[go: up one dir, main page]

HU228446B1 - Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof - Google Patents

Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU228446B1
HU228446B1 HU9901207A HUP9901207A HU228446B1 HU 228446 B1 HU228446 B1 HU 228446B1 HU 9901207 A HU9901207 A HU 9901207A HU P9901207 A HUP9901207 A HU P9901207A HU 228446 B1 HU228446 B1 HU 228446B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
pyrido
group
amino
carbamoyl
Prior art date
Application number
HU9901207A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Annette Marian Doherty
David William Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Jeffrey B Smaill
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228446(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUP9901207A2 publication Critical patent/HUP9901207A2/hu
Publication of HUP9901207A3 publication Critical patent/HUP9901207A3/hu
Publication of HU228446B1 publication Critical patent/HU228446B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

A találmány olyan vegyül etekre vonatkozik, amelyek a tiro·zin-kinázok irreverzibilis inhibitorai, A találmány tárgyát képezik ez ilyen vegyüieteket tartalmazó, a tirozin-kinázok irreverzibilis gátlására, valamint rák, atherosclerosis, restenosis, endometriosis es psoríasis kezelésére szolgáié gyógyszer· készítmények, továbbá a találmány szerinti, vegyuleteknek az említett gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásai is.
A rák általában az intracelluláris jelzőrendszer vagy a szignál-transzdukcíős {jelátalakítói mechanizmus megbetegedésének a következménye, A sejtek nagy számú extraceilnláris forrásból kapnak olyan instrukciókat, amelyek vagy arra adnak utasítást, hogy sejtosztódás történjen, vagy pedig arra, hogy ne történjen proliferácíó, A. szigmál-transzdukciós rendszer feladata az, hogy fogadja a sejt felületén ezeket az említett és egyéb szignálokat, bejuttassa a szignálokat a sejtbe, majd a jeleket továbbítsa a sejtmaghoz, a sejtvázhoz, a transzport- és a proteinszintézis.....mechanizmushoz,
A rákot leggyakrabban olyan defektussorozat okozza, amely egyrészt az említett proteinekben jelentkezik, amikőris a proteinek mutáltak, másrészt a sejtben lévő proteinek mennyiségének szabályozásában fejti ki hatását, miáltal a protein túlzott mennyiségben, illetve a szükségesnél kisebb mennyiségben termeSS. 69.S/DS P99CÜ207 2010. május lődik. Leggyakrabban, a sejtben van egy alapvető fontosságú károsodás, amely agy olyan szervi állapothoz vezet, amelynek következtében a sejtmag akkor is észlel egy proliferácíóra parancsot adó szignált, amikor ez a jel tulajdonképpen nincs is jelen. Sz a legkülönfélébb mechanizmusokon keresztül valósulhat meg. Időnként a sejt akkor is elkezd termelni egy, a saját receptorai száméra szolgáló autentikus növekedési faktort, amikor nem kellene; ez az úgynevezett autokrin hurokmechanizmns (autocríne loop mechanism). A szignált tirozin-kinázok segítségével a sejtbe juttató sejtfaluiét! receptorok mutációi iigand hiányában is aktiválhatjak a kinázt, és így olyan szignálok kerülnek továbbításra, amelyek valójában nincsenek is ott. Alternatív módon számos felületi kinéz túiexpresszáiódhat a sejtfelületen, ami azt eredményezheti, hogy gyenge szignál is indokolatlanul erős válaszreakciót vált ki. A sejten belül több olyan szint van, amelyeknél egy mutáció vagy túlzott expresszié ugyancsak azt eredményezheti, hogy ugyanilyen hamis szignálok kerülnek a sejtbe. A rák még számos egyéb típusú szignálrendszer-defektust is magában foglalhat. A jelen találmány olyan rákbetegségekre vonatkozik, amelyeket az előbbiekben említett három mechanizmus irányít, azaz amely mechanizmusokban szerepet játszanak az epidermális növekedési faktor receptor íepidermal growth factor receptor, EGFRs család tirozín-kínáz sejtfelületi receptorai. Ebbe a családba a következő receptorok tartoznak: az epidermális növekedési faktor (EGE) receptor (más. néven Erb-SÍ), az Erb~32 receptor, valamint ennek szerkezetileg aktív
Neu önkoproteín mutánsa, az Erb-83 receptor és az Erb-84 recepb 6 . <5:-) 6 /' DE
P9-S0120?' .... : .·» ·
2010. május ~
KA ·-.« ♦ ** * tor. Az alábbiakban ismertetett találmány szerinti vegyületekkel ezenkívül további más, az epidermálís növekedési faktor rs~ ceptorcsslád tagjai által irányított biológiai folyamatok is befolyásolhatók, illetve kezelhetők.
Az epidermálís növekedési faktor receptor CEGFR) két legfontosabb ligandja az epidermálís növekedési faktor íEGF) és az alfa transzformáló növekedési faktor <transf.ormi.ng growth factor aipha, TGFalfa). A receptoroknak látszólag csak kisebb jelentőségű funkciói vannak a felnőtt, humán szervezetekben, azonban a rákbetegségek nagy részében, különösen a vastagbél- és emlőrák esetén egyértelműen részt vesznek a betegség kifejlődésében. Az egymással közeli kapcsolatban álló Srb-B2, Erb-BS és Erb-B4 receptorok elsődleges ligandjai az úgynevezett Hereguii™ nők családjába tartoznak; egyértelműen bizonyított tény, hogy a rosszindulatú emlőrákban a receptorok mutációja és túlzott expressziója a legnagyobb kockázati tényező. Ezen túlmenőén a korábbiakban már az is bizonyítást nyert, hogy az említett receptorcsalád mind a négy tagja a család más tagjaival heterodimer jelzőkomplexeket képezhet., és ez szinergetikus transzformáló kapacitáshoz vezethet, amennyiben -a rosszindulatú daganatban a családnak egynél több tagja expresszálódik túlzott mértékben. A humán rosszindulatú daganatok esetén viszonylag gyakori eset a receptorcsalád egynél több tagjának a túlzott expressziója.
A rák mellett a restenosi-s is olyan betegség, amelyben nemkivént sejtproliferácíó történik. A restenosís a simaizomsejtek proliieráclőját foglalja magában, A restenosís jelenti a coronaria angíoplastioával és más gyógyászati eljárásokkal δδ <€3δ/De 33301207 203.0-, üiá ) U -3 együtt járó egyik legnagyobb problémát. Az elzáródott artériák következtében fellépő szívbetegségek kezelése során az az eldugult; coronaria artéria kitisztítása érdekében végzett ballon angioplasticán átesett betegek esetén 0-6 hónap alatt a betegek körülbelül 30-50 %-ában fellép a restenosis, Az igy kialakult restenosis- igen nagy mértékben fokozza a betegek morbiditását, illetve növeli az egészségügyi ellátás költségeit.
A restenosis folyamata az erek, ezen belül az artériák és a vénák sérülésével kezdődik, majd trombogén, vazoaktiv és mi-·· t.ogén faktorok szabadulnak fel. Az endoth-e-l.ia.lis és a mély érsérülések vériemszke-aggregáciőt, thrombus-képzödést, gyulladást, valamint makrótágok- és símaizomsejt-aktivácíöt okoznak. Ezek az események kiváltják a növekedési faktorok és a eitokinek termelődését és felszabadulását, amelyek azután felgyorsítják a saját szintézisüket és a t; a rget se j bekből történő szabaddá válásukat, Ily módon egy növekedési faktorokat, például EGF-et, vérlemezke eredetű növekedési faktort ÍFDGf· vagy fibroblaszt növekedési faktort ÍEGFj magában foglaló önfenntartó folyamat indul be. Ezekben az esetekben igen hasznosak volnának a szignál-transzdukciős reakció-sorok, különösen a tirozin-kinázok, így az EGE,· a EDGF, az FGF vagy az src tirozin-kinázok irreverzibilis inhibitorai,
A psoriasisnak mint profilerativ bőrbetegségnek jelenleg nincs igazán jó gyógymódja. A kezelés során gyakran alkalmaznak rákellenes szereket, például meéhotrexate~ot, ezeknek azonban veszélyes mellékhatásaik vannak, emellett a toxicítás miatt csak erősen korlátozott dózisokban alkalmazhatok ezek a szerek,
66,636/DE i? 39Ο 12 G ...» * * * * *
2δΐδ. május ” „ «* ·,:.w, ♦ ♦ Φ* * X* * ilyen mennyiségekben viszont nem igazán hatásosak. Általános 'vélemény szerint a psoriasisban a CGFaifa az elsődlegesen túltermelt növekedési faktor, mivel a TGFalfát túlexpresszálő transzgenikus egerek 50 %-ában kifejlődik a psoriasls. Ez arra utal, hogy az epidermális növekedési faktor receptor jelzőrendszernek egy jó inhibitora felhasználható antipsoriaticus szerként, előnyösen — de nem szükségszerűen · helyileg (topikáilsaní végzett kezelés során.
Az irreverzibilis tirozin-kináz inhibitorok a reverzibilis inhibitorokhoz képest különösen előnyösek, mivel az irreverzibilis inhibitorokat felhasználhatjuk a tirozin-kináz prolongált szuppressziójára, amelyet csak a receptor re-szintézis (újratermelődés) normál mértéke korlátoz.
Az src tirozin-kínázokoak a rákkal és a rsstenosis-sal kapcsolatos biológiai folyamatokban betöltött szerepéről további információk találhatók az alábbi dokumentumokban.
Benjámin, C. W. and Jones, ö. A.Pia telet-Déri ved Grosvth Fdotor Stimuiates Crovtft Factor Receptor Bindidg Protein-2 A.s~ sociation hitr Src Fr Váccal a r Cnootb Abscle Cella”, JBC, 269,
30911-30916· (1994).
Kcvalenko, M, et al., ’'Beieotivo Pl a telet-Bori ved Grovth Faetor Receptor Kinase Bionkéra Beverne Cís-traneformatioh,
CiOíOSR Rss., 54, 6106-6114 (1994),
Schwartz, H. S., et al,, The Restenosis Faradig® Reviszed; An Altemafi.ve Proponál fór Celiular decbanisria, G.
Am. Coói.< CareuOZ. , 20, 1284-1293 (1992) .
bibby, P. et al., Cascade dódéi bor Beatenosls - A. Ebe6 δ.596/DE f?9tCÍ2Ű'? 2010. május oiai C'ase of Átherozclerosís frogression, Cirsulat'íOu, 86, 4 7-52 (1992).
Az EGE tirozin-kinázoknak a rákkal és a restenosíssal kapcsolatos biológiai folyamatokban betöltött szerepéről további információk találhatók az alábbi dokumentumban,
Jonathan Blay and Moriey D. hoilenberg, neteroiogous Reguláidon Gf FGF Receptor Function In Cu.lt ured Aortic Scooth
Huscie Cella”, Eut, J, Ehrruacol,, Hot. Ihalurvu.. Sec?., 172 (1} , I7 Fi 98 3 5 .
A következő dokumectumokoan olyan információk találhatók, amelyek azt bizonyítják, hogy az EGE-hez vagy az EGFR-hez kapcsolódó antitestek in vivő tumoréilenes aktivitást fejtenek ki,
Mcdjtahedi, H., Sccles, S., Bon, G., Styles, J., Dean, Cl, ”Immunotherapv Of Humán Tumoar Xenogxafts Overexpresoinc The BCF Receptor Hat Antibodies Fhat Block Grovth Fa-ctor-Reoeptor J'nteraction’F Br. u, Carcer, 67, 254-261 (1993) ,
Kurachi, H,, Mooishíge, Ki 1,, Amemiya, K., Adachi, H., Hirota, K., Miyafce, A., Tanizava, O, , ”i'mportancs Of Transforning Grovth Fsctor Alpha/Ep ide rnzl Gzowth Fectcr Receptor
Autocrine Grovtk Afechanism In An Óvárion Canoer Cell line Γη
Vivő”, CaucerRss., öl, 0956-5959 (1991).
Hasul, H,, Moroyama, T., Mendelsohn, J., Meehanism Of Anti tumor Activity In Míce Fór Anti-Epidernai Grovtb Eactar Receptor Monocionai Antibcdiea k'itn Oiffercnt Fsotypes, Caecek Rés., Iá, 5592-5598 (1986),
Rodeck, U,, Rerlyn, M., Herlyn, D., Molthoff, CF, Atkinsón, B., Vatelin, M. , Stepiewski, 2., Koprowski, H, , Tumor fe fe,fe 3 6ίDK PS9Ö120?
DG 10. n-apis
GroKbh Modulétion Py A MonoéIcna X Antibody Td The Dpudermal Groivth Dactor Receptor: Immunoiogi oaXly Media fed And Drfector Coll--Independent Fffects, C&ncer Rks. , 17, 3692-3696 (1937) .
Guan, B., Z'hou, T., Wang, öi, Hoang, P., Teng, W«, 2ha.o, PH, Chen, Y., Sun, Y,, Grcnvth Inhibi tion Of Humán Hasophanyn geal Car-cinoma In Afhymic Mice By Anti-Spidermai Grcnvth Dactor Receptor HonocIonaX Artidodiec, Idtsknat. J. Csll Clűo., 7. 7-(7253 (1989),
Másul, H., Kawamoto, T.f Sato, J. D., Wolf, S., Sato, G< ,
Hendelsohn, J,, Grcívtb Inbibitio-n Of Humán Tumor Cella Xn
Athyuio Mice Sy Anti-Epiderffiai Grovth Dactor Receptor .Monoclonal Antibodies, Cnocts Rss., 44, 1002-1007 (1984)· .
Az alábbi dokumentumok a protein tirozin-kináz inhibitorok tumoréilenes aktivitását mutatják be,
Buchdunger, £., Trinks, 8., Mett, H., Regenas-s, Ü., Muller, M.f Hever, McGlynn, B,, Pinna, L.A., Tralier, Ρ», Lydon, N,
S., 4,5-DiarniXinpphf'bráXi.midé.'' A Protein Ivroeine Ki nase Inhibitor With Sefectlvlty Fór The Fpidermal Grovth Dactor Receptor Signai Transdnction .Patbeay And Pótért In Vivő An~
ti torior Acti vi ty , PROC. ÜSKD. Acss, Sor. USA, 97, 2334-2338
(1994).
Buohdunger, E, , Hett, H., Irinks, u., Regenass, U.,
.Mu.ll.er, H., Hever, ) Beiisteín, Wírz , S., Sebnéldér, P„,
Traiier, P,f Lydon, H., e 4,5-Bis fi -Dlcorcenilinó 9 Phthali:mide; A
Belective Inhibitor Of The Bpideruei Orouch Dactor Receptor Si.gn.al Trensduction DathJv'ay Witk Pctent In Vivő Mdd Antitomor Acüivity, Cdikicad Cakckk Edseakck, 1, 513-821 (1995),
66:. ¢ 3 6 / BE 23301237 2Q10 , ntjus
Az 5 45 105 , , sz 5 475 091. és az 5 4 09 930. számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi, leírásban,, valamint a WO
95/13771. és a WO 95/19970. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek a tirozín-kinázok reverzibilis inhibitorai. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti vegyületek, amely szerkezetileg is eltérnek a fentiekben hivatkozott dokumentumokban ismertetett vegyületektől, a tirozin-kinázok irreverzibilis inhibitorai.
A jelen találmány (1) általános képletű vegyületekre
r?
-— amelyek képletében jelentése -D-E-.E általános képletű csoport, és jelentése -S.R általános képletű csoport, halogénatom, -OR4, -NHR-' általános képletű csoport vagy hidrogénatom,
jelentése -D-E-F általános képletű csoport;
jelentése oxíosoport,
R* δ6.696/SE 3330120?
»** * ~ΝR4
Εζ· Η
-Ν~—ΝR2
I
-Ν—Ο>χ * *» ♦
jjd R'
-íjl- -C- ~~0~
T y V V
£i f n. z
τ ί
Η
R >^~ς ι I
Η Η
-Ö-S~CΗ , Η általános képietü csoport vagy nincs jelen; jelentése karbonil-, sxuláonil~, szultáni lesöpört vagy
ÖRZ általános képietü csoport;
ή θ | θΓί. ΐ’’ Θ S vt 2·η5 τ
χ?1 Η:
Τ I
-c^c~c ί
, vagy Η általános képietü csoport, aszal a megkötéssel, hogy ha £ jelentése szulfinil
Rz * Jó — <~·
Λ.Χ fonál csoport, akkor D jelentése Η H vagy H általános képietü csoporttol eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy X jelentése hidrogénatom, hádroxicsoporttól vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttól eátér, ha (i) p értéke ö; és (ii) Y-W-CO-Fi csoport, ahol Fa jelentése -OC-St, vagy C(RV) ~C (P?*) csoport, ahol S1 hidrogénatom, á-6 szénatomos alki lesöpört., feni lesepert, ka rboxi.csoport, -1-οχο~(1-β szénatomos) alfcil--- vagy {1-6 szénatomos} -alkexikarboníl-csoport; R1' hidrocíénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesöpört, R“' hidrogén6β·. ő96/D£ FS1Ö120·? 2019. -lju® atom, 1-6 szénatomos aikil-, ka.rbox.i-, l-β szénatomos skoxikarbon! I-, fenil-, 1-oxo·- (1-6 szénatomos)-alkiicsoport, vagy -CH«CH-(1-6 szénatomos) alkiicsoport; és (iii) Z2 és mindegyike hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, .1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluormetil-, h.idro.x.i-, ami no, eiano és 1-6 szénatomos alkozi-karbonil-csoport valamelyike;
R jelentése hidrogén-,· halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiiesoport;
a 4
R~d Rw és R' jelentése egymástél függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, -(CHzín~^~PÍPer^úil,
.....(C H 2) - 6} - pl pe r a z i n i 1,
- (C.h-2 )n-.Ni^piperazinil [Rg- I1-6 szénatomos aikil) ],
-(CHy? n-N-pirroiidinii, - (Cii? * r;-pirídil,
- <CH2Í r,~^“im.idazolil, - (CHy)^-imidazolil,
- ÍCH?) n-N-morfollno, - (CHg) n-H~t iomor.fbli.no,
-(CHj) n~N-hexahidro.azepi.nii. általános képletű. csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkiicsoport, amelynek szubsztítuensei a következő csoportok közül kerülnek kivá.'lasztásra: hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános képletű csoport, ahol
A és 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, -(CH^s^-OK, (CH2)-n-N-piperidil, - (CH2)O-N~piperazinii,
- (CH2)n”Ni~plperaziniiΓΝ4—íl-β szénatomos alkii.) ), - (CR'2} n~N“'pirroliöinil,
S S .. € 96 / S E
990-1207 010-, május
- (CH2í n~N~piridiI, --(Cfíg) a”.imidazolil vagy
- (0¾? n-N-imáa*oiii általános képletü csoport;
'! 2 2
2'f Z“ vagy 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, 3-8 szénatomos cíkIcalkiicsopcrt, 1-6- szénatomos aikoxícsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxícsoport, nitrocsoportf l-δ szénatomos perfluor-aikil-csoport, hidro-x lesöpört, 1-6 szénatomos aoil-oxi-csoport, aminocsopoct, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, dl(l-δ szénatomos aikil}-amino-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-amíno-csoport, dl(3-8 szénatomos .clkloalkil} -amino-csoport, hídroxí-metil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, cíano-, azídocsoport, 1-6 szénatomos aikil-tic-csoportf 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-oso— port, 1-6 szénatomos alkil-szolfoníl-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkii-tio-csoport, 3-8 szénatomos clkloalkil-szulfinii-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoport, merkapf©csoport, (1-6 szénatomos aikoxi)'-karbonil -csoport, (3-8 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-cso·port, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikioalkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;
R° jelentése hidrogén-, haiogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-alki1-csoport, 1-6 szénatomos 1,1-difIuor-alkíl-csoport, 1-6 szénatomos alkiiosopotfc, - (0¾) n-N~'pipstidíi,
- (db)n~pi'perazlnii,
- (CH?)η-Νΐ-plperazinil(h.p-(1—6 szénatomos· aikil}],
- (CHg) rv-N-pirrolidinii, - (CKz) n-pirldil,
- (Ctb) n~N~imídazolil, - (0¾) n-N-morfolino, <··.? bj
66.6367 DE 3301207 QIC, Ktájus
- (CHv) n~N~tiomorfoldno általános képletö csoport, vinilesöpört, 2--(1-6 szénatomos aikíl) -vínil-csoport, ~ (CHj) n~K~hsxahidroazepírsil, - (CH2)n-NH2, “ Í'CH2> n-NH~ ξ1-6 szénatomos alkil) ,
- (CH;j} n-h- (1-6 szén-atomos alkll) 2 általános képletö csoport, 1-6 szénatornos 1-oxo-alkil-csoport, karboxiesoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-csoport,
A-(1-6 szénatornos alkll)-karbamoí1-csoport, adott esetben sznbsztituált fenilesoport, ahol a szubsztituáit fenílcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubszti'3 7 3 tuart 2“f Z~ f Z csoporttal vagy egy vagy tömb nitrogén-, oxigén-, kén- vagy foszforatomot tartalmazó monocíklusos aromás gyűrűt tartalmasé beteroarilosoporttal, és valamennyi 1-6 szénatornos alkilosoport adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal vagy -RAB általános képletö csoporttal szobsztituált, ahol A. és- 3 jelentése a fentiekben meg határozott;
R° jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatornos alkilosoport;
’í u) jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
n. értéke 1, 2, 3 vagy 4; és ρ értéke 0 vagy 1 — és gyógyászatílag elfogadható sóikra vonatkozik.
Az (1) általános képletö vegyületek egyik előnyös formájáΊ ·>
bán 2'“ és 2“ jelentése hidrogénatom, és 2~ jelentése halogénatom.
Az (1} általános képletö vegyületeknek egy még előnyösebb formájában 22' jelentése brömatom.
6W 69&/DE PS902207 2010. raé'ius
X*$» > * « y» · » » « :* * * » ♦ *S « * ® * « « M ♦ X ♦«·*
4> ¢. « « > x« »
Az (1) általános képletű vegyületeknek egy további még előnyösebb formájában a bromatom a fenilcsoport 3-as vagy méta-helyzetében van.
Egy további előnyös megoldás értelmében Z~ jelentése hidrogénatom, ΖΛ jelenfese fluor a tóm, és Z’5 jelentése klóratom.
Egy további még előnyösebb megoldás értelmében Z~ jelenté7 7 se hidrogénatom, Z“ jelentése fiuorstom, és 2 jelentése klóratom, ahol Z'“ a fenilcsoport 4-es helyzetében, és Z-> a fenilcsoport 3-as helyzetében van.
Az íi, általános képleté vegyületeknek egy további előnyös R2O CHR5 'megoldása értelmében X jelentése -N-C-C-R-*· általános képletű csoport, és Y jelentése hidrogénatom, vagy X jelentése hidroR2O CHR~ génatom, és Ύ jelentése -W-C-C-R^· általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében Y jelentése -D-E-F általános képletű csoR2 0 A1 R5 —N-S“C=CH
RZQ R·4· R-, :!
-N-Cvao port, és -D-E-F jelentése
R2 O R1 R5 —N —P~ C~CH
ŐR általános képletű csoport.
Az (1) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében X jelentése -D-E-F általános képletű cső14
66.636/CE t'3 §01207 2010. rfiájvs
N™S~C~CH port# és -Ö-S-F jelentése vagy
R2 0 R~ R5
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében R jelentése hidrogénatom.
Az (!) általános képletö vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében ¥ jelentése -D-E-F általános képletö csoport, és X jelentése -O-dob;K~morfoiino általános képletű csoport .
Az (!) általános képletö vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében R'? jelentése kurboxicsoport, (.1-6 szénatomos aikoxi;-karbon!1-csoport vagy l-β szénatomos alkilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében X jelentése -D-S-F általános képletű csoport, és Y jelentése -0- (CH?>R-morfolino általános képletű csoport ,
Az \1; általános képletű vegyületeknek egy további előnyős megoldása értelmében Y jelentése -D-E-F általános képletű csoport, és X jelentése -0- < CHy} π-Νχ-pip-eraziniI. [N4-(l-δ széna romos alkil)) általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös megoldása értelmében Y jelentése -D-E-E' általános képletű csoport, és X jelentése -0-íCHg} ;-,~imídazoiii általános képletű csoport.
66.696 ./2:2: 9990122?
Ö16, ;;ü ;j aí
Sgy másik találmány szerinti megoldás (11) általános képletű vegyüietekre s1
Q (XI) — amelyek képletében
Q jelentése (
N általános képletű csoport;
p értéke 0 vagy 1;
X jelentése -D-E-F általános képleté csoport, és i3 4 <
Y jelentése -SE'., -QE', ~HHR általános képletű csoport vagy hidrogénatom, vagy ,s * jelentése -SE, -OR j -NSRW általános képletű csoport vagy hidrogénatom, és
jelentése -D~ E-F á11a1ános képletű csoport;
jelentése oxiesopprt,
'•', -»’··. r ? f
Sí2 T iJ? Ö R2 ί -c—jj- -C—-Ö~ 1 ί· ( ~y—ς...
-N~z Η , ~N—N- ; _N—ο-, H K , Η Η , Η Η ,
|2 ~°T -s-γ
Η , K általános képlete csoport vagy nincs jelen; jelentése karbon!1-, szoltoníl~, szolfinílesöpört vagy βδ-f96/tS i?9S0i2Q? 2010. mádvs
OP>' általános képletü csoport;
j elöntése
Tí
-c-ς
X1 Pr'
-C~C~í
K , -RásC-R3 vagy H általános képletü csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ta E jelentése szulfinil- vagy szül·
TT -°i .
fonlicscport, ekkor D jelentőse Η H vagy H aitaisno.
képletü csoporttol eltérő;
h át jelentése hidrogén-, halogénatom vagy 1-6 szénaromos al kiscsoport;
r\ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ~(CMg)η-Η-ρ1ροζidil,
-(6¾)n~M~piperazinil,
- ÍCHy) n-h·;-píperazinii í p£- (1-6 szénatomos alkil) ] ,
- (CH? } n-N~p.irrolídiní1, - (CH? ? tl-pí ridí 1,
--.(0¾) ^•-tt-ím.idazoiil, - (CH?) imidazoi 11,
- (6¾} n“N“morfoiÍno, - (OH? > n~N~tiomorfölino,
- (0¾} j-j-N-hexahidroazepiníi általános képletü csoport, vagy szubsztituáit 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek szufosstituensei a következő csoportok közül kerülnek kivé t
lasztásra: hidroxi-, amínocsoport vagy -N-B általános képletü csoport, ahol
A és ü jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, δ δ.6' θ δ / DS .. .
F590X2.07 η. ·*’* * ·«
2010, május ~· ♦/ ‘ ·♦
l.-o szénatomos alkilcsoport, - 0¾; n~0H;
- (CHg) jy-R-piperidíl, ~ {CH2) n-í4-piperazinii,
ÍCH2) n~fh-plperazinil ['^4- (1-6 szénatomon alkil/j f -ÍCH25n-N~pirrclidínil,
-(CH2)n-N-pirídil, - sCHj?n-imidazolí1 vagy
- {Clb) n-N-ímidazolil· általános képleté csoport;
E' , E~ vagy E~ jelentése egymástól, függetlenül haiogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alközicsoport, 3-8 szénatomos cíkloslkoxicsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos perf1uor-alkil-csoport, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos aoil-oxi-csoport, aminoosoport, 1-6 szénatomos aikil-amino·--csoport, di(l-6 szénatomos alkil) -ami no-csoport., 3-8 szénatomos cikloalkii-amino-csoport, di.(.3-8 szénatomos cikioalkil)-amíno-csoport, hidroxí -metil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, oiano-, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkí1-tío-csoport, 1.-6 szénatomos alkíl-szuifinil-csoport, 1-6 szénatomon alkll-szulfonil-osoport, 3-8 szénatomos cl.kloalkli-tio-csoport, 3-8 szénatomos clkloalkil-szulfinil-csoport, 3-8 szénatomos eikioaikii-szulfonil-csoport, merkaptocsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)'-ksrbonil-csoport, (3-8 szénatomos cikloalkoxi} -ksrbonil-csoport, 2-4 szénatomos alkenilosoportf 4-8 szénatomos cikloalkenilosoport vagy 2-4 szénatomos a.l ki mi les opo r fc;
R' jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos per fluor -alkil-csoport, 1-6 szénatomos 1,1-difiuor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - ;Cü2; n~N~píperidíl,
X*
66.636/DE 33901307 2010, -nájtiiS
- ( C H 2 ? n - ρ ί pe r a z i η 1 1 , ~ (CHg)n-hi-piperazinilífh-(1-6 szénatomos alkii)J ,
- (CH^í n-N-pirroiídinil, ~ (6¾) n-piridil,
- (CHV) n-N-imidazolil, - (6¾) n-N-morfoiino,
-(CHy)n~K-tiomorfollno általános képletű csoport, vinilesöpört, 2-(1-6 szénatomos alkii)-viníi-csoport,
- (6¾) n-N-h-exahidroazepin.il., -(6¾) n^2'
- (6¾) n-ER~ (1-6 szénatomos alk.il),
-(6¾)n~h~(1-6 szénatomos alkii>2 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoport, karboxiesoport, (1-6 ssénatomos alkoxi) -karbon.ILI-csoport,
A-(1-6 szénatomos alkiiJ-karfcamoil-csoport, adott esetben szubsztituált feniiesoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szübszti™ 7 ? 3 tuált E“, E csoporttal vagy egy vagy több nitrogén-, ο-xigén-, kén- vagy foszforatomot tartalmazó· mono-ciklusos aromás gyűrűt tartalmazó- heteroarilcsoporttai,
-és valamennyi 1-6 szénatomos aikilosoport adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal vagy -RAS általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol A és B jelentése- a fentiekben meghatározott;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiicsoport;
és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 · ··· és győgyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A (II) általános képletű vegyüietek egyik előnyös formája; 9 9 bán E' és E~ jelentése hidrogénatom, és- E~ jelentése halogén19 δ δ . δ § 6 / ΟΕ 993012QO 2:010 , május atom,
A (XX) általános képietü vegyületeknek egy még előnyösebb formájában a halogénatom brómatom,
A (11) általános képietü vegyületeknek egy további még előnyösebb formájában a brématom a feniicsoport 3~as vagy méta•helyzetében van,
Sgy további még előnyösebb megoldás értelmében Ed jelenté-, se hidrogénatom, E jelentése klóratom, és Ed jelentése finoratom.
A (11) általános képietü vegyületeknek egy további előnyös formájában Q jelentése
általános képietü csoport, és X jelentősé e2ö r1 r5
I II I I —N~€~C“CH csoport, és Q jelentése
általános képietü csoport, és X jelentése
6 , .6 9 6 / CS 23301207 2010. válás
—W-C-C-CH általános képletű csoport, vagy
R2 0 R1Rm I H I l ~N~S~C~;CK általános képletű csoport.
Egy másik találmány szerinti megoldás (Ili: általános képletű vegyűletekre
a.me.. v e ο κ e ;,·j. e ο « ο e π jelentése
vagy
általános képletű csoport;
értéke 0 vagy .1;
jelentése -D-E-F általános képletű csoport, és 4 2 7 jelentése --SRI, -OR', -NHR általános képletű csoport vagy
6S.696/üE
ΓRáül 2GO 2010. május ♦ ·* hidrogénatom, vagy jelentése -SR-1, ~QR\ -NHE'' általános képletű csoport vagy hidrogénatom, és jelentése ~D~-S~F általános képletű csoport;
jelentése oxícsoport,
F? H
P? H ,2
-N- ; H f ~N—N- , ~N—Op? 532 •r*- -n
Tf
Η K r ~sr
H f H általános képletű csoport vagy nincs jelen;
1,
E jelentőse karbonra-, szuafonricsoport vagy OK' artaianos képletű csoport;
F jelentése ff5 ΐ f ~c~c ~e~e~g ί _ c 1
H f “C-C-F vagy H általános kepleta csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szalfinil- vagy szolTT r
~G-C~
K általános fonilosoport, akkor D jelentése Η H vagy képletű csoporttól eltérő;
R jelentése hidrogén-, halogénatom vagy l-ő szénatomos alkilcsoport;
R , R és R jelentőse egymástól függetlenül hidrogénatom, i~fe szénatomos alkilcsoport, - (CHj)g.-h-piperiődl,
SS.tSf/DE F990 ;.2Q0
2010, üiájiSis
- (CHy) n~H~pipsrsziniI,
- (CH?5 p-if’ -piperazinii (H4- (1-6 szénatomos alkil; ),
-ÍCHy)β-Ν-pirrolídiníi, ~(CH?)n~piridil,
-(CH2>fi-N-imidazolil, -(CH?)n-imldazoiii,
- <CH'2) nb-morfolino, - (CHg)n~N~tiomorfolino, ~ (CB?) n-N-hexahidroazepiniI általános képletű csoport , vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek szufesztituensei a következő csoportok közül kerülnek kivát lasztásra: hidroxi-, aminocsoport vagy -5J~B általánoskápietá csoport, ahol
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n~0H,
- (CHg)n-N~piperidí1, -(CH?}S“H~piperaziní1, ” (CB?) n-H?-~pf per színi 1 [Νή- (1-6 szénatomos alkil) 1 , - (Cll·?) n-B-pirrolidirdlf ~ (CHgAj-á-píridil, ~ (CH?)?-imidazoiil vagy
- (CH2) rj-B-imidazolii általános képletű csoport;
-· ? 3
E~, B~ vagy S jelentése egymástól függetlenül haiogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilesöpört, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cíkloalkcxicsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos perflnor~alk.i..l-csoport, hidroxiosoport, 1-6 szénatomos a-cii-oxi-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, dí(l-€ szénatomos alkil)-aminc-csoport, 3-8 .szénatomos eik.loa.lkil-amíno-csoport, dí(3-8 szénatomos ci klo-al ki 1) -smino-csoport, hidroxí-metii-osoport, 1.-6 szénatomos acilcso66.6 56 / ΟΕ 9996120:7 2:610,. május
23:
port, ciano-, azídocsoport, 1-6 szénatomos aikii-tio-csoport, 1—6 szénatomos alkil-sznitinii-esoport, 1-6 szénatomos alkll-sznlfonil-osoport, 3-8 szénatomos clkloalkil-tio-csoport, 3-8 szánatomos oákioalkil-sznlfinil-csoport, 3-8 szénatomos eikloalkil-szuifonii-esoport, merkaptocsoport, (1-6 szénatomos: alko.xi.)-karbonil-csoport, (3-8 szénatomos cikloa ..IkoxI)-karbonil-csoport, 2-4 szén atomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkenllcsoport vagy 2~e szénatomos alkin!lesöpört;
R’ jelentése hidrogén-, halogénatom., 1-6 szénatomos perflnor-alkíl-csoport, 1-6 S2énatomos 1,l~difinor-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilesoport, - (C^)n-N~plperidil,
- (0¾) j-.-piper.azin.il,
- (0¾) η-Νχ-pipezazinil [N,/-(1-6 .szénatomos alkil) > ,
-(0¾)n“h“pírrolidxnií, - ((3¾)n-piridil,
- (CH?) ”n-imidazo 1 i 1 , - (CH 2) F; - N - mo r f cl i η ο,
- (CHz) p-N-tiomorfoIino általános képlett -csoport, vinílesöpört, 2-(1-6 szénatomot alkil)-viníi-cscport,
- (0¾ ) n~H~hexahídroazepin.Íl, - (CH?) ,,-1)¾,
- (0¾) n-NH-<1-6 szénatomos alkil),
-(CH2)n”N~(1-6 szénatomos alkil)2 általános képleté csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-alkil-osoport, karboxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-csoport 3?- (1-6 szénatomos alkil)-karbamoi 1-csoport, adott esetbe sznbsztituált fenilosoport, ahol a sznbsztituáit fenílcso port egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szufosztr
7 η . .....
máit Z ? Γ, Z csoporttal, vagy egy vagy több nitro tű. S36/DS 23301207 20:10. váius gén-, oxigén-, kán.-· vagy foszforatomot tartalmazó mono-ciklusos, aromás gyűrűt tartalmazó heteroariicaoportés valamennyi 1-6 szénatomos· alkiicsoport adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal vagy -NA3 általános képletű csoporttal szubsrtituáit, ahol A és B jelentése a fentiekben meghatározott;
Rö jelentése hidrogénatom vagy l-δ szénatomos alkiicsoport; és n értéké i, z, 3 vagy 4 -— és gyógyászatilag elfogadható
A (Hl) általános képletű veoyűleteknek egy előnyös forrni j'ában Q jelentése sóikra vonatkozik.
I vegyületeknek egy előny;
általános kép1etű csoport.
A (111} általános képletű vegyületeknek egy további nyös formájában Q jelentése
talános kétűetű csooort át. S 3 S / DE 3330120
010. május
A (III) általános képletö vegyületeknek egy további előnyös formájában X jelentése
R2 0 R-- R5
I I i 1 —N-C-C-CH általános képletö csoport.
A (III) általános képletö vegyületeknek egy további előΊ z '· nyös formájában S és E“ jelentése hidrogénatom, és S” jelentése bromatóm.
A (III) általános képletű vegyületeknek egy további oldnyös formájában El jelentése hidrogénatom, E” jelentése klóratom, és E' jelentése fiaozatom.
A (III) általános képletű vegyületoknak egy további előnyös formájában X jelentése·
R2 0 R1 R5 I 0 I í ““K-C-'-C-CH általános képlete csoport.
Egy további előnyös megoldás érteimében Q jelentése €~ -szabsstitusit bensőtlene[3,2-d]pirímidin-4-il-csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy (Ij, (II) vagy (III) általános képletű vegyületet, és gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
A találmány további tárgyát képezi egy (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyüietnek az alkalmazása rák kezelésére szolgáié gyógyszerkészítmény előállítására.
SS.696/DE 69302207 200.0. május ·'*> <s <£.. V
A találmány további tárgyát képezi egy (I), (II· vagy (III) általános képletű vegyületnek az alkalmazása restenosis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előáll írására.
A találmány további tárgyát képezi egy (!}# .(II) vagy (III) általános képletű vegyületnek az alkalmazása psoriasis kezelésére szolgáló győgyszerkészitmény előállítására.
A találmány további tárgyát képezi egy (T.) , (II) vagy (III) általános képletű vegyületnek az alkalmazása atherosoierosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány további tárgyát képezi, egy (Ι)-, (II) vagy (III) általános képletű vegyületnek az alkalmazása endometriosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány további tárgyát képezi egy (1), (II) vagy (111) általános képletű vegyületnek az alkalmazása tirozin-kinázok irreverzibilis gátlására szolgáló győgyszerkészitmény előállítására,
A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az alábbi.
vegyületek;
N~ ( i- (z-brém-anilino) --píride) 4„ 3-djpirimidin-7-il) -N- (3-morfolíno-propii)-akriisavamid;
N-{ 4- (3-brém-anilíno) -pirido [3f 4-d]pirimidln-S-il) ~N~ (.3-m.orfollno-propil)-akriisavamid;
N-(4-(3-brőm-anilíno) ~7~klnazoiinil]-akriisavamid;
N- (4- (3-brőm-aniilne) -7~kin.asol.inil] -ti- (3-morfolino-propil)-akriisavamid;
'£·£.» & /.DE
99901 20'7 2 0 ED, májúi?
** * x * * * « *
3-( [4-- í3-bróm-anilíno3 -7-kinazolinilj-karbamoii}-akrilsav;
etil - 3- {(4- (3-brÖKí-anilino) -7-kinazolinil ] -karbamoil} -akrilát;
N-[4-{3-foróía-anilino} ~7~kinazol inil} ~2-fon ténsa varsád;
N - {4- {3-bróm~aniiino s ~6~ ( {3-morfolino-propil · -amino] -7- k í .n a ζ ο 1 ί n i 1} - a k r 11 s a v am 1 a;
N- [4-.(3-metil-aniüno·) -7~kinazolin.il 1 -akrilsavamid?
N- [4~ (3-klőr-anilino) -7-kinazoiinil] -akríIsavam.id;
N- [4~ (3-bróm-axnilíno) -7-kinazoIinil] -metakrilsavamid;
d- [ 4- (l-fonőm-anilinói -7-k Ina zol in 111 -viníi-szulfonsavamid,
N-{4- (3-klór-aniiínoj -S-kinazolinil ] -akrí 1 sav amid;
N'~ (4- (3~metil-anilíno) -S-kinazolínil] -akrilsavamid;
N~ < 4 —.[ 3— I krif iuor-mefeí1 > -anilino] ~6-kínazolinil I -akrilsavaraid ;
Ν-Γ4- (3~bróm-anilino) -7- (3-r«orfolino-propoxi)-6~
-k1naζο1ini11 -a kr i1savamid;
N- [4- (3~metii-sniiino? -7- (3-morfoiino~propoxi} --S- k i na ζ ο 1. i n 113 ~ a kr 11 s a vám i d;
fo~ ( 4- i3~m-et-il-anilino) -7- [3- I 4-metil-l-piperasiniI} -propoxiJ -6-kinazo.lin.il} -akrilsavamid;
d- ; 4 - (3-brőm-anil'.ino < -7- [3- (í-metíl-i-piperszinilj -· pr o p ox 1 J - 6 - k i n a zo .1 i n i 1 ) - a kr i I s a vám i d;
N-{ 4-{3~bróm-a.nilino] -7-(3- (1-iBiídazoIil) -propoxi] -6- kioazoiinü } -akrilsavamid;
d~ (4 - (3-bróm-an.ilino) -7 -14~ (diniét ií-amino) -foutoxi] ~S- ki na zoiin i 1} -a.kr ί 1 sa.vami d;
66.SS6/DE PSÜ012Q7 2öii. má j us
N- [4- {3~bröm~anílinó) -G~fcinazolin.il} -N-( 3-m.orf olino-ρ r op11 fc- a krϊ1savemí d;
'N- [4- {s-brdm-aniiino) - 7-ki na zol in 11 ] -vinil-sznlfonsavamíd;
ti- (4- {3-brÓKi-ani..lino): -G-kinazoiinil ] ~4 ,4,4-triflnor-S-2-bút én ss vam id;
d- [4-{3-brő®-aní.lino)~G~kinazolin.il 1 -propi.nsavamid; d- { 4~ ( 3-bróm-aniii.no) -pirido |4,3-d] pirimid.in~?~ii} -akr Γ1 sav-amid;
d~ { 4- {3-foróm-ani.l.i.n.o) -pirido·: 3, 4-d] pirim.idin-6~.il} -akrí.lsayam.íd;
N- {4 - C3-metil-and linó) -pirido (3,4-d.) pirimidin-6~il} ~ a kr i1s a vám i d;
N-{4-{3-brőm-aniiino·-pirido[3,4-d]pirim.idin-6-iI}-d-metil-akrilsavamid;
N- { 4- (3~bróm~aniiino) -pirido(3, 4-dj pirimidin-G-il}-metakrilsavamid;
d~{ 4~ < 3-brórR-anili.no}. ~pir.ido[3, 4~dlpirim.idin~6.~il }-viníl- s z η 1 f ο n. s a v a m i d;
d- { 4 - {3-brő-Tn-aní ii.no) -pirido [3, 2-d] pirím.idin-6-il} - a k. r i 1 s a várni d;
d- { 4- {3-bróm-anílinó; -benső íbj tieno [3,2-dj pírimidín-S-il} -akrilsavamid;
d-{4-(3-bróm-anílinó)-benső[b]tieno[3,2-d}pirimidin-6-ίΙ} -a krl isavamid;
N-{4-(3-bróm-anilino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-ϋ} -akri1savamiá;
66.64S/nE P43Ö 62 67 2616. zí&S\í&
R- M- ( 3'-b.róm~ani.li.no) -6—kinazolinii ] ~2, 3-buta árén savamra:
R~(4~ (3~b.rom~ani.lino} -6-kinazol.inil 3 ~E, 4-oxo~2-penténsavárnia;
R-( 4-(3~brdm~snílinó)-pirido[3,4-d)pirimidin-6-il)-2,4-pentaái én savamid;
R-{4-(3-bróm-aniiino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-i1}-R-[2- (di:retil~amino) -etil] -akri.isavam.id;
R~ { 4~ f'3~ferów~anil.ino) -pirido [3, 4-dj pi.rimidin-6-ii }~E~2~
- bn t é n s a v ami. d;
R- ( 4- (3~bróm~anil.ino) -pirido [3, 4-d] pirImidin-6 - il} -fahéj savamid;
R- {4- (3-brőm-aníiino) -pirido [3, 4-d]pirimidin-6-ii} -£, 3-klór-a kr í i savamra;
R~ [4- (3-bróm-anilino] -pirido [3, 4-dj pirímidin-k-ii } -prooinsavamid;
R~ [4- (3-bröm-aniiíno} -ö-kinaoolínii]-2, 4-(.3- (dimatil-smino) -proponál -4~oxc—2~buté:nsavarai-d-trisz ítrifluor-acetát) ;
'K-Í4- C3~brém~anilíno) -e-kinatolinil) -E, 4~{ (3- (dimet.il-amíno) -propílj -amino} ~4~oxo~2~buténs:avamiá;
4-(3-bróm-aníiino)-6-(viníi-ssalfonii}-pirido [3,4-d)pirimidin;
1-(4-(3-bróm-aníiino)-6-kínazolinilj-2, S-dioxo-pirroi;
1-(4-(3-bröm~anílinc;-6-kinazoiinilj-i-ono-2-propén;
(4-(3 -bróm- a n i. 1 ί ηo) - 6 - ki. na zolini 1 j -a k r i 1 a t;
motil~E~{4~(3-brőm-aniiinoj-pirido[3,4~d)pirímidin~S~il}
SS.69S/0-E 23904207 2020:. májas
-P-vini1-foa zfοnsm1 d&t;
[4- (3-feróm-anilino) -7-kinazoiinil'J -akrilát.;
1- (4- {3-bróm-anilino ] -S-kinazolinil 1 ~2~oxo~3~botén;
[ 4 - (3-ki6r - 4 - f luor-an.il íno} -7 -maiozi- 6- kína zolin ί 1 j -akrilát?
N-{4~(3-bröm-aniiínoj-7-(3-morfolino-propoxí)-pirido[3,2-d] pírimidin-6-il} -akrilsavamid;
b- (4- {3-bróm-ani.línoj ~6-kina.zo.lin.ii }-2,3-pentadiénsavaraid M- (4- (3-bróm-ardlírxo)-6-kinazoliniI]-1,2-propadíén-1 · il~s zu1fcssavami d;
metil-b- (4- ( i-bróo-anrl inol -O-kínazoiinii]-P- (1,2~propadieη ί1}-főszfonamidét;
N~ [1 - (3-feróm-anii.íno) -91-1-2,4,9-triara-7-f iurenilj -akrilsav amid;
b- [4 - (3~fer6-m-anili.no} -9Ή-Ι,3, S-tr laza-6-f lurenil] -akriisavamid;
N- (4 - {3-kló-r-4~f luor-anilino) -β-kinazolínil ] -akril s avarai d
N-(4-(benzii-amino)-6-kínazoiiníl]-akrilsavamid;
(S)-b-(4-((1-feni1-etil)-amino)-6-kinazoliníl] -akríisavamid;
(R) -Η -Η - I i 1-feníi-etil} ~azd.no] -6-kinazoliníl 1 -akrí1savaraid;
i-{(4- (3~krór~4~fluor-anilino)-ó-kínatoiinílϊ-karfeamoii}-2-( [3- {diraetil~ami.no) -propil] -ka.rfeamoíl} -etilén;
N- { 4- ( 3-kior-4-f iaor-anilino] --pirido (3,4-djpírimídin-6-íl1-akrilaavamíd;
«»»» ?’x » »’x ♦ * * X - *** * * ,·» 7? :*r \.· δ 6 < 6 3 6 2 ΟΕ.
73301207 2 010. .ssájjjs
Μ-{4~ (3-klór-4-fiuor-anilino}-pirido13,4-d1pirimidin-β- i 1} ~Ν'-met i 1 -a kr ί 1 sa vamí d;
1-Π 4-(3-kl6r~4-fiuor-anilino}-píridő(3,4-d]pirimídin-6-il > -karbamoil} -2- f [ 3- (dímetí1-amino) -propil J ~karbamo.il }
-etilén;
1—[{4-(3-klór-4-fluor-anilino}-pirido(3,4-dlpirimid±n~S~ ~il. j -karbamo.il]'-2- { (3 - (1-ímidazolil) -propilI -karbaraoil} -étilén;
p - {4... r 3 - ρ 1 o r - 4 -11 υ o r - a n i 1 i η o} - p i r i d ο Γ 3 f 4 - d ] ρ í r i ml d i η - δ - i 1} - 4,4 - d i £'1 u o r - 3 -mo r £ ο 1 i η o - 2 - o k t é r t s a v a® i d;
,N~ {4- (3~k.l6r~4~£iaor~anilino} -pirido[ 3,4-d j pírimádin-6- il} -4,4 -di fluor-8 - ( dimet.il-amino} -2-oktensavamid;
N- { 4- (3-kiór-4-fiuor-anilino} -pirido [3,4~d]piriraidin-6-il} -4, i-difluor-7- (dimetil-araino) -2~hepténsavaraiá; N-{4~(3-klőr-4~fIuor-anilino)-pirido£3,4-d]piriraidin-6-ii}-4,4-difluor~7~mor£oiino~£~hepténsavsmid;
N-(4-(3-kl6r~4-fluor~anilinó)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-11}~6~(diraetil-araino)-2~hexinsavamiá;
N- { 4- {3~kiór~4~fIuor-anilino} -pirido [3, 4-d] piriraidin-6-il}-δ-morfolino~2-herinsavamid;
N~ { 4 - (3-klór-i-f luor~anlii.no) -pirido (3,4-d j pirira.idin-6-ii}-7- (dimetil--arni.no} -2-heptinsavamid?
P- {4~(3-klor-4-fIuor-anilino}-pirido(3,4-d]piriraidin-6- í 1} - 7 -mór f o linó-2-tept ina a versi d;
S- { 4 - ( 3-klór-4 -fiuor-anilino4 -pirido [3,4-d'j pirimídin-β-11}-5-(dimetil-amino)-2-pentinsavaraid;
δ. 63δZDE β „ «. » »901207
2010. május ~~ %Ζ »« * ♦· *
Ν- [ 4- (3-kiér-4 ~£Iuor-aniiino) --pirido | 3,. á -d] pirimidin-β- i i i - 5 -mó r f ο 1 i η o - 2 -p ont. i na a v a mi d;
b-{ 4- \ 3-klór-i~fluor-aniIIno} -pirido [ 3,4-d.} pirimídin-6-ii[ ~S~ {1-imidazo.lii) --2-pentinaavamid;
N-í 4-f3-ki6r~4-fiuor-anílinó)-pirido[3,4~djpirimidin-6-íi}-5-(4-metii-1-piperazini1}“2~pantinsavamid;
(2-(4-motil-l-pípsrazinil) -etilj-4-{{4-;3-kiőr-4-fluor-anilino) -pirido 13,4 -d] p-iri.midin-.6-ii) -karbamoil 1 -3-butenoát;
(2~ (l-imídazolil}-etil)-4-({4-(3-klór-4. ~fiuor-aniiino)~ -pirido [3,4-d] pirimidin-6-il karbamoil j -3-toutenoá.t; 1-((4-( 3-klór~4-f luor-anilinói -pirido [3,4 ~d] pirimidín-6~i.l} -karbamoil} -3- [ (3—morfoiino-propil) -karbamoil} ~1~
-propán;
— ( ( 4- (3-ki-őr-4-f iuor-aniiino) -pirido [3,4 - dl pirimidin-6-il}-karbamoil]-3-{[3~(dietil-amino4-propil]-karbamoil}-1 (2-morfoIino-etiI): -4- [ { 4- {3-kiőr-4-f luor-aniiino; -pi r i do[3,4 -d}pi r imidí n-6-i1}-ka rbamo ίIj-3-butánoá t;
1-[{4-(3-klór—4-íluor-aniiinoj-pirido Γ3,-4-djpir imidin-6~i.l | -karbamoil] -3- f [3- (4-metil-l-piperaziniI) -propil] -karbamoil} -.1-propán;
d~i3-klór~4~fiuor~£énül -b- {6- [ [2-í 3~ (dimatii-aminoj -propoxi]-vinil}-szaldónál ]-pirido[3,4-dj pirimidin-4-ίi}
-amin;
d- (3-kidr-i-fluor-tenil} ~d~ (6~ { (2-(, [4-(4-met 11-166.gye/qe 1430120? 2010, május
-piperazinil)-fontil]-aminél-vinilj:-szülfőni1]-pirido[3,4 - d ] p i r ima din-4 - i 1. ] - ami n ;
N- (3“klór~4-f letör-fen.1.1 í ~d~ { 6- ( ]S-morfoaino-l-pentenil > -szülfőni.'1.] -pirido 13,4-d/piximldin-4-ii }~amin;
N~ í 3-k.lőr-i-f luor-fenil) -N- { 6- (vinil-szulf i.nil)· -p i r ϊ de[3,4-d]ρ i rami din-4 -11)-amin;
{2-morfoláno-atll)-3- Η 4-[(1-fenii-etil)-amino]-6-kinazolinil)-karbamoii]-akriiát;
1- i [4 - (l-im.idazo.l.ii)· -butid]-karbamoiiC-2- [ { 4- [ (1-fenii-etá1)-amino] ~6~fcinazoainía}-karbamoii]-etilén;
(3-jdietii-a.minoj -propld] ~4~[ {4- ( íl-fenál-stil)-amino] ~6~
-kinazolinil í-karbamoil] -3-butanoát;
3-{(.2- <4-metii-1-piparázinai)-etil]-karbamoii}· a - ] ] 4-t {1~
-feni'l-etil)-amino]-S-kinazollnil)-karbamoii]-l-propen;
K-{4-[(1-fenil-etilj-amino]-e~kinazolinil]-4,4-difluor-7~mo r tolino-2-heptensavami d;
H~{ 4- [ fl~fenil~et.il) -amino] -6-kinazolínil}-4,4~di£luor~7~
-(dímeti1-amino)-2-heptónsavamid;
N-f 4- ( íi~fenil-etdl) -amino] ~u~kinazoTin.il) -7- (1- lmi. d a z ο 1 i 1j - 2 - hep t i n.s avaraid;
N-{4 -[fa-fenil-etíl5-amino]-u-kinazoliní1}~ö~(dimetil-amino)-2-hexinsavamid;
l-{{4-(3-brpm-anilinoj-pirido[3,4-d]pirámidin-6-ί1]-karbamoii] -2-1(3-íelmetil-amino)-propi1]-karbamoii)-et álén;
1- [ f 4- ί 2~brbm-anilino} - pirido [3,4-d] pir.ijnid.in-.6-ii ) 66.C96/DE 9990120'? 2010 . 'Hájas .η
-barbamoil] ~2~{ (3- (l-imidazolii.) -propil] -ka.rbamoil} - etí lén.?
N~{ 4- (3-foróm.-aniiino> -pirído[3, 4-d ) pirímidirt-6-i 1 }-4,4-difi u-o r - 8 -mo r fο 1 1 no - 2 - o kt é n s a várni d;
M- (4- (3-bróm~anilinó·) -pírído [ 3, 4-d] pirim.idín-6-il} -4,4-difluor-g-(dimetíí-amino)-2-októnsavamid;
N~{ 4- {3-bróm-anílinó) -pírído [3., 4-d]pirím!din-6-il}-4,4- d i £ 1 u o r - 7 - {d íme t i I - ami no) - 2 - he p t é n s a várni d ?
N- { 4-(3-bróm-aniiinol -pírído[3,4 -dl pír írni din-6-11} -4,4-dí £ i uo r-~ ~mo r£o1í no-2-hept én s a v ámi d;
N~{4~ {3-brdm-anílinói -pírído[3, 4-d)pirimidin-6-il}-6- (dimetíl-amino') ~2-hszinsavamid;
N-{4 -(o-bróm-anllinoj-píridő(3,4-dlpirimidin-6-il}~S~
- mo r f ο 1 i η o - 2 - he x i.n s a v am i. d;
N- (4- ·3-bróm~anílinó) -pírído (3, 4 -d) pirimidín~6~ii } - 7-(dómétil-amíno)-2-neptinsavamid?
b-{4~ (3-bróm-anilíno) -piridop, 4-d) piriraidin-t-il)-7-mó r £ ο 1 i η o - 2 -hopt inna verni d;
N- {4- (3-brőm-snilino) -pí rído (3, 4-dj pírimí.din-6-il }-5-(dimetil-amíno)-2~pentínsavamid;
N-{4-(3-bróm-anilíno)-pírído[3,4-dj pírimídin-6-íl}-S~
-morfolino-2-pontinsavaraid;
N- i 4 - (3-bróm-anilíno) -pírído [3,4-d] pirim.idin-6-ί 1} -5- ( 1-imidazoiíi}~2-pentinsavamid;
N-{ 4- (3-bröm-anílinó) -pírído [3, 4-dj pirímidin-6-11} ~5~ (4- me t11 - i - p i.po ra.zinil>~2 ~pe n 1i n s a ram 1 d;
<6,&9S/OS 99901207 9619. aséjws ;2- ( 4~metil-l~piperazinil) -etil] -4- [ { 4- (3-bróm-anilino): -pirido[3,4-d)pirimítíin-6-ii}-karbamoil]-3-butenoát;
[2- (l~.imida.zol.i.Ii -etil] -4~ { {%·· (3-brőm-anilino) -pirido(3, 1
-d]pirimidin-6-il} ~karbamo.il) -3-but.enoát.;
Ι- H 4~ {3-bróm-anilino) -pír.idő [3, 4-d] pirim.idin~6-il } -karbamoilJ-3-({3-morfoüno-propii)-ksrbamoill-l~propén;
1- [ { 4~ <3-bróm~anílino.J -pirido [3,4-d] pirimidin-6-i 1} -karbamoil) ~3~ { (3- {dietii-amino) -propil ] -karbamoil }-1-propán;
(2-morfclino-etil?~4~í{4~{3-bróm-anilinó 5-pirido[3,4-d]pirimidin-6-iI}-karbamoil1-3-butenoát;
1- [ (4- (3-bróm-anílinói -pirido [3, 4-d] pi rindáiη-6-i 1 i~ -karbamoil1-3-](3-{4-metil-l-pipa.razd.nil)-propil}-karbamoil)-1-propán;
N-(3-bróm-fenil)-N-{6- ({2-[3-(dimatil-amino)-propoxi)-vinil) -szülfőni 1}-pirido (.3,4-d. ] pirimidin-i-ii} -amin;
N- (3-foróm-f.enil) ~N~ (€-{ (2-( [4- {4-metil-l-piparazinil'} -bot í11 -amino 1 - vinil 1 -szülfőni 1] -pirido(3, 4-dlpiri.mid.in-4
-ii]-amin;
N- (3-brPm-fenil 1 ~N-(6- ({S-morfolino-l-pentenil)·-srolfonill-pirido(3, 4-d) píri.midin-4-i 1} -amin;
N-(3~bróm~fénil)-b-{6-fvinll-szulfínil 1 -pirido[3,4- d] p i r ind. di n -- 4 - i 1} - amin;
1- Π 4 — (3-klór-i-fioor-aniiino) -pirido í3,4-ájpirimidin-6~
-il.) - karbamoil 1 -2- { (3 - {óimatil-amino ; -propil ] -karbamoil} -étidén;
66,63όίűr ρ9«Ο1207 2Ö10. május
1- { Η” {3-klcr-4~fIuor~aniii.no} -pirido ί 3, 4-d]pi.rimidin~'6~i 1} --karbsmo.il] -2-{ Γ3-- (1-imídazolil) -propil] ~kerbam-o.il > -etilén;
N-{4-í3-klór-4-fluor-anilinó)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3,i~di£iuor~3~mor£oiíno~2~okténsavamid;
d-{ 4- i3~kl6r-l-flror~aniii.no} -pirido [3, 4-dlpirimidin-6~il}-4, 4-difiuor-3-(dimetil-amino 1 -2-okténsavamid;
d-{4-í3-klör-i-fluor-aniiino) -pirido[3,4~dj pirimidin~6~ -11}~4,4-dlfluor-7-(dimetii-amino)-2-hepténsavamid; d~]4-(3~ki6r--4~fluor-anílinói-piridő(3,4-d]pirimidin-6-il } -4 , 4-dif iuor---?---morfoii.no~2~hepténsavamfd;
N~{4-(3-kiör~4~fluor-aniiino) -pirido [3, 4-d 1 pirímidin-6-11}-6-(dimetíI-amino)-2-heuinsnvaou.d;
N~ {-4 (3-klór-4-f luor-anilino) -pirido [3·, 4-d} pi rimád in-6-11}-S-moríoIíno-k-hexinsavamiö;
N-{4-(3-klór-l-fluor-aniiino)-pirido[3,4-djpírimidih-ő~il}-?~(dimetil-amino)-2-hoptinsavámid;
d~{ 4 - (3-kiór-l-fluor-aniiino) -pirido (3,4-d] piri.midi.n~6~i. 1}-? -morf o linó-2-hept insav am í d;
p-|4_(3-kiőr-i-fluor-anilino)-pirido[3,1-d]pirimidin-6-il}-5-(álmotil-amino)-2-pentán savasaid;
b-{4-(3-klór-i-fluor-anilíno)-pirido[2# 4-d]pirimidin-6-il}~5-morío.lino-2:-pentinsavamiá;
M- { 4 - (3-klőr-i-íluor-aniiino) -pirido [3, 4-d] pir Imidin-6— il í-5-(I-ímidaroiii)-2-ponfinsevamíd;
d- { 4 - (3-· kiőr-l-f luor-anilino) -pirido [ 3,1-d j pirimidin-66 6. 656 / DE 6990620? 0010. májas
-111-5-(4-met i 1-1 - p ipe r a z i n i 1.} - 2 - pe n t i n s avamid ;
1- L {4- (3~klór-4~.flo:or-aniiino) -pirido[3, 4-d}pirimidin“6-11 } -karbamo.il 1 -3-1 (Ü-írorfolino-propil } -karbamoil} -1-propén;
-- Γ { 4- i .3~klór-4-fluor-aniii.n.o) -pirido [3,4-d]pirimidin-6~ -11} -karbamoil ] -3-( [3- (dietil-amino) -prcpii] -karbamoil} -1 -propán;
(2-morfoÍlno-eiil·)-4-({4-(3-klór-4-fluor-aniiino)-pír.idő ί 3,4-d} pirimidin-S-ii}--karbamoil] -3-butenoát;
.1- [ i 4- (3-klör-i-f luor-anilino) -pirido [3, 4-dlpirimidin-6-11} -.karbamoil].-3-{(3- (4~ms.tii-l-piperaz.inil) -propilj -karbamoil} -1-prepén;
N-(3--klór-4-fluor-fenil1-N~{6-[{2-[3-(dimetil-amino)-propoxi.] -vinil) -.szulfo-nil ] -pirido [3, 4-dj pirimidin-i-il }--amin;
N- (3^-klór-4-fluor-.fen.il·) -d~ f 6- { í 2- < fi - (4 -mst il -1 -pipere zird.i} -fonti 1}-amino} -víniil -szuifonii} -pirido [3,4-dlpírimidin-4-ilp-amin;
1.- í { 4- (3-br önt-ani linó)-pirido [3, 4-dj pirimídin-i-i 1} ~
-karbamoil) -2-{ [3- (dimetil-amino) -propil ] -karbamoil3 -etilén;
1-((4- ί3-bróm-anilinó}-pirido (3,4 -d] pirimidin-6-ii }· -karbamoil]-2-([3 - (l-lmida zolil)-propil]-karbamoil}-etilén;
N-{4-(3-bróm-anilino}-pirido[3,4-dlpirím!din-6-íl}-4,4-dl fluor-3-mor f o iino~ 2-okt én s a varaid;
£6,69»/DE P9901207 2010. május
N-(4-{S—bróm-anílinó)-pirido[3,4-d]pirimidin-S-il}-4,4-difiηor···8 - (dimat iI~ami.no) -2.-októn savamid;
N-(4~ { 3-bróm-anilino·} -pirído[3, 4--d] pirimídin-ő-il]-4,4- d í f 1 n o r - 7 - í d ima t. i 1 ~ ami no) ~ 2 - h sp t ο n s a varai d;
N- (4- í 3-brom-aniIino) -pirido (3, 4~d] pirímidín-6-il) -4, 4-difluor-7-mórfölino-2-hepténsavamíd;
N- {4- (3-brém-ani'iino) -pirído [3, 4-d] pirimídin-ő-il} -6-(dimetii-smino)-2-hexíüsava.míd;
4- ( 3-bróm-aníiino) -pirido[3, 4-d]pirimídin-ő-il:}-€-mo r ί ο1ino-2-hexins a v ami d.;
h-~{4~ (3-bróm-anilino) -p.irido[3, 4.-d]pí.rimi.din-6-il}~7~
-ídimeti1-amino)-2-hept.insavam.id;
N - {4- (3-brőm-anílino) -pirído [3, 4-d] pl.rimidin-6-.il} ~7~
-mo- r fο1ίηo-2-hep t insavamíd;
N- { 4- (3~bróm-aniiíno} --pirído [3, 4-d]pír.imidin-6-il} -5-(dirnetíl-amino)-2-pentinsovamid;
N-( 4-(3-bróm-anllinói-pirido[3,4-djpirimidin-6-il1~5~
-morf olino~2~pentínsavamid;
N-( 4- (3—bróm-a.nilinói -pirido (3,4-d] pirímidin-6-il )-5-(1~ imi d a z ο111)-2-pentίnsavamí d;
N-{ 4- {3-bróm-arxilino·) -pirido [3,4-d]pirimidin-6-il} -5~ (4-me t í1-1-pipe r axiπi1>-2-pentin s avamid;
[2- (4-metii-l-píperazÍnil)-etill-4-( [4- (3-bróm-anilino) -6
-kinazoiiní1] -karbamoi 11 -3-but.enoát;
L 2- (1 -imidazoiil i -etil ] -4 - { 14- (3-bróm-anilíno} ~ő~
-kinazolinü]-karbamoil1-3-butenoát;
66,630/DE »990120? 2010. május
1- { [4- í 3-brőm-aniiino} -e-kinazolinil 1 - ka rhamo.il} -3- [ (3~
-morfoiino-propil) -karbamoíi] -1 -propán;
1~ { [4 -· (3-br6m~anirino) - 6-ki na soli ni 1 ] -karbamoil} - 3- { (3- (dietii-amino) -propíl] -karbamoí 11 -1 -propán;
(2~morfoiino-etii } -4- {(4~ ( 3-bróm-anilino) -S-kinazolin.ii] -karbamoil}-3-butenoat;
1- } (4 - (3-brom-aniIino}-6-klnasóiinil1 -karbamoil)-3-( (3-(4
-metíl-l-piperasinil.) -propíl] -karbamoil }-l-propán;
{2-morfolino-etíi)-3-[(4-[(l-fenil-etíi}-amino)-pirido[3,i-dj pirimidin-6-ii(-karbamoilj-akrilát;
1“{ (4- (l~ímidasoi.ii; -bnfii] -karbamoil} ~2~ [ ( 4- ((l-fenii-etil.) -amino)-pírido[3, 4-d) pirimidin-6-il}-karbamoí1) -etilén;
(3-Cdietii-amino)-propil)-4-((4-({1-fenil-etil}-amino)-pirido[3,4-d]pírimidin~6~11}-karbamoíi]-3-butáncát?
3-{(2-(4-metil-l-píperasinil}-etil]-kariaméi 1}-1-({4 -((I- f en i 1 - e 111) - am ino ] -pirld o [ .3, 4 - d iparim id. ί n - 6~ 1i}~
-karbamoil)-2-propán;
N~{4-((1-feni ,1-eti1)-amino)-pirido[3,4-dlpirimidin-6-il}- 4, 4 - d i f lu.o r - 7 - mór feli no - 2 ~ h.ep t é n s a vám i d;
M- i 4 - (·1-fenil-etil} -amino) -pirido [3, 4-d] pir.imid.in~ 6-111 - 4 f 4 - d i f 1 u o r - 7 - (d i;ae t i 1 - am i ηo t - 2 - b ep t én s a vami d;
N-i4~[(1-fenil-etil·-amino)-pirido(3,4-d)pirimidin-6-íl.}-7-(r-imidazoiíl)-2-heptinnavamid?
N-{4 — L{1-fonil-etii)-amino)-píridő[3,4-d1pirimrdin-6-i1}-6- ídimetil-amino} -2~hsxin.sav.amid;
Ν-[4~(3~Pr6ei~aniiino)-S-£luor-7-;3-morfoiino~propoxi)-6
-kinazoiinil}-akrilamiö? és
-propoxí j ~6~kioazolin.il·) -akriiamid A jelen találmány (1) általános képleté vegyületekre
eme ry e x ksp 1 e o eszen jelentése -D-E-F általános képletü csoport, és
z.
jelentése ~SR‘ általános képletü csoport, halogénatcm,
X jv
-OR', -NHR'·' általános képletü csoport vagy hidrogénatom, v ’^-üy ώ 7 jelentése -SR* általános kepletü csoport, ~0R', -NHR’ általános képletü csoport vagy hidrogénatom, és jelentése -D-E-F általános képletü csoport;
oxicsoportr py
-ς—o}
-N—N-rN~
-JJ._Q_
I· !
o~
W M
-N-C” i :
i i
6.696/ 22 99901227 2010. ci/vs
FT
-o-c- -s-ςH általános képletü csoport vagy nincs jelen?
jelentése karbonil-, szülionil-, szültinilcsopcrt vagy
I
OH* általános képletü csoport; jelöntése ff c p ~C“C ->>c
J „ 6 j
H f -OC-R* vagy H általános képletü csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szulfinii- vagy szülT Z'
Sp p*
ÍT ~°T fonilcsoport, akkor D jelentése Η H vagy K általános képletü csoporttól eitéröy azzal a megkötéssel, hogy X nem jelenthet hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoportöt, ha (i) p értéke 0; és (ii) Y-NH~€ö~fj csoport, ahol Sh jelentése «-Sí vagy C (R; T —C <?f} ' csoport , ahol S* hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, feni lesöpört., karboxiesoport, -I-oxo- (1-6 szénaLemos)aikil- vagy (1-1 szénatomos)-alkcxikarbonii-csopcrt? Pf hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiicsoport, Ft hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, karboxi-, 1-6 szénatomos akoxikar66 - €3 6/DE Ρ390.Ι207 261 ü. uí-ürs
2 >« *« * * >x* boníi-, feni.!-, I~oxö-U-6 szénatomos} -.alkilcsoport, -CH-CHa vagy -GH-CH-(1-6 szénatomos alkilcsoport; és (iíi) Zy, £' és 23 mindegyike hidrogénatom, haiogénatom, 1-6 szénatomos alkil-·, 1-6 szénatomos alkoxi-, rútro-, trifluormetíl-, hidroxi-, amino, ciano és 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csopo-rt valamelyike;
B'“ jelentése hidrogén-, haiogénatom vagy 1-6 szénatomos alkí lesöpört;
ρ ϊ Zi
RÍ, Ff és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (üfí2·} j-yH-piperidil,
- (CH;) j-yR-piperazínil,
-(CH;} n~íl-píperazinii [N4- (1-6 szénatomos alkil) ] ,
- (CH2) n^^^PÁtrolídinil, - (CH;) ,-,-piridil,
-(ÜH2}n~d~rmiászoiil, -(CH2)n~imláazolil,
- (1¾) n~N~morfolíno, - (Cö2 }n-N-tíomorfolíno,
-(CH2)n“5~henahidrcazepínil általános képletű csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek szuhsztituenseí a következő csoportok közül kerülnek kivát lasztásra; hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános képletű csoport, ahol
A és 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CH2} r;-0K,
- ÍÜHy y-N-plperidri, - (CH;) n^N-piperazln.il,
- (CR2 (i-j-Nj-piperazinil. (Nj- (1-6 szénatomos a 1 k i 1 i ] , - (C.H 2} β - h - p i r tol i d i n i 1,
66.δδβ/DE P&SO1207 2310. májas
- (CH?) n-N-pirídll, - (CH?)n~imidazoiil vagy
- (CH;?) r,~N~ írni da zolil általános képletű csoport;
•7 l:
2Ú vagy jelentése egymástól függetlenül, hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cíkloalkilcsoport, 1-6 szénatomos- alkoxicsoport, 3-8 szénátomos cikloalkoxiesoport, nítrocsoport, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, hidroxiosoport, 1-6 szénatomos acíl-oxí-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-c-soport, di(l-6 szénatomos alkil) -amino-csoport, 3-8 .szénatomos cikloalkil-amino-csoport, dí(3-8 szénatomos cikloalkíl)-amino-csoport, hidroxi-metll-osoport, 1-6 szénatomos acilcsopo.rt, ciano™, azídocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1—6 szénatomos aikil-szulfonil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalki!-szuif iníl-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-szu.l ..fonil-csoport, merkaptocsoport, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonát -csoport, <3-8 szénatomos cikloalkoxi)-karfoo.nil-csoport, 2-4 szénatomos aikenilosoport, 4-8 szénatomos cikioelkenilesöpört vagy 3-4 szénatomos alkinilcsoport;
jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-alkH-csoport, 1-6 szénatomos 1,1-difluor-(1-6 szénatomos) -alkí1-csoport,
1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH?)n-N-piperidil,
- (CHj) n-piperazini 1, ”(ch2IR-Kj-piperazinil(H4-(Ί-6 szénatomos alkil)}, .6S6/DK
90120?
10. Giá jus
2019.
2019.
Υ\
Y\
- {CHg) ri~N-pirrolidínil, - (-0¾} n-píridil, ~(CHg)n-Ü~ÍRüdazolíÍ, -(CH?}n~N~morfolino,
- (CH?) n-N~tiomorfolino általános képletű csoport, minilesöpört, 2-(1-6 szénatomos alkil}-vinil-csoport,
- (0¾.} n~N~hexah±dro-azepiníl, - (€,¾} , ~ (C H 2} n ~ N H - (1-6 s s éne t omo s alkil),
- (CHj) η”Μ~· il-6 szénatoraos alk.il) 2 általános képlett csoport, 1-6 szénatoraos l-oxo-alkil-csoport, k.arboxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)--karbonil-csoport,
N~{1~6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, adott esetben szubsztituált feni lesöpört, ahol a szübsztí tűéit feni lesőport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan Z* és/vagy 2~ és/vagy 2' vagy egy m.onociklusos heteroar.iXc.so~ porttal szubsztituált, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben hidroxi-, aminocsoporital vagy -NAB általános képletű csoporttal sznbsztituált, ahol & és B jelentése a fentiekben meghatározott;
jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
értéke 1, 2, 3 vagy 4; és értéke 0 vagy 1 — és gyögyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik
6,S96/OE '9931207 310. május *:♦ * -Μ ♦ * '* ♦ >M* ♦
Egy másik találmány szerinti megoldás (II) általános kép.etü vecvületekre s-1 /A
KNI
Q [cat Λ3 amelyet Kepieteoem jelentése
általános: képietü csoport;
. . . 4 4 ? .
teientese ~SE , -OR , -MER aitaianos Képiem csoport vsgs hidrogénatom, vagy jelentése ~SR\ -OR'*,· -NRÍT általános képietü csoport vaoy
X ♦ ♦ „X φ > * * ; »φχ« ♦ >
hidrogénatom, és jelentése ~D-E~F jelentése oxícsoport, Rz
R2 H i ( : { „jj—j$ mos xépietü csoport;
Ké H >
Pé ^2 f
\* Λ*\ — βί'Ό· í~ t
K
-R-e1 I
K H ,
Rá
Rt
-Όáltalános képlett csoport vagy nincs jelen;
jelentése karboné1 0 szuzfonil-, szulfinílesoport vagy
OR* általános képletü csoport; jelentése ξΑϊΡ
Vv· ***\^· , ~C~G~R~' vagy H általános képletü csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szulfinii- vagy szül
Rz ,2
Ή-Ο' ΐ 1 aztaz fon 1.1 csoport, akkor D jelentése Η H vagy eoporttöl eltérő;
jelentése hidrogén-, halogénatom vagy Ιοί lesöpört;
R? ás R* jelentése egynáztol függetlenül hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport, ~ (CHg;n-h-piperidiz, ~ (CH;>) ;.;-N”piperazinii,
- (CH?) “pznerazínil (Ny- 11-6 szénatomos alkil) 1, szénatomos al»* * * * «« « * «
Λ Α X ** * · Α * * * * ., ί ο ♦ *** Χχ*« « «ΛΦ* » * **«*
-(CH?)n-N~pirrolidinil, -(CHy) a~piridil,
- (CK2 5 n~N'~imida zolil, - (C.H.2) n-imidazolil,
- (Cri?) n-N-morfoüno, - (0¾) iömorfolíno, ~ (CH?):n-N-hexahidro.azepinii általános képletü csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkiicsoport, amelynek szüfos-ztítüensei a következő csoportok közül kerülnek kivéí iasztásra: hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános képletü csoport, ahol
A és 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport.·, -(CH2}r~OH,
- (CH2?a~N~piperidil, -(CHz)n-N-piperazinil,
- (CH2)aNi~piperazinil (^4-(1-6 szénatomos aikil)j, -(CH2)n-N-pÍrrolidinil,
- (0¾) n-$-piridil, - (CH2? n-ímidazolil vagy
- (CHg)n~N~imidazoiiI általános képletü csoport;
1' vagy E jelentése egymástól függetlenül, halogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos aikoxicsoport, 3-8 szénatomos· cikloalkoxicsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos perfluor-álkil-csoport, hidxoxicsoport, I~6 szénatomos acil-oxi-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos aikil-amíno-csoport, dl(1-6 szénatomos aikil)-amino-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkii-amino-csoport,· dl {3-8 szénatomos clkloalkil) -amino-cscport, hídroxí-metil-csoport, X-6 szénatomos aoilesöpört, ciano-, azídocseport, 1-6 szénatomos aikli-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkíí-szalfínil-csoport,· 1-6 szénato6 6« δ 9 6 / DE
9330:.297 Λΰ : ♦*' * .
2010. május ':!ι- %> ζ Μ* ·«♦’’* mos aXk.il-szul.fon.il -csoport,. 3-8 szénatomos cíkloalkil-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfinii-esoport,
3-8 szénatomos cikloalkil-szulfonil-csoport, merk-apt©csoport., <1-6 szénatomos aikoxi)-karbon! 1-csopo-rt, <3-8 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos -alkiní lesöpört;
R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-alki 1-csoport, 1-6 szénatomos 1,1-dif luor-alkí.l-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CH2)'n~b~piperídi.l,
- {-CH'?.) n“piperazinil,
-(CHy)π-Νλ-piperazínii[N4-(1-6 szénatomos alkil)],
- {CR2} n~N~pirrolidiniX, - (CHy) n-píridí 1,
- .(CH2> ri~X3~imidazo'lil, - (0¾) n-N-morfolino, ~(0Η2)n~b~tiomorfolin© általános képletű csoport, vini.lcsoport, 2-(1-6 szénatomos alkil)—vinil-csoport,
- (CB?) rm-E~hexahidroazspin.il, - (CHt) n“'NH2,
-ÍCB2)n-NH~ ΐ'1-6 szénatomos alkil),
-(CB2)n-N—(1-6 szénatomos alkil)2 általános képletö csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoport, karboxicsoport, (1-6 szénatomos aikoxi}-kantorul-csoport, 0-(1-6 szénatomos alkil):-karbamo-ii-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenílcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált Eb, Eb, R csoporttal vagy egy vagy több nitrogén-, oxigén- kén- vagy roszforatomot tartalmazó mono-ciklusos aromás gyűrűt tartalmazó heteroa.riIcsopor.ttal és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben
hidroxi-, aminocsoporttai vagy -NAB általános képietü csoporttal szubsztituáit, ahol Á és δ jelentése a fentiekben meghatározott?
Pl jelentése hidrogénatom vagy 1-6 srénatomos alkilesoport;
OS n értéke 1, 2, 3 vagy 4 .......
és gyógyászatllag elfogadható sóikra vonatkozik.
Sgy további megvalósítás szerint, a találmány a 22.
igénypont szerinti vegyületeket biztosítja.
Sgy további találmány szerinti megoldás (III) általános.
képietü vegyületekre
(XXI) amelyek képletében /
KE
vagy általános képietü csoport;
értéke 0 vagy 1;
* « óig bég jelentése ~.D~S~-F általános képletű csoport, és jelentése -SR*, -éti általános képletű csoport vagy h 1 d r o g é n a t om, v ag y d ,· 3
NHR általános képletű csoport vagy jelentése -SR‘, -υκ hidrogénatom, és
Y jelen tése -D-E-F á
D jelen tése oxicsopo
Γ
Fd y R2 H
i I
H f ~N—H-,.
r
-ο-φ- -S í •Ο- Ι
1 ÍZ A·*. í H által
E jelen ka rbon11
k ép1et ű c s o po rt;
F jelen tése
η c{
'**' k»» \y.
K , ~ő= aC-R5 7ag
aszal a me okot esssí, ho
1 'on.il cső po. - t. r a k kor D
7 R R2 H í
1 i /•Ά «*>» ~y-y ” ~N~'Ci i
n f Η H f Η H
általános képletű csoport vagy nincs jelen;
R~ c=c=q
H isnos általános képletű csoport;
-N~C •Qvaov
Rz
H ált a.lánc
R1 jelentése hidrogén-, haiogénatom vagy l-G szénatomos alna. λ c senor o.
·*· ·> ·\ > χ ♦ ♦ * * * ♦«* φ- X ♦ *» * ♦
V ΦΦ * Φ * * ·♦♦♦ «Φ * «Φ χ
R0, R' és Η jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, .1-6 szénatomos alkilesoport, - (0¾}n-N-pip-eridii,
- (0¾} n~K-piperazinil.;
- (CHy)l~pXp^r-zXbXX(N4-(1-6 S2énatomos alkil}], ~ (OH?) n-N-pir.rolídlnil, - (CH?) n~píridí 1,
- (0¾} n-M~imidazoli.l, - (0¾} n-imidazolii,
- (0¾} ^-N-oorfoiino, - (0¾} n~(E-tiomorfoiino,
- (0¾} ri~N“hexahidroaxepíniI általános képietü csoport, vagy sznbsztituált 1-6 szénatomos alkilesoport, amelynek szubsztituensei a következő csoportok közül kerülnek kiváf iasztásra: hidroxi-, amínoesoport vagy -N~B- általános képietü csoport, ahol
A és S jelentése- egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szén-atomos, alkilesoport, -(CH2}n-0H,
- (CH?) n-N-pipéridíi, ~ (0¾) n-N-piperazinii,
- (0¾}n-Nj-piperazinil(N4-(1-6 szénatomos alkil}|,· -(OH?)n-N-pirrolidinil,
- (CHgín~N~píridiI, - (CH?)n-imidazoli.l vagy
- (0¾} n~N~ind.dacol!I általános képietü csoport;
ΐ 2 '5
E , E vagy e. jeientese egymástól függetlenül, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, 3-8 szénatomos cíkloalkilcsoport, 1.-6 szén-atomos alkoxlcsoport, 3-8 szénatomos cikioalkoxicsoport, ni.trocsoport, 1-6 szénatomos perfloor-aikil-csoport, hidroxiesoport, 1-6 szénatomos aeí1-oxi-csoport, amino-csoport, 1-6 széna tomos aikil-amino-csoport, di(i-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, kil-amino-csoporfc, dl(3-8 széna tows cikloaikil)-amino-csoport, hidroxi-meti1-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport., ciano-, azidocsoport, 1—6 szénatomos aikil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkil-sznlf'iníl-csoport, 1-6 szénatomos alkil-s2ulfonil-osoport, 3-8 szénatomos cikloalk.il-tio-csoport, 3-8 szénatornos cikioalkíl-szulfiníl-csoport,
3-8 szénatomos clkloalkil-s2ulfonll-csoport, merkaptocsoport, (1-6 szénatornos alkoxi}-karbonil-osoport, (3-8 .szénatomos cíkloalkoxi;-karboní1-csoport, 2-4 szénatornos a1keni lesöpört, 4-8 szénatomos ciklo-alkeniicsoport vagy 2-4 szénát oaos a1k1ni1csopo rt;
jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-aikil-osoport, 1-6 szénatomos 1,1-dífluor-alkil-csoporfe, 1-6 szénatomos alkilosoport, - (0¾)n-N-plperidii,
-(CH?)n-piperazínil,
-ÍCH2)n-Ni-píperazinilszénatomos alkil)J,
- (CKz) ri-N-pirroiidlnil, - (()¾) n~piridil,
- (CK;Py-R-imidazolíi, - (CBgky-R-morfoIino,
- (6¾) n'-N-tíomorfolino általános képletö csoport, vinilesöpört, 2-(1-6 szénatomos alkil}-vinil-osoport, (CHx) ^-R-hoxahidroazfípinil, - (CK2) :--HHp
-(CHg)n-RH-(1-6 szénatomos aikíl),
-(CHé):n~N-(1-6 szénatornos alkil/g általános képletö csoport, 1-6 szénatomos l-oxo~alk.i.l-csoporfe, karboxiesoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbon!I-csoport, A- (1-6 szénatomos alkil)-karbamoíi-csoport, adott esetben, szubsztitnalt fenilesoport, ahol a szubszfcit uált feni leső··· fcfa.fa9 fa/DE ?2301207 2012, Kiljus port egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubszti1 0 2 tuált 2, 2 f Z vagy egy vagy több nitrogén, oxigén, kén, vagy foszforatomot tartalmazó monociklusos· aromás gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoporttal, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben hidroxi-·, aminocsoporttal vagy -NAB általános képleté csoporttal szubsztituált, ahol A és B jelentése a fentiekben meghatározott;
jelentess hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 — és gyógyászati.l.ag elfogadható sóikra vonatkozik.
Az alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, amilyenek például a következők; metál-., etil-, propil-, izoprop.il-, butil-, szek-butil-f izobutil-·, tero-butil-., pentil- és hexílcsoport stb,
A halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódat omot foglalja magában.
Az alkenilcsoport” kifejezés egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokra vonatkozik.
A cikloalkilcsoport” kifejezés ciklusos sz.énhidrogéncso·portokat, például ciklopropil-, oiklobutii-, ciklohexil- és oiklopentilcsoportot jelent.
A cikloalkoxicsoporf” kifejezés oxigénatomhoz kapcsolódó cikioalkiicsoportokat jelöl.
A ”perfInor-aikil-esoport” kifejezés olyan alkílcsoportok-
Φ X X ♦ « ♦ X ♦ * X * ♦ ra vonatkozik, amelyekben az összes hidrogénatomot fiuo.ratom helyettesit!.
Az ”acilesöpört,f kifejezés szerves savakból a hidroxiesoport eltávolítása útján származtatott csoportokat jelöl.
Az acil-oxi-csoport” kifejezés oxigénatomhoz kapcsolódó a c í 1 c s ο p o r t o k r a vo n a t k o 2 i k.
Az “alkil-tio-csoport” kifejezés kénatomhoz. kapcsolódó al~ kiscsoportokat jelöl.
Az ”alkil-szulfinii~csoportrt kifejezés szulfinilcsoporthoz kapcsolódó alkiicsopottokat jelöl.
Az alkii-szulfoníi-csoport kifejezés szulfoniiesoporthoz kapcsolódó alkilesöpörtokát jelöl.
A cikloaikíl-tio-csoport” kifejezés kénatomhoz kapcsolódó cíkloalkílesöpörtokát jelöl.
A wcikioalkii-szulf ini 1~ csoport'* kifejezés szulf ini lesöpör thoz kapcsolódó cíkloalkilcsoportokat jelöl.
A cikioaikii-szulfonii-csoport kifejezés szuifonilcsoporthoz kapcsolódó cikloalkidcsoportokat jelöl..
A merkaptocsoporfc” kifejezés egy -SH képletü csoportra vonatkozik.
Az aíkcxí-karbonil-csoport kifejezés karbon!Icsopotthoz kapcsolódó aikoxicsoportokat jelöl.
A cikloalkoxi-karbooil-csoport” kifejezés karbonilcsoporthoz kapcsolódó cikloaikíl-oxi-csoportokat jelöl,
A “cikloaikeniicsoport” kifejezés egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoportokra vonatkozik.
66.696/DE 999ö1207 2210. ná/;;s
Az a 1 kinilosoport” kifejezés egy vagy több· szén-szén. hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportckat jelöl,
A monociklusos heteroarilcsoport kifejezés például a következő csoportokat foglalja magában: piridil-, tíenil- és Imi·dazolílesöpört; de nem. korlátozódik ezekre.
A szimbólum kovalens kötést jelöl.
Az (I) , (II? és (111) általános képletű vegyületek a tirorin-kínázok, különösen az EGF tírozín-kínáz irreverzibilis inhibitorai, Az. (I), (II) és (Ili) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadhatjuk rákos, vagy réstenosísban szenvedő, illetve restenosis által veszélyeztetett betegeknek, vagy psoriasisban, atherosclerosisbán vagy erdőmetrostéban szenvedő betegeknek. Az ezen a területen jártas szakember könnyen azonosítja a rákos, restenosisban, psoriasisban, atherosclerosisbán vagy endometrosisban szenvedő, illetve a restenosis kialakulása által veszélyeztetett betegeket. A beteg kifejezés embereket és állatokat, például kutyákat, macskákat, szarvasmarhákat, juhokat stb. jelöl.
A találmány szerinti vegyületeket embereknek és állatoknak orális, rectaiis, carenteralis (intravénás, intramnszkuláris vagy szubkután), íntracisternalis, intravaginalis, intrateritonealis, intravesicalis vagy lokális úton (porok, kenőcsök vagy ♦ :♦ cseppek formájában) adhatjuk be, illetve buccaiis vagy nasalis spray formájában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban, illetve gyógyászatílag elfogadható vivőanyagokat tartalmazó gyógyászatilag elfogadható készítmények komponenseként. Megjegyezzük, hogy egyidejűleg vagy egymást követően egynél több (Σ), (11) és/vagy (Ilii általános képletű vegyűletet is beadhatunk,
A parenterális injektálásra alkalmas készítmények fiziológiásán elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatokból, diszperziókból, szusspenziókböi vagy emulziókból állhatnak, illetve ide soroljuk a steril, injektálható vizes oldatokká vagy diszperziókká átalakítható steril porokat is. Az alkalmas vizes vagy nemvizes hordozók, hígítók, oldószerek vagy vivóanyagok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: viz., etanol, poiiolok (propilénglikol, poiietiléngíikoi, glicerin stb J , az előbbiek megfelelő keverékei, .noványi olajok (például olívaolaj)·, valamint injektálható szerves észterek, például etii-oieát. A megfelelő fluiditást például bevonőanyagok, igy ieoltin alkalmazásával, diszperziók esetén a kívánt szemcseméret fenntartásával, valamint felületaktív anyagok felhasználás áv a 1 b i z t o s i t ha t j u k,
Az említett kompozíciók adjutánsokat, például prezervatívamokat, nedvesítőszereket, emulgeáiőszereket és diszpergálöszereket is tartalmazhatnak. A mikroorganizmusok hatásának megelőzését különféle antibakterláils és gombaellenes hatóanyagokkal, például parabenek, klorobutanol, fenol, szorbinsav stb. alkalmazásával biztosíthatjuk, Kívánt esetben a készítmények ♦* izotonizáiősEereket, például cukrokat, nátrium-kloridot stb. is magukban foglalhatnak. Az injektálható gyógyszerkészítmények prolongált felszívódását az abszoprciót meghosszabbító- szerek, például aiuminium-monosztearát és zselatin alkalmazásával valósíthatjuk meg.
Az orális beadásra szolgáló szilárd dózisformák körébe tartoznak — egyebek mellett — például a .kapszulák, a tabletták, a pirulák, a porok és a granulák. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanyag legalább -egy szokásos vívőanyaggai '(vagy hordozóval), például nátrium-citráttal vagy dikalcíum-foszfátfai és adott esetben egy vagy több következő segédanyaggal van összekeverve: (a) töltőanyagok vagy extenderek, például keményítők, laktő-z, szacharóz, glükóz, jaannit és kovasav; (b) kötőanyagok, például (karboxí-metil)-cellulóz, alginátok, zselatin, poli -(vínil-pirrolidon) , szacharóz és akácmézga; (c) nedvesítőszerek (humektánsok), például glicerin; (d) szétesést elősegítő anyagok (dezintegránsoki, például agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya- vagy tapiökakeményitő, alginsav, bizonyos komplex s'zilíkátok, valamint nátrium-karbonát; (e> oldat-retardátorok, például paraffin; (íj felszívódásgyörsítók, például kvaterner ammőniumvegyül-etek; (g) nedvesítőszerek, például cetii-alkohol és gircerin-monosEfearát; (hí adszorbensek, például kaolin és bentonlt; valamint (1) lubrikánsok, például fcaikum, kalcium-sztearát, magnézlum-sztearát, szilárd poli.etiléngii'kolok, nátrium-lauril-szülfát; továbbá az előbbiek keverékei. Kapszulák, tabletták és pirulák esetén a dözisformák pufferanyagokat is tartalmazhatnak.
♦ » *♦
X ♦ > X *
A hasonló típusé szilárd kompozíciókat megfelelő vívőanyagok, például laktóz vagy tejcukor, illetve nagy molekulatömegű políetllénglíkólók stb. alkalmazásával töltőanyagként lágy vagy kemény sselatiakapsznlákb-an is alkalmazhatjuk.
Az olyan, szilárd dózisformákat, amilyenek például a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák és a granuiák, bevonattal és héjakkal, például bélben oldódó és más, a szakterületen jól ismert bevonatokkal is elláthatjuk. A készítmények zavaros! főanyagokat is tartalmazhatnak, illetve a készítmények olyan is lehetnek, amelyek az egy vagy több hatóanyagot késleltetett módon, az intéstinalis tractusnak egy meghatározott részében teszik szabaddá. A felhasználható beágyazóanyagok polimer anyagok és viaszok. Amennyiben erre lehetőség van, a hatóanyagokat egy vagy több fentiekben említett vivőanyaggal míkrokapszulázhatjuk is.
Az orális beadásra szolgáló folyékony dőzisformák körébe — egyebek mellett — például gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek tartoznak.. A hatóanyagokon kívül a folyékony dőzisformák a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítókat, például vizet vagy egyéb oldószereket, szolubilizálószereket és emuigsátorokat, például etil-alkoholt, izopropíl-aikoholt, etil-karbonátot, etil-acetáfeot, benzil-elkoho.lt, benzil-benzoátot, propilénül!költ., 1,3-butándiol, .d, óő-dímetil-íormamid, olajok, különösen gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj, kukoricacsira-olaj, olívaolaj, ricinuaoiaj és szezámolaj, glicerin, tetrahidrofurfuril-aikohol, polístiiénglíkolok és szorbitán-zsírsav-észterek, va~ ♦ *** ♦ X •S'd 'ús * » ♦ « « * * ♦ »«« « * «XX X « « » **#♦ * X >**« *x « «* X lamint az előbbi anyagok keverékei stb.
Az inért hígítók mellett a folyékony készítmények adjuvánsokat, például nedvesítéssereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édisfőszereket, ízesítő-anyagokat és illatosítös-zerekét is tartalmazhatnak
A szuszpenziók a hatóanyagokon kívül szuszpendálószereket, például etoxile-zett iz-osztearil-alkoholokat, poli (o-xi-etilén) -szorbit- és —·szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, aluminium-metahídroxidot, hanton!tót, agar-agart és tragakantmézgát, illetve az előbbi anyagokból álló keverékeket stb. is tartalmazhatnak..
A rectalás.1 beadásra szolgáló készítmények előnyösen kúpok, amelyeket ügy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegyülete-ket alkalmas olyan, nemírritáló vivöanyagokkal vagy hordozókkal, például kakaóvajjal, polietilénglikollal vagy kúpviasszal keverjük össze, amelyek szobahőmérsékleten szilrádak, viszont testhőmérsékleten folyékonyak, és így a rectumban vagy a hüvely üregében megolvadva szabaddá teszik a hatóanyagot.
A találmány szerinti vegyületek topikáiis alkalmazására szolgáló dózisformák körébe tartoznak ....... egyebek mellett ........
például a kenőcsök, a porok, a spray-k és az ihhaláeiős készítmények. A hatóanyagot steril körülmények között fiziológiásán elfogadható hordozóval és kívánt esetben prezervatávúmmal, pofferanyaggal vagy pro-p-ellánssal keverjük össze. A szemészeti készítmények, így a szemkenő-csök, porok és oldatok ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A jelen leírásban alkalmazott gyógyászatilag elfogadható
66.696/DS P99Ö120? 2ölö. május « *' « * » X « x x * χ « φ y * * <· $ ♦ «<««« * * **♦* *« x ♦♦ * sók kifejezés a találmány szerinti vegyületek viszonylag nemtoxikus., szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddlciós sóira vonatkozik. Az ilyen sók előállítását elvégezhetjük in sün a találmány szerinti vegyületek végső izolálása és tisztítása során, vagy eljárhatunk ügy is, hogy a szabad bázis formájában lévő tisztított vegyületet elkülönítve reagálhatjuk egy alkalmas szerves vagy szervetlen savval, majd az Így képződött sőt izoláljuk, A reprezentatív sok példái körébe tartoznak — egyebek mellett -— a következők: hidrokloríd--·, szulfát-, hidrogén-szulfát-, nitrát-, acetál-, ozalát-, vslerát-, oieát-, palmítát-, sztearát-, 1aurát-, borát-, feenzoát-, laktat-, foszfát-, tozilát-, extrát-, maleát-, fu~ marét-, szukcinát-, tartarát-, naftoát-, mezíiát-, giükoheptonát-, laktobionát- és laaril-foszfát-sők stb. A sók magukban foglalják az alkálifém- és alkálitölofém-kationokat, például nátrium-, lítium-, kálium.-, kalcium-, magnéziumkatíont stb., valamint a nerafcoxikus ammónium-, kvaterner ammónium- és aminkationokat, például — egyebek mellett -— ammónium-, tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammönium?-, metil-amin-, díraetxl-amin-, trimetii-ami.n-, tríetíl-amín-, etil-amin-kát iont stfo. tartalmazó származékokat is (lásd például: S. M. Berge et al., Fharmaoeutical Saits”, ü. Pharm, Sci., 66, 1-19 (1:977) I.
r.
^o·** a* » λ a a » β * $ ♦ a '♦ ♦*« Φ « »90 0 0 * « « ♦«»* * Φ ♦««« ♦:* ·♦·♦' * »» 9 —4Α—-Higuefei—ss*ö^~bb~—ééteáé-*?
ssaws—*&-4íew4—Sé^«s©^y—á-yefbam»--,.......Ax-C-At.- -SewimeM^S®»,—Vei-·4-4..-.„.r?a-lam.is6b..~őhio,rovs.rsíb2e —bő— e^a-r-d- ··&».....Aoehe··,.....^erbsa&-?^rffia-©eu-M-ead-í^seoeí«Ai«»^«»d^ergaTOnr
A találmány szerinti vegyületeket naponként körülbelül 0,1 mg és ,4íonibb8é4sli-1000 mg közötti mennyiségben adhatjuk be a betegeknek. Körülbelül 70 kg testtömegű normál, felnőtt ember esetén naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül. 100 mg közötti dózis nyújt kielégítő eredményt. A konkrétan alkalmazott dózis azonban az előbbiektől eltérő is lehet. A dózist számos tényező befolyásolja, amilyenek például a következők; a beteg igényei, a kezelendő állapot súlyossága, illetve az alkalmazott vegyület farmakológia! aktivitása. Az egyedi betegek esetén optimális dózis meghatározása az ezen a területen jártas szakember számára nem jelent nehézséget.
Az aszimmetria-centrumokat tartalmazó találmány szerinti vegyűletek eltérő sztereoizomer-formákban lehetnek. A vegyületek sztereoizomer-formái,· ezek keverékei, köztük racém keverékei is a találmány részét képezik.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyűletek nemszoivatált, illetve gyógyászatílag elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal stb. szolvatált formában is. lehetnek, A találmány céljait tekintve a szolvatált formák általában ekvivalensek a nemszolvatált formákkal.
Az ·!;, (IIj és (11X; általános képletö vegyűletek előál«Φ ♦ ; ’Í .·♦
Ί ί 5 χ-4 stv'-e képződése szintetikus vaav moioa oiograr utón egyaránt történhet,
Az alábbi példák néhány egyedi találmány szerinti megoldást mutatnak be. A példák illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
ÁLTALÁNOS SZINTETIKUS REAKCIÓVALLATOK
Arúmoesoporthöz kapcsolódó alkíiező Michael-akcentor
...... ...,.,.,.,...,.,................ -.A kb 1 .·< ti t 1 Λ **> : Z'’· /··'» Íz k»· «χ μ»λ va >* *· C&a a í»«-ky ·%
Az amint egy savkloríddal, illetve kapcsolószer, például 1- (.3- (dime ti l-amino} -propil]-3-eti i-karbodiimid (EOAC) jelenlétében egy savval acllezzhk, Az amint a megfelelő nitrovegyüiet redukciójával, halogénatom amin vagy ammónia ekvivalenssel történő helyettesítésével, illetve a pirido[4,3~d]pirimidlnek esetén direkt bevezetéssel állíthatjuk elé. A (2-haIogén~alkii)-szulfonil-haiogenideket egy tercier aminbázís jelenlétében arí Ι-,arai. nők kai reagálhatva vinil-szulfonamídok képződnek.
.Ar
UN
ÖA -™p“ í :<
.Ai
Kft
«χ«« ♦* * ♦ * * * ♦ ·«.« 4 *
X X * »·*·♦ «
X « * * ♦ m HM Λ · „Ar ,Ar
HHM W I !
C / K' j n
C/KM
RM HM
J
Ar
C/M'| iV o
^Ar
-RN KM c/jr ·: 1 ϊ :
C/Sv z-vk.
N
C./N art jelenti, hogy az adott helyen szénatom vagy nitrogénatom lehet
---- azt jelenti, hogy az adott helyen vagy van kötés, vagy nincs
Oxigénatomhoz kapcsolódó alkílező Michael-akceptor oldalláncok
Az hidroxicsoportot egy savkloríddal, illetve kapcsolószer, például 1-[3-(dimetil-araino)-propil]-l-etii-karbodiimíd (SDAC) jelenlétében egy savval acilezzuk. A hidrcxivegyületet a megfelelő metilétet hasításával állíthatjuk elő. Az oxigénatom acilezéséhez 3-(metil-tio)~alkánkarbonsavakat vagy -savkloridokat alkalmazhatunk, majd d-alkilezést vagy oxidációt és bázikus vaqv termikus eliminációt hajtunk vénre.
MeO-
H
·» * » ♦ ·» ♦ '♦ · *
Ar és R árucsoportot, illetve R egy alábbiakban méghatá zott szerves csoportot jelent.
;énaiomhoz kapcsolódó alkilező Mlchael-akceptor oldalláncok Az oldalláncnak egy megfelelően szubsztituáít kinazolin/· idcpirimídln/pirimldinopirimidin/ triciklushoz történő hozzá· kapcsolását Stíllé- vagy Suzuki-kapcsolással hajthatjuk végre Az alapvegyületeket a szakterületen ismert eljárásokkal arii halogenídekként, vagy a fentiekben ismertetett hidroxivegyülétekböi aril-trifIátokként, az aril-trifIátokat h.exametil-di· sztannánnai reagálhatva. arii-sztannánok, illetve az aril-jodldókat fémorganikus -arilvegyületekkel, majd borátészterekkel. reagáltatva és hidrolizálva aril-boronsavakként állíthatjuk elő Egy további megoldás értelmében az aril-jodidokat átalakíthatjuk megfelelő a.ril-cink-vegyül etekké, amelyeket ezt követőé; aktíváit halogenidekkei reagálhatunk..
ΓΖη,Ar
ΗΚ ζΧ zbs '-Ύ Ν
Hd
-Ar .Ar {KCÜ-,8
Kd
-.z^S
Άϊ
/5γ ΎΝ ?£ö~—4ί~ ί χ ΖΖ\. -Ρ
Ar
Υγ ΧΝ Mu^Sn—ί j _j
Kénatomhoz kapcsolódó alkilezö Michael-akcepto-r oldalláncok A piridopirisddinekben és pirímidíncpírimidinekben léve aktivált halogenideket alkalmas z-hídroxi-merkaptánokkal helyettesíthetjük, ezt követően az Így nyert tioétereket szülionokká oxidálhatlak, majd a szulfont több ekvivalens bázis jelenlétében mezíl~kioriddai reagálhatva vizet el halná Ihatunk a molekulából. Kinszoiinok és a tricikl-usos vegyüietek esetén vagy egy aktivált haiogenidet, különösen fluoridot alkalmazunk a píridopirimidineknéi ismertetett reakciósodban, vagy pedig -egy arii-jodid preknrzort fémmel reagálhatunk, a férne z amaz éket kénnel vagy alkalmas kén elektrofIliéi reagáltatjuk, ezt követően a képződött arii-merkaptánt alkalmazzuk eov terminális
Λ s > >
epoxíd felhasítására, majd az igy nyert 2-hidroxi-tio-étert oxidációval átalakítjuk egy vinii-szuifonná, végül a fentieknek megfelelően vizelíminációt hajtunk végzünk.
Hidrátinocsoporthoz kapcsolódó alkiletd Michael-akceptor oldalláncok
A pirídopirímdinekben és pirlmidlnopirimidinekben, valamint megfelelően szubsztituált kinazolinókban lévő aktivált halogenideket h-alkii-hidrazinokkal helyettesíthetjük. Egy másik megoldás érteimében a kívánt gyűrűmagnak egy aminoszárm.azékát diazotálhatjuk, majd a hrdrazinná redukálhatjuk. A hidrasín távolabbi nitrogénatomját ezt követően az ezen a területen jártas szakember számára jói ismert eljárások alkalmazásával acílezhetjük, szül fonál hatjuk, vagy foszforllezhetjük.
φ* *9 9 » ♦** χ *«« » ♦ » · *'·
HN
I η2ν„Ar hN
ΗλΗΚΝ
ΗΝ
V
Ar ___ Τ « X .b>h, -s3
K
KN-Ν’ ‘ 0 ü Á xJC. S“ o
Xí <pk /X
HSf ✓Λ»
Ár
HN—~N* H
W KN
C/Nxr^ ,Ar
Λ xt
N ,Á2
.....N—NR Kff
H 5 i
C/N'I^V^N it *
CZX\X
O G y # „Ar
-N~~NR «Μ
C/N
C/S\ííA
N
Hiároxil-amino-csoporthog az oxigénatomon keresztül képcső1ődó aIkllezö Mlchael-akceptor ο 1 dalláncok A pír idopirimzdin.eköen és pirimidinopirlmidinekben, valamint megfelelően szubsztítuélt kinazolínokban lévő aktivált halogenídeket a hldroxiesoportok alkalmasan védett Xalkil-hidroxii~amínokkai helyettesíthetjük. Egy másik megoldás érteiméhez előállítjuk a kívánt gyűrűmagnak egy nitroszármazékát, amelyet megfelelően enyhe redukáló körülmények között a hidroxí1-aminná f· redukálhatunk, A hidroxii-amin hidroxicsoportiát ezt xovetoen az erezi a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával ací leshet jük, szül fonálhatjuk vagy foszforileshetj ük,
Ύ
Ο-·Ν“
Η ~Ar rfh /V%
X .<0χ -ί^
x.·^ yj λ·Αγ
ΒΒ r -οΆ ’Χ^' y.
HÖBíb
ΗΝ ,Ar ií i \^sX <k s, p 'L.
s=o
HN χΝ js^ N
C/N' ««
C/N'
ΗΝ
Ν ,Ar
Ν ί3
HORN Híj
Ε/ΣΤξ'Ύ 'Η /ϊίχζΑ^ ,Ar
O~NR HN 7Nf
Ú- # ^Ar
-0 —NR HN
C/N N
C/Kxí5\
Amino-metlI-csoporthoz a nífrogénatomnn keresztül kapcsolódó alkilező Mlchael-akceptor _ο 1 dal láncok A pirídopirimidlnekben és pirimldinopirimidinekben, valamint megfelelően szubsztituált kínozolinokban lévő aktivált halogenideket (előnyösen, réz- vagy nikkelsó-katalisátorok jelenlétében; cianidokkal helyettesíthetjük. Egy másik megoldás értelmében a kívánt gynrümagnak egy amínoszármazekét diazotáihatjuk, majd. a fentieknek megfelelően átalakítjuk a nitrilié, Bizonyos esetekben a ni trí lesepertet a szintézisnek már egy korábbi fázisában beépíthetjük a heterociklusos vegyületbe, amelynek során a cianocsoporfcot közvetlenül, illetve az ezen a területen jártas szakember számára jói. ismert módon könnyen * *
69' ♦ * «* »»» « « > *«** ♦:·χ » ♦ «f nitrillé alakítható karfcoxil- vagy forrniicsoporton keresztül alakítjuk ki. A nítrilt amino-metli~csoporttá redukáljuk, majd az amlnocsoportot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával acílezhetjük, szül főnileshetjük vagy foszfor!la zhatjük.
Hidroxl-metí1-osoporthoz .az oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkllező Michael-akcentor oldalláncok.
A szubsztitaált hidroxí-metií-csoportokst számos, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módon beépíthetjük a megfelelő heterociklusos vegyületekfoe. Például jód-kinazolinokat Heck-reakcióban karbon!ihetünk, majd a vegyűletet nátrium-ftetrahlörido-borétj (1-5 reagens alkalmazásával a kívánt prekurzorrá redukálhatjuk. Az amlno-piridopirimidíneket diazotálhatjuk, ezt követően átalakíthatjuk a nitrlllé, részleges redukcióval Irénné konvertálhatjuk, hlöroiizálhatjuk, majd az Így nyert aldehidet a. hídroxi-meti l-származékká redukálhatjuk. A hidroxé-meti1-csoport hídroxicsoportját ezt követően az ezen. a területen jártas szakember számára jói ismert eljárások
««« « * *·*♦· * *
Φ χ Φk♦Φ * » Φ*** φ « Φ * * * »*
a.:. ka .: ma ζ a s a va ; ac a 1 a 2 ne z j lezhetjük.
:sopor ;hcz kapcsolódó alkílezö Michael-akceptor oldalláncok .Egy jőd-kinazoiínból cink-organikus köztiterméken keresztül nyert kaprát Michael-addícíőjávai egy dlvinii-ketont vagy egy megfelelően mono-védett származékot állítunk elő, majd kívánt esetben a második telítetlen funkcionalitás védőcsoportjának eltávolításával a kívánt típusú vegyületeket nyerjük. A pí~ ridopirimidínekből. és pzrimidincpirimidinekbői nyert aldehideket számos, az ezen a területen jártas szakember számára jói ismert eljárással, például az alábbi reakcióvázlaton bemutatott megoldással átalakíthatjuk a kívánt vegyületekké.
-Ar
C/N C/N „Ar
CK HN
φ X * φ ♦ X > ί » ♦ * ♦ * X » 4 ♦ XÍ»X # « χ-ψ * · ♦ ·'
Metil-am.íno-osopo-rt.hoz a szénatomon keresztül kapcsolódó alkilező Mlchae.l-akceptor oldalláncok
A leírásban Ismertetett típusú amino-heterociklusokat az l-bróm~2-o'xo-’3~butén különféle, maszkírozott kettős kötést 'tartalmazó ekvivalenseivel alkilezhetjük, majd az ezen .a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával megszüntetjük a telítetlen kötés maszklro2ását.
Ar
H«iN·
HN
ΪΧ
- { f 'VT'·./'' ,-Ar
P.HÍ5 HN
A f '
N
,Ar
PhS 'x
R O
C/ü
C/N
,Ar
HW
Metοxícsορorthoz a szénatomon keresztül kapcsőiodó alkileső Mlchael-akceptor oldalIáncok
A metoxi-heterociklusokbó-i a. korábbiakban ismertetetteknek megfelelően előállított hidroxi-heterociklusokat at l-bróm-2-οχο-3-butén különféle, maszkírozott kettős- kötést tartalmazó ekvivalenseivel alkiiezhetjük, majd az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával megszüntetjük a telítetlen kötés maszklrozását. Egy másik megoldás érteimében a fenol alkilezését k.lőr-ecetsavvai hajtjuk végre, majd a karbonsavat acil-kloriddá alakítjuk át, amelyet Stíllé-reakcióban egy megfelelő alkenil-sztannánnal kapcsolunk.
HO— * -X .♦*·»·*
KN .Ar .14,
N
N
-S*
-Ar
Metil-tlo-csoporthoz a szénatomon keresztül kapcsolódó alkilező Miohael-akceptor oldalláncok
A heteroaromás gyűrűk aktíváit haiogenídjeinek a helyettesítésével előállított megfelelő merkapto-heterociklusokat az 1-bröm-2~oxo-3-butén különféle, maszkírozott kettős kötést tartalmazó ekvivalenseivel alkilezhetjük, majd az ezer· a területen ;akember számára jói ismert eljárások alkalmazásával megszüntetjük a telítetlen kötés maszklrozását. Egy másik megoldás értelmében a msrkaptán alki le zését klór-ecetsavvai hajtjuk végre, majd a karbonsavat acíl-kloriddá alakítjuk át, amelyet Stíllé-reakcióban egy megfelelő alkenil-sztannánnal kapcsolunk .
X * Φ X φ ♦;
~~ / < ♦ X Φ*Φ Φ ♦ ♦ Φ * O»S * Φ «ΦΦΦ ** 0« Φ φφ X
1. PÉLDA
Α- (4- t 3-Sróm-anillnoj -pirído [ 4, 3-cfj pirlmldin-7-ί1} -Η- {3-morfolino-propil): - a kril savamid
A. ÁLTALÁNOS ELJÁRÁS
Az A- M~ (3-bróm~andlino) -pír idő [4,3~dj pirímidin~?-il} -A--(3-morfoiino-propil)-akrilsavamidot az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárások alkalmazásával, a 7-amino-4- < 3-bróm~anÍiíno) -pirído(4, 3-d)pirimidín (J. étet. Chem,, 3730 f 1995} ] acilezésével állíthatjuk elő. Például az ak.rilsawa.1 végzett aci'lezést egy standard kondenzálőszer, például 1-(3- (dimetil-amino) -propil] -3-etí I-karbodiimid--hid.rokiorid (SDAC) alkalmazásával végezhetjük, illetve az acilazést akriIoil~klo~ rúddal, savmegkőtőszerként egy tercier bázist, például A, M-dí~ ízoprop'il-etil-amint alkalmazva hajthatjuk végre♦
Az akri I savaiul dók A-aifciiezését ezt kővetően az ezen a területen jártas szakember számára, ismert eljárásokkal végezhetjük. Például az amidet standard reagensekkel, például nátrium-hidriddel, majd egy megfelelő hslogeniddsl, például A-(3-kiór~ -propil5-morfolinuai vagy A- <4-kiör-butíI)-morfdlinnal reagáltatva átalakítjuk a kívánt alkílezett amíddá.
B. ÁLTALÁNOS ELJÁRÁS
Egy másik megoldás értelmében az A-{4-(3-bróm-anilino)-pírído (4, 3 ~cöpirímídin~7~il} - A- C3-morfolino-propil) -akri1savamidót ágy állíthatjuk elő, hogy 7-.fluor~4-(3-bróm.-aniliho)-pir.ido(4,3-dlpiri.midínt dímetil-szuifoxidbau A- {3-amino-propil)' -mórfölinnal reagálhatunk, majd az így nyert intermediert az ezen a területen jártas szakember számára ismert -eljárások ai♦ * A « Α X A Α ♦ A -X Α ♦ «
Α 4> χ χ X A X ♦ ♦ ♦ *·
X X « XX «» X * Α«β« kaimazásával akrilsavval és egy kapcsolószerrel, például 1-(.3~ (d Íme fii- ami no) -p rop i1j-3-e tiI- ka rhodi írni d~-h i dro k lóriddá i (EDAC) , .illetve afcriloíí-kl.oriddal és egy tercier bázissal, például N, N~díizopropil~etil~am.inn.al acíiezzük (lásd például: WO 95/19774. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) .
2. PÉLDA
AT- {i~ (3~Br6m~a.nllinó) -pír idő (3, 4 ~d) plrímidin- 6~í 11 ~P~ (3-morfolino-propll)-akrilsavamid
4-í3-Bröm-aniiino)-6-fluor-pirído(3, 4-djpirímidínből és {3-morfolino-propíl)-aminból 4-(3-hróxo-anxlino)-6-[ (3-mórfölíno-propil) -aminoj -pirído (3, 4-d] pirímidint állítottunk, elő·,
400 mg (0,90 mmol) 4-(3-bróm~a.n.ílino)-6-(<3~morfolino-propil)-amino ) -pír.idő(3, 4-dlpirimidín, 40 mg 4-(dímetii-amino)~pí~ ridin és 2,0 ml trietil-amin. (felesleg) oldatát nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 0 °C-ra hötöttük, majd hozzáadtunk 89 pl (1,2 mól ekvivalens, 1,03 mosol) akriloil-kloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd a következő két óra alatt további két alkalommal 39-89 ul akriloil-kloridot adtunk hozzá. Végül a reakciókeveréket egy órán át 20 °C-on keverhettük, ezt kővetően meghigítottűk vízzel, majd a vizes keveréket etii-acetattal extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátriüm-kíorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betömenyitettük. A maradékot szílikagélen krom.atografúltuk, amelynek során eluens bánt 1:9 -·-> 1:5 térfooatarányú méta« «4 «« .♦ *4 * * 4( « X < ♦ ♦ »»* * « *♦» ♦ « « 4 «4»« 4 « Χ««« nol/etiΐ-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 142 mg mennyiségben (32 %os kitermeléssel) nyertük az W-{4-(S-bróm-anilino)-piridoí 3,4 -d] pirimídin-6-il.} -.V- (3-morfolino-propí1} -akr Hsa varai dót Olvadáspont: 173-130 *C (metilén-diklorid/hexán).
1H-NMR (DMSO-dg) ő (ppm): ^H-HHR (DMSO~de) Ö (ppm) : 10, IS (s, IH# HH) , 9,15 (s, IH, aromás) , 3,80 (s, IH, aromás), 3,47 (s, IH, aromás), 3,21 (széles s, IH, tí-2’), 7,92 (széles d, J~
7,6 Hz, IH, H-6'), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, Ifí, H~5’}, 7,37 (dt, J
- 3,1 HZ, J = 1,6 Hz,
CH2.CHCO, 0H2CHCO) , =4,5 Hz, 4H, mórfclinó mariién), 2,29 j = 1,6 Hz, IH, Η-4»), 6,25 (m, 2H,
3, 66 (ra, IH, CH2CHCO}, 3,98 (t, J = 7,5 Hz,
2H, CH2NRCO), 3,46 (t, (t, J - 7,1 Hz, 2H, CH2CH.2CH2NRCO), 2,24 (széles s, 4H, morfolino métáién) , 1,73 (kvintett, 3 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2) 13O~NMR ö (ppm): 164,84, 156,69, 155, 80, 151,83, 150,05, 143,01, 140, 02, 130, 51, 129,27, 127,88, 126,76, 124, 32, 121,19, 120,82, 113, 02, 66,02 (x2), 55,05, 53, 02 (x2) , 45,85, 24,63.
Eleraentáranalizís CrsHzsBrNyOy · H?O összegképletre:
számított (%): C 53,6; H 5,3; H 16,3;
C 53,8; H 5,0; N 16,8.
talált (%):
3. PÉLDA
-V- [ 4 -- (3 - B róm-ani 1 Inc) - 7- k í na z ο Iin11I-a kr 11s avarai d o «a /
g (0,5 mmol) 7-amino-4™(3-bröm-anilino)-klnazclin (8. Hsn. Chsm. , .3482 (1995) 1 és 0,103 g akrilsav 5,0 ml vízmentes E, .y-dimetii-formamíddal készített jéghideg oldatához hozzáadtunk 0,288 g 1-(3-(dimetil-amino)-propil)-3-etil-karbodiimid-X —hídr-oklorídot (EDAC). A raakciókeveréket 5 percen keresztül kevertettük, amelynek ideje alatt a keverék tiszta oldattá vált, majd eltávolitottuk a jégfürdőt. Ezt követően a reakciókeveréket jeges vízre öntöttük, a keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai meglűgositottuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháltak. A szerves- oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-s-zulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga, szilárd anyagot feloldottuk 100 ml metanolban, az oldatot szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt körülbelül 10 ml-es térfogatra tömény! tét tűk. Az oldatból, kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt 80 eC-on szárítottuk. 50 mg N- f 4- (3-bróm-anílinó)-7-k.ínazolinIi] -akrilsavamidot nyertünk .
Olvadáspont: > 265 °C.
Kémiai ionizációs tömegspektrum:: m/e 369.
d-kM-, (DMSO-dgi δ (ppm): 5,86 (dd, IH, a = 10,1 , J -
l,9j, 6 5, 3 6 (dd. IH, J - 17, 0, d :: 1,9), 6,51 (dd, IH, J ----- 1.6, 9,
J - 10, 1) , 7, 30 (m. IH), 7,36 (t, IH, J - 8, 1), 7 , 82 (dd, ÍH, J
” 9, 2, J --/. ·> \ <£. / } f 7, 9 ; (d, IH, 5 r - 8,0), í 5,25 (dd, IH, <7 - : i, 6, J
- 1,9), 3, 50 (d. 15, J - 8, 9; , 8, 61 (s, IH) , 9, 79 (s, IH, ~HH{ ,
10,61 · s, IH, ~MH) .
Slementáranalízis CnH'isBrN^O összegképletre:.
számított (3): 0 55,39; H 3,55; N 15,17;
talált (%) : C 55,49; H 3,63; N- 15,2.6.
4. PÉEOA «»«* ·« * * * ft » ♦ « X * » * ««« » * A · * « «
A; ♦ « «»»« « c »*«« ♦ » *♦ ♦ ♦♦ * b- (4- (3-Bróm-anilino) - 7-klnazo l.ln.l 1. ] ~AF { 3-morfolíno-propí 1) -a kriis avarai d ü, 60 g (1,89 mmol) 4~(3-bróm-an.i.l.ln-o} -7-fluor-kinazolin 10 ml dlmetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 1,10 ml (7,54 mmol) 4-(3-amino-propii} -morfolínt·. A reakciókeveréket 26 órán keresztül 110 ’C-on keverhettük, ezt követően meghigltoltuk vízzel, a vizes keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgoaitottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes náfcríum-kloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot ΓΓί-as fokozatú alumlnium-oxidon oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acefcát —> 98; 2 térfogatarányú etíl-acetát/~ metanol oldószergradienst alkalmaztunk. Az így nyert terméket e111-acetát/hexán ο1dós zerrendszerbő1 átkrista1yosítva krémszínű kristályok formájában és 0, 65 g mennyiségben. (78 %-os kitermeléssel) 4- (3~brőm-uníliriö} -7-{ (3-morfolino-propí 1) -amino]-kinazo 1 int állítottunk elő, y a d á s p ο n t; 162-162, 5 ° Ct LH-HMR (200 MHz, lMSö~d6) δ (ppm); 9,41 (s, 1H, NH' , 8,43 (széles s, 1H, H-2’5 , 8,18 (d, J = 9,2 Hz, '= 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,13 (m, .Í-ί, fl-x <. -1 •Η, H-5) , o ···'.
2H, H~4f, 5 ’), 6, 88 idd, ,} zz: ? a t Hz, J - 9, 1 Hz, •| U .*-*·*? 11 v· ?' /
6, 65 (t, J = - 5,2 ! Hz, 1H, íübNr υ, 6, 62 (széles s, IH, H-8), 3, 60
(t, J = 4, 6 i-v g? 4H, morfo 1 zna metál én: , 3, 19 (dt, J ~ 6, 4 Hz, <7
“ Ö f 4: íVk. t '0/ -θ' 8 Hz, 1H, CHyC HbNH) , 2,43-2,33 (m, 6) 3, mórföl 1 -
no sieti, len, CH; íCBgCHrbH) / -1· f 7 5 (' Kvintett, u = 6, 8 Hz, 1 i-i XX j?
ί Λ s
-< λ ·: > s, > >
χ χ φ χ χ χ * «χ φ χ * « χ χ ♦ •ρ χ φφφ » Φ «-«ί χ «
-~ : rt. —· φ « φ ««φφ > φ φ«» s* *φ φ» χ φφ χ
CH.2CH2CH2 } .
I3C~MHE δ (ρρο): 156,56, 154, 27, 152,41, 152,32, 141,60,
130,15, 224,90, 123,41, 123, 31, 121,06, 119,37, 116,51, 105, 63,
102,21, 66, 13 }χ2}, 55,81, 53,31 :χ2) , 40,46, 25, 14.
0,10 g (0,230 mmoi) 4™ ('3-bróm-anilíno·}-7-((3-morfolino” -propil! -amino]-kinazolin 5,0 mi vízmentes /7,M-dímetii-formamiddal nitrogénatmoszféra alatt készített oldatához hozzáadtunk 39 μΐ (0,565 mmol) akrilsavat, 100 μΐ triótíl-amlnt és 103 mg (0,565 mmol) 1-{3-(dimetil-aminoi-propil]~3~etil~karbodi~ imid—hídroklorídot (SSC1-RC1J . A reakeíókeveréket 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, amelynek során minden nap hozzáadtunk további 40 μΐ akrílsavat, 100 pl trietil-amint és 100 mg 1-(3-(dimetil-amíno)-propil]-3-etiI-karbodiimíd-hidro klór időt. Szt követően a (7, ...V-dímetil-formamidot vákuum alatt eltávolitettük, a maradékot meghlgltottuk telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd a keveréket etil-acetáttai extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettOk, A maradékot szllikagélen osziopkromatografáltűk, amelynek során eluensként 1:4:5 —> 2:4:4 térfogatarányú metanol/etil-acetát/'metilén-dikiorid oldószergradienst alkalmaztunk. Nagyobb Rf értékű termékként fehér por formájában és 39 mg mennyiségben (35
5-os kitermeléssel) az N-H~(3-brdm-anilino;-7-kinazoliníih~b~
-(3-morfoiino-propil;-akriisavamídot nyertük.
Olvadáspont; 36-83 °c (bomlik) (etíl-acetát/hexan).
Ή-HMR (20Ü MHz, DMS0~ds) 6 (ppm) : 9,96 is, IH, NH) , 3,65 (s, IH, Η-2), 8,6.3 (d, J =8,7 Hz, IH, rí—5) , 8,23 (széles s.
φ » * * * X φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Χ Φ * Φ * *
Φ ' X ΦΦΧ« » β φφφφ * · Φ * Φ φ « X
IH, H~2’), 7,91 (dt, J= 7,3 Hz, — , . , ...·· w - '7 ·'.·'· •m, 2Ή, aromás), 7,42-7,31 (m, 2H, aromás),
6,13 (m, 2H, CHaCHCO, CSyCHCOJ ,
Hz, IH, CH?CHCO) , 3,90 (t, J = 7 -* η) ?*Ί v . dd. f ·_· f A-? * λ Aj f O?
7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NCO) , 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 4H, morfodíno metiién), 2,50 (széles s, 2H,
CH2CH2CH2NCO), 2,28 (széles s, 4H, morfolino mietilén), 1,67 (kvintett, J ~ 6,5 Hz, 2H, CHyCHzCH?} ·
Alacsonyabb Rf értékű termékként 34 %-os kitermeléssel a
4- (3-bróm-anilino.)~7-{ (3-mörfoIino-propilb-amino]-kinazolin kiindulási vegyületet nyertük vissza.
5. PÉLDA
3- {(4- (3-Bröm-a.nilino) -7-klnazolinil] -karbamoi 1} -akrilsav
0,153 g 7-amino-4-(3-brőiK-amilino)-kinazolin [J. Meo.
Cher., 3482 (1995)] 10 mi tetrahidrofuránnal készített és 5 °Cra hűtött oldatához hozzáadtunk 0,059 g maleinsavanhidridet. A hideg oldatot 15 percen keresztül kevertettük, majd el távolitofctuk a jégfürdőt. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 15 órán át keverhettük. Az így képződött szuszpenziót 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt, forraltuk, majd újabb 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. További 0, 059 g maleinsavanhidriiiet és 20 ml tetrahldrofuránt adtunk hozzá, majd a xeakciőkeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően ismét 15 órán át szobahőmérsékleten folytattuk a keverést, majd 15 órán keresztül visezafolvatő hűtő alatt forraltuk a reakciokeveréket, amelyet ezután * ♦» » ♦ X * « « φ ♦ * * * * X X *« ♦ φ » X ♦* «Μ » Μ χ« φφ *♦ « ♦ ♦ X φ * szűrtünk. A világos cserszínű, szilárd anyagot először N, AZ-dímetil-formamidból, másodszor pedig metanolból átkristályosítottűk. 0,036 kívánt terméket nyertünk.
XH-NMR (DMSO-dg) 8 (ppaU : 12,95 (széles s, 1H, D2O-val deuterálhatö), 11,04 (széles s, 1H, D20-val deuterálhafő), 9,81 (széles s, 1H, DjQ-val deuteráihatőj, 8,62 (s, 1H) , S,49 (d, J = 9,2 Hz, IH) , 3,24 (s, 1H), 3,17 (d, J (7 — 1,7 Hz, 1H) , 7,90 (tí,
1H) , 7, 36 (t, J = 8,1 Hz,
12,1 Hz, XH) ,
J 8,4 Hz, 1H) , 7,78 (d
IH;:, 7,30 (dd, J ~ 1 Hz, S Hz, 1HJ , 6,50 (d, J 6f 31 (d, J « 11,8 Hz, 1H) ;
CI.MS m/z (relatív 3) ; 411,3 (85; , 412,3 (230 , 413, 3 (100)
Elementáranalízls CyeHigBrlQOs összegképletre;
számított (%) : € 52,32; H 3,17; N 13,56;
,57; H 3,51; N 13,16.
talált (%} áj £>ΐΓ7 ηΛ
Etll-3- { [4- (3-brőai-anillno) -7-kinaz ollnll) -karbamoll} -akrllát
0,158 g 7-amino~4--(3-brém-anílinö)-kinazolin és 0,216 g monoétil-fumarát 3 ml vízmentes H,.d-dime ti 1-formami ddal készített és jégfürdőben hűtött oldatához hozzáadtunk 0,288 g 1-(3- (dimstii-azd.no} -propil)-3-etil-karbodiímid-hl.drokl.oridot {a 7-amíno-4-(3-bróm-anilino;-kinazolint az ezen a területen, jártas szakember számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (lásd például: J. Mtt. Cksm. , 3482 (1995)] ). Miután a reakciókeveréket 5 percen keresztül 5 ’''C-οπ. kevertettük, a jégfürdöt eltávolítottak, a reakclőkeveréket hagytuk szobahőmérsékletre meleoedhagytűk
-» * ni, ezt követően 15 órán. át kevsrtettük, majd hideg vízre öntöttük, A vizes szuszpenziót telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával megiúgosítottnfc, a képződött szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd 50 ml etanolból átkristályosítottuk, Ennek eredményeként 0,052 g kívánt terméket nyertünk.
Olvadáspont; > 260 ’C.
(DM30~ö.s? 5 (ppm) .0,99 (széles s, IK, DaO-vai deuterálhato), -9,-82 (széle (s, IK), 8,52 (d, J íz, IK) , 7,81 (d<
s, 1H, Dgö-vai denteráihatő; , ,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 2HJ , 7,90 (d,
- 1,7 Hz, 8,9 Hz, 1.H; , 7,34 (m,
3,62
7,26 (d, J = 15,7 Hz, IK) , 6,79 (d, J- 15,4 Hz, 1H; , 3,33 (q, J « 7,0 Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28 (t , J « 7,0 Hz, 3H) .
C1HS ra/z (relatív %}: 440 (190), 441 {100}, 442 (37), 443
Bieraentáranallzis CzökisBrhgOa összegképletre számított (%} ; C 54, 44; H 3,83; H 12,70; Br 18,11:
talált (%): C 54, 32; K 3,85; N 12,
7£, Sr ·7 « Cs ' — , G l- - 1 / χ-·
7......PÉLDA
Λ5- (3-Bróm-feni 1) ~N~ (4-kinazolínil) -amin
Az (3-bröm-fení 1} --AA (4-kinazoliníl · -amint a szafcterüiejól ismert eljárásokkal állítottuk elő (lásd például; J. Chem- , 38 (18), 3482-3487 (19959 ].
(j-nrom-ans. nno; - η, t -dim.eto.xx.-kmázol in »♦*» » φ φ «φ ♦ ♦ Φ X ♦ χ *
X *ΦΦ » φ Φ** * β > * Φ ΚΦΦφ Φ φ «Φ«Χ
Φ ♦ X Φ χ «» χ
Α 4-(3-bröm-anilino)-6, 7-dlmetoxi-kínazolint a szakterületen jól ismert eljárásokkal állítottuk elő (.lásd például:
566 226. számú európai szabadalmi bejelentés).
9. PÉLDA.
A1- (4- (3-Brőm-anllíno) -7-kinazolinil} -2-buténsavaaild
0,158 g ?-amino~4- (3-bróm-anilíno}-kinazolin [J, Μεο.
Cheh. , 38 (18), 3482-3487 (1995) ) 5 ml tefcrahidrofuránnai készített és jégfürdőben hűtött oldatához cseppenként hozzáadtuk 0,105 g krotonsavklorid 5 ml tetrahidroíuránnai készített oldatát. A beadagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítottak, majd a reakcíőkeveréket 15 órán. keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, tetrahidrofnránnsi mostuk és 20 ml forrásban lévő metanolból átkristáiyosltottuk. Ennek eredményeként 0,060 g kívánt terméket nyertünk.
Olvadáspont: > 250 °Ci
-H-hMA (DMSO-dg) δ :ppm) : 11,44 (széles s, 1B, DyO-val deuteráihatöb, 11,04 is, IH, ugO-vai deuterálhatö) , 3, 92 (s, IH) , 8,73 (d, J - 9,2 Hz, 1H) , 8,52 (d, J - 1,9 Hz, I:b , 8,05 (t, J - 1,8 Hz, IH) , 7,91 (dd, J - 2,1 Hz, 9,3 Hz, l'H) , 7,76 (m, IH) , 7,52 (m, IH) , 7,45 (t, ·.J ~ 8,0 Hz, IH) , 6,70 (m, 2H) , 6,23 (dd, J- 1,7 Hz, 15,1 Hz, IH), 1,92 (dd,
CIMS: 382 (21), 333 (100), 384 (34), 335 (64) £1eme n t á rana11zí s C χ g Η χ 5 BrN40
HC1 · 0,5 H?Q összegkép •4 / 0 v p ISí:
• < v ··' /. .1. f A·' *·: y A, X φ f ' y *χ« *'♦ talált (¾):
C 50,71; Η 4,00; h 12,98; Br 18,93; Cl 7,51.
10, PÉLDA
AA (4-(3-Bröm-anilinó)-6-((3-morfo2ino-propil)-amino]-7-klnazolínll3-akri1savamid ü~Klör-7-nltro~4~oxö~fcinazolínt [Ausr. J. Ckem. , _48, 227-232 (1995)) szuifinii-kloriddal vagy foszfor!1(V)-klóriádal reagáitatva 4,u-dlkIór-7-nitro-kinazoiint állítunk elő, amit 3-bröm-aniilnnél kapcsolva egy 4-(3~hr6m-anilino)~6~klór~7~nitro-kínazolinból és 4-kiór-6~(3-brőm-anílinó)-7-nítro-kinazolinböl álló keveréket nyerünk. A keverék komponenseit öszlopkromatográfiás úton elválasztjuk, ezt követően a kívánt 4~(3~brőm-anílino)~6~klér-?~nitro-kinazolint A- (3-amino-propil)-mórfo1innal reagáltatjuk, majd a nitrocsoportot — például ecetsavban vassal — redukáljuk, amelynek eredményeként 7-amino-l-(3-brőm-aniiino)-6-[(3~morföiino~prupil)-amino(-kinazolint állítunk elő. A vegyűletet a 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően acilezve a kívánt akrllsavamidot nyerjük.
Π* PÉLDA
AA (4- (3--3róm-anilíno) -6-klnazolini 1) -akri 1 savamid
2,0 g (6,35 mmol; 6-amino-i-(3-bróm-anilinó)-kinazolin 20 mi ví zmentes A, AAdimetil-formamiddaí készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,87 mi (12,7 mmol) akrilsavat. Az így nyert oldatot 0 °C-ra hütöttük, majd hozzáadtunk 1,46 g (7, 62 mmol) 1-(3-(dimetí1-amino)-propilj-3-etil-karbodiimíd— -hidroklorddot (BDCl-HCi) . A reakciőkeveréket 15 percen kérészν Φ Φ ν * * * * « Φ ·. « * * ♦ ΦΦΦ Φ » ΦΦ* * φ * * > ***Φ « Φ ΦΦΦΦ ** Φ» « Sfrít Φ tül Ο °C-on 'kevertefctük, ezt kővetően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, további 2 órán át keverhettük, majd hozzáadtunk 0,30 mi akriisavat ás 0,3ö g 1~[3~(dimetíi-amino;-propii)~3~ ~etil-karbodíímid~-hiárokloridot. Öjabfe 2 óra elteltével a vékonyréfceg-kromatogram szeinr a reakció teljessé vált. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitettük, a maradékot meghígítottuk telített, vizes nátríum-hídrogén-karbonát-oldattal, majd a keveréket etil-acetáttai többször extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes mátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitetfük. A maradékot ill-as fokozatú alumínium-oxihon oszlopkromatografáliuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatsrányú etii-ac-atát/metanol oldószereiégyet alkalmaztunk. A terméket etíl-acetát/hexán oidószerrendszerből átkrístályositottuk, majd a szivacsos, fehér, szilárd anyagot több órán keresztül nagyvákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és .1,06 g mennyiségben (45 k-os ki termeléssel) nyertük az H~ (4- (3-bröm-an.ilino)-6-ki~ nazoiíniij-akrllsavamidot.
Olvadáspont: 256-261 °C.
{200 MHz, DMS0-dö} ö (ppm) (széles s .?<1 c au...? 7u /·«.
i! ; , 6, 54 (dd, ;J — 9, 8 Hz, u ~ 17,0 Hz,
J ~ 2,1 Hz, J 16,9 Hz, IH, CH?CHCQ) , - 9,7 Hz, IH, CHyOKCO; .
IH, COHH)
9,93 (s, IH, NH)
8.,18 (széles s, : u V-Xi fi ta ; «·
ί.:: , Ο Ο i , 0 , \ í> , ·’ Τ': .·· h
IH, CHzCHCO! , 6,36 (dd.
(95, .....BrMH ), 37 /’ó'S:
* * *
3.69- (100, 'βγΜΕΊ, 368 (33, ?9BrM+) .
Elementáránálίzis CigmgBrRgö összegképletr számított (1): C 55, 30; H 3,55; R 15,17;
talált ·%) : C 55,15; H 3,34; R 14,88.
pór na ,¥~ (4- (Símet i
- a®ino)-6-kinazolin11 ] - akr11savami <
3/50 g (18,5 mmol) 8-nitro-kínazolon és két. csepp N, A-dímetil-formamidot tartalmazó 30 ml szaifinil~klorid szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt addig forraltuk, amíg egy tiszt, oldatot nyertünk (3 óra) . A szulfiní1-kloríd feleslegét csőkkentett nyomás alatt eltévedd tottuk, a maradékhoz vízmente: bensőit adtunk, majd a szulflníl-kloríd utolsó nyomainak az eltávolítása érdekében, a keveréket csökkentett nyomás .alatt betömény ítettük. A maradékként kapott nyers 4-kíör~6~nítro-kinazoiónt feloldottuk 50 mi vízmentes metilén-dikloridban, as oldatot telített, vizes nátrium-karhonát-oídattal kétszer mostuk, majd a szerves oldatot hozzáadtuk 4,64 g (20,3 mmol) 4-amino-2-bróm-R, (V-dímecí 1-benzíi-amln, 60 ml izopropil-alkohol és 7/ mi tríetii-amin oldatához. A reakciokeveréket 3 órán keresztin visszafolyató hütő alatt forraltuk, majd csökkentett nyomé; alatt betöményítetthk. A maradékot .meghígítottuk vízzel, majd ;
vizes oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokéi egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk é; csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot szili kagélen kromatograf éltük, amelynek során eiuensként előbb lm térfogataránvű metilén-díklorid/etil-acetát, majd 2:9:9 térfo·< ·>
Λ .-··
Ο Ο gatarányú metanol/metiién-dlklorid/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga kristályok tormájában és 2.,56 g mennyiségben (64 t~o-s kitermeléssel) 4~(dimetiI~ami~ no)-6-nitro-kinazo.linfc nyertünk.
Olvadáspont; 131-133 ÖC (metíién-dikiorid).
JH~NKR (400 MHz, OMSO-dgi δ (ppm) : 9,02 íd, J - 2,4 Hz,
1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,47 idd, 2,5· Hz, J - 9,2 Hz,
1H, H- i) t 7,85 (d, -3 - 9,2 Hz, 1H, H-8), 3,4 6 )s, 6H, HÍCH;;)?) ·
Az edúciót folytatva sárga por formájában és 0,62 g menynyiségben (8 %-os kitermeléssel) 2-brőm-H, iF-dimetíl-4-(6-nitro~4-kina2olin.il) -foenzíl-amint izoláltunk.
Olvadáspont: 198-200 ®C (metilén-dikioríd).
^H-MMR (400 MHz, DMSG-d$) δ (ppm) : 10,47 (széles s, 1H, NH), 9,66 (d, J « 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,77 (s, 1H, H-2), 8,5-7 (dd, 9,2 Hz, J - 2,5 Hz, Xfí, H~7), 8,21 (d, J =« 2,0 Hz, 1H,
H-2 ’ ) í 7,95 (d, J- 9,1 Hz, 1H, H-8), 7,91 (dd, J- 8,4 Hz, 1H,
H-6’), 7,49 (d, J - 8,5 Hz, ÍH, H-5' } , 3,4 6 (s, 2H,
CH2N(CH3)2], 2,22 Is, 6H, M(CH3)2),
Elementáranalizis Ci vHysBrNsG? · 1,5 H2O összegképletre:
számított (%) : C 47,6; H 4,5; H 16,8;
talált (%) : C 47,7; H 4,2; M 15,7.
1,20 g (5,50 mmol) 4-(dimetil-amino)-6-nítro-klnazolint hozzáadtunk 4,0 ml jégecetet tartalmazó 90 mi 2:1 térfogatarányú etanoi/viz oldöszereiegynez, a keveréket refiuxhőmérsékletre melegítettük, majd részietekben hozzáadtunk 1 M sösavoldattal, majd desztillált vízzel frissen mosott 1,24 g (4 móiekvivalens) vasport. A fentiek szerint végrehajtva a reakciót, majd feldolgozva a reakciókeveréket, a nyers terméket szí 1ikagélen kromatografáituk, amelynek során -eluensként előbb 1:1. térfogatarányú metilén-dlk.lorid/efii-acebát, majd 1:4:5 térfogatarányú, metanol/metilén-dikioríd/eti 1-acetát oldószere legyet alkalmaztunk. Halványbarna por formájában és 0,8? g mennyiségben (84 os kitermeléssel) 4-(dimetil-amlno)-ö-amino-kinazoiint nyertünk .
Olvadáspont: 258-261 ÖC {dihidrokloridsó; metanol/dletil--éter)·.
d-í-NHR (400 KHz, DKSO~dá) Ó (ppm) (dihídrokloríd): 14,8 (széles s, 1H, KK d , 8,6.5 (s, ÍH, H-2) , 7,79 (m, 2H, H-5, H-8) ,
7,57 (dd, J ~ 2,1 Hz, J - 8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70 (széles s, 3H, dHz'j, 3,55 [s, 6H, H(CH3)2s,
0,65 g (3,45 mmol) 4-(dimetil-amino)-S-amino-kinazoiin, 0,35 mi (13,8 ramol, 4 móiekvivaiens) akrilsav és 1,3 ml piridin 20 ml H, K-dlmetil-acetamiddal készített oldatához nitrogénétmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 1,32 g (6,90 mmol, 2 möiekvivalens? 1-(3-(dimetil-aműno)-propíl]-3-etIi-karbodiímiá.....
-hidroklorídot. A fentiekben ismertetett standard eljárást követően a nyers terméket szilikagélen kromatografáituk, amelynek során eluensként előbb l:i térfogatarányú etil-acstát/raéti.lén-dikioríd,· majd 1:4:5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid/etli-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 350 mg mennyiségben (42 %-os kitermeléssel) nyertük az á-(4-(dímetil-amino)-6-klnazolínil]-akriisavamidót.
Olvadáspont: 204-206 (metilén-diklorid/hexán;.
ΧΗ-ΝΜΡ. (4ö0 MHz. DMSÖ-Öft> δ íoota)
8,30 (d, J ~ 2,2 Hz, IH, H-5) , 3,4«
9,1 Hz, IH, H-7) ,88 (dd, J n n 5.T ~ ·} » p-„ £ i
-· f 'd A y ii i/ Π O ,í
6,47 idd, J - 17,0 Hz, J- 10,1 Hz, IH, CHrCHCO) , 6,34 (dd, J
17,0 Hz, J -- 2,0 Hz, IH, CHnCHCO) , 5,33 (dd, 10,1 Hz, J
2,0 Hz, IH, CH2CHCOí , 3,32 [s, SH, HfCHs)?;.
13» PÉLDA
M- (4- (3-Metil-anilin.o). -7-kinazo-linil] -akriisavamid
123 mg (0,49 mmol) 7-amino-4~(3~metii-anilino)-kínasoiin 0,04 mi (0,53 mól) ak.ri.lsav és 0,1.5 ml (1,1 mmol; trietii-ami
1, 5 ml N, lí-dimetí 1-formamiddal készített és·. 0 *C~ra hűtött ol datáhos keverés közben hozzáadtunk 123 mg (0,64 oto!) l~í3~(di metil-amino)-propilJ-3-etí1-karbodiimid—hidrokloridot. A képző dötfc világossárga keveréket 20 órán keresztül 25 ’C-on kever tettük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, A szí lárd anyagot kiszűrtük, metiién-dikiorid/etil-acetát/metano oldőszereiegyet adtunk hozzá, majd a keveréket ultrahanggal ke zelve tisztítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anya formájában és 75 ,®s mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyer tűk a kívánt terméket.
Olvadáspont; 269, 7-270« °C, 'd-í-HMH (DMSO-ds) δ (ppm): 10,63 is, IH, HH; , 9,63 (s, IH NH) , 3,58 (3, IH, Hz) , 8,54 (d, J - 9,3 Hz, IH, H6) , 3,2 (d, J ::: 2, 2 Hz, IH, H8j, 7,33 (dd, J ::: 9, 0, 1,9 Hz, IH, H5) , 7,71 Um, ÓH, H2' , H6’;, 7,32 (t, J - 8,3 Hz, IH, H5'), 6,99 ·Η •7 ::: 7,1 Hz, IH, Hl ! ) , 6,56 (dd, u - 16,8, 10,0 Hz, IH, CH-CH;z) .
6,4 0 (dd, J- 17,1, 5, 0 Hz, 1H, CH-CH2), 5,9 (dd, J - 10,3, 2,0
Hz, 1H, CH-CK-j , 2,39 (a, 3H, CH3) .
Tömegspektrum (Cl); 305 (100, MK+) , 304 (31,84, M+) . Elementáranallzís CxgHigN^O ' 0,4 h2O összegképletre;
számított (%) : C 69,39; H 5,44; K 17,94;
talált {%}: C 69,19; H 5,19; N 17,67.
14. PÉLDA
3/-(4- (3-Klőr-anllino) ~7~klnazoilnil(-akrllsavamld 136 mg (0,5 mmol) 5-amino-4- (3-kiór-aníLino)-kinazolin és
108 mg (1,5 mmol) akríisav, 5 ml .¥, N-dímetí 1-formásaddal készített és 0 °C~ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 286 mg (1,5 mmol) 1-(3-(dimetil-amino)-p-ropil] ~3~atil~karbodí Imid—hidrokloridót. A reakciókeveréket .15 percen keresztül 0 eC-on, ezt követően 18 órán át .25 *C-on kevertettük, majd 50 ml jeges vízre öntöttük. Egy óra múlva a csapadékot Süchner-tölcséren kiszűrtük, mostuk, levegőn szárítottuk, ezt követően minimális mennyiségű (60 ml) 25 ’C hőmérsékletű metanolban feloldottuk, majd az oldatot 25 °C-on, csökkentett nyomás alatt 10 ml-es térfogatra tömény!tettük. A maradékot 0 ’C-ra hűtve a terméket átkristályositottuk. Ennek eredményeként világos narancssárga szilárd anyag formájában és 33 mg mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük az /1-(4-(3- k 1 o r ~ a η ί 1 ί η o) - 7 - k i n az ο 1 i π. i 1 ] - a k r i 1 s a vart i do fc.
Olvadáspont; 296,5-298,5 VC.
Siementárarai 1 zis Cy?H:gC)3U0 * 0,08 CH3OH · 0,25 h2O őszs zegképi ebre:
φ* számított {%) : C 61,82; Η 4,20; N 116,89;
talált .(%!: C 61,92; H 4,23; d 116,72.
~H—MNR (DMSO—dfO -5 í'pornó ;
Ά £1 A a v, *3 széles s, IH, NH) , 9,30 (s, IH, NH) , 8,62 (s, IH, H2), 3,50 (d, J - 9,0 Hz, H5) , 3,2:
2, 0 Hz, IH, Hz ’ ) , 7, 37, 16 íd, J - 2,0 Hz, IH, H8), 8,13 (t, J
-7,78 (m, 2K, H6 és H6!), 7,42 (t, J« 8,2 Hz, ÍH, H5 ’ s , dd, J- 2,2, 7,3 Hz, IH, H4 5 ) , 6,51 idd, J - 10,0, 17,1
IH, CH-CHg), 6,35 (dd, <7 - 1,8, 17,1 Hz, IH, CH-CH?) , 5,86 (dd,
35, = 1,8, 10,1 Hz, IH, CS«Cfi2) ♦
7» 7 .4»
Tömegspektrum (Cl) 327 (32, ''XIMH ) , 326 (25, id Xi , 325 (100, '^CÍMH*; , 322 (22, ^ClMHX .
7?
CÍM', C
PÉLDA
3/-(4- (3-Sróm-an.ilín.o) -7-kinazoX.inil] -ms takr i1 savamig
150 mg (0,48 mmol) 7~&mino-4~ (3~brém~ani li.no)-kinazolin (J. Msö. Chsh., 38 (18), 3482-3487 (1995)] 20 ml ví zmentes N, N~
-d.imetii-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 200 mg metakrilsavat és 228 mg (2,5 mmol) 1-(3-(dimetil~amd.no) -propii ] - 3-etil~karbodiimid----hidroklörídot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettuk, ezt követően hozzáadtunk további 230 mg 1-(3- (dimetii-amino) -prop.il]-8-etil-karbodiimid—hidrokiorídot és 200 mg metakrilsarat, majd 2 napon át folytattuk a keverést. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolífostuk, a maradékot meghigitottnfc telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldsttal, a keveréket etii-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöϊ ·: ·· : ·>
ményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:45:50 --> 1.0; 40:50 térfogatarényú metanol /metilén~diklórid/eti1-aoetát oldószerelegyet alkalmastank. Ennek eredményeként halványbarna, szilárd anyag formájában és 43 mg mennyiségben (24 %-os kitermeléssel) nyertük az 7-(4-(3-feróm-anilinó)-7-kinazolinil>-motakrilsavamidót.
Olvadáspont: 255-259 ®C (metilén-diklorid/hexán), *H~NMR (DMS0-d.ő) δ (ppm) : 10,22 (s, IH, CONH) , 9,76 (s,
IH, NH) , 3,61 is, IH, H-2) , 8,48 (d, J- 9,2 Hz, 1K, H-5), 8,26
Cm, 2H, H-2 ' ,· 8 ), 7,92 Cm, 2H, H-6 6), 7,36 (t, J - 8,0 Hz,
IH, H-5’ ), 7,30 (széles d, J - 8,3 Hz, IH , H~4 ' ) , 5, 92 (S, IH,
CH2C (CHy, )CGI, 5 >,63 [s, IH, CH? C(CH< iCO), 2, 00 is, 3H,
CKyC(CH3)CO],
Siementáranalízis CisHisBriojC összegképletre:
számított (k) : C 56,4; H 4,0; N 14,6;
talált (%) ; C 56,1; H 4,0; P 14,1,
16, PÉLDA .7- (4_y_ (3 - B r óm- an 11 ino) - 7 - k i na ζ o I í nll ] -vin.il -szol fonsavam id
500 mg (1,59 mmol) 7-smi.no~4~ (3-bröm-anilíno) -kinazolin (J. MED. Chem., 38 (18), 3432-3437 (1995)], 0,60 ml trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4- (dímetil-amino) -piridin (DM&p)· 30 mi teirahidrofuránnai készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 265 pl (2,54 mmol, 1,6 mölekvivaiens) ((2-kiőr-etii)-sznifonil]-kloridot, a rsakcíokeveréket egy órán keresztül 25 °C~on keverhettük, ezt kővetően meghigitottuk telített, vizes nátriam-hidrogén-karbonát-oldattal, majd a vizes »* ** keveréket etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes n.átrium-k.l.orid-oldattal mostuk, vízmentes- nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatograféltük, amelynek során eiuensként 3:47:50 térfogatarányú metanol/metilén-dikloríö/etil-aeetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket metílén-diklorid/hexán oldőszerrendszerböl kristályosítva krémszínű por formájában és 80 mg mennyiségben (12 %-os kitermeléssel) nyertük az [4-(3-brőm-anilino) -7~kinazolinil)-vinll-szulfonsavárni do t.
Olvadáspont: 218 °C (bomlik).
H-NMH (400 MHz, DMS0-d6; S (ppm) : 10,73 (s, IH, SOgNH) ,
9,80 (s, IH.. , MR), 3,59 is, Ifí, H-2), 8,47 (d, <7- 9,1 Hz, IH,
H-5), 8, 21 (széles a. IH, H-2’), 7,87 (széles d, J ™ 3,0 Hz,
IH, H-6’ ) , 7 5,47 (d, 0 - 2,1 Hz, IH, fí-8), 7,40 (dd, J =* 9, € í Hz,
J - 2,2 Hz, IH, H-6), 7,36 (t, <7 — 8,0 Hz, IH, H-5f), 7, 30
(széles d, J · 8,0 Hz, IH, H-4'}, 6,93 (dd, a - 16,4 Hz, J
9,9 Hz, ÍR, CR2CRSO2) f 6,28 (d, J - 16,4 Hz, IH, CH2CHSO2)/
6, 15 (d, J = 9,9 Hz, IH , CHeCHSOz).
E1 em en t á ra n a 1 ί z í s Cj §H 13S rH 4 0g 3 o s s ze g képi e t r e;
számított !%) : C 47,4; H 3,2;
talált (%) : C 47,3; H 3,5.
17** PÉLDA a;- [a - (3-Sróm-anilino)-7-kinazollnil)-propánsavamid 163 mg (0,5.2 omol; 7-amino-4- íd-forom-aní 1. ino)-kínazoiin [J. Meo. Cwem., 33 (18), 3482-3487 (1935)1 3 ml vízmentes tótra* hidrofuránnal készített oldatához nítrogénatmosziéra alatt keverés· közben 25 4c-on eseppenként hozzáadtunk 0,05 mi (0,53 mmol) propioní 1-kloridot. Azonnal sárga, szilárd anyag képződött. Egy óra elteltével, a szilárd anyagot Büehner-tölcséren kiszűrtük, díetil-éterrel mostuk, szárítottuk, majd vizes metanolból átkristáiyosítottuk. •Csillogó·, sárga, szilárd anyag formájában és 81 mg mennyiségben (38 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 232-283 *C.
lH-NHR (DMSO-dg) § (ppm): 11,4 (széles s, 1H, NH), 10,76
(s, 1H, EH; , 8,00 (: 2, IK, H8), 8,64 (d, J - 9, 0 Hz, IK, H6) ,
3, 4 2 (s, 1H, H2), 8, 0 6 (s, 1H, H2'), 7,80 (dd, O - 9,2, 1,0 Hz,
ÍH, H5), 7,74 (d, J - 7,8 Hz, 1H, H4 ’ } , 7,50 (d, o - 8, 0 Hz,
ÍR, H6M, 7,4 5 (t, <. ;· = 3,0 Hz, ÍH, H5f), 2,43 (g, J - 7,6 Hz,
2H, CH;?} , 1,13 (t, J - 7,5 Hz, 3H, CH3).
T öme g sp-e 'kt rum (APCI): : 373 (100, Sl„, orEH ) , 372 (21,
ÖABrMŰ, 3 71 (96, 7*Β·γΜΗ*) .
Elementár&nalízis CnHisBrHüO - HCi - 0,2 H?O Összegképletre :
számított (i): C 49,64; H 4,02; N 13,63;
talált (%) : C 49, 43; H 3,91; E 13,75.
13......PÉLDA (7-(4- (3-Klór-anl.l.lno) -6-klnazoii n 11 j - a k r 1 Isa vám i d 136 mg (0,5 mmoi) 6~amíno~4~(3-kiőr-aniiino)-kínazolin, 74 ng (1,0 mmol) akrilsav és 201 mg (2,5 mmol) piridi.n 2,5 mi 4:1 térfogataráuyü tatrahidrofarán/áí, N-dimet.il-formamid oldószerΦΦ* * Φ ,χ* ♦ X * φ ♦ *** eleggyel készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszfért alatt keverés körben hozzáadtunk 1,90-2 g (1,0 nunol) 1-(3- (dimetil-~am.no} -propil 1 -3-etil-karbodiirsid—hidroklor időt. A reakció-keveréket 20 percen át 20 eC-on, ezt kővetően 3 órán keresztül .25 ’C-on kevertettük, majd 12,5 m.l vizre öntöttük. A vizes keveréket kétszer 10 mi etii-acetáttai extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, majd hozzáadtunk 10 mi 0,5 M sósavoldatot. A képződött csapadékot Bücnner-tölcséren kiszűrtük, 10 ml vízzel és kétszer 10 ml. dietil--éterrel mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek, eredményeként matt sárga, szilárd anyag formájában és 93 mg mennyiségben. (43 3-os ki termeléssel; nyertük az N~ (4-(3-klór-anilino)-6-kinazoIinil]-akriisavamíd™
-hidroklorídot,
Olvadáspont; 223-227 8C.
Elementáranalízis CxgHxsCl^O v HCl · 1,5 HgO összegkép-
szarni tott (2} : C 52,59; H 4,41; P 14, 43;
talál t (%} ; C 52,4 3; H 4,37; N 14, 27.
R. (i 0M3C-d:y δ (ΌΠΓΠ;) * 1 ] ?. 4 & (széles s, 1 H, NH)
: -t \ O 7 .1 H ·- »· / ·*·Ν * υ, 9,13 (d. ’·’ .... -m v •J f xx / Λ. H, HŐS, 8,90 is, 1 H,
ft ?· (dd, T ~ <_· — = 2,0, 9,0 Hz, IH, H7) , 7,99 id, J : 9,0 Hz
Ü8j , 7,38 (t , J - 2,0 5 íz, 1H, H2 ’ ) , 7,68 (dd, J 0, 1, 1,
C* fó TT”< tt rr
lu, b ’ i < ! t 5 1 í € f V b: f. 0 η Z / ± n , íi 3'>, í,j/ h-e ’ } t 6, 63
.;. > / i “í, dl, Cb· ο.—.,' ί , ό,., t ι ud, ; , u, 8 r -: :..;C, Ο — .i., , .tv rí/., ...ti, cd—V-H? / .
ömegspektrum, kömiaz Ionizáció 7, '’ ^ΙΜίΓ) , 135 {100}.
ív'.' <
Ο Γ-Λ-Λ + » * «*♦ ’ » , *„ » »»♦» « · »»·· ·»,’ .* « »♦ *
19. PÉLDA
Ν- Η - (5-Metíi~anllinó) -6-kinazolin 1.1 ] -akrilsavaraid lö, 32 g (0,15 moll akrilsav és 30,1.9 g (0,30 mól) trietii- arain 400 ral tetrahldrofuránnal készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés, közben 20 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 20,35 g (0,15 mól) ízohutil-(klór-forraiét)-ot. A szuszpenziót 30· percen át 0 °C~on kevertettük, raajd 45 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 27,71 g (107 mmol) 6-amino-4-(3-metli-anllino)-kinazolin 80 ml U, A-dimetil-formamíddal készített oldatát. Üjabb 4 óra elteltével a reakciókeverékhez 0 °C~on egy részletben hozzáadtuk 3,61 g (50 mmol) akrilsav, 6,30 g (50 rámol) iz-obutil-(klór-fonalát) és 10,1 g (100 mmol) .tri-.
etil-amin. 100 ml tefcrahidrofuránnai készített oldatát, A reakció ke véré két további .15 percen, át 0 °C-on, ezt követően 30 percen keresztül 25 oC~on kevertettük, majd 1 liter jeges vízre öntöttük. A keverékhez hozzáadtunk 200 ml dietil-étert, ezt követően a fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget 500 ml etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, 500 ral vízzel, majd 250 ral telített, vizes nátrium-klorid-oldatta.1 mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal 2 percen keresztül kevertettük, szűrtük, majd a szűriethez hozzáadtunk 150 g szíiikagélt, A keveréket szárazra pároltuk, majd ráhelyeztük egy 700 grammos gyorskromatográfíás szilikagéioszlop tetejére. Az oszlopot 4 liter 25:75, majd 3 liter 35:65, végül pedig 4 liter 40:60 térfogatarányű aceton/metllén-dikiorid oldöszereleggyei eluáltuk. A megfelelő frakciókból csökkentett nyomás alatt eltávoiitottuk az oldószereket, a maradékot .9 * «
200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, a szuszpenziót 5 percen keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, maja 20 percen át 60 °C-on ultrahanggal kezeltük. A szilárd anyagot Büchner--tölcséren. kiszűrtük, háromszor 25 ml etil-a-cetáttal mostuk, majd vákuumkersencében 16 órán keresztül 75 8C-on szárítottuk. Ennek eredményeként vílágossárga, szilárd anyag formájában és 11,38 g mennyiségben (35 Ί-os kitermeléssel) nyertük az .fi- ['4- (3-raeti 1-anilino)-6-kinazolinílj-akrilsavamidot.
Olvadáspont: 247-248 °C.
Slementáranalízís CigHieK^O · 0,1 H20 összegképletre:
számított (i) : C 70,61; H 5,33; N 18,30;
talált (3): C 70,33; H 5,19; N 18,17.
(DMSQ-dg) δ (ppm): 10,49 (széles s, IH, EH), 9,76 (széles s, IH, EH), 8,75 (g, 2,5 Hz, IH, H5) , 8,52 (s, IH,
H2j, 7,89 (dd, 2,0, 9,2 Hz, IH, H7) , 7,77 (d, J- 8,9 Hz,
IH, H8), 7,64-7,60 (m, 2H, Hő’ és H2' ) , 7,26 (dt, ,0--1,4 Hz,
Jt = 7,5 Hz, IH, HS ’) , 6,94 (d, J = 7,2 Hz, IH, H4 ’ ) , 6,53 (dd, J = 10,1, 16, 9 Hz, IH, CH-CH?), 6,34 (dd, J = 1,9, 16,9 Hz, IH, CH=CH2), 5,84 idd, J - 1,9, 10,1 Hz, IH, CH=CH2) 2,34 (s, 3H,
Me)
Tömegspektrum (Cl) 305 (100, MH'), 304 (49, M+).
20. PÉLDA
Μ- 14- [ 3- (Trifluor-metίI) -anillnc] -5-klnazorinil} -akrll.savamíd
153 mg (0,5 mmol) 6-amino-4~[3-(trifluor-metil}-anilinó)~ -kinazol in, 73 mg (1,0 mmol) akrilsav és 206 mg (2,5 mmol) pirídin 2,5 ml 4:1 térfogatarányű tetrahidrofurán/N, A~dimetil~ «« g, φφ X * •'forrt·amid oldószereieggyel készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmosztóra alatt keverés közben hozzáadtunk 212 mg (1,1 mmol) 1-(3-(dimetli-amino)-propll]-Ü-etii-karbodiimid—hídrokloridot. A reakció keveréket 15 percen át 0 ®C-on, egy órán keresztül 25 °C-on kevertettük, majd vxsszahűtöfctük ö °C-ra. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 10 ml 0,5 M sósavoldatot. Tizenöt perc elteltével a csapadékot Büchner-töleséren kiszűrtük, 5 ml vízzel és kétszer S mi dietil-éterrel mostuk, majd egy éjszakán keresztül 75 °C-on vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként világoszöld, szilárd anyag formájában és 87 rag mennyiségben (45 %-os kitermeléssel} nyertük az (7-(4-f3~(tri fluor-metil}-anilinoj -6-kinazo1iní1)-akrilsavamid-hidroklorídot.
ü.u V:S.<ÍHS pont: 195-1 99 *c.
S lement áránál íz.is II Hl3F;y 4 t/· HC1 * 0, 5 Η;;Ο összeg) tép
re;
•szárait ott {% } : C 5 ? C Λ . -y r ot ,< H 3, 74; XT 13, Λ· •3 ö ;
t Ci d- CÍ -k Π ξ ó / Λ C 5 3,70; n 3, 72; H 1 -5 j 7 2) v
íDMSQ- dg} Ó íp pm) : 11, . 59 (széles s, 1 w hTié?\ χχ^ xM f 1 η ο o -· f ...·
(S, IH, HH) , 9,17 'Λ* >' J ~ 2,0 i t z, Ki ·’ ! f 3 0 2 i'- IH, H2) C\ Φ. <V -ÍZ
(s, IH, H2*i , 8, IC t S <*·,>·/ k-. f 0, cy ·-> > f ul Hs. , IH, H7}, 8,04 ( d. kJ :*:·
8,0 Hz, IH, n £ * ,1 ? 7,98 (d , J · :: g , 0 Hz, IH, H8), 7,74 ( t, i? ~
f ,J X*ó X J. i.>.f K5 f i , 7,68 (d, J - ’*? t - H: ú, i IH, H4 ') , 6, 60 (d id, J
10,1, 15,5 Hz, IH :'“Ί3— f \v ,-*<·»· r : < W: · > ') / 6 ,38 / H yS u — 1, ο, 1 69 H y 1K,
=CHz}, 5,89 (dd, J
10,1 Hz, IH, CH—CH?
·'Α-,-τπza(”» oo V t’' V''· τρ : f’ T j < A Cl f ·Λ '< j Ó ,4 ·' 1 fííj j ♦ ΦΦ φ * φ φφ<
X Φ *
21. PÉLDA
Μ- (4- (3-Β rom- anilino )-7- (3-mor fodino-propo χ i) - β - k inazolini 1 ] -akriisavárnid
3,20 g (22,0 mmol) 3-morfolino-l-propa.no í 60 al tetrahidro-furánnal készített oldatához nítrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,63 g (27,ő macii fémnátriumot, A szuszpenzíót 2 órán keresztül 20 ’C-on keverhettük, majd nitrogénatmoszféra alatt fecskendővel hozzáadtuk 2,0 g (5,51 mmol; 4-(3-brőm-anilino)-7~fluor-ő-nltro-kinazolin (J, Mao, Chsm. , 39, 918 [1996; ] 50 ml tetrahidrofuránnai készített oldatához. Ezt követően a reakciókeveréket 24 órán keresztül visszafoiyatő hütő alatt forraltuk, majd meghigltoituk vízzel és etii-acetáttal extraháltak,,.: a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot siuminíum-oxidon kromatograféltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú etíl~acetát/hexán, majd 2:3:5 térfogatarányú metanol/metilén-díkloríd/etí1-aoetát oldóazerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga por formájában és 1,75 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel; i~(3-brőm-anilino)-7-(3-morfoiino-propoxi)-O-nitro-kinazollnt állítottunk elő.
Olvadáspont: 216-220 ’C (metanol).
H-NMR (DMSO-dg) ö (ppm): 10,12 (s, IH, NH) , 9,24 (s, IH,
aromás), 9,69 (s, IH, aromás), 8, 19 (fc, J - b 8 Hz, 19, 9-2?),
7,39 (dt, dj ~ 7, 9 Hz, üt ::: 1,4 Hz, IH, 9-6' 7,49 is, 19,
aromás) , 7, 38 (t, J-9,0 Hz, IH, 9-5’), 7 , 34 í (dt, dg - 8,2 Hz,
Jt ·· 1,4 Hz, ÍR, H-4?), 4,35 (t, J ~ 6,2 Hz, 29, CH2CH?CH2O) ,
* ♦ » „ ♦*# β « *·· Λ χ ♦ * ♦♦ ♦«> - >*
3,58 ít, Ű - 4,6 Hz, 4Κ, mór föl ino metilén), 2,45 (t, d - Ί, G Hz, 2H, RCH2CH2CH2) , 2,37 (széles s, 4H, mórfelino métáién),
1,34 (kvintett, J - 6,6 Hz, 2H, CHaCHgCH?) , I3C~RMR 6 (ppm): 157,76, 157, 26, 153, 76, 153,21, 140, 32,
138,86, 130,37, 126, 38, 124,26, 121, 70, 121,13, 120, 72, 110,1),
107,88, 67,87, 66,13 (x2), 54, 42, 53, 28 (x2) , 25,30..
Eiementáranalízis CziHzoSrRsClg * 0,75 KeO Összegképletre:
számított (2): C 50,3; H 4,7; N 14,0;
talált (%}; C 50,3; H 4,4; R 13,8.
1,50 g (3,07 mmol) 4-(3~hrőm~aniiíno}-?-(3~morfoiino-pro~ poxi)“6~nitro~kinazoiín 2,0 ml jégecetet tartalmazó 80 ml 2:1 térfogatarányü .etanoi/viz oldőssereleggyei- készí tett oldatát ref loxfeőmérsékletre melegítettük, majd részietekben hoz ráadtunk 0,686 g (3,07 mmol), I M sósavval és desztillált vízzel frissen mosott vasport. Az igy nyert szuszpenziót erőteljes keverés közben 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, tömény ammőnicm-hidroxidöai meglugosítettük, majd. cél it rétegen szűrtük, A ceiifcréteget etanolial mostuk, majd a szűrietet csökkentett nyomás alatt betömény!tettük. A maradékot meghigítottuk vízzel, a keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A. maradékot Ill-as fokozatú alumínium-oxidon kromatografáltűk, amelynek során eiuensként előbb 111 térfogat.< .X t.i ; tt I. a, .1 a r an vu sie tuen- a 1 u 1 c r 1 o / e •acetát, majd 2:98 térfogatarány·· metanol/etil-acetát cldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként. halványbarna por formájában és 1,08 g mennyiségben (77 φ ♦ * * * * φ» * *·· ,09 a.
a~os kitermeléssel; 6-amino~4- (3 -br óm-anill.no) -propoxi)“kinazolint nyertünk.
Olvadáspont: 158-160 °C (etil-aceLát/hexán) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d§) δ (ppm) : 9,37 (s, IH, NH) , 3,40 (s, 1.H, aromás), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, IH, H- 2 ’} , 7,86 (ddd, J 8,2, 0,8, 1,8 Hz, 1H, K-€?), 7,42 (s, IH, aromás), 7,30 (t, o z, IH, H-5:!), 7,21 (ddd, J - 8,2, 1,0, 1,9 Hz, IH, H-4 ’ ) , H, aromás), 5,36 (s, 2H, NH2), 4,20' (t, J - 6,2 Hz,
2H, CHyCHgCHzC), 3,59 (t, J 4,6 Hz, 4H, morfolino metilén) ,
2,50 (t, o - 7,3 Hz, 2H, NCHyCHyCHy), 2,39 (széles s, 4H, mórfoli.no metilén), 1,99 (kvintett, J~ 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2Í .
UC-NMR 6 (ppm): 154,38, 151,94, 150,19, 144,84, 141,94,
1.38,50, 130, 18, 124,86, 123,02, 121,09, 119,65, 110, 42, 106,37, 100,81, 66, 45, 66, 14 (x2), 54,77, 53,29 (x2)., £5,50.
Elementáranalizls ' 0,25 H2O összegképletre:
számított (%} : C 54,5; H 5,3; N 15,1;
talált (1): C 54,6; H 5,5; N 15,0.
0,50 g (1,09 mrnol) 6~amino--4- (3-bróm-anilino) -7- (3-morfolinó-propoxi)-kinazolin, 449 μΐ (6,54 mrnol, 6 mól ekvivalens) akrilsav és 2,0 ml trletíi-amin 20 ml d,d-dimetil-formamiddal készített oldatához nitrománatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 627 mg (3,27 mrnol, 3 átólekvivalens) 1-(3-(dimetil- ami no) -propil 1-3-efcil-karbO'dí.i.mid-hidrokloridot·. A reakcióké-
veréket 15 percen keresztül . 0 Ü--OÜ kever 'tettük, ezt követően
hagytuk s zobahőmérsékietre melegeöní, 0 további z oran át
folytató uk a keverést. Az ?·> * f í ö S £ T ** csők kenteit nyomás alatt
el távoli toltuk, a maradékot meghiglto ttnk telített, vizes nát-
101
Φ 99 * * β * * *? * rium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd etil-aceiáttal többször extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk ás csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot 111-as fokozatú aiumínium-oxídon krcmatografáituk, amelynek során eluenskénfc előbb 9:1 térfogatarányú etil-acefcát/hexán, majd 2;98 térfogatarányú metanoi/etii-acetst oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 329 mg mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük az <V-{4-(3~brőm~anilíno)~7~(3-morfoiino-pröpoxi;-6-kinazoiiniil-akrilsavamidot„
Olvadáspont: 170-172 °C (etil-acefcát/dietil-éter/hexán).
HH5MR (OMSO- -d$) § ípps p: 9,78 (s, IH, COHH) ., 9,62 (s, IH,
HH) , 8,89 ( s, 1H, aroma C{ ? y 8,56 (s , IH, aromás), 6,18 (t, J ~
1, 9 H z, 1H, H-2 ! ) , 7,88 '{S 2 éles d, ij' :::: θ· / H S / 1 'ű Λ H~ 6 5), 7,3 4
... IH, H-5 •’v 7,30 (s, IH, aromás), 7,27 (ddd,
Hz, IH, H-4 ’ ) , 6.,72 (dd, d =
CH?CHCO) , 6,33 (dd, 17, 0, 1,9 Hz, IH, CHuCHCO) , 5,83 (dd, J
- 10,2, 1,9 Hz, IH, CHoCKCG) , 4,27 (t, J - 6,3 Hz, 2H,
CHí/CHvCHzQ) , 3,58 (t, J - 4, 6 Hz, 4Ή, morfollno métáién), 2,43
7,1
5í'7 >k ί<\?ά ! db 'U /1 ·ρΐ γν«,·χ -i~ -p «·> Ί > rv..-x ? ώ·!! / *8 „Zi, i f i. / -·> ·-· 1 4> k.ti. Λ ú. sl O f νΧ .·-,*/ ludy i- U.’-J h. d. Xit?
Betűén), 1,99 (kvintett, J- 6,7 Hz, 2H, CHuCűCH?) .
13C~NMR § (ppm.): 163,49, 256,68, 154,96, 153, 92, 149,19,
141,20, 131, 53, .130,.19, 127,16, 126,95, 125,52, 123, 97, 121,03, 120,52, 116, 78, 108,30, 107,26, hő, 96, 66,14 (x2), 54,54, 53,28 (x2j, 25,31.
Elementáranalizis CgáHacSrM^ös ♦ 0,5 H/ö összegképletre:
*·*· ·· ***** ** 2 ♦ » * Φ » · _ λ χ κ * Φ * *«* iX * * ♦♦♦*·
¢. * * ♦·*«·* ·
9» ς c -j ν w ·κ ο - Ή 1 λ d * f f xí. ^;,· > iN X ...' f νί /
C3Í. 3.1 t { Λ- ί * £ '-< ' η 4 ·-* * 'Μ 1 ι ~· — ? —· ? ΛΑ ί *' / Α\· Λ. f V22. PÉLDA
ΙΑ- (4~ (3~Metll~aniI-lno; ~7·~ (3-morfo 1 ino~propox1) -6~ ki n asolinilj -akríisavamld ml szuifinii-kiorid és 2 csepp Λ0 áAdimetil-formamid keverékében 2,40 g (11,48 mmol) 7~fIuor-6-nrtro-kinazolínt szuszpendáitünk, majd a szuszpenziőt visszafolyató hűtő alatt addig forraltuk, amíg egy tiszta oldatot nyertünk (3 óra).. A. szulfinii-klorid feleslegét csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, a maradékhoz vízmentes benzolt adtunk, majd a szuifinil-kiorid utolsó nyomainak az eltávolítása, érdekében a keveréket csökkentett nyomás alatt betömény!tettük. A maradékként kapott nyers 4~kiőr~7~fluor-S-nitro-kinazolrnt feloldottuk 50 ml vízmentes metiién-díklorldban, majd az oldatot keverés közben hozzáadtuk m-toluidin 30 ml izopropíi-aikoholial készített oldatához. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 20 °C-on keverhettük, majd a hidrokloridsó formájában lévő termék kicsapásához 200 ml hexánt adtunk hozzá. A csapadékot kiszűrtük, hexánnal mostuk, majd enyhe melegítés közben feloldottak ISO ml 4:1 térfogatarányú metanol/viz oldószerelegyben. Az oldathoz feleslegben trietil-amint, majd a szabad bázis formájában lévő termék kícsapásához 400 ml vizet adtunk. A csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és csökkentett nyomás alatt szárítottuk. Sárga por formájában és 3,01 g mennyiségben (38 %-os kitermeléssel) 7~fIuor-4~ -(3-metií-aniiino)“S-nitro-kinazolint nyertünk.
103 X»*· Χ-Φ ♦ X * · ♦ « «> N X ·♦ φ « » * Λ ** »* ♦ ♦ X X* ♦ X * «»·.» * ♦ « X «♦♦♦ * * *
Olvadáspont: 191-192 ’C (metilén- -dí klorid/hexán.),
(DKSO- •dg) δ (ppm): 10,38 (s, 1K, NH), 9,62 (d, J =
8,1 Hz, IH, H-5), 8,67 (s, IH, H-2), 7,80 (d, o 12,6 Hz, IH,
Η-8), 7,63 (széles d, ο = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,60 (széles s,
IH, H-2 ’ ), 7,31 (f, J = 7,8 Hz, 1H, H-5’}, 7,03 (széles d, J = 7,5 Hz, IH, H~«?), 2,35 (s, 3H, ArCHs) .
Elementáranai.izis CisHnH^Ös összegképletre:
számított (2): C 60,4; H 3,7; N 18,8;
talált (3): C 60,6; H 3,6; N 19,0.
1,22 g (8,40 mmol) 3-morfolino-l-propanol 40 ml tetrahídrofuránnal készített oldatához nitrogénataossfára alatt hozzáadtunk 0,27 g (11,8 mmol) féanáfcrrumot, A szuszpenziót 2 órán keresztül 20 °C-on keverhettük, majd nífrogénafcmoszféra alatt fecskendővel hozzáadtuk 0,70 g (2,35 mmol) 7-fluor-4- (3-me.fc.il-anilino) -6-nxtro-kinaz.olin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Ezt követően a reakciókeveréket '24 órán keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraltuk, majd meghígítottuk vízzel és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményltettük. A maradékot szílikagélen kromatografáituk, amelynek során eluensként előbb 5:45:50, majd 3:7:10 térfogatarányú mefanoíZmetilén-drkiorid/etíl-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga por formájában és 0,87 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) 4-(3-me~ tll-anllino)(3~morrolino~propoxl)-6-nltro-kínazolint állítottunk elő.
Olvadáspont: 169-170 °C (metilén-diklorid/hexán).
... ;
(DHSO-ds) S (ppm) ; 10,00 {s, IH, ΝΉ), 9,26 (s, IH,
aromás), 8,62 (s, IH, aromás), 7 ,64 (széles d, J - 3,1 Hz, IH,
H-6’5, 7,62 (széles s, IH, H-2 ’ }, 7,45 (s, IH, aromás), 7,29
(t, J - ?,3 Hz, IH, H-55}, 6,99 (széles d, J - 7,5 Hz, IH, H~
-4’ ί , 4, 34 (t, <7 - 6, 1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3, 58 (t, J = 4,6
Hz, 4H, merfolinó meti lén} , 2 ,46 (t, J - 7,0 Hz, 2H,
KCH2CH2CH2.), '2,33· (széles s, 4.H, mcrfclíno metilén) , 2,35 (s,
3H, CHs-Ar), 1,94 (kvintett, ,7« 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2) Slementáranalízis C22H25M5O4 Összegképletre; számított (%): C 62,4; Η 6,0; N 16,5;
talált ( % ! ; € 62,2; H 6,1; N 16, S.
0,71 g (1,68 mmol) 4-(3-metil-anilino}-7-(3~morfolíno~propoxl;-“6~nítro-ki.nazoiin 30 mi 2:1 térfogatarányú metanol/etíI-acetát oldőszereleggyel készített, oldatát paliádium/szén katalizátor jelenlétében 414 kPa (60 p.si) nyomáson 6 órán keresztül hidrogéneztük, maid a keveréket celitrétegen szűrtük, A szőrietet csökkentett nyomás alatt be tömény! t ve 6~ajíd.no~ 4-~ (3-me~ til~anilino) -7-(3~morfoli.no~propoxi) -kinazolínt nyertünk, amit további jellemzés nélkül használtunk fel.
0,7 g (1,3 mmol) 6~amino~4~ (3-metíi-anilino) ~7~ (3~mórfo.li~ no-propoxikinazolin, 776 ul (10,8 mmol, 6 mőlekvivaiens) akrilsav és 4,0 ml triet ii-aiain 20 ml H, ó-dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 1,03 g (5,38 mmol, 3 mólekvivalens) 1-[3~(dímetzl-sminői -propil] - 3-etil~karbQdiimid-~hidrokloridot. A standard módon végrehajtott reakció után szokásos feldolgozást végeztünk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluXX eresként előbb 1:1 térfogatarányú mefc ilén~dik.lorid/etil-acetát, ezt kővetően pedig 3:7:10 térfogatarányű metanol/'metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 175 mg mennyiségben (2.2 %~os kitermeléssel; nyertük az. 17-H~ (3-metii-anilino)-7~ (3-morf©li~ no-propoxí)-8-kinazolinilj-akrilsavamidot.
Olvadáspont: 69-72 °C (etíl-aoetát/dietli-éter).
H-HMR (400 MHz, OMSO-d6{ ó íppm) : 9,60 (s, IH, denteráiható), 9,59 is, IH, NH) , 8,86 (s, IH, H5) , 8,48 (s, IH, Hz),
7,62 (széles d, J 8,0 Hz, IH, H~6’)., 7,61 (széles s, IH, H~
-2‘z 7,26 is, IH, H8) , 7, 25 (t, J — 7, 3 ÍJ ’·* íiz, , 1.H, H-SM, 6,92
(széles d, J - 7,4 Hz, IH, 6, 70 (dd, 0 - 16,9, 10,2 Hz,
IH, CHoCHCO) , 6, 32 (dd , d ~ 16,9, ) .,S Hz, IH , CHsCHCC), 5,82
(dd, ,7 - 10,2, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO) , 4,26 (t, J - 6, 3 Hz, 2H,
CH2CH2CH2O) , 3,58 (t, - 4,6 Hz, 4H, morfollno métáién.:, 2,43 (t, J ~ 7,1 Hz, 2H, NCHzCHyCHz) , 2,38 (széles s, 4H, morfollno metilén; , 2,33 (s, 3H, CH3A.rO, 1,99 (kvintett, J - 6,7 Hz, 2H,
CH2CH2CH2).
Slementáranalizis C25H23N5O3 · 0,25 HrO összegképi ezre:
számított (1> : C 66,4; H 6,6; H 15,5;
talált (%}: C 66,3; H 6,9; N 15,9.
23. PÉLDA (4- {3-Metil-ani.líno: -7-(3- (4-met l.i-l-piperazínll) -propoxj.j-6·~klnazollr.il) -akmiIsavamíö
1,06 g (6,71 mmol; .3-(i-metil-I-píperaziníl)--l-propanol 15 ml tetrahiőrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra ·> χalatt hozzáadtunk 0,23 g (10,1 zúzol) fémnátriumot.. A szuszpenziót 2 órán keresztül 20 *C-on keverhet tűk, majd nitrogénatmoszféra alatt fecskendővel hozzáadtuk 0,50 g (1,68 mól) 7-flu.or-4- (3-metil-anilino)-6-nitro-klnazolin 20 mi tetrahidro£uránnal készített oldatához. A sötétvörds oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk, majd meghigítottuk vízzel és éti 1-acetáttal extraháltak. A. szerves oldatokat -egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betömény!tettük. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányű etil-aeetá.t/hexán oldöszerelegyet, majd etil-acetátot alkalmaztunk. Sárga por formájában és 0,67 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) 4- (3-metii-anílinói -7-(3- i,4-metii-l-piperazínii) -propoxi j -ü-nitro-kinazolint nyertünk.
Olvadáspont: 155-156 (dietíI-étsr/hexán) .
LH~NMR (DbSO-dg) § (ppm): 10,00 (s, IH, AH), 9,26 (s, IH,
H5, H2H5), 9,61. (s, IH, H2), 7,64 (széles d, . J = 8,4 Hz, IH, H-6’), 7,62 (széles s, IH, 1-1’U 7,43 (s, IH, H3) , 7,29 (t,
7,9 Hz, ÍH, H-5M, 6,99 (széles d, J - 7,4 Hz, IH, H-4 ’), 4,32 (t, J - 5,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J - 7,0 Hz, 2H,
HCH2CH2CH2) , 2,39-2,28 (széles s, SH, plperazinil métáién),
2,34 is.· 3H, CHyAr), 2,14 (s, 3H, CH3N) , 1,92 (kvintett, J ~
6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2) .
Slementáranalízis CBggHsCn összegképletre:
számított (!) : C 63,3; H 6,5; N 19,3;
talált í%) : C 63,4; H 6,8; N 13,6.
0,61 g (1,40: mmol) 4- (3-mehil-anilinoi -7- [3- (i-metii-l-pi< «
107 perazinil)-propoxi] —6-nitro-kinaz-ol.in 50 ml. 2:1 térfogatarányú metanoi/eti1-acetát oldőszereleggyei készített oldatát palládium/szén. katalizátor jelenlétében 414 kPa (60 psi) nyomáson 5 órán keresztül hidrogéneztük, majd a keveréket celltrétegen szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betoményítettük, majd a maradékot ΣΙΙ-as fokozató alumínlum-oxidon oszlopkromatagraféltük, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etíi-acetát oldöszerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon nyert 6-amíno-4~O-metii-anilíno)-7~í3-(4-metií-i-piperazínii)-propoxi]-kinazolint további jellemzés nélkül használtuk fel.
0,36 g (0,09 mmol) 6-amino~4~ {3-m.etii-anilino}-7-F3-(4~me~ tii-i-piperazinil)-propoxi]-kínazoiín, 366 pl (5,53 mmol, 6 mólekvivalens) akrilsav és 2,0 ml tríetii-amin 20 ml iV, 17-dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 511 mg (2,66 mmoi, 3 mólekvivalens)
1—[3—(diáétil-amino)-propíl)-é-etii-karbodiimid-hidrokloridőt.
SÍ. sandard módon végrehajtót *· reakció után o xb Ο X et cj O S
ás t végeztünk, majd a maradé ko t rl'I-as foko satu. alumí
on k r oma t o g r a f á .11 υ k, a ma 1 yn e k során ei uensk gpt θ1
t, ezt követően pedig 2:9 0 térfogat T*:o*£‘ í; ío ,·*$ 7 / •.a λυ«λ~ ι-'κλα. ja /
át o .1 dó s z e r e 1 e g ye t a 1 ka 1 ma z t un k.. Ennek ered: menyeként
üveg formájában és 65 mg mennyiségben (16 %-os kitermeléssel) nyertük az ( 4- (3-metii-aniiino) -7- [3- ( 4-metí 1-1 -piperazlnii) -propoxi}-O-kinazüLinil}-akrilsavamídot.
Olvadáspont: 60-66 (dietií-éfcer/hexán), (SMSÖ---d$) § (ppm.) : 9,60 (s, 15, NH) , 9,59 (s, 1H, (s, 15, 55), 8,48 (s, 15, 52), 7,62 (széles d, <7' 8,86
108 ****** * ** X **
Hz, 1H, K--6’), 7,62 {széles s, , H~S'), 7,25 (s, 1H, H.3j , 6,92 (széles d, J - 7,5 .Hz ! ) , 6, 70 idd, J - 17, Ö Hz, J - 10,2 Hz, 1H, CH;jCHCO)
6,31 (dd, J - 16,9, 1,8 Hz, ÍH, CHsCHCQ), 5,
1,8 Hz, ÍH, CH2CKCO) , 4,24 (t, J - 6,3 Hz, 2K, CHyCHzCHaO;
2, 47 (t, J - 7,1 Hz, 2H, M CHbCBzCH;? J , 2,41-2,28 (széles s, 8H, plperazlnil cetlié), 2,33 (s, 3Ή, CHoAr), 2,15 is, 3H, CH3M} , 1,97 (kvintett, J «· 6,8 Hz, 2ff, CxCByCHy).
El HRMS (M’) C25H32WO2 összegképletre számított: 4 60,2537, talált: 460,2576.
10.2 iV~ {4~ (3~Sróm~aní Ilnoj-v24. PÉLDA (3-(4-metil-i-píperazinil)-propoxí)
-kinazollní1)-akrilsavamid
1,39 g (3,81 mmol) 3~ (4~Metii~l-piperazin.il;-I-propánod 4í ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénétmoszféri alatt hozzáadtunk 0,30 g (13,2 mmol) fémnátriumot. A szuszpenziót 2 órán keresztül 20 ’C-on kevertettük, majd nitrogénatmoszféra alatt fecskendővel hozzáadtuk 0,30 g (2,20 mmol) 7-fluor-4-(3-bróm-anllinó)-é-nitro-kinazolin 30 ml tetrahldrofu·· r árinál készített oldatához. Az oldatot 24 órán keresztül viasszá folyató hűtő alatt forraltuk, majd meghlgítottuk vízzel es etil-acstáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betoményítettük. A maradékot, szilikagéien kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:9:10, majd 2:3:5 térfogatarányú metanol/metilén-diklórid/etil-acetát oldószer* *
109 gradienst alkalmaztunk. Sárga por formájában és 0,36 g mennyi ségben. (33 %-os kitermelésseli 4-(3-bróm-anilino)-7-(3-(4-ms til-1-piperazini1)-propoxi]~6~nitro~kinazolint nyertünk,
Olvadáspont: 233 UC (bomlik) .
XH-NMH (öHSO-dg) S (ppm) (szabad bázis): 10,12 (s, Π
Kfí) , 9,24 (s, IH, KS) , 8,69 (s, 1H, fí2), 8,19 (széles s, IH, H-2 !) , 7,88 (szeles d, J ~ 7, 8 Hz, IH, .H-6’}, 7,47 (s, IH, H8),
IH, Κ--5Ό, 7,34 (dt, Ja : n,
7,8 Hz,
Hz, IH, K~4’), 4,33 (t, J « 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O) , 2,45 (fc, J - 7,0 Ha, 2Ή, MC82CH2CH2), 2,42-2,29 (széles s, 8H, piperazin.il métáién), 2,15 (s, 3H, OH3N; , 1,92
CH2CH2CH2),
Elementáránálisis (kvintett, J ~ 6,7 Hz, 2H,
ZdHasSrMgös · 3 HC.1 · HgO összegképletszámított (3): C 42,0; H 4,8; d 13,4; Ci 16,9;
ta.larfc os)
C 42,1; fí 4,5; d 13,3; Cl 16,9.
(0, 62 mmol) 4- (3-bróm-anilíno) - 7-(3 - (4-metii~l-pl·peraziní1)-propoxií-6-nitro-kinazolin 1,0 ml jégecetet tartalmazó 50 ml 2:1 térfogatarányú etanol/viz cidószereieggyei készített oldatát refiuxhomérsékletre melegítettük, majd részietekben hozzáadtunk 0,138 g (4 mőlefcvivalens}, 1 M sósavval és desztillált vízzel frissen mosott vasport. Az így nyert szuszpenziót erőteljes keverés közben 20 percen keresztül vísszafoiyatö hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtettük, tömény ammön.ium-hidroxiddai meglúgosítottuk, majd celitrétegen szűrtük. A célitréteget etanoiiái mostuk, majd a szűrieket csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot meghigítottuk vízzel,
110 * Φ Κ X *♦ Φ * * χ χ ♦ * * « φ * Φ :* Φ '♦ * * » ♦ * **ΦΦ ♦ *
9 ΦΧ * ** a keveréket etil-aostáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitét tűk< A maradékot lli-as fokozatú aiumínium-oxidor kroaatografáltuk, amelynek során előőrsként 5:95 térfogatarányü. laetanol/etil-acetát oldoszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 238 mg mennyiségben (82 5-os kitermeléssel) 6~amino-4~ (3-brőm--anilino) -7-(3- (4~metí1-1-piperazinil) -propoxi] -kínazolint nyertünk,
Olvadáspont: 171-172 °C (metílén-dikiorid).
1H-NH
H2) , 8,22 (t,
1,9 Hz, II
(DMSO- -dg) $ (ppn ;) : 9,36 (s, IH, NH) , 8, 38 (S, IH,
T .... , t <' ·“’ í, 9 Hz, 1 Η, H~2’), 7,86 (ddd, <. J “ 8 f 2, 0, 8 ,
H~6’ 5 , 7,4 0 (s, IH, H5), 7,30 (t, J - - 8,0 V-z 7 Ϊ.Τ 1 1 f Xi.i./
(ddd. J - 8,3, 1 , 0, 1,9 Hz, IH, H-4 ’ ), 7, 09 (s, IH,
d 2K, NHy) , 4,1 9 (t, J - 6,2 Hz, 2H, -ch2cí I2CH2O) ,
:y-· f J = 7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,4 3 -2,29 (s zéles
r&zini 1 métáién) i 2,16 (3, 3H, CH.3M) , 1, 97 (kvin-
tett, J ------ 6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2) .
Slementáranalízis C22H.27BtM6.O- ’ 1,25 HzO összegképletre:
számított íl) : C 53,5; H 6,0; N 17,0;
talált (2): C 53,5; H 5,7; N 17,0.
223 mg (0,47 mmoi) S-amino~4~ ( S-brőrs-anilíno) -7-(3- (4--metil-l-piperazinil)-propoxíj-kinazolin és 273 mg (1,42 igmol, 3 mólekvivalens) 1-[3-(dimetii-amino)-propi1]-3-etii-karbodiimid— —hidroklorid oldatához nitrogénstmoszféra alatt keverés közben hozzáadtuk 195 pl (2,84 mmol, 6 mdlekvivaiens) akrilsav és 1,Q ml trietil-amm 20 m.l N, N-dimetil.~ac.etamiddal készített oidaν * κ <- »♦ * ♦ * *
Φ * ♦ * * * « « Μ * « » * ** * * » « · »»♦* * ♦ *♦♦♦ χ* «« · «* * tát. A standard módon végrehajtott reakció után szokásos feldolgozást végeztünk, majd a maradékot III-as fokozatú aluminium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán, ezt követően pedig 2:98 térfogat arányú raet anol/et il-acetát oldószere legyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 145 mg mennyiségben (58 %-os kitermeléssel> nyertük az 7-(4-(3-brőm-anílinó)-7- 13-(4-metíί-1-pÍperazinil)-propoxi j-6-kinazolinii}-akríisavamidot,
Olvadáspont: 105-107 *C (metíién-diklorid/dietil-éter/heΧ'δΠ) .
~H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,78 (s, 1.K, CONH) , 9,61 (s, 1B, PH), 8,89 (s, IH, H5), 8,56 (s, IH, H2) , 8,17 (t, J « 1,9 Hz,
IH, H---2f } , 7,87 (széles d, J ~ 8,5 Hz, IH, H-6’), 7,34 (t, u = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,28 (s, IH, H8) , 7,27 (széles dt, dg - 8 Hz, JO «= 1 Hz, IH, Η-4'd, 6,72 (dd, J - 17,0, 10,3 Hz, IH, CH2CHCO) , 6,32 (dd, J =· 17,0, 1,9 Hz, IH, CHzCHCGj , 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, IH, CHxCHCG), óz, 2H (t,
7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,27
CHrCHsCKjO), (széles s, 8H, piperezinil metiién) (kvintett, u - 6,7 Hz, 2H, CHjCHrCHy).
Elementáranaiizis * 0,5 Ή50 összegképletre:
számított (%): C 56,2; H 5,7; K 15,7;
talált (%): C 56,3; H 5,6; K 15,5.
is, 3H, CH3N), 1,98
PEIDA
7-(4-(3~Brőm~anilinó )-7-13-(I-imidasoii1)-oroooxi}
φ.φ wΦ A * * φ Α Φ * Φ φ X « » x ;««φ φ * **»♦ φ Α Α Φ id-diszoerzi·
- kin a zq. IA η 11} - a k r 11 s a y am i d 220 mg 60 tömegl-os ásványolajos nátrium-hidr öt hexánnal mostunk,· ezt követően az így nyert 5,50 mól nátrium™h.idridefc 20 ml vízmentes tetrahídrofuráhban szuszpendáituk, majd a szuszpenziót fecskendővel hozzáadtuk 0,61 g (4,54 mmol)
3-{1-Ímidazolil)-l-propanoi 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A szuszpenzíót nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 20 4C-on kevsrtettük, amelynek, során a kívánt nátrium-alkanodát részlegesen kivált az oldatból. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,30 g (2,20· mmol) 4~ (3-brom-anilinó)-7-f luor-β-nltro-kinasolint ÍJ. Med. Chsm., 39, 913 (1996)1, az így nyert sötétvörös oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket meghigitottük vízzel és atii-acetáttal extrahált.uk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szuifát felett szárítottak és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szílikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú metlién-dikiorid/etil-acetát, majd 3:7;10 térfogatarányú
me t ano1/met11én-dí k1or id/'e111~a cetát oldószer eleg; yret 3. ikalmaz-
tünk. Sárga por formájában és 524 m< 2 mennyisé gben i 51 i-os ki-
termeléssel 5 4- p-brőm-anilino)-7-[3 -(l-ímidas ;olíi ) “-pro poxi)-6-
-nitro-kinazolint nyertünk.
Olvadáspont: 212-215 °C (.meti.lé· n-diklorio ,/hex ánj .
LK~NKR (DM3O-Cg) § (ppm): 10,13 Cs, ÍH, i 9H) , Q -'ί ;> •\ f Λ ü z
HŐ), 3,70 (s, 1H, O , >3,19 ít, J - 1,6 Hz, 1H, H~2 ’),. 7,33
iát, Jd - 7,3 Hz, ,y = 1,5 Hz, 1.H, H· -6’), 7,63 : ís, *· w ... ΛΑ / 'í d ... Uüu i .·:. V
ül netán), 7,48 .s, ÍH, 33), 7,39 \ / O·1 t > ~ X A v f t ;·» rj___Γ, ϊ \ f ii· »,·* ι
<λ φ φ
2,26 (kvintett t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2) .
Elemózsiái tanaiízis CsoIbyBrHgös összegképletre:
számított (8? : C 51,2; H 3,6; ti 17,9;
talált (%):: C 51,0; H 3,6; H 17,6.
0,51 g (1 1, 03 mmol) 4-(S-bróra-anilino)-7-(3-(1-íraidazolil)-
-propoxl]-6-n: Ltro-kinazolint hozzáadtunk 0,7 ml jégecetet tar-
talmazó 60 ml 2:1 térfogatarányű etanol/víz oldószerelegyhez, a
hozzáadtunk 1 M sósavoldattal, majd desztillált vízzel frissen
mosott 0,241 g (4 mólekvivalens) vasport.· A fentiek szerint
vég rehajtva a reakciót, majd feldolgozva a reakcíőkeveréket, a
nyers terméke) z lil-as fokozatú alurainiura-oxidon kromatografál-
tűk, amelynek során eiuensként 5:95 térfogatarányű metanol/-
e v..i.—ace <.a 1. 0 „döszerelegyet alkalmaztunk. Szürkésfehér por fór-
májában és 331 * rag mennyiségben (82 %-os kitermeléssel> 6-amino-
ν t* -Ví r\ V· ii j 2- U
ÁÍ-MMh (1 MSO-dg) δ (orra) : 9,37 (s, IH, HH) , 3,33 («:, IH,
H2; , 8,22 (t, J 1,8 Hz, IH, H-2 ’ ) , 7,36 (széles d, 0 ::: 8,1
Hz, IH, H-6’1 , 7,66 is, 1K, imidazoiil metán), 7,40 (s, iH,
) 7 / f- : x.·· t f ! r x/ \ v. / J - 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,23 (s, IH, imidazoiil
metin;, 7,21 (széles d, J - 7,7 Hz, IH, H-4! } , 7,0 6 (s, IH,·
,H8) , 6, 90 (s, IH, zmldazolil metín), 5,45 (s, 2H, 1HH0 , 4,28
114
Φ φφ* * φ φφ* * -X Φ * V φ Φ X φ« ♦♦ » *♦ számított:
talált (%)
U, - 7,ϊ Hz, 2Η, CH2CH2€H2;·, 4,10 (t, J - 5,8 Hz, 2H,
CHzCHzCHz) , 2,27 (kvintett, J ~ 6,5 Hz, 2H, CíbCH^CKg) .
Eiementáranaizzis CsoKisS-rN^ö ♦ 0,5 H2O összegképletre:
<%) : C 53, 6; H 4,5; N 18, 7;
; C 53, 6; H 4, 5; N 18,6.
383 mg (0,87 mmol) 6~amino-4-(3-bróm-anilÍr·ο!-7-(3-(1-ímídazolil) -propoxi ]-kinazolin, 359 μΐ (5,23 mmol, 6 mozekvivalen.s) akrilsav és 1,0 ml plridin 20 mi N, H-dimetll-acetamiddai készített oldatéhoz nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 838 mg (4,36 mól, 5 mölekvivalens) 1-(3-(dimetii-amz.no) -propilI-3-etii-karbodiimÍd~~nidrokioridot. A standard módon végrehajtott reakció után szokásos feldolgozást végeztünk, majd a maradékot IIl~as fokozatú alumínium-oxidon kromatografáituk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán, ezt követően pedig 5:95 térfogatarányű métanoi/etíl-acetát oidőszereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 9 mg mennyiségben (2 %~os kitermeléssel) nyertük az N-{4-(3-bröm-anilino)~7~[3-(l-zmidazoül)-propoxi)-6-kinazolinzi)-akrilsavamidot.
Olvadáspont; 235-237 *€ (metilén-díklorid/dzetii-éter/heXÚ.UÍ a XH-MMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 9,79 (s, IH, CONH) , 9,60 (s, IH, NH) , 8,38 (s, IH, H5) , 8, 5,5 (s, 2Ή, Hz), 8,18 <t, J- 1, 9 Hz, IH, H~2 ’ ) , 7,87 (ddd, J — 8,2, 1,3, 1,0 Hz, IH, H~6’), 7,64 (s,
IH, izddazolzl metán], 7,34 (t, J (széles dt, 7y - 3,0 Hz, ót. - 1,2 Hz, IH, H-41), 7,27 (a, ’í XI
US ',ZX Í t. , O ,3 Hz, IH, imzdazoiil metin) , 6,39 (széles
s, IH, iraidazolil metin), 6, 73 (dd, J - 17,0, 10,2 Hz, IH,
CH2CHCO) , 6,34 (dd T y - 17, 0, 1, 3 Hz, IH, CH2CHCO}, 5,35 (dd, <
- 10,2, 1,3 Hz, In, , CH2CHCO), 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH2CH2CH2B 4, 14 í t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CK2CH2), 2,27 (kvin-
tett, v = 6,4 Hz, 2H, CK2CH2CH2).
Slementáranali2ls * 0,75 H?O összegképletre:
számított (%) : C 54,5; H 4,5; E 16,6;
talált (6): C 54,5; H 4,4; H 16,2.
26. PÉLDA
E~ í 4~ (3-Bróm-anílino) -7- [4-(dimetil~ami.no.) -butoxi] -6--klnazolinii}-akrilsavamld 440 mg 60 fcömegá-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mostunk, ezt követően az igy nyert 1.1,0 mmol nátrium-hidr.idet 20 ml vízmentes tetrahidrof'uránban s-zuszpendáltuk, majd. a. szuszpenziót fecskendővel hozzáadtuk 1,03 g <8,80· mmol) 4~{dimetil-amino)-l-foutanol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 20 °C-on keverhettük, majd nítrogénatmoszféra alatt fecskendővel hozzáadtuk 0,-80 g (2,20 mmol) 4- (3-bróm-ánilino) -7-fluor-6-nitro-kinazo-lin [J. Est. Chem.., 39, 918-926 (1996) ] ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az Így nyert sötétvörös oldatot egy éjszakán keresztül visszafo-lyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakoiokeveréket meghígítottuk vízzel és etil-acetáttal extraháltak«. A -szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot ill-as fokozatú <·>
alumini .uro-oxidon. kromatografál tűk, amelynek során eiuensként előbb etil-acetátot, majd '5:95 tértogataránvű meta.nol/etil-acsχ* »4, «9 iőssere.1 egyet alkalmaztunk. Halványbarna por formájában és 310 m.g mennyiségben (33 2-os kitermeléssel) 8-amino—4- (3-bróm-anilino) -7·-· [4- (dimetí1-amíno) -butoxí j -kinazoünt nyertünk .
Olvadáspont: 155-156 °C (metílén-diklorid/hexán)
H-RMR ( 400 MHz, DMSO-d 6/ ö (ppm) :: 9,36 (s, ÍH, NH; , 8,3
(s, IH, a romi ás), 8,23 (t, 0 Z f 0 Hz, IH, H-2'), 7,36 (sz •έ 1Ö
d, J' = 8, 0 H 2, IH, H· - 6 ’ ) , 7 , 41 ís, IH , aromás) , 7,30 (t, r V
8,1 Hz, IH, 1 í-5!), 7, ο1 Λ { ,·*Χ χ·· ζΊ /< <./ ' - 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, J - >- í
Hz, IH, H-4 ’ ; i, 7,09 (s, lö, & X Of zés) , 5,32 (s, 2H, NH2), 4 χ 1'
t. jí íj ™ b f £, Hz, 2H, CH2CH2C h2ch2 0), 2, Λ < τ — ~í Ό ti „ *í ? i l f v — ? n 4. f 2H,
NCH2CH2CH2.CH2) : / 4 z -k : Is, 6H, R(C9 dió 1,84 (kvintett, u ~
Hz, 2H, CH2CK2CH2CH2 5, 1,62 (; ívintett, J ~ 6,9 Hz, 293
CH2CH2CH2CH2') .
Slementáranaüzis CzoHs^BrRsO - 0,5 H2O összegképletre:
számított (i): C 54,7; H 5,7; N 15,9;
talált (%) : 0 54,3; H 5,8; H 15,8.
27g mg (0,64 mmol) β-amino-4- (3~br6m-an.ilino·)-7- f 4- (dimetíl-amino)-butoxij-kinazolin, 264 μΐ (3,85 mmol, 6 mólekvívalens) akrilsav és 1,0 ml trietil-amin 10 ml M, R-dlmetil-acetamiddel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 369 mg (1,92 mmol, 3 mólekvivalens) 1-(3- (dimet.il-amino) -propiII -3~et.iI~karbodiimid.-~hidrokioridot. A. standard módon végrehajtott reakció után. szokásos feldolgozást végeztünk, majd a maradékot Ill-as fokozatú alumínium-oxidon .17 kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú etii-acetát/hexán, ezt követően pedig 3:97 térfogatarányű metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 98 mg mennyiségben (32 %-os kitermeléssel; nyertük az jV-(4-(3-brőm-aniiín-o)-7-{4-(dime111-amino >-butoxi)- 6~ kina zolini 1)-akr iIsavamidot.
Olvadáspont: 112-115 ftC (metilén-dikiorid/dietil-éter). '•H-iiMR (400 MHz, DMSO-d,d Ö (ppm): 9,77 is, 1H, CQNH),
9,62 is, 1H, NH), 8,83 is, 1.H, aromás), 8,56 f.s, 1H, aromás),
8, 17 (t, J = 1,9 Ha, 1H, H-2 * ) , 7,87 (ddd, J ~ 8,2 Hz, J= 1,
Hz, J = 1,0 Hz, 1H, K-6’), 7,34 (s, 1H, aromás), 7,27 (ddd, J 4’) , 6,71 idd, J = 17, 1 γ jd r\ u* γ i t / V i iXy íj
6, 32 idd, <
10, 2 Hz, J
CH2CH2CH2CK2O) , 2,27 [S, 6H, H(CB3>2h ít, 8,0 Hz, IS, H-5’}, 7,29
8,2 Hz, J ~ 1,8 Hz, J~ 1,0 Hz,
7,1 Hz, J- 10,2 Hz, 1H, CH?CHCOs ,
1,9 Hz, 1H, ÜHzCHCQ) , 5,82 (dd, J~ ,9 Hz, 1H, CH2CHCO) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H, (t, J - 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH25 , 2,12
1,85 (kvintett, J « 6,3 Hz, 2H,
CH2CH2CH2C.H2) , 1,60 (kvintett, J « 7,4 Hz, 2H, CKoCBzCHíCH?) Slementáranalizis CdsHzsSrNsOy ’ 1,25 HgO összegképletre;
számított (%) : C 54,5; H 5,7; N 13,8;
talált (%) ; C 54,5; H 5,3; H 18,7.
27. PÉLDA
77- (4- (3-8róm~anllino) -6-klnazolinll 1-77- (3-morfolínogproplI) —a k r i 1 s a v amid
1, 78 g ί 4, 0 2 mmol) (7- (4 - (3-brőm-ani 1 ino ) ~ 6 - k i na zo I ini 1) --akriisavamid, 4,0 ml morfolin és katalitikus mennyiségű p-to-
·»«·*·* ** » * < * «»« « φ s S«í φ * « x * * »- <*:♦ ♦ « y««4 * » ·-*♦♦ » <* *
:í tett oldaté t
;öen a reakcióké
tűk, a maradóké
X L. k. A szer
iuolszulfonsav 50 mi tsfcrahidrofuránnal készített oldatát 4 órán keresztül 50 ^C-on kevertettük, ezt ko: vés oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátriu:r~kiorid-oldatta.i mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot sziiíkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:40:45 térfog a t a rá n yű met a no1Zme t i1έn-di k1o r i d/e 111-a c et át oldószereiégyet alkalmaztunk. Krémszínű por formájában és 1,86 g mennyiségben (78 5-os kitermeléssel) N-(4-(3-brőm~aníiino)-S-kinazolinzij~3~morfoiíno~propánsavamiáot nyertünk.
Olvadáspont; 184-186 ’C (etil-acetát).
iH-N« (DKSQ-dfO δ (ppm) ; 10,37 (s, IK, COHH), 9,91 (s,
1H, NH) , 3,'?2 (d, J - 1,9 Hz, 1H, H-5) , 8,58 ÁS, 1H, H-2) , 8,17 (t, J = 2,1 Hz, III, H-2’), 7,86 (m, 2H, H-7, 6f), 7,78 (d, J 8,9 Hz, ÍH, H-8), 7,35 (t, J - 8,0 Hz, 1H, H~5f), 7,29 (dt, dl — 1,2 Hz, ö'u - 8,0 Hz, 1H, H-4 ’ ) , 3,40 (t, <7 ™ 4,6 Hz, 4H, morféi íno metilén) • 2, 69 Át, J ~ 6,6 Hz, 2H, NCHzCHtCONH) , 2,58
2H, KCB2CK2CONH), 2,44 (széles s, 4H, morfolino met 1 .len ''C-NMK 5 (ppm) : 170,24, 157, 1-8, 152,86, 146,48, 141,13,
87, 1.30,21, 128,39, 127, 01, 125, 74, 124,21, 121,03, 120, 79, 33,00 áx2),
ÍJ <
115, 4 u, r r z, 4 6, 6 r, 0 >
Siementáranallz5
Cg ·.? H ;· / B rN sO ? Ö s s 2 e g k e ο 1 e t re:
(%}: C 55,3; H 4,9; Ν' 15,3;
η ο, z, u ·< ·>
0,85 g Π, 86 omol) Ν'- [ 4- (3~brom~anilino)-ő-kinazoí ini. 1. ] - 3-morfoiino-propánsavamid 30 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 ®C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtunk 372 pl (2 móiekvivalens) 10 M borán/dímeti. 1-szulfid oldatot. Az így nyert oldatot 25 ’C-ra melegítettük, 2 órán keresztül keverhettük, majd 40 mi 1 M sósavoldat óvatos hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket 2 órán át 50 °C-on kevertettük# ezt követőén telített, vizes nátrium-karboná.t-oldat hozzáadásával meglügositottuk, majd etíi-acefeáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klór Id-oidattaí mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot szílikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:8:8 térfogatarányú metanoí/metiién-dikloríá/etí1-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az AMR szerint körülbelül 90 2-os tisztaságú, sárga üveg formájában és 130 mg mennyiségben <16 %os kitermeléssel) 4-(3-bróm-sníUnó)-6-((3-morfolíno-propil)-amino] ~k.inazoli.nt nyertünk. A termeket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-KKR (RMSO-dg) ó (ppm) ; 9,40 (s, IH, NHAr), 3,37 (s, IH, H-2), 3,17 (t, J ::: 1,9 Hz, IH, H-2?) , 7,91 (széles d, u = 8,2 Hz, Ί.Η, H-6’), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, .IH, H-8), 7,34 Jt,
Hz, IH, H-S ’ ) , 7,27 (m, 2Ή, H-4 ’, H-7)
IH, H-5), 6,25 (t, u- 5,1 Hz, IH, CÍJNH) , 3,59 (t,
4H, morfo linó metilén), 3,22 (q, J = 6,0 Hz, IH, CHzd'H), 2,45 (t, u = 6,9 Hz, 2H, CH.2.CH2CH2NH) , 2,39 (széles s, 4H, morfoil.no
1.1 csn) f 1 ,< 3 2 {kv.tiice·fc7Λ U H.zz 2H< z /
8, 0
7,16 (d, ♦ Φ φ ♦ * * » φ φ * *
Φ χ χ. χ * · *♦ * ♦ κ χ χ « φ Φ « · ΦΦ*
133 mg (0,30: mmoi) 4-( 3-bróm-anilino) --6-- f (.3-mórfolíno-propii)-amíno]-kinazolin, 83 μΐ (1,20 mrnol, 4 mólekvivalens; akrilsav és 0,5 mi trietil-amin 5,0 mi 7, M-dimetil-formamiddal készített oldatához ni dr ogéria tmos z féra alatt hozzáadtunk 115 mg (0,60 mrnol, 2,0 mólekvivalensi 1-(3-(dimetil-amino)-propili~. -etil-karbodiimid—hidrokloridotu A standard módon végrehajtott reakció után szokásos feldolgozást végeztünk, majd a maradékot sziiikagélen kromatografál tűk, amelynek során eiuensként előbb 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etll-acatát, ezt követően pedig 3:7:10 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid/etil-acetát o.ldészere.1 egyet alkalmaztunk.. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 39 mg mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük az .7-j 4™(3-bróm-aniiino}-6-kinazoliní1j-2?~ (3-morföiino-propil)-akrilsavamidet.
Olvadáspont: 171-175 cC (metilén-dikiorid/hexán). iH-HMR (DMSO-d:$) δ (ppm): 9,36 is, IH, NH) , 3,70 (
Hz, IH, H-5) , 8, 20 (t, 7 - 1,9 (
8, 6 Hz, IH, H~6? ), 7,89 (d, , í«A>'
H-2), 3,52 id, 7H-2’}, 7,91 (széles
Hz, IH, H-8) , 7,79 (dd, á í ;· , J ::: 0 p 5 * í
8,8 Hz,
Η, Ή-7), 7,38 íOZ, au — a, 4 Hz, Uo — 1, / Hz,
6,22 (dd, 7 ~ 16,7, 2,3 Hz, IH, CH^CHCö), 6,05 (széS, IH, CHzCHCO) , 5, 61 (széles d, 7- 8,8 Hz, IH, CH2CHCO) , 7,4 Hz, 2H, CIAHRCO) , 3, 4 9 (t, 7 -4,5 Hz, 4H, mórfőiino metilén), 2,28 (t
2,27 (széles s, 4H, mórtólino metilén}.
Hz, 2H, CH2CH2.CH2NRCO} ,
1,69 (kvintett, 7- 7,3
Hz, 2H, CHyCHyCHy) . DEI HRMS (M''}
O · ;H-·' 73.γ' φ X* Φ
V* V * Φ** * Φ χ »χφφ« Φ κΦΦ Φ » « Φ* *
97,1249; talált: 497,1250
IH, Hő’), 7,50 (d, a, Ό «· χ ix Lj.L'ía.
A- ί 4- (3-Bróm-aníIlno) ~6~kin.azol.inil j -propánsavamld 157 mg (0,5 mmol) -6~a®.íno-4~(3™brőm~anilino)-kínazolin 3 ml vízmentes tétrahldr.o-f uránnal készített oldatához nitrogénatmosóiéra alatt 25 *€-on cseppenként hozzáadtunk 0,05 ml (0,58 mmol) propionil~.klor.idot. Azonnal sárga, szilárd anyag képződött. A reakció-keveréket 45 percen keresztül keverhettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, dietíl-éfcerrel mostuk és szárítottuk. A nyers terméket vizes metanolból átkrístályositva 97 mg mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 265-266 ®C.
(bdSO-dh 6 (ppm); 11,3 (széles s, IH, AH), 10,53
LH, AH), 9,02: (S, IH, H5) , 8,88 is, IH,
Π, H2' ) , 7,89 (d, J- 9,1 Hz, IH, H8),
Γ — ‘3 ΐ<7· 1 U U'Z *' ’7
Ό,- J.' ilP,f Xxa/ i>~i χ χ
Γ .::: 7 ? 3 £ χ 2Hf €.K? ) <
H5 ’) , 2,45 (q,
3H
Tömegspektrum (Cl): 373 (84, tíiBrMH+) («3 b„ 2^ \
RrM ’7 -Q
371 (100, ' SrMH ) , 370 (28, BrH) .
Slementáranalízis Ci-HisSrAdO · HCi · 0 o,r «20 osszegzsor* A P' > 3·' /·*·. / $- ' < i' 4 C: ·«.; <<· ta-Aird. ·... U < o y k- 1
C: ΠΑ v μ Λ h ·;: φ \Τ j Λ £ ,
J ( A Λ f. .< · X . χ X ·} X. f ti \^· X tatái
H 3,97; N 13,36.
«♦ » X «r X * XXX
Μ ♦ X X * * χ ««» » X ♦ * * * * > χ » ΧΦΧΧ φ Χ· *ΧΦΦ « * φ Φ * ♦ Φ Φ ?7~ (4- (.3-3rám-anÍlino) -6-klnazolini I j -metakri.lsavamld
0,50 g (1,59 mmol; 6-amino-4-(3~bróm~anilino)-klnazolin [J. Msa, Cazm., 38 :(1.:8.) , 3482-34-87 (1995)] 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk l,ö ml tríetil-amint, katalitikus mennyiségű
4-(dimetil-amino)-pirídint és cseppenteni 171 μΐ (1,75 mmol,
1,1 móiekvívalens) metakriloil-kloridot. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 25 öC-on keverhettük, amelynek során ovenm kétszer 50 μΐ metakríloii-kíoridot adtunk hozzá. Ezt követően a reakciókevérékét meghígitettük telített, vi2es nátrium-hidrogén~karbonát~oldaftai, majd etil-acetáttai extraháltük- A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátríum-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáitűk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú netíién-dikloríd/eiil-acetát, majd 5:45:50 térfogatarányű metanoi/metilén-dlklorid/atii-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk, A terméket etil-acetátból átkristályosítva krémszínű por formájában és 195 mg mennyiségben (32 %-os kitermeléssel; nyertük az d- [4-(3-brőm-anilíno)-6-kInazoiínii ] -metakrí .1 savasai dót.
Olvadáspont: 244-245 GC.
Hf-NMR ÍCMSC-dg) Ó íppm): 10,15 is, ÍR, CORK), 9,90 (s,
IH, NH) , 8,30 (széles s, IH, H-S), 8,60 (s,
J - 7,7 Hz, ÍR, H~6f), 7,30 (d, o no f ii ; O f á.. V \ 3 Á íc i. ki. ló S / ,ΐ. Γi /
7,89 (széles d, .
Μ), 7,35 (t, ü
3,0 Hz, IH, H~S':), 7,30 (s , 5,94 (s, IH, CHzCÍCH3)COj, 5,62 (s ^i-éles d, J ΦΦ »♦ *
V K.- Í λ3 í kx'V.:: , i' í.S, S H, CH2CÍCB3) COj .
1 6
S (ppm) : 1· 66,71, 157,17, 153, 07, 146,69, 1 <1
93, 136, 62, 130,23, 123,24, 128,11, 125,73, 124,11, • $>
66, 120, 51, 115,19, 113,2:8, 13,60.
lement áranalrzrs C IStií sBrH^G ös s zegkép letre:
..ítofct (% }: C 56,4; H 4, ö; b x 4,6;
it (%) : r SS 1 . u ? q · v · 4 a r ? i-V ys, f <,
30. PÉLDA
77-(4- (3-Bróm-anílíno) -6-klnszollnil] -vinil-szulfonsavamid 0,30 g (0,95 mmol) 6-amÍno-4- (3-br6m~anili.no} -kinazolin [J. ..Mss< Chsk. , 3_8 018/:, 3482-3487 (1995;] 20 ml .tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 245 μί (3,33 mmol, 3,5 mőlekvivalens) trietil-amint# katalitikus mennyiségű 4-(dimetii-amíno}-piridint és cseppenként 119 μ.1 (1,1.4 mmol, 1, 2 mólekvivalens) ((2-klór-etil) -szulfonil]-klóridőt, a reakció-keveréket egy órán keresztül 25 °C~on kevertettük., ezt követően meghígítottuk telített, vizes nátriuia-hídrogén-karbonát-oldattal, majd a vizes keveréket etil-acetáttai extrahaltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátriuia-kiorid-oidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagéien kromatografáituk, amelynek során eiuensként 3:47:50; térfogatarányú metanol/metiién-diklorid/etii-acetát oldószere legyet alkalmaztunk, A terméket metilén-dikiorití/hexán oldősserrendszerböl kristályosítva krémszínű por formájában és 210 mg mennyiségben (54 %-os kitér»♦« « φ < χ ♦ * ·
X Φ X φ · ♦ ν ♦ » *«♦ ♦ ♦ φ· Φ φ *«»» « * *♦♦♦ »« «« '♦ Μ * meressez! nyertük a
4- (S-bróm-unilíno)-6-kinazolinil] szülionsavamddot.
Olvadáspont; 217 °'C (bomlik), xH~dMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,31 is, 1K, SOzbK) , 9,96 (s,
8,60 (s, IH, H-2), 8,20 id, J= 2,0 Hz, IH, H-5), 8,14
7,9 Hz, IH, H-6‘),
IH, NK), ( S Zfö.i θ-S S /
7,31 id, J
H~7), 7,
-5 ~1
IH, H-2'5
7,35 (széles d,
8,9 Hz, IH, H-8) , /,67 (dd, J - 8,9, 2,1 Hz, IH,
3,Q Hz, IH, K7,32 .(s z é a e s d, <j -= 8,1
Hz, IH, H-4’), 6,90 (dd, J= 16,4, 9,8 Hz, IH, CHgCHSOs), 6,17 (d, J ~ 16,4 Hz, IH, CHyCHSOe} , 6,06 (d, J - 9,8 Hz, IH,
CHaCHSO?) ..
13C-NMR S (ppm): 157,18, 155, 47, 147, 17, 140, 33, 136, 02,
135, 48, 130, 25, 129, 03, 128, 44, 127,77, 126, 08, 124,60, 121,18, 121, 03, .115,43, 114,01.
Eleiaentáranalizis CxsHiaBrHdQpS Összegképletre:
<*· í·*· A ?>vA «·\ b»' ? '·? ' * ·’** zí Ά » w· 5' Tvf Ί Ö »
Í3 Λ, <aAsÍÁ. ü V ύ Λ V? ? * Xz í ‘ / '5 ! A A «Ο f & Jp IX <2 / talált (8): C 47,7; H
3,1; H 13,8.
31* PÉLDA d- f 4- (3-Sröm-aoi.IlncÍ) -6-kinazoiinil) -g-2-buténsavaaid
816 mg (1,0 omol) 6~amino~4~}3~forőm-anilino)-kinazoiin 6 ml tetrahidrof uraddal készített és 0 cC-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben krotonoil-klorídot adtunk. A beadagolást követően sárga, szilárd anyag képződött. A reskcíőkeveréket 2,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően a szilárd anyagot Süohner-tölcséren kiszűrtük, maid a kiszűrt a keveréket ultrahanoeal keanyaghoz etil-acetátot adtunk é~ 125 φ «« ««
zeltük. 52 %-os kitermeléssel 216 mg címvegyületet nyertünk.
Olvadáspont: 279-281 *C.
*K~NMR (DMSO~de) δ (ppm); 11,55 (széles S, IH, HH ) , 10, 78
(s, IH, HH), 9,17 (d, J ~ 1,9 Hz, IH, H5), 8,97 (s, IH, H2) ,
8,12 idd, J :::: 9,1, 2,0 Hz, IH, H7) , 3,0 5 (t , J - 1, 9 Hz , IH,
H2 1 ) , 7,99 (d, J - 9, 0 Hz, IH, H8) , 7,76 (dd , J - 3,1, Z. Í 0 Hz,
IH, H6’), 7,58 (dd, d- 8, 6, 1,7 Hz, IH, H4 ’) , 7,52 ít, J -8,1
Hz, IH, HS) 7,03-6,94 [m, IH, (CG)CH-j, 6, 34 (dd, J 15, 1,
1,7 Hz, IH, -CH=CHeH3b 1,98 (dd, J = 6,8, 1, 4 Hz, 3H, CH3) >
Tömegspektrum (Cl) £ 1 4. : 385 (89, BrMH ) , 384 (51, öiBrtr) ,
383 (10 0, ?98rdHJ, 382 7 9 'ί- (37, 3rM } .
Slementáranalízis CxgHisBrhhjO * HC1 összegképletre:
számított (%): C 51,51; H 3,84; d 13,35;
talált (%) : C 51,29; H 3,52; N 13,13.
32. PÉLDA í 4- (3~Brc-m-ari.ilInc) ~-6-kinazolin.il] -4,4,4-trl.f .luor-£-2--buténsavamid
158 mg (ö, 5 mmol) 6-amino-4-(3-brőm-anilino)-kinazolin és 153 mg (1,1 maci) 4,4, 4-tr ifluor-2-buténsav 2,5 mi 4:1 térfogata rányú tetrahi.drof.urán/»V,· M-dimetil-formamid. cidószereieggyei készített és 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 192 mg (1,0 mm-cl) 1--(3- (dimetil-amino-) -propil}-3-etil-karbodí ímid—hidrokloridot, A re-akcíókev-erékefc egy órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 10 ml vizet, majd további 25 perc elteltével a csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük. A szilárd anyagot kétszer 5 ml vízzel és 10 mi di~ ♦ *··» « X Φ * * « Φ«· · * Φ*Χ χ XXX♦♦ *
4 ** * ♦* etil-éterrel mostuk és levegőn, szárítottuk. A szilárd anyagot 10 ml etil-acetátban szuszpendáituk, rövid ideig visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően 10 percen keresztül ultrahanggal kezeltük, majd Bü elmer-tölcséren kiszűrtük, 5 ml etil-acetáttal mostuk és vákuumkexaencében 1,5 őrén keresztül 75 °Con szárítottuk. Világossárga, szilárd anyag formájában és ?6 mg mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (4- (3-bróm-anílino) -6-ki.na.zölini.l J-4, 4,4-trif luor-E-2-buténsavamidot.
Olvadáspont: 273-278 °C>
Slementáranalízis C^gHijBrF-dN^ö - 0,4 HC1 összegképletre:
számított (%) : C 47,85; H 2,77; Ν' 12,40;
talált (%): C 47, 89; H 2,66; N 12,27.
XH~ NNR (DMS Ö- dg) δ (ppm) : 11, 0 9 (széles s, ÍH, NH), 10,43
(s. ÍH, NH) , 8,90 (S, IH, H2), 8,70 (s, IH, H5) , 8,.11 (S, IH,
H2 { ), 7, 97 (dd, u - 2,5, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,37 i (d, J =· 9, 0 Hz,
1H, HO ) , 7,81 (d, J = 6,9 Hz, IH, H( 8’), 7,41-7, 33 {ffi, 2Ή, RS ’
é.s H4 ’ } , 7,11 (d. J = 16, 4 Hz, IH, CH-CHCFs) , 7,0 3 (dg, dd «=
16, 4 Hz, Jq ~ 6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3) ,
Tömeg-spektrum (Cl) 439 (78 437 (100 ’'BrM*) ,
33. PÉLDA
N- [4- (3-Bróm-anillnoi -6-kínazolln.lI] -propinsavamid 130 mg (0,5 mmoi) 6~amino~4~ (3-brőm-anilÍno)-kinazolín és
0,08 mi (1,1 .wiol) propinsav 1, 5 ml N, h-dimetíí-formamíddal készített es 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 200 mg (1,04 mmoi) l~(3-(dimetil-amino)-propiit-3-otí1-fcaröodíimid-hidrokioridot. Az igy nyert ·<··· ·:·: -> ·λ .>
> . S > > Λ ·> S ·< ·>
φ*«« φφ « «* • » ψ ♦ *
,.Λ „ »«φ ♦ φ — ] ..·· .' -*· φ χ φ «-ΦΦΧ « <
..... ♦♦ * * * «* oldatot 30 percen keresztül 0 °'C-on keverhettük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A képződött finom szilárd anyagot Büehner-tölcséren kiszűrtük, majd feloldottuk metanolban és preparatív vekonyrétegkromstográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldcszereiegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 21 mg mennyiségben (12. %-os kitermeléssel) izoláltuk a cí.^vegyületefcr
Olvadáspont: > 310 ’c.
xH-l» (DMSO-dg) § (ppm): 11,18 (széles s, IH, KH) , 9,94
is, IH, NH), 8,75 ÍS, IH, H5), 8,59 (s, IH, H2) , 8,15 (s, IH
H2f) , 7,85-7,79 (a p 3H, K7, H3, H6!), 7,37-7,28 ím, 2H, Ho ’
H4 ’) , 4,53 (s, IH, CH) .
Törne gspe kt rum (Cl): 369 (47, blSrMH+) , 368 (24, 818rtf)
367 7 9 4- (50, 'BrMH ) , 366 (13, /9BrM+b 91 (100).
Elementáranalizis CűKxiBrN^O összegképletre:
számított (2): C 55,61; H 3,02; N 15,26;
talált (%): C 35,40; H 2,84; N 15,18,
34** PÉLDA
1?~ (4- 5-Brdm-anilino) -6~kinaz.olini.il -2-bü.t.insavaiald 196 mg (2,3 mmol) 2-batinsav és 385 mg (2,0 mmol) X-{3~
- (dirnetII-amino) ~prop.il] - 3-etii-karfcodí imid-hidroklcr id 5 ml H, N'-dimetil-formamiddal készített oldatát 20 percen keresztül 25 °C-on keverhettük, ezt követően hozzáadtunk 316 mg (1,0 mmol) 6-amino~i~í3~bröm-aniiino)-kínazollnt, az Így nyert oldatot nitrogénatmoszféra alatt 14 órán át 25 oC~cn keverhettük.
« * * * » .*·*'* β * «X e »» majd hozzáadtunk további 206 mg (1,0 mmol) 1-[ 3-(diraeti.l-amino ) -propil j -3-etil-kárbodiimid- hidr-o klór időt és 82 mg (1,0 mmol; 2-butInsavat. A reakciókeveréket újabb S órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 197 mg (1,0 mmol) 1-{3-(dímetí1~amino)-propilt-3-etli-karbodíImid-hidrokloridot és 93 mg (1,0 mmol) butinsavat., A reakciókeveréket további 12 órán át keverhettük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, A sárga csapadékot kiszűrtük, acetont adtunk hozzá, a,keveréket ultrahanggal kezeltük, ezt követően fcrietí.I-amint adtunk hozzá, majd preparatív vékonyrétegkromatográfíás úton szilikagéien tisztítottuk#· amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etíi-acetát/aceton oIdőszerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában és 2ö mg mennyiségben (4,7 %-os kitermeléssel) izoláltuk a kívánt terméket.
Olvadáspont:; 281-2 83 Ö'C.
XH~NMR (DMSO-dg) § (ppm): 10,97 (széles s, ÍH, ÓH;, 9, 93
(s, 2H, NH) , 8,76 (s, 1H, H5j, 8,57 (s, 1H, H2), 8,14 (s, ÍH,
H.2 ’ ) >, 7,84- 7,76 (m, 3Ή, H7, H8, H4 ’ ) , 7, 34 (t, J -8,1 Hz, ÍH,
Hő ; i, 7,29 (d, J -7,8 Hz, ÍR, Hú’ ) , 2, OS ’ (S, 3H, CH3j .
TömegspektruEi (APCIj : 383 (100, SrMH ), 382 (23,
1 1- JQ .x.
3rM ), 381 (95, BrMR ) .
Eiementáranaíízís CgpBiaBrl^O * 0,3 HCl · 0,6 CaHgO összegképletre ;
számított (A): C 55,6.9; H 3,9.9; N 13,12;
talált (%) : C 55, 67; H 3,96; N 12,93.
35. PEADA »99 9 0 »** » * « '> β «***
7- ( 4 Η3-Brőm-anilino;-pirido f 4,3 -dj plrimidln-7-ll)-akrllsavárnid
0 mg (0,46 mmol) 7~.amino-4~ (3~brőm~aeiiino)--píridő H , 3~d] pirimidin (J. Mso. Cher., 33, 3730 (1995)], 14 mg 4-(dimetii~ -amíno) -piridin és 2,0 ml trietil-amin oldatát, nitrogénatmoszfára alatt 0 ’C-ra hűtöttük, majd 4 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 182 μΐ (4,8 mölekvivaiens) akriloil-kioridot. A rket 20 “c-on kevertettűk, ezt követően meghigitottuk vízzel, majd etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betömény!tettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:45:50 térfogatarányé metanoi/metilén-díklorid/etil-acetát oldöszerelegyet alkalmaztunk. Krémszínű por formájában és 12 mg mennyiségben (7 %-os kitermeléssel) nyertük az 7- {4- (3-bróm-anílinó)-pirido[4,3-d)pirímidín-7-il}-akríIsavamidot.
Olvadáspont: 215-220 (bomlik) (metíién-dikiorld/hexán).
H-NMH (DMSO-dg) S (ppm): 11,15 (s, IH, CONH) , 10,25 (s,
IH, NH) , 9,67 (s, IH, H5), 3,71 (s, IH, H2) , 3,40 (s, IH, H8),
3,21 (t, J- 1,9 Hz, IH, H-2 ’ Ί , 7,88 (dt, dd ::: 7,6 Hz, dg - 1,5
Hz, IH, H~6') , 7,38 (t, J = 7,7 Hz, IH, H-5'), 7,36 (dt, 7· =
7,7 Hz, Jt = 1,5 Hz, IH, H-4’), 6,63 (dd,
IH, CHrCHCO), 6,39 (dd, u- 17,0, 1,3 Hz, (dd, J - 10,1, 1,3 Hz, IH, CHyGHCO).
- 17,1, 10,2 Hz,
IH, CKgCHCO) , 5,86
36. PÉLDA
7-(4--(3-Srőm-anllínoj-pirido(3,4-d) pirImidin-6-i1}-a k r11savamid
1,65 g ő-flaor-4 (3H] ~oxo~pirido[3, 4-d]pirimidin (08/358,352 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés {1994} ] néhány csepp .V, d-díraetli-íormamídot tartalmazó 50 ml szülfínil-kloriddal készített szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt addig forraltuk (20 perc) amíg tiszta oldatot nyertünk, majd a reakciókeveréket további 30 percen keresztül refluxáltuk. Ezt követően az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávoiitottuk, a maradékot feloldottuk métáién-díklorídban, majd az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát--oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd eltávolítottak az oldószert. A maradékként kapott nyers 4-klót-e-fluor-plrldo(3,4-d] pírimidint feloldottuk 2,1 g 3-brcm-anilin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatában. A reakció-keveréket' 15 percen keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a képződött csapadékot trietil-amin hozzáadásával feloldottuk. Est követően az oldathoz vizet adtunk, majd az oldatot lesütöttük és be tömény! tettük. 2,29 g 4-(3-bróm-anilíno}-6-fluor-plr.ide(3,4-dj pírimidint nyertünk.
Olvadáspont: 219,5-221 °C.
0, 48 g 4- (3-bróm-anilínoj-6~fluor-pirido(3,4-d] pírimidin, 10,3· g (é-metoxí-benzii ί-amin és 50 ml etanol keverékét 5 napon keresztül 100 öü~on kevertettük. A képződött terméket szilikagélen kromatograféltük, amelynek során sluensként 3:1 térfogatarányú metiién-diklcrid/etii-aoetát oidcszereiegyet alkalmaztunk. 0, 18 g 4-i3-brőm-aniiin.oi-6-[H-metoxi-benzil}-amino]-pir i do[3, 4-d ]p i rí rni dln t nyert unk.
Olvadáspont: 178-179,5 ’:C (vizes metanol) .
Ο,10 g 4-(3-bróm-aniiIno)-6-ί(4-raetoxi-benzil)-amino]-pirido f2,4~d]pírimidint feloldottunk 5 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot egy órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és ammőnium-hidroxi-oldat között, majd a nyers terméket alurainium-oxidőn kromatografáltuk, amelynek során eluensként 97:3 térfogatarányú .metilén-dikloríd/metanol ol~ dószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,040 g 6~ami~ no-4- (3-bróm-aniIíno)-pirido [3, 4-d] piriiaidint nyertünk.
Olvadáspont: 241,.5-242 *C (metilén-diklorid) .
455 mg (1,50 mmol; 6-amínp-4~(Ü-bróm-aniiíno)-pirido[3, 4™ -dl pirimidin (J. Mse. Casu., 39, 1323 (1996) 1 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 0 ’c-ra hűtött oldatához nítrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 1,61 ml (22,5 mmol) trietil-amint, kataítikus mennyiségű (45 mg) 4-(dimetil-amino)-piridínt és 366 μΐ (4,50 mmol) akríloil-kloridot. A reafcciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt kővetően, hozzáadtunk 100 μΐ akriioil-kloridot, szobahőmérsékletre melegítettük, egy érán át keverhettük, majd az előző példában ismertetett módon feldolgoztuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/etii-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Krémszínű por formájában és 20 mg mennyiségben (37 i~os kitermeléssel) nyertük az 21-(4-(3-bröm-aniiino)-pirido(3,4-d(pirímidin-6-íi)-akrilsavamidőt.
Olvadáspont: 233-245 12 (bomlik) (etil-acetát/metanol) .
(DMSO-dg) δ (ppm): 11,07 (s, ÍR, CONH), 10,33 (s,
ÍR, ΜΗ) , 9,03 (s., IH, Hu vagy H2) , 9,03 (s, In, H2 vagy Hu?,
8,66 (s, IH, H8), 8,1-8 (széles s, ÍH, H-2 * ; , 7,S9 (széles d, J
- Ί,6 Hz, IH, H~6fí, 7,49-7,93 (m, 2H, H-4', 9’), 6,70 (dd, J 17,0, 10,2 Hz, IH, CHgCHCö) , 6,41 (dd, J ~ 1,2, 16,9 Hz, IH,
CH^CHCO;, 5,87 (dd, J- 1,2, 10,1 Hz, IH, CH2CHCO)v 13C-HMR δ (ppmb: 163,35, 156,82, 154, 13, 150, 87, 147, 92,
141,64, 140,40, 131,25, 130, 26, 127, 86, 126, 49, 124,76, 121, 30,
121,02, 120,97, 103,43.
E lement áránál.1 zis CigHizBrHaO 1,25 Η2Ο összegképletre:
számított {%;· : C 51,3; H 3,4; N 18,7;
talált (%): C 51,1; H 3,1; N 18,4.
ÖJ Τ'Τ' v & U iw.tií''.
N~ (4-(3-Metli-aniIlno)gplrido í 3,4-djplrímidln-6-í1) -akr11savamid
CJm-Toiuidint 4~klőr~e-iluor-pirido (3, 4-dlpirimidinnel, ma (4-metoxi-benzíI)-sminnal és trifluor-ecetsavvai reagáltatva az előbbi példának megfelelően 6~amino~4~(3-metii-anilíno)-pirido(3, 4-djpirimidint állítottunk elő .
140 mg (0,56 mmol) 6~amíno~4~(3-metii-anilinoϊ-pirido[3,4~djpirímidin, 14 mg 4-(dimetii-amino)-piridin és 0,5 ml trietil-amin oldatát nitrogénatmoszféra alatt 0 aC'-ra hűtöttük, majd keverés közben 3 óra alatt cseppenkénfc hozzáadtunk 123 ül (2,7 mőlekvivaiens) akriioií-kioridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül 20 eC-on kevertettuk, majd meghigitottuk vízzel és etii-acetáttal extraháituk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátríum-kiorid-oitíattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát lelett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betoményítettük, A maradékot szílikagélen kroma .tografáltuk., amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányű metiién-diklorid/etil-acetát, majd 2:48:50 térfogatarányű metanol/metilén-dikiorid/etil-acetát oldószerelegyet. alkalmaztunk. Krémszínű por formájában és 41 mg mennyiségben (24 %-os kitermeléssel) nyertük az h- <4- <3-raetil-anili.no} -pirido [3, 4-d'}pirimidin-6-il } ··
-akr.íisavamidot.
Olvadáspont: 221-223 ’C (bomlik) (etil-acetát/hexan). ΣΗ-ΝΜ& (DMSO-dg) ö (ppm): 11,03 í.s, 1H, CONH), 10,18 (s,
1H, NH) , 9, 02 <s, ÍH, H5 vagy H2), 9,01 (s, IK, H2 vagy H5j , (m, ÍH, H-5’)
10, *< *7 .Λ ·' / V»
3,59 (s, 1H, H8), 7,63 (m, 2Ή, H-2f,
6,39 (széles d, J « 7,5 Hz, 1H, H-4?), 6,69 (dd, J Hz, ÍH, CH2CHCO) , 6,3 (dd, ü == 17,0 ' '
5,35 (dd, J· « 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO) , 2,35 (s, 3H, CHjAr) . Elementáranaií'zis C17H15N5O összegképletre:
számított (1): C 66,9; H 5,0; d 22,9;
talált (1) : C 67, 3; H 5,2; d 22,9.
38. PÉLDA ;V~ (4- (3-Prőm-anlllno) -pirido [3, 4 -dlpirlmidin-o-il }-.d-metí 1- a k r i l.savamid
100: mg <0,3 mmol) 4-(3-brőm-anilinó) ~6~ (metí 1-amino)-pirido Γ3, 4-djpirimidin, 75 μΐ (1,05 mmol) ismételten desztillált akrilsav és 0,3 ml píridin 1,8 mi 3:2 térfogatarányű tetrahidrofurán/M, */-dimetil~acetamid oldeszereleggyei készített és 0 °C-ra hűtött oldatához nltrogénatmoszféra alatt keverés közben egy részletben hozzáadtunk 294 mg (1,5 mmol) I-í3-(dimetii-amino) -propilJ ~3~eíii~karbodiimid~-hidrokioridot. A reakció keveréket 30 percen keresztül 0 °C~on kevertettük, majd 25 °c-ra melegítettük és további 3 órán át folytattuk a keverést. Ezt követően a reakciót víz. hozzáadásával leállítottuk, a szilárd anyagot kiszűrtük, levegőn szárítottuk, majd forró metilén-diklorid/etii-aeefcát oldószereiegy alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrve 6? mg mennyiségben (56 %~os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 215-2:23 °C (bomlik) .
(DMSö-dé) δ (ppm): 10,11 (s, 1H, DgO-val deuterál.hafcó), 9,14 (s, 1 H), 8,80 (s, ÍH), 8,45 is, 1H) , 8,22 (s, IK) , 7,91 (széles d, u - 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Ή) , 6, 36-6, 23 (m, 2Ή) , 5,66 (dd, 9,5, 3,0 Hz, ÍH) , 3,44 (s> 3H) .
CIMS m/z (relatív 1) 383 (23), 384 (100), 385 (40), 386 (99), 387 (20).
Elementáranaiizís - 0,4 HgO összegképletre;
számított (5): C 52,16; H 3,81; N 17,89;
talált {%): C 52,25; H 3,51; H 17,76.
39. PÉLDA
N- (4- (3-Bróm-ani.lino)-pirido[3, 4-d]pirimidín.....6 -il}-métakrílsavamig
250 mg (0, 82 mmolj S-amino-ó-(S-bröm-snílinó)-pirido(3,4~
-d]pirimidin (J. Hsa. Cstn., .39, 1823 (1996) ), 2, 0 mi fcrietil-arnín és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amíno)---piridin 30 ml tetrahitírofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk összesen 264 μΐ (3 χ 1,1 mőiekvívaiens) akriloii-klóridőt. A fentiekben ismertetett reakciókörülményeket alkalmazva, majd szokásos feldolgozás után a kapott nyers terméket szllikagélen oszlop- és vékonyréteg-kromatografáituk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú étil-acetát/metilén-díkíorid oidőszereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 18 mg mennyiségben (6 2-os kitermeléssel; nyertük az 27- 1' «- [ 3-bröm-anilino) -pirido (3,4 -dl pir.imidi.n--6-11} -metakrilsavamidot.
Olvadáspont: 177-178 *C (metilén-dikloríd/hexán). bí-NMR (DMSO-dg) S (ppm): 10,61 (s, IH, CONH), 10,29 (s,
IH, NH) , 9,06 (s , IH , H5), 8,93 (S, IH, H2) , 8, 67 (s, IH, H8; ,
3,19 (t, u - 1,6 HZ, IH, H-2 !), 7, 91 (dt, ~ 7,6 Hz, J, :=: 1,6
Hz, IH, H-6’), 7 , 38 (t, J- 7,2 ; Hz, lö, H-5 Ί, 7,34 (dt, dd
8,1 Hz, dt - 1,4 Hz, IH, H-4 f } , 6, 04 [s, IH, CH2C{CH3'}CO] , 5, 64
(s, IH, CH2C(CH3OCQ), 2,03 is, IH, CK2C(CK35 COj .
1
El HRMS (MH) C2.7Hx4.Br’' N5O összegképletre: számított 375,0361; talált - 385,0360.
0. PÉLDA
H-(4 -(3-Bróm-anilino)-pirido(3,4-d)pí rími ö in-6-íl)-vi «11ps -uyunsavami d
250 mg (0,82 mmol) 6-amino-í-(3-bróm-anilino)-piridoí3, 4-djpirímidin {J. Mtt. Casm., 39, 1823 (1996)1 , 0,23 ml frietil-amín és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amlno)-pirítíin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát az előbbieknek megfelelően 120 ül (1,15 mmol, 1,4 mdlekvivaiens) ((2-kiőr-etil)-szültonii]-kioríddal reagál tettük. A nyers terméket szllikagélen kromatografáltűk, amelynek során eiuensként 2:43:50 térfogatarányú metanoi/metilén-diklorid/etíi-acstát oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a terméket metllén-diklorid/hexán oldósserrendszertői kristályosítottuk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 53 mg mennyiségben (.16 %-os kitermeléssel) nyertük az R- {4- (3-bróm-anilino) -pirido [ 3, 4 -d) pirimidin-6-í 1) -vinii-szulfonsavamidot.
Olvadáspont: 261-265 4C.
/{-NME (DMSO-dg) δ (ppm): 11,02 (s, In, SCgRH), 10,25 ís, IH, RH), 9,02 ís, ÍH, kő) , 8,67 (s, Ik, H2), 3,15 (széles s,
1.H, H-2'), 8,00 ís, IH, H8), 7,87 (dt, dd 7,2 Hz, Jt = 1,9
Hz, ÍR, H-S’j, 7, 40 (széles t, J - 7,9 Rz, ÍR, H-5 7,37
(széles dt, Rá - 7,3 Hz, Rt ~ 1,9 Hz, IH, H-4*) , 7,07 : ddu —
16,5, 9,9 Hz, IH, CHzCKSOz) , 6,30 (d, J - 16,5 Hz, In,
CHrCHSOz) , 6,09 íd, J - 9, 9 Hz , IH, CH2CHSO2)-
13C~NMR δ (ppm): 156, 59, .154, 34, 151, 23, 147,43, 141,54,
14 0,18, 137,02, 130,3 6, 127,06 , 126, 73, 124,33, 121,43, 121,24,
121,07, 103, 57.
Elementáranalizís CisH'jHrNsCyS ♦ 0,25 HvO összegképletre;
számított (%} : C 43,9; H 3,1; N 17,0;
talált í%): C 44,2; H 3,0; d 16,5.
41. PÉLDA
P-f 4- (3-Bróm-nnllíno) -pirido .[3, 2-dsplrlmidin-6-11)-akri is a várni d mg (0,15 ao.i) 6-amino~4- (3-bröm-anilino) -pirido [3, 2-dípirimidin [J. Mse. Chsm., 39, 1823 (1996; ) és 62 pl (0,91 mmol, 6 mű)ekvivalens) akrilsav 5,0 ml R, R-dímetr1-aoetamiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 116 mg (0,61 mmol, 4,0 laólekvlvalens) 1-(3-(dimetíi-amino)-propil)-3-efcil-karbodiimíd—hidrokioridőt. A reakciókeveréket 48 órán keresztül keverhettük, amelynek során minden
12. órában további 62 pl akrilsavat és 116 mg 1-(3~(dímetil-amino)-propil)-l-etil-karbodiimid—hidrokioridot adtunk a reakcíófceverékhez. A fentieknek megfelelően végzett feldolgozás után a nyers termeket szilikagéien kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 fcérfogatarányű éti1-aeetát/metzlén-diklorid, majd 2:48:50 térfogatarányú metanoi/metí lén-dikio·-rid/etí1-aoetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű por formájában és 14 mg mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük az M- H~ (3-bróm-aniIino)~pirido [3, 2 -oj pirimidin-6-i1) -akrilsavamidot.
Olvadáspont: 226-228 °C (metilén-diklorid/hexán).
H-NMR (DMSO-dg) S (ppm): 11,13 (s, 1H, CONH), 9,57 (s,
IH, NK), 3,72 (s, IH, H2), 8,69 (d, (t, J « 1,9 Hz, 1H, H-2'7 ) , 8,30 (d,
9,1 Hz, 1H, H8), 8,43
9,1 Hz, IH, H7), 7,87 6,9 Hz, IH, H~6f), 7,39' (t, <7 = 3,1 Hz, IK, H~ 1,3 Hz, IH, H— 4 * ; , 6,63 (dd, ! 7 η ί a p» (széles d,
O: lk '
6, 43 (dd, J
O ) , /,.33 ( dt , ug c·, z ot:
J - 17,0, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO) ,
IH, CKzCHCO· , 5,91 (dd, J - 10,2, 1,8 Hz, IH, CK;>CHC0) . Eiementáranaiizis CygHírBrHoO összegképletre:
számított (%) : C 51,9; H 3,3; K 13,9;
:aj
N 13,8 .38 *} Α τη .·χ f “δ >· .k V L· KUJ \ V f z. O tV-,{,4,-,{3-.Rróm~anilin.o} -benzo [bj tíeno (3, 2 -cdpirímíain- 8 - i I}~
-akri.;. s a vám r d no[3,2-d] pirimidin (WO 95/19970. számon közzétett nemzetköz, szabadalmi bejelentés}, 0,04 ml (0,58 mmol) akrilsav és 0,07 m.' (0,5 mmol) trietil-amín 1,5 ml N, jö-dímetil-formamiddal készített oldatához nizrogénatmoszféra alatt 25 °C~on keverés közbe; hozzáadtunk 127 mg (0,66 mól} 1~ Ö3~(dímetíi-amino)-propilj~3-efcii-karbodí imid~~hí árok! or időt... A reakcíókeveréket 24 órán keresztül keverhettük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk. A világos oserszínű csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük, majd preparativ vékonyréteg-kromatográfiás úton szilíkagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 1.0:90 térfogatarányú metanoi/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Enne! eredményeként oserszínű, szilárd anyag formájában és 25 m< mennyiségben (23 5~os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 249,0-259,5 ’C.
iH-NMR (DMSö-dg) δ (ppm) : 10,50 (s, IH, EH; , 9,86 (s, IH,
AH), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, IH,
IH, H2’}, 3,17 (dd, J = 8,0,
IH, Hz), 8,19 (s,
1,9 Hz, IH, H7j, 7,91
3,8, 2,2 Hz, IH, H6), 7,84 (d, <7 = 8,1 Hz, ÍH, H6!), 7,35 öt, — 8,1 Hz, IH, H5 ’ g , /,29 (d, <J — 3,0 Hz, IH, H4 ’ ) , 6,50 (dd, ~ 16,9, 10 Hz, IH, -CH),. 6,38 (dd, J~ 16,8, 2,1 Hz, ÍH, -CHz) 5,82 (dd, J- 10, 1,9 Hz, la, ^CH?) .
Tömegspektrum (APCI) : 427 (100, st ~ 7a *
SrM ) , 425- (93, ' BrMH ) , i*. ί· -*4* * .{ f
Elemsntáranaiizís CigHisSri^OS « 0, 3 HCi
Π '? ;ű C‘ u ··' ··'} c- o- k.· f SO- <. jí λ-ζ,ν ν'ΟΖί szegképietre:
számított (%) : C 52,49; H 3,18; H 12,19 talált (%) : C 52,62; H 3,31; H 12, 40 v\ Ά
N-{4~(3-Srőm-anlilnc)-benzo(b)tieno[3,2-d]nirImidin-6-11}
-akrilsavamid
6-Aml.no~4- (3-Srbm-anlllno) -benzo (bj tieno (3, 2 -d] pirímldín
2~K16r~3-~ni tro-benzamid
0,99 g (4,9 mmol) 2-klór~-3-nitro—benzoesav, 0,4“ ml (5,4 ,»ol} oxalil-diklorid és 20 iái metílén-diklorid keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt 25 °C~on keverés közben hozzáadtunk 3 csepp b, M-dimetii-formamidot. A gázfejlödés befejeződése után valamennyi szilárd anyag feloldódott. Három óra elteltével az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolíto-ttuk, majd a maradékként kapott világossárga, szilárd -anyaghoz hozzáadtunk 20 ml hideg ammónium-hidroxidot. A szilárd anyagot kiszűrve szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,02 g mennyiségben (100 %-·
OS k; L tér; Keléssel) nyertük a 2-klór-3- -nitro-benze írnidót.
ÍMR (CüiSO- ”dö) 3 (ppm); 8,12 (széles s, IH, NHc
(dd, <j -· O A 3 d· / V / .i. / ·· Hz, IH, H4), 7,5 7 (széles s, IH, PH?
(dd, -? ·;- '3 ! , Ο , X , ' Hz, IH, Ή6) , 7,63 ) +· 7^01 . ·... f A / £ Hz, IH,
.··> Klór-3 ίt ro ~benzon i tr11
1, 02 g < .4, 9 mól) 2~ki6r~3~nítro~benzamid 30 ml Τ' π X' T'rj) T
(V) -oxi d/hexa: ίϊχΘ i :il-disziloxán/l,2-dikiör-etán keverékke 1 X é o £ í
tett oi de tát 18 órán keresztül 55 ’C-on melegítettük. A reak
szó ke ve réket 2 5 °C~ra hűtötfcük, majd az oldatot 60 mi sziilka
gélen szűrtük, amelynek során eluensként 400 ml 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldósserelegyet alkalmaztunk. Az oldatokat egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betőményltettük. Ennek eredményeként szűrkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,66 g mennyiségben (74 i-os kitermeléssel; nyertük a 3~ • ki ór - 3- ni t .r o -ben sor i t r ί 11 .
ΧΗ-ΗΗ3 (DMSO-dg) 0 (ppm)í 8,42 (dd.
£ 7 1: U P 1 ü
O z .i. / Λ. X s iUg ΛΠ.,
E4), 8,33 (dd, J - 8,1, 1,7 Hz, IH, Hő) , 7,81 (t, o == S,3 Hz,
3-Am.lno-2-(metoxi-karbon!. 1) -7-nj tro-benzotíofén
191 mg (1,05 mmol) 3~kiór-3~nitro~benzonitríl és 0,1 ml (1,1 mmol) metii-tiöacecát 3 ml dimetíi-szuifoxiöda! készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 25 °C-o.n.
cseppenként hozzáadtunk 0,16 ml (1,15 mmol) trietil-amint. Az oldat sötét narancssárgává vált. Harminc perccel később a reakciót jeges víz hozzáadásával leállítottuk, A képződött szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként vörös-narancssárga, szilárd anyag formájában és 244 mg mennyiségben (92 h-os kitermeléssel) nyertük a 3-am ino ~ 2 ~(m e tοκ í ~ karboni1)-7-nltro-henaotiofént.
(DHSO-dg) ó (ppm): 8,67' (dd,
8,1, 1,0 Hz, 1.H,
- 7,8,
IH, .Hő; , 7, 37 (szeles ,8 Hz, IH,
H, hho) UZ,
6-N!tro-benzotleno(3,2-d]p1rImádon
242 mg (0,96 mmol) 3-amino-2-(metoxi-karbonil)-7-nitro-benzotioféo. és 0,51 g (4,9 mmol) formamidin-acetát keverékét 185 ®c-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 1,5 mi formami dót. A
141 reakciókeveréket egy órán. keresztül 185 ’C-on melegítettük, majd 25 *C-ra hütőttük. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. Sárga, szilárd anyag formájában és 161,5 mg mennyiségben (.68 %-os kitermeléssel) izoláltuk a 6-nitro-benzotieno{3,2~djpirimidont.
•li-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) (d,
B9 i , 8,4 5 is, 1.H, H2 ) , / ,91 (t, <J ::: / ,8 Hz, H8) .
4-Hiőr-6~ni tro-benzotieno[3, 2-dj cirlmidin
161 mg (0,65 mmol) S-nitrc-benzotieno [3, 2-dj piríraidon,
0,28 ml (3,2 mmol) o.xaliI-díkioríd és 5 ml 1,2~dikior-etán keverékéhez hozzáadtunk 5 csepp vízmentes ÍZ, M-dímetii-formamidot. A reakciókeveréket 7,5 órán keresztül 85 ’C-on melegítettük, majd 25 ’C-ra hűtöttük, A szilárd anyagot Süchner-tölüséren kiszűrtük, metilén-dikiorídtíal mostuk és levegőn szárítottuk. Szürke, szilárd anyag formájában és 166 mg mennyiségben (96 %os ki termeléssel) nyertük a nyers 4~klör-6~nitro-benz.ot ieno[3, 2-cf]pirímídint.
hl-NMR (ÜMSO-d6; Ő (ppm): 9,33 (s, ΙΗ, H2) , 8,99 idd, J 8,1, 1,0 Hz, ΙΗ, H9) ,
8,03
7,9, 1,3 Hz, ΙΗ, H7), 8,87 (dd, J (t, J 7,8 Hz, ÍH, H3) .
4- (3-Bróm-anilinói -5-nl.t.ro-benzotienc [3, 2-djpirlmidln 166 mg (0,62 mmol) 4-kiőr-6-nitro-benzotieno(3,2-djplrimidin, 0,08 ml (0,73 mmol) 3-brőm-anllin, .144 mg (0,69 mmol) 3~ -bróm-anilín-'hldroklorid ás 4,5 ml izopropii-alkohcl keverékét nítrogénatmoszféra alatt 7,5 órán keresztül 85 °C-on. kevertettük. A sötétbarna, szilárd anyagot kiszűrtük, rzopropil-aíkohollal mostuk és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 67 %-
OS kitermeléssel 145 ; o.g 4“(3-bróm -a
·' — ί ~ f 2-dj pirinidínt nyer tünk.
Olvadáspont: 247, 0-248,1 °C.
bí-NMR (OMSO-px δ (pprd : 10, z\ V
H2) , 8,8 4 (dd, J~ Ί,6 , 1,1 Hz, IH /
Hz, IH, H9; , 8,25 (s. IH, H2 ' } , 7 , 9:
-? Ό > f O 9 (d# J 6, 6 Hz, .1 T4 Rá * 1 7 qo~' ii/ aa'Í { t ff X ./
MS (APCi?: 403 ( „ Λ ?! 100, Br, f 4rf
4 01 (93,01, '*8r, ΜηΊ .
Elementáránálízis CisHgBrWziOsS
számított (%): ü 43,90. ; H 2,30;· N L2,
1Η, Η 8) <s J....
sr, salait (%}: C 44,00; H 2, 43;. N 12, 48 .
6-jHalno-4- (3-bróm~anlllno; -bensptieno (3, 2-dJpirimidí;
160 mg (0,4 mmol)· 4~ (3-bróm-anilíno)-6-nitro-benzotíeno,2~dj pirimidin 10 ml metanollal készített oldatát 0,07 g Raney-níkkel katalizátor jelenlétében 25 °C-o.n 30 órán keresztül hidrogéneztük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomás alatt eitávoiitottuk, majd a maradékként kapott sötétbarna, szilárd anyagot vizes metanolból, átkristályosítottuk. Barna, szilárd anyag formájában és 70 mg mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a S-araíno-4- (3-brósa-anili.no)-benzo~ tieno [3, 2-d(pi.rird.dint.
OIvadáspont: 217,6-218,8 *C.
H-NMR (DMSO-dgí ó (ppm): 9,89 (s } X I\í X ;
Αλλα; ?
i (s, ·' ' £< : ( f :::: ! O >+j?* r-T 7 X /•'Né-Í ,—· ,7 :::: $ 3 / O .uc } / ’·.· .r 9. \ u. f U f uu.,·;. / f i f v s? \ UUU/ <„· V / .}. / ή f X ?
IH, H4*), 7,64 (dd#
1,0 Hz, IH, H.9) , 7,34 (t,
7,6 Hz, 2H# H8, H5:í } , 7,28 (td, J ~ 3,1, 1,5 HZ, IH, H3 ’ ) ,
H7>, 5, /1 (szeles s, 31 (dd, J
MS (APCl): 37 3 (100, (96,87, ?i:Sr, Mlf; .
Elementáranalizis CieEjiBr^S - 0,3 HC
Sr, MH ) , 3' (13, 3.
NH',»
V.· .< ... w* .
.M ,· ?
V:i*ÍVU vbr.szegKeplecre:
számított (%}
K 3,51; N 13,05;
talált (%) ; C 49,47; H 3,56; N 13,84.
130 mg (0,35 rámol) 6~ami.no-4-C3~br0m~an.ilíno)-bensőtieno-kinazolin, 0,05 ml (0,73 mmoi) akrilsav és 0,1 ml (0,72 mól) trietil-amin 3 ml. .N, N-dimetii-formásaiddal készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 144 mg (0,75 mmoi; l-73“(dimetil~amíno)-propilj-3~etii- karbodiimid--hídroklor időt. A reakciókeveréket fokozatosan 25 eC-ra melegítettük, 20 órán keresztül keverhettük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk. A képződött sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, a-cetont adtunk hozzá, majd a keveréket ultrahanggal kezelve tisztítottuk. 27 %-os kitermeléssel 40 mg kívánt terméket nyertünk.
Olvadáspont: 216,4-217,2 7.
'h~NMR (DMSQ~d6; ö (ppm; : 10, 64 (s, IH, NH) , 9,84 (s, IH, NH) , 8,77 (s, IH, H2) , 8,73 (d, J- 1,5 Hz, IH, H6) , 8, 31 (d,
8,8 Hz, H8), 8, 20 ( s, ÍH, H2 ’) , ' Sí U-i 7 f -O ? >.s .H, s dd, u ::: Ö, 6, 1, / Hz,
ÍH, r ... *7 o
Hz, IH, H5f),
7,23 íd,
H · > . - > 4 <
H4' ) , 6,50 (dd, J
16, 9, 10,0 Hz, IH, -CH) , 6,34 (dd, .7- 17,1, 1,7
5,83 (dd, J :::: 10, 1,7 Hz., IH -CB?}.
Tömegspektrum. (APC1) : 426, 7 (100, θ'ΒηΜΗ1}, 425, 7 (26, 28, .4· * ''Srtó t .4 Ο 4 ? í Ö .> OrW
A. A . / , . A. X f J \ -A,., LUUU , ,
Elemen táránál isis CigHxaBrN^ÖS > 0,3 HC1 · 0/3 H2G összegR Ao X £: t” X' s számított (%) : C 5.2,28; H 3,62; H 12/26;
talált ·(%)·: C 52,42; H 3,49; N 12,41.
44, PÉLDA
Ar— f 4 — ; 3-Bróm-anillno) -óenzo [&) tleno(3, 2 ~d] pirlmidín-7-1 I}~
-akriisavamid
7-Nitro~4(3ff) -oxo-benzo[b}tíeno{3, 2-d]plrímldln.
- FI uor-4~.nl t ro-ben zoesav .·:·. . 3,87 g <1.3· mmol) nátrium-dí kromát 20 mi eeatsavval készített oldatához részletekben hozzáadtunk 1,55 g (10 mmol.) 2-flu~ o.r-4-nitro-toluolt, majd cseppenként 10 g tömény kénsavat adtunk a keverékhez. Erősen exoterm reakciót (100 ΛΟ figyeltünk meg, amelynek során a reakelőkeverék színe narancssárgáról zöldre változott. A reakciőkeverákefc egy órán keresztül 90 °Con melegítettük, ezt követően 25 öC-ra hütöttük, majd feloltíot;uk vízben és az oldatot 0
1-on hütöttük. A képződött fehéJ kristályokat kiszűrtük, hideg vízzel mostuk és szárítottuk.
%-os kitermeléssel 0/99 g 2-f loor-4~-nitro~benzoesavat nyertünk.
(DMSQ~d6; δ (ppm) ; 3,16 (dd, J- 10,0, 2,0 Hz, IH? ,
3,10-3,03 (m, 2H) .
- 51 η o r - 4 - η í t r e - ben z ant id
0,90 g (5,3 mmol) 2-flu.or-4-nitro-benzoesav, 0,48 ml (5,5 mmol) oxaiii-dikloríd és 25 ml metiién-diklorid keverékét n.itrogénatmoszféra alatt 25 ftC~on kevertettük, majd hozzáadtunk 3 ·· >
,4η csepp 17, A-dfmetil-formamidot (gázfejlődés Π . A reakció keveréket 4 órán keresztül kevertettük, miközben a szilárd anyag lassan feloldódott. Ezt követően az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítottak, a maradékhoz 5 ml tömény ammóniám-hídroxidot adtunk, majd a reakciökeveréket 10 percen át kevertettük. A szilárd anyagot háromszor 20 ml kloroformmal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt a1távolitettük. Ennek eredményeként világossárga, szilárd anyag formájában és 0,83 g mennyiségben (35 %-o-s kitermeléssel) nyertük a S-fluor-á-nitro-benzamidot.
(EMSO-dg) Ö (ppm): 8,15 (dd, J - 10,0, 2,2 Hz, IH) , 8,06 (dd, J - 8,5, 2,2 Hz, IH) , 8, 02 (széles s, ÍH; , 7,38 (széles s, IH) , 7, 31 Idd, J - 8,3, 7,0 Hz, ÍH) .
2-Fluor-4-nitro-benzonitrll
0,33 g (4,6 wsol) 2-fluor-3-n.itro-benzamid és 20 mi foszfor (V) -oxid/hexametll-dísziloxán/1, 2-díklőr-etán keverékét nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül 100 ’C-οα melegítettük. A reakciókeveréket lehütöttük, majd az oldatot rövid szilikagélos-zlopra öntöttük, amelyet előbb 200 ml hexánnal, majd 400 mi 5:35 térfogatarányú laetanol/kloroform oldoszereleggyel mostunk. A mstano-i/klo-roformos frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Bezsszínü, szilárd anyag formájában és 0,71 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-fluor-4-nItro-benzonitríIt.
(DHSö-dg) δ (ppm); 8,46 idd, J- 9,5, 2,0 Hz, IH) , $,37-8,22 (m, 2H) .
3~Amino~2-(metoxlkarbonii) - 6-ni tro-benzotio fén
145 mg (0,87 molj 2-fIuor-4-nítro-benzonitril és 0,14 ml.
(1,0 mmol; triefeíi-amin 20 ml acetonitrillel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 25 *C-on hozzáadtunk 0,08 mi (0,35 mmolj cetil-tioglíkolátot. A reakcíókeverékét 3 órán keresztül kevertettük, est követően hozzáadtunk további 0,28 mi. (2,0 mmol) tríetil-amint, majd az oldatot újabb 16 órán át 25 °C~on kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt aitávolitottuk, majd a barna maradékot kloroform alatt trituráltuk. Ennek eredményeként vörösbarna, szilárd anyag formájában és 103 mg mennyiségben (54 %~os kitermeléssel) nyertük a 3-amino~2~(metoxi-karbon! 1)-6-nitro-benzotiofént.
Olvadáspont: 226, 5-229, 5 Ö'C, (DMSO-dg) δ (pornó : 8,87 (d, J ==-- 2,0 Hz, IH) , 8,32 (d, g- 9,0 Hz, IH) , 8,15 idd, J= 8,8, 2,0 Hz, IH) , 7,26 (széles s, 2Hj, 3,77 (s, 3H) .
Tömegspektrum (Cl): 253 (100, Kl-fj, 252 (52, M*) .
7-Ni tro.....4 (3H) -oxo-benzo(bj. tieno(3,2-d] pírxmidln mg (0,08 mmol ) 3~amino~2- (metoxi-karbonl 1)-6-nitro-benzotiofén és 59 mg (0,57 mmol) formamldin-aoetát keverékét 5 órán keresztül 190 °C-on melegítettük, majd 25 °C-ra hűtöttük. A reakcíókeveréket vízzel tritúráitűk, majd Büchner-tölcséren szűrtük. Ennek eredményeként sötétbarna, szilárd anyag formájában és 7 mg mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a 7—ni tro-4 (35) -oxo-benzo [b]tieno [3, 2-d'j pirisddint.
Olvadáspont: > 320 eC.
LH-NMR (DMSO-dg) δ íppra) : 9,21 (d, J ~ 1,7 Hz, IHi , 8,1 (d, J ~ 8,5 Hz, IH) ,, 8,38 (s, IH) , -8,32 (dd, J ~ 8,3, 2,0 H;
IH) .
Tömegspektna :(:CI> : 243 (100, MH’), 247 (30, M' ? .
Elementáránálisis CioH5H3O3S összegképletre:
számított (3): C 48,58; H 2,04; K 17,00;
talált (%} : C 43,19; H 2,09; N 16,77.
mg (0,24 raraol) 7-amino~4~(3-brőm-anilin.ű}-benzotienc -pírimidin, 0,08 ml (0,44 mmol) akrilsav és 0,09 ml (0,64 mmol tri etil-amin 3 ml 27, H-dimetil-formamiddal készített és 0 °C-r hűtött oldatához nitrogénatraoszféra alatt keverés közben hozzá adtunk 84 mg (0,44 mmol) 1-(3-(dimetil-araino!-propil]-3-etll -karbodiimid-hldrokloridot. A reakcíőkeveréket fokozatosan 2 ’ü-ra melegítettük, 24 órán keresztül kevertettük,· majd a reak ciót víz hozzáadásával leállítottuk, A képződött világosbarna szilárd anyagot kiszűrtek, acetont adtunk hozzá, majd a keveré két ultrahanggal kezelve tisztítottuk. Bézsszínű szilárd anya formájában és 59 mg mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 251,0-252,4 °C.
ΧΗ-ΝΜΗ (DdSö-dg} Ő (ppm) : 10,58 (s, IH, NH) , 9,92 (s, 1H;
NH) , 8,84 (s, IH, H2), 3,28-8,24 (m,
J = 6,8 Hz, H6 ’}, 7,70 (dd, J - 7,6, 1,2 v ·· , 6 r. z , .·. £>, H9: , .·, 3 .j ·; l , v - 8, ·<> nz, *
- 6,9, 1,3 Hz, IH, H4 ’) , 6,60 (dd,
6,36 (dd, o - 17,2, 1,9 Hz, IH, -CHy), 5,88 (dd, J Hz*), 7,8 8 (d, ;.H íz, 1K, H8), 7,85 (t, kb (ad, in, rí í
Hz, számított { talált (%}. :
•· Λ; <X 1 '’í O
um (APCI; : 426 f f γ ' Λ } J y .5
.aiizzs Ci 9lb3;B:; 4 Uv H'2
ο 1, a i ; n 3,41 ; N 12, 64,
51,42; H 3, 39 ; N 12, 40.
45. PÉLDA
-anilino) - -6-kinazoIi.n il]
316 mg (1,0 mmol) 6-amino~4- (3-bróm-anilino)-kinazolin és 173 mg (2,06 mmoi) 3-butinsav 5 ml 37, 7-dimetil-for.mamiddal készített és 0 *C~ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 384 mg (2,0 mmoi) .1-(3-(dimetil-ami·no) -propi l} ~3~etil-karbodiimid--hidrokicríbot. A reakelőkeverékét 1,5 órán keresztül kevertettük, majd a reakciót 10 ml 0,1 M sósavaidat hozzáadásával leállítottuk. A sárga csapadékot Süchner-tölcséren kiszűrtük, vízzel és aoetonnal mostuk, majd a szilárd anyagot trietil-amin hozzáadásával feloldottuk acstonbán. Az igy nyert oldatot 5,03 cm-es (2-inoh) sziiikagéloszlopon szűrtük, amelynek során eiuensként 1:1 térfogatarányú aceton/metilén-diklorid oldőszerelegyet alkalmaztunk. A szürietet csökkentett nyomás alatt betoményitve sárga, szilárd anyag formájában és 247 mg mennyiségben (56 5~os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet„
Olvadáspont: 288-270 ^C.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 3.0,
NH), 0,76 (d, J === 2,2 Hz, IH, H5)
IH., H2' ) , 7,07 (dt, J - 9,0, 1,9 Hz, 2.H, H7, H3) , 7,79 (d,
8,3 Hz, IH, H6') , 7,34 (t, J = (S, IH, NH), 9,93 (s, IH, , 8, 58 (s, pí t* Ί i4 s * \ Q f
Z Q
8,3 Hz, IH, H4A, 6,0? {fc, J- 6,5 Hz, IH, GH-OCK?) , 5,49 (d,
J - 6,6 Hz, 2H, -O-CR?).
Tömeg spektrum (APÜI) : 382,8 (38, ^‘SrMH*), 381,3 (19, ^STdu 380, 7 (103, 7'íBrMlf) .
Eiementáranaiizis üigHi^Brlhiö - 0,3 KzO * 0,8 C3H6O összeg-
képletre:
számított (% > : Ü 55, 42; H 4,42; 7 12,63;
talált {%) : C 55, 13; H 4,17; N 12, 87 .
60 PÉLDA
7-(4-( 3-Br6.sa~.anilinó) -6- Rínazo11 ni I) -ff, 4 -oxo -2-penténsavamid
171 mg (1,5 mmol) E,4-οχο-2-penténsav és 238 mg (1,5 mmol) 1-(.3- (dimetil-amino) -propil] ~3~etil~karhodiimid~hidrokiorid 4 mi 3:1 térfogatarányú fcetrahidrofurán/7,7~dimeti.l~formsmid oidószereieggyei készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 25 ’C-on hozzáadtunk 0,23 g (0,75 mmol) 6-amino-4-(3-bróm-anilino)-kinazolínt és 0,26 ml (1,5 aszol) 7, 7-diizo~ propii-etil-amint. A jégfúrdöt eitávolitottuk, a reakoíókeverékét 4 órán keresztül 25 °€-οη kevertettűk, majd hozzáadtunk további 0,13 mi (0,75 mmol; 7, 7-diÍ2opropil~etii-amint, 86 mg (0,75 mmol) E, 4-oxo-2-penténsavat és 144 mg (0,75 mmol) 1-(3- (dimetil-amino) -propil] -3~etil~karbodiimid-hídrokloridot. A, reakciökeveréket újabb 14 órán át 25 üC~on kevertettűk, majd keverés közben cseppenként hozzáadtuk 100 mi hideg vízhez. A szilárd anyagot kiszűrtük, feloldottuk 50 ml metanolban, maid az oldatot 3 g sziiikagéllel bepároltuk, A maradékot 30 grammos gyorskromatográfiás sziliRagéioszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányü metanol/metiién-ái~ kloríd oldószereiegyet alkalmaztunk. A tiszta frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és .0,14 g mennyiségben (45 á~os kitermeléssel; nyertük az A- (4~(3~bröm~anili~ no) -ő-kínazelinil] ~£, 4-oxo--2-penténsavam.idot.
Olvadáspont; 230 aC (bomlik).
di-bbR (DHSQ-dg) δ (ppm) : 10,91 (s, IH, NH) , 9,99 (a, IH, NH), 8,8? (d, J - 1,9 Hz, IH, H5) , 8,60 (s, IH, H2) , 6,17 (t, J «1,9 Hz, IH, H27), 7,85 (m, 3H, H7, ΗΈ, H6C, 7,37 (m, 2H, H5f, H4’d, 7,15 (d, 15,7 Hz, IH, H3-penten!l), 6,99 (d, J«
15,7 Hz, IH, H2~penteníí), 2,40 (s, 3H, Me).
Tömegspektrum (APCXi ; 412,7 (100, 8iBtMlf), 410,8 (98, ’S3rMHd .
Elementáranalízis CisHisBrNgOz összegképletre;
számított (/) : € 55, 49; H 3,68; N 13,62;
talált (%) C 55,21; H 3,72; N 13,35.
47^ PÉLDA
A- (4 -(3-B röm~ an11ίηo; · - 6~k ina z ο1iní1)-E,4 - e t ο x i -4-oxo-2~ huJ~ θ n s a vem i d
216 mg (1,5 mmol] H, 4~etoxí~4~oxo~2~buténsav és 288 mg (1, 5 mmol) 1-[3-(dimetii-amino)-propil]-3-etil-k.arbodiimid-hidroklorid 4 ml 3 :1 térfogatarányü tetrahidrofurán/A, A-dimetil-formám!d oldöszereieggyel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 25 eC-on hozzáadtunk 0,23 g (0,75 íBiaol) 6~amino~4~ (3~bröm-anilino)-kínazolint és 0,20 mi (1,5 mmol) A?, b-diizopropí 1-etil-amint < A jégfürdőt éltávoiitottuk, a reakciokeveréket 4 órán keresztül 25 ’c~on keverhettük., majd hozzáadtunk további 0,13 mi (0,75 mól) M, M-diizopropíz~etil~ -amint, 109 rag <.0,S mmol) H, 4~etoxi.-4~o.xo~2~öaténsavat és 144 mg (0,75 saaol) 1-(3- (diraetil-amino) -propil]-3-etii-karbodiiraití—
.....hidrokloridot, A reakciókeveréket újabb 14 órán át 25 cC~on keverhettük, majd keverés közben oseppenként hozzáadtuk ICO ml hideg vízhez, A szilárd anyagot kiszűrtük, feloldottuk 50 ml metanolban, majd az oldatot 3 g szilikagéllel bepároltűk. A maradékot 30 grammos gyorskroraatográfiás szilikagéloszlopon kroraatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanoi/metiién-áiklorid oLdósserelegyet alkalmaztunk. A tiszta frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,19 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük az N-Γ4-(3-b rom- an i I i no) ~ 6 - ki n a. z ο 1 i n 11.} - £, 4 - e t ο x i - 4 - oxo - 2 ~b u t én s a vám 1 do t. Olvadáspont: > 255 ’C.
ΧΗ-ΝΜΗ (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,
1,9 Hz, IH, HS),
IH, NH) , 9,99 (s, IH >, 60 (s, in, R2) , 8,16 (t,
17, H8, H6 ‘) , 7,33 (m ül < Q- <2 C i.N i i .· / \.·* f h> ./ λ <,·
- 1,9 Hz, IH, H27 ) ,
H5 ’ , H4’ , K3-pentenil>, 5,7
3H, (d, J - 15,4 Hz, IH,
24 (q, J~ 7,1 Hz, CH;) ,
H2-menteni1) ,
7,1 Hz, 3H, Me).
Tömsgspekttüm (APCT): 442,3 (99, SrMHj , 440,8 (100, n v SrMH ).
Eíementáranalisís CzöHysBrH^Cb összegképletre:
számított (%} : C 54, 44; H 3,88; H 12,70;
(%) :
c s 4,5 9; h 3,83; H 12,67.
152
46. PÉLDA
ΛΓ- f 4-(3-B.róm-aniIino?-pirido[3, 4-dj plrimldin-5-il}-2,4-oen Padiénsavamig
160 mg (0,5 rorolj 6~amű.no-4~ (3~bróm“-aniiinoj -pirido [3, 4~ -dlpírimidin, 245 mg (2 xnraol) 80 %-os transz-2,4-pentadiénsav és 0,5 ml piridin 3 ml 2:1 térfogatarányú tstranídrofurán/N', At-dlaetil-acetamid oidószereieggyel készített és 0-5 ’c-ra hűtött oldatához nltrogénatmoszféra alatt keverés közben egyszerre hozzáadtunk 498 mg (2,5 mmol) 1-(3-tdimetil-amino)-propil)-3-etil-karbödiImid—hidrokioridot. A hűtőfürdot eltávolítottuk, majd a viszkózus reakciókeveréket 23 órán keresztül 25 °c~oh kevertettük·.· Ezt követően hozzáadtunk további 125 mg transz-2, 4~pentadiénsavat, 240 mg 1-(3-{dimetil-amino) -propil] -3-etii~karbodiimid~-hidrokioríd©t és 2 mi 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/iV,55-dimetii-aoetamid oidóezerelegyet. A reakciókeveréket újabb 19 órán át kevertettük, majd meghígítottuk vízzel és etil-acetáttal. A kétfázisú keveréket melegítettük, majd celífcen szűrtük, majd a szűrőréteget vízzel és forró etil-acetáttál mostuk, A szűrletet etil-acetáttal háromszor extrahál tűk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátriwn~klorid~
-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A szilárd maradékot feloldottuk forrd etil-acetátban, majd az oldatot sziiikagéloszlopon gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és betoményitettük. A maradékként kapott szilárd anyagot meleg etil-acetáttal tríturáltuk, Lehűlés után a szilárd anvaeot kiszűrtük és
150 •szárítottuk. 13 %-os kitermeléssel 27 mg terméket nyertünk. Olvadáspont: 210-215 nC.
XH'~NMR (DMSO-dfj) δ (ppm) : 11,04 (s, ÍH, DgO-val deuteráihatő), 10,34 (s, 13, DgO-vai deüterálhatő), 0,04 (s, 1H) , 9,02
- 1,0 H , (s, 1H) , 8,66 , 8,17 (t, lUi *? OO Mr T
1,7 Hz, ÍH) , 7,40-7, 27 (m, 3H) , 6,60 (db, u 16,9, 10,
Hz, 13), 6,53 (d,
ÍH)
16,9 Hz, — io,z «z, in, ·, O, / z> (d, J
5,56 (d, J - 11,1 Hz, 1H) .
Tömegspektrum (APCI) m/z (relatív %) : 395,9 (89), 396,9 (20), 397, 9 (100), 398,9- (20).
Elementáranaiízis CigHi^BrNsD · 0,3 Hg© ’ 0,2 C^KgQa öszszegképletre:
számított (%) ; C 53,36; K 3,8 9; H 16,70;
talált (%) : C 54,02; H 3,77; N 16,83.
9. PÉLDA
56- ( 4- (3-3rcm~an.ill.no) -plrldo {3,4 -d]plrlmldln-6-11} ~A6~ (
- (dimeti1-amlno)-etil)-akri1savamid
337 mg (1 mmol) 4-(3-brőm-anilino)-6-([2“(dimetíi-amino)-eti.1)-smino)-pirido (3,4-dlpírimidin és 0,25 ml (3,6 mmol) ismételten desztillált akrilsav 5 mi piridinnei készített és 0-5 ’C-rs hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 930 mg (5 mmol) 1-(3-(dímetí1-amino)-propii]-3-etil-karbodiimid-hidrokioridot. A reakciókeveréket 30 percen keresz tül kevertettük, Ezt követően eltávolítót tűk a hűtőfürdőt, majd a keverést 45 percen át folytattuk. Az oldatot méghaoltottuk 1 tömegü-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattál,
104 a keveréket etii-acetáttal négyszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményltettük. A maradékként kapott olajat etil-acetátből kristályos! tottük. Egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően a kristályokat kiszűrtük, amelynek eredményeként 122 mg mennyiségben (28 «-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket,
Olvadáspont: > 160 *C (bomlik).
‘'H-NMR (DMSO-dg) δ (jppm) : 10, 16 is, IH, DyO-val denteráiható), 9,15 is, IH) , 8,80 (s, IH) , 3,43 ís, IH) , 8,22 (s, IH) ,
7,93 id, o~7, 7 Hz, IH), 7,42-7,35 (m, 2H), 6, 29-6, 22 (m, 2H) , 5,66 {dd, 9, 0, 3,5 Hz, 1 Η), 4,05 (t, o ~ 7,1 Hz, 2H) , 2,42 (t, o — 7,1 Hz, 2H) , 2,11 is, 6H) .
Tömegspektrüm (APCI) m/z (relatív 2): 440,3 (29), 441,8 (23), 442,8 (100), 443,9 (24).
Eíementáranailzis CzoHziSrNgQ összegképletre:
számított (%) : C 54, 43; H 4,80; H 19,94;
talált (%}: C 54,15; H 4,65; N 18,76.
50. PÉLDA #·; (4- (3-Bróm-aníllno; -pirido(3,4-d}pírlmídin-6-11 >~ö~2“buténsavamíd mg (0,1 mmo1) 6-amino-4-(3-bróm-ani11no)-pirido(3,4-d ·pirímldin, 35 mg (0,4 mmol) transz-krotonsav és 0,4 mi pirídín 0-5 9C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 98 mg (0,5 aszol) 1-(3-(dimetii-amino) -pro(5, l.H) , 3,65 (:
pilj-3-et.íl-karbodiimid~hidrokÍoridot. Ezt követően eltávolítót tűk a hűtőfürdőt, majd a reákelőkeveréket 2 órán keresztül keverhettük. Az oldatot meghigítottuk vízzel, majd a szuszponziot 15 percen át kevertettük, A szilárd anyagot kiszűrtük, feloldottuk etil-ace tártban, az oldatot 5 tömeg %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd gyorskromatográfiás szllikagélen szűrtük- A szűrietet betöményítettük, majd a maradékként kapott szilárd anyagot forró etil-acetát'tal trituráltuk. A szilárd anyagot kiszűrve 11 mg mennyiségben (23 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: > 260 °C (bomlik).
{DMSG-d/ S (ppm.) : 10,87 (Sj, ih,. DgO-val deuterálnató) , 10,31 ís, IH, DgG-val deuterálható), 9,03 (s, IH) , 9,00 1K) ., 3,1 (s, IH) , 7,89 íd, J
7,5 Hz,
7, 39-7,33 <m, 2H) , 6, 99-6, 90 {m, IH) , 6,39 {dd, J ·£ Λ 1 7
-k / 1
Íz, IH), 1,91 idd, J - 7,0, 1,4 Hz, 3H) .
Tömegspektrum (APCI) m/z írelatív %) (27), 383,8 {100), 334, 8 (30), 385,9 (10).
Elemontáranalízis Cr/Hi^BrHsO · 0,3 HzO összegképletre:
számított (%) ; C 52, 40; H 3,78; N 17,97;
:alalt {%): C 52,37; H 3,65; H 17,70.
381, 3 (7 4 ) , 382., 8 . PÉLDA.
A {4 - i3-Bróm-a.ní linó)-pirido í3,4-d]pÍrImídln-6-i1)-fahéj savamid 32 mg (0,1 mmol) 6-amiao~4-(3-bróm-anilino)-piridof3,4-d)jir.ímidin, 60 mg {0,4 mmol) transz-fahéisav és 0,4 ml piridin
0-5 °'C~ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 93 mg (0,5 mmol) 1-(3-{dímetil-amíno)-propil]~3~etli~karbodíimid-hidrokioridot. Ezt követően eltávoz 1tottuk a hűtőfürdőt, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül keverhettük. Az oldatot meghigítottuk vízzel, majd a szuszpenziőt 15 percen át keverhettük. A szilárd anyagot kiszűrtük, feloldottuk etil-acetátbsn, az oldatot 5 tőmegí-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, maid gyorskromatográfiás sziiikagélen szűrtük. A .szűr le tét be töményí tettük, majd a maradékként kapott szilárd anyagot forró etii-acetáital trituráltuk. A szilárd anyagot kiszűrve 23 mg mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 253-256 eC..
(CASO-dg) Ó (ppm): 11,07 (s, IH, DgO-val deuteráiható) , 10,36 (s, IH, Dgö-v&l deuteráiható), 9,06 (s, 2H) [Duóval deuterálva: 9,06 (s, IH) és 9,02 (s, IH) ], 8, 67 (s, IH) ,
8,19 is, IH) , 7,90 (d, u - 7,7 Hz, IH) , 7,72-7, 65 Cm, 3ü) ,
7,51-7,34 (m, SH) , 7,14 (d, o- 15,7, IH) .
Tömegspektrum (APC1) m/z (relatív %) : 445, 9 (97), 446, 9 (24), 417, 9 (100), 448,9 (26).
Elementársnaiízis ΟΗοΚίρδζΑςΟ 0,2 HyO összegképletre::
számított (%) : C 53,73; H 3,67; A 15,57;
talált (%); C 58, 79; H 3,66; K 15,37.
. PÉLDA
A- ( 4- (8~Bróm~anu.í ino) -pirído [3, 4 -pirimidíngűp 11}-5, 3-k 1 ór-akrilsavamid
128 mg (0,4 mmoi) 6-aminö-4- (3-~brőm~aniÍino)-piridő[2, 4-dlpzrimldin és 172 rag (1,-6 mmoi> cisz-z-klór-akriisav 2 ml piridinnei készített és -20 °C-ra hütött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 392 mg (1,5 ®oi} 1- [3- (dimetí l-amincd-propil] ~3-etÍi-karbodiimid-~hidrokÍorídot. A reakciökeveréket 4,5 órán keresztül keverhettük, majd hozzáadtunk további 5? mg czsz-3-kiór-akrilsavat és I3ö mg l-|3-(díjnetíi-aminoj -propil]-3-etIl-karbödiimid—hitírökloridot, majd a hőmérsékletet -10 *C-ra emeltük, összesen hétórás reakcióidő után a viszkózus, sötét keveréket meghigítottuk N, h’-dimetil-fo-raisxaiddal, majd az oldatot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/víz keverékre öntöttük. Az igy nyert keveréket erőteljesen rázattuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget etil-acetáttal kétszer extrahál tűk, a szerves oldatokat egyesí tettük, telített, vizes nátrium-klorití-oidattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd gyorskromatográfiás szilikagélen szűrtük, A szűrletet betöíaényítettük, a szilárd maradékot feloldottuk meleg etii-acetátban, majd az oldatot sziiikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eloensként etil-acetátot alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és foetöményitettük. A szilárd maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/terc-bütil-metii-éter oldőszereleggyei trituráituk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük és 13,3 Pa (0,1 mm.) nyomás alatt 25 *C-on szárítottuk. A 18 %os kitermeléssel 30 mg mennyiségben kapott terméket etrl-acez a tbokru s te i yos i fo 11 u k.
158
Olvadáspont: 1 s 5-175 k.. (bomlik).
1H-NMR (IMSG í“d£.: ? δ t ppm) ; 11,09 (s
ható) , 10,38 is, £ z ΟρΟ- •var deuteráiha
( S , i H.) , 8,66 £ s, IH ί , 8, 3.6 (t, u - 1,9
•z f / 1,7 Hz, IH) , l- f 40-', 33 ím, 2H) , 7,
C ? ί (d, J ~ 8,0 U-* « «- í IH) .
Törnegspektru ryv < APCT) m/ z i.Ta£atsí.v
{ο) f 367,8 (35) , 3 68, 8 (35 :· , 4 01,8 (
(100) , 404, 3 (20) , 4< 35, 8 í 2 g)
jyO-vai denterái04 (s, IH), 9,00
I ) .·' ' '7 6 ( d t , í.,‘
J = 8,0 Hz, IH), (03, 8
Elementáranalizis C i gH χ χ S r C1S 5O szegképletre:.
számított (%) ; C 47,38; H 3,08; H 16,44;
talált (%): C 47,53; K 3,15; N 16,25.
0,2 H?Q osz0,2 C4HSG2
53. PÉLDA i 3-Srom-anili.no) -pirído(3,4 -dlpirimldin-6-ii) -propinsavárnád mg (0,3 mmol) S-amino~4- (S-'bróm-a.n.i Li.no) -pirido [3, 4 ~dj · pirimidín és 66 μί (1,55 mmol) propinsav 1,2 ml piridinnei készített és -20 ^C-ra hűtött oldatához nitrogénatmossféra alatt keverés közben hozzáadtunk 294 mg (1,5 mmol) 1- (3~ (dimetii-amino)-propii]-3-etíl-karbodíimíd-hidrokiorídot, A reakciókeveréket 2,25 órán keresztül kevertetthk, majd a hideg oldathoz hozzáadtunk további 33 pl propinsavat és 147 mg l~(3-(dimetii-amino)-propiih-3-etí1-karbodíimid-hídrokiorídot. összesen 7,5 óra; reakcióidő után a viszkózus, sötét keveréket meghioltottuk ó, d-dimetil-formamrddal, maid az oldatot 1:1 térfooataránvü etil•verőket e.rötel
-acetát/viz 'keverékre öntöttük. Az így nyert ke’ jesen rázattuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget etii-acetátkai kétszer extraháituk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorld-oldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd gyorskromatográfiás szilikagéien szűrtük. A szürletat betörnényitettük, a szilárd maradékot feloldottuk meleg etil-acetátban, majd az oldatot szillkagéloszlopon gyorskromatografálva. tisztítottuk, amelynek során eluensként etii-acetátot alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és betörnényítettük. A. szilárd maradékot 1:1 térfogatarányú etil-aoetát/terc-bufil-metil-éter oidószereleggyei tríturáltuk, majd zárd anyagot kiszűrtük és 13,3 Pa (0,1 mm) nyomás alatt 25 χοή szárítottuk. 14 %-os kitermeléssel 16 mg kívánt terméket nyertünk.
Olvadáspont: > 150 ’C (bomlik) .
Ói-NMP (DMSO-c ható), 10,31 (s, í: U δ 1, DuC (ppm): 11,69 (s, lü í-val deu tér álba tó) , d2ö- 9,05 -val deuterál- is, IH), 8,83
is, IH) , 8,63 (s, ' IH} , 8 , 16 (s, 1 u) , 7, 3 7 ( d, ü” =
7,49-7,33 (m, 1)1, 4, 54 7 <-> 5 ; : \ \S, Ifi/ .
Tömegspektrum (APCI ) m/z (relatív %) : 365, 3 ( 6 9) , 3 6 6, 3
(28), 367,8 (100) , 3 6 8 f S (51), 369,9 (14).
Elementáránál1 A v~< . . x b ÍSHpgBrNsO 0,1 H,8 • 0,0 CzüsO: ősz-
szegképletre;
számított (%): C 52,11;
H 2,93; N 18
C 51,82; H 2,78; N 18,50.
54. PÉLDA
Ν- (4- (3-Bróm-an1 1 ίno) -6-k.inacolini 1.] ~E, 4- (3- (dlmetil-amino) -propoxl]~4~ozo-2--nuténsavamíd~trísz (tríf luor-acetát)
382 mg (2,5 mmol) fumaroil-kiorid 10 ml tetrahídrofuránnal készített és 0 ®C~ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 158 mg (0,5 mmol) S-amino-4-(3-öröm-anílinói-kinazolin 10 ml tetrahidrofurárinál készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 “C-on kevertettük, ezt kővetően a sznszpensiót hagytuk leülepedni, majd a felülöszót dekantáltuk. A maradékhoz 5 mi friss tetrahídrofuránt adtunk, majd a szuszpenzíót 0 °G-on kevertettük, . miközben cseppenként hozzáadtuk 1,18 ml /10 mmol) 3~ (dime~ tii-araino)-I-propanol 5 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát. A szuszpenziót további egy órán át 25 °C-on kevertettük, ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávoiitottuk, a maradékhoz pedig hideg vizet adtunk. A szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük, feloldottuk minimális mennyiségű i7,N~dimetii~ -formamídban, majd az oldatot 2 g szilikagélre abszorbeáltuk és szárítottuk. A szilárd anyagot 50 grammos gyorskromatográfiás szíllkagéloszlopra vittük, majd 2:1 térfogatarányű metilén.~dikiorld/metanoi oidöszereieggyel eluáltuk. A legjobb frakciókat egyesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 2,5 ml 3:2 térfogatarányú ecetsav/víz elegyben, az oldatot 0,4.5 um-es filteren szűrtük, majd HPLü utján tisztítottuk [vodac Cl8 218TPÍ022 reverz fázisú HPLC kolonna; eiúciő: 10:90
50:50 térfogatarányű (0,1 térfogati trifiuor-ecetsavat tartalma ző víz)/(0,1 térfogati trifiuor~ecetsavat tartalmazó ace~ tonltrii) oldőszergradiens 60 perc alatt] . A tiszta frakciókat egyesítettük és líofiiizáituk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 51 mg mennyiségben (12 k-os kitermeléssel) nyertük az 14- {4- (3-brőm-anílinó) ~6~klnasollnil ] ~.E, 4~ (3- (dimetil-amino) -propoxi ] -4-o:<ö~2-öuténsavamíd~-trisz (trifiuor-acetát)-ot.
Olvadáspont: 60 ®C.
üaüur (DMSÖ-dg) S (ppm): ).1,14 (s, IH, NK) , 10, 85 • (sz éles
s, IH, ΜΗ) , 9,57 (széles s, IH, HH) , 9,01 (d, ,r - 1,7 Hz, IH,
Kő ) , 8,79 (s, IH, H2 ί , 8,07 (s, 1K, Η2») , 8,02 (dd, ,7 — 2,1,
9, 0 Hz, IH, K7), 7,83 (d, J « 8,9 Hz, IH, HS ) 7, 7; 3 (d, J = 6, 5
Hz , H6?), 7 , 4 3 (m, 2H ,, H4f és H5f], 7,34 (d, J - 15, 4 Hz, IH,
H3 -buteníí); , 6,8 4 (d, J = 15,4 Hz, IH, H.2- •hűteni1; b 4, 26 ( t, J
,, 6,2 Hz, 2H, OGHz), 3,19 (m, 2H, CH2N) , 2, 81 Cd, 0 « 4,6 Hz,
6H, He), 2,05 (m, 2H, 0¾) ,
Tömegspektrum (hűd) : 499,8 (100, 8 :'BrMH+) , 497,9 (97,
3 + 'BrMH ) .
Slementáranallzís CzsHy/BrMsOy · 3 CF3CO2H összegképletre:
számított (i): 0 40,15; H 3,49; N 3,07;
talált (3): C 40, 06; H 3,36; N 8,25.
55^ PÉLDA (5) -3-{f4-(3-Bróm-anillno)-6-klnazolinil]-karbamoíI}-akrílsav
0,78 g (2,5 mmol) 6-a®.inö-4- (3-bróm-anilinoj -kinazolin 8 ml N, födímetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,266 g (2,7 mmol) malei.nsavanhidri.det, majd a reakciökeveréket keverés közben 2,5 árán keresztül 70 °C~os olaj fürdőben meleg!tettük. A képződött szuszpenziót szobahőmérsékletre hütöttük, majd meghigitottuk vízzel. A szilárd anyagot kiszűrtük, előbb 1:1 térfogatarányú roluol/N, Aá-dimetil-formam.id oldószerelegygyel, majd vízzel, végül ízopropil-alkohollal mostuk. Ezt követően a szilárd anyagot vákuum alatt 16 órán keresztül 60 C-on szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga por formájában és 0,87 g mennyiségben (36 %-os kitermeléssel) nyertük a (2)-3-((4-(3-bróm-anilinó)-6-kínazoíinii j-karbamoí!}-akrilsavat. Olvadáspont: 224-225 °C (gázfejlődés közben bomlik).
XH-S» (DMSö-dg) δ (ppm}; 13,00 (széles s, IH, COOH) ,
10,85 (széles s, IH, NH) , 9,96 (széles s, IH, NK) , 8,73 (d, 71,8 Hz, IH, HS), 8,54 (s, IH, H2), 8,11 (széles s, IH, MefNCHO), 7,91-7,75 (m, 4H) , 7,32-7,24 (m, 2H) , 6,46 (d, 712,0 Hz, IH, CK-CH) , 6,35 (d, 7- 12,0 Hz, IH, CH-CH) , 2,84 (s, 3H, MeMÍCHO) , 2,63 (s, 3H, MezHCHO).
Tömegspektrum (AH C1) : 412,8 (100, Sx3rM+), 410,3 (96, ;9BrH'·}, 413,3 (26, ö~BrME*j , 411, 8 (24, 73BrMl-f) .
Elementáranalizis CigHx^BrNíjOg * 0,81 DM? összegképletre:
számított (%) : C 51,94; H 3,98; H 14,26;
talált (%) : C 51,97; H 3,93; N 14,40.
56. PÉLDA
N-(4-(3-3róm-anilino)-6-klnazolinil)-H,4-{[3-(dlmstll-amíno)-propilj-amíno)-4-oxo-2-boténsavamid 332 mg (2,5 mrnol) fumaroil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 ’C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 15 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 153 mg (0,5
.n 10 ml tetr ahidrofn-
két egy órán keresztül
penziót hagyt vk zenie -
maradék) aoz 5 ml friss
tetrahldrofuránt adtunk, majd a szuszpenziót 0 °C~on kevertettük, miközben cseppenként hozzáadtuk 1,26 ral (10 nanol> [3-(di~ metíl-amino) -propil!-amin 5 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A szuszpénzíót további égy órán át 25 cC~on kevertettük, ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitettük, a maradékhoz pedig hideg vizet adtunk. A szilárd anyagot Büchner-töleséren kiszűrtük, feloldottuk 25 mi forró metanolban, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eitávoiitottuk. A maradékot feloldottuk 2,5 ml 3:2 térfogatarányü ecetsav/víz elegyben, majd az oldatot HPLC útján tisztítottuk [Vo-dac CÍ8
218TP1022 reverz fázisú HPLC kolonna; elűció: 10:90 -> 50:50 térfogatarányú (0,1 térfogati trífluor-ecetsavst tartalmazó ví2)/(0,l térfogati trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitr.il) oldószergradiens 60 perc alatti. A tiszta frakciókat egyesítettük és líofilizáltuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és .154 mg mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyeró~ [4-(3-bröm-aniÍino) -6-kinazo.linii] ~£, í-{ ( .armetxi- ami no) -propil ] ~ezd.no ·') -4~oxo~2-feuténsavamid—trisz (trif luor-acet.át) -ot.
Olvadáspont:: 40 ’C.
bl-NMK (DMSO~ds) Ó ippn) : 11,02 í3í 11, NI), 9,50 (széles· s, IH, NH) , 9,02 (d, 0 :::: 1,7 Hz, IH, KS) , 8,--82 is, IH, H2} , 8,74 (t, J - 5,7 Hz, IH, HH) , 8, G5 (s, IH, H2 ’ } , 8, G2 (dd, 1' :::
2,1, 9,0 Hz, ÍH, H7), 7 >< ? Η ·? u- 8,9 Hz, IH, H8), 7,76 \ O f ij
~ ;,z Hz, mi A A45 ( m., 2H, H4? és V f-·· » \ '? 1 7 ! ,-5 ~r ~ 1 /· fi.'-· /. f > f f vkx/ !..· ~~ ihí ; ,v
IH, H3-buteni 1), 7,05 ( d , A ::: .:·. O , Z ÜÍ <' 7 t? TJ·'*' i~. - , ,~x s-s 4 1 \ i > X,'. f Λ Π / l i A v U A tu 1ί .X ? e A A1
(m, 2H, HCH2) , 3,03 ; ifi, 2H, CH2N) , 2,7.9 (d, J - 4,3 Hz , 6H,
v»'·. ? s a í» í f i, vJ 'li il«, 2H, CHy)
lömeusoe.! etrurn (A: PCI): 4 98, 8 i (100, ^ErMHA , 496,9 (97,
?'t? +·
Elementé: '•analízis 02 3nfsbrnoöt * 3 ’C p3CO2-^ Q P .ί Θ tre;
számított (%}: : C 41,43 ; H 3,36; N 10 <n < f -~r -i, ?
talált (%): C 41,44 ; H 3,60; A 10 f 33 ♦
PÉLDA
4- (3-Br óm-anilino)-6-(vinll-szulfonll)-pirido[3,4 -d] pirímidin
2~{3-< 3-Bróm-aní ii.no) -pirido [3, 4-dJpirímidin-S-il) -tio] -ehanoi
1,75 ml (25 mmol) 2~merkaptö~etanol és 1,6 g (5 mmol) 4- (3-br0m.-an.iii.no) ~6~fluor-pirido(3, 4-djpírimidin 10 ml dímetíl-szuifoxíddal készített és nitrogénnel átöblíteht oldatához hozzáadtunk 3,26 g (10 mmol) vízmentes cézium-karbonátot. Az oldatot 2 órán keresztül 50 *Ü-on keverhettük, majd ISO ml 2 tömegt-os sósavoldatra öntöttük. A szuszpenziót 15 percen, át keverhettük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel alaposan mostuk, majd feloldottuk A, A-dimefciI~fGrm.amid.ban. Az oldatot 1:1 térfogatarányű. etii-acetát/viz keverékre öntöttük, majd az igy nyert keveréket etil-acetáttal háromszor extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes náfcrium•kiorid-oldattai mostuk, vízmentes magnézrum-szuifát fele4’ szárítottuk és gyorskroraatográf iás szilikagélen szűrtük. A szűrletet betöményítetfük, a szilárd maradékot pedig etil-acetátban trituráltuk. A szilárd anyagot kiszűrve két részletben 66 %-os kitermeléssel 1,24 g terméket nyertünk (olvadáspont: 162-185 °C) , majd egy harmadik részletben 5 %~os kitermeléssel további 93 mg képletű vegyületet izoláltunk, (olvadáspont: 179-183 ’C).
hd-NMR (mS0-d6! § íppm.) ; 10,03 (s, IH, D20-val deuterálható), 9,10 (s, IH), 8,69 (s, IHj , 8,35 (s, IH) , 8,22 (t, J1,9 Hz, IH), 7, 91 ídt, J - 7, 7, 1,9 Hz, IH) , 7,42-7,34 (m, 2H) , 5,04 (t, J - 5,5 Hz, SnO-vaí deuterálható, l.H), 3,68 (dd, J 6,8, 5,7 Hz, 2H) , 3,36 (t, <7- 6,8 Hz, 2H) .
Tömegspektrum (APCT) m/z (relatív %) : 374, 3 (49) , 375,8 (10), 376,9 (100) , 377, 8 (23), 378,9 (63), 379,8 (14) .
Elementáranalizís CjsH'isBrN^GS összegképletre:
számított (%): C 47,76; H 3,47; d 14,85;
talált (%): C 47,65; H 3,33; H 14,55,
2- ((3 - (3-Bróm-anllinó) -píridő (3, 4-d] piri.midln-6-.il) -szulfonilj - et a no 1
755 mg (2 mmol.) 2-({3-('3-brőm-anilino)-pirido(.3,4-d]pirimidín-6-iI}~tio3-etanol és 30 mi kloroform 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziöiához keverés közben hozzáadtuk 1,27 g 57-86 %~os tisztaságú 3-kiör-perbenzoesavat. A szuszpenzíót 4 óra alatt lassan 25 *€~ra melegítettük. A reakció-keveréket kevertettük, miközben 14,5 óra, valamint 17,5 óra elteltével további 720-720 mg oxidálőszert adtunk hozzá, összesen 19,5 órás reakcióidő után a sűrű szuszpenziót 0-5 ':'2-ra hütöttük, majd hozzáadtunk 2 ml dímetii-szulfoxidot. El távolítottak a. hűtő-fürdőt, majd az oldatot 30 percen keresztül kevertettük. Est követően a keveréket megosztottuk etil-acetát és 5 tömeg%~os vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oidattál mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk é-s kis térfogatra tömény itettük. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografáiva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és betöményitettük, A szilárd maradékot etíi-acetátböl kristályosítva 56 %-os kitermeléssel 460 mg kívánt terméket nyertünk. Olvadáspont: 210-212 °C. A szőriét feldolgozásával második részletként 10 %-os kitermeléssel további 84 mg terméket izoláltunk. Olvadáspont; 208-209 *C.
1H-NMR CCF3CO2H) δ (ppm): 10, 96 (s, ÍH) , 10,90 is, 1H) , Η) , 9,16 (d, J - 8,2 Hz, 1H) , 9,05 (d, » 8,0, 1H) , 5,81 (fc, J /47 is,
10,4 2 (s, 1H) , 9
J - 8,2 Hz, 1H) , — i ? t a o (t, ...· —
5, 2 Hz, 2
5,2 Hz, 2: Hő
Tömegspektram (APCI) m/z (relatív %) : 378,7 (39), 380 (45), 408,7 (100), 409,7 (15), 410, 7 (97), 411,7 (17).
Eiementáranaíízis CisHiaHrN^OjS összegképletre:
számított (%) : C 44,02; H 3,20; N 13,69;
talált (%) : C 44, 09; H 3,14; N 13,44,
4-(3-¾róm-an i11ηo)-6-(v1n i1-s zu1fοn11)
-pirido.[ 3,4 -ríj pirimidin mg (0,1 mmol) 2-[ {3- (3-brőia-anilíno) -pirido [3,4~d] pirimidin-6-11)-ssuifcniij-etanol, 31 pl (0,22 mmol) űriekil~amm és 0,5 mi metilén-dlkloríd 0-5 0C~ra hűtött szuszpernz rajához > >
167 ~ nitrogénatmoszféra alatt keverés közben cseppenként hozzáadtunk
9,3 μΐ (0, 12 mmol) metánszulfonil-klorídot. 45 perc és 1,5 óra elteltével további 9,3-9,3 μΐ metánszuifonil-kloridot és az utóbbi alkalommal még 50 μΐ trietil-amint is hozzáadtunk a reakciókeverékhez. összesen 2,5 órás reakcióidő után a hideg oldathoz 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adva leállítottuk a reakciót. A keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltak., a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd gyors'kromatográfiás szilikagélen szűrtük, A szürletet betöményltettük, majd a szilárd maradékot éti1-acetátből kristályosítottuk. Ennek eredményeként 44 %-os kitermeléssel 1? mg kívánt terméket nyertünk.
Olvadáspont: 214-217 °C.
(DMSO-dg) ó (ppm): 10,64 (s, IH, ü2O~vaÍ deuteráiható), 9,30 is, IH), 9,25 (s, IH) , 8, 87 (s, IH) , 8,16 (s, IH) , 7,89-7,85 (m, ÍH) , 7, 39-7,33 (m, 2H) , 7,17 (dd, u - 10,0, 16,5 Hz, IH) , 6,46 (d, J- 16,4 Hz, IH) , 6,37 (d, J - 10,0 Hz, iü) .
58* PÉLDA
7- (3-Brőm-fenil)-7--í 6-(2, 5-di.oxo-2,5-dlhldro-l- p i rroll 1) -4-kínazolinl1j-«cet amid
0,25 g (0,61 mmol) (£)-3“{(4-(3~bróm-a.niiin.o)-6~kinazoIi~ ni 1)-karbamoii}-akrilsav és 5 ml ecetsavanhidrid szuszpenziőjához hozzáadtunk 0,10 g (1,2 mmol) nátrium-acetátot, ezt követően a reakcíőkeveréket 30 percen keresztül vísszafo.lyatő hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. A sz.ü.rietet vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldot168 co tok etil-acetátban, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén- karbonét-oldattal, vízzel és telített, vizes nátríum-kloríd—oldattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékként kapott enyhén rózsaszín, szilárd anyagot etil-acetától kétszer átkristályosltottuk. Ennek eredményeként szürkésfepor formájában és 0,104 g mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük az b~ (3~bróm-~fenéi)-b~ (6- (2, 5-dioxo-2,5-dihidro-l~p 1r rο1i1)-4-k £na ζοIίni1)-acet am i dot.
Olvadáspont; 174-175 °C.
(CDCI35 8 íp pm ( : : 9, 2 4 (s, IH, H2} , 8,1 6 (d, J - 9
Hz, IH, H8.) , 8(,10 (d, J = 2: H z, IH, K5) , 8 / .·“] .-s' f V vd \ / d — 3.Hz, u
- 2 Hz, ΪΗ, H7>, 7,53 ít, xi H, J ~ 2 Hz, H2 * 5 ? 1 , 45 (m, IH,
H4 * ) , 7,38 (m, IH, H6!), 7,27 f d, IH, J ~ 7 Hz, K5! 6,91 (s,
2H, CH-CH) , 2,15 (s, 3.H, C.H3) .
G ‘ • 4-
Törne gspektrum (APC ( r · : 4 31 (, 7 (89, ΈγΜΗ ) , 436,7 (79,
79 BrMH , 4 39, 7 (17 s L3rél 1, 4 37,7 (19, ? 'Έ rlf) , 470,7
} 4“ 8rM í ieOH), 4 68, 3 ( Λ\ £_ 7 9 + 'BrM beOH).
íü iementáranali; :is CzoHizBrNzQa összegképletre:
számit ott (%í ; C 54, 94; H 3,00; N 12,81;
talált m < r· c. λ \ 0 / w h.· bt / 90; H 2,37; N 12,61.
A következő ve gyű' leteket a fenti reakcióvázlatoknak,
letve példáknak megfelelően állíthatjuk elő:
1-(4-(3-bröm-anilino)-6-kinazoiinil]-2,5-dioxo-pirrol; 1- (4- (3~brőm~anliinoj: ~6-kinazoIíniI ] -l-oxo-2-propén; [4~(3-brbm-anillno)-6-klnazouini1]-akrilát;
mstii-A-- (4- >3-bröm-anilíno) -pirido(3, 4~d]pírimidin~6-ii}~
- P-vínii-foszfonamidát;
(4- (3-bróm-aniiínol -7-kinaz.ölinii] -akriiát;
1~ [4- (3~brbm~anilino> -6-kínazoiinil ] -2-oxo-3-butén;
(4- {3-klór~4-fiuor-aniiino) ~7-motoxi-6-kin.asolin.il]-akriiát;
A-{4-(3-brőm-aniiino)-7-(3-morfoiino-propoxi)-pirido[3,2 '-dl pirimidin-6-il}-akrilsavamid;
A™£4-(3-brőm-aniiíno)-6-kínazoliníl]-2,3-pentadiénsavamid; A- (4-(3~bröm-anilino}-6-kinazolínil]-1,2-propadíén-l-íi-szulfonsav&mid?
metál-A- [4 - <3-brőm-anilino} -6-kinaZolinál ] ~P~ (1, 2~pwpadien.il) -foszfonazddát;
A-(1-(3-brőm-aniiino)-9A-2, 4,9-triaza-7-flurení1j-akriisavamid;
A- [4- (3-bróm-anrlinó) -9A-1, 3,9-triaza-6-flurenii ] -akrilsavamid;
A-(4-(3-kiör-4~floor-anílinó]-6-kiúszolinilj-akrilsavamid;
A-(4-(benzí1-amíno)~S~kinazoliní1]-akrilsavamid;
• 6;- A- (4- ((1-fenil-etil>-amino]~€~kínazolínii(-akrilsavamid;
(R.)-A- {4-ί Π-fenii-etíik-smino]~6~kinazolínil}-akrilsavamid;
1-{(4-(3-kibr~4-fluor-snilinó)-6-kinazol inéi]-karbamoii>-2-{[3-(dimetii-amino)-propil)-karbamoii]-etilén;
A-(4-(3-kiór-l-fiuor-aniiino)-pirido( 3, 4 -d]pirimídin-6-í1Ι-akrilsavamid;
* ν
-ilí-N- -metil-akriisavamíd;
1 - -[(4- (3“kiór-4-fluor-anillno) -pirido (3,· 4 -dl pi rimidin-6-
-etilén;
1- ·· f { 4- (3-ki0r~4-fluor-anili.no) -pirido (3,4 -dl pirimidin-6-
-il;-fe arbamoii] -2- { [3- (l-Imídazoiíi) -propil] -karbantoil}-etilén;
ÍV- -(4-(3~klőr~4~£Iuor-anilino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-
*“ X -b Ϊ W '4· í Λ’- 4~difluor-S-(dimetii-amíno)-2-okténsavamíd; -(4-C3“kiör~4~fiuor~aniiíno)-pirido(3, 4-dlpirimidin-β-
N- ( 4- (3~klór~4~fiuor-anilino) -pirido (3, 4 -d] pírisddin-6-
-il}-&- tdimetil~asu.no) -2-hexinsavamíd;
id (4 - (3-kiór-4-fiuor-anilino)-pirido(3,4-dl pirimidin-6-
-il}-6- p~ morfolino-2~hexinsavamid; (4-(3-klór-4~fIuor-anilino)~pirido(3,4-d)pirimidin-6-
N- (•dimet.Ί.Ι-amino) -2-heptinsavamid; { 4- (3~kl6r~4~fiuor-ani.lino} -pirido [3, 4 --d] pirimidin-6-
-11}-7- mo r f ο 1 i no- 2-h.ep ti n s «.várni d;
.1 v (4- (3-kiór-4-fiuor-anllino) -pirido(3, 4 -djpirimldin-ö-
1. i ; ~ 5' (dimet 11 - ami.no) - 2 - pen. 11 n s a v ám i d;
N- (4-(3-kiór-4-fiuor-anilino)-pirido(3,4-dj pirimidin-6-
“ j_ i j ” (3 mo r f ο 11 η o - 2 - p e n fc 1 n s avast i d;
b- {4- .(.3~kló.r-4-fluor-anil.ino) -pirido [3,4 -dl pirimidio~6~ -il} -5- (l~imidazoiil) -2-pentxnsavaiaxd;
d- {4- (3-klór~4-fluor-anilino) -pirido [3, 4-d]pírimldln-6—11}-5-(4-metii-l-piparazínil:-2-psntxnsavandd;
12-- ;4-raetxl-l-pipera2in.il) -etí 1}-4- [ (4- (3-kiór- 4-fluor- anilino}· -pirido {3, 4 -d]piri®i din-6-.il }~karbamoíl] -3-butenoát;
[2- (1-ímidazolil) ~etil}-4-{ {4- (3-klór~4-fluor-aniiino) -pirido13,4 -d]piriraidxn-6-xl}-karbamoil]-3-butenoát;
1~{ { 4- (3-klór-4-fluor-anilino) -pirido [3, 4 -dj pirimidin-6-il }”fcarfcamoilj -3- ({3-raorfolíno-propil) -karhamoil 1 -1-propén;
1- [ 14- (3-ki0r-4~fluor-an.ili.no) -pirido (3, 4 -dj pirimiáin~6~ -11 (-karbaraoilj-3- ( Γ3- (dietil-am.ino) -propil) -karhamoil} -1-propán;
(2-morfotino-etíl )-4-((4- (3-kiőr-4~fluor-aniiino) -pirido [3, 4 -d)pirimidin~6-ii} -ksrbsmoí 1] -3-bute.noát;
I-[(4- (3~klór~4~fluor-aniiino)-pirido[3, 4 ~dj piri.midin-6-il}-karbamoilj-3- ( (3- {4-metíi-l-píperazinil) -propil] -karhamoil)-1-propén;
;V~(3-klór-4~fluor-fenii)-M-{6-[{2-(3-(dimetil-amino)-propoxí ] -vini 1} - szulfonii] -pirido)3,4 -dj piríraidin-4-11}-amin;
N- (3~kiór-4-f luor-fenii) -N~ [ 6- ( (2- { K~ ( 4-met 1.1-1-piperaziniD-butilj-amino)-vinii)-szulfonii}-p i r ide (3,4 - d) pi r írni din- 4 - i 1} - a® i n.;
.N-(3-kiór-i-fluor-fenii)-N- (6-; (5-morfoiino-l-penteni1)-szulfonii)-pirido(3,4-djpírimrdin-4-ii}-amin;
d- (3~klő.r-4~f luor-fenii) ~b~ ( 6.....(vinii-szulf inai) -pirido(3,4 -d] pirímidin-4-ii)-amin;
(2~morfolíno~etil ) ~3~ f { 4- ( (l-feníi-etíl; -amino! -€·--kmarolíní 1; -karbamoil 1 -akrilát ?
1-f[4-(l-imidazolil)-butái 3-karbamoil}-2-({4-(í1-feníi-atíI3-amino]-6-kinazol.inil;-karbamoilj-etilén;
(3- {dietií-amino) -propil]-4- j {4- ( (1-fenü-etil) -amino]~6-kin.asolin.il) -karbamoil) -3~bmtenoát;
3~{ Γ2- (4-metíl-l-piperazinil. ] --etilj -karbamoil}~1~ {(4~{ í 1-fenii-etil?-amino]-6-kinazoIínil)-karbamoil]-1-propán;
{4~ [ (l-fenil-etil) -amino] -c-kinazoiinil j -4,4-difl.uor-7•mo r £ ο 1ino - 2-heptén s a. várnád;
M~(4“ Γ (I-fenii-etil) -aíainoj^6-«kinazo-iinil|-4, 4-difluor-7 (dimetii-amino;-2-hep tén-s avaraid;
fa-(4-[(i -renil-etiil -amino]-S-kinazoiinil)-7-(1imádazolil)-2-heptinsavamid;
fa-(4- [ (l-fenil-etil)-amino]-6-kinasoIinil}-6-(dimetiiamino) -2-hexinsavamíd;
1-((4-(3-farom-anilino)-pirido(3,4-dj pirírnidin-6-i1}karbamoil 1 - 2- ( (3 - (dimet i.l-amino) -propil] - karbamoil} -etilén;
1-[{4-[3-bróm-aniiino;-pirido(3,4-d]pirimidin-6~l1}karbamoil] -.2- ( [3- (1-imidazolí1) -propil] -karbamoil1-etilén;
fa-<4-(3-bróm-anllino;-piridoiS,4-d] pirimidín-6-ii)-4,4difiuor-8-mor fo1íno-2- o k t énsavamid;
fa- (4- (3-bróm-anilino) -pirido [3, 4 -dlpirímldin-6-.il }-4,4d 1.? 1 u o r - 8 - (d. i m e t i 1 - a mono; - 2 - o k t én. s a v am á d;
fa- {4 - (3 -bróm-ani 1 ino) ~pi r idő [3,4 -d] pi r írni din- 6- i 1} - 4, 4~ d i f 1 u o r - 7 - (d im e t i 1 - am.í no}-2-b ept én s avamΪ d;
fa-(4-(3-bróm-anilino)-pirido[3,4-d]pirimidin-ő-il;-4,4- d i £ 1 u o r ~ 7 ~iao r r ο 1 1 no - 2 - he p t áns a vaadd;
A- (4- (3-brőm-aniIino) -pirído [3, 4 -dlpirimidin-ö-ii )-6- (diraetíi-anino) “2~heXinsa varaid;
A-{4-(3-bróra-aniÍíno]-pirído(3, 4-d]pirind din-6-ii}-6~morfoli.no“2-hexins avaraid;
A*- {4~ (S-brőm-anilino) -pirido [3, 4 -d]pirimidio~6-il}-7- (dinetíl-amino) -2-heptínsavaRi.ld;
A-(4-(3-brdm-anílinó)-pirido[3, 4-dlpiríraidin-S-ii1-7-w>r fői ino-2-hept irts avaraid;
A-{4-7 3-bróm-anilínol -pirido[3,4~d]pírimidín-6~íl}-5- {díraetil-amino) -2-pentinaav«add;
jV-( 4- (3-brom-aniiino; -pirido [3, 4 -d]piriraidin~6-il]-5-mór folinó-2-pentinsavamod;
A-(4-(3-bróm~aníiino)-pirido(3,4-dlpirímidin-6-ii}-5-í1 -íiaidazoli 1.) -2-pentinsavaraid;
A- í 4- (3-brőn-aniiíno) -pirido[3, 4-cfJ pírimídi.n~6~il} -5- ( 4 -meti1-1-plperazinil)-2-pentinsavamid;
[2-(4-metii-l-piperaziníl)-etil]-4-[Í4~(3-brdra-anílinó) •píri-do{3, 4-d}pirimÍdin—6-ii}-karbamoii] -3-butenoát;
(2-(1-imidazolí1)-still-4-[f 4-(3-brora-anilino)-pirido [3, 4 -d) piri.raidin-6-il) -karbamoí 1.j -3-butenoát;
1-[{4-(3-brbm-anílinó)-pirido[3,4-d] piríraidin-6-í1}karbanoíil-3- ( (3-norfollno-propiis-karbaraoll j-1-propen; 1-((4-(3-bröm-anilinó)-pirido[3,4-dipírimídin-6-il)karbonod 11 -3- { (3- idíeti l~ami.no 5 -propil] -karbamoii} -1-propán (2-morfoiino-etii)-4-[(4-í3-brón-anilíno)pirido [ 3, 4 -dl piriraidln-6-iI }~karbamoil)-3-butenoát;
174 — {{4~ ί 3-bróm-anillno] -plr ído [ 3, 4 -d) piriroidín-6-il} -karbaroo.il) -3- Π 3- .(.4-roetil“i-piper.azinil) -propii j -karbaroo.il} -1-propán;
M- (3-brőro-feníI) -AH ) 6- [ (2-· (3- (dimetii-amino; -propoxi ] -vinilszülfonil)-pirido[3,4-d)pirimidin-4-ii}-amin;
AZ- (3-bróm-feni 1) -AH [6- | [2~( [4- (4-roetii-l-píperaziníi) -bútil}-amino)-vinil)-szülfonil}-pirido[3,4-d)pirimidín-4-ii]~
-amin;
AH (3-brőm-fenilj (6- ((5-morfolinó-I-pontení I) -szoifonii)-pirido(3,4~d]pírimidín~4~il}-amin;
N- (3-bróro-fenii)-AH )6- (vi.nil~szu.if iníl} -pirido (.3,4 ~d)piriroidin~4~il }-amin;
1—{{4-<3-klór-4“fiuor~aniIinoz-pirido[3,4-d]pirimídin-S-il}-karbamoil]-2-)[3-(dimeti1-amino)-propii)-karbamoil}~
-etilén;
—[{4-(3~klór~4~fluor~anilinoi-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il} - karbamoil ] -2 - f[3 - (I-ímidazoii Is -propii) - karba moll} -etilén.;
AZ- {4- (3-kiór-4~fluor-anilinoi -pirido[3, 4 -d) piriroidin-611} — 4, 4-difIuor~8-morfolino-2-okténsavamiá;
AH ) 4 - (3-kI6r~4~fluor-aniiino; -pirido [3,4 -d)pirimidin-6il} -4, 4-diflnor-3- (dimefcii-amíno; -2-okténsavamid;
AH {4- (.3-klór~4-fluor-anilino} -pirido [3, 4-d)pÍriroidin-6•11}-4,4-difluor-7-(dimetil-aroino)-2-hepténsavambd;
AH {4- (3“kiór-4-f loor-anii.ino) -pirido [ 3, 4 -dj pirimidin-6•11}~ 4,4-difiuor~7~morfoiino~2”hepdénsavamid;
AH {4- (3“klör-4”fluor-aniiino) -pirido [3,4 -djpirimidin-6ii)-6~(dime ti l~ard.no}-2-hexinsavamid;
{4 — (3-kiór ~ 4 έ luor-ani linó) -pirido[3,4· -dj:pirimidin-6:
mór folino- 2-be xínsavam id;
(4- (3-kiór -4-f íaor-ani linó) -pirido[3,4- -dl pirimidin—6
-1.1} -7- iáimét íi-amino) -2-hepfcinsavamid;
R~ (4-í3-klór-4-f Inor-aní. linó)-pirido[3,4-dlpirimidin-6-i.i | -7-m.orf oli.no:-2-heptinsavamid;
R- {4- (3-kiór-~4~f luor-anilíno) -pirido (3,4 -d}pirimídín-6-il1-5-{dimetíl-amino}-2-penfcinsavamid;
R- í4-{3-klör-4~fInor-anilimoi-pirido(3,4-dlplrimidin-a- i .1} - 5 ~mo r f ο 11 n o - 2 -pe n t i n s a v am i d;
R- í4- (3-klór~4-fluor-anilino}-pirido(3,4-d]pirimidin-6-ii }~5~ {i-imidazol.il} -2-pentinsavami.d;
R-{4- (3-klór-4~fluor-aniiino}-pirido[3, 4-d)pirimidin-6-í 1}-5- {4-metil- i-pipararínii) -2-pen.tinsavamíd;
1- í { 4- £3-fclór-4-fiuor-aniiíno} -pirido (3, 4-d]pirimidin-6· •11 }-karbamo.il) -3- ( (3-morfoIino-propiX} -karbamoil] -1-propén;
1-((4-(3-klór~4-fiuor-aniiíno)-pirido(3,4-dlpirimidin-6 •1.1}-karbamoí I] -3- ( (3- (dieti l-amino} -propi 11 - karbamoí 1} -1propán;
(2-morfoiíno-stíi)-4-((4-(3-klőr-i-fÍuor-aníiino)pirido(3,4-dj pirimidin-6-ii}-karhamoii}-3-butenoát;
1-((4-S-kiór-i-fiuor-aniiino}-pirido[3,4-d)pirímidin-611} -karbamoii} -3- ( [3- £i-metii-l-píperaziní 2} -propii j karbamoíI}-1-propán;
R- (3~klór~4~fluor~fení I.) -R~( 6- [ (2- (3-ídimetil-amino) propoxi 1 -vinil} - szül főni 1 j -pirido f 3,4 -d’ipirimí.din-4-ii ; - ami?
-piperazinii) -butll ] -amino] -vinil] ~ssulfon.il}-pirido{3,4~d) pirimidin-4-i1}-amin;
1- ( {4-(3-bróm-anilino)-pirido(3,4-d]pirimidin~6-il}~
-karbamoil} -2- í ( 3- (dimetii-amino) -propil.j -karbamoil) -etilér I—} {4- (3-bróm-anilino) -píridop, 4-d]pirimidin-6-il}~
-karbamoil]-2-{{3-(1-imidazoliI)-propil]-karbamoil)-etilen; 15- { 4- (3-foróm-an.iiino) -pirido (.3,4 -d]pirímidin-6-il}-4, 4
-difiuor-S-morfölino-S-oktensavamíd;
Μ-14-!3-bróm-anílinó)-pirido(3,4-d]pirimidin-S-í1}-4,4 -dif iuo r-8-{dimetii-amino)-2-okténsavamid;
ÍZ- { 4- (3~brőm~anilino) -pirido}3, 4~djpirimidin~6~il )-4,4 -difluor-?-(dimetil-amlno)-2-hepténsavamid;
K-(4- í3-brőm-aní linó) -pirido(3, 4-djpirimíd.in-6~ii) -4, 4 -difin o r-7-mo r fο1 ino - 2 - hep i e n s a várni d;
M-{4-{3-bróm-anilino)-pirido(3, 4-d]pirimidin-6-ii }-6-{dimet i'l-amino)-2-hexinsavamid;
iV- (4- i 3-bróm-anilino} -pirido (3, 4-dlpírimIdin.-6-ii }-6~ mo r f ο 1 i η o - 2 - hex i n.s a várni d;
2/-(4- (3-bróm-anii ino) -pirido)3, 4-d] pirImidin-6-II} - (drmetil-araino) -2-heptinsavamid;
2/-{4-(3-bröm-aniIíno)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-ii)~7~ ~mo r f ο 1. ino - 2 -hept Insa varsád;
Ν'- }1~ (3-bröm-aniIIno) -pirido [3, 4-d]pirimidin-6”iÍ) -5-(dimstil-amino)-2-pentinsavamid;
N~ { 4- <3-bröm-anilinó) -pirido (3,4 -d]pirimidin-6-i.l ) -5-mo r f ο 1 i n o - 2 - p e n t ί n s a várn i d;
Η- { 4 - (3-bröm-ana. linó) -pirido (3,4 -d) oirimidin-6-ϋ )-5-(:
imidazolil · -2-oentinsavaz.id;
iV- {4- (3-bróm-aniIino)-pirido 13,4-dlpirimídin-ő-ii}~5-(4-metil-l~'piperasínil r-2-pentinsavamid;
(2- (4-metil-Í-piperaz.inil) -eti l) -4- { [4- (3-bróm-anillno) -6 •kinazolin.il]. -karbamoil} -3-butenoát;
(2-(i-imidazolll)-etil > -4- ([4-(3-bróm-anílinói-6•kiaazolinil}-karbamoil}-3-butenoát;
—{[4-·3-bróm-anilinoj-6-kznazoiinii]-karbamoil}~3~í ; 3'morfolino-propí15-karbamoil1-l-propén;
1-í(4-(3-bróm-anilino)-ő-kinazolini!j-karbamoil}-3-{[3(dietil-amino)-propil]-karbamoil}-1-propán;
(2-morfoIino-etiI) -4-{ (4- (.3-bróm-anílinó) -6-kinazoiínií ] •karbamoil}-3-butenoát;
1-((4-(3-bróm-aniiino)- 6-kínozoliniI)-karbamoil1-3-{[3-(4· ae ti 1 - .1 - p í p e r a z in i 1 ) -p rop i 1 ] - k a rbamo i I } -1 - p r op én;
(2-morfolino-etil)-3-H4~ [(l-fenil-etil)-amino]pirido[3,4-d] pirimidín-6~ii}-karbamoil]-akriiát;
- ( ( 4- (í-ímidazoiil) -butil] -karbamoil) -2-({4~ [( 1-.feniletil)-amino]-pirido í3,-4-d] pírimidin-6-il}-karbamoil]-etilén;
(3-(dietil-amino)-propil]-4-((4-((1-fenil-etil)-amino]pirido(3,4-d] pirimidin-6-ii)-karbamoil]-3-butenoát;
3-{(2-(4-metí1-1-piperazi.nil)-etil]-karbamoil)-1---Π 4-[Πfeníi-etíl]-amino]-pirido(3,4~d]pirímidín~6~íi)-karbamoilj-1propén;
17-(4-( (1-fenil-etii) -amino] -pirido(3, l-d]pirimidin-6-ii}4, 4-difiuor-7-morfőiino-2-h.eptén.savamíd;
d~ { 4 - [ fl-fenil-etil) ~ani.no) -pirido(3, 4 -d] pirimidin-6-iI} 17 8
-4,4-dífl'Uor-7- tőimet 11-amino) -2~heptánsavami.d;' b- f 4- ( (2-fanil-etil) ~aml.no] -plridő [ 3, 4 -d] pl rímidin~6~ ii ) 7- (l-imtdazolil)-2-heptinsavamid;
<7- í 4- ((1-fenil-etii) -amino] -pirído [3,4 -d]pirimídin-ó-í1} -6- {dimetil-aiaíno) ~2~haxinsavamiá;
1-((4- (3-kiér-4-f luor~an.il ino) -7-f iuor-6-kina.zolin.il] -karbamoil) -2- ( [3- (dimetIl-amlnó) -propil] -karbantoil i -etilén;
1~((4-(3-klór~4~fluor~anilino}~?~kiőr~6~kinazoiinil·]-karbamoi.1) -2- ( [3- (dímetil-amino) -propil] -karbamoil)-etilén;
b- [4- (3-brém-an.í linó) -5-f luor-7- (3-morföIino-pröpoxi) -6-kínazolinílj-akrllamid; és
M- (4- (3~kió.r~4~f Inor-anílinó) -5-fluor-7- (3- (1-imÍdazoliI) -propoxi]-6-kinazoiinxl}-akrilamid.
BIOLÓGIAI ELJÁRÁSOK
Szövettenvesztés
A kísérletekben alkalmazott A43I humán epidermoíd karcinóma sejteket a következő helyről szereztük be: .American Type Culture Collection,· Roekvilie, Maryland, Amerikai Egyesült Államok. A sejteket monorétegekként 10- % magzati bovinszérumot tartalmazó 50:50 térfogatarányú. ΏΜΕΜ. (Duibecco’s modrfied eagle médium)/Fi2 rendszerben tartottuk fenn, A növekedésgátiási vizsgálatokhoz az adott vegyület íö μΐ-es hígításait 24 vájatü ;1,7 χ 1,6 c®, sik fenekű) Llnbro lemezekre helyeztük, majd 2 ml médiumban 2 χ 10 sejtet adtunk a hígításokhoz, A lemezeket párásltott 5:95 térfogatarányú szén-díoxid/levegő atmoszférában 72 órán keresztül. 37 °C~on inkubáltuk. A sejtnövekedést Coulfer
Módéi AM e lek t r on.:. kus sejtszamialo (Coulter Exectron.ícs, Inc,, Hiaieah, Florida, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával végzett sejtszámiálássaí határoztuk meg.
Az epidermális nÖvekedési faktor reeeptor tiroz.in-kinéz tiszti fása
A humán epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kínazt az alábbi módszerrel epidermális növekedési faktor receptort túlexpresszáiö, A431 humán, epldermoid carcinoma sej fékből izoláltuk. A sejteket forgó hengerekben és 10 % magzati borjúszérumot tartalmazó DMEM/P12 (Gibco/BRL) tápközegben tenyésztettük. Kétszeres mennyiségű pufferben hozzávetőleg 10^ sejtet lizáltunk; az alkalmazott puffét a következőket tartalmazta: 20 mM 2~{4~ 2-hidroxi-etil)--l'-pipetazinHj-etánszüifonsav (HEPES) (pH 7,4), 5 mH etiléngllkol-bisz (2“amino-etil)~éter-.i:,27,17f,hrí-tetraecetsav (EGTA), I % Triton X-100, 10 % glicerin, 0,1 mH nátrium-ortovanadát, 5 mM nátrium-fluorid, 4 mM pirofoszfát, 4 mM benzamld, I mM dltiotrelt (ΏΤΤ), 30 pg/ml aprotinin, 40 ug/ml leupeptin és 1 mh fenil~metán.szulfőniI-fluorid (PMSFj . Tíz percen keresztül 25 000 χ g érték mellett végzett centrifugálás után a felüüúszőt egy gyors Sepharose Q oszlopra (Pharmacia Siotech., Inc., Piscataway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) vittük, majd 50 mH Hepes, 10 % glicerin eleggyeí készített 0,1 M nátrium-klorid ~> 0,4 M nátrium-klorid lineáris gradiens alkalmazásával eluáltuk az oszlopot. Az enzimesen akfrakciókat egyesítettük, részietekre
100 °c hőmérsékleten tároltuk. A fibroblaszt növekedési faktor (EGER) a vériemezke-eredetű növekedési faktor (PDGE), az inzulin és c-src tírozin-kinázokat a szakterületen jól. ismert eljárások alkalmazásával nyertük {lásd például: fry et ai., !f Strstegiea Bor The Giaco’/ery 0/ Hővel Tyroaine Binase Inhibitora Hith Artioancar· Aotívity'g Anticsncer Dsug Dssigs, 9, 331-351 Π 994) ] . Tlrozin~kinéz vizsgálatok'
Az ICjö meghatározásokhoz, végzett enzimvizsgálatokat 96 vájatú szűrő-lemezeken (Millipore MADW6550, Míll'ipore, Bedford, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok.) , 0, 1 ml ös-sztérfogatbán hajtottuk végre; ez a mennyiség a következőket tartalmazta: 20 mM HEPSS (pH 7,4), 50 μΜ nátrium-vénádét, 40 mM magnéziumΛ '*>·
-klorid, 0,5 gCi {'?)A?P-t tartalmazó 10 ),04 adenozín-trifoszf.át (AT?), 20 poiiglutaminsav/firozin (Sigma Chemical Co.,
St. Louís, Missouri, Amerikai Egyesült Államok), 10 ng EGE receptor t.irozin-kináz és az inhibitor megfelelő hígításai. Az ATP kivételével valamennyi komponenst hozzáadjuk a vajaihoz, • +-Ϋ% ”5 9 & /*· majd a lemezt rázatés közben báljuk. A reakciót a ['ΡΙΑΤΡ hozzáadásával Indítjuk, majd a lemezt 10 percen keresztül 25 °C-on inkubáljuk. A reakciót 0,1 mi 20 tomegá-os trikiór-ecetsav (ICA) hozzáadásával állítjuk le. A szubsztrát precipitáclőjához ?·· * :t legalább 15 nercen keresztül 4 °C hőmérsékleten tartjuk. A vajatokat 0,2 mi trikiór-eoetsavval ötször mossuk, majd Wallac béta plate counter (Wallac, Inc., Gai thersburg, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok) készülékkel meghatározzuk a beépülést. A PDGF,
EGE, inzulin és c-src receptorok intracelluiáris kinéz doménjsinek alkalmazásával végzett vizsgálatokat ugyanúgy hajtottuk végre, aoogyan az tó? receptor eseten, azzaz az ez r. eressel.
181 hogy a reakcióban 10 mM mangán(II}-kloridot is alkalmaztunk.
Western blottino eljárás
A monorétegeket: 0/2 mi forrásban lévő Laesmlí-puffarben (2 3 nátrium-dodecil-szulfát, 5 1 p-merkapto-etanoi, 1-0 % glicerin és 50 mM trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (Tris) , pH 6,3} ii~ zálva, majd a iízátumokat 5 percen keresztül 100 °c-on melegítve extrakinmokat készítettünk. A lizátumban lévő proteineket poiiakrilamid-gélelektroforézíssei elválasztottuk és elektroforetíkus úton nitro-cellulózra vittük át. A membránt 10 mM Tris, pH 7,2, 150 siM/.nátrium-klo-rid, 0,01 % azid (INA) eieggyel egyszer mostuk, majd 5 % bovín-szérwalbumint és 1 % ovalbumint tartalmazó THA-ban egy éjszakán keresztül blokkoltuk. A membránt a antifoszfotirozin antitesttel (OBI, 1 pg/mi biokkolőpuffér) 2 órán keresztül átitattuk, majd egymást követően két alkaiónnal TNA-vai, egyszer 0,05 % Tween-20 detergenst és 0,05 2 Nonidet P-40 detergenst tartalmazó TNA-val, végül ismét kétszer TNA-val mostuk. A membránokat ezt követően 2 órán keresztül 0,1
C a/mi :ein A-t tartalmazó biokkolőpufferben inkából tűk, majd a fentieknek megfelelően ismételten mostuk. Miután a foltok megszáradtak, a membránokat filmkazettába töltöttük, majd 1-7 napon keresztül X-AR röntgensugárfilmre (Eastman Kodak Co., Rochester, New York, NY, Amerikai Egyesült Államok) exponáltuk. A sávintenzitásokat egy Molecular Dynamics iézer-dsnzítométerrei határoztuk meg.
Autófősz forr1a cl os vi zsgáiat
A431 humán epidermoid karc.lhóna sejteket 6 vájatú lemezekben körülbelül 80 3-os konfluencíáig tenyésztettünk, maid 18
órán keresztül szérummentes médiumban ínkubáltünk. A sejteket két párhuzamos kísérletben az inhibitorként tesztelendő adott vegyület különböző koncentrációival 15 percen keresztül reagálta ttuk. Ért követően a sejteket 5 percen keresztül 100 ng/ml EGE-fel stimuláltuk, majd a Western blotting eljárásnál Ismertetett módon extraktumokst készítettünk,
Irreverzibiíitási teszt
A431 humán epidermoíd karcinóma sejteket 6 vájatú lemezekben körülbelül 80 %-os konfluenciáíg tenyésztettünk, majd 18 órán keresztül szérummentes médiumban inkubáltunk, A sejteket két párhuzamos kísérletben az irreverzibilis inhibitorként tesztelendő adott vegyület 2 μΜ koncentrációjával egy vagy két órán keresztül reagáltattuk. A két párhuzamos .kísérlet egyikében a sejteket 5 percen keresztül 100 ng/ml EGE-fel stimuláltuk, majd a Western blotting eijárásnál ismertetett módon extraktumokat készítettünk. A másik kísérletben a sejteket a vegyületet nem tartalmazó, meleg szérnmmentes médiummal mostuk, 2 órán. keresztül inkubsituk, ismét mostuk, további 2 órán át ínkubáituk, újra. mostuk, majd 4 órán keresztül ínkubáituk. Ezeket a sejteket ezt követően az első kísérlet sejtjeihez hasonlóan EGF-fel. .stimuláltuk, majd extraktumokst készítettünk.
Eredmények
Az I . táblázat első oszlopa a különböző vegyületeknek az izolált EGE receptor tirozin-kínáz gátlásában mért T.C50 értékeit mutatja be, mis a második oszlop a különböző vegyületeknek az A431. sejtekben lévő EGE receptor EGE-stimulált autót oszt őriláciőjának gátlásában mért IC50 értékelt mutatja be. A legtöbb ·> -X találmány szerinti vegyület kis nanomoláris vagy szubnanomoláris potenciával gátolta az izolált enzimet, illetve kis nanomoláris potenciával rendelkenett a celluiáris autöfoszforiláciö gátlásában. A 2. táblázat azt mutatja be, hogy az Ά431 sejtek mii yen mértékben képesek visszanyerni az E'GF receptor autofoszforilációs aktivitásukat az enzimnek a vegyületekkei végzett teljes szuppresszálása, majd a vegyületeknek a médiumból történő eltávolítása után, A sejtextraktumok első csoportja (2. oszlop) azt mutatja, hogy számos tesztelt vegyület a kezdeti kétórás inkubálás után teljesen szuppresszálta az EGF receptor autofoszforiláciőt. A 2u táblázat 3. oszlopa az SSF receptor autofoszforilácíós aktivitásnak az eljárásokban ismertetett mosások és vegyületmentes médiumban végzett irxkubálás utáni százalékos visszatérését ábrázolja. Az említett kezelés után a vegyületek közül legalább harminc 50 %-os vagy nagyobb mértékben gátolta a klnáz aktivitást, míg legalább 23 vegyület 90-100 %~ bán gátolta az eredeti ensimaktivitást. Az további tesztelt vegyületekkei kezelt sejtek 86-100 %-ban nyerték vissza az EGF-függő autofoszforiláciős aktivitásukat. Az inkubációs idő változtatásával végrehajtott reverzíbilátásí vizsgálatok ezenkívül azt mutatják, hogy az aktivitás 50 %-os visszatéréshez szükséges idő 21 óra volt (3, táblázat). Az ícreverzibílis kölcsönhatáshoz szükséges specifikus oldailánc-kovetsiményeket támasztja alá az a tény, hogy a 9. példa szerinti vegyület, amely a 3. példa szerinti vegyület rendkívül közeli analógja és az enzimmel szemben azonos hatékonyságú inhibitor aktivitást mutat, tökéletesen reverzibilis volt. Az oldalláncban lévő konjuoált al·; ·<·.'·! ·?
184 kénre vonatkozó követelményt igazolja ezenkívül a 3, és 11. példa szerinti vegyületeknek a 17, és 28. példa szerinti telített analógjaikkal történő összehasonlítása is. Ezekben az esetekben a vegyüietek mindegyike hasonló hatékonyságot matat az izolált enzimmel szemben, illetve a vegyüietek nem jól differenciálódnak az autofoszforíláciös vizsgálatban, viszont a 17. és 18. példa szerinti vegyüietek a 8 órás kimosás végén nem mutatnak inhibitor hatást, ugyanakkor azonban a 3. és a 11. példa szerinti vegyület 89 %-os, illetve 100 %-os mértékben gátolja az enzimet.
A 4, táblázat azt mutatja, hogy a 3. példa szerinti vegyület az egyéb tirozin-kináz enzimekkel ellentétben, igen nagy spécifitást mutat az EGE receptor tirozin-kináz iránt, illetve a táblázat azt is jelzi, fogy a 3. példa szerinti vegyülétben lévő aktív oldal lánc néz: láp megkülönböztetés nélkül kölcsönhatásba más enzimekkel.
Végül a 3. példa szerinti vegyület esetén azt is megvizsgáltuk, hogy a vegyület milyen mértékben képes gátolni az A431 humán epidermoid karcinőma sejtek proliferációját. A. vizsgálat során nyert 0,30 ±. 0,09 mikromol tartományba eső ICso érték azt jelzi, hogy a vegyület alkalmas a turaornövekedés leállítására.
Az irreverzibilis inhibitorok tulajdonságai igen előnyösek, ítivel segítséget nyújthatnak a rövid plazma felezési idővel kapcsolatos problémák elkerüléséhez vagy megoldásához és/~ vagy a targetjeik prolongált szuppresszíójával kapcsolatos követelmények teljesítéséhez. Egy irreverzibilis inhibitor megfelelő dözisü egyetlen boiusz injekciója is elegendő lehet a tar-
get aktivitásának a megszüntetéséhez, illetve az említett aktivitás visszatérése a target re-szintézisének sebességétől függhet. Mivel ismert, hogy az A.421 sejtekben az EGF receptor ciklusának félideje 20 óra, egy inhibitor napi egy vagy két beadás esetén is szuppresszálva tarthatja a receptort. Ily módon szükségtelenné válik a többszörös injekciózás, illetve elkerülhető a2 infúzió vagy az ozmotikus pumpa alkalmazása. Egy másik megközelítés értelmében lehetővé válik, hogy egy irreverzibilis inhibitor többszörös vagy folyamatos kezelésben történő alkalmazása esetén kisebb dózisokkal, is megfelelő eredményt érjünk el, ugyanakkor egyensúlyi kötési körülmények között a receptor a k t i v i t á s a t o vá bb i a k b an n em ma rád r ep résszilt.
TÁBLÁZA?
A VEGYÜLETEK lG-j0 ÉRTÉKEI IZOLÁLT EGER K1NÁZ AKTIVITÁS ÉS EGER AyTOFOSZEORILÁClő ESETÉN A4 31 SEJTEKBEN
173
~ j P w: __
1. TÁBLÁZAT (folytatá S 1
A VEGYÜLETEK IC53 ÉRTÉKEI IZOLÁLT EGER KI iNAZ; Αί\ Z .1. V .1 iZ.Z JÁZ?.· .h.'A.Pt\
ALT0E0S2E0R1LÁC1Ő ESETÉN A4 31 SEJTEKBEN
; j EGFR tirozin-kináz. ;! : ί í Aubofoszforiláció 1
ΐ Példa ) IC 50 ) IC50 í
1 Í <nM} í <nM> j
43. 1 1,4
j 44, j 21 | 8
1 45. | 1,6 [ 1039 Ι
) 46. | 1,2 ! 120 1
1 47* | 2,7 1 ϋ
j-----------------—f----------------------—|-- --------------------1
1 48, [ 1,1 27 1
3--ϊ........ - --j- ----------1
| 49. j 4,2 |
I 50. I 0,5
1 51. | 9,1 ·> 1
I 52. j 0,63 1 Ü /* ·. 8 <j V
1 53. 0,81 52 1
1 54, j 2,4 103
j--ΰ--------------------1---------- -----------------1
I 55^ 0,37
í 1 56. 0,4 4 58
il 57 · í °<ii3 1 >500 j
( 58» | 124 ) /.... [
j: .............................................. ................... ................. ·
2. TÁBLÁZAT
AZ EOF RECEPTOR AUTCFO3ZFÓR2LÁCIŐS AKTIVITÁS VISSZANTERÉSE A4 3I
SEJTEKBEN 2 μΜ INHIBITOR HATÁSA UTÁN
Példa %-os kontroll 2 órás inkubálás után %-qs kontroll 3 órás, hatóanyag- -mentes médiumban végzett inkubálás után Irreverí z ibi11s
2. 0 92 i
3. 1 13 4-
4. 55 98 -
5. -
6.
7* ...
8 Λ 0· 95 -
9. 0 99 i
11* 0 0
12* 85 100 -
13. 1 90
14. 0 50 -f-
15. ö 35
1 16. 30 8 5 -
17* : 9 100
18. 0 0 ....................................
ϊ ο Ω
cn r< 'η y <? ή »*< / ·£ ,χ 7 \ ν ·{·· -χ *,Ζ < J. ( L 0 .;. / <.. 3 Ζ <3Α ;F RECEPTOR AUTOEOSZéORIIAOIOS AKTIVITÁS VISSZANYERÉSE A43I
SEJTEKBEN 2 uM INHIBITOR HATÁSA UTÁN
%-os kontroll j 5 órás, hatóanyag- J
-mentes médiumban í Irreverízibilís }
végzett inkubálás után
Ji 3^7 j Λ } \Z ! 0
38. | o i n i
í í :· í 39, 0 30 1
I 40
43.
................. L_ n : V : Q -- | +
13 | 42 i J
47 - o I. 2 6 í: 4- 1
i 48. | i 7 9
L ------- 3 -—
i
- TÁBLÁZAT (folytatás)
AZ EOF RECEPTOR AUTOFOSZFORILACXŐS AKTIVITÁS VISSZANYERÉSE A4 3T
SEJTEKBEN 2 aM INHIBITOR HATÁSA UTÁN
Példa j %-os kontroll í 2 órás inkubálás i után %-os kontroll 8 órás, hatóanyag- -mentes médiumban végzett inkubálás után L. . r*..................................—..........r ΐ 1rreveriz ibi1is
51. 12 32 + j
52. 0 y ...j
53. í 0 o íi
54 . o 8 ---g
55* : 32 32 t‘ j
56. 0 0: + s
57 . 43 39 1 i
58 .......A....... S 1 ! 95 j 1
3. TÁBLÁZAT
AZ EGE RECEPTOR AÜIOFGSZFGRILÁC1Ó GÁTLÁSÁNAK REVERZIBILITÁSA.
ÓRÁN ÁT 2 uM 3, PÉLDA. FAGY 9. PÉLDA SZERINTI VBGYÜLETTEL
MINT INHIBITORRAL VÉGZETT KEZELÉS UTÁN
Az autofószforilácíó Idő a hatóanyag - j %-os gátlása: mentes médiumban | 3. példa szerinti (óra) vegyület Az autofoszfőriláció %-os gátlása: 9. példa szerinti vegyület
ö 0 ) 4
4 12 24
8 23
23 54 1 10Q 1
4. TÁBLÁZAT
A 3. PÉLDA. SZERINTI VEGYÜLET KÜLÖNBÖZŐ TIRO2IN-KÍNÁZOKRA GYAKOROLT HATÁSÁNAK IC50 ÉRTÉKE InPU
j EGER C-SRC Inzulin PDGF .................“Ί FGF1 j
I 0.,30 >2500 >50000 >50000 >50000
In vivő adatok
18-20 grammos nőstény csupasz egerekbe (NCr nu/su, Taconic Faras! a 0. napon a jobb hónaljba szubkutan körülbelül 30 mg tumorfragmentuifiot imptantéltünk. A vizsgálatban alkalmazott tumór egy olyan N1.H 3T3 fibroblaszt volt, amelyet a h-EGF receptorral transzf ektáltunk (Decker et a 1., J. Bros. Chem., 265,
7009-7015 (1990)]. Ez a modell igen erősen tumorképző, 100 %-os eredményt biztosít és méretét két napnál röv.idebb idő alatt megkétszerezi. A 3. példa szerinti vegyületet a 3. naptól a 7. napig minden 12 órában, összesen 10 injekcióval intraperitonealísan adtuk be (5 egér/csoport) . A vivő anyag 50 náí. laktát-pufferrel. (pH 4,0) készített 6 %-os 7, 7-dimefii-acetamid-oidat volt. A tumorméreteket hetente három alkalommal rögzítettük, amelynek során megmértük az egyedi tumorok hosszúságát és szélességét, majd az (a χ bd/2 képletnek megfelelően — amelyben a ás b a tumor hosszúságát és szélességét jelenti — kiszámítottuk a fcum-or milligrammokban kifejezett tömegét. A megadott mérési napokon a kezelt tumorok átlagos tumorméretét összehasonlítva a kontroll tumorok átlgos méretével, meghatároztuk a százalékos T/C {kezelt/kcntroil) értéket.
A kísérlet 7., 1: 0. és 1. 2. napján végzett .
rint a 100 és· a 3 0 mg/ kg/ 'injekció dózissal
mindkét esetben 40-50 %-kal gátolta a tumornöv
kor a 10 és 3 mg /kg/í; nj ekeid dózisoknál nem ta^
< é u z e 11 k e z e 1 é s vitást. Az előbbi dózisok egyikénél sem észleltünk testtömegveszteséget, elhullást vagy más toxikus tünetet.
T/C
További in vivő teszt
Az előbbiekhez hasonlóan, azonban. csoportonként hat egerét alkalmazva, számos vegyületet teszteltünk különféle tumor xenonra ttokkal szemben. Erek a tumor xenogrsftofc a következőket foglalták magukban.: a fentiekben ismertetett h-EGF receptor transzfaktáit NIK 3T3-transzfektált fibroblaszfc modell; az SGf receptort súlyosan tálexpresszálo A431 humán epidermoid karcinőma; az MCF? humán emlokareinoma, amely érzékeny az EGE receptor Inhibitorokra, és amelyekről ismert, hogy EGE receptort, erbB-2-t és erbB-3-at expresszál; az SK-OV-3 humán petefészekamely erősen tői. expresszál ja az erbB-2-t; az AH-125
- Karca nőm;
tus sejtes cucorak, amely turexpresszaiya az uCF receptort; lamint a patkány/egér (murimé} I6/c emio adenokarcinőma.
.3, példa
EGER. tumor ι ne
I.P adagolás naponta kétszer a 3. naptól a 7. napig:
0100 mg/kg 4 napos növekedés késleltetést eredményezett. 030 mg/kg 2,5 napos növekedés késleltetést eredményeset!
I? adagolás naponta kétszer az 1. naptól a 13- napig:
8300 mg/kg esetén nincs aktivitás.
8190 és 120 mg/kg 1 napos növekedés késleltetést eredményezett.
075 mg/kg 5 napos növekedés késleltetést eredményezett 217 példa
MCE-7 tumor
IP adagolás naponta kétszer az 1-5., 3-12., .15-19, napon: 847 mg/kg 17,4 napos növekedés késleltetés.
828 mg/kg 22,9 napos növekedés késleltetés·.
Patkány/egér (rnnrlne) „16/c emlő adenokarolnéma
Naponta kétszer 120 mg/kg dózisig inaktív.
EGER tumor
IP adagolás naponta kétszer 14 napon keresztül:
875 mg/kg 3,7 napos növekedés késleltetés.
847 mg/kg 3,6 napos növekedés késleltetés.
829 mg/kg 2,3 napos növekedés késleltetés.
.@18 mg/kg 1,8 napos növekedés késleltetés.
@150 mg/kg toxikus.
875 mg/kg toxikus.
IP adagolás naponta kétszer a 3-7 són , Ϊ0-14., 17-21., 24-28
875 mg/kg 19,9,.naoos növekedés késleltetés.
8150 mg/kg toxikus.
IP adagolás naponta egyszer a 3-17. napon:
075 mg/kcr 11/7 napos növekedés késleltetés.
IP adagolás naponta egyszer a 3-7., 10-14», 17-21.. napon:
875 mg/kg 5,3 napos növekedés késleltetés.
@150 mg7kg toxikus.
A 4 31 tumor
IP adagolás naponta kétszer a 7-11., 4-13, 21-25. napon:
$28 mg/kg 28,2 napos növekedés késleltetés.
PC adagolás naponta kétszer a 3-7., 10-14», 17-21., 24-28. napon :
$.2ÜO mg/kg 3,5 napos növekedés késleltetés,
0100 mg/kg 2 napos növekedés késietetés.
SK-OV-3 tumor
ID adagolás naponta kétszer a 10-14., 17-21, 24-28, napon:
$30 mg/kg 1,2 napos növekedés késleltetés.
12. példa
EGER tumor
IP adagolás naponta kétszer 14 napon keresztül:
$124 mg/kg 11,8 napos növekedés késleltetés.
$77 mg/kg 7,9 napos növekedés késleltetés.
$48 mg/kg 5,4 napos növekedés késleltetés.
@200 mg/kg toxikus.
SK-öy-3 tumor
ID adagolás naponta kétszer a 10-14., 17-21, 24-28. napon:
@30 mg/kg 1,3 napos növekedés késleltetés.
431 tumor
C~Infúzió (Aizet) a 9-23. r sápon:
§24 mg/kg/nap 14 napos no v ekedé s késleltetés.
§12 mg/kg/nap 15 napos nővekedés késleltetés.
ÍR . pél da adagolás naponta kétszer:
048 mg/kg toxikus.
ER tumor
IP adagolás naponta kétszer 1.4 napon keresztül:
§12,5 mg/kg 16,8 napos növekedés késleltetés. §5,25 mg/kg 9,3 napos növekedés késleltetés.
§25 mg/kg toxikus.
SC-infúzíó (Alset):
§200, 124, 77 és 48 mg/kg/nap toxikus,
AH 1’ — 12 5 t umo r
SC-Infúzió (Alsót) 19-33. napon:
§20, 6 mg/Kg/nap .:0,0 napos növekedés késlel tetés §10,4 mg/kg/nap 9,5 napos növekedés késleltetés. §5,5 mg/kg/nap 9,5 napos növekedés késleltetés.
A431 tumor
SC-
infúzió ( Aizet) 9- 23., 42-56. napú CY *
§48 mg/ kg/nap 55 napos nőve) ?ö.g;a g ké
§24 mg/ kg/nap 60 napos nőve) kedés k'é
§12 mg/ V /V / η Λ *·, 1. M .· iit-Kf-· O ΐ. napos nőve) kedés r- A
rr ? h ttá ! .-S:p
199 @43 mg/kg 10,3
IP adagolás naponta, kétszer ? napon keresztül:
lapos növekedés késleltetés.
IP adagolás naponta kétszer 14 napon keresztül: 825 mg/kg 8,7 napos növekedés késleltetés. 812,5 mg/kg 3,5 napos növekedés késleltetés §50 mg/kg tοχIk us.
8200, 124/ mg/kg/nap toxikus
40. példa
IP adagolás naponta kétszer:
@48 és 20 mg/'kg toxikus.
EGFR tumor
810 és 5 mg/kg naponta kétszer 14 napon ker« hatástalan.
SC-ínfúzió (A.izetí :
@200, 124, 77 és 48 mg/kg/nap toxikus.
sztü *·· S S . /ΌΕ
Pl70léÖt
C SCíLÍí. Tíiálms:

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános: képletü vegyület tO
    N pV X5, (CHlp R1·5 /
    CD amelynek képletében jelentése -D-S-F általános képleté csoport, és 4 -3 3 jelentése -SEJ halogénstom, -OR , -NHR általános képletü csoport vagy hidrogénatom, vagy 4 4. 9 jelentése -SR , -OR, -NHIh általános képletü csoport vagy hidrogénatom, és
    Y jelentése -D-E-E általános ü jelentése oxícsoport,
    Ö'J csoport;
    ΪΟ
    El
    -N~
    P? R pl
    Ϊ
    Rx
    T
    Bt
    -ej?—íjl· H H
    H
    Pl s s*._sy _
    Ό
    Η K
    Γ
    TI
    K H
    T ’ST
    Η , H altalános képletü csoport vagy nincs jelen;
    jelentése karbont!·, szulfonil-, s zu.lf inílesoport vagy
    SS. δ5δ /SE tSköllöC 2ÖÍÖ. nájvs a **♦ ~C~y
    H
    1' R-J
    -CssC-R·' vagy
    H általános képletü csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szulfinii- vagy szálfenilcsoport, akkor E jelentése Η K
    H általános képletü csoporttól elférő;
    azzal a megkötéssel, hogy X jelentése hidrogénatomtól, hidroxicsoporttól vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttől eltér, ha (i) p értéke 0; és (ii) Y jelentése -hfí-CO-F1 általános képletü csoport, ahol
    F^-OsC-íÁ vagy C (R: *) általános képletü csoport, ahol S* hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, fenilcsoport, karhoxiesoport, -1-oxo-(1-6 szénatomon)-aikil- vagy (1-6 szénatomos) -alkcxi-karbonii-csoport; R1' hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiicsoport, R3' hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesöpört, karboxiesoport, 1-6 szénatomos alkcxi-karbonii-csoport, fenilcsoport, -l-oxo-(l-6 szánatomos)-alkil-csoport, -CH-Ülb vagy -CH^CH-(1-6 szénatomos)-alkiicsoport; és (íííi ζ·\ 2Ő és Z egyaránt hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szánatomos aikoxicsoport, nitrocsoport, triflaormetii-csoport, hidroxicsoport, -NHj, ciano02 ί;fc. óyá Ρ990120?
  2. 2 Θ10. májas ♦ ΦΦΦ» vagy alkoxikarbonil-csoport közül van választva;
    R‘ jelentése hidrogén-, halogénatom vagy l-δ szénatomos alkilesöpört;
    2 ? z
    R', FT és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, i~6 szénatomos alkilcsoport, - (CH?) n--N-piperidil,
    - (CH2) n-N-piperazí.nil,
    - (CH?)n~Ni~piparszíni![ Kg- (1-6 szénatomos aikii)],
    - <CH2) β-Ν-pirrolidiniI, - (CH2 ) f5~píriáil,
    -(CH?) Γ:“Ε-?.ο?όοζο1ι1, - (CH2) ί,-imidazoiii ,
    - (CH?) yj-N-mo-rfolino, - (CH2)· n~N—tíomorfolino,
    - (.CH2) n~N-hsxahidroazepinil általános képletű csoport, vagy szabsz ti tűéit. 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek sznbsztltoensei a következő csoportok közül kerülnek kivét iasztásra: hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános képletű csoport, ahol
    A és 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CH?) n-O.H,
    -(CH?)n~N~pxperidil, -(CH2)R-N-piperazinil,
    - (CH?) fi~fh-píperszinII (N4- (1-6 szénatomos aikii) 1 , - (CH2)n~N~pirroii.dinil,
    - (:CH2) n-N-piridÍi, - (CH? ] rí~imidazolii vagy
    - (CH?) n™H-Imidacol11 általános képletű csoport;
    '[ ? ?
    Z' , Z” vagy Z~ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos ciklon 1 ki.lesöpört, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos oikioaikoxlesöpört, nitrocsoport, 1-6 szénatomos perδ δ,696/ΟΕ 9930120? 2010, május > X « V X « « «Λ «« « « £Inor-aikii-csoport, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos· acil-oxi-csoport, amínocsoport,. 1-6 szénatomos alkil~ami.no-csoport, dl (1-6 szénatomos aikil) -amino-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, di(3-8 szénatomos c 1 ki oal k i. 1} -- ami no - cs opo-zt, híd r oxí -roe t i 1 - o sop o r t, 1-6 szánatomos aoílesöpört, cíano-, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkíi-tío-csoport, 1-6 szénatomos alkil-s-zulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-sznifonii-csoport, 3-8 szénatomos oíkioalkii-tio-csoport, 3-8 szénatomos cik.loalki.3-szul fi.nil-osoport, 3-8 szénatomos oikloalkil-sznlfonil-csoport, merZaptocsoport, (1-6 szénatomos aikoxi)-karfconil-csoport, (3-8 szénatomos cikloaikoxi;-karfeoni.I-csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szén-atomos ci.kloalkeniicsoport vagy 2-4 szénatomos alkinílesöpört;
    Fd jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos perfinor-alkil-osoport, 1-6 szénatomos 1, l-d.ifloor-alkil~csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -íCH?)-n-N~piperioil,
    -(CH?) r~ piperezlni1, -(CH?) n~ N2-piperaziní 1 [tb - d (-6 szénatomos aikil)] -(CH2) n~ li - p 1 r r ο 11 d 1 n 11, - (C i 3p)R-piridii, -(CH?) fi” -N-imidazoiii., - (CH?; i n-N~.mor.f oli.no f (CH2) n” -N-t iomorf dl ino általános képletű csoport,
    vlnílcsoport, 2-(1-6 szénatomos aikil)-vinil-csoport,
    - (CH2 ) n-d~hexahidroazepiní 1, - (0¾ ) n~NK;>,
    - (CHg) η-ΝΗ-Π-6 szénatomos alkíl),
    -(CHg)n-N-(1-6 szénatomos aikil)? általános képletű csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-aikiI-csoport,
    204
    66.696/üt 9990120
    701//. B'iájus karboxicsoport, (1 — 6 szénatomos alkoxi)-karbont!-csoport., A?—.(1—6 szénatomos alkil) -ksrbamoii-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a .szubsztituált feni lesöpört egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, egymástól függetlenül 2“', ssubsztitnenssel vagy egy vagy több nitrogén-, oxigén-,· kén- vagy .fősz fór atomot tartalmazó monoéi klus-os aromás gyűrűt tartalmazó heteroaril-C'Soporttai , és az R” jelentésében szereplő valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben hidroxi-, aminocsoporttal vagy -NAB általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol A és B jelentése a fentiekben meghatározott;
    R° jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3'u jelentése hidrogén- vagy haiogénatom; n értéke I, 2, 3 vagy 4; és p értéke 0 vagy 1 — és győgyászatilag elfogadható sói.
    : 2
    2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2 és 2
    Λ jelentése hidrogénatom, és 2 jelentése haiogénatom.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2~ jelentése brómatom..
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben a brómatom a fenilcsoport 3-as vagy meta-helyzetében van.
  5. 5. Egy .1. igénypont szerinti vegyület, amelyben 2b jelencl tése hidrogénatom, 2'“ jelentése fluorafom, és 2 jelentése klóratom.
    öó . » Vö; GS ΐ 2 0 7
    22 it. május *< Λ
    V***
  6. 6, Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben a fluoratom a .fenilcsoport 4~es helyzetében, és a klóratom a feniicsoport 3-as helyzetében van.
    ?. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentéR2O CHR5 1 11 .1 se -N-u-C-ft'*’ általános képleté csoport, és Y jelentess hiároratom, vagy X jelentése hidrogénatom, és Y jelentése
    RO CHE'·
    U I ,
    -J3-C-C-R·* általános képlett csoport.
    81 Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -D-E-F általános képletű csoport, és -D-E-E jelsütése
    R2O R1 R~'
    R2 O R1 R5
    E2O P? R5
    -N-C-C™CK
    -N-S-C—CH o
    R-P-C^CR
    ORZ általános képleté csoport,
    9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -D-E-F általános képleté csoport, és -D-E-F jelentése
    R2 0 R R5 li 1 I I
    -H-e-c-cK 2 0 R1 R5 R2 0 R1 Rb i h I I —p-p-c-CR ί ...
    vaov ORZ
    -b-S-C-CH ii általános képletű csoport, lö. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rz jelentése hidrogénatom.
    11. Egy 9. igénypont szerinti, vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom.
    12. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R‘ jelentése - (Clb) ,-,-morfolino általános képleté csoport.
    66.636/DE 3336/22'
    6662. ixá j us
    13. Egy S·. igénypont szerinti vegyület, amelyben R“ jelentése - (CH2) r;-morfolino általános képietü csoport.
    14. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése karboxi-, (3.--6 szénatomos alko-xi)-karbonil- vagy i-g szénatomon alki/csoport.
    15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -D-S-F általános képietü csoport, es X jelentése
    -0- (CH? 5 s-53orf o.l ino általános képietü csoport.
    16. Egy 1, igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -D-E-E általános képietü csoport, és X jelentése
    -0™ < CH2 ) rj-Ny-piperazinil LN4--{l-ó szénatomos sikál;! általános képietü csoport.
    17. Egy 1. Igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -D-E-E általános képlete csoport, és X jelentése -0- <CH2) n-imidazolil általános képietü. csoport.
    18. Egy {II) általános képietü vegyület
    Q (II) — amelynek képletében
    Q jelentése általános^ képietü csoport;
    X·
    Sö . ο V 6 / Γ.Ο.· ?SSöt20“ .2.010. május p értéke 0 vagy 1;
    X jelentése -D-E-F általános képletű csoport, és ¥ jelentése ~SR', -OP,\ -NHR^ általános képleté csoport hidrogénatom, vagy
    4 <· 3
    X jelentése ~SR , ~OR', -RHR általános képletű csoport vagy hidrogénatom, és ¥ jelentése -D-S-F általános képleté csoport;
    D jelentése oxicsoport, vagy
    R2 1 Ό Pb í y? Pb í »2 f T H -N—N·- , Ώ 2 f p-p } -y- O.. ‘Γι' í K f I -N—O-- f ·: : Η Η , • H , Η' Η , ! ! Η H
    y y
    -°y- -sy
    Η , H általános képletű csoport vagy nincs jelen;
    S jelentése karboné.!--, szulfonii-, szültÍnilesoport vagy O
    OR4* általános képleté csoport;
    F jelentése ijbyP E1 ip
    -c-φ ~c-c~c :H f -csC-R-* vagy & általános képleté csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szuifi.ni.l~ vagy szolfonílesöpört, akkor jelentése K H ‘íOS képleté csoporttól eltérő;
    R1' jelentése hidrogén-, haiogenatom vagy 1-6 szénatomos aléS .. SS 1/ DE 9990120 20!ö. raúj-ss kilesöpört;
    ? 3 2
    R“, R ss R' jelentése egymástól függetlenül Hidrogénatom, 1.-6 szénatomos alkiicsoport, -(CHy)n~N~pipsridii,
    - (CH;?) pj-N-piperazinil,
    - (CHg) n-H?-piperazínil.(Ν<- (1-6 szénatomos alkil) ],
    -(CH?)n~H-pírroiidiníl, -(ϋΚ2)n-piridil,
    - (CH?)n-K-imidazolil, - (CH?) n“inüdazolil,
    - (CH?) fi-R-morfoiino, - (0¾)n'b-tiomorfolino,
    - (CHg) n~íl--hexahidroszepinil általános képletű csoport , vagy sznbsztituáit 1-6 szénatomos alkiicsoport, amelynek szufosztítuensei a következő csoportok közül kerülnek kivéí iasztásra; hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom., 1-6 szénatomos alkiicsoport, -(CH?}n-OH,
    -(0¾} n-d~piperitíil, - (CH?)n~N~piperaziniI,
    - (CH?) ,-,-ΪΑ-piperazinii (N4- (1-6 szénatomos alkil)], -(CH?;n-R-pirroiidinil,
    - (0¾ ?yj-N-piridi 1, - (CR2 · .-f-imidazoiil vagy
    - (CH2)n-h-imidazolii általános képletű csoport; E~, E4, vagy El jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatorzos cikioaikoxicsoport, nítrocsoport, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, htdroxiesoport, 1-6 szénatomos sciI-oxi-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, diíl-6 βδ,é9«/ DE
    9990:.24-7
    Á. ’J Α· * *·»♦·- ** ΦψΚ'Χ A * * >♦ ζ<ζ.ΰ. Ρ >(·; ; y ; ; ; ,* szénatomos alkil) -amino-csoport, 3-8 szénatomos cikioalkii-amino-osoport, dd(3-8 szénatomos cikloalkí1)-amino-csoport, hidroxi-metil-csoport, 1~6 szénatomos acilesöpört, cíano~, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkii-t io-cso-port, 1-6 szénasomos alkll-sznlfinil-csoport, 1-6 szénatomba alkil-szalfonil-csoport, 3-8 szénátomos eikloalkíi-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkü-sznifinil-csoport,
    3-8 szénatomos: cikloalkii-szulfoníi-csoport, merkapfcoosoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (3-8 szénatomba cikioaikoxi)-karbonil-csoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloslkenilosoport vagy 2-4 szénát omos ai ki n alcsoport; s
    R jelentése hidrogén-, halogénérom, 1-6 szénatomos perfluor-alkíl-csoport, 1-6 szénatomos 1,l-dífluor-<1-6 szénatomos} -sikil-csoport,
    1-6 szénatomos alkílcsoport, - (0¾} n-H-piperidii ,
    -(CHg5R-piperazinil,
    - (6¾} n-Ng-piperasínii (Na- (1-6 szén-atomos alkil) (,
    - (CH? ) n-N-pi.rrolidinii, - (6¾) Γι-ρί rid.i'1,
    - {0¾} n-N~imidazoIii, --6¾) n-N-morioirno>
    - (6¾} :-v-b~tiomorfoiino általános képlett csoport, vinil-csoport, 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinil-csoport,
    - (6¾) n-N-hexahídroazepiní I, - (6¾¾-^¾
    -(CH2)n-NH-(1-6 szénatomo s alkil),
    -(CH?)n-N-(1-6 szénatomon alkil)g általános képletö csoport, 1-6 szénatomos l-oxo-alkíl-csoport, karboxicsoporc, (1-6 szénat.omos alkoxi)-karbonil-csoport, « X * ♦ ♦ » **»·*
    66,& 3 6/te 8330120
    2010. ííöj us ν Λ « 9 ♦ » * X ♦ * * > φ * ♦ Α ♦*·** * ♦* ** * *♦ * *
    Ν-/1-6 szénatomos alkii)-karbamoil-csoporf, adott esetben szubsztituált .feniiesoport,. ahol a szubsztituált fenilcsoport egymástól függetlenül egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan E~, E vagy Εσ csoporttal vagy egy vagy több nitrogén-, oxigén-, ken- vagy f oszforatoaot tartalmazó aromás monocikiusos gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoporttai szubsztituált, és valamennyi 1-6 szénatomos aikilosoport adott esetben hidroxi-, aminoosoporttal vagy -NA3 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol. A és 8 jelentése a fentiekben meghatározott;
    R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilosoport;
    és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 — és gyógyászatilag elfogadható sói.
    19. £gy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben E és E~ jelentése hidrogénatom, és E jelentése halogénetom.
    20. Sgy 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben a halogén a t om b r óma t o m,
    21. Sgy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben a brómat om a feniiesoport 3-a.s vagy mef a-helyzotéfcen van.
    22. Egy (11) általános képletű vegyület <ΧΣ) fc 6. 6 3 11 DE EDC01200 2010. ítiáj u s aae1ynek képletében entese es X
    R2 0 R1 R5 (B) vagy Q
    SS Λ ?2 λ »1 ώ«5
    -így l2 1 ! :!
    II o
    >X «5 és ahol
    P
    R' értéke 0 vagy 1;
    jelentése hidrogén-, halogénatom vagy 1-6 szénatomos al· kilesöpört;
    hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    - (CH?) r,~h~piperidil, - (CH?) ^-N-piperatínil, ~ Í*M“ (t-6 széna tomos alkil) ] , ~ (CH1 f η~Ν~Ρ^ΪΟ·'·ί^η11, - (CH?) rj-piridil,
    3¾ . 6 & <5 SE: EsGG rZöG ÉGIG.. május
    X X' *4«* «« «44« 4* « 4**»
    X * * 4 * > 4 <
    4 < 4 **»:*· 4 * * 4- 4 # 4 * XX*» *
    4 » XX « 4 4 X X
    - il h y ; r ·· ü -1 m i d a z ο 1.:. 1, C1 m r , ~ (CHj) n-N-mor f ο 1 íno, -jCi-íg) amorf oiino, ~ (CH?) jx-ü-hexahidroa.zepinil általános képietü csoport, vagy sznbsztituált 1-6 szénatomos alkil .csoport, amelynek.
    szubsztltuensei a következő csoportok közül kerülnek kiváA
    I lasztásra: hidroxi-, amino-csoport vagy -N-B általános képietü csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilesoport, - (CH?.) o~OH, (ÓH? ) jv-N-piperiöil, - (mily ) ^-ü-piperazinl 1,
    - (IH?)n-M; -piperazinll[Nz-<1-6 szénatomos alkil) > , - (CHy)r,“N-pírrolid.í.nil,
    -CCHy/a-N~piritíil, -íCH2)n-imidazolil vagy
    - ϊ CH2) n-N-ímidazoiil. általános képleté csoport;
    l ? <
    & , E“ vagy Fi jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, 3-8 szénatomos cikloalkllcsoport, 1-6 szénatomos aikozíosoport, 3-3 szénatomot cikioalkoxicsoport, níirocsoport, 1-6 szánatomos periluor-alkí1-csoport, hidroxiesoport, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, aminoosoport, 1-6 szánatomos alkil-amino-csoport, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, 3-8 szánatomos cikloalkil-amino-osoport, di{3-3 szénatomos cikloalkíi)-amino-csoport, hidroxi-metil-csoport, 1-6 szénatomos aciicsoport, ciano-, azídocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos slkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfouil-osoport, 3-8 szénatomos cikioalkilδ δ , δ 1 6 / <5:Ζ
    201 δ. ííIqüs * ΦΦΧΛ «« *ΧΦΦ ♦» Φ ** ΦΦΧ φ « Φ Φ * φ 4. φ » Φ * Φ * Φ * * * > Φ Φ φ Φ »*#* *
    ΦΦΦ 0» „ φφ « * * * βφ
    -tío-csoport, 3--8 szénatomos cikloalki 1-szul.f.inil-csoport, 3-8 szénatomos cikloaikil-szulfonii-esoport, merkaptocsoport, (l-β szénatomos alkoxi>-karbon!1-csoport, (3-S szénatomos cikloalkoxi> --karbonii-csoport, 2-4 szénatomos alkeni lesöpört, 4-8 szénatomos- cikloalkeniics-oport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport; és
    R~ jelentése hidrogén-,· haiogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport,· l-δ szénatomos 1,1-difluor-alkíi-csoport,
    I- 6 -szénatomos alkilcsoport, - db' rí-K-plperidii,
    - (CHj) n-pipararir.il,
    - · ;;-N]-piporcclcil kH-(1--6 szénatomos alkil i j ,
    - (CH2) r.~S-pirrolidinil, ~ (6¾)n-piridii,
    -(CH2?β-b-imidazoiil, ~ (Cn2 > n-N~morfolino,
    - (0¾} rs~N-tiomorf oiino általános képletű csoport, vlnilosoport, 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinil-csoport,
    - (6¾} n~N~hexahidröazep-inil, - ( CH? íj-v'NH- (1-6 szénatomos: alkil),
    - (CHj} n-N~ (1-6 szénatomos alkil::? általános képlete csoport, 1-6 szénatomos l-oxo-alkii-csoport, karboxiesoporfc, (1-6 szénatomos alkcxi)·-kar.bon.il-csoport,
    II- (1--6 szénatomos alkil5'-karbamoil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol. a szubsztituált fenilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan EA, S2, E3 csoporttal vagy egy vagy több nitrogén-, oxigén-, kénvagy foszfor atomot tartalmazó aromás monociklusos gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoporttal .szubsztituált, és valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben
    214
    S6.ΙΡΡ/ΟΖ SSASlSöS 2010 . .siá 'í ss * ««*« ««χΐφ. χχ χ .♦«* *♦ ♦ X ♦ X « « X * «' « « »♦*♦·* * * * * ♦ « X » «. «Φ«Χ ·* **» «« ♦♦ « v.v. ♦ * es hidroxi-, aminocsoporttal vagy -HAB általános -képletö csoporttal szubsztituált, ahol A és 8 jelentése a fentiekben meghatározott;
    jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatornos. alkilosoport;
    és értéke 1, 2, 3 vagy 4 — gyógyászatllag elfogadható sói.
    23. Egy 18. igénypont szerinti vegyü let
    R^ 0 R1 R~
    -~R-~C-C=CH általános képletö csoport, és Y hidrogénatom.
    24. Egy (III) általános képletö vegyölet
    BN £111} ahol Q: jelenté;
    66.6 91/ SE E 9 9012 0'? tütü. jsáíus * *** * »A #♦*« *·♦ X ♦·«' * * ♦ < * Φ » * X X « * * * * * Φ * Φ X A X * ♦ * *·*»* Φ «φφ «Α ψ» A a « vagy értéke G vagy 1;
    általános képletű csoport;
    jelentése -Ö-E-F általános képletű csoport,· és 4 4 3 jelentése ~'S'R , -OR‘, -NHR' általános képletű csoport vagy hidrogénatom, vagy
    4 4 <
    jelentése -SE', -Oh', ~N.HR' általános képleté csoport vagy hidrogénatom,, és jelentése -0-E-F általános képletű csoport;
    jelentése oxicsoport.
    Pd
    Pt
    R2 H
    -NR2 H
    Η . -N—N-, -N—Ο-, Η H rr -n
    Η H f f
    O-Cáltalános képletű csoport vagy nincs jelen;
    .p.
    •s jelentése karbonil-, szültonilesoport vagy GR általános képletű c s op o r t;· jelentése .3¼5
    E Es ~C=
    -C-O
    H f -C»C~R“ vagy H általános képletű csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy ha E jelentése szu.lfi.nil- vagy szül65 6/OE
    0999130 2?910. oá j ó s
    Η H
    -Οfonilcsoport, akkor D jelentése
    H általános képletö csoporttól eltérő;
    R'1 jelentése hidrogén-, halogénatom vagy 1-6 szénatomos al- szénatomos alkilcsoport, - (CH^jn-N-piperldil,
    - (ÜH? > R-N-plperarini 1,
    - (CHg) n~Ni“piperatiníl3 dg- (1-6 szénatomos al ki 1) ] ,
    - vCtb i n-k~pirrolidinilf - (CH2j n-piridii,
    -<CHv;n-M-ímidacoii1, -{CH^ )R~imídacol11,
    - í pögj R-S-morfoiino, -(Cüy/R-d-tiomorfolino,
    - ((¾ ; n-N-hexahidroazepinÍi általános képletü csoport, vagy szubsztituáit 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek szubsztitnensei a következő csoportok közül kerülnek kiválasztásra: hidroxi-, amlnocsoport vagy -N-B általános képletö csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól föggetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkílesöpört, -(CHo)n-0H,
    - íOb} n~h~piperidil, - (CHrj n“d”píperazinil,
    - (CH2?r“Ni-píperazluil{N4-(1-6 szénatomos alkil] j , - (Ckv) n”lk-pirrolidinil,
    -íCH2}n~N~piridil, - (CB?)n-imldazoiil vagy
    - (CH?) n“N~íriidazolii általános képletö csoport;
    2 2 vagy E' jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6
    -y\ .é 9 fe/DE 901207 ooiο, »33us »; j » j * ♦ 94 4 4 4 4 **X* « »*» #·» ·*·# ♦ XX * « szénatomom alkilcsoport, 3--8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8. szénatomos cikioalkoxicsopoxt, nítroosoport, 1-6 szénatomos partluor-alkil—csoport, hídroxicsoport, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, aminocsoport, 1-6 szánatomos alkii-amino-csoport, dl(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, 3-8 szénatomos cíkioalkii-smino-csoport ,· di(3~3 szánatomos cikloalkil)-arnino-csoport, hidroxi-matil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, ciano-, azidocsoport, 1-6 szénatomos alki1-tío-csoport1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-6 szénatomom alkil-szu.'lfon.il.-c.soport,. 3-8 szénatomos cikloalkil-tío-csoport, 3-8 szénatomos cikioaikil-szulfinil-cscport, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfonil-osoport, merkaptocso port, (1-6 szénatomos alkoxi)-karfeonil-csoport, (.3-8 szénatomos cikloalkoxil-karbon!l-csoport, 2-4 szénatomos alkenílcsoport, 4-8 szénatomos cíkloalkcnilesöpört vagy 2-4 szénatomos aikiniiosoport;
    FT jelentése hidrogén-, balogénatom, 1-6 szénatomos perfluor-alkii-csoport, 1-6 szénatomos 1,1-dif luor-alk.il-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CBg}r~N~píperiáii,
    -(CH?)n~piperaziníi,
    -(CHz)η-Ν]-piperazinilÍM4-(1-6 szénatomos alkil)1,
    - (CH? ) n~h“pirrolídinii, - (CHg) ..-píridíi , “ (-H2) r:-N~imidazcii 1, - (CHg :n-N-morfolino,
    - (Cff?) n-h-~tiomorfolino általános képletü csoport, vinilcsoport, 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinil-csoport,
    - (Cég) rj-N-hexahidroazepinii, - (CH?) ♦ Φ«φφ φ φφ* φ·* φ: ««(
    Φ * » Φ X Φ ♦ ♦ * » Φ * «
    Φ J» * * « ΧΦΦΦ Kf φφ φ »« * φ port, 1-6 szénatomos i-oxo-aikil-csoport, karboxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi);-karbonil-csoport, .h-íl-6 szénatomos alkil)-karbamoii-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztítuált 2, 2, 2J csoporttal, vagy agy vagy több nitrogén-, oxigén-, kén- vagy foszforatomot tartalmazó monociklusos, aromás gyűrűt tartalmazó heteroarilcsoportÜli t é s 1 ~ 6 s ζέπ-sboirqí? 31 ki lesooorL 3 előbb esetben hidroxi-, ariinocsoporttal vagy -RAB általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol A és δ jelentése a fentiekben meghatározott ? jelentése hidrogénatom •6 szénatomos alkilcsoport;
    és győgyászatilag elfogadható sóik.
    tor u ••ieuentes
    65.6 56/ΟΕ
    SS 5 0 Üt ít? -> 7 O 50ÍQ. Eitju •5 ♦ ♦ * ·♦ ♦ φ Φ X » ♦ .« ♦ ** tr» » ♦ « «· * '* > V » ♦' * ♦· * « 4> 4> d d> * ♦ ♦ ♦ * 26. Egy 24. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése H / ί?* 1Λ / / \\ A f H dw · 27. Egy 2 5. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése ??O R1 R5 8 I l . ~~íf~c~c~ SCH 28 . Egy 2 4 . igénypont szerinti vegyület, ahol E 1 és F/; je-
    leütése hidrogénatom, és EJ brómatom.
    29., Egy 26. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése
    A2 Q R* B5 ί I I ( . .
    30. Gyógyszer kész itmény, arzal jelleiaezre, hogy egy, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
    31. Gyógyszerkészítmény, axuái jsllenezre, hogy egy, a 13-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
    32. Gyógyszer készítmény, azíaijelieneare fogy egy, a 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
    33. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására ,
    34. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek
    ZZÁ
    66, 2 36/.066 2300120? 2022. májas * χχφ. X, .... , X » &...
    I* * » ♦ *♦-»·* * • * * * V >1 V ♦ φ ♦ ♦ »· * χ X -* « β · '** X* ,φχ φ φφ # X az alkalmazása restenosis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    35. Egy IS, igénypont szerinti vegyületnek az alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    38, Egy 18. igénypont szerinti vegyületnek vegyületnek az alkalmazása restsnosís kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    37. A 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításéra.
    38. A 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása restenosís kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    39. Az 1-17. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása tirozin-kinázok irreverzibilis gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
    4-0. Egy 18. igénypont szerinti vegyületnek az alkalmazása tirozin-kinázok irreverzibilis gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    41, A 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása tirozin-kinázok irreverzibilis gátlására szolgáló g y ó g y s ze r ke s2 í traény e1öa11i fcá s ár a.
    42. A következő vegyületek:
    fa-[4- í3-bróm-aüiiíno; -7~k.ina.2olin.il] -akriisavaraid;
    3-{ (4~ (3-bróm-anilino) -7-ki.nazoliní Íj -karbamoil; -akrilsav;
    etí1-3-f[4-(3-brőm-aniiino)-7-fcinezolini1j-karbamoil)-akrilát;
    b6.ö36/CE d 9 Sbb; 3?
    20 20. váj us * «* ** * » * <> ♦ * 0 * » * * 4Í ♦ **' '♦·♦ X»
    - * * X*** « * S « » » » * ♦ * X
    X * « s*«« « * ** * X
    N- (4-<s-bróm-anilinol -7-kinazoliníi] -2-buténsavamid;
    N - [ 4 ~· í 3 ~ me t i 1 - a n i 1 i η o ' — 7 - k i n a z ο 1 ί n i i J - a k r ί 1 s a v am í d;
    N- [4- O-klór-sniiino> -7-kínazolinilj -akrilsavaniid;
    b- [4- (3-bróm-a.n.ilíno) ~7~kinazoiinii 1 -matakríisavamid;
    N~ (4- (3~bróm-aní linó) -7-kinazolinil ] -vinii-szulfons a varród; b~(4 -(d-klbr-anilinoj-6-kinazolinii]-akrilsavamid;
    N- [4-(3-metil~aniiino)-S-kinazoiinil} -akriisavsraid;
    N-H~(3- (trifiaor-metil) -aniiinoj -6-kinazoliRÍl }-akrilsavamid;
    N-[4-(3-brom-anilino)-7-kinazolin!1j-vinil-sznifonsavamid;
    b- [4~ {'3-brőm-a.nilino·) ~G~kinazoiinil] -4,4,4-trif iuor-S-2-baténsavamid;
    b- (4- (3-bróm-anilino) -6-kinazolinilJ -propinsavam.id; b- { 4- (3-bróm-an.i iinoj -pirido [ 4,3-dj pirimidin-7-i 1 j - a kr iIsavami d;
    b~ ί 4 - (3-bróía-anilino) -pirido (.3, i-d] pirimidin-S-ii} ~
    -akrilsavamid;
    N~{ 4- (3-metil-anilinó) -pirido ( 3,i-d] pirimidin-6-ii}-akri1savamid;
    d~ i 4- (3-bróíR-aniiino). -pirido [3, 4-d]pirimidin-6-il}~N~
    -mát i1-ak ri1savám id;
    N-{ 4 - (3-bróia-anilino; -pirido [3, 4-dj pirimidin-6-il} - rne t a k r i I s a várni d;
    N~ { 4 - i 3“br6m~aníiino} -pirido [3, 4-d}pirimidl.n-6-il}-víoil- s ζυ 1 f on s a várni d;
    b - 1 4- \ 3~brbm~aniiin.o) -benzo fbΪ tieno (3,2~d] pirimrdin-8-il } -akrilsavamid;
    6 ί;. 6 3 á 2 Dt BSS&1207 2 Saö. máius:
    * ««X» 90 ♦ » ' ♦·♦ * * * * * * * * * >>
    **· <«H * * » * t » * 9 « * * * » « «*»« ü - ? 4- (3-brőm-ani 1 .ino) -benzo (b] tieno :(.3 , 2-d] piríüúdin-6-ii ) -akriisavamid;
    b~ í 4 - (3-brőm-anilino) -benzo(fejtieno (3,2-d) pírimidin-‘7- ii ) -akriisavamid;
    N- [4- {3-brőm-anilinó) - β-kinazol.iníi j -2,3-bntadíénsavamid;
    N- (4- {3~br0m-ari.ilino) -e-kinazolinil} ~Ef 4~-oxo~2-pe ntén savami.d;
    H-{4- (3-brőm-ani 1 ino; -pirido(3, 4-d|piriniidin-€-ii}-2, 4-pentadién savami d;
    H- < 4- (3-brőm-anilinó) -pirido (3, 4-d) pírimídi.n-6-il) -E-2-boiénsavamid;
    14-(4- ( 3-brőm-aniiino) -pirido (3,4-d]pirimidin-6-il }-fahéj savamid;
    M-(4~(3—bröm-ani1ino)-pirido[3,1-d]pirImidén-S-ÍIi-E,3- k 1 6 r - a k r i 1 s a várni d;
    N~ ( 4- (3-bróm-anilino} -pirido (3, 4-d] pirimidin-S-il) -propins a várni d ?
    N-(4-(3-ki6 r-4-f1uor-aη i i i ηo}-6-kina z ο1in i i)-akri1savamí d;
    és
    4-(3~br6m-anilino)-6-(nini1-szulfonii;-pirido(3,4-d]pl rimádin.
    43. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása psoriasis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    44.. Egy 18, igénypont szerinti vegyületnek az alkalmazása psoriasis: kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításá66.09g/'DS 8330120? 2310 , xaá ix:s »
    ** «
    * »*» *« SS « *
    *« «
    s
    SS s
    s #
    MÍ :»£ ♦
    « *
    *««>«
    45. ügy 24-29, igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása psoriasis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    46. Sgy 1-17, igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
    47. Egy 18. igénypont szerinti vegyületnek az alkalmazása atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására ,
    48. Sgy 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításéra.
    49. Egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása endometriosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    50. Egy 18. igénypont szerinti vegyületnek az alkalmazása endometriosis kezelésére szolgáié gyógyszerkészítmény előállítására .
    51. Egy 24-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása endometriosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    52. A következő, 1., 18. és 24. igénypont szerinti vegyületek:
    1- [4- (3-bróm-aní lino) -β-kirt.azolin.ilJ-2, 5-díoxo-pirroI;
    1— f 4 —(ő-bróm-anilino}- 6-kinazolini1]~l~oxo~2-propán;
    [4- (3-bröm-aniiíno} -6-kinazo-l.inil'j: -akrilát;
    metÍl-N- { 4- (3-brőm-ani.líno} -pirido(3, 4-d] pirimidin-6-il} 6δ.6y 6 ίDK K99012Q7 .2 013. május
    - i? - v í ni. 1 -fos z f ©na® idá t;
    (4 - {3-bróm-aniiino:) ~7~kinazolínil j -akrilát;
    1- (4- {3-bröm-anilino) -6~kin.azolin.il j -2-ozo~3-butén;
    [4-( 3-klór- 4 -tluor-an il í no ] -7 -met őri- 6- ki na zoliníI j -akrilát;
    N- [4- (3-bróm-anilino) -6-kinazoltn.Íi]-2,3~pentadién.savamid N - [ 4 - (3 - b r óm - a n i. 1 i η o) - 6 - k i n a z o i i n i 11 -1; 2 - p r o p a d i é n - i - ί 1 - s .2 u 1 £ ο n s a v a m i d;
    raetil-N- H~ (3-brőm-ani.líno) -6-fcinazolinil } -P~ (1,2-propadienii) -foszf onaraidát;
    N-[I —(3-bröm-anilino)-9H-2,4,9-triaza-7-fluxénii}-akrilsavamid;
    ti- [4- (3-Próm-anilíno) -9Ή-1,3,9-triaz.a-6-flure.nil] ~a kr11savaraid;
    N-(4-(benzii-amino}-6-kínazolinil]-akríisavamid;
    (S) -N- ( 4- f (1-fenil-etil) -amino] -6-k.inazolinii ) —a t r x i s a v ara x d;
    (P) -tf-7 4- [ {.l-fen.il-etilj -arainol -6-kxnazo.lin.il· } -akrilsavamid;
    ti - { 4 - (3 - k 1 6 r - 4 ~ f 1 no r - a n i 1 i η o) ~p i r í d ο í 3, 4 - d j p í ri.rai di n - 6 -ii}-akrilsavaraid?
    N- {4- (3~klór~4~f luor-snilínoj -pirido [3., 4-d] pirxraidín-6-í1;-N-raetii-akrílsavaraid;
    N- i 3”5tlőr~4~f Inor-f onil. > ~b-l 6-(vínii-szulfínil) -p i ri do[3,4- d]p i rimidin-4-i1)-arain; és
    N-(3-bröm-fenil)-N-i 6-ívínil-szolfinil)-pirido[3,4- d] pi.rimídin-4-ii 3 -amin.
    út. é'3 fe/DE S29312Ö
    2010, május ** «
    » ♦
    A « » * * ♦ ♦ ♦ XX
    53. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben S je
    X 3 leütése hidrogénatom, E* jelentése flearatom, és E' jelentés klóratom.
    54. Sgy 53. igénypont szerinti vegyület, amelyben a fluor atom a fenilosoport 4-es helyzetében van, és a klór atom a fe nilesöpört 3-as helyzetében van.
    55. Egy 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben £l je leütése hidrogénatom, E2 jelentése fluoratom., és £J jelentés klőratorz,
    56. Sgy 55. igénypont szerinti vegyület, -amelyben a fluor átom a feniiesoport 1-es helyzetében van, és a klóratom a fe nilesöpört 3-as helyzetében van.
    57. A következő, 1. és 18. igénypont szerinti vegyületek::
    N- {4~ (3-bróm-anilino) --pirido [ 4,3-d j pír imidin ~?~il) -E~ (3-morfoiino-p-ropil)-akrilsavamid;
    K- {'4-(3-bróm-anílinó)-pirido[3, 4-djpirimidin--6-il)-N~(3-mor foiIno-p r opi i)-akrilsavamid;
    N” (4- (3-fcróm~anilíno) -'i-kinazoilní 11 -N~ (3-morfolino-proplli-akrilsavamid;
    K- { 4-d 3-bróm-aní linó) -6- f (3-morfolino-propil) -amíno] -'7-kínazolínil)-akrilsavamid;
    N-[4~(3-bróm-anilino)-7-(3-morfolino-propoxi) — 6~ k i n a ζ ο I i n í i j - a k r i 1 s a v am i d;
    N-{4.....(3-metii-eniiíno)-7-(3-morfolino-propoxi)-8-kinéz o .1 i.n i 3J - a k r i 1 s a vami b;
    N- í 4- f3-metÍi-aniiino) -7- [3- (4-metil-l-piperaz.inil) -propoxi)-S-kinazolinil}-akrilsavamén;
    ö
    S:
    Z <: ύ ΐ?
    * « χ χ * * * V XX * * *
    Κ- ( 4- (.3-forőm-anilino) -7- ί 3 - (4 -met i. 1-1 -piperezinil; -propoxi} -ő-kinazolinii ) -akrilsavamid;
    ü- ( 4 - (3-bröm-anilino) -7- 13- (1-imidazol.il) -propoxi} -6-kinazo.lin.il} -akri Isavamid;
    d-{4- (3-bróm-anílinó) -7- (4- (dimetil-amino· -butoxij -6-ki.nazo-1 in 11} -akrilaavam.id/
    N- [4- (3-hróm-anil.ino) -S-kinazolinil] ~ü~ [ 3-moríolino-propii)-akriIsavamid;
    N~(4-{3-brőm-anilíno)-pirido f 3,4-d]pirimidin-6-11}-M-(2-(dimetil-amino;-etil]-akrilsavamíd;
    d- (4- {.3-bróm-anilino) ~6~k.inazorin.il] -a, 4- (.3- (dimetil-amino)-propoxi]-i-oxo-2-buténsavamid-trisz{trifluor-acetát)? és
    N-Í4- í 3-bróm-anílino; -b-kinazoliní1 ] -2,4-( [3- (dimetil-amino;-propi1]-amino1-4“oxo-2~buténsavemid.
    SS. A következő, 1. és 18, igénypont szerinti vegyületek: N- f 4 - (3-bróín-anilino} -7- {3-morfolino-propoxi) -pirido (3 , 2•-d] p.irimidin~6~ii} -akrilsavamíd;
    1 - { (4 - í 3 ~ k 16 r - 4 - £ .1 u o r -a n i I i no} - 6 - k I na z ο 1 i n 11 j - ka rb amo i 1} -2-{Í3-íáimstíi-amiro)-propílj-karbamoí1j-etilén;
    1-((4- (3-k.lór-4-.f luor-anl linó) -pirido [ 3, 4-d] pirírnidin-6-il}-karbamoíij:-2-{[3-(dimetil-amino)-propii]-karbamoí1i— e t ,i.?. én;
    1- [ í 4- (3-klőr-4-f luor-ani linó·) -pirido [3,4-d] pirim.idín-6-11J - ka rbamo111-2-((3-{1-írnidato111)-propi11-ka ro amo i 1} -etilén;
    S-(4-{3-k1ő r-4-£1ao r-az ílinóJ-p i ridő(3, 4 - d j pi rimi d i n-666.S26/OE
    22727207 ,'.η··; * ..«< ».♦ «... ♦» » ............. / ..· / «« Φ ♦ < Φ « « ♦
    2010, má-jns ....... ί . ί ί ♦’ Ζ ϊ Μ *·♦'♦ Φ* Jí V ν Ι>* ♦
    -iij- i- {4- -- 4,4-di £laor-8-morfoi ino-2-oktén.sav.amid; - í 3 - k 16 r - 4 - f 1 nor - an i 1 ino i - ρ i r i do ( 3, 4 - d} p 1 r im i d i n - 3 - ” 11 5 - -4,4-difInor-θ- (dimefcí 1-amino) -2-ok.ténsa.vamid; N~{ 4- - ( 3-klór-4-f luor-aniiino} -pirido[3,4-d] pír imidin-6- - il} - ~4,4~di£iuor~7~(ddmefcil-amíno)-2~hepténsavamid; i 4- - {3-klór- 4 -flu.or-anili.no} -pir ido [’3, 4-d] plrímidin-6- -íij- - 4 , 4 - d i f 1 u o r - 7 -mo r f ο 1 í no - 2 - he pt én sa varaid ? N-{4- -{d-klőr-i-fluor-snilino) -pirido [3,4-d}pirimidin-&- -1Π- - β - (d ime t i 1 - ami no} - 2 ~ hex i n s a varai d; N-{4- -(3-klór-4-fluor-anilino)-pirido[3,4-a]pirimiáin--6- -11}- - 6 -sió r f ο 1 i no - .2 - h e x£ n s avarai d; N-í 4- -(3-kiór-4-fluor-anilinó ;-pirido(3,4-á]pirímidin-6- -11}- -7-(dimetil-amino). ~2-bepti.nsavamid; N- { 4- - }3-ki6r~4~íluor-an.ili.no). -pirido (3, 4-d]p.irimidín-S- -il}~ -7-mor f öl1no-2-kopti n.sa v ám id; N-{4- -(3-klór-4-fluor-anó linó}-pirido[3,4-djpírimídin-G- - i 1} - -5- (dimetil-amino} -2--pantinsavamid; K-{4- - <3-klőr-4~f luor-anilíno} -pirido (3, 4-d] pirim.i.di.n-6- -ilj- - 3 ~mo r f ο 1 i no - 2 - p a n t i n sa v amí d; N-{4- -il}- - (3“kiór-4-íiuor-aníiino?-pirido í3,4-dlpirimidin-o- -5-(1- ím i d.a so 1 i 1} - 2 -pen t i n $ a várni d; b-{ 4- - (3~klór~4~íluor-ani.lino} -pirido (3,4-d]pirimidin-6- -11} - -S~(4-metil~I-piperazinil}-2-pentinsavamíd;
    [2 - <4-.m.etil-l-piperazinll.} -etil) - 4- [ ( 4 - {3~klór-4-fluor~ -anilino}-pirido[3,4~d}pirimidin-6-í1}-karbamoil]-3-butenoát;
    (2 - ; 1-imídazoiil} -etil] -4- f <4- í 3-klór- 4 - f inor-anilino; 6 fe.fe 9fe/OS P 9 90 3.007 2:01G. májas
    22 S ♦ ♦.*·
    -pirido (3,4-0] píriraidin-6-ί 1. ) “karbamoil] - 3-butenoát;
    1— (' { 4- ] 3-klór- 1-f luor-snílinó) -pirido (3, 4~dj pirimidin- 6-11}-karbarsoil]-3-((3-raörfolino-propiI·-karbarnoil]-1-propén;
    1- ({ 4- ; 3-kiőr-4-f luor-aní linó) -pir ido [3,4~d] pirimidin-6-11} -karbamoil ] -3- { (3- (dietil-araino) -propil] -karbaraoil ] -1-propén;
    (2-mórfölino-etil)-4 -[{4-(J-klór-4-fluor-anílinó)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-karbamoil}-3-butenoát;
    1- ({4-(3-kl6r-4-fluor-anílinói-pirido (3,4-d]pirimidin-6-ii } -karbamoil} -3- { [ 3- (4-metil-l-piperazinii} -pr-opil] - ka r.baraoi 1} ~ 1 -propán;
    M- (3- klór- 4 - fluor -feni! ] -N- { 6- [ {2 - { 3-1 dinié til -amino) -propoxi I -vinil·} --szulfonil] -pirído(3, 4-d] p.iriraidin-4-il í -amin;
    A- (3-klór-4-f .luor-f snil) -A- [ 6- < (2- { Γ 4 — { i-rosti 1-1-piperaziníl) -buti.1 } -amino} -vínil] -szuifonil} -pirido [3,4-d]pirimídin-i-í1j-arain;
    (2-morfolino-etil) -3- {{. 4-{(l~feníl-etil) -araino·] -6-ki n az ο1i n i1[-ka rbamo i1]-a kr i1á t;
    (3 - (dietil.-ara.ino) -propil] -4-((4-((l-fenil-et.il> -amino] -6~ kinazoliní i ) -karbamoil j -3-butenoát;
    3- { (2- (4-raeti.l~l-píperazini.l) -etil] -karbamoil)-!-[{4- [ (1-fenil -et.il.) -amino] -6-ki.naroIinil } -karbamoil 1 -1-propán; d- (4- [ ( I -fenii-otil) -amino ] -6-kinazol.inil) -4,4~dif iuot~'7~
    -mórfőiino-2-heptánsavaraid;
    H- (4 - ( (1-feni1-atil) - amino} -6-kinazoli.nil) - 4,4-dif luor~~~
    66.6S6/DS Ρ9901267 2026. Bkájus φ <. » φ ♦ * *
    Φ X S. Φ ν Φ Φ φ
    X ♦ ΦΦ
    -(dimetil-amino)-2-hepténsavamid;
    Ν- { 4 - ? (I~fenil~et.il) -amino) -S-kinaxoiinil) -7- {1- imi d a χ ο I i I) - 2 ~ he ρ t i n s arami d;
    R-i'4- [ (i-fenil-etii) -amino)] -te-kinaaolinil}-6- (dirnetil- a.m i η o) -2 - h e χ ί n sa v arc i d;
    1-[i 4 -(3-bróro-aniÍino)-pirído[3,4-dlpiríroidín-6-í 1.;-•karbamoí 1]-2-{í 3- (dimetil-amino) -propi 1] -fcarbamoil)-etilén;
    1-((4-(3-bröro-ani1íno)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il}-karbamoil]-2-([3-(l-imidazolil)-prcpílj-karbamoii}-etilén;
    N-{4-(3-bróm-anilíno)~pir.idb{3, 4-d]pírimidin-6-ii)-4,4- d i f 1 u o r ~ S - κι r f ο 1 i η o - 2 - o k t é n s a v arai d;
    R-{4-(3-bröro-aniiíno)-pirido[3,4-d]pirimídin-6-ii)-4,4-d x f 1 u ó.r - 8 - í di me t i 1 - a mi no) - 2 - o k t é n s a v aro i d;
    R-- {4-(3-brőm-aniIino;-pirido f3,4-d]pirímidin-6-iI}-4,4 - d i £ 1 u o r - 7 - (d í ro e t i 1 - a m i η o) - 2 ~ h e p t é n s a v a m i d;
    R-{ 4- (3-feróm-anilinó) -pirídoad, 4-d]pírimidi.n-6-il}~4, 4-di f l.üor-7 -mór f o li πο-2-hept énsavaroíd;
    R- {4- (3-bróro-eniiinoi -pirido [3, 4~djpirimidin-6-il) -6-- (.dimetil-amino) -2-hexinsevamid;
    R-{4~(3-hrón-anilíno)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-6- roo r £ ο I i η o - 2 - h e x 1 n s a várni d;
    R-{4- (3-brdm-anIlino)-pirido(3, 4-d]píriroidin-6-il)-7-(dimetil-amino)~2-heptinsavamid;
    R~d 4 -(3~brom-anílino)-pirido[3,4-d]plrimidín-é-il)-7-morfot i ηo-2 -hap11n sa v am i d;
    fogöSS./r® 09001207 löiö . tíö jes «♦· « ♦♦ ΦΦΧ*
    X X ♦ X *
    N-{ 4- ί3--brómt-an.i 1 ino) -pirido[3, i-dlpirimldin~6~il} -5-(dimetii-amino)-2-psntinsavárnid;
    N-i4~(3-b.róm-anüi.no)-pirido[3,4-d]pirimidin-S-il)-5-mór fölino-2~pentinsavamid;
    N-{4-(3-bröm-anilino)-pirido £3,4-d]pirimidin-6-il}-5-{1- isii da 20 ii 1; - 2 -pen t in savaméd;
    N~ Η - ί 3-bróm-sni linó: -pirido-(3, 4-d) pirimidin-ő-il) - 5- ( 4-me t i 1 -1 - p ipe r a s ί n 11) - 2 - p e n. t i n s a v a ud. d;
    [2- (i-metil~I-p±perazird. 1) -etü]-4- [ (4- í 3-hróm~aniiine0 -pirido(3,4-d]pirimídin-6-ii)-karbamoii]-3-butenoái;
    [2-(l~imidszolii)-etil]-4- [ ]4-3 3-~bróm~aniiino)-pirido f3,1-d] plriraidin-6-.il) - karbamoii] -3-butenoát;
    1- [ { 4- ( 3-brom-anilino) -pirido?]3f 4-d] pirimidin-6-ii} -karbamoii]-3-[(3-morfolino-propil)-karbamoii]-1-propén;
    1- i { 4~ (3-brom-anilíno) -pirido [3, 4-d) pirimidin-ő-il. ] -karbamoii]-3-{[3-(dietil-amino;-propil]-karbamoii}-1-propán;
    (2-moféolino~etü)-4-í(4-(3-bróm-aniIino)-pirido(3,4~d]pirimidin-6-il b-karbamoíl]-3-botenoát;
    1-f(4-{3-bróm-anilipo}~pirido33,4-d)pirimidin-β-ϋ)-karbamoii]~3-{f3-(d-metii-l-piperazínii!-propil]-karbamoi1)-1-propén;
    b- (3-bróm-feníi) -b-{ 6- ({2- (3- (dimetii-amino) -propoxi) -vinil} -ssulíonil) -pirido [ .3,4 -dlpirímidín-4-il { -amin;
    N-(3-bróm-fenéi)-N-[6-{[2-(fi-(4-metil-I-piperenini 1)-bntü ] -amino j -vinil) -sznif oníi ] -pirido (3, 4-d] pirimidin-4-il1-amin;
    65.555/DE 695Ö12S? 2/015. május
    N~ {3-b róni-feni!} -N~{ 6- ( (5-morf el i .no-1 -penteni 1 ) -szulfoniij-pirido [3, 4-d] pirimidin-4-il }-arnin;
    1 - { [4- (3-klőr-4 ~.f iuor-aniiino) -6-kinézel inti j -karbamoil) -2- í 13- iáimétil-amino) -propil} - karbamoil} -etilén;
    1-((4-í3-klór-4-fluor-anilíno)-6-kíoazoliniiJ-karbamoil)-2-fí3-7l-imidszoiil)-propil]-karbamoil}-etilén;
    b-(4 -(3-klór-4-fiuor-aniiino)-6-kin.azoliniI)-4,4-dd. fluor-8-mo r fo1ino-2-okt éns avámid;
    b-[4-(3-klör-i-fiuor-aniiino)-8-kinazoiitíi]-4,4-difiuor-8-iáimét11-amino)-2-októnsavamid;
    b-!4„;3~tlór-5-tinor-aniilno)-6-kinazolinilj-4,4-difluor-7- (dimet il-amino) -2-hepténsavam.id;
    b-[4-(3-kiór-i-fIuor-aniiino)-8-kinazoi.iníi)-4,i-difluor- 7 - rso r f ο 1 i η o - 2 - h e p t é n s a v a m í d;
    P... [ 4 - (3 ~ t ϊ ó r - 4 - f 1 u o r - a n i 11 η o) - S ~ k í na z o 1 i η ί 1 ] - 6- )d i m f 11 -amino) -2-he.xinsavam.id;
    b-(4 -(3-klor-i-fInor-aní1ino)-á-kinaeolinilj -n-morfolino- 2 - h e x i n s a v am i d;
    b- [ 4-(3-klór-4-fluor-an.ilinó) -S-kinazolinil ] -7- (dimetil- a m i. η o) - 2 - h e ρ t ί n s a v ám i d;
    N - (4 - i 3-klór-4-f luor~anili.no) -β-kinazoiinii 1 -7-morfolino-2-heptinsavamid;
    b-(4-{3-kiör-i-fiuor-aniiino)-t-fcinazoliniij-5-ídimetil- a m i η o) - 2 - ρ en t i n s a v am i d;
    N - fi - (3 - k 1 ó r - 4 - f i u o r - a a i 1 i η o) - 6 ~ k i n a z ο 1 i n i 1} - 5 -mo r f ο 1 i η o ~ 2 - p e n t i n s a v a m i d.;
    b- )i~(3-klór-i-fiuor-aniiino)-6-kinazoiiniij-5-71*♦ χ ~irai-dazol.il) -2~pentin.savaraid;
    N~[4-(3~kiór~4~f1aor-aniiíno)-n-kinazolinii}-5-f4-metil~l-piperazínil) ~2~penl insavaraid;
    1~ i (4~ <3-kiór-4-f iuor-aniiino·) -G-kinazol.ini 1 ] -karbamoil 3 -3~:( (3-raorfolino-prop.i.l) -karbamoil.] -l-propén;
    1- ( [4- (3-klór-4~f l uor-anilino) -6-kinazoiínil J -karbaraoil} -3~{ [3- (diebil-araino) -propilj -karbamoil.)-l~propén;
    {.2-mór fői ino-etil) ~4 - {[4 - (3-klór-4 -£ iuor-aniiino) ~6'~
    -kinazoiinii] -karbamoil} -3-~but-sno-át;
    1 - { (4 - (3 - ki ő r - 4 - f 1 uo r - an i 1 i no) - 6 - ki na a ο 1 i n i 1} - ka r b amo i 1) -3--Í [3- (4-metii-I-piperazlnil) -propil] -karbamoi 1]-1-propén;
    fa- {3 -klór- 4 -fluor -feni 1) -fa- { 6- [ { 2- .[3- (dimet il-amino) -propoxi j -vinil) ~szn.if.onil ] -4-kinazolinil)-arain;
    fa- i 3-kló r-4--fluor-feni I) -fa- (9- { 12- { (4 - (4 -raetil~l-píperazin.i.1) -butil) -amino)-vinil] - szül főni 1 )-4-kinazciinil]-amin;
    1—((4-(3-brőm-anilino)-6-kinazolíní1]-karbamoil)-2~{[3- (diáétil~amd.no) -propil] -karbamoil}-etilén;
    1-í(4-(3-bróm-aniiino)·-6-kinazoiinii]-karbamoil}-2-{[3-(1-imidazol.il) -propil] -karbamoil]-etilén;
    fa-[4-(3~brőm~anilino)-6-kinazoiinii]-4,4-άίχ1οοζ-3-mo r f ο1i no-2-o k téne avámíd;
    N-(4~{3-b róm-an i11no)- 6-ki na ζ ο11n ί1]-4, 4-di fIuo r-8~(d ime 111-ami no)- 2 o k t én s avárni d;
    fa-)4-(3-orom-anilino)-6-kinazoiinii)-4< 4-difiuor-7- (dimetii-araino) -2-hepténsavamid;
    66,6rá/DE P 3 SG .12:07 zöÜ, májas
    N-(4- (3-bróm-anilínos -6-k.inazoliniI ]-4, 4-d.if luor-7~mo r f olino-2 ~bept én savárni d;
    N~ f 4 - {3-bróm-anilino) -6~teinatolin.il} -6- (dimeti 1-amino; -2-hexinsavamid;
    N~ £4- (3-brőm-anilino) -6-k.inazol.inil ] -6~morfolino-2— he x íns a va m i d;
    N- [4- (3-bróm-anilino? ~6~kinazolínil 1 -7- (dirnetil-amino) ~2-hepti nsa vamí d;
    'N- (4- <3-bróm-anilino } -6-teinaz-olinil 1 -7-morfolino-2 — hep t in s a vamí d;
    N-(4-í3-bróm-anílinó)-6—kínazolinílj~5~(dimetií-amino)-2-pontinsavamid;
    b-[4-(3-foróm-aniiino)-a-kzoazoli.nii ]-S-morfollno-2-pe n t i n s a v am i d;
    N - [ 4 - £ 3 - te c óm- a η ί 1 i η o) - 6 - k ί n a z ο 1 i n 1 1 j - 5 - (1 - i m í da o I i 1} - 2 - pen t in savami d;
    N~ £4- (3-bróm-anilín.o) -6-kinazolinil) -5- {4 -metii-l-pipere zinii)-2-pentinsavernid;
    £2- (4-mefeii-l-pipsrazin.il)·-etil] -4-{ (4-(3-b.róm-an.ilinó) -6-kina.zolix'íi.l j -karbamoü J-3-bute.noát;
    [2- (1-rm.idascb.il; -etil] ~4~ t [4-(3-bróm-anilino} -6- k i na sο 1 ί n i 11 - ka rte amo i 1} - 3 - b u t eηoá t;
    1-<(4-(3-bróm-anílino)-ft-kinaselinti]-karbamoü(-3-((3-morfellno-propii}-karbamoi1]-1-propán; i~£ £4-(3-foróm-anilir.o(-S-kinstolrnü j-karbamoü)-3-{(3-(dieti1-amino}-propii1-karbamoü i-1-propán;
    í 2 ~mo r f ο 11 η o ~ et ü} - 4 - { } 4 - (3 - b r óm - a η ϊ I i n. e) - 6 ~ k i na z © i i n ii ] -- * X » ♦ # * « ♦ ♦
    66 ,696/Ok PSSÍULO'? költ. május
    -karbamoi 1.] -3-butenoát;
    l-{ (i- (3-oröm-aniUn©)“6-kinaxolinii ; -karbamoi 1}-3-{ [3- (4 -matii-l-piperaziníl)-propil]-karbamoil}-i-propén; (2-morfoiino-etii) -3- ((4-(( l-fsnil-etii ) -amino] ~
    -pirido [ 3,4-d) pirimidin~6~i1 ) -karbamoil ] -akriiát;
    1- { (4- {1-imidazoiil; -but.il ] -karbamoi 1) - 2- [ {4- [ {l-.fenil·-etil)-amino]-ρi r1do f 3, 4-d{p i rImi d ί n- 6~ r 1}-karbamoϊ11-etilén;
    (3- (dietil-amino) -propil]-4- ({ 4- ( (l-fenil-etil)-amino] -pirido[3,4-d] pirimidin-6-ii}-sk.arba.moilI-3-brtenoát;
    3~ { [2- (4-meti.l-X-piperszinil.) -etil] -karbajno.il}-1- ({4-((1-fenil-etíi) -amino] -pirido (3, 4-d] pÍrirsidin-6-iI} -karbamoi1]-1-propán;
    N-{4-({1-fenii-etil;-anno]-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il-4, 4-di£ inor-7-morfoiino-2-hepténsavamid;
    N-(4-((1-fenii-etil)-amino{-pirido(3,4-d]pirimídin-6-il]-4,4-diflnor-7~ (dimetíl-amino) -2-hepténsavemid;
    N-(4-((1—£enii-etil)-amino)-pirido(3,4-d3pir.i midin-β-i1(-7- (1-imidazoIil) -2-keptinsavamid;
    N~(3-kiőr-4~fInor-fení1)-N-{6-((ő-moríolíno-l-penteníi)-szülionilj-pirido (3,4-d] pírimidin-4 -il} -amin; és d- <4—-[ (1-fenii-etil) -amino] -pirido (3, 4-d] pi rimidin-6-il) -6-(dimetii-amino)-2-hexÍnsavamíd.
    59. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -D-E-F általános képletű csoport;
    jelöntése fjö . 6 3 h / DE 09001207 2 020, május
    0 010 d
    H általános képleté csoport; és jelentése 1-6 szénatomos 1,1-dífioor-alkil-csoport
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, -(CHu;n-M-piperidli,
    - 01¾) n~plperazinii,
    -(CH? ) n~ib-papéra zi.nii (Ná-<1-6 szénatomos aikll) ] ,
    - · C H 2 3 ri ~ N - ρ 1 r r o 1 i d i n 11 < - < C H g) R ~ ρ 1 r i d 11,
    -((2¾)n-N-imádatain, -(CH?)n-H-morfolíno,
    - í CR? ? n'^'''liOKior7olino általános képletű csoport ,
    2- (1-6 szénatomos sl ki 1)-- vinil-csoport,
    -(CH?)n-N-hezahidroazepinll, -(CH2) n-HHu, ~ (0¾} β-ΗΗ-(1~S szénatomos alkíl),
    - (CH2I η~^·~ (1 ~ö szénatomos aikil)2 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-alkí1-csoport, karboxicsoport, (1-6 szénatomos aikoxi)-karbonéi-csoport, N- (1-6 szénatomos alkíl) -karbamoil-csoport, és az 1-6 szénatomos 1,1-dí tiütor-alkil-csopor t, az 1-6 szénatomos alkilcsoport, a 2-(1-6 szénatomos alkl 1)-vinilcsoport, az 1-6 szénatomos l-oxo-alkil-csoport, az.
    (1-6 szénatomos aikoxi)-karbon!I-csoport és az 1)-(1-6 szénatomos aikil}-karbsmoil-esoport valamennyi 1-6 szénatomos alkilosoportja hidroxi-, sminocsoporttal vagy -HAB általános képleté csoporttal szubsztituáít, ahol A és B jelentése a fentiekben megbatározott; vagy
    Y jelentése -D-S-F általános képletű csoport;
    F jelentése «4
    6 6. & 96/DE Pb901207 2000. máj május
    CssC-Pb vagy általános képietü csoport; és jelentése 1-6 szénatomos 1,1-drfiuor-alkii-esoport,
    1- 6 szénatomos alkilesoport, --(CH?)n-N-piperidil,
    - (6¾} ^-piperazinil,
    - (CHg) n-p-;;~piperaztnil [gfá-f 1-t szénatomos alkil) ] ,
    - (C H 2) n d ” P xrx G i ódl ni I, - [CH ?} Fí - p i r i d i I,
    -(6¾} t-.-d~ímidazoiil, - (CRy)n~N~morfolíno,
    - (CHhd rí~b-tíomorfoiino általános képietü csoport,
    2- (1-6 szénatomos alkil)-viníi-csoport,
    - (CHy) n-H-hexahidroazepiní 1, - (CHg) 1¾¾^
    - (6¾) ;.;“Nn~ (i-6 szénatomos· alkil),
    - (CR?) n-h-(l-6: szénatomos alkil}? általános képleté csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-aikí1-csoport, karbexiesoport, (1-6 szénatomos alkon!)-karbonil-csoport, b-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, és az 1-6 szénatomos 1,1-dífinor-alkil-csoport, az 1-6 szénatomos alkilesoport, a 2-(1-6 szénatomos alkil)-viníicsoport, az 1-6 sténatcasos 1-oxo-aikii-csoport, az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és az b-(l~6 szénatomon alkil)-karbamoil-csoport valamennyi 1-6 szénatomos alkilesoportja hidroxi-, aminocsoporttai vagy -ΝΆΒ általános képietü csoporttal sznbsztituált, ahol A és B jelentése a fentiekben meghatározott.
    60, Sgy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben jelentése -D-S-F általános képleté csoport;
    X
    96.69 6 /OS 099012 h? 2019 . má j as je lentié se ^-R5
    R1 R5 fr.
    R
    Η , -CsC~RJ vagy & általános képletö csoport; és jelentése 1—6 szénatomos 1,1-dif.Iuor-alkil~csoport, l-€ szénatomos alkilcsoport, - (CHy)R-d-píperidil,
    -(CHy)n~piperazinil, ~(Ctb )R-dy-piperazinil(04-(1-6 szénatomos alkil)),
    -(CHg ) n~N~pirrolidinil, -(CH?)n-plridil, ~ (Clb) n-N~.imídszolil, -- (Clb) n”'h~morfolino,
    - (CH2 : R-N-t iomorf olino általános képletö csoport ,
    2-(1-6 szénatomos alkil.)~ vi.nil-csoport,
    - (CH? ) n-N~hexahidroazspinil, ~ (Cíb^-Ntb , ~(Clb )r-RH-í1-6 szénatomos alkil),
    - (CH2) n”H~ (1-6 szénatomos aik.il)? általános képletö csoport, 1-6 szénatomos l-oxo-alkii-csoport, karboxícsoport, (1-6 szénatomos alkoxí)-karboníl-csoport, 1? - (1 - 6 s tér: a t omo s a 1 k i 1> - ka r barao il-csoport, és az 1-6 szénatomos 1, 1-difluor-alkíl-csoport, az 1-6. szénatomos alkilcsoport, a 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinilcsoport, az 1-6 szénatomos l-oxo-alkil-csoport, az (1-6 szénatomos alkoxí) --karbon!l-csoport és az N- (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport valamennyi 1-6 szénát omos alkilcsoportja hidroxi-, aminocsoporttai vagy -HAB általános képletü csoporttal szubsztituáit, ahol A és ő jelentése a fentiekben, meghatározott; vagy jelentése: -D-E-F általános képletö csoport;
    2 010 lé.6 9S/DE PASO 12 0? 2010. május
    ΦΦΦ j elentié se.
    H f -C=C-RS vagy
    H általános képletű csoport; és jelentése 1-6 szén-atomos 1, 1-dif 1 .uor-alkil-csoport,
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, - (CH? 5n”^~PÍP®riÓi1,
    ÍCHg) n~p.ip«razinil, ~ (CH2) n“hl P^-Pe‘rszi“i3 [N4-(1-6- szénatcmos alkil) ) ,
    - (GH-2) n.~N-pir.roli.dinil ? - (CB?} r,-piridil, “(CH2)H-N-imídazoli1, -(CH?}n-N-morf oll.no,
    - (CH2>-nh5-tiomo?fo-lino általános képletű csoport,
    2- (1-6 szénatomos alkil } -vinil-csoport·,
    - (Ciig) n“N--hexakidreazepinil, - (CH?) n-KH?,
    - (CH? ) n-HH-(1-6 szénatomos alkil},
    -(CH?}n-N-[I-6 szénatomos alkil)? általános képletű csoport, 1-6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoport, karhoxiesoport, (1-6 szénatomos alkoxí}-karbonii-csoport,A7- (1-6 szénatomos alkil ) -karbamoii-csoport ,és az 1-6 szénatomos 1,-1-difluor-alkil-csoport, az 1-6 szénatomos alkilcsoport, a 2-(1-6 szénatomos -alkil) -vinilcsoport, az 1-6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoport, az (1-6 szénatomos alkox.1.}-karbonil-csoport és az 1/-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil—csoport valamennyi 1-6 szénatomos alkiscsoportja hi.drox.i-., aminocsoporttal vagy -NAB általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol A és 3 jelentése a fentiekben meghatározott.
    ’í *
    66 . δ9 teDS 99901287 2012, raáj€1, Egy 24, igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -D-E-F általános képletü csoport;
    F jelentése
    H f -CvC-pA vagy
    H általános képletű csoport; és jelentése 1-6 szénatomos I,l-diiloor~alkil-csoport,
    1- δ szénatomos alkiicsoport, - (CH?; n-N-piperidil, ” (CH?;) rl-píperazinii,
    - (CH?) «-Ni-píperazinil (Ne-(1-6 szénatomos alkil) (,
    - {CH.2í n-N-p.irrolidiníi, -iCH?)n-piridii,
    -(CH?)n-N-imidazolii, - (CH?} n~N-mor£olino,
    -(CH?)'η-Α-tiomorfoIino általános képletö csoport,
    2- (1-6 szénat-omos alkil)-vinil-csoport,
    - (CH?) r;~N~hexahidroazepinil, - (CH?} n~NH2, ~ (CH?} n -NH- (1 - 6 szénatomos alkil) ,
    -(CH?}n-N-(1-6 szénatomon alkil)2 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos l-oxo-aikil-osoport, karboxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi(-karbonil-csoport, d~(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, és az 1-6 szénatomos 1,1-difluor-alkil-csoporé, az 1-6 szénatomos alkílcsoport, a 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinilcsoport, az 1-6 szénatomos l-oxo-alkii-esoport, az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és az 1/-(1-6 szénatomon alkil)-karbamoil-csoport valamennyi 1-6 szénatomos alkllosoportja hidroxi-, aminocsoporttal vagy -HAB általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol A és B & ϋ »í\9:6 / L>£·
    2' 01í;? máju.S »* «fi ««» jelentése a fentiekben meghatározott; vagy jelentése -D-E-F általános képletű csoport;
    jelentése
    £.¼5
    I
    1-6 szénatomos alkilcsoport, ~(CH?)n~N~piporidil,
    - (6¾ ) n'''pipe rác inil ,
    - (CH'2) -piperanlnii(Njj- (1-6 szénatomos alkil) j,
    -(0¾) n-H-p.irrolidinil,. - (CH?) n~pi.ridíi,
    - (CH2) ;-;~H~imíáaxoli.1, - (0¾) ;<-H~morfolíno, ™(CH2)n~^~Fiomorfolino általános képletű csoport,
    2” (1-6 szénatomos alk.il) -vini 1-csoport,·
    - ( CB?) jyM-hexanidroazepiní1, - (CH?)„-BH?,
    - (6¾)Γι~·ΝΉ~(l-β szénatomos alkil),
    - (CH?) n~H~ <1-6 szénatomos alkil.)? általános képlete csoport, 1-6 szénatomos l-oxo-aikil-csoport, karboxiosoport, (1-6 szénatomos alkoxi ' - karbon! 1-csoport, 7-(1-6 szénatomos alkil)-karfcamoíi-csoport, és az 1-6 szénatomom 1,1-ciifinor-aikil-esoport, az 1-6 szénatomos alkilcsoport, a 2-(1-6 szénatomos alkil)-vinílcsoport, az 1-6 szénatomos l-oxo-aikil-csoport, az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és az 7-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoii-csoport valamennyi 1-6 szénatomos alkilcsoportja hidroxi-, aminocsoporttal vagy -NAB általános képletű csoporttal szubsztituáit, ahol A és 3 * «
    66.69 é / D E 29901267 2012, ííiájvs jelentése a fentiekben meghatározott.
    62. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    -(CH?)n~th.-piperazlniifNg-(1-6 szénatomos alkil)], ·- (CH?? n-N~pirrol idi nil, - (CHg) R~pi rrdil,
    - (CH?) r.-N~imidazoliiz - (CH?) n-imidazolil,
    - (CH?) n-N-morfolíno, - (CH?) ri~N~t iomorfolíno,
    -(CH?)n~N-hexahidroazepini1 általános képlete csoport, vagy -szubsztiteáit 1-6 .szénatomos alkilcsoport, amelynek szufos-ztituensei a következő csoportok közül kerülnek kívá f
    lasztásra: hidrozl-, aminoosöpört vagy -N-B általános képletü csoport., ahol
    A és 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, ~(CH?)n~0H, (CH?) 5-;“H“piper idil, - (CH?) n-N-piperaz.inil,
    - (6¾) n-Kh-piperazlnii ÍN4- (1-6 szénatomos alkil) ) , - (CH? ) n-N-pí rrolidinil,
    - (CH2; n-N~piridi 1, - (CHp) n-i'midazolí 1 vagy
    -(CHg)n-N-imidazclil általános képletü csoport;
    vagy ϊ jelentése -D-E-F általános képletü csoport;
    - (CHg) ,-.-¾ -pipsrázindI (fU- (1-6 szénatczíos alkil) ] , t á . S át / SE Síí<íSi2 07 2014, iá j ♦ #♦'♦·*· *« X « 9 9 9 9 9
    X X » ♦ ♦ ♦ * « » «X X * X « x««* « ♦ ♦X X* <»» ψ «« * *
    - (CHy) n~N--píxrolídínii, - íCM2} R~piriáil,
    - \CH2) n-N~imrdazoliI, ~ (CH?) .n-im.idazoiil,
    - (CH2 ) c~N~morfoiino, ~(CHg) n~b~tiomorfoiino, ~ ;CH2) rj-N-hexahidroasepinl 1 általános képlett csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkiicsoport, amelynek szubsztituenseí a következő csoportok közül kerülnek kává t
    lasztásra: hrdrox.l·-, aminocsoport vagy -N~B általános képletű csoport, ahol
    A ás 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, ~(CH2vn-OH,
    -(CHy)n-N~píperidil, -(CHs)n-ü~píperazinii,
    - (0¾ ) rf-jSk-piperazioíl [N4- (1-6 szénatomos alkii) j , - (0¾) r,~X-pirroÍidinii,
    - (GH?) rj-N-piridi 1, ~ (CH? ) i-v-imzúazolii vagy -(CHg)K“N^imidazolil általános képletű csoport.
    63. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    X jelentése -D-E-F általános képletö csoport;
    « 4 5
    Y melentése -SR', -OR' vagy -HHR' általános képletű csoport 3 4
    R' és R' jelentése - (CK2) n-k-plperidii, - (6¾) r.-X~piperaziniIz -i-Hg)n-Ni“piperszinil[Md~(1-6 szénatomos aikil)1,
    - (0¾ ) n-d-pi rroiidinil f - (űrig ) n-pirídil,
    - (CÜ2) rj-b-imídazoií I, - (CHg) ^“i^tdazolii,
    - (0¾) - (CHt ] n-b~tiomorfolino,
    -(CBg)n~N~hexaáiöroaxepinÍl általános képiétü csoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkiicsoport, amelynek szubsztituensei a következő csoportok közül kerülnek kává lasztásra: hidroxi-, aminocsoport vagy -N-B általános kép i e t ű csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom..
    1~6 .szénatornos alkilosoport, - (CH; )
    -(CB;) n---N~pipsridi 1, ~(CH?) n-N~piperazinil,
    - í C.H;; h---N;í--piperazinil (Ng- (1-6 szénatomos •alkil) |, - (CB; jri~H~pirroiidÍni 1,
    - (0Η;) n-N-piridíi, - (CH?) ^-ímdazolil vagy
    - (CB? ; R-N-im.ídazölil .általános képletö csoport?
    vagy jelentése -D-k-F általános képletü csoport;
    V
    Y
    - (CH;} n~Nj-pÍperazínil [N<- í 1-6 szénatomos alkil) j ,
    - (CH;) n-N~pirrolidinii, -(CH;i n~piriái 1,
    - (CH;) n-N-i.midszolil, - (CH;) n-imádé coli 1,
    -(CH?)n-N-morfolino, -(CH;;n-R“tiomcrfolino,
    - C-CH;) n-N-hexahidroazepinil általános képlete csoport, vagy szubsztituáit 1-6 szénatornos· aik.i.lesöpört, amelynek szubsztituensei a következő csoportok közül kerülnek kiválasztásra: hidroxi-f aminocsoport vagy ~H~S általános képletö csoport, ahol
    A és δ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 s 2 én at omos a I k í 1 c so por t, - {C H 2) n -- OH,
    - (CH;} rs~.N-piperi.díi, - (CH;) r.~N“píperaziníl,
    - ÍCH?j t-t-H j —pipere t ini I thy- (1-6 azénatomoa ti -, 6 33 / DE D33D:12D? 2:010 < niá ’/ / 4 /d Λ
    V » « fc « -fc ♦ *ϊ, >·*. * « fc » * ♦ fc fc fc * » « » « ft fc « «fc alkil) ΐ , - (CH;) n-N-pirrolidinil,
    -(CH;}^-H-piridíl, - (C.H2)'r.~'imidazolii vagy ~(CB;)n-Ü~iraidazciiI általános képletö csoport.
    64. Egy 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -D-E-F általános képletö csoport; ϊ jelentése -SH\ -OE * vagy -NBE' általános képletű csoport; E' és R' jelentése - (CH;) n-H-piperídil, -(CB?)n-N~piperazinii, ~ (1¾} -ptperazxnil [(1-6 szénatomot alkil) j , ~ (CH?) v;-~N“pirrolídiní 1, - (CB? ) ^-piridí 1,
    - (CH?) n ~M~ imi daco 111, - (CH;) R - imi.de; colit,
    - (CH?) n-N~morfo.líno, ~ (CB? } n-N-tiomorfolino,
    - (CH? ) jj-N-hezahidroazepinl.l általános képletö csoport, vagy szubsztituált l-δ szénatomos alkilcsoport, amelynek szubsztituensei a következő csoportok közül kerülnek kivéé lasztásra; 'hidroxi-, amínocsoport vagy -N-B általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, i~6 szénatomos alkilcsoport, -(CB;)n-öH,
    - (CB?)0-N-piperídil, -(CH?}n-N~píperaziniI, ~(CH?)n-Nt-pipersziniiíütj-(1-6 szénatomos alkil) J, - (CH;) ri~h~pí rrolídinil, ~ (CH;) n~N~píridíI, - (CH;) j-nimídazolil vagy -(CH;)n-B-imidazoiil általános képletö csoport ;
    vagy
    1 jelentése -D-E-F általános képletö csoport;
    X jelentése ~SR', -OE' vagy -HHB( általános képletű csoport;
    6 6,296/CE 22901227 20:10. május :4S «*«»
  7. 7 4
    R' és R jelentése - (CHy) n-N-piper.i.d.il, “(CHy)n~N~pípersziníi,
    - (CH?) n-ísh-piperazinil (H4- (1--& szénatomos alkil) }, ~ (CH?) a-N-pirrolidinil, - (CH?) ^-piridil,
    -(CH?)n-K-ímidazol11, -(CH?)-imidazoli1f ~(CH?) n~N-morfoÍ ino, - (CH?) n-N-tiomorfo.lino,
    -(CH?}n~N-hexahidroazapiniI. általános képietü csoport, vagy szubsztitváit 1-6 szénatomos alkilesoport, amelynek szufosztituensei a következő, csoportok közül kerülnek kivé t
    iasztasra: hrdroxr-, aminocsoport vagy -K-B általános képietü csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, ~ (CHy) n--O.H,
    - (CH?) n-N~pipetidíl, - (CHy) n~N~piperazini.l, ” (CH?)n-Ni~píperaziníí(1-6 szénatomos alkil) ] , - (ÜHg) n-N-pirrol.ibín.iI, ~ (CH?) n-N--piridí 1, ~(CH?}n-imidazolii vagy ~ (CHy) n-R-Imi dazol.il általános képietü csoport.
    A meghatalmazott
HU9901207A 1996-04-12 1997-04-08 Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof HU228446B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901207A2 HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
HUP9901207A3 HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
HU228446B1 true HU228446B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901207A HU228446B1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6344459B1 (hu)
EP (1) EP0892789B2 (hu)
JP (1) JP3370340B2 (hu)
CN (3) CN100503580C (hu)
AT (1) ATE213730T1 (hu)
AU (1) AU725533B2 (hu)
BG (1) BG63160B1 (hu)
BR (1) BR9708640B1 (hu)
CA (1) CA2249446C (hu)
CZ (1) CZ295468B6 (hu)
DE (1) DE69710712T3 (hu)
DK (1) DK0892789T4 (hu)
EA (1) EA001595B1 (hu)
EE (1) EE05289B1 (hu)
ES (1) ES2174250T5 (hu)
GE (1) GEP20012442B (hu)
HU (1) HU228446B1 (hu)
IL (1) IL126351A0 (hu)
NO (1) NO312588B1 (hu)
NZ (1) NZ332119A (hu)
PL (1) PL190489B1 (hu)
PT (1) PT892789E (hu)
RO (1) RO121900B1 (hu)
SI (1) SI0892789T2 (hu)
SK (1) SK284073B6 (hu)
WO (1) WO1997038983A1 (hu)
ZA (1) ZA973060B (hu)

Families Citing this family (604)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ATE237596T1 (de) 1996-02-13 2003-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
US6291455B1 (en) 1996-03-05 2001-09-18 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
CA2329703C (en) * 1998-05-26 2005-12-20 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
BR9912672A (pt) * 1998-08-18 2002-06-11 Univ California Prevenção de produção de muco no trato respiratório por administração de antagonistas de egf-r
PL347717A1 (en) * 1998-11-19 2002-04-22 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
WO2000078735A1 (de) * 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
DE60037020T2 (de) 1999-07-09 2008-08-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
NZ518028A (en) 1999-11-05 2004-03-26 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
CZ307940B6 (cs) 2001-02-19 2019-09-04 Novartis Pharma Ag 40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin pro použití při léčení
US7294629B2 (en) 2001-02-21 2007-11-13 Mitsubishi Pharma Corporation Quinazoline derivatives
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
ATE330956T1 (de) 2001-04-13 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Bizyklisch substituierte 4- aminopyridopyrimidinderivate
DK1392313T3 (da) 2001-05-16 2007-06-25 Novartis Ag Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat
WO2003000188A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
KR20120125398A (ko) 2002-05-16 2012-11-14 노파르티스 아게 암에서 ｅｄｇ 수용체 결합제의 용도
PL214010B1 (pl) 2002-07-15 2013-06-28 Genentech Inc Rekombinowane humanizowane przeciwcialo 2C4 i zastosowanie tego przeciwciala
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
JP4580340B2 (ja) 2002-09-27 2010-11-10 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化Ｆｃ変異体およびそれらの生成方法
AU2003299943A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
EP1617711B1 (en) * 2003-04-23 2016-08-17 Konica Minolta Holdings, Inc. Organic electroluminescent device and display
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
EP2644195A1 (en) 2003-05-19 2013-10-02 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
EP1633870B1 (en) 2003-05-30 2013-03-27 OncoTherapy Science, Inc. Process for screening a drug response in cancer patients
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN103664802B (zh) * 2003-08-14 2015-08-05 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
PT1667991E (pt) 2003-09-16 2008-07-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores da tirosina cinase
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK2392565T3 (da) 2003-09-26 2014-05-05 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DK1680140T3 (da) * 2003-10-16 2011-06-14 Imclone Llc Fibrolast-vækstfaktorreceptor-1-inhibitorer og fremgangsmåde til behandling deraf
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
CA3062320C (en) 2003-11-06 2022-11-15 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
SI1733056T1 (sl) 2004-03-31 2013-10-30 The General Hospital Corporation Postopek določanja odzivnosti rakaste tvorbe na zdravljenje, kjer je tarča receptor epidermalnega rastnega faktorja
SI2253614T1 (sl) 2004-04-07 2013-01-31 Novartis Ag Inhibitorji za IAP
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
UA85706C2 (en) * 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
US20080268460A1 (en) * 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
EP1753463A2 (en) 2004-06-01 2007-02-21 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
MXPA06013996A (es) * 2004-06-02 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado.
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
AR052019A1 (es) * 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP2845865A1 (en) 2004-11-12 2015-03-11 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
CA2593084C (en) 2004-12-30 2014-03-18 Bioresponse, Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070094928A (ko) 2005-01-21 2007-09-27 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
MX2007009889A (es) 2005-02-23 2007-09-07 Genentech Inc Alargar el tiempo hasta la progresion de la enfermedad o la supervivencia de los pacientes de cancer.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
AU2006299429B2 (en) 2005-10-03 2012-02-23 Xencor, Inc. Fc variants with optimized Fc receptor binding properties
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ATE507224T1 (de) 2005-11-15 2011-05-15 Array Biopharma Inc Verfahren und zwischenverbindungen zur herstellung von n4-phenyl-quinazolin-4-amin derivaten
CA2629245C (en) 2005-11-21 2016-07-12 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
KR20080108517A (ko) 2006-04-05 2008-12-15 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
CN101490060B (zh) * 2006-07-13 2012-04-11 詹森药业有限公司 Mtki喹唑啉衍生物
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
PT2059536E (pt) 2006-08-14 2014-04-14 Xencor Inc Anticorpos otimizados que visam cd19
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
WO2008034776A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US8338433B2 (en) 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
WO2008100985A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
LT2176298T (lt) 2007-05-30 2018-04-10 Xencor, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
EP2217590A4 (en) * 2007-09-17 2011-12-14 Glaxosmithkline Llc Pyridopyrimidine derivatives as PI3-kinase inhibitors
MX2010004625A (es) 2007-10-29 2010-05-20 Natco Pharma Ltd Nuevos derivados de 4(tetrazol-5-il)-quinazolina como agentes anticancerosos.
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
ES2742268T3 (es) 2007-12-26 2020-02-13 Xencor Inc Variantes de Fc con unión alterada a FcRn
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
PL2268612T3 (pl) 2008-03-24 2015-02-27 Novartis Ag Arylosulfonamidowe inhibitory metaloproteinaz macierzy
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
EP2288727B1 (en) 2008-05-14 2013-07-10 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BRPI0918970A2 (pt) * 2008-09-05 2019-09-24 Avila Therapeutics Inc algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
US8507502B2 (en) 2008-11-10 2013-08-13 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
HRP20131106T1 (hr) 2008-12-18 2013-12-20 Novartis Ag Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
JP2012512884A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN105541836A (zh) 2009-03-11 2016-05-04 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
ES2572728T3 (es) 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
AU2010249802B2 (en) 2009-05-20 2017-06-08 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants of C-type natriuretic peptide
MY155570A (en) 2009-06-26 2015-10-30 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
LT2451445T (lt) 2009-07-06 2019-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas
ES2629167T3 (es) 2009-07-20 2017-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
NZ598144A (en) * 2009-09-02 2014-01-31 Auckland Uniservices Ltd Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
IN2012DN02139A (hu) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
JP5819307B2 (ja) 2009-10-20 2015-11-24 ネステク ソシエテ アノニム 発癌性融合タンパク質を検出するための近接媒介性アッセイ
JP5466767B2 (ja) 2009-11-04 2014-04-09 ノバルティス アーゲー Ｍｅｋ阻害剤として有用なヘテロ環式スルホンアミド誘導体
KR20120103587A (ko) 2009-11-12 2012-09-19 제넨테크, 인크. 수상돌기 소극 밀도를 증진시키는 방법
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CN102770456B (zh) 2009-12-04 2018-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法
CA2781218A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
JP2013517220A (ja) 2010-01-12 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
JP5981853B2 (ja) 2010-02-18 2016-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリンアンタゴニスト及び癌の治療におけるそれらの使用
EP2542692B1 (en) 2010-03-04 2016-08-24 Carpén, Olli Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
CN102869359A (zh) 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
EP2558864A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
WO2012031027A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
EP2655340B1 (en) 2010-12-21 2015-01-21 Novartis AG Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
BR112013020992A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Nestec Sa aparelho e método para isolamento de leucócitos e células tumorosas por meio de filtração
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
AU2012249421B9 (en) 2011-04-28 2015-10-22 Novartis Ag 17alpha-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
EP2716633B1 (en) 2011-05-26 2017-05-17 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
EP3783028A1 (en) 2011-08-12 2021-02-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
ES2573336T3 (es) 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
KR20140057356A (ko) 2011-08-31 2014-05-12 제넨테크, 인크. 진단 마커
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
EP2758397A1 (en) 2011-09-20 2014-07-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US20130195870A1 (en) 2011-11-30 2013-08-01 Genentech, Inc. ERBB3 Mutations In Cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
KR20140107578A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
EP3296320A1 (en) 2012-03-08 2018-03-21 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
KR20140148388A (ko) 2012-03-27 2014-12-31 제넨테크, 인크. Her3 억제제와 관련된 진단 및 치료
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
MX376235B (es) 2012-05-04 2025-03-07 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
AU2013274101B2 (en) 2012-06-15 2017-09-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
WO2014071402A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such petides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
US9394368B2 (en) 2013-02-20 2016-07-19 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-EGFRvIII chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
CA2941010A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CA2902263A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
EP2970307B1 (en) 2013-03-13 2020-03-11 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CN107501110B (zh) 2013-03-14 2020-05-05 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
RU2015138576A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Комбинации соединения ингибитора мек с соединением ингибитором her3/egfr и способы применения
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
KR20170140424A (ko) 2013-08-02 2017-12-20 화이자 인코포레이티드 항-cxcr4 항체 및 항체-약물 접합체
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
US20150071923A1 (en) 2013-09-12 2015-03-12 Ge Wei Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
BR112015032713B1 (pt) 2013-09-17 2023-03-21 Obi Pharma, Inc Composto, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica, e uso do composto
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
BR112016013896A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc métodos de tratamento de câncer positivo para her2 usando antagonistas de ligação do eixo de pd-1 e anticorpos anti-her2
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2931005A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage targeting agents and their use
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3122730B1 (en) 2014-03-28 2020-03-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
PT3126394T (pt) 2014-03-31 2019-12-19 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
US10196365B2 (en) 2014-08-15 2019-02-05 Arromax Pharmatech Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
EP3209797B1 (en) 2014-10-20 2018-12-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
WO2016073378A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
BR112017008628A2 (pt) 2014-11-06 2018-01-30 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e inibidores de tigit
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
US20160166685A1 (en) 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
MY188938A (en) 2014-12-24 2022-01-13 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
CA2985483A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
JP2018525029A (ja) 2015-07-07 2018-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） ミオシン１８ａに対する特異性を有する抗体およびその使用
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
CN108350605A (zh) 2015-09-04 2018-07-31 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MX390768B (es) 2015-09-25 2025-03-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
EP3978500B1 (en) 2015-12-16 2023-11-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds
IL259588B2 (en) 2016-01-08 2023-09-01 Hoffmann La Roche Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3
JP2019513008A (ja) 2016-02-26 2019-05-23 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｂｔｌａに対して特異性を有する抗体及びその使用
CN114395624A (zh) 2016-02-29 2022-04-26 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
SG11201809024UA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
WO2017205538A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
CN109689089A (zh) 2016-05-25 2019-04-26 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
HUE064454T2 (hu) 2016-06-08 2024-03-28 Xencor Inc IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
EP3490592A4 (en) 2016-07-27 2020-03-25 OBI Pharma, Inc. IMMUNOGENIC / THERAPEUTIC GLYCAN COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP3491022B1 (en) 2016-07-29 2025-09-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
TWI786054B (zh) 2016-07-29 2022-12-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 人類抗體、醫藥組合物、及其方法
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3034666A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
KR20190054094A (ko) 2016-09-27 2019-05-21 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체 분자
KR102531327B1 (ko) 2016-09-29 2023-05-11 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
TWI775781B (zh) 2016-10-06 2022-09-01 美商建南德克公司 癌症之治療性及診斷性方法
SI3529262T1 (sl) 2016-10-21 2021-12-31 Inserm - Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Postopki za spodbujanje odgovora T-celic
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
AU2017361549B2 (en) 2016-11-21 2023-12-21 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
AU2018228873A1 (en) 2017-03-01 2019-08-29 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2020510432A (ja) 2017-03-02 2020-04-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｎｅｃｔｉｎ−４への特異性を有する抗体及びその使用
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
AU2018329925B2 (en) 2017-09-08 2025-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20200100598A (ko) 2017-09-26 2020-08-26 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체 분자 및 사용 방법
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
CN111465411A (zh) 2017-10-24 2020-07-28 恩科佩普股份有限公司 用于治疗乳腺癌的肽疫苗和派姆单抗
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
CA3083158A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
WO2019110750A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
JP7236164B2 (ja) 2018-01-15 2023-03-09 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MA51673A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
UA128348C2 (uk) 2018-01-26 2024-06-19 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
US12303551B2 (en) 2018-03-28 2025-05-20 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3774869A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
US20210164984A1 (en) 2018-04-13 2021-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN112771177A (zh) 2018-05-21 2021-05-07 纳米线科技公司 分子基因标签及其使用方法
AU2019276092B2 (en) 2018-05-30 2025-01-23 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020006176A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
EP3833383A1 (en) 2018-08-06 2021-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
MX2021003213A (es) 2018-09-21 2021-05-12 Genentech Inc Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo.
MX2021003517A (es) 2018-09-25 2021-08-16 Black Diamond Therapeutics Inc Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso.
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
AU2019362788A1 (en) * 2018-10-15 2021-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3867405A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 The University of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
AR117490A1 (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
AU2020227319A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing T-cell function and predicting response to therapy
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
US20220136066A1 (en) 2019-03-06 2022-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TWI879768B (zh) 2019-05-03 2025-04-11 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020234399A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel anti-cd25 antibodies
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021023650A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP7649289B2 (ja) 2019-08-15 2025-03-19 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド アルキニルキナゾリン化合物
CA3152528A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
WO2021062245A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
EP4048693A1 (en) 2019-09-27 2022-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US20230024096A1 (en) 2019-10-29 2023-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Bifunctional compounds for the treatment of cancer
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP7629916B2 (ja) 2019-11-13 2025-02-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
CN120463705A (zh) 2019-11-14 2025-08-12 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
CN117417448A (zh) 2019-12-13 2024-01-19 基因泰克公司 抗ly6g6d抗体及使用方法
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
JP2023511595A (ja) 2020-01-27 2023-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US12359208B2 (en) 2020-04-15 2025-07-15 California Institute Of Technology Thermal control of T-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
KR20230008751A (ko) 2020-05-12 2023-01-16 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP4172628A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
AU2021332460A1 (en) 2020-08-27 2023-04-06 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
MX2023003756A (es) 2020-10-05 2023-04-24 Genentech Inc Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-fcrh5/anti-cd3.
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230165202A (ko) 2021-01-29 2023-12-05 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) Msi 암을 진단하는 방법
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CA3211063A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
JP2024507996A (ja) 2021-02-26 2024-02-21 ケロニア セラピューティクス， インコーポレイテッド リンパ球を標的とするレンチウイルスベクター
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
TW202313633A (zh) 2021-05-25 2023-04-01 美商伊瑞斯卡公司 含硫雜芳族三環ｋｒａｓ抑制劑
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4522653A1 (en) 2022-05-11 2025-03-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
CN119998298A (zh) 2022-06-10 2025-05-13 锐新医药公司 大环ras抑制剂
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
CN119698413A (zh) 2022-08-11 2025-03-25 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢硫氮杂䓬衍生物
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
JP2025531832A (ja) 2022-09-08 2025-09-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ＬＴＢＰ２（潜在的形質転換増殖因子β結合タンパク質２）に対する特異性を有する抗体及びその使用
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
IL320355A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
US5444062A (en) * 1990-11-06 1995-08-22 Pfizer Inc. Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) † 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN1141633A (zh) 1994-02-23 1997-01-29 辉瑞大药厂 4-杂环取代的喹唑啉衍生物、它们的制备方法以及用作抗癌剂
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (hu) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE205483T1 (de) 1995-03-30 2001-09-15 Pfizer Chinazolinderivate
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5932574A (en) 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5984296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
PT831829E (pt) 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
ATE201873T1 (de) 1995-11-14 2001-06-15 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) † 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ATE237596T1 (de) 1996-02-13 2003-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
NO984718L (no) 1998-12-09
PL190489B1 (pl) 2005-12-30
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
PT892789E (pt) 2002-07-31
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
US6344459B1 (en) 2002-02-05
US7786131B2 (en) 2010-08-31
NZ332119A (en) 2001-08-31
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
BR9708640A (pt) 1999-08-03
AU725533B2 (en) 2000-10-12
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
SK141798A3 (en) 2000-05-16
CN1145614C (zh) 2004-04-14
NO984718D0 (no) 1998-10-09
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
BG102811A (en) 1999-11-30
CN100503580C (zh) 2009-06-24
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
CA2249446C (en) 2008-06-17
IL126351A0 (en) 1999-05-09
AU2446397A (en) 1997-11-07
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
CN1218456A (zh) 1999-06-02
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
EE9800328A (et) 1999-04-15
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
GEP20012442B (en) 2001-05-25
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
HK1064675A1 (zh) 2005-02-04
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
EE05289B1 (et) 2010-04-15
NO312588B1 (no) 2002-06-03
PL329391A1 (en) 1999-03-29
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
US6602863B1 (en) 2003-08-05
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
ZA973060B (en) 1997-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228446B1 (en) Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
CN103003278B (zh) 芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途
RU2174980C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, бициклические производные пиримидина, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста активностью, и композиция, обладающая контрацептивным действием
CA2214219C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6521620B1 (en) Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
RU2729636C2 (ru) Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль
KR100421156B1 (ko) 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘
CA2903072C (en) Pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound, preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
SI9600184A (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN117412973A (zh) 含氮稠合杂芳双环化合物作为usp1抑制剂及其应用
CN102639535B (zh) 稠合杂芳基化合物及其制备方法和应用
US5196424A (en) N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
WO2020077944A1 (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
CN103382182A (zh) 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途
WO2022121967A1 (zh) Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN113493436B (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN110294745B (zh) 五元杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
AU2020344050A1 (en) Substituted imidazoquinoxaline compounds and uses thereof
HK1217197B (en) Pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof