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ES2927146T3 - Ciertas triazolopirazinas, composiciones de estas y sus métodos de empleo - Google Patents

Ciertas triazolopirazinas, composiciones de estas y sus métodos de empleo Download PDF

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ES2927146T3
ES2927146T3 ES20199091T ES20199091T ES2927146T3 ES 2927146 T3 ES2927146 T3 ES 2927146T3 ES 20199091 T ES20199091 T ES 20199091T ES 20199091 T ES20199091 T ES 20199091T ES 2927146 T3 ES2927146 T3 ES 2927146T3
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Spain
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cancer
mmol
halo
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ES20199091T
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English (en)
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Wei-Guo Su
Hong Jia
Guangxiu Dai
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Hutchmed Ltd
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Hutchison Medipharma Ltd
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Abstract

Se proporcionan triazolopirazinas de fórmula 1, composiciones de las mismas y usos de las mismas en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ciertas triazolopirazinas, composiciones de estas y sus métodos de empleo
La proteína c-Met, conocida también como el receptor del factor de crecimiento hepatocítico (HGF), es un heterodímero de 190 kDa transmembrana con actividad tirosina-cinasa, codificada por el oncogén c-Met. Se ha demostrado que el sistema de transducción de señales de HGF/c-Met presentan varias respuestas celulares, incluidas actividades mitogénicas, proliferativas, morfogénicas y angiogénicas. La inhibición del sistema de HGF/c-Met tiene un potencial significativo para el tratamiento del cáncer.
Se proporciona al menos un compuesto de fórmula 1:
Figure imgf000002_0001
1
y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico condensado seleccionado entre
Figure imgf000002_0002
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3 , -CF2 H, cicloalquilo, -C(O)R11, -C (0 )0R 11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2 , -S(O)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NR13R14 y alquilo inferior sustituido por heterociclo; o
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo elegido entre cicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclo de 3 a 7 miembros;
R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto halo, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C (0)0R11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
cicloalcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heterocicloalcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heteroariloxi opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14;
R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2 , CF3 , -CF2 H, alquilo, alquenilo y alquinilo; cada n es independientemente 0, 1 o 2;
R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o R13 y R14, con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de heterociclo, que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior y, además, opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo de heterociclo, donde el uno o dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14;
donde alquilo inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
También se proporciona una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para inhibir la actividad de c-Met que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz del al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente.
También se proporciona al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar un cáncer sensible a la inhibición de c-Met que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente.
Tal como se utilizan en la presente descripción, se pretende que generalmente las siguientes palabras, frases y símbolos tengan los significados que se exponen a continuación, salvo en la medida que el contexto en que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen, en toda la solicitud, los significados que se indican a continuación:
Se usa un guión que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
En la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo y f-butilo. "Alquilo inferior'' se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1-4 átomos de carbono.
Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo lineal o ramificado del número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi generalmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alquilo inferior" se refiere a un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
En la presente, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo C2-10 lineal o ramificado, que contiene uno o más dobles enlaces C=C. Los ejemplos de grupos alquenilos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo y 2-butenilo.
En la presente, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo C2-10 lineal o ramificado, que contiene uno o más triples enlaces C=C. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 carbonos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo puede estar saturado o tener uno o más dobles enlaces (es decir, estar parcialmente insaturado), pero no totalmente conjugado.
"Arilo" abarca:
anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno;
sistemas anulares blcícllcos donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, ¡ndano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; y
sistemas anulares trlcíclicos donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, arllo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros condensados con un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenlleno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-¡lo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-¡deno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Sin embargo, arllo no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarllo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se condensan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema anular resultante es heteroarllo, no arllo, como se define en la presente.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarllo" se refiere a
anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 8 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos del anillo restantes carbono;
anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos del anillo restantes carbono, y donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y
anillos trlcíclicos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos del anillo restantes carbono, y donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, el heteroarllo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo dcloalquilo de 5 a 7 miembros. Para dichos sistemas anulares heteroarllo bicíclicos condensados en donde sólo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o en el anillo de dcloalquilo.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarllo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarllo no es superior a 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1.
Los ejemplos de grupos heteroarllo incluyen, pero no se limitan a, (numerados a partir de la posición de enlace asignada con prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-plrazlnllo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-plrazolílo, 2,3-pirazolNo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, thazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahldroísoquínolína.
Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarllo monovalentes cuyos nombres terminan en "-¡lo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-¡deno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Heteroarllo no abarca ni se superpone con arllo como se ha definido anteriormente.
El heteroarllo sustituido también Incluye sistemas anulares sustituidos por uno o más sustituyeles de óxido (-O), tales como N-óx¡dos de plrldlnllo.
Por "heterociclo" se entiende un solo anillo alifático, normalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados Independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S condensados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener uno o más enlaces dobles (es decir, estar parcialmente ¡nsaturados). El heterociclo puede estar sustituido por oxo. El punto de unión puede ser un carbono o un heteroátomo en el anillo heterocíclico.
Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo (numerados a partir de la posición de enlace asignada con prioridad 1), 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo y 2,5-piperazinilo. También se contemplan grupos morfolinllo, Incluyendo 2-morfolmllo y 3-morfolinilo (numerados en donde al oxígeno se le asigna la prioridad 1). El heterociclo sustituido también Incluye sistemas anulares sustituidos por uno o más restos oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede tener lugar o no, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido", como se define a continuación. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
Como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o una estructura estable implica un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y la formulación posterior como un agente que tiene al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando el (cicloalquil)alquilo se enumera como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura central está en la porción alquilo.
En algunas realizaciones, "sustituido por uno o más grupos" se refiere a dos hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplazan independientemente por dos selecciones del grupo de sustituyentes indicado. En algunas realizaciones, "sustituido por uno o más grupos" se refiere a tres hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplazan independientemente por tres selecciones del grupo de sustituyentes indicado. En algunas realizaciones, "sustituido por uno o más grupos" se refiere a cuatro hidrógenos en el átomo o grupo designado que se reemplazan independientemente por cuatro selecciones del grupo de sustituyentes indicado.
Los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener mediante síntesis asimétricas o por resolución de los racematos o las mezclas de diastereómeros. La resolución de los racematos o mezclas de diastereómeros se puede conseguir, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC). Además, estos compuestos incluyen las formas Z y E (o las formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbonocarbono. Cuando los compuestos descritos en la presente existen en varias formas tautoméricas, se pretende que el término "compuesto" incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Tales compuestos también incluyen las formas cristalinas incluidos los polimorfos y clatratos. De forma análoga, se pretende que el término "sal" incluya todos los isómeros, racematos, otras mezclas, las formas Z y £ , formas tautoméricas y formas cristalinas de la sal del compuesto.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De forma análoga, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si un compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables atóxicas.
Un "solvato", tal como un "hidrato", se forma por interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que el término "compuesto" incluya los solvatos, incluidos los hidratos, de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye solvatos, tales como hidratos, de sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluidos monohidratos y hemihidratos.
Un "quelato" se forma por coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye los quelatos de las sales.
Un "complejo no covalente" se forma por interacción de un compuesto y otra molécula sin que se forme un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces por puentes de hidrógeno e interacciones electrostáticas (denominadas también enlaces Iónicos). Estos complejos no covalentes quedan Incluidos en el término "compuesto".
La expresión "enlace por puente de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (denominado también aceptar del enlace por puente de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno enlazado a un segundo átomo relativamente electronegativo (denominado también dador del enlace por puente de hidrógeno). En la química médica existe un conocimiento profundo de los dadores y aceptares del enlace por puente de hidrógeno adecuados (G. C. Pimental and A. L. McCIellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. TaylorandO. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, págs. 320-326 (1984)).
Tal como se utilizan en la presente, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que se refieran a grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u a otros fragmentos de moléculas.
El término "principio activo" se utiliza para hacer referencia a una sustancia química que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "principio activo" es una sustancia química con utilidad farmacéutica.
Los términos "tratar'', "tratamiento" o "alivio" se refieren a la administración de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente a un sujeto que padece cáncer, presenta un síntoma del cáncer o tiene predisposición a padecer cáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, reducir, mejorar o afectar al cáncer, a los síntomas del cáncer, o la predisposición a padecer cáncer.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente que es eficaz para "tratar'’ una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como los descritos en la definición de "tratar'’, "tratamiento" y "alivio". Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor a tejidos blandos y huesos; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de c-Met. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TAE), las tasas de respuesta (TR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, como se darán cuenta los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y el uso junto con otros agentes.
El término "inhibición" indica una reducción en la actividad basal de una actividad o un proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de c-Met" se refiere a una reducción de la actividad de c-Met, como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, relativa a la actividad de c-Met en ausencia de dicho compuesto y/o dicha sal farmacéuticamente aceptable de este. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente con c-Met, o se puede deber a la interacción de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, con uno o más factores diferentes que a su vez afectan a la actividad de c-Met. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, puede reducir la actividad de c-Met por unión directa a c-Met, al hacer que otro factor (directa o indirectamente) reduzca la actividad de c-Met o por reducción (directa o indirecta) de la cantidad de c-Met presente en la célula u organismo.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen a continuación.
Se proporciona al menos un compuesto de fórmula 1:
Figure imgf000006_0001
1
y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarilo bicíclico condensado seleccionado entre
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3 , -CF2 H, cicloalquilo, -C(O)R11, -C (0 )0R 11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2 , -S(O)nR12, -S(0)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por -NR13R14 y alquilo inferior sustituido por heterociclo; o
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo elegido entre cicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclo de 3 a 7 miembros;
R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto halo, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C (0)0R11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, cicloalcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior, heterocicloalcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heteroariloxi opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14;
R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2 , CF3 , -CF2 H, alquilo, alquenilo y alquinilo; cada n es independientemente 0, 1 o 2;
R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales, excepto hidrógeno, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, o R13 y R14, con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de heterociclo, que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior y, además, opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo de heterociclo, donde el uno o dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14 donde alquilo inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre tieno[3,2-c]piridin-2-ilo o imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior.
En algunas realizaciones, R1 es un sistema anular seleccionado entre
Figure imgf000008_0001
donde cada uno de dichos sistemas anulares está opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C(O)R11, C (0)0R 11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -N02, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo Inferior, alquilo Inferior sustituido por hldroxl, alquilo Inferior sustituido por alcoxl Inferior, alquilo Inferior sustituido por -NR13R14 y alquilo Inferior sustituido por heterociclo. Para evitar dudas, cada uno de dichos sistemas anulares se puede añadir al carbono que lleva R2 y R3 en cualquier valencia abierta en cualquiera de los anillos en los sistemas anulares.
En algunas realizaciones, R1 es un sistema anular seleccionado entre
Figure imgf000008_0002
donde cada uno de dichos sistemas anulares está opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, CF3 , -CF2 H, cicloalquilo, -C(O)R11, C (0)0R 11, -CN, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -NO2 , -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo Inferior, alquilo Inferior sustituido por hldroxl, alquilo Inferior sustituido por alcoxl Inferior, alquilo Inferior sustituido por -NR13R14 y alquilo Inferior sustituido por heterociclo. Para evitar dudas, cada uno de dichos sistemas anulares representados anteriormente se añade al carbono que lleva R2 y R3 en la posición Indicada.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 , o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 miembros. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno y R3 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En algunas realizaciones, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 miembros.
En algunas realizaciones, R4 es arilo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxi Inferior, daño, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxi Inferior, heteroclclo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi inferior,
heteroarlloxl opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi inferior,
arllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi Inferior, heteroarllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14.
En algunas realizaciones, R4 es arllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl, -NR13S(O)nR12, alcoxi Inferior, alquilo Inferior, alquilo Inferior sustituido por hldroxl, alquilo Inferior sustituido por alcoxi Inferior, alcoxi Inferior sustituido por hldroxl y alcoxi Inferior sustituido por alcoxi Inferior.
En algunas realizaciones, R4 es fenllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alcoxi Inferior, alcoxi Inferior sustituido por hldroxl y alcoxi Inferior sustituido por alcoxi Inferior.
En algunas realizaciones, R4 es heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxi Inferior, daño, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxi Inferior, heteroclclo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo y 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxi Inferior, ciano, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxi Inferior, heteroclclo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolin-4-ilo y 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, CF3 , -CF2 H, hldroxl, alquilo Inferior, alquilo Inferior sustituido por hldroxl y alquilo Inferior sustituido por alcoxi Inferior.
En algunas realizaciones, R4 es heteroarllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxi Inferior, ciano, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxi Inferior, heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C (0)0R 11, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -0C(O)R11, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12 y -NR13C(O)NR13R14, y
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano y halo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo inferior.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2.
También se proporciona al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos 1 a 332 y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente.
Los compuestos descritos en la presente y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden sintetizar a partir de materiales de partida que se pueden adquirir de proveedores comerciales mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran los métodos para preparar la mayoría de los compuestos. En cada uno de los esquemas, LG y LG’ son grupos salientes que pueden ser idénticos o diferentes. Y’ es -NHR7, -OH, -SH, -B(OH )2 o B(OR’)2 , y R1, R2, R3, R4, R5 e Y son como se definen en la presente.
Esquema I
Figure imgf000011_0001
Los compuestos obtenidos de esta forma se pueden modificar además en sus posiciones periféricas para obtener los compuestos deseados. Las transformaciones de la química sintética se describen, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, FieserandFieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia o f Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus ediciones posteriores.
Antes de usarlos, dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, se pueden purificar mediante cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta resolución, cristalización u otros métodos adecuados.
También se proporciona una composición que contiene al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición que comprende al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden admnistrar de diversas formas conocidas, tales como por vía oral, parenteral, con un espray por inhalación o con un implante reservorio. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente, incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Una composición oral puede ser cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluidos, pero sin limitarse a, los comprimidos, las cápsulas, las emulsiones y suspensiones acuosas, las dispersiones y soluciones. Los portadores que se suelen utilizar para los comprimidos incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, a los comprimidos. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Una composición inyectable estéril (p. ej., suspensión acuosa u oleaginosa) se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes farmacéuticamente aceptables que se pueden emplear se encuentran el manitol, agua, solución de Rlnger y solución ¡sotónica de cloruro sódico. Además, se emplean aceites fijos estériles convenclonalmente como disolvente o medio de suspensión (p. ej., mono- o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como el ácido olelco y sus derivados de tipo glicérido, son útiles en la preparación de preparados Inyectables, al Igual que los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polloxletlladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares.
Una composición de Inhalación se puede preparar de acuerdo con técnicas muy conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solublllzantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica.
La composición tópica se puede formular en forma de aceite, crema, loción, pomada y similares. Los portadores adecuados para la composición Incluyen aceites minerales o vegetales, vaselina (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (superior a C12). En algunas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es aquel en el que el principio activo es soluble. También se pueden Incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como también agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potencladores de la penetración transdérmlca en estas formulaciones tópicas. En las Patentes de EE. UU. 3.989.816 y 4.444.762 se pueden encontrar ejemplos de tales potencladores.
Las cremas se pueden formular a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulslonante y agua, estando el principio activo Incorporado en dicha mezcla disuelto en una cantidad pequeña de un aceite tal como aceite de almendras. Un ejemplo de este tipo de cremas es aquella que Incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras. Las pomadas se pueden formular mezclando una solución del principio activo en un aceite vegetal, tal como el aceite de almendras, con paraflna blanda caliente y dejando enfriar la mezcla. Un ejemplo de este tipo de pomadas es aquella que Incluye aproximadamente un 30% en peso de almendras y aproximadamente un 70% en peso de parafina blanda blanca.
Un portador farmacéuticamente aceptable se refiere a un portador que es compatible con los principios activos de la composición (y en algunas realizaciones, capaz de estabilizar los principios activos) y no es perjudicial para el sujeto que se ha de tratar. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que forman complejos más solubles específicos con dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente), como excipientes farmacéuticos para suministrar los principios activos. Los ejemplos de otros portadores Incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurllsulfato sódico y pigmentos tales como amarillo D&C # 10.
Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar de forma preliminar la eficacia para Inhibir la actividad de c-Met de dicho compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente . Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, se pueden examinar además para determinar su eficacia para tratar el cáncer mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden administrar a un animal (p. ej., un modelo en ratones) que padece cáncer y se pueden evaluar sus efectos terapéuticos. En función de los resultados, también se pueden determinar un pauta posológlca y vía de administración adecuadas para los animales, tales como los seres humanos.
También se proporciona al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente eficaz para Inhibir la actividad de c-Met para su uso en un método para Inhibir la actividad de c-Met, comprendiendo el método poner en contacto el receptor con una cantidad del al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente eficaz para Inhibir la actividad de c-Met.
Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden utilizar para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, por ejemplo, en sujetos con cáncer. Tal como se utiliza en la presente, el término “cáncer” se refiere a un trastorno celular caracterizado por: proliferación celular Incontrolada o no regulada, diferenciación celular reducida, capacidad no deseada de Invadir el tejido colindante y/o capacidad de establecer nuevo crecimiento en sitios ectóplcos. El término “cáncer” Incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de transmisión hematógena. El término “cáncer” engloba enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílago, sangre y vasos. El término “cáncer” engloba además cánceres primarlos y metastáslcos.
Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos Incluyen el cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata; cáncer de próstata incluidos el cáncer de próstata independiente de andrógenos y el dependiente de andrógenos; cáncer renal incluido, p. ej., el carcinoma de células renales metastásico; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón incluidos, p. ej., el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP), carcinoma bronquioloalveolar (CBA) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer ovárico incluidos, p. ej., el cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer del cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello incluido, p. ej., el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello; cáncer de piel incluido, p. ej., el melanoma maligno; cáncer neuroendocrino incluidos los tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales incluidos, p. ej., el glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme en adultos y astrocitoma anaplásico en adultos; cáncer óseo; sarcoma de tejido blando; y carcinoma tiroideo.
Los ejemplos no limitantes de neoplasias malignas hematológicas incluyen la leucemia mieloide aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC) incluida la LMC acelerada y la LMC en fase blástica (LMC-FB); leucemia linfoblástica aguda (LLA); leucemia linfocítica crónica (LLC); enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no hodgkiniano (LNH), incluidos el linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de linfocitos B; linfoma de linfocltos T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodlspláslcos (SMD), incluidas la anemia refractaria (AR), anemia refractaria con slderoblastos anulares (ARSA), (anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y AREB en transformación (AREB-T); y síndromes mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, los ejemplos del cáncer que se ha de tratar incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de estómago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer óseo y leucemia.
En algunas realizaciones, dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se administran junto con otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es aquel que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se está tratando. Dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se pueden administrar con otro agente terapéutico en una única forma farmacéutica o como una forma farmacéutica Independiente. Cuando se administra como una forma farmacéutica independiente, el otro agente terapéutico se puede administrar antes, a la vez o después de administrar dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente.
En algunas realizaciones, al menos un compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente se administran junto con un agente antlneopláslco. Tal como se utiliza en la presente, el término “agente antlneopláslco” se refiere a cualquier agente que se administra a un sujeto con cáncer con el objetivo de tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antlneopláslcos incluyen: radioterapia; ¡nmunoterapla; agentes qulmioteráplcos que dañan el ADN; y agentes qulmioteráplcos que interrumpen la repllcaclón celular.
Los ejemplos no limitantes de agentes qulmioteráplcos que dañan el ADN incluyen inhibidores de topolsomerasas I (p. ej., irinotecán, topotecán, camptotecina y análogos o metabolitos de estos, y doxorrubicina); inhibidores de topolsomerasas II (p. ej., etopósldo, tenipósido y daunorrubicina); agentes alquilantes (p. ej., melfalán, clorambucilo, busulfán, tlotepa, ¡fosfamida, carmustlna, lomustlna, semustlna, estreptozoclna, decarbazina, metotrexato, mitomiclna C y ciclofosfamida); intercaladores del ADN (p. ej., clsplatlno, oxallplatino y carboplatino); intercaladores del ADN y generadores de radicales libres tales como la bleomiclna; y mimétlcos de nucleósidos (p. ej., 5-fluorouracllo, capecitibina, gemcltablna, fludarablna, cltarablna, mercaptopurina, tloguanina, pentoestatlna e hidroxiurea).
Los agentes qulmioteráplcos que interrumpen la repllcaclón celular incluyen: paclltaxel, docetaxel y análogos relacionados; vincristlna, vinblastina y análogos relacionados; talldomida y análogos relacionados (p. ej., CC-5013 y CC-4047); Inhibidores de proteínas tlroslna-clnasa (p. ej., mesllato de imatlnib y gefitinib); inhibidores de proteasomas (p. ej., bortezomib); inhibidores de NF-kappa B, incluidos los inhibidores de I kappa B cinasa; anticuerpos que se unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y de esta forma reducen la replicación celular (p. ej., trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab); y otros inhibidores de proteínas o enzimas que se sabe que se sobreexpresan, aumentan o activan en cánceres, cuya inhibición reduce la repllcaclón celular.
EJEMPLOS
Los ejemplos que se presentan a continuación se pretende que sean puramente ilustrativos y no se deben interpretar de ningún modo como limitantes. Aunque se hayan extremado las precauciones para garantizar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), se debe tener en cuenta que puede haber algún error experimental o desviación. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a esta. Todos los datos de MS se comprobaron con agilent 6120 agilent 1100. Todos los reactivos, excepto los intermedios, utilizados en esta invención se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los nombres de los compuestos, excepto los reactivos, fueron generados con Chemdraw 8.0.
En los siguientes ejemplos, se utilizaron las siguientes abreviaturas:
AIBN a,a'-azo-lsobutlronitrilo
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo
Boc fert-butoxi carbonita
B0 C2O dicarbonato de di-f-butilo
Í-B11NO2 nitrito de isobutilo
DCM diclorometano
DMF A/,A/-dimetilformamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DPPA difenilfosforilazida
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DEA N, A/-dietilamina
ee exceso enantiomérico
Et3N trietilamina
h hora
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -\\)-N,N,N’,N ’-tetrametiluronio HMTA hexametilenotetramina
HOAc ácido acético
Reactivo de Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano
mL mililitro(s)
min minuto(s)
MeOH metanol
MsCI cloruro de metanosulfonilo
NBS /V-Bromosuccinimida
Pd(dppf)CI2 complejo de diclorometano y 1,1'-dis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio (II) Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
PPh3 trifenilfosfina
THF tetrahidrofurano
Ti(i-Opr)4 isopropóxido de titanio (IV)
Xantphos 9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
Síntesis de amina (NH2CR1R2R3 en el Esquema I y II):
Intermedio A:
Figure imgf000014_0001
1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (A-2)
Aúna solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-1) (7.23 g, 61.2 mmol)en ácido acético (20 mL)y agua (40 mL) se añadió HMTA (9.42 g, 67.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. Se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se recogió y se secó para obtener el compuesto del título (7.90 g) MS (m/z): 147 (M+1)+.
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanol (A-3)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído(A-2) (5.0 g, 34.21 mmol) en EtOH (150 mL) se añadió NaBhU (1.30 g, 34.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.0 g). MS (m/z): 149 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (A-4)
A una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-f)]piridin-3-il)metanol (A-3) (1.0 g, 6.75 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadieron DPPA(3.71 g, 13.5 mmol) y DBU (0.821 g, 5.4 mmol) respectivamente. Se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 6 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.587 g). MS (m/z): 174 (M+1)+.
(1/Y-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (A)
A una mezcla de 3-(azidometil)-1/-/-pirrolo[2,3-£>]piridina (A-4) (1.50 g, 8.63 mmol) en EtOAc (150 mL) se añadió Pd/C al 10% (1.10 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1.15 g).
Intermedio B: 1
Figure imgf000015_0001
1 -(2-Cloropiridin-3-il)etanona (B-2)
A una solución de ácido 2-cloronicotínico (B-1) (7.88 g, 50.0 mmol) en THF (100 mL) se añadió bromuro de metllmagneslo (42 mL, solución 3 M de éter etílico) gota a gota a 0 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió a hielo/agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron para obtener el compuesto del título 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2). MS (m/z): 156 (M+1)+.
3-Metil-1H-pirazolopirrolo[3,4-b]piridina (B-3)
Una solución de 1-(2-cloropiridin-3-il)etanona (B-2) (6 g, 38.6 mmol) e 15ormaldeh (85%, 9.1 g, 154.4 mmol) en piridina (80 mL) se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con agua (80 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (100 mLx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 134 (M+1)+.
3-Metil-1/Y-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de fert-butilo (B-4)
A una solución de 3-metil-1/-/-pirazolo[3,4-£>]piridina (B-3) en EtOAc (300 mL) se añadieron (Boc)2° (16.4 g, 75 mmol), DMAP (610 mg, 5 mmol) y EfeN (10 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.3 g, 45.5% en dos pasos). MS (m/z): 134.
3-(Bromometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-5)
A una solución de 3-metil-1 /-/-pirazolo[3,4-£>]piridin-1 -carboxilato de ferí-butilo (B-4) (699 mg, 3 mmol) en CCU (15 mL) se añadieron NBS (641 mg, 3.6 mmol) y AIBN (70 mg, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y después se filtró. El filtrado se lavó con Na2CÜ3 acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (m/z): 212 (M+1)+.
3-(Azidometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (B-6)
Una mezcla de 3-(bromometil)-1H-pirazolo[3,4-f)]piridina (B-5) y NaN3 (390 mg, 6 mmol)en DMF (6 mL) se agitó a 80 °C durante 1.5 h. Después de enfriar la mazcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (25 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) y se secaron con Na2S04. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo un sólido (152 mg, 29.1% en dos pasos).
Cloruro de (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamonio (B)
Una mezcla de 3-(azidometil)-1H-pirazolo[3,4-f)]piridina (B-6) (152 mg, 0.87 mmol), PPh3 (465 mg, 1.74 mmol) y 1 mL de NH4OH en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La solución se trató con HCI 2M, lo cual produjo precipitados. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (121 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio C:
Figure imgf000016_0001
(C-5) (C)
3-Aminotieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2)
A una mezcla de 3-cloropiridin-2-carbonitrilo (C-1) (1.01 g, 7.29 mmol) y K2CO3 (1.10 g, 7.96 mmol) en DMF (10 mL) y agua (1 mL) se añadió tioglicolato de metilo (0.709 mL, 7.93 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se desactivó con agua fría (70 mL) y se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 209 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3)
A una solución de 3-aminotieno[3,2-f)]piridin-2-carboxilato de metilo (C-2) (930 mg, 4.47 mmol) en ácido hipofosforoso (35 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió nitrito de sodio (620 mg, 8.98 mmol) en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 3h en un baño de hielo y después el pH se ajustó a aproximadamente 7.0 con solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanol (C-4)
A una solución de tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (C-3) (600 mg, 3.1 mmol) en 30 mL de THF anhidro a 0 °C se añadió LÍAIH4 (472 mg, 12.4 mmol) en THF anhidro (25 mL) gota a gota en 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 mln. Se añadió MeOH y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 166 (M+1)+.
2-(Clorometil)tieno[3,2-b]piridina (C-5)
A una solución de tieno[3,2-f)]piridin-2-ilmetanol (C-4) (17 mg, 0.1 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añadió SOCI2 (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 184 (M+1)+.
Tieno[3,2-b]piridin-2-ilmetanamina (C)
Se disolvió 2-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (0-5) (183 mg, 1 mmol) en Nhb/nnetanol (7 N, 10 mL). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedios D y D’:
Tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2)
A una solución de 4-cloropiridin-3-carboxaldehído (D-1) (1.4 g, 10 mmol) disuelto en DMF (10 mL) y agua (1 mL) se añadieron K2CO3 (1.66 g, 12 mmol) y tioglicolato de metilo (1.07 mL, 12 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante toda la noche y después se neutralizó con agua fría. El matraz se colocó sobre hielo para provocar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título (1.23 g). MS (m/z): 194 (M+1)+.
Tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3)
A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (15 g, 77.6 mmol) en THF anhidro (250 mL) se añadió LÍAIH4 (4.42 g, 116.4 mmol) en porciones a 0 °C. La suspensión se agitó a 0 °C durante 1 h, y después se desactivó añadiendo NH4CI saturado acuoso y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (10.3 g).
Figure imgf000017_0001
(D') (D'-5)
2-(Azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4)
A un matraz de fondo redondo secado al fuego que contenía tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanol (D-3) (3.2 g, 19.4 mmol) se añadió DPPA (8 g, 6.26 mL, 29.1 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se enfrió hasta 0 °C, y a continuación se añadió DBU (4.43 g, 4 mL, 29.1 mmol) con una jeringa. La mezcla se dejó agitar a reflujo durante la noche. Después la reacción se repartió entre agua y éter etílico. La capa acuosa se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para obtener el producto (3.27 g). MS (m/z): 191 (M+1)+.
Clorhidrato de tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetanamina (D)
A una solución de 2-(azidometil)tieno[3,2-c]piridina (D-4) (3 g, 15.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió Ph3P (8.27 g, 31.5 mmol), seguido de NH4OH (2 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título (2.5 g).
Ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D’-1)
A una solución de tieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (D-2) (12 g, 62.1 mmol) en MeOH (150 mL) y H2O (15 mL) se añadió LÍOH.H2O (5.2 g, 124.2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se acidificó con HCI acuoso 1 N. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se dejó secar al aire para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 179 (M)+.
A/-Metoxi-A/-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D’-2)
A una solución de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (D’-1) (11.5 g, 64.2 mmol) en DCM (200 mL) y DMF (50 mL) se añadió Et3N (19.5 g, 26.6 mL, 192.6 mmol) seguido de HATU (36.6 g, 96.3 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se trató con clorhidrato de A/,0-dimetilhidroxilamina (6.9 g, 70.6 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 223 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D’-3)
A una solución de W-metoxi-W-metiltieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (D’-2) (11.1 g, 50 mmol) en THF anhidro (150 mL) se añadió MeMgBr (3 M en éter etílico, 25 mL, 75 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió solución acuosa saturada de NH4CI para desactivar la reacción. La mezcla resultante se extrajo posteriormente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 178 (M+1)+.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D’-4)
A una solución 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanona (D’-3) (3.5 g, 1 mmol) en THF anhidro (50 mL) se añadió LÍAIH4 (1.13 g, 1.5 mmol) en porciones a 0 °C. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se concentró y después se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
1-(Tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanamina (D’)
El intermedio D’ se preparó a partir de 1-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)etanol (D’-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio E:
Figure imgf000018_0001
Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2)
E-2 se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (E-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A-3 a partir de A-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanamina ®
El intermedio E se preparó a partir de tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetanol (E-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedio F:
Figure imgf000018_0002
5-Metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2)
A una solución de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (F-1) (14.0 g, 0.1 mol) en MeOH (250 mL) se añadió H2SO4 concentrado (2.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla de reacción. A continuación la solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CÜ3 y se secó con Na2S04. Se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del título (13.4 9)-
5-Metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3)
Una solución de HNO3 concentrado (7.2 mL, 111.5 mmol) en H2SO4 concentrado (20 mL) se añadió gota a gota a la solución de 5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-2) (13.4 g, 86.0 mmol) en H2SO4 concentrado (30 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se vertió sobre hielo-agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido como producto (14.8 g).
4-Amino-5-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (F-4)
A una solución de 5-metil-4-nitrotiofeno-2-carboxilato de metilo (F-3) (14.8 g, 73.6 mmol) en MeOH/THF (1:1,300 mL) se añadió Ni Raney. La mezcla de reacción se desgasificó y se introdujo hidrógeno 3 veces, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 36 h bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Se filtró el Ni Raney y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCI acuoso (1 N, 150 mL) y se filtró. El filtrado se trató con NaOH acuoso (1 N) para ajustar el pH hasta aproximadamente 8-9. A continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se eliminó el disolvente para obtener el compuesto del título (8.1 g).
1-Acetil-1 H-tieno[3,2-c]p¡razol-5-carboxilato de metilo (F-5)
A una solución de 4-amino-5-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (F-4) (5.1 g, 30 mmol) en tolueno (120 mL) se añadieron anhídrido acético (16.0 g, 0.12 mol) y acetato de potasio (1.5 g, 15.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se trató con nitrito de isobutilo (10.5 g, 90.0 mmol) y a continuación se agitó a 100 °C durante toda la noche. Se añadió agua y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con Pet/EtOAc=10/1 para obtener el compuesto del título (5.3 g) como producto.
(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6)
A una solución de 1 -acetil-1 /-/-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.5 g, 20.0 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió lentamente NaBH4 (836 mg, 22.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (80 mL) y a continuación se añadió lentamente LÍAIH4 (1.5 g, 40.0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió una solución acuosa de NH4CI gota a gota para detener la reacción. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (2.9 g).
Cloruro de (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (F)
El intermedio F se preparó a partir de (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (F-6) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3, tal como se describió anteriormente.
Intermedio G y G’:
Ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1)
A una solución de 1-acetil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.9 g, 21.8 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió una solución acuosa de KOH (6 N, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, posteriormente, se concentró al vacío. Se añadió HCI acuoso (6 N) para ajustar el pH hasta 5-6. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.0 g).
Figure imgf000020_0001
1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2)
A una solución de ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (G-1) (3.0 g, 17.9 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió H2SO4 concentrado (0.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 60 h. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla. La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHC03, se secó con Na2SÜ4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2.4 g).
2-Etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) y 1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G’-3)
A una solución de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-2) (760 mg, 4.2 mmol) en DMF (4 mL) se añadieron bromoetano (915 mg, 8.3 mmol) y K2CO3 (1.7 g, 12.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 h en un tubo sellado. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener dos productos:
2-Etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (351 mg) (G-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
1-Etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (272 mg) (G’-3). MS (m/z): 211 (M+1)+.
Cloruro de (2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanaminio (G)
El intermedio G se preparó a partir de 2-etil-2H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 182 (M+1)+.
Cloruro de (1-etil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanamina (G’)
El intermedio G’ se preparó a partir de 1 -etil-1 /-/-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (G’-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 182 (M+1)+.
Intermedio H y H’:
Figure imgf000021_0001
1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (H-2)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H-1) (880 mg, 5.0 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NH3.H2O (6 mL). La reacción se calentó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (805 mg) como un sólido amarillo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 162 (M+1)+.
(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamina (H)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-fj]piridin-2-carboxamida (H-2) (805 mg, 5.0 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C bajo 1 atm de N2 se añadió lentamente UAIH4 (570 mg, 15 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante toda la noche. A continuación la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se concentró y después se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (720 mg). MS (m/z): 148 (M+1)+.
1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H’-1)
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (H-1) (528 mg, 3 mmol) en THF anhidro (5 mL) a 0 °C se añadió NaH (240 mg, 6 mmol). La reacción se agitó durante 0.5 h con atmósfera de N2 y a continuación se añadió gota a gota SEMCI (526 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H2O para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (750 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/z): 307 (M+1)+.
(1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanamina (H’)
El intermedio H’ se preparó a partir de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-2-carboxilato de metilo (H’-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 278 (M+1)+.
Intermedio 1:
Figure imgf000021_0002
(1-1) (I-2) (i)
(1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)metanamina (I)
El intermedio I se preparó a partir de 1/-/-pirrolo[3,2-£>]piridin-2-carbox¡lato de metilo (1-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio H, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedio J:
Figure imgf000022_0001
A una solución vigorosamente agitada de 2-nitrotiofeno (J-1) (13 g, 0.1 mol) y ácido clorhídrico concentrado (195 mL) se añadió estaño (25 g) a 0 °C. Después de que se disolviera la mayor parte del estaño, se añadieron EtOH (70 mL) y ZnCl2 anhidro (6 g). La mezcla se calentó hasta 85 °C y a continuación se trató con bis(acetal dietílico) de malonaldehído (17.2 g, 0.078 mol) en EtOH (30 mL). La reacción resultante se mantuvo a 85 °C durante 1 h, a continuación se vertió sobre hielo (100 g ), se basificó con NH3.H2O y se extrajo con DCM (75 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 135 (M)+.
3-Bromotieno[2,3-b]piridina (J-3)
Se añadió bromo (2.08 g,13 mmol) gota a gota a una mezcla de tieno[2,3-b]piridina (J-2) (1.35 g, 10 mmol), monohidrogenoortofosfato de dipotasio (940 mg, 5.4 mmol), bicarbonato de sodio (840 mg, 10 mmol) y sulfato de magnesio (2.0 g, 16.7mmol) en cloroformo (40 mL) que se había agitado a reflujo durante 16 h; la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 24 h, a continuación se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía. MS (m/z): 214 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4)
A una solución agitada de 3-bromotieno[2,3-f)]piridina (J-3) (107 mg, 0.5 mmol) y CuCN (60 mg, 0.67 mmol) en DMF anhidra (4 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 120°C durante 5 h. A continuación, la mezcla enfriada se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 161 (M+1)+.
Tieno[2,3-b]piridin-3-ilmetanamina (J)
A una solución de tieno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (J-4) (320 mg, 2 mmol) en NH3.EtOH (25 mL) se añadió Ni/Raney (aproximadamente 300 mg). La reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/z): 165 (M+1)+.
Intermedio K:
Figure imgf000022_0002
H-lmidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2)
A una solución de 6-aminonicotinonitrilo (K-1) (4.0 g, 33.6 mmol) en EtOH anhidro (160 mL) se añadió 2-cloroacetaldehído (al 40% en H2O, 27.5 mL, 168 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua y se ajustó hasta un pH > 7 con una solución saturada de NaHC03. El precipitado se separó y se secó para obtener el compuesto del título (4.80 g).
(H-lmidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (K)
El intermedio K se preparó a partir de H-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (K-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio L:
Figure imgf000023_0001
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2)
A una solución agitada de 6-aminonicotinonitrilo (L-1) (8.7 g, 73 mmol) en DMF (35 mL) se añadió el acetal dimetílico de la N, W-dimetilformamida (35 mL, 294 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 130 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para obtener el intermedio deseado A/’-(5-cianopiridin-2-il)-W,W-dimetilformamidina.
A una solución agitada y enfriada con hielo del producto anterior en metanol (200 mL) y piridina (11.5 mL, 143 mmol) se añadió el ácido hldroxllamln-0-sulfónlco (11.3 g, 100 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A continuación, se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adlclonalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuenclalmente con agua y salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5.5 g). MS (m/z): 145 (M+1)+.
[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetanamina (L)
El intermedio L se preparó a partir de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-carbonitrilo (L-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente.
Intermedio M:
Figure imgf000023_0002
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (M)
El intermedio M se preparó a partir de plrazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (M-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 149 (M+1)+. Intermedio N:
Figure imgf000023_0003
El intermedio N se preparó a partir del ácido qulnolln-6-carboxíllco según se describe en US2007/0265272.
Intermedio O:
Figure imgf000023_0004
Cloruro de quinolin-6-carbonilo (0-2)
A una mezcla del ácido qulnoNn-6-carboxíllco (0-1) (2.0 g, 11.5 mmol) en CH2CI2 (250 mL) se añadieron 3 gotas de DMF a O °C y a continuación se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7.3 g, 57.5 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (2-2 g).
Quinolin-6-carboxamida (0-3)
A una solución de cloruro de quinolin-6-carbonilo (0-2) (2.2 g, 10.5 mmol) en THF (100 mL) se añadió amoniaco (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró y se lavó con agua (15 mL) para obtener el compuesto del título (1.5 g). MS (m/z): 173 (M+1)+.
Quinolin-6-carbonitrilo (0-4)
A una mezcla de quinolin-6-carboxamida (0-3) (1.2 g, 7.2 mmol) y trietilamina (2.2 g, 21.8 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C se añadió anhídrido del ácido trifluoroacético (1.9 g, 8.9 mmol). La reacción se agitó durante 10 min a 0 °C y a continuación se detuvo con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título deseado (1.0 g). MS (m/z): 154 (M)+.
1-(Quinolin-6-il)ciclopropanamina (O)
Se añadió bromuro de etilmagnesio (7.7 mmol, 3 M en éter etílico) a una solución de quinolin-6-carbonitrilo (0-4) (540 mg, 3.5 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (3.9 mmol, 1.16 mL) en EteO (15 mL) a -70 °C. La solución amarilla resultante se agitó durante 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente en 1.5 h y a continuación se trató con BF3.0et2 (7 mmol, 0.88 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron HCI acuoso 1 N (11 mL) y éter etílico (40 mL) y después se añadió NaOH (ac. al 10%, 30 mL). La mezcla se extrajo con éter etílico. Las capas combinadas de 24orm etílico se secaron con Na2¿04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 185 (M+1)+.
Intermedio P:
Figure imgf000024_0001
6-Bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2)
Una mezcla de 4-bromo-3-fluoroanilina (P-1) (5.7 g, 30 mmol), propano-1,2,3-triol (11.04 g, 120 mmol), FeS04.7H20 (1.92 g, 6.9 mmol) y nitrobenceno (2.22 g, 18 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación se añadió H2SO4 concentrado (9.7 g, 9.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió sobre agua, se basificó con NH3.H2O hasta un pH de aproximadamente 8 y se extrajo con DCM. La capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con Pet/EtOAc=15/1) para obtener la mezcla del compuesto del título. 6.78 g. MS (m/z): 226 (M+1)+.
(7-Fluoroquinolin-6-il)metanamina y (5-fluoroquinolin-6-il)metanamina (P)
Estos compuestos se prepararon a partir de 6-bromo-7-fluoroquinolina y 6-bromo-5-fluoroquinolina (P-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-3, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 177 (M+1)+.
Intermedio Q:
Figure imgf000025_0001
5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2)
A ácido acético glacial (125 mL) enfriado previamente hasta 5 °C, se añadieron tiocianato de potasio (93 g, 961 mmol) y 6-cloropiridin-3-amina (Q-1) (15 g, 117 mmol). La mezcla se colocó en una mezcla congelada de hielo y sal y se agitó, a la vez que se añadían 10 mL de bromo en ácido acético glacial (30 mL) con un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura nunca subiera por encima de 0 °C. Después de añadir todo el bromo, la solución se agitó durante 2 h más a 0 °C y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (60 mL) rápidamente y la suspensión mantenida a 90 °C se filtró en callente. La masa naranja retenida en el filtro se colocó en el recipiente de reacción. Se añadió ácido acético glacial (60 mL) al recipiente. La mezcla del recipiente se mantuvo a 85 °C y se volvió a filtrar en callente. Los filtrados combinados se enfriaron y se neutralizaron con una solución concentrada de amoniaco hasta obtener un pH de 6. Se separó un precipitado como el compuesto del título (19 g). MS (m/z): 186 (M+1)+.
3-Amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3)
Se calentó a reflujo 5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (Q-2) (19 g,103 mmol) que contenía sulfito de sodio (2 g) en una solución acuosa de hldróxldo de sodio al 20% (150 mL) durante toda la noche. Los sólidos se disolvieron completamente después de 1 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se neutralizó con ácido fórmico. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (16.4 g).
5-Clorotiazolo[5,4-b]piridina (Q-4)
Se calentó a reflujo 3-amino-6-cloropiridin-2-tiol (Q-3) (16.4 g, 103 mmol) en ácido fórmico (80 mL) a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con amoniaco concentrado hasta obtener un pH de 7. Se separó un precipitado por filtración como el compuesto del título (14.5 g). MS (m/z): 171 (M+1)+.
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5)
A un vial de 8 mL con tapón de rosca equipado con una barra agitadora magnética, se añadieron 5-clorotiazolo[5,4-üjpiridina (Q-4) (460 mg, 2.7 mmol), Zn(CN)2(316 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol), DPPF (150 mg, 0.27 mmol) y DMF (5 mL, húmeda, que contenía un 1% de H20). Se hizo pasar una corriente de nitrógeno por el vial y a continuación este se selló con el tapón de rosca. La mezcla se agitó a 120 °C durante toda la noche y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (151 mg).
Tiazolo[5,4-b]piridin-5-ilmetanamina (Q)
El intermedio Q se preparó a partir de tiazolo[5,4-b]piridin-5-carbonitrilo (Q-5) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio J a partir de J-4, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+.
Intermedio R:
Figure imgf000025_0002
2-(4-Cloropiridin-3-ilam¡no)-2-oxoacetato de etilo (R-2)
A una solución de 4-cloropiridin-3-amina (R-1) (5 g, 38.9 mmol) en THF (100 mL) se añadió EfeN (4.72 g, 6.5 mL, 46.7 mmol) y a continuación 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (5.84 g, 4.78 mL, 42.8 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCC>3 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SC>4 y se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 229 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de etilo (R-3)
Una solución de 2-(4-clorop¡rld¡n-3-¡lam¡no)-2-oxoacetato de etilo (R-2) (8 g, 35 mmol) y reactivo de Lawesson (8.5 g, 21 mmol) en tolueno (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 209 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanol (R-4)
A una solución de t¡azolo[4,5-c]plr¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo (R-3) (5 g, 24 mmol) en etanol (100 mL) se añadió NaBH4 (0.9 g, 24 mmol) en porciones a 0 °C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 167 (M+1)+.
Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetanamina®
El intermedio R se preparó a partir de t¡azolo[4,5-c]plr¡d¡n-5-¡lmetanol (R-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio A a partir de A-3, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M)+.
Intermedio S:
Figure imgf000026_0001
Af-(2-Cloropiridin-3-il)acetamida (S-2)
A una mezcla de 3-cloropiridin-2-amina (S-1) (12.8 g, 100 mmol) y EbN (3 mL) en DCM anhidro (50 mL) se añadió cloruro de acetllo (8 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se ajustó el pH hasta aproximadamente 7 con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SC>4 y se concentró para obtener el compuesto del título (17.1 g). MS (m/z): 171,6 (M+1)+.
2-Metiltiazolo[5,4-b]piridina (S-3)
El intermedio S-3 se preparó a partir de A/-(2-cloropiridin-3-il)acetamida (S-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio R-3 a partir de R-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 151,6 (M+1)+.
2-(Bromometil)tiazolo[5,4-b]piridina (S-4)
El intermedio S-4 se preparó a partir de 2-metiltiazolo[5,4-Jb]piridina (S-3) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio B-5 a partir de B-4, tal como se describió anteriormente.
Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilmetanamina (S)
El intermedio S se preparó a partir de 2-(bromometil)tiazolo[5,4-f)]piridina (S-4) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio C a partir de C-5, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 166 (M+1)+. Intermedio T y T’:
Figure imgf000027_0001
Benzo[cQtiazol-6-carboxilato de metilo (T-2)
El intermedio T2 se preparó a partir del ácido 27orma[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio F-2 a partir de F-1, tal como se describió anteriormente.
Benzo[d]tiazol-6-ilmetanamina (T)
El intermedio T se preparó a partir de 27orma[d]tiazol-6-carboxilato de metilo (T-2) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-2, tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 165 (M+1)+.
1-(Benzo[cQtiazol-6-il)etanamina (T )
El intermedio T’ se preparó a partir del ácido 27orma[d]tiazol-6-carboxílico (T-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D’-5 a partir de D’-1, tal como se describió anteriormente, y del intermedio D a partir de D-4, tal como se describió anteriormente . MS (m/z): 179 (M+1)+.
Síntesis de intermedios de tipo áster o ácido borónico:
Intermedio U
Figure imgf000027_0002
Metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2)
A una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-ol (U-1) (1.02 g, 10 mmol) y Et3N (1 mL) en DCM anhidro (20 mL) se añadió MsCI (2 mL) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se lavó con agua.
La capa orgánica se separó, se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.8 g).
4-Bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol (U-3)
La mezcla de metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (U-2) (1.8 g, 10 mmol), 4-bromo-1/-/-pirazol (1.46 g, 10 mmol) y K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) en DMF (10 mmol) se agitó a 80 °C durante toda la noche y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (861 mg). MS (m/z): 231 (M+1)+.
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (U)
A una mezcla de 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (U-3) (1.13 g, 4.48 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (861 mg, 3.73 mmol) y KOAc (12.43 g, 12.68 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió Pd (dppf)Cl2 (172 mg, 0.21 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80 °C en atmósfera de N2. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (170 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermedio V
Figure imgf000028_0001
(V - 1 ) (V)
1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (V)
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (V-1) (3 g, 15 mmol) en DMF (6 mL) se añadieron bromoetano (3.24 g, 30 mmol) y K2CO3 (4.26 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante toda la noche, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después con salmuera. La capa orgánica se separó, a continuación se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (3.40 g). MS (m/z): 223 (M+1)+.
Intermedio W
Figure imgf000028_0002
2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclopentanona (W-1)
El intermedio W-1 se preparó a partir de 2-cloroclclopentanona (1.06 g, 9 mmol) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio (V), tal como se describió anteriormente. MS (m/z): 277 (M+1)+.
2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclopentanol (W)
A una solución de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclopentanona (W-1) (550 mg, 2 mmol) en metanol (5 mL) se añadió NaBhU (150 mg, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 279 (M+1)+.
Intermedio X
Figure imgf000028_0003
Este intermedio se preparó a partir de 4-bromo-1 H-pirazol según se describe en US2007/ 0265272.
Otros ésteres o ácidos borónicos pirazólicos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los intermedios (U-X)
Intermedio Y:
2-(2,4-Dinitrofénoxi)isoindolin-1,3-diona (Y-2)
A una suspensión de 2-h¡droxl¡so¡ndol¡n-1,3-dlona (20.0 g, 0.12 mol) en acetona (400 mL) se añadió Et3N (14.9 g, 0.15 mol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió una solución homogénea y a continuación se añadió 1-bromo-2,4-dlnltrobenceno Y-1 (30.2 g, 0.12 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se vertió sobre hielo-agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó tres veces con MeOH frío y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (38.1 g).
Figure imgf000029_0001
2-(2,4-Dinitrofenil)hidroxilamina (Y-3)
A una solución de 2-(2,4-dinitrofenoxi)isoindolin-1,3-diona Y-2 (20.0 g, 60.7 mmol) en CH2CI2 (400 mL) se añadió una solución de 29ormaldeh hidratada (10.0 mL, 85%, 177 mmol) en MeOH (60 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 6 h y a continuación se trató con HCI acuoso frío (1 N, 400 mL). La mezcla resultante se filtró rápidamente y se lavó con MeCN. El filtrado se transfirió a un embudo. Se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el compuesto del título (7.9 g). MS (m/z): 183 (M-16)".
2,4-Dinitrofenolato de 1-amino-4-((fert-butildimetilsililoxi)metil)piridinio (Y-4)
A una solución de piridin-4-ilmetanol (21.8 g, 0.20 mol) en CH2CI2 (200 mL) se añadieron Et3N (30.0 g, 0.30 mmol) y TBSCI (45.0 g, 0.30 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se detuvo con agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 4-((fert-butildimetilsililoxi)metil)piridina.
Una mezcla de 4-((ferí-butildimetilsililoxi)metil)piridina (8.9 g, 39.7 mmol) y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina Y-3 (7.9 g, 39.7 mmol) en MeCN (27 mL) se agitó a 40 °C durante 24 h y a continuación se concentró para obtener el compuesto del título (17.1 g ), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 239 (M-183)+.
5-((ferf-Butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5)
A una solución de 2,4-dinitrofenolato de 1-amino~4-((fert-butildimetilsililoxi)metil)piridinio Y-4 (13.4 g, 31.6 mmol) en DMF (60 mL) se añadieron propiolato de metilo (2.7 g, 31.6 mmol) y K2CO3 (6.5 g, 47.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se trató con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04, a continuación se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g). MS (m/z): 321 (M+1)+.
5-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-6)
A una solución de 5-((ferí-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-5 (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se trató con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).
Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7)
Una suspensión de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo Y-6 (1.9 g, 9.1 mmol) en H2SO4 al 40% se agitó a 80 °C durante 24 h, a continuación se neutralizó con NaOH 3N hasta obtener un pH = 7-8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.1 g). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio (Y)
El intermedio Y se preparó a partir de plrazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetanol (Y-7) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D a partir de D-3.
Intermedio Z
H-lmidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (Z-2)
Figure imgf000030_0001
A una solución de Z-1 (9.0 g, 59.21 mmol) en EtOH anhidro (160 mL) se añadió cloroacetaldehído (al 40% en H2O, 48.6 mL, 296 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó hasta obtener un pH > 7 con una solución saturada de NaHCC>3, se extrajo con EtOAc y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6.60 g). MS (m/z): 177 (M+1)+.
Af-Metoxi-Af-metil-H-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida (Z-3)
A una mezcla de Z-2 (5.0 g, 28.4 mmol) y /V-metoximetanamina (5.54 g, 56.8 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -20 °C en atmósfera de N2 se añadió cloruro de ¡sopropllmagneslo (56.8 mL, 113.6 mmol) en 30 mln. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 30 min, a continuación se detuvo con una solución de NH4CI al 20% y se extrajo con EtOAc (50 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3.0 g). MS (m/z): 206 (M+1)+.
1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanamina (Z)
Se preparó a partir del compuesto Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio D’ a partir de D’-2.
Intermedio 1
Figure imgf000031_0001
intermedio 1 Ácido imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxílico (1 -2)
A una mezcla del ácido 6-aminopiridazin-3-carboxílico (1-1) (1.39 g, 10 mmol) en etanol en un recipiente sellado, se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mL, acuoso al 40%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación se calentó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (1.63 g). MS (m/z): 164 (M+1)+.
lmidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3)
A una mezcla del ácido ¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-carboxíl¡co (1-2) (1.63 g, 10 mmol) en SOCI2 (15 mL) se añadieron 10 gotas de DMF a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y el sólido resultante se disolvió en metanol, se agitó durante un tiempo y a continuación se trató con una solución acuosa saturada de NaHCC>3 hasta obtener un pH de 7. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (891 mg). MS (m/z): 178 (M+1)+.
lmidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1 -4)
A una solución de imidazo[1,2-f)]piridazin-6-carboxilato de metilo (1-3) (891 mg, 5.03 mmol) en etanol (25 mL) se añadió NaBI-U (420 mg, 11.1 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (630 mg). MS (m/z): 150 (M+1)+.
lmidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanamina (Intermedio 1)
El intermedio 1 se preparó a partir de imidazo[1,2-£>]piridazin-6-ilmetanol (1-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio 2
Figure imgf000031_0002
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2)
A una mezcla de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (2-1) (1.0 g, 6.45 mmol) y Zn(CN)2 (770 mg, 6.58 mmol) en DMF anhidra (20 mL) purgada con N2 , se añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 3.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante toda la noche. Después de enfriar la solución hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (620 mg).
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetanamina (Intermedio 2)
A una solución de plrazolo[1,5-a]pirimidin-5-carbonitrilo (2-2) (620 mg, 4.31 mmol) en NH3 en MeOH (5 mL) se añadió NI Raney (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de H2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (600 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
Intermedio 3
(3-1)
A una solución de 1-(piridin~4-il)etanona (100 mg, 0.82 mmol) disuelta en CH3CN (3 mL) se añadió Y-3 (180 mg, 0.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se agitó a 40 °C durante 24 h. Se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional (225 mg).
Figure imgf000032_0001
5-Acetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (3-2)
A una mezcla de (3-1) (100 mg, 0.31 mmol) y K2CO3 (60 mg, 0.43 mmol) en DMF (1 mL) se añadió propiolato de metilo (29 mg, 0.34 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en EbO y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (20 mg). MS (m/z): 219 (M+1)+.
1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3)
Una suspensión de 5-acetilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (3-2) (90 mg, 0.41 mmol) disuelto en H2SO4 al 50% (2 mL) se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar la solución hasta 0 °C, esta se trató con una solución de NaOH 5 N y a continuación se extrajo con EteO. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash para obtener el compuesto del título (25 mg).
1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanamina (Intermedio 3)
El intermedio 3 se preparó a partir de 1-(plrazolo[1,5-a]piridin-5-il)etanona (3-3) siguiendo procedimientos similares a los procedimientos del intermedio D’ a partir de D’-3. MS (m/z): 162 (M+1)+.
Intermedio 4
Figure imgf000032_0002
Af-(4-(Clorometil)piridin-2-il)-Af’-hidroxiformimidamida (4-2)
A una solución de 4-(clorometil)piridin-2-amina (4-1) (1.56 g, 8.7 mmol) en propan-2-ol (15 mL) se añadió DMF-DMA (1.56 mL, 11.3 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla hasta 50 °C, esta se trató con NH2OH.HCI (0.781 g, 11.3 mmol) y a continuación se agitó a 50 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (820 mg). MS (m/z): 186 (M+1)+.
7-(Clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3)
A una solución de A/-(4-(clorometil)piridin-2-il)-/\/’-hidroxifomnimidamida (4-2) (820 mg, 4.4 mmol) en THF anhidro (5 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió TFAA (1.1 g, 5.28 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se trató con NaHCC>3 acuoso hasta obtener un pH de 8, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (400 mg). MS (m/z): 168 (M+1)+.
7-(Azidometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-4)
A una solución de 7-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (4-3) (400 mg, 2.4 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se añadió NaN3 (250 mg, 3.6 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h y a continuación se detuvo con Na2S2Ü3 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (340 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 175 (M+1)+.
[1,2,4]Tríazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetanamina (Intermedio 4)
A una solución de 7-(azldometil)-[1,2,4]trlazolo[1,5-a]piridina (4-4) (340 mg, 1.9 mmol) en metanol (20 mL) se añadió Pd/C (30 m g ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró para eliminar el Pd/C. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 149 (M+1)+.
lntermedio5
Figure imgf000033_0001
lmidazo[1,2-a]pirazin-6-carbonitrilo (5-2)
A una solución de 5-amlnopirazln-2-carbon¡tr¡lo (5-1) (350 mg, 2.92 mmol) en etanol (15 mL) se añadió 2-cloroacetaldehído (4 mL, al 40% en agua). La mezcla se agitó a 110 °C durante toda la noche. La solución se concentró y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (280 mg). MS (m/z): 145.1 (M+H)+.
lmidazo[1,2-a]pirazin-6-ilmetanamina (Intermedio 5)
A una solución de ¡mldazo[1,2-a]piraz¡n-6-carbon¡tr¡lo (5-1) (180 mg, 1.25 mmol) en metanol (15 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (160 mg). MS (m/z): 149.1 (M+H)+
Intermedio 6
Figure imgf000033_0002
2-Bromopropanal (6-1)
A una solución de propionaldehído (20 mL, 265 mmol) en 25 mL de dioxano a 0 °C se añadió bromo (13.5 mL, 265 mmol) en un período de 1 h. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 10 mln más hasta que la reacción se volvió Incolora. La mezcla se diluyó con 200 mL de éter y se lavó con NaHS04 acuoso, NaHC03 y salmuera. La capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se secó con Na2SC>4 y se concentró. El aceite resultante se purificó adicionalmente por destilación al vacío para obtener el compuesto del título (8.5 g).
3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (6-2)
A una solución de 6-amlnonlcotinonltrllo (1.2 g, 10.1 mmol) en etanol (80 mL) se añadió 2-bromopropanal (6-1) (6.9 g, 50.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La solución se concentró, se diluyó con agua (20 mL) y se ajustó para obtener un pH > 7 con una solución acuosa saturada de NaHCC>3. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (430 mg). MS (m/z): 158 (M+H)+.
(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 6)
A una solución de 3-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo (6-2) (200 mg, 1.27 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 100 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h, a continuación se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 162 (M+H)+
Intermedio 7
Figure imgf000034_0001
3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2)
A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-1) (1.43 g, 10 mmol) en 3 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (3.03 g, 37 mmol) y después 34ormaldehido (6mL, al 37% en agua). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se ajustó el pH de esta para obtener un pH > 7 con Na2CÜ3 acuoso. El precipitado se separó para obtener el compuesto del título (1.4 g). MS (m/z): 174.0 (M+H)+
3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3)
A una solución de 3-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-2) (346 mg, 2 mmol) en 20 mL de THF se añadió hidruro de sodio (240 mg, al 60% en aceite) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se añadió yoduro de metilo (615 mg, 4.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se trató con Na2CÜ3 acuoso y a continuación se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 188.0 (M+H)+
(3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanamina (Intermedio 7)
A una solución de 3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo (7-3) (300 mg, 1.6 mmol) en metanol (30 mL) se añadieron níquel Raney (suspensión en agua, 150 mg) y amoniaco 1 N. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 2 h. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 192.0 (M+H)+
Intermedio 8
Figure imgf000034_0002
in term ed io 8
2-Metil-1,5-naftiridina (8-2)
Una mezcla de 6-metilpiridin-3-amina (8-1) (4.8 g, 44.4 mmol) y propan-1,2,3-triol (20 g, 222 mmol) en 5 mL de H2O se agitó a temperatura ambiente durante 5 mln, a continuación se añadió H2SO4 concentrado (47 g, 488 mmol) gota a gota en un periodo de 20 mln a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre agua, se ajustó con NaOH 6 N para obtener un pH de 13 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2.9 g). MS: 145 (M+1)+.
1,5-Naftiridin-2-carbaldehído (8-3)
Una mezcla de 2-metil-1,5-naftiridina (8-2) (2.9 g, 20.1 mmol) y SeÜ2(2.2 g, 20.1 mmol) en 40 mL de dioxano se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se trató con salmuera y se extrajo con DCM/l-PrOH = 4/1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SC>4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.81 9)-(1,5-Naftiridin-2-¡l)metanol (8-4)
A una solución de 1,5-naftiridin-2-carbaldehído (8-3) (1.0 g, 6.32 mmol) en MeOH (15 mL) y THF (15 mL) se añadió NaBhU (84 mg, 2.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (790 mg).
(1,5-Naftirídin-2-il)metanamina (Intermedio 8)
El intermedio 8 se preparó a partir de (1,5-naftiridin-2-il)metanol (8-4) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 160 (M+1)+.
Intermedio 9
Figure imgf000035_0001
Y -5 9 -1 in te rm e d io 9
5-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1)
A una solución de 5-((fert-butildimetilsililoxi)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Y-5) (2.9 g, 9.1 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió TBAF (3.5 g, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 mln y a continuación se trató con acetato de etilo (50 mL). La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó con Na2S<¿4 y se concentró para obtener el compuesto del título (1.9 g).
5-(Aminometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (intermedio 9)
El intermedio 9 se preparó a partir de 5-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (9-1) siguiendo procedimientos similares al procedimiento para la síntesis del intermedio D a partir de D-3. MS (m/z): 148 (M+1)+.
Intermedio 10
Figure imgf000035_0002
intermedio 10
Ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1)
A una solución de 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (F-5) (4.2 g, 18.7 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió una solución de LIOH.H20 (3.1 g, 74.8 mmol) en agua (5 m L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se añadió HC11 N para ajustar el pH hasta un pH de ~ 5, el precipitado resultante se separó y se secó para obtener el compuesto del título.
1-(1H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)etanamina (intermedio 10)
El intermedio 10 se preparó a partir del ácido 1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxílico (10-1) siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio T’ a partir de T-1. MS (m/z): 168 (M+1)+.
Intermedio 11
Figure imgf000036_0001
1-(lmidazo[1,2-a]piridin-6-il)propan-1-amina
El intermedio 11 se preparó a partir de Z-3 siguiendo procedimientos similares a los de la síntesis del intermedio Z a partir de Z-3.
Ejemplo 1. Preparación de los Compuestos 1 -332
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes ejemplos. Un experto en la técnica sobreentenderá que los siguientes ejemplos no limitan la invención. Por ejemplo, se pueden alterar los disolventes, las condiciones, las cantidades exactas o emplear reactivos e intermedios equivalentes con grupos protectores adecuados.
Compuesto 1,1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina
Figure imgf000036_0002
1
^-((IH-pirrolo^.S-bjpiridin-S-iljmetilj-e-bromopirazin^.S-diamina
Una mezcla de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina (intermedio A) (442 mg, 3.0 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (758 mg, 3.0 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (1160 mg, 9.0 mmol) en EtOH (70 mL) se agitó a 150 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (70 mg). MS (m/z): 319 (M+1)+.
1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina
A una mezcla enfriada con hielo de N2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromopirazin-2,3-diamina (48 mg, 0.15 mmol) en HOAc/hhO (1.5 mL/1.5 mL) se añadió NaN02 (31 mg, 0.45 mmol) en agua (0.2 mL). La reacción se agitó durante 1.5 h en un baño de hielo y a continuación se añadió H2SO4 acuoso (al 49%, 0.1 mL). Se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, a continuación se ajustó hasta obtener un pH > 8 con una solución acuosa de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SC>4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (46 mg). MS (m/z): 332 (M+1)+.
1-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazina
La mezcla de 1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-6-bromo-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]pirazina (46 mg, 0.14 mmol), 1-metil~4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0.35 mmol), PdCÍ2 (dppf) (12 mg, 0.014 mmol) y CS2CO3 (137 mg, 0.42 mmol) en dioxano/hhO (10:1,8 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (18 mg). MS (m/z): 332 (M+H).
Compuestos 2-59,265-269,272,274-277,279-290,293-296,298-299, 301-305, 308-310,316-317, 326, 328-329, 331 Los siguientes compuestos: 2-59,265-269,272,274-277,279-290,293-296,298-299,301-305,308-310,316-317,326, 328-329, 331 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 1 empleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica:
Tabla 1
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0002
'El Compuesto 272 se preparó a partir del Compuesto 33 mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000049_0001
A una solución del compuesto 33 (66 mg, 0.2 mmol) en 0.1 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (60 mg, 0.73 mmol) y una solución acuosa de formaldehído (al 37%, 0.2 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se diluyó con agua y se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se filtró el precipitado resultante. El filtrado se purificó por cromatografía para obtener el compuesto 272 (30 mg).
Compuesto de referencia 60:
Figure imgf000050_0001
3-Nitro-6-cloro-A/-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina
A una solución de 3-n¡tro-2,6-d¡clorop¡r¡d¡na (106 mg, 0.55 mmol) en ¡sopropanol (3 mL) se añadieron secuenclalmente Na2CÜ3 (116 mg, 1.1 mmol) y el intermedio R (100 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 322 (M)+.
e-Cloro-AP-ítiazolo^.S-cjpiridin^-ilmetilJpiridin^.S-diamina
Se añadió Pd/C al 10% (20 mg) a una solución de 3-nitro-6-cloro-A/-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina (100 mg, 0.31 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 292 (M+1)+.
5-Cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
Una solución de NaN02 (42.5 mg, 0.62 mmol) en H2O (0.5 mL) se añadió gota a gota a una solución de 6-cloro-A/2-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)piridin-2,3-diamina (90 mg, 0.31 mmol) en AcOH (1 mL) y H2O (1 mL) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH ~ 9. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 303 (M+1)+.
5-(1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-bjpiridina
A una solución del intermedio X (75 mg, 0.23 mmol), 5-cloro-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3/-/-[1,2,3]triazolo[4,5-fjjpiridina (64 mg, 0.21 mmol) en dioxano (1.5 mL) y H2O (0.15 mL) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (32.7 mg, 0.04 mmol) y CS2CO3 (98 mg, 0.3 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 463 (M+1)+.
2-(4-(3-(Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
Se disolvió 5-(1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (20 mg, 0.04 mmol) en MeOH/HCI (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 379 (M+1)+.
Compuestos 61-76, 79, 81-151, 273, 291,292, 297, 332
Los siguientes compuestos: 61-76, 79, 81-151, 273, 291, 292, 297, 332 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 empleando el éster o ácido borónico y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica:
Tabla 2
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
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Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0004
1 Empleando el siguiente procedimiento, se sintetizó el Compuesto de referencia 94 a partir del Intermedio 94-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60 empleando el éster o ácido borónlco y los Intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica:
Figure imgf000061_0001
Una solución de 94-a (30 mg, 0.06 mmol) en TFA (2 mL) y DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 94. 2 El Compuesto de referencia 98 se preparó a partir del Compuesto 61 empleando el siguiente procedimiento:
Figure imgf000061_0002
Una solución del Compuesto 61 en DCM se trató con EfeN y cloruro de acetilo a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se trató con agua y se extrajo con DCM (15 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y el residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 98.
3 El Compuesto de referencia 101 se preparó a partir del Compuesto 94 empleando el siguiente procedimiento: A una solución del Compuesto 94 (18 mg, 0.044 mmol) en DCM anhidro (2 mL) se añadió EÍ3N (12.2 uL, 0.088 mmol) y a continuación CH3I (2.4 uL, 0.048 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante más de 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron con Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 101.
4 El Compuesto de referencia 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Intermedios W-1 a W empleando el Intermedio 104-a, el cual se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 60.
Figure imgf000061_0003
5 El Compuesto de referencia 105 se preparó a partir del intermedio 104-a mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000062_0001
Una mezcla del Intermedio 104-a (37 mg, 0.1 mmol) y una cantidad en exceso de dlmetllamlna en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió clanoborohldruro de sodio (12 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentró. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice para obtener el Compuesto 105 (8 mg).
6 En condiciones similares a las del Compuesto 60, el Compuesto de referencia 108 se preparó empleando el Intermedio 108-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Intermedios U-3 a U.
Figure imgf000062_0002
El Compuesto de referencia 109 se preparó de forma similar al Compuesto 108.
7 El Compuesto de referencia 116 se preparó de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 94.
8 En el procedimiento del Compuesto 138, se emplearon P(t-Bu)3HBF4 y Pd2(dba)3 en lugar de Pd(dppf)Cl2.
9 El Compuesto de referencia 148 se preparó mediante la siguiente ruta, empleando condiciones similares a las descritas para el Compuesto 60.
Figure imgf000062_0003
De acuerdo con el procedimiento del Compuesto 148, el Compuesto de referencia 149 se preparó empleando los reactivos e Intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Compuesto de reférencia 152: Af-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pirazin-6-amina
Figure imgf000063_0001
A una suspensión de 6-((6-bromo-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-£>]pirazin-1 -il)metil)quinolina (68 mg, 0.2 mmol) (preparada a partir de quinolin-6-ilmetanamina siguiendo los procedimientos del Compuesto 1) y 1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (20 mg, 0.22 mmol) en dioxano (5mL) se añadieron CS2CO3 (72 mg, 0.22 mmol) y H2O (0.5 mL). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, a continuación se añadieron Pd2(dba)3 (0.02 mmol, 18 mg) y xantphos (0.04 mmol, 23 mg). La mezcla resultante se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (10 mg). MS (m/z): 358 (M+1)+.
Compuestos 80,153-240
Los siguientes compuestos 80, 153-240 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 152 empleando las aminas y los intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Tabla 3
Compuesto Estructura Datos de LC/MS
Ref
Figure imgf000064_0002
328 (M+1)+
Figure imgf000064_0003
Ref
Figure imgf000064_0004
385 (M+1)+
Referencia 369 (M+1)+ 157
Figure imgf000064_0001
Ref
Figure imgf000064_0005
369 (M+1)+
Ref
Figure imgf000064_0006
399 (M 1)+ Ref
Figure imgf000065_0002
359 (M 1)+
Ref
Figure imgf000065_0003
360 (M+1)+
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000065_0005
Ref
Figure imgf000065_0006
440 (M+1)+
Referencia 440 (M+1)+ 167
Figure imgf000065_0001
Ref
Figure imgf000065_0007
355 (M 1)+
Figure imgf000066_0003
Referencia 393 (M+1)+ 171
Figure imgf000066_0001
Ref
Figure imgf000066_0004
375 (M+1)+
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Figure imgf000066_0005
358 (M+1)+
Referencia 412 (M+1)+ 174
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412 (M+1)+
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375 (M+1)+
Re
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369 (M 1)+ Ref
Figure imgf000067_0003
384 (M 1)+
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Figure imgf000067_0004
384 (M+1)+
Referencia 384 (M+1)+ 180
Figure imgf000067_0001
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368 (M+1)+
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368 (M+1)+
Referencia 385 (M+1)+ 183
Figure imgf000067_0002
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Figure imgf000067_0007
429 (M+1)+
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429 (M+1)+
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384 (M 1)+ Ref
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369 (M 1)+
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Figure imgf000068_0003
357 (M+1)+
Referencia 380 (M+1)+ 190
Figure imgf000068_0001
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385 (M 1)+
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344 (M+1)+
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Figure imgf000069_0004
359 (M+1)+
Ref
Figure imgf000069_0005
359 (M+1)+
Ref
Figure imgf000069_0006
415 (M+1)+
Referencia 427 (M+1)+ 202
Figure imgf000069_0001
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428 (M+1)+
Ref
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428 (M+1)+
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414 (M 1)+ Ref
Figure imgf000070_0005
454 (M 1)+
Ref
Figure imgf000070_0006
454 (M+1)+
Referencia 429 (M+1)+ 208
Figure imgf000070_0001
Referencia 428 (M+1)+ 209
Figure imgf000070_0002
Referencia 385 (M+1)+ 210
Figure imgf000070_0003
Referencia 429 (M+1)+ 211
Figure imgf000070_0004
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328 (M 1)+ Ref
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Figure imgf000071_0004
441 (M+1)+
Referencia 453 (M+1)+ 219
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0005
Figure imgf000071_0006
Figure imgf000072_0001
Referencia 427 (M )+ 233
Figure imgf000073_0001
Referencia 384 (M+1)+ 234
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368 (M+1)+
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354 (M+1)+
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354 (M+1)+
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Quiral
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10 En condiciones similares a las descritas para el Compuesto 152, el Compuesto de referencia 154 se sintetizó empleando el intermedio 154-a, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 244 en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Figure imgf000074_0001
De acuerdo con el procedimiento del Compuesto 154, los Compuestos de referencia 177 y 239 se prepararon empleando los reactivos e intermedios correspondientes en condiciones adecuadas, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Compuesto de reférencia 244: 6-((6-(Piridin-4-iltio)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina
Figure imgf000074_0002
La mezcla de 6-((5-cloro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-Jb]piridin-3-il)metil)quinolina (60 mg, 0.2 mmol) (preparada de acuerdo con el Compuesto 60), CS2CO3 (195 mg, 0.6 mmol) y clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (52 mg, 0.3 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó a 120 °C durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 399 (M+1)+.
Compuestos 245-260
Los siguientes compuestos: 245-260 se prepararon de acuerdo con los procedimientos del Compuesto 244 empleando los Intermedios correspondientes en condiciones similares, que serán reconocidas por un experto en la técnica.
Tabla 4
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Compuesto de referencia 261: N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-7-il)acetamida
Figure imgf000077_0001
A/-(2,6-Dicloropiridin-4-il)nitramida
Se añadió 2,6-dicloropiridin~4-amina (3.0 g, 18 mmol) cuidadosamente a ácido sulfúrico concentrado (20 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido nítrico fumante (2.6 mL) gota a gota con una pipeta. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, a continuación se vertió sobre hielo picado, con lo que se obtuvo un precipitado blanco. El precipitado blanco se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó para obtener el compuesto del título (3.7 g), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional.
2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-amina
Se añadió A/-(2,6-dicloropiridin-4-il)nitramida (3.7 g, 18 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se vertió sobre hielo picado y se añadió hldróxldo de amonio concentrado hasta que el pH llegó a aproximadamente 7. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó para obtener el compuesto del título (2.5 g). MS (m/z): 208 (M+1)+.
Af-(2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-il)acetamida
Se añadió 2,6-dicloro-3-nitropiridin~4-amina (208 mg, 1 mmol) a anhídrido acético (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se basificó con Na2CÜ3 acuoso hasta obtener un pH de 8. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SÜ4 y se concentró para obtener el compuesto del título (240 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 250 (M+1)+.
A/-(6-Cloro-3-n¡tro-2-(quinolin-6-¡lmetilam¡no) pindin-4-il)acetam¡da
A una mezcla de A/-(2,6-dicloro-3-nitropiridin~4-il)acetamida (240 mg, 0.96 mmol) y quinolin-6 -ilmetanamina (150 mg, 0.96 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió Et3N (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH = 50/1 para obtener el compuesto del título (220 mg). MS (m/z): 372 (M+1)+.
A/-(3-Amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida
A una solución de A/-(6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin~4-il)acetamida (220 mg, 0.593 mmol) en metanol (5 mL) y CH2CI2 (5 mL) se añadió una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 342 (M+1)+.
A/-(5-Cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida
Se añadió A/-(3-amino-6-cloro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-il)acetamida a una solución de ácido acético (2 mL) y agua (2 mL) a 0°C, y a continuación se añadió NaN02 (180 mg, 2.6 mmol) en H2O (0.2 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 7. El precipitado resultante se separó por filtración para obtener el compuesto del título (80 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 353 (M+1)+.
A/-(5-(1 -Metil-1H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida
A una mezcla de A/-(5-cloro-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il)acetamida (80 mg, 0.227 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (50 mg, 0.24 mmol) y Na2CÜ3 (48 mg, 0.25 mmol) en dioxano (10 mL) y H2O (1 mL) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (7 mg). MS: 400 (M+1)+.
Compuesto de referencia 262: 5-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-ol
Figure imgf000078_0001
Cloro-3-nitro-A/2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina
A una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (624 mg, 3 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina (316 mg, 2 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió Et3N (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró para obtener el compuesto del título (658 mg). MS (m/z): 330 (M+1)+.
6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-mtro-A/2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina
A una mezcla de 6-cloro-3-nitro-A/2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (658 mg, 2 mmol), 1-metil~4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2.4 mmol) y Na2CÜ3 (424 mg, 4 mmol) en dioxano (20 mL) y H2O (2 mL) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (300 mg). MS (m/z): 376 (M+1)+.
6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol
A una mezcla de 6-(1-metil-1 H-pirazoM-ilJ-S-nitro-A^-íquinolin-e-ilmetil) piridin-2,4-diamina (260 mg, 0.69 mmol) en HBF4 (5 mL) a 0 °C se añadió HNO2 (96 mg, 1.4 mmol) en H2O (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante toda la noche y a continuación se basificó con NaHC03 acuoso hasta obtener un pH = 6-7. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg). MS (m/z): 377 (M+1)+.
3-Amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ol
A una solución de 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-A/2-(quinolin-6-ilmetil)piridin-2,4-diamina (200 mg, 0.53 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 0.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 2 h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (170 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 347 (M+1)+.
5-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-ol
Se añadió 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin~4-ol (170 mg, 0.49 mmol) a una solución de ácido acético (3 mL) y H2O (3 mL) a 0 °C, y a continuación se añadió NaNÜ2 (69 mg, 10 mmol) en H2O (0.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se basificó con NaOH acuoso al 30% hasta obtener un pH = 6-7 y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (120 mg). MS (m/z): 358 (M+1)+. Compuesto de referencia 263: 6-((7-Cloro-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)metil)quinolina
Figure imgf000078_0002
Se disolvió 5-(1 -metil-1 H-pirazol~4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-f)]piridin-7-ol (120 mg, 0.336 mmol) en POCI3 (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta 0 °C, esta se basificó con NaHCC>3 acuoso hasta obtener un pH = 7 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SÜ4 anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (25 mg). MS: 376 (M+1)+.
Compuesto de referencia 264: 5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina
Figure imgf000079_0001
2,6-Dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo
A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-amina (832 mg, 4 mmol) en THF (10 mL) se añadieron DMAP (50 mg, 0.4 mmol) y (Boc)2Ü (1.0 g, 4.6 mmol) en este orden. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con Pet/EtOAc = 50/1 para obtener el compuesto del título (1.20 g).
6-Cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo
Una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo (1.2 g, 3.9 mmol) y quinolin-6-ilmetanamina (616 mg, 3.9 mmol) en CH3CN (15 mL) y EÍ3N (1 mL) se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (1.60 g). MS (m/z): 430 (M+1)+.
6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo
A una mezcla de 6-cloro-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo (860 mg, 2 mmol), 1 -metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (416 mg, 2 mmol) y Na2CÜ3 (424 mg, 4 mmol) en dioxano (20 mL) y H2O (2 mL) en atmósfera de N2 se añadió Pd(dppf)Cl2 (163 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó a 80 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, esta se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (950 mg). MS (m/z): 476 (M+1)+.
3-Amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino) piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo
A una solución de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitro-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo (950 mg, 2 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (95 mg, 0.1 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente en 1 atm de H2 durante 1 h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (890 mg), el cual se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 446 (M+1)+.
5- (1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-7-amina
Se añadió 3-amino-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(quinolin-6-ilmetilamino)piridin-4-ilcarbamato de ferf-butilo (890 mg, 2 mmol) a una solución de ácido acético (5 mL) y agua (5 mL) a 0 °C, y a continuación se añadió NaN02 (300 mg, 4 mmol) en H2O (0.5 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a continuación se basificó con NaOH al 30% hasta obtener un pH = 8. Se filtró la mezcla resultante para obtener un sólido. El sólido se trató con TFA (3 mL) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h más, antes de tratarlo con Na2CC>3 acuoso para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (190 mg). MS: 358 (M+1)+.
Compuesto 278: 1-((3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-bjpirazina
Figure imgf000080_0001
33 278
A una solución del Compuesto 33 (10 mg, 0.03 mmol) en CHCI3 (3 mL) se añadió NBS (5.4 mg, 0.031 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (11 mg). MS (m/z): 411,7 (M+1)+.
Compuesto 300:
Figure imgf000080_0002
El Compuesto 300 se preparó con NCS de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 278. MS (m/z): 365.9 (M+1)+.
Compuesto 306: 2-(4-(1 -((3-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol
Figure imgf000080_0003
-
A una solución de 306-a (60 mg, 0.13 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1) en 0.1 mL de ácido acético se añadieron acetato de sodio (39 mg, 0.48 mmol) y a continuación formaldehído (0.13 mL, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla, se ajustó el pH de esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso. El precipitado resultante se separó y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (10 mg). MS (m/z): 392.0 (M+H)+
Compuesto 307: 6-((6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbaldehído
Figure imgf000080_0004
A una mezcla del Compuesto 33 (33 mg, 0.1 mmol) en 0.2 mL de ácido acético y 0.4 mL de agua se añadió hexametllentetramlna (16 mg, 0.11 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla, se ajustó el pH de esta hasta obtener un pH > 7 con NaOH acuoso y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (5 mg). MS (m/z): 360.0 (M+H)+.
Compuesto 311: 2-(4-(1-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol
Figure imgf000081_0001
A una solución de 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol~4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (10 mg, 0.022 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1) en CHCI3 se añadió NBS (4.4 mg, 0.025 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo resultante se disolvió en CHCI3 (2 mL) y MeOH (2 mL) y a continuación se añadió HCI 6N en MeOH. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y a continuación se trató con NH3.H2O para ajustar el pH a 8. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 439,9 (M+1)+.
Compuesto 312: 5-((6-(1 -(2-Hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído
Figure imgf000081_0002
A una solución de 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-6-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-pirazol~4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina 311-a (125 mg, 0.28 mmol) en ACOH/H2O (2 mL/1 mL) se añadió HMTA (79 mg, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h y a continuación se trató con NH3.H2O para ajustar el pH a 8. A continuación, la mezcla resultante se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título (67 mg). MS (m/z): 389.37 (M+1)+.
Compuesto 313: 2-(4-(1 -((3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il)etanol
Figure imgf000081_0003
312 313
A una solución del Compuesto 312 (10 mg, 0.025 mmol) en MeOH se añadió NaBH4 (4 mg, 0.051 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró y se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto del título.
Compuesto 318: 1-(1-(3-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina
Figure imgf000082_0001
331 318-a 318
El Intermedio 318-a se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 306 empleando el Compuesto 331.
A una mezcla de (6-(1 -(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1/-/-[1,2,3]triazolo[4,5-£>]pirazin-1-il)etil)/-/-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol 318-a (40 mg, 0.11 mmol) en 30 mL de THF se añadió hldruro de sodio (22 mg, 0.53 mmol, al 60% en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se añadió yodometano (60 mg, 0.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se trató con Na2CC>3 sat. y después se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SC>4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (30 mg). MS (m/z): 389.9 (M+H)+
Compuestos 319 y 320:
Figure imgf000082_0002
319 320
Los Compuestos 319 y 320 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 327. Compuesto 319: MS: 388.9 (M+1)+; Compuesto 320: MS: 431(M+1)+.
Compuesto 321:
Figure imgf000082_0003
321
El Compuesto 321 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318 partiendo del Compuesto 272.
MS: 389.9 (M+1)+.
Compuesto 322:
Figure imgf000083_0001
5-((6-Bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (322-b)
El compuesto del título (Intermedio 322-b) se preparó de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 307.
5-((6-(1 -(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (322-c)
El compuesto del título (Intermedio 322-c) se preparó a partir de 322-b de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1.
(5-((6-(1 -(2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)pirazolo[1,5-a]p¡rid¡n-3-¡l)metanol (332-d)
El compuesto del título (Intermedio 322-d) se preparó a partir de 322-c de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 313. MS (m/z): 476.1 (M+H)+.
1- ((3-(Metox¡metil)pirazolo[1,5-a]pir¡din-5-il)metil)-6-(1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)etil)-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (332-e)
El compuesto del título (Intermedio 322-e) se preparó a partir de 322-d de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318.
2- (4-(1-((3-(Metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (Compuesto 322)
A una mezcla de 322-e (40 mg, 0.082 mmol) en metanol (15mL) se añadió una solución de HCI en metanol (0.5 mL, 5 N). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH > 7. La solución resultante se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (15 mg).
Compuesto 323:
Figure imgf000083_0002
323
El Compuesto 323 se preparó a partir del Compuesto 272 de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 318. MS: 403.9 (M+1)+.
Compuesto 327: N-metil-1 -(6-((6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanamina
Figure imgf000084_0001
A una mezcla del Compuesto 33 (50 mg, 0.15 mmol) en ácido acético (0.5mL) se añadieron cloruro de amonio (61 mg, 0.9 mmol) y formaldehído (61 mg, 0.75 mmol, al 37% en agua). La mezcla se agitó a 55 °C durante 24 h. La reacción se trató con amoniaco para ajustar el pH hasta un pH > 7 y a continuación se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título (15 mg). MS (m/z): 374.8 (M+H)+.
Compuesto de reférencia 330:
Figure imgf000084_0002
A/-(5-(1 -(6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)etil)piridin-2-il)formamida (330-a)
En una solución del Compuesto 331 (1.0 g)en 100 mL de CH2CI2 se burbujeó O3 a -60 - -70 °C durante 30 min y a continuación se burbujeó N2 durante 10 mln. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2S03y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido (300 mg). MS (m/z): 322 (M+H)+.
5-(1 -(6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)etil)piridin-2-amina (Compuesto 330)
Una solución del Compuesto 330-a (300 mg) en 10 mL de HCI/CH3OH se agitó durante toda la noche y a continuación se concentró y se basificó con una solución de Na2CÜ3. La mezcla resultante se purificó por cromatografía para obtener el compuesto del título como un sólido, 155 mg.
Compuestos de referencia 77 y 78:
Figure imgf000084_0003
Compuesto 77 Compuesto 78
El Compuesto 332 racémico (4 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 77 (0.7 mg) y 78 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 4.6 x 250 mm; fase móvil: n-hexano//-PrOH/ DEA = 70/ 30/ 0.1; velocidad de flujo: 1 mL/min; detector: UV 254 nm). El Compuesto 77 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (m/z): 386 (M+1)+. El Compuesto 78 es el segundo que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (m/z): 386 (M+1)+.
Compuestos 270 y 271:
Figure imgf000085_0001
Compuesto 270 Compuesto 271
El Compuesto 331 racémico (3 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 270 (0.9 mg) y 271 (1.1 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 20 x 250 mm; fase móvil: EtOH/CHaCN = 9/1; velocidad de flujo = 8 mL/min; detector: UV 254 nm). El Compuesto 270 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (m/z): 346 (M+1)+y el Compuesto 271 es el segundo que se eluye, con al menos un 93% de ee, MS (m/z): 346 (M+1)+.
Compuestos 314 y 315:
Figure imgf000085_0002
El Compuesto 310 racémico (5 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los enantiómeros ópticamente puros Compuesto 314 (1.0 mg) y Compuesto 315 (1.9 mg) (condiciones de HPLC: sistema Gilson, columna: Dicel IA 20 x 250 mm; fase móvil: n-hexano//-PrOH/ DEA = 6/4/0.1; velocidad de flujo: 8 mL/min; detector: 254 nm). El Compuesto 314 es el primero que se eluye, con un 95% de ee, MS (m/z): 376 (M+1)+. El Compuesto 315 es el segundo que se eluye, con un 80% de ee, MS (m/z): 376 (M+1)+.
Compuestos 324 y 325:
Figure imgf000085_0003
324 325
El Compuesto 318 racémico (50 mg) se resolvió por HPLC quiral para obtener los Compuestos 324 (15 mg) y 325 (8 mg) enantlomérlcos (condiciones de HPLC: sistema Gilson; columna: Dicel IA, 20 x 250 mm IA; fase móvil: etanol / metanol/ DEA = 70/30/0.1; detector: UV 254 nm). El Compuesto 324 es el primero que se eluye, con al menos un 98% de ee, MS (m/z): 390 (M+1)+. El Compuesto 325 es el segundo que se eluye, con al menos un 90% de ee, MS (m/z): 390 (M+1)+.
Ejemplo 2: Inhibición de la actividad cinasa de c-Met empleando el ensayo Transcreener FP
1. Reactivos
Kit de ensayo Transcreenen™ CINASA: Bellbrook Labs., 3003-10K;
Met humana recombinante: Invitrogen, PV3143;
Poli E4Y (sustrato): Sigma, P0275; 5 mg/mL, disuelto en H2O;
tampón de ensayo: HEPES 67 mM, 0.013% de Tritón X-100, MgCl227 mM, MnCl20.67 mM, DTT 1.25 mM, pH de 7.4; ATP 10 mM: Invitrogene, PV3227;
EDTA 500 mM: Invitrogene, 15575-038;
placa Greiner negra de 96 pocilios: Greiner, 675076.
2. Preparación de la solución
Dilución del compuesto: diluir los artículos del estudio hasta 5 veces la concentración de ensayo empleando DMSO al 20%.
Preparar el patrón de enzlma/sustrato: diluir c-Met humana recomblnante y Poli E4Y en tampón de ensayo hasta obtener una concentración de 0.5 pg/mL para c-Met y de 62.5 pg/mL para Poli E4Y. La mezcla se mantiene en hielo hasta su uso;
Preparar el diluyente de ATP: diluir el patrón de ATP 10 mM hasta 25 pM con tampón de ensayo;
Preparar el diluyente de ADP: diluir el patrón de ATP 500 pM hasta 25 pM con tampón de ensayo;
Preparar el patrón de la curva estándar de ATP como se Indica a continuación:
Figure imgf000086_0001
3. Reacción enzlmátlca: en una placa de reacción de 96 pocilios
Añadir 5 pL del artículo de estudio o 5 pL de DMSO al 20% o 5 pL de EDTA 500 mM;
Añadir 10 pL del patrón de enzima/sustrato;
Añadir 10 pL de diluyente de ATP para ¡nielar la reacción enzlmátlca y mezclar en un agitador de placas;
Añadir 5 pL de DMSO al 20%, 10 pL de tampón de ensayo y 10 pL de patrón de la curva estándar de ATP en pocilios de curvas estándar;
Agitar suavemente a 28 °C durante 45 mln.
4. Detener la reacción y detectar el ADP
Preparar la mezcla de detección: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron Indicador Alexa633, anticuerpo contra ADP y tampón de detención y detección a H2O y se mezclaron completamente. Preparar el control de Indicador solo: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, se añadieron indicador Alexa633 de ADP y tampón de detención y detección a H2O y se mezclaron completamente.
Preparar el control sin Indicador: De acuerdo con los procedimientos descritos en el kit de ensayo, el tampón de detención y detección se diluyó con H2O;
Añadir 25 pL de mezcla de detección, control de indicador solo y control sin indicador a los pocilios correspondientes, respectivamente;
La placa de reacción se agitó suavemente a 28 °C durante 1 h;
Se determinó la polarización de fluorescencia (FP, por sus siglas en inglés) con un TECAN F500. Longitud de onda de excitación: 610 nm, longitud de onda de emisión: 670 nm.
5. Análisis de los datos
[ADP] del pocilio de compuesto
Inhibición (%) = 100 - x 100
IADP 1 del docíIIo de control Dositivo
Donde:
[ADP] del pocilio de compuesto representa la concentración de ADP del pocilio de compuesto.
[ADP] del pocilio de control positivo representa la concentración de ADP del pocilio de DMSO al 20%.
La conversión del valor de mP en concentración de ADP se basa en la fórmula que se determina mediante la curva estándar. La medición del valor de mP se hace siguiendo la sugerencia de las instrucciones proporcionadas por BelIBrook Labs (www.bellbrooklabs.com).
CUo: calculada empleando el software XL-Fit 2.0
Los valores de CI50 de los compuestos 7, 8 ,11 ,12 ,16 ,19 , 20, 25, 33, 34, 35, 36, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 77,127,128,129,153,156,158,161,163,169,190,192,193,195,197,198, 203, 207, 210, 212, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 228, 229, 230, 254, 265, 269, 270, 278, 279, 280, 300, 301, 303, 308, 309, 314, 318, 325, 328, 332,1, 13,14, 15, 21, 24, 26, 27, 46, 51, 52, 54, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 70, 72, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 97,102,104,111,112,113,115,117,130,131,132,133,134,135,136,137,140,141,144,145,146,147,150, 152, 155, 157, 160, 162, 164, 165, 166, 168, 172, 173, 176, 177, 179, 180, 182, 183, 185, 186, 188, 189, 191, 194, 196, 199, 200, 202, 213, 214, 215, 217, 218, 221, 226, 235, 237, 238, 239, 240, 245, 246, 248, 250, 252, 253, 255, 258, 259, 266, 267, 268, 271, 272, 274, 275, 276, 277, 281, 282, 283, 287, 290, 295, 298, 302, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 315, 319, 321, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 331 están comprendidos en el intervalo de 0.001 a menos de 0.1 pM.
Los valores de CI50 de los compuestos 2, 5, 6, 9 ,17 ,18, 22, 23, 28, 30, 37, 38, 41, 53, 55, 64, 66, 71, 73, 74, 78, 79, 80, 92, 93, 94, 96, 98, 99,100, 101, 103,105, 107, 108, 109, 110, 116,118, 119,120, 121, 122, 123,126, 138, 142, 143, 154, 170, 174, 181, 187, 201, 204, 205, 206, 208, 209, 216, 219, 231, 234, 236, 241, 244, 247, 249, 257, 260, 261, 263, 273, 284, 285, 286, 288, 289, 292, 293, 294, 296, 299, 316, 317, 320 están comprendidos entre 0.1 pM y menos de 1 pM.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Al menos un compuesto de fórmula 1:
Figure imgf000088_0001
1
y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
X es N, Y está ausente y R1 es un heteroarllo bicíclico condensado seleccionado entre
Figure imgf000088_0002
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, -CF3, -CF2H, cicloalquilo, -C( 0 )R11, -C( 0 ) 0 R11, -CN, -C( 0 )NR 13 R14, -NR 13 R14, -NR 13 C( 0 )R11, -NR 13 S( 0 )nR12, -NR 13 S( 0 )nNR 13 R14, -NR 13 C( 0 ) 0 R12, -NR 13 C( 0 )NR 13 R14, -NO2, -S( 0 )nR12, -S( 0 )nNR 13 R14, heterociclo, heteroarilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo inferior, alquilo Inferior sustituido por hldroxl, alquilo Inferior sustituido por alcoxl inferior, alquilo Inferior sustituido por -NR 13 R 14 y alquilo Inferior sustituido por heterociclo; o
R2 y R3 se seleccionan Independientemente entre hidrógeno y alquilo, o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo elegido entre cicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclo de 3 a 7 miembros;
R4 se selecciona entre halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarllo, cada uno de los cuales, excepto halo, está opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxl Inferior, daño, halo, -C( 0 ) 0 R11, -C( 0 )NR 13 R14, -NR 13 R14, - 0 C( 0 )R11, -NR 13 C( 0 )R11, -NR 13 S( 0 )nR12, -NR 13 S( 0 )nNR 13 R14, -NR 13 C( 0 ) 0 R 12 y -NR 13 C( 0 )NR 13 R14,
alcoxl Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxl Inferior, clcloalcoxl Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxl Inferior, heteroclcloalcoxl Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hldroxl y alcoxl inferior,
heterociclo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxl inferior,
heteroarlloxl opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxl inferior,
arilo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxl Inferior, heteroarllo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo Inferior, halo, hldroxl y alcoxl inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C (0)0R 11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14;
R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, OH, NH2, CF3, -CF2H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
cada n es Independientemente 0, 1 o 2;
R11, R12, R13, y R14 se seleccionan Independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, clcloalqullo, arllo, heteroarilo y heteroclclo, cada uno de los cuales, excepto hidrógeno, está opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo Inferior, hldroxl y alcoxi Inferior, o R13 y R14, con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de heteroclclo, que está opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo Inferior, hldroxl y alcoxi Inferior y, además, opclonalmente Incluye uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo de heteroclclo, donde el uno o dos heteroátomos adicionales se seleccionan entre -O-, -S- y -N(R15)-; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)R11, -C (0)0R11, -C(O)NR13R14, -
S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14;
donde alquilo Inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi Inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
2. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es un sistema anular seleccionado entre
Figure imgf000089_0001
3. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es
Figure imgf000089_0002
4. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es
Figure imgf000089_0003
5. Al menos un compuesto de fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 y R3 se seleccionan Independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 , o R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un clcloalqullo de 3 miembros.
6. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 5, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es hidrógeno y R3 se selecciona entre hidrógeno y metilo.
7. Al menos un compuesto de fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R5 es hidrógeno.
8. Al menos un compuesto de fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 es heteroarilo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo Inferior opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hldroxl, alcoxi Inferior, daño, halo, -C( 0 ) 0 R11, -C( 0 )NR 13 R14, -NR 13 R14, - 0 C( 0 )R11, -NR 13 C( 0 )R11, -NR 13 S( 0 )nR12, -NR 13 S( 0 )nNR 13 R14, -NR 13 C( 0 ) 0 R 12 y -NR 13 C( 0 )NR 13 R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi Inferior,
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14,
donde alquilo inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
9. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 8, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre
alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano, halo, -C( 0 )OR11, -C( 0 )NR 13 R14, -NR 13 R14, -OC( 0 )R11, -NR 13 C( 0 )R11, -NR 13 S( 0 )nR12, -NR 13 S( 0 )nNR 13 R14, -NR 13 C( 0 ) 0 R 12 y -NR 13 C( 0 )NR 13 R14,
alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi y alcoxi inferior,
heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, halo, hidroxi y alcoxi inferior,
halo, ciano, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR13R14, -NR13C(O)R11, -NR13S(O)nR12, -NR13S(O)nNR13R14, -NR13C (0)0R 12, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -S(O)nR12 y -S(O)nNR13R14,
donde alquilo inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
10. Al menos un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 8, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 se selecciona entre 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1 H-pirrol-2-ilo, 1 H-pirrol-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, ciano y halo,
donde alquilo inferior es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, y alcoxi inferior es un alcoxi lineal o ramificado, donde la porción alquilo contiene 1-4 átomos de carbono.
11. Una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Al menos un compuesto de fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 12, donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de mama metastásico, cáncer de próstata, cáncer de próstata independiente de andrógenos y dependiente de andrógenos, cáncer renal, carcinoma de células renales metastásico, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma bronquioloalveolar (CBA), adenocarcinoma de pulmón, cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo, cáncer de cuello del útero, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de piel, melanoma maligno, cáncer neuroendocrino, tumores neuroendocrinos metastásicos, tumores cerebrales, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto, astrocitoma anaplásico adulto, cáncer de hueso, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de tiroides, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de cerebro y leucemia.
14. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 13, donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
15. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 13, donde el cáncer es cáncer renal.
16. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 13, donde el cáncer es cáncer gástrico.
17. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 12 o 13, donde el al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable, se administra junto con un agente antlneopláslco.
18. Al menos un compuesto de fórmula 1 y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 17, donde el agente antlneopláslco es un Inhibidor de la proteína tlroslna cinasa.
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