 NH4OH 용액으로 더 처리한 다음, 압력 용기에 밀봉하고 4시간 동안 가열을 계속했다. 그리고 반응 혼합물을 냉각하고 100 mL의 CH2Cl2로 처리했다. 그 다음, 반응 혼합물을 H2O, 1%의 Na2CO3용액(3X) 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 갈색 오일로서 6.50 g의tert-부틸 2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
부분 H
tert-부틸 2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸(메틸)카르바메이트(6.50 g, 14.7 mmol)를, 100 mL의 EtOH에 용해시켜 EtOH 중의 HCl(2M) 20 mL로 처리하고, 혼합물을 교반하면서 가열 환류했다. 6시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여, 점착성 고체를 얻었다. 고체를 EtOH 및 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜, 연갈색 분말인 염산염을 얻었다. 염산염을 50 mL의 H2O에 용해시키고, 5 mL의 농축 NH4OH로 처리해 자유 염기를 얻었다. 수성 현탁액을 CH2Cl2(5 ×50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 황갈색 분말로서 3.93 g의 2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 344 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.07 (d,J= 7.7 Hz, 1 H); 7.62 (dd,J= 1.0, 8.3 Hz, 1 H); 7.42 (ddd,J= 1.0, 7.1, 8.2 Hz, 1 H); 7.22 (ddd,J= 1.1, 7.1, 8.2 Hz, 1 H); 6.49 (s, 2 H); 4.75 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 3.83 (t,J= 6.8 Hz, 4 H); 3.35 (t,J= 5.6 Hz, 2 H); 3.30 (s, 3 H); 3.21 (t,J= 6.9 Hz, 2 H); 2.45 (t,J= 5.6 Hz, 2 H); 2.12 (s, 3 H).
부분 Ⅰ
2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(929 mg, 2.71 mmol)을, 30 mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고 페닐 이소시아네이트(300 μL, 2.76 mmol)로 처리했다. N2하에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 수성 NH4OH로 포화된 3% MeOH/CHCl3)로 정제하여, 백색 고체로서 산물을 얻었다. H2O 및 MeOH로부터 결정화하여, 백색 조각 결정으로서 610 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아를 얻었다.
m.p.184.8-185.8℃;
MS 463 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.16 (s, 1 H); 8.06 (d,J= 7.7 Hz, 1 H); 7.61 (dd,J= 1.0, 8.3 Hz, 1 H); 7.43-7.38 (m, 3 H); 7.25-7.17 (m, 3 H); 6.91 (t,J= 7.3 Hz, 1 H); 6.47 (s, 2 H); 4.76 (t,J= 5.0 Hz, 2 H); 3.88 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 3.78 (t,J= 6.8 Hz, 2 H); 3.48 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.39 (t,J= 5.4 Hz, 2 H); 3.27 (s, 3 H); 3.20 (t,J= 6.8 Hz, 2 H); 2.82 (s, 3 H);
13C (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ155.6, 152.0, 151.9, 145.1, 140.9, 132.7, 128.5, 126.7, 126.6, 122.0, 121.4, 120.5, 120.1, 115.1, 70.5, 69.6, 69.4, 58.4, 47.7, 45.5, 35.4, 27.6.
C25H30N6O3·0.12 H2O에 대한 분석 계산치: %C, 64.62; %H, 6.56; %N, 18.08. 실측치: %C, 64.69; %H, 6.65; %N, 18.09.
실시예 4
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아
부분 A
2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(4.22 g, 12.3 mmol)을, 25 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 PtO2(0.5 g)로 처리했다. 반응 혼합물을 H2(3 Kg/cm2) 하에서 흔들어 섞었다. 4일 후 0.5 g의 PtO2를 더 첨가하고, 수소화를 3일 동안 더 진행했다. 그 다음 용액을 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 농축하여, 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 50 mL의 H2O에 용해시키고, 50 mL의 CHCl3로 추출했다. 유기 부분을 제거해 폐기했다. 수성 부분은 10%의 NaOH 용액을 첨가해 염기성(pH∼12)으로 만들었다. 이것을CHCl3(6 ×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 갈색 오일을 100 mL의 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 1 g의 활성탄으로 처리했다. 뜨거운 용액을 셀라이트로 여과하고 건조 상태로 농축했다. 결과물인 점착성 고체를 Et2O로 수회 농축하여, 회백색 분말로서 3.19 g의 2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 348 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.84 (s, 2 H); 4.48 (t,J= 5.7 Hz, 2 H); 3.84 (t,J= 6.7 Hz, 2 H); 3.70 (t,J= 5. 7 Hz, 2 H); 3.46 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 3.36 (s, 3 H); 3.14 (t,J= 6.7 Hz, 2 H); 2.96 (M, 2 H); 2.83 (M, 2 H); 2.65 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 2.36 (s, 3 H); 1.85 (m, 4 H).
부분 B
2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(750 mg, 2.16 mmol)을, 30 mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고 페닐 이소시아네이트(239 μL, 2.20 mmol)로 처리했다. N2하에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. EtOAc 및 CH2Cl2로부터 결정화하여, 가벼운 백색 결정으로서 170 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아를 얻었다. m.p. 167.7-170.0℃;
MS 467 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.17 (s, 1 H); 7.43 (d,J= 7.6 Hz, 2 H); 7.21 (t,J= 7.9 Hz, 2 H); 6.91 (t,J= 7.3 Hz, 1 H); 5.65 (s, 2 H); 4.43 (t,J= 5.0 Hz, 2 H); 3.72 (t,J= 7.0 Hz, 2 H); 3.70 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.46-3.41 (m, 4 H); 3.24 (s, 3 H); 3.07 (t,J= 6.9 Hz, 2 H); 2.92 (m, 2 H); 2.85 (s, 3 H); 2.64 (m, 2 H); 1.72 (m, 4 H);
13C (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ155.6, 151.2, 149.3, 146.3, 140.9, 138.4, 128.5, 124.9, 122.0, 120.1, 105.5, 70.7, 70.5, 69.5, 58.4, 48.0, 44.6, 35.5, 32.8, 27.6, 23.8, 23.1, 23.0.
C25H34N6O3에 대한 분석 계산치: %C, 64.36; %H, 7.35; %N, 18.01. 실측치: %C, 64.04; %H, 7.38; %N, 18.02.
실시예 5
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드
질소 분위기하에서, 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(0.75 g, 2.3 mmol)을 약하게 가열 및 강하게 교반하면서, 디클로로메탄(30 mL) 및 트리에틸아민(0.64 mL, 4.6 mmol)에 용해시켰다. 용액을 얼음-물 수조에서 냉각시키고, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(0.27 mL, 2.3 mmol)를 적가했다. 냉각 수조를 치우고 반응물을 4시간 동안 더 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL)을 첨가해 반응을 중지시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 물(3 ×25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 농축하여, 황색 폼을 얻었다. 생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화했다. 결정을 에테르(2 ×5 mL)로 연화 처리하고, 잔류 용매를 제거했다. 최종 산물을 진공 오븐에서 건조시켜, 황갈색 결정성 고체로서 200 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드를 얻었다. m.p. 164-166℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.06 (d,J= 8.1 Hz, 1 H), 7.61 (d,J= 7.3 Hz, 1 H), 7.42 (t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.23 (t,J= 7.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 2H), 6.33 (t,J= 5.0 Hz, 1 H), 4.74 (t,J= 4.3 Hz, 2 H), 3.85-3.81 (m, 4 H), 3.49 (t,J= 4.3 Hz, 4 H), 3.33 (t,J= 5.9 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.21 (t,J= 6.8 Hz, 2 H), 3.14 (t,J= 4.5 Hz, 4 H), 3.08 (t,J= 6.0 Hz, 2 H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ157.8, 151.9, 145.0, 132.7, 126.7, 126.6, 121.4, 120.5, 115.1, 70.4, 70.2, 69.2, 58.4, 45.5, 44.0, 27.6;
C22H30N6O4에 대한 분석 계산치: %C, 59.71; %H, 6.83; %N, 18.99. 실측치: %C, 59.71; %H, 6.80; %N, 18.78;
MS(CI) m/e 443 (M＋H)
실시예 6
N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸모르폴린-4-카르복사미드
2-(2-메톡시에틸)-1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(802 mg, 2.34 mmol)을, 30 mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각했다. 교반되고 있는 용액에 Et3N(0.65 mL, 4.68 mmol) 및 모르폴린카르보닐 클로라이드(273 μL, 2.34 mmol)를 첨가하고, 밤새 상온으로 승온시켰다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3용액(30 mL) 및 CH2Cl2(30 mL)를 첨가해 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리하고 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 수성 NH4OH로 포화된 2-5% MeOH/CHCl3)로 정제하여, 무색 폼으로서 생성물을 얻었다. EtOAc로부터 결정화하여, 백색 결정으로서 640 mg의N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸모르폴린-4-카르복사미드를 얻었다.
m.p.= 121.8-122.3℃.
MS 457 (M＋H)＋;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.06 (dd,J= 0.9, 8.3 Hz, 1 H); 7.61 (dd,J= 1.1, 8.3 Hz, 1 H); 7.41 (ddd,J= 1.2, 7.0, 8.3 Hz, 1 H); 7.22 (ddd,J= 1.3, 7.0, 8.1 Hz, 1 H); 6.44 (s, 2 H); 4.74 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.84 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.82 (t,J= 6.9 Hz, 2 H); 3.50-3.43 (m, 6 H); 3.30 (s, 3 H); 3.20 (t,J= 6.9 Hz, 2 H); 3.16 (t,J= 5.5 Hz, 2 H); 2.88 (t,J= 4.7 Hz, 4 H); 2.59 (s, 3 H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ163.8, 152.0, 151.8, 145.2, 132.7, 126.7, 121.3, 120.6, 115.1, 70.4, 69.4, 68.9, 66.1, 58.5, 49.1, 47.3, 45.5, 36.9,27.7.
C23H32N6O4에 대한 분석 계산치: %C, 60.51; %H, 7.07; %N, 18.41. 실측치: %C, 60.56; %H, 6.85; %N, 18.19.
실시예 7 ―21
부분 A
50 mL의 톨루엔 중의tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트(3.46 g, 10.0 mmol)의 용액을, 트리에틸오르토발레레이트(2.5 mL, 14.5 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 가열 환류했다. 25 mg 분량의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하고, 4시간 동안 환류를 계속했다. 그리고 감압 하에서 반응물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 녹색 오일을 얻었다. 녹색 오일을 50 mL의 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 활성탄으로 처리했다. 뜨거운 용액을 여과하고 농축하여, 황색 오일로서 4.12 g의tert-부틸 2-[2-(2-부틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 B
50 mL의 CH2Cl2중의tert-부틸 2-[2-(2-부틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(4.12 g, 10.0 mmol)의 용액을, 3-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA, 77%, 2.5 g, 11.2 mmol)으로 처리했다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 처리하고 층을 분리했다. 유기 부분을 H2O와 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 연갈색 폼으로서 3.68 g의tert-부틸 2-[2-(2-부틸-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 C
100 mL의 1,2-디클로로에탄 중의tert-부틸 2-[2-(2-부틸-5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(3.68 g, 8.60 mmol)의 용액을, 80℃로 가열하고 10 mL의 농축 NH4OH 용액으로 처리했다. 빠르게 교반되고 있는 용액에, 고체 p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.87 g, 9.81 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 압력 용기에 밀봉하고 2시간 동안 가열을 계속했다. 반응 혼합물을 냉각하고 100 mL의 CH2Cl2로 처리했다. 반응 혼합물을 H2O, 1%의 Na2CO3용액(3X) 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 연갈색 폼으로서 3.68 g의tert-부틸 2-[2-(4-아미노-2-부틸-lH-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 D
tert-부틸 2-[2-(4-아미노-2-부틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(3.68 g, 8.60 mmol)를 EtOH 중의 HCl(2M) 20 mL에 현탁시키고, 혼합물을 교반하면서 가열 환류했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 EtOH(50 mL)에 용해시키고 여과하여, 염산염으로서 2.90 g의 생성물을 얻었다. 염산염을 50 mL의 H2O에 용해시키고, 5 mL의 농축 NH4OH로 처리해 자유 염기를 얻었다. 수성 현탁액을 CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 황갈색 분말로서 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-부틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 328 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.95 (d,J= 8.3 Hz, 1 H); 7.83 (d,J= 8. 4 Hz, 1 H); 7.50 (m, 1 H); 7.30 (m, 1 H); 5.41 (s, 2 H); 4.69 (t,J= 5.6 Hz, 2 H); 3.93 (t,J= 5.6 Hz, 2 H); 3.39 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 2.97 (t,J= 7.9 Hz, 2 H); 2.76 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 1.89 (m, 2 H); 1.52 (m, 2 H); 1.26 (br s, 2 H); 1.01 (t,J= 7.3 Hz, 3 H).
부분 E
하기 표의 화합물들은 상기 반응식 Ⅰ의 단계 (7)의 합성 방법에 따르고, 하기의 통상적인 방법으로 제조되었다.
이소시아네이트(84 μmol)를, 디클로로메탄(5 mL) 중의 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-부틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(25 mg, 76 μmol)의 용액을 포함한 시험관에 첨가했다. 시험관 뚜껑을 덮고, 20시간 동안 상온에서 셰이커에 넣었다. 용매를 진공 원심분리로 제거했다. 잔류물을 상기 기술한 방법을 사용해준-분취 HPLC로 정제했다. 하기 표는 자유 염기의 구조 및 관찰된 정확한 질량 (M＋H)을 보여준다.
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
7 413.2644
8 427.2841
9 427.2823
10 447.2496
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
11 441.2638
12 453.2980
13 472.2457
14 477.2611
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
15 487.2804
16 490.2919
17 493.2386
18 207.2741
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
19 511.2120
20 525.2280
21 545.1758
실시예 22 - 36
부분 A
실시예 7 ―21 부분 A의 통상적인 방법을 사용해, 4-피페리딘에탄올(10 g, 77.4 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트(17.7 g, 81.3 mmol)와 반응시켜, 투명한 오일로서 13.1 g의tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
부분 B
요오드(7.97 g)를, 디클로로메탄(350 mL) 중의 이미다졸(3.89 g, 57.1 mmol) 및 트리페닐포스핀(14.98 g, 57.1 mmol)의 용액에 세 부분으로 첨가했다. 5분 후 디클로로메탄(70 mL) 중의 부분 A로부터의 물질 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 요오드(7.97 g)를 더 첨가하고, 1시간 동안 상온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 티오황산 나트륨(2X)과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 20%의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 담황색 오일로서 15.52 g의tert-부틸 4-(2-요오도에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
부분 C
질소 분위기하에서, 2-(lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부탄-1-올(6.5 g, 26.9 mmol)을, 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨(60%의 1.4 g, 35.0 mmol)의 현탁액에 세 부분으로 첨가했다. 기체 방출이 멈출 때까지, 반응 혼합물을 45분 동안 교반했다.tert-부틸 4-(2-요오도에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.05 g, 29.6 mmol)를 15분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 상온에서 교반한 다음, 100℃로 가열하고 밤새 교반했다. HPLC에 의한 분석 결과, 반응은 약 35% 완료되었다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 결과 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(2X)로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(2X), 그 다음 염수로 세척하고, 합해 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30%의 에틸 아세테이트, 헥산 중의 50%의 에틸 아세테이트, 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 용리)로 정제하여, 2.2 g의tert-부틸 4-{2-[2-(lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부톡시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
부분 D
실시예 7 ―21 부분 H의 통상적인 방법으로 부분 C로부터의 물질을 산화시켜, 오일로서tert-부틸 4-{2-[2-(5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부톡시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
부분 E
수산화암모늄 용액(20 mL)을, 디클로로메탄(20 mL) 중의 부분 D로부터의 물질의 용액에 첨가했다. 디클로로메탄(10 mL) 중의 토실 클로라이드(0.99 g, 5.2 mmol)의 용액을, 5분에 걸쳐 첨가했다. 결과물인 이상 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 포화시켰다. 층을 분리했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여, 갈색 유리를 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50%의 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 담황색 유리질 폼으로서 1.0 g의tert-부틸 4-{2-[2-(4-아미노-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부톡시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
부분 F
질소 분위기하에서,tert-부틸 4-{2-[2-(4-아미노-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부톡시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.1 mmol) 및 2N의 에탄올성 염산(10 ml, 20 mmol)을 합하고, 용액을 14시간 동안 상온에서 교반했다. 용매는 진공 상태에서 제거하고 결과물인 황갈색 고체는 물에 용해시켰다. 포화 수성 탄산나트륨을 pH가 10이 될 때까지 첨가했다. 디클로로메탄(3X)으로 추출한 후, 유기 분획을 합해 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과하고 용매 대부분을 진공 상태에서 제거했다. 헥산을 첨가해 침전물을 만들었다. 진공 여과하여, 황갈색 분말로서 0.5 g의 1-{1-[(2-피페리딘-4-일에톡시)메틸]프로필}-lH-이미다조[ 4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.34 (bs, 1 H), 8.19 (d,J= 8.49, 1 H), 7.61 (dd,J= 8.31, 1.13, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 5.25-5.15 (m, 1 H), 4.00-3.80 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 2.8-2.64 (m, 2 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.8-1.63 (bs, 1 H), 1.37-1.0 (m, 5 H) 0.95-0.7 (m, 5 H);
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ): δ152.8, 145.8, 140.6, 133.0, 127.8, 127.0, 126.9, 121.3, 121.0, 115.5, 71.8, 68.1, 58.4, 46.1, 36.3, 33.1, 32.7, 24.5, 9.9;
MS (CI) m/e 368.2459 (368.2450, C21H30N5O에 대한 계산치).
부분 G
하기 표의 화합물들은 상기 반응식 Ⅰ의 단계 (7)의 합성 방법에 따르고, 하기의 통상적인 방법으로 제조되었다.
이소시아네이트 또는 이소티아시아네이트(75 μmol)를, 디클로로메탄(5 mL) 중의 1-{1-[(2-피페리딘-4-일에톡시)메틸]프로필}-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(25 mg, 68 μmol)의 용액을 포함한 시험관에 첨가했다. 시험관 뚜껑을 덮고, 20시간 동안 상온에서 셰이커에 넣었다. 용매를 진공 원심분리로 제거했다. 잔류물을 상기 기술한 방법을 사용해 준-분취 HPLC로 정제했다. 하기 표는 자유 염기의 구조 및 관찰된 정확한 질량 (M＋H)을 보여준다.
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
22 453.2983
23 467.3138
24 487.2787
25 481.2930
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
26 493.3270
27 512.2757
28 517.2907
29 527.3112
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
30 529.2911
31 533.2704
32 547.3032
33 565.2641
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
34 585.2056
35 521.2297
36 503.2589
실시예 37 - 44
부분 A
100 mL의 톨루엔 중의tert-부틸 2-{2-[(3-아미노퀴놀린-4-일)아미노]에톡시}에틸카르바메이트(6.92 g, 20.0 mmol)의 용액을, 트리에틸오르토포르메이트 (4.65 mL, 28.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 가열 환류했다. 100 mg 분량의 피리디늄 히드로클로라이드를 첨가하고, 2시간 동안 환류를 계속했다. 그 다음,감압 하에서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHC03, H20 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 녹색 오일을 얻었다. 녹색 오일을 200 mL의 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 10 g의 활성탄으로 처리했다. 뜨거운 용액을 여과 농축하여, 담황색 시럽으로서 5.25 g의tert-부틸 2-[2-(lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 B
200 mL의 CH2Cl2중의tert-부틸 2-[2-(lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(5.25 g, 14.7 mmol)의 용액을, MCPBA(77%, 3.63 g, 16.3 mmol)로 처리했다. 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 포화 NaHC03용액으로 처리하고, 층을 분리했다. 유기 부분을 H20 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 담갈색 폼으로서 4.60 g의tert-부틸 2-[2-(5-옥시도-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 C
150 mL의 1,2-디클로로에탄 중의tert-부틸 2-[2-(5-옥시도-lH-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(4.60 g, 12.4 mmol)의 용액을, 80℃로 가열하고 10 mL의 농축 NH4OH 용액으로 처리했다. 빠르게 교반되고 있는 용액에, 고체 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.71 g, 14.2 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가했다.반응 혼합물을 2 mL의 농축 NH4OH 용액으로 더 처리하고, 압력 용기에 밀봉해 3시간 동안 가열을 지속했다. 반응 혼합물을 냉각해 100 mL의 CH2Cl2로 처리했다. 반응 혼합물을 H20, 1%의 Na2CO3용액(3X) 및 염수로 세척했다. 유기 부분을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 담갈색 폼으로서 4.56 g의tert-부틸 2-[2-(4-아미노-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트를 얻었다.
부분 D
tert-부틸 2-[2-(4-아미노-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)에톡시]에틸카르바메이트(4.56 g, 12.3 mmol)를 100 mL의 EtOH에 용해시키고, EtOH 중의 HCl(2M) 30mL로 처리한 다음, 혼합물을 교반하면서 가열 환류했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축해 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 EtOH(100mL)로 연화 처리하고 여과하여, 염산염으로서 산물을 얻었다. 염산염을 50 mL의 H2O에 용해시키고, 5 mL의 농축 NH4OH로 처리해 자유 염기를 얻었다. 수성 현탁액을 CH2Cl2(5 ×50 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여, 황갈색 분말로서 1.35 g의 1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
MS 272 (M＋H)＋;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d,J= 8.2 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.84 (d,J= 8.4 Hz, 1 H); 7.54 (m, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 5.43 (s, 2 H); 4.74(t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.97 (t,J= 5.2 Hz, 2 H); 3.42 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 2.78 (t,J= 5.1 Hz, 2 H); 1.10 (br s, 2 H).
부분 E
하기 표의 화합물들은 상기 반응식 Ⅰ의 단계 (7)의 합성 방법에 따르고, 하기의 통상적인 방법으로 제조되었다.
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(20 mg, 74 μmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(5 mL)을 시험관에서 합해, 가열하면서 초음파 처리하여 용액을 얻었다. 이소시아네이트(81 μmol)를 첨가하고, 시험관 뚜껑을 덮어 20시간 동안 상온에서 셰이커에 넣었다. 용매를 진공 원심분리로 제거했다. 잔류물을 상기 기술한 방법을 사용해 준-분취 HPLC로 정제했다. 하기 표는 자유 염기의 구조 및 관찰된 정확한 질량 (M＋H)을 보여준다.
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
37 371.2204
38 391.1884
39 397.2373
40 416.1844
실시예 번호 자유 염기의 구조 정확한 질량(관찰)
41 421.1946
42 431.2206
43 451.2115
44 455.1513
사람 세포에서의 사이토카인 유도
시험관내 사람 혈액 세포계는 사이토카인 유도의 평가에 사용된다. 활성은 테스터만(Testerman) 등의 문헌[“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)]에 기술된 바와 같이, 배지 내로 분비된 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자 (α)(각각 IFN 및 TNF)의 측정에 기초한다.
배양을 위한 혈액 세포 제조
건강한 사람 공여자로부터 전혈을 정맥 천자로 EDTA 진공채혈관 내로 수집했다. 히스토파크(Histopaque)-1077을 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해, 전혈로부터 말초혈 단핵 세포(PBMCs)를 분리했다. PBMCs를 행크(Hank)의 평형 염 용액으로 2회 세척한 다음, RPMI 완전 배지에 3-4 ×106세포/ml로 현탁시켰다. PBMC 현탁액을, 시험 화합물을 포함하는 RPMI 완전 배지 동 부피를 함유하는 48웰 평평한 바닥 멸균 조직 배양 플레이트(미국 메사추세츠 주 캠브리지 코스타(Costar) 또는 미국 뉴저지주 링컨 파크 소재 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware))에 첨가했다.
화합물 제조
화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시켰다. DMSO의 농도는 배양 웰에 첨가시 최종 농도가 1%를 넘지 않아야 한다.
배양
시험 화합물 용액을 RPMI 완전 배지를 포함한 첫 번째 웰에 첨가하고, 웰에서 계열 희석을 했다. 그 다음, 웰에 동 부피의 PBMC 현탁액을 첨가하여 시험 화합물의 농도를 목적 범위로 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 1.5 - 2 ×106세포/mL였다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고 약하게 혼합한 다음, 5%의 이산화탄소 분위기하 37℃에서 18 내지 24시간 동안 배양했다.
분리
배양 후 플레이트를 4℃, 1000 rpm(∼200 ×g)에서 5-10분 간 원심분리했다. 세포-부재 배양 상청액을 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 회수하여, 멸균 폴리프로필렌 튜브로 옮겼다. 샘플을 분석할 때까지 -30 내지 -70℃로 유지시켰다. 샘플을 ELISA로 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)에 대해 분석했다.
ELISA에 의한 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)의 분석
인터페론(α)의 농도는, 미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재 PBL 바이오메디칼 래보라토리즈(PBL Biomedical Laboratories)에서 입수한 사람 다수종 키트를 사용하여, ELISA로 측정했다. 결과는 pg/mL로 나타냈다.
종양 괴사 인자(α)의 농도는, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재 겐자임(Genzyme), 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재 알앤디 시스템(R＆D Systems) 또는 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재 파밍겐(Pharmingen)으로부터 입수 가능한 ELISA 키트로 측정했다. 결과는 pg/mL로 나타냈다.
하기 표에는, 각 화합물에 대해 인터페론을 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 관찰된 최저 농도를 열거하였다. “＊”는 시험한 농도에서 전혀 유도되지 않았음을 의미하고, 일반적으로 시험한 최고 농도는 10 또는 30 μM이었다.
사람 세포에서의 사이토카인 유도
실시예 번호 최저 유효 농도 (μM)
인터페론 종양 괴사 인자
3 0.01 0.37
7 0.0001 10
8 0.0001 10
9 0.0001 1
10 0.0001 10
11 0.0001 0.1
12 0.0001 1
13 0.0001 1
14 0.0001 10
15 0.0001 0.1
16 0.0001 10
17 ＊ 10
18 1 ＊
19 0.1 10
20 0.01 10
21 1 10
22 0.1 1
23 1 1
24 0.1 1
25 0.1 1
26 0.1 1
27 0.1 1
28 0.1 1
29 0.1 1
30 1 1
31 1 10
32 0.1 1
33 1 10
34 1 10
35 1 1
36 0.1 ＊
37 10 10
38 10 10
39 10 10
40 10 10
41 10 10
42 10 ＊
43 10 10
44 ＊ ＊

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    여기서,
    X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
    Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2,-CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3,-아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
    각 R3은 =O 또는 =S이고;
    각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
    R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
    각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    존재하는 각 R은 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CH(알킬)(알킬)-(여기서, 알킬기는 같거나 또는 다를 수 있음)인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 -CH2-CH2-인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 -CH(C2H5)(CH2)-인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 알킬인 화합물 또는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 -알킬-O-알킬인 화합물 또는 염.
  8. N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아;
    N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N’-페닐우레아;
    N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)모르폴린-4-카르복사미드;
    N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸모르폴린-4-카르복사미드;
    N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아; 및
    N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-N-메틸-N’-페닐우레아
    로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅱ>
    여기서,
    X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
    Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2,-CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
    각 R3은 =O 또는 =S이고;
    각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
    R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
    각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, R2가 H 또는 알킬인 화합물 또는 염.
  11. 제9항에 있어서, R2가 -알킬-O-알킬인 화합물 또는 염.
  12. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성 유도 방법.
  14. 제13항에 있어서, 사이토카인이 IFN-α인 방법.
  15. 동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스 질환 치료 방법.
  16. 동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환 치료 방법.
  17. 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅲ>
    여기서,
    X는 -CHR5-, -CHR5-알킬- 또는 -CHR5-알케닐-이고;
    Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴,-R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 -수소, -알킬, -알케닐, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -알킬-Y-알킬, -알킬-Y-알케닐, -알킬-Y-아릴, 및 -OH, -할로겐, -N(R5)2, -CO-N(R5)2, -CO-C1-10알킬, -CO-O-C1-10알킬, -N3, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로시클릴, -CO-아릴 및 -CO-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 -알킬 또는 알케닐로 구성된 군에서 선택되고;
    각 R3은 =O 또는 =S이고;
    각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
    R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이고, 또는 R7은 R5와 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;
    R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4및 R8이 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
    각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 히드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
  18. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 Ⅳ>
    여기서,
    X는 -CHR5-, -CHR5-알킬렌- 또는 -CHR5-알케닐렌-이고;
    Rl은 -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로아릴, -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-헤테로시클릴, -R4-NR8-CR3-NR5R7, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알킬, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-알케닐, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-아릴, -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로아릴 및 -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고;
    각 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S(O)0-2-이고;
    Z는 결합, -CO- 또는 -SO2-이고;
    각 R4는 독립적으로 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    각 R5는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
    R6은 결합, 또는 1 이상의 -O-기가 끼어들 수 있는 알킬 또는 알케닐이고;
    R7은 H 또는 헤테로 원자가 끼어들 수 있는 C1-10알킬이며, 또는 R7이 R5와 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 H, C1-10알킬 또는 아릴알킬이며, 또는 R4가 R8와 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    R9은 R8와 결합해 고리를 형성할 수 있는 C1-10알킬이고;
    n은 0 내지 4이고;
    존재하는 각 R은 독립적으로 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
  19. 치료적 유효량의 제9항의 화합물 또는 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 동물에게 치료적 유효량의 제9항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 사이토카인 생합성 유도 방법.
  21. 제20항에 있어서, 사이토카인이 IFN-α인 방법.
  22. 동물에게 치료적 유효량의 제9항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 바이러스 질환 치료 방법.
  23. 동물에게 치료적 유효량의 제9항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 신생물성 질환 치료 방법.
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