HUP0100365A2 - Kombinációs terápia AIDS kezelésére - Google Patents
Kombinációs terápia AIDS kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0100365A2 HUP0100365A2 HU0100365A HUP0100365A HUP0100365A2 HU P0100365 A2 HUP0100365 A2 HU P0100365A2 HU 0100365 A HU0100365 A HU 0100365A HU P0100365 A HUP0100365 A HU P0100365A HU P0100365 A2 HUP0100365 A2 HU P0100365A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- indinavir
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- composition
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 240
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 240
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims abstract description 149
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 17
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 16
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 41
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 26
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 25
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 22
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims description 20
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 16
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 14
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 abstract 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 28
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 28
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 16
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 15
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 13
- -1 141-W94 Chemical compound 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LSGCBNJHZGJEEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(CCl)=CC2=C1 LSGCBNJHZGJEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical class CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 1
- 229940126544 HIV-1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Az emberi immunhiányvírus-proteáz-gátló hatású (A) képletű A vegyületés egy vagy több nukleozid transzkriptáz-gátló hatóanyag, nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátló hatóanyag, vagy proteáz-gátlóhatóanyag kombinációja felhasználható a HIV-proteáz gátlására, a HIVreverz transzkriptáz gátlására, AIDS megelőzésében vagy kezelésében. Ehatóanyagok mind vegyületekként, mind gyógyászati szempontbólelfogadható sóik vagy észtereik (prodrugjaik) alakjában hatásosak;továbbá más antivirális, immunszabályzó, antibiotikus hatóanyagokkalvagy vakcinákkal együtt is alkalmazhatók. Ennek alapján a találmányolyan készítményekre vonatkozik, amelyek (a) egy (A) képletű Avegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagyészterét, és (b) további vegyületként indinavir, ritonavir,nelfinavir, delavirdin, 141-W94 vegyületek valamelyikét vagy ezekgyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák.A kombinációs terápia segítségével az AIDS kezelés hatékonyságanövelhető, és az egyedi terápiás hatóanyagokkal szemben nem fejlődikki rezisztencia. Ó
Description
KOMBINÁCIÓS TERÁPIA AIDS KEZELÉSÉRE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgya kombinációs terápia humán immunhiányt okozó virus (HIV)-fertőzés és AIDS kezelésére. Közelebbről a kombináció egy HIV-proteáz-gátló hatóanyagot (A vegyületet), valamint egy vagy több nukleozid reverz transzkriptáz-gátló hatóanyagot, nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátló hatóanyagokat vagy proteáz-gátló hatóanyagokat tartalmaz.
Egy retrovirusnak nevezett humán immunhiányt előidéző virus (HIV) a kóroktani (etiológiai) tényezője annak a komplex megbetegedésnek, amely az immunrendszer súlyosbodó roncso lásával (szerzett immunhiány-tünetcsoport; AIDS), valamint a központi és perifériás idegrendszer degenerálódásával jár. Ezt a vírust előzőleg LAV, HILV vagy ARV vírusnak ismerték. A retrovirus replikációjának általános sajátsága a poliproteinprekurzorok transzláció utáni erőteljes feldolgozása vírus által kódolt proteáz útján, aminek következtében érett vírusproteinek képződnek, amelyek a vírus együtteséhez (kiegészüléséhez) és funkciójához szükségesek. Ennek a feldolgozásnak a gátlása megakadályozza a normális, fertőző vírus termelődését. így például M.E. Kohl és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686 (1988)] kimutatták, hogy a HÍV által kódolt proteáz genetikai inaktiválása éretlen, nemfertőző vírusszemcsék keletkezését eredményezi. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a HIV-proteáz járható utat jelent az AIDS kezelésében, valamint a HÍV által okozott fertőzés meg előzésében vagy kezelésében.
92199-203 7-GI/gcs • · ··· · « · · • · « · · · ··· ·· /
A HIV nukleotid szekvenálása egy pol gér. jelenlétét mutatja egy nyílt leolvasókeretben [L. Ratner és munkatársai: Nature, 313, 277 (1985)]. Az aminosavszekvencia homológiája bizonyítékot szolgaluat arra nezve, hogy a pol szekvencia reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és egy HIV-proteázt kódol [H. Ton és munkatársai: EMBO J. , 4, 1267 (1985); M.D. Poer és munkatársai, Science, 231, 1567 (1986); L.H. Pearl és munkatársai, Nature, 329, 351 (1987)].
Az US-5 646 148 számú szabadalom (amelyet 1997.07.08-án adtak meg) leírja az N-[2R-hidroxi-l(S)-indánál]-2R-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-{1- [-4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2 (S)-Ν' (terc-butilkarboxamido)piperazinil]}-pentánamidot, amelyet a leírásban „A vegyületnek neveznek, és közük, hogy a HIV-proteázt erélyesen gátolja, és HIV-fertőzés megelőzésére, HIVfertőzés kezelésére, valamint AIDS vagy ARC (AIDS-rokon komplex) kezelésére jelentős mellékhatások vagy toxicitás nélkül alkalmazható. E vegyület szerkezetét az (A) képlet mutatja.
Az AIDS kezelésében alapvető és állandó problémát jelentett a HÍV vírus azon képessége, hogy a betegség kezelésére alkalmazott, egyedi terápiás hatóanyagokkal szemben rezisztenciát fejleszt ki. így fennáll az igény az AIDS hatékony és hosszantartó olyan terápiája iránt, amely a betegek HI-V-vírusszintjeit ki nem mutatható mértékre csökkenti és a CD4 sejtszámot hosszú időtartamon át rezisztencia kifejlődése nélkül növeli. Ennélfogva a találmány egyik célja olyan kombinációs terápia kidolgozása, amely a HÍV vírusszinteket a kimutatási határ alá csökkenti. A találmánynak egy másik célja a CD4 sejtszám növelése hosszantartó időtartamon át. Továbbá a ta lálmány célja mindkét fentebb említett kedvező eredmény megvalósítása hosszú időn át, a terápiával szemben mutatott rezisztencia kialakulása nélkül.
Felismertük, hogy a találmány szerinti kombinációk a HIVproteázt hatásosan gátolják. Találmányunk kidolgozása során egy hatékony HIV-proteáz-gátló anyagot, az A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit, valamint egy vagy több nukleozid reverz transzkriptázt, nemnukleozid reverz transzkriptáz-gátlókat vagy proteáz-gátló hatóanyagokat együtt adagoltunk. Adott esetben az A vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit zidovudinnal és lamivudinnal együtt adagoltuk. Ez a kombinációs terápia olyan módszer, amellyel az AIDS kezelés hatékonysága növelhető, és az egyedi terápiás hatóanyagokkal szemben rezisztencia kifejlődését kizárja.
Az alábbiakban találmányunkat részletesen leírjuk.
A találmány tárgya olyan készítmény, amely az (A) képletű A vegyületet, valamint egy vagy több retrovirus elleni (antiretrovirális) hatóanyagként zidovudint, lamivudint, sztavudint, DMP-266-ot, ritonavirt, nelfinavirt, abakavirt, indinavirt, 141-W94-t, delavirdint vagy szakvinavirt vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit tartalmazza.
A találmány egyik megvalósítási formája szerint a készítmény A vegyületet és egy, kettő vagy három antiretrovirális hatóanyagként zidovudint, lamivudint, sztavudint, DMP266-t, ritonavirt, nelfinavirt, abakavirt, indinavirt, 141
Wp4-t vagy delavirdint vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit tartalmazza.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a készítmény A vegyületet, valamint egy vagy két fent említett antiretrovirális hatóanyagot vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
A találmány egy további előnyös megvalósítási módja szerint a készítmény A vegyületet és egy fentebb említett antiretrovirális hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti előnyös megvalósítási formák közé tartoznak a következő készítmények: (1) (A) vegyület, zido-vudin és lamivudin; (2) A vegyület, sztavudin és lamivudin; (3) a A vegyület és DMP-266; (4) A vegyület és ritonavir; (5) A vegyület és nelfinavir; (6) A vegyület és abakavir; (7) A vegyület és indinavir; (8) A vegyület és 141-W94; (9) A vegyület és delavirdin.
A találmány egy további előnyös kiviteli formáját képviseli azá készítmény, amely (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; és (b) egy további vegyületként indinavirt, ritonavirt, nelfinavirt, delavirdint, 141-W94-t, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit tartalmazza. A (b) vegyületet előnyösen az indinavir, ritonavir és gyógyászati szempontból elfogadható sóik közül választjuk, legelőnyösebb az indinavir vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere. Különösen előnyös az a készítmény, amely (a) az A vegyület szulfátsóját, és (b) az indinavir szulfátsóját tartalmazza. Felismertük, hogy ha a fenti (b) vegyületeket az A vegyülettel kombinálva alkalmazzuk, akkor ez az A vegyület plazmakoncentrációját olyan szintre emeli, amely alapvető antivirális hatást fejt ki. Az A vegyület erélyes proteázgátló, amely a HIV-1 őstípussal szemben megközelítőleg kétszer erősebb hatást fejt ki, mint az indinavir; és hasonló a hatásossága más HIV-1 változatokhoz viszonyítva in vitro körülmények között [például az A vegyület CIC95 értéke 25 nM a HIV-1 őstípusával szemben összehasonlítva az indinavir 50 nM értékéel (az 5 646 148 számú US szabadalomban leírt sejtszélesztési mérőmódszerrel meghatározva)]. Meglepő módon úgy találtuk azonban, hogy az A vegyület emberek számára végzett adagolása az A vegyület igen alacsony plazmakoncentrációit eredményezte a hasonló dózisokban adott indinavirrel elért koncentrációkhoz képest. Továbbá embereken végzett farmakokinetikai vizsgálatok jelentős, egyedek szerinti variációkat eredményeztek az A vegyület plazmaszintjeiben.· sokkal nagyobb változásokat, mint amilyeneket az indinavir esetében megfigyeltünk.
Az alacsony plazmakoncentrációk és a nagy különbségek az egyéni plazmaszintek között úgy voltak megoldhatók, hogy az A vegyületet indinavirral együtt adagoltuk. Ez a megoldás a következő megfigyelések eredményeképpen ért célt:
(i) Az A vegyület affinitása csekély a CYPIIIA4 enzim iránt, amely az A vegyületet metabolizálja. Az A vegyület IC50 értéke a CYPIIIA4 in vitro gátlásában 30 mikromoláris. Szemben ezzel az indinavir affinitása a CYPIIIA4 enzimmel szemben viszonylag magas (IC50 értéke 0,2 mikromoláris).
(ii) Az A vegyület esetében váratlanul igen alacsony plazmakoncenrációkon kívül - azonos indinavir-dózisokkal elért koncentrációkhoz képest - váratlanul azt találtuk, hogy az A vegyület egymást követően magasabb adagjainak adagolása embereken az arányos növekedésnél nagyobb plazmakoncentráció-növekedést eredményezett.
Ezek a megfigyelések vezettek ahhoz a felfogáshoz, hoy az A vegyület embereknek történő adagolását követő alacsony plazmakoncentrációk és ezeknek egyének szerinti különbségei annak a következményei, hogy a szisztémás keringésbe való belépés előtt a CYPIIIA4 enzim a hatóanyagot erélyesen metabolizálja. Ennek az alapján feltételezhető volt, hogy egy másik vegyület adagolása, amelynek affinitása a CYPIIIA4 enzim iránt magasabb (például az indinaviré) az A vegyület metabolizmusát olyan mértékben gátolhatja, hogy az A vegyület plazmakoncentrációi megnövekednek, s így az A vegyület lényeges antivirális aktivitását biztosítják. Jóllehet nem kívánjuk magunkat a fenti elmélethez és feltételezéshez kötni, valóban megfigyeltük, hogy az A vegyület és indinavir kombinációja alapvetően növeli az A vegyület plazmakoncentrációit, és egyszersmind jelentősen csökkenti az egyedi különbségeket.
A ritonavir, nelfinavir, delavirdin és 141-W94 szintén képesek a CYPIIIA gátlására, s így képesek gátolni az A vegyület metabolizmusát, ennek következtében a plazmaszinteket növelik, és csökkentik az A vegyület esetében megnyilvánuló egyedi különbségeket.
A találmánynak egy további, különösen előnyös megvalósítási formája olyan készítmény, amely (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét és (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza, ahol a készítményben az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 15:1-től körülbelül 1:15-ig terjed. Más megvalósítási formákban az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:10-től körülbelül 10:1-ig vagy körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig, vagy körülbelül 6:1-től körülbelül 1:6-ig, vagy körülbelül 4:1-től 1:4-ig, vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig vagy körülbelül 1,5:1-től körülbelül 1:1,5ig terjed.
A találmány egy még további, különösen előnyös kiviteli alakja olyan készítmény, amely (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét és (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza, ahol a készítményben az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 10:1-ig terjed. Más kiviteli formákban az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 8:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től 6:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 4:1-ig (például körülbelül 3:2-től körülbelül 3:1-ig) vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig (például körülbelül 1,5:1), vagy körülbelül l:l-tó'l körülbelül 1,5:1-ig terjed.
A találmány további, előnyös megvalósítási lehetőségeihez tartoznak azok a készítmények, amelyek (1) A vegyületet, indinavirt, zidovudint és lamivudint; (2) A vegyületet, indi navirt, sztavudint és lamivudint; (3) A vegyületet, indinavirt és DMP-266-t; (4) A vegyületet, indinavirt és delavirdint; vagy (5) A vegyületet, indinavirt és szakvinavirt tartalmaznak. Ezekben a megvalósítási formákban egy vagy több vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere helyettesíthet. Más szempontból ezekben a megvalósítási formákban az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya a fentebb kifejtett tömegarányok bármelyike lehet.
A találmány további, HÍV által okozott fertőzés megelőzésének, vagy HÍV által okozott fertőzés kezelésének, vagy AIDS vagy ARC megelőzésének vagy kezelésének a módszerére (eljárására) is vonatkozik, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek bármelyik fentebb leirt készítmény gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
Továbbá, a találmány például eljárást nyújt HIV-proteáz gátlására, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és egy vagy több antiretrovirális hatóanyagként zidovudin, lamivudin, sztavudin, DMP-266, ritonavir, nelfinavir, abakavir, indinavir, 140-W94 vagy delavirdin és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
Továbbá a találmány például olyan eljárásra is vonatkozik, amelynek segítségével a HIV-proteázt bénítjuk (gátoljuk) . Ez az eljárás abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és indinavir terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Ebben az eljárásban további szempont, hogy az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya bármelyik fentebb kifejtett tömegarány lehet. Ezeknek az eljárá9 ....
« · 9 «· ·« # · *9 ·»♦ »·«· *· · · ··* ·♦ soknak egy másik jellemző vonása, hogy egy vagy több vegyület gyógyászati szempontból hatásos és elfogadható sójával vagy észterével helyettesíthető.
A találmány további példái közé tartoznak további eljárások (módszerek) a HIV-proteáz gátlására; ezekben az eljárásokban egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az alábbi komponensek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk: (1) A vegyület, indinavir, zidovudin és lamivudin; (2) A vegyület, indinavir, sztavudin és lamivudin; (3) A vegyület, indinavir és DMP-266; (4) A vegyület, indinavir és delavirdin; (5) A vat, indinavir és szakvinavir. Ezeknek az eljárásoknak szintén jellemző vonása, hogy egy vagy több vegyület helyett gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere alkalmazható. Ezen eljárások további jellemző vonása, hogy az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya bármelyik, fentebb részletezett tömegarány lehet.
A találmány egy további példája eljárás HÍV reverz transzkriptáz gátlására, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és egy vagy több, fentebb említett antiretrovirális hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmánynak egy további példáját nyújtja egy eljárás HÍV reverz transzkriptáz gátlására, amelynek értelmében egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület, indinavir, és adott esetben szakvinavir, valamint egy vagy több hatóanyagként zidovudin, sztavudin, lamivudin, DMP-266, abakavir és delavirdin terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Ebben az eljárásban jellemző módon egy vagy több vegyület helyett annak * V ·· · r*. · ·· · .
·β · *·· » itt gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere alkalmazható. E módszer további vonása, hogy az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya bármelyik fentebb részletezett tömegarány lehet.
A találmányt személteti továbbá egy eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC megelőzésére vagy kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésére szoruló egyénnek az A vegyület és egy vagy több, fentebb említett antiretrovirális hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
Közelebbről szemlélve, a találmány eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület, zidovudin és lamivudin, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányt illusztrálja továbbá egy eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és DMP-266 vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmányt szemlélteti továbbá egy eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban, áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és indinavir, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
Még közelebbről illusztrálja a találmányt egy eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület és indinavir vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányt még inkább illusztrálja egy eljárás HIVfertőzés megelőzésére vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek a következő komponensek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk: (a) A vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét és (b) indinavirt, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, ahol a készítményben az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 15:1-től körülbelül 1:15-ig terjed. Más vonatkozásban az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 10:1-től körülbelül 1:10-ig, vagy körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig, vagy krb 1:8-ig, vagy krb 6:1-től krb 6:1-től krb 1:6-ig vagy körülbelül 4:1-től körülbelül 1:4-ig, vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig, vagy körülbelül 1,5:1-től körülbelül 1:1,5-ig terjed.
A találmányt szemlélteti továbbá egy olyan eljárás HIVfertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az alábbi komponensek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk: (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét és (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; ahol a készítményben az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 10:1-ig terjed. E módszer további vonása, hogy az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 8:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 6:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 4:1-ig (például körülbelül 3:2-től körülbelül 3:1-ig), vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig (például 1,5:1), vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjed.
A találmányt továbbá szemléltetik a HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC kezelésére alkalmazható olyan eljárások is, amelyek szerint egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az alábbi komponensek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk: (1) A vegyület, indinavir, zidovudin és lamivudin; (2) A vegyület, indinavir, sztavudin és lamivudin; (3) A vegyület, indinavir és DMP-266; (4) A vegyület, indinavir és delavirdin; (5) A vegyület, indinavir és szakvinavir. Az előzőleg felsorolt eljárások további szempontja, hogy egy vagy több vegyület helyett annak gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere használható. E módszerek egy további jellemző vonása, hogy az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya bármelyik, -a fentiekben kifejtett tömegarány lehet.
A találmány egyik példája eljárás HIV-fertőzés megelőzésére, vagy HIV-fertőzés kezelésére, vagy AIDS vagy ARC keze lésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek az A vegyület, sztavudin és lamivudin, vagy azok gyógyá szati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányt példázza továbbá az A vegyület és egy vagy több antiretrovirális hatóanyagként zidovudin, lamivudin, sztavudin, DMP-266, ritonavir, nelfinavir, abakavir, indinavir, 141-W94 vagy delavirdin vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek az alkalmazása HIV-fertőzés kezelésére és/vagy AIDS kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában, amely az A vegyület és egy vagy több, fentebb említett antiretrovirális hatóanyag és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak vagy észtereinek hatásos mennyiségét együtt vagy külön-külön (elkülönítetten) tartalmazza.
A találmánynak egy további példája az A vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének, és indinavirnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének az alkalmazása HIV-fertőzés kezelésére és/vagy AIDS kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában, amelyre jellemző, hogy az A vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének, és az indinavirnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének a hatásos mennyiségét tartalmazza. Ennek az alkalmazásnak további jellemző vonása, hogy a gyógyszerben az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya a fentebb kifejtett tömegarányok bármelyike lehet. Egy további szempont az A vegyület és indinavir alkalmazása egy vagy több, más antivirális hatóanyaggal együtt, amint azt fentebb kifejtettük.
A találmányt különlegesen illusztrálja egy olyan gyógyászati készítmény, amely az A vegyületet és egy vagy több anti retrovirális hatóanyagként zidovudint, lamivudint, sztavudint, DMP-266-t, retonavirt, nelfinavirt, abakavirt, indinavirt, 141-W94-t vagy delavirdint, és gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A találmány oltami körébe tartoznak továbbá azon gyógyászati készítmények, amelyek az A vegyületet és egy vagy több, fentebb említett antiretrovirális hatóanyagot és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálva állítunk elő. A találmány továbbá egy eljárásra is vonatkozik olyan gyógyászati készítmény előállítására, amely az A vegyület és egy vagy több, fentebb említett antiretrovirális hatóanyag, valamint gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag kombinációját tartalmazza.
Még különösebben példázza a találmányt egy olyan gyógyászati készítmény, amely az A vegyületet, zidovudint és lamivudint, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikat vagy észtereiket és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
Bemutatja a találmányt egy olyan gyógyászati készítmény, amely A vegyületet és DMP-266-t, azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit, valamint gyógyászati .szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
Szemlélteti továbbá a találmányt olyan gyógyászati készítmény is, amely A vegyületet és indinavirt, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
Még tovább ismerteti a találmány egy olyan gyógyászati készítmény, amely a következő komponenseket tartalmazza: (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; és (c) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, ahol a készítményben az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 10:1-től körülbelül 1:10-ig, vagy körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig, vagy körülbelül 1,5:1-től körülbelül 1:1,5-ig terjed.
A találmányt bemutatja továbbá egy olyan gyógyászati készítmény is, amely (a) A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, és (c) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz, ahol a készítményben az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 10:1-ig terjed. Illusztrálják továbbá a találmányt az előbbi mondatban kifejtett olyan gyógyászati készítmények is, ahol az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 8:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 6:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 4:1-ig (például körülbelül 3:2-től körülbelül 3:1-ig) vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig (például körülbelül 1,5:1) vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjed.
A találmányt továbbá illusztrálják olyan gyógyászati készítmények, amelyek (1) A vegyületet, indinavirt, zidovu dint, lamivudint és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag; (2) A vegyületet, indinavirt, sztavudint, lamivudint és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot; (3) A vegyületet, indinavirt, DMP-266-t és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot; (3) A vegyületet, indinavirt, DMP-266-t és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot; (4) A vegyületet, indinavirt, delavirdint és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot; valamint (5) A vegyületet, indinavirt, szakvinavirt és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A fenti készítmények további vonásaként bármelyik, egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható sójával vagy észterével helyettesíthető. E készítmények egy további jellemző szempontjaként az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya a fentebb részletezett tömegarányok bármelyike lehet. A találmányt példázza egy olyan készítmény, amelyet úgy állítunk elő, hogy A vegyületet és egy vagy több antiretrovirális hatóanyagként zidovudint, lamivudint, sztavudint, DMP-266-t, ritonavirt, nelfinavirt, abakavirt, indinavirt, 141-W94-t vagy delavirdint és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét kombináljuk.
A találmányt példázza továbbá egy eljárás készítmény előállítására, ami abban áll, hogy (a) az A vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét kombináljuk, ahol a készítményben az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 15:1-től körülbelül 1:15-ig terjed. Az eljárás további vonása ként az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya kö rülbelül 10:1-től körülbelül 1:10-ig, vagy körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig, vagy körülbelül 6:1-től körülbelül 1:6-ig, vagy körülbelül 4:1-től körülbelül 1:4-ig, vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig, vagy körülbelül 1,5:1-től körülbelül 1:1,5-ig terjed.
A találmánynak egy még további példájában eljárás írunk le egy készítmény előállítására, aminek során (a) az A vegyü— letet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét kombináljuk, ahol a készítményben az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 15:1-től körülbelül 1:15-ig terjed. Az eljárás további vonásaként az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 10:1-től körülbelül 1:10-ig, vagy körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig, vagy körülbelül 6:1-től körülbelül 1:6-ig, vagy körülbelül 4:1-től körülbelül 1:4-ig, vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig, vagy körülbelül 1,5:1-től'körülbelül 1:1,5-ig terjed.
A találmányt példázza továbbá egy eljárás készítmény előállítására, ami abban áll, hogy (a) A vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét; (b) indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét kombináljuk, ahol a készítményben az A vegyület indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 10:1-ig terjed. Ennek az eljárásban további vonásaként az A vegyületnek indinavirhoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 8:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 6:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 4:1-ig (például körülbelül 3:2-től körülbelül 3:1-ig), vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig (például 1,5:1), vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjed.
Az alábbiakban találmányunkat részletesen ismertetjük.
A találmány tárgya bizonyos vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóinak a kombinációja a HIV-proteáz gátlására, a HÍV reverz transzkriptáz gátlására, a HlV-fertőzés megelőzésére vagy kezelésére, valamint az ebből eredő, szerzett immunhiány-tünetcsoport (AIDS) megelőzésére vagy kezelésére. A kombinációt a következőképpen definiáljuk:
A vegyület és egy vagy több antiretrovirális hatóanyagként zidovudin, lamivudin, sztavudin, DMP-266, ritonavir, nelfinavir, abakavir, indinavir, 141-W94 vagy delavirdin vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere. A kombináció előnyösen A vegyületet és egy, két vagy három antiretrovirális hatóanyagot tartalmaz. Még előnyösebb, ha a kombináció A vegyületet és egy vagy két antiretrovirális hatóanyagot tartalmaz.
A kombinációhoz tartozik továbbá az A vegyület, indinavir és szakvinavir vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere egy vagy több, fenti vegyületből.
A találmány szerinti kombinációk szinergetikus vagy más, váratlan hatásokat és kedvező következményeket is nyújthatnak.
Az „A vegyület, amelyet a leírásunkban használunk, kémiailag N-[2 (R)-hidroxi-1(S)-indanil]-2(R)-fenilmetil-4(S)-híd roxi-5-{1-[4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-Ν' -(t-butilkarbox amido)piperazinil]}pentánamid vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sója.
Az A vegyületet és alkalmazását HIV-proteáz-gátlóként leírják az US-5 646 148 számú, 1997.07.08-án kiadott szabadalmi leírásban. Az A vegyületet az US-5 646 148 számú szabadalmi leírásban megadott szintézissel, vagy az itt részletesen leírt módon állítjuk elő.
A zidovudin, amelynek szerkezetét a (B) képlet mutatja, az AZT és Retrovir® néven is ismert 3'-azido-3'-dezoxitimidin.
A zidovudin nukleozid reverz transzkriptáz-gátló, amelyet jelenleg AIDS kezelésére alkalmaznak. A kereskedelmi forgalomból a Burroughs-Wellcome cégtől RETROVIR® márkanéven szerezhető be.
A sztavudin 2',3'-didehidro-3'-dezoxitimidin, amely 2', 3'-dihidro-3'-dezoxitimidin, d4T és ZERIT® néven is ismert; nukleozid reverz transzkriptáz-gátló, amelyet jelenleg AIDS kezelésére alkalmaznak. A sztavudin szerkezetét a (C) képlet mutatja. Kereskedelmi forgalomban a Bristol-Myers Squibb cégtől ZERIT® néven szerezhető be.
A lamivudin képletét a (D) képlet mutatja: kémiailag (2Rcisz)-4-amino-l-[2-(hiroximetil)-1,3-oxatiolán-5-il]-2(1H)-pirimidinon, amely (-)-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-ioxatiolán-5-il]citozin, 3TC és EPIVIR néven is ismert. A lamivudin nukleozid reverz transzkriptáz-gátló, melyet jelenleg AIDS kezelésére alkalmaznak. Kereskedelmi forgalomból a Glaxo Wellcome cégtől EPIVIR néven szerezhető be.
Az (E) képletű DMP-266 kémiailag (-)-6-klór-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,l-benzoxazin-2-on, amely efavirenz, SUS-TIVA® vagy STOCRIN® néven is ismert. A HIV a DMP-266 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója. DMP266-t és alkalmazhatóságát mint HÍV reverz transzkriptáz-gátló hatóanyagot közük az US-5 519 021 számú 1996.05.21-én engedélyezett szabadalomban, valamint a megfelelő WO 95/20389 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amelyet 1995.08.03-án publikáltak. A DMP-266 az 1997.05.27-én megadott US-5 633 405 számú szabadalmi leírás alapján szintetizálható. Továbbá egy enantiomer benzoxazinon magasan enantioszelektív acetilid-addíciójával végzett aszimmetrikus szintézisét és ciklizálási szekvenciáját közölték Thompson és munkatársai [Tetrahedron Letters, 36, 8937-40 (1995); valamint a WO 96/37457 számú szabadalmi közleményben, amelyet 1996.11.28-án publikáltak].
Az (F) képletű ritonavir kémiailag [5S—(5R*,SR*,10R*,11R*)]10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bisz(fenilmetil)-2,4,7, 12-tetraazatridekán-13-karboxilsav-5-tiazolil-metilészter, amelyet 5-tiazolilmetil[(a-S)-a-[(IS,3S)-l-hidroxi-3]-(2S)-2-[3-[(2-izopropil-4tiazolil)metil]-3-metilureido]-3-metilbutiramido-[-4-fenilbutil]fenetil]karbamát és NORVIR® néven szerezhető be.
A (G) képletű nelfinavir kémiailag {3-[2-(2S*,3S*)3a,4ab,8ab]}-N-(1,1-dimetiletil)dekahidro-2-{2-hídroxi-3-[(3hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-(feniltio)butil}-3-izokinolinkarboxamid-monometánszulfonát, amelyet (3S, 4aS,8aS)-N-terc-butil-2-[(2R,3R)-3-(3,2-kresztoamido)-2-hidroxi-4-(feniltio)butil] dekahidro-3 -izo kinő linkarboxamid-monometánszulfonát és
VIRACEPT® néven is ismernek. A refinavir HIV-proteáz-gátló, amelyet engedélyeztek az AIDS kezelésére. A vegyület az Agourontól szerezhető be.
A (H) képletű abakavir kémiailag (IS,4R)-cisz-4-[2-amino6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol, amely 1592U89 néven is ismert. Az abakavir nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátló, amelyet jelenleg az EDA vizsgál. Az abakavir az 1991.06.26-án publikált EP-0 434 450 számú szabadalmi leírás szerint állítható elő.
A (J) képletű indinavir kémiailag N-[2(R)-hidroxi-1(S)indanil]-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-{1-[4-(3-piridinilmetil)-2(S)-N-(t-butil-karboxamido)piperazinil]}pentánamid, amely CRIXIVAN® néven is ismert. Az indinavir HlV-proteázgátló, amelyet jelenleg AIDS kezelésére alkalmaznak. Az indinavir a CRIXIVAN® (indinavir-szulfát) aktív komponense, amely kereskedelmi forgalomban a Merck and Co. Cégtől szerezhető be.
A (K) képletű 141-W94 kémiailag 4-amíno-N-[(2-szin,3S)-2hidroxi-4-fenil-3-[(S)-tetrahidrofurán-3-iloxikarbonilamino]butil-N-ízobutíl-benzolszulfonamid, amely 168. számú vegyületként és amprenavir néven is ismert. A 141-W94 aszparaginilproteáz-gátló, amely az 1996.12.19-én megadott US-5 685 397 számú szabadalmi leírásban leírt eljárással állítható elő.
Az (L) képletű delavirdin kémiailag . 1-{3-[(1-metiletil)amino]-2-piridinil}-4-{5-[(metilszulfonilamino)-lH-indol-2il]karbonilJpiperazin, amelyet U-90152 megjelöléssel is ismernek .
A szakvinavir kémiailag N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)hidroxi-4-fenil-3(S)-{[N-(2-kínolílkarboníl)-L-aszparaginil]amino]butil-(4aS,3aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, amely
INVIRASE® néven is ismert. A szakvinavir HIV-proteáz-gátló hatóanyag, amelyet az EDA HIV-fertőzés kezelésében való alkalmazásra engedélyezett. A szakvinavirt az 1993.03.23-án megadott US-5 196 438 számú szabadalmi leírásban ismertették. Az INVIRASE® (szakvinavir-mezilát) a Roche Laboratories cégtől szerezhető be.
A találmány szerinti kezelési eljárásokban az „egyén e leírásunkban valamilyen állatra, előnyösen emlős állatra, legelőnyösebben emberre vonatkozik, aki a kezelés, megfigyelés vagy kísérlet tárgya.
A „terápiásán hatásos mennyiség leírásunkban a hatásos vegyület vagy gyógyászati szer azon mennyiségét jelenti, amely a biológiai vagy orvosi választ kiváltja egy szövetben, rendszerben, állatban vagy emberben, amelyet egy kutató, állatorvos, orvosdoktor vagy más klinikus keres. Ilyen célok például a kezelendő betegség tüneteinek az enyhítése (megszüntetése). Mivel a találmány két vagy több hatóanyagot tartalmazó készítményekre vonatkozik, a „terápiásán hatásos mennyiség'' a hatóanyagok kombinációjának az a mennyisége együttvéve, amely a kombinált hatást, azaz a kívánt biológiai vagy orvosi választ kiváltja. így például egy olyan készítmény terápiásán hatásos mennyisége, amely az A vegyületet és DMP-266-t tartalmaz, az A vegyület és DMP-266 olyan mennyiségét jelenti, amelyek együttvéve terápiásán hatásos kombinált hatást váltanak ki.
E leírásunkban a „készítmény jelenti mind azt a terméket, amely a megadott komponenseket a megadott mennyiségekben tartalmazza, mind bármilyen terméket jelent, amely közvetlenül vagy közvetetten a megadott komponensek megadott mennyiségeinek a kombinációjából ered.
A találmány gyógyászati szempontból elfogadható sói (vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termék alakjában) a szokásos, nemtoxikus kvaterner ammóniumsók, amelyek például szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezhetők. Ilyen savaddíciós sók például az acetát, adipát, alginát, aszparaginát, benzoát, benzolszulfonát, biszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentánpropionát, diglükonát, dodecilszulfát, metánszulfonát, etánszulfonát, fumarát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2hídroxietánszulfonát, laktat, maleát, metánszulfonát, 2-naftalinszulfonát, nikotinét, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenilpropionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, tozilát és undekanoát. A bázissók közé tartoznak az ammóniumsók, alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, továbbá szerves bázisokkal képzett sók, így a diciklohexilaminsók, N-meti1-D-glükamin és aminosavval képezett sói, így az arginin-, lizin-sók. Továbbá a bázisos nitrogént tartalmazó csoportok olyan anyagokkal, mint a rövidszénláncú alkil-halogenidek, például a metil-, etil-, propil- és butilklorid, bromidok és jodidok, dialkil-szulfátok, amilyenek a dimetil-, diétái-, dibutil- és diamil-szulfátok; hosszúszénláncú halogenidek, így a decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridok, -bromidok és -jodidok, aralkilhalogenidek, így a benzil- és fenetil-bromidok és mások. További, gyógyászati szem24 pontból elfogadható sók például az etanolát-szulfátsók és szulfátsók.
A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak azok a kombinációk, ahol az egyedi komponensek egyike gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában van; az a kombináció, ahol valamennyi egyedi komponens gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában van jelen; ahol a kombinációban egy vagy több, egyedi komponens gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában van jelen, míg más komponenseket egy komponens szabad bázis alakjában, míg a többi komponens gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában van. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a kombináció szulfátsóját alkalmazzuk.
A találmányban a gyógyászati szempontból elfogadható észterek olyan nemtoxikus észterekre, előnyösen alkil-észterekre vonatkoznak, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentil-észterek; amelyek közül a metilészter előnyös, kívánt esetben azonban más észterek, például a feníl-(l-5 szénatomos alkil)-észter is alkalmazható.
Az alkoholok, például a találmány szerinti A vegyület észterezését sokféle általános eljárással végezhetjük, így az alkoholcsoportnak a megfelelő anhidriddel, karbonsavval vagy savkloriddal végbemenő reakciója útján. Ezek a reakciók, valamint az alkoholok észterezésének további módszerei a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvalók.
Egy alkoholnak a megfelelő anhidriddel végbemenő reakcióját acilező katalizátor, például 4-(dimeti1-amino)piridin jelenlétében végezzük. A 4-DMAP-t 4-dimetilaminopiridinnek is nevezik, ismert továbbá N,N-dimetilamino-piridin néven is; a piridin vagy az 1,8-bisz(dimetil-amino)naftalin szintén megfelelő katalizátorok.
Az alkoholnak a megfelelő karbonsavval végbemenő reakcióját dehidratálószer és adott esetben valamilyen acilező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Dehidratálószerként, amely a reakciót a víz eltávolítása útján segíti elő, diciklohexilkarbodiimidet (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidet (EDO vagy más, vízben oldható dehidratálószert alkalmazunk.
Egy más úton az alkoholnak a megfelelő karbonsavval végbemenő reakciója is eredményezhet észterezést, ha azt trifluorecetsavanhidrid jelenlétében, vagy adott esetben piridin jelenlétében hajtjuk végre. Egy további változatot jelent alkohol reakciója a megfelelő karboxilsavval N,N-karbonildiimidazol és piridin jelenlétében.
Alkoholnak savkloriddal végbemenő reakcióját acilező katalizátor, például 4-DMAP vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre.
Az A vegyület szelektív észterezését számos, a gyakorlott szakember számára jól ismert módszerrel végezzük. Az egyik módszer szerint az alkoholt először egy triklóretil-szá-rmazékkal (például mono-triklóretil-szukcináttal) észterezzük, majd az előnyös észter kromatográfiás elkülönítése után a diklóretilcsoportot ecetsavban cinkpor segítségével reduktívan kiküszöböljük. Más módon is eljárhatunk: ilyen módszer a szelektív észterezés, vagy a bisz-észter hidrolízise.
Nyilvánvaló, hogy - ha kifejezetten ellenkezőképpen nem állapítjuk meg, vagy a szövegi összefüggésből másképpen világossá nem válik - egy vegyületre való hivatkozás, melyet a találmány szerinti kombinációban önmagában alkalmazunk, magában foglalja a hivatkozást a szabad vegyületre, annak gyógyászati szempontból elfogadható sóira és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható észtereire is.
A találmány szerinti vegyületek kombinációja felhasználható HIV-proteáz gátlásában, HÍV reverz transzkriptáz gátlásában, humán immunhiányvírus (HÍV) okozta fertőzés megelőzésére vagy kezelésére, valamint következményes patológiás állapotok, például AIDS megelőzésére és kezelésére. Az AIDS kezelése vagy megelőzése, vagy a HÍV által okozott fertőzés kezelése magában foglalja a HIV-fertőzések széleskörű állapotainak kezelését, azonban nincsen azokra korlátozva; ilyen állapotok: az AIDS, ARC, mind szimptomatikus, mind tünetmentes formában, valamint HÍV hatásának érvényesülése ténylegesen vagy lehetőségképpen. így például a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók HIV-fertőzés kezelésében a HÍV behatásának gyanúja alapján, így például vérátömlesztés, testfolyadékok cseréje, harapások, alkalmi tűszúrás vagy egy beteg vérének a behatása sebészi művelet során.
A találmány szerinti kombinációk a fenti célokra orálisan, parenterálisan (így szubkután befecskendezéssel, intravénásán, intramuszkulárisan, mellcsonti befecskendezéssel vagy infúzióval), belélegezhető (inhalálható) permettel vagy rektálisan (végbélen át), adagolhatok adagolási egységek adagjában kiszerelve, amelyek a szokásos nemtoxikus, gyógyászati szem- . ·. .·' ·’··. ·: '♦*:
pontból elfogadható vivőanyagokat, adjuvánsokat és segédanyagokat tartalmazzák.
Ezek alapján a találmány továbbá eljárást biztosít HIVfertőzés és AIDS kezelésére, és gyógyászati készítményt nyújt HIV-fertőzés és AIDS kezelésére. Ez a kezelés abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy gyógyászati készítményt adagolunk, amely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és a találmány szerinti kombináció minden egyes vegyületének terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
Ezek a gyógyászati készítmények orálisan adagolható szuszpenziók, kapszulák vagy tabletták, orrnyálkahártyán át felszívódó (nazális) permetek, steril injekciós készítmények, például steril injekciós vizes vagy olajos szuszpenziók, vagy végbélkúpok lehetnek.
A találmány szerinti eljárás értelmében a kombináció egyedi komponensei külön-külön, különböző időpontokban a terápia folyamán, vagy azonos időpontokban, osztott vagy egyszeri adagot biztosító formában lehetnek. így például, ha egy kétkomponensű kombinációban, amely HIV-proteáz-gátló, az A vegyület és a nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz-gátló DMP-266 a komponensek, a DMP-266-tal végzett kezelés megkezdhető az A vegyülettel való kezelés kezdete előtt, annak megkezdése után, vagy a kezelés megkezdésével egyidőben. A találmányt tehát úgy kell érteni, hogy magában foglalja a szimultán (egyidejű) vagy váltakozó kezelés bármilyen formáját, és az „adagolás fogalmát ennek megfelelően kell értelmezni.
A találmány szerinti eljárásban az A vegyület és az indinavir, és adott esetben egy vagy több, további antivirális . e.':., ·: • · · t · * vegyület (például szakvinavir) kombinációját előnyösen egyidőben, osztott vagy egyszeri dózisú kombinációs formában adagoljuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósítása szerint az A vegyület és indinavir élelmiszerrel (például nagy zsírtartalmú élelmiszerrel) készített kombinációját előnyösen egyidejűleg adagoljuk. Az „élelmiszerrel megjelölés élelmiszer fogyasztását jelenti az A vegyület és egy vagy több, más antivirális vegyület kombinációjának adagolása alatt vagy legfeljebb körülbelül 1 órával ezt követően.
Ha orálisan, szuszpenziós formában adagolunk, akkor ezeket a készítményeket a gyógyszerformulálás (gyógyszerkiszerelés) jól ismert technológiái szerint állíthatjuk elő; ezek mikrokristályos cellulózt tömegesítés céljára, alginsavat vagy nátrium-alginátot szuszpendálószerként, metilcellulózt a viszkozitás növelésére, valamint a szakterületen ismert édesítőés ízesítőszereket tartalmazhatnak. Ha közvetlen felszabadítást biztosító tablettákat alkalmazunk, akkor ezek a készítmények mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt és/vagy más segédanyagokat, kötőanyagokat, szaporítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, hígítószereket és gördülékenységet fokozó anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a szakterületen jól ismertek.
Ha orrnyálkahártyán át aeroszolt adagolunk vagy belélegeztetünk, akkor ezek a készítmények a gyógyszerkiszerelés jól ismert műszaki eljárásaival előállíthatok, mint konyhasóoldatban készített oldatok, benzilalkohol vagy más, alkalmas tartósítószerek felhasználásával, továbbá felszívódást előmozdító szerekkel a biológiai értékesülés (bioavailability) fo29
kozására, fluorozott szénhidrogének és/vagy a szakterületen ismert szolubilizáló- vagy diszpergálószerek felhasználásával.
Az injekciós oldatok vagy szuszpenziók ismert módon, alkalmas nemtoxikus, parenterálisan elfogadható higitószerek vagy oldószerek, például mannit, 1,3-butándiol, víz, Ringeroldat vagy izotóniás konyhasóoldat alkalmazásával, vagy megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószerek használatával, például steril, tiszta, fixált olajok segítségével - beleértve szintetikus mono- vagy diglicerideket is valamint zsírsavak, például olaj sav felhasználásával kiszerelhetek .
Ha az adagolást végbélkúpok alakjában rektálisan végezzük, akkor ezek a készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot megfelelő, nem-ingerlő segédanyaggal, például kakaóvajjal, szintetikus glicerid-észterekkel vagy polietilénglikolokkal keverjük, amelyek közönséges hőmérsékleten szilárdak, azonban a végbél üregében elfolyósodnak és/vagy feloldódnak, s 'így a hatóanyag szabaddá válik.
Az indinavirt és A vegyületet, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat vagy észtereiket vagy mindkettőt tartalmazó készítmény orális adagolását megfelelően végezhetjük úgy, hogy mindegyik vegyület megfelelő mennyiségét porformában - adott esetben finom eloszlású, szilárd vivőanyag hozzáadásával - egymással bensőségesen összekeverjük, és a keveréket például keményzselatin kapszulába foglaljuk. A szilárd vivőanyag egy vagy több anyagot tartalmazhat, amelyek például kötőanyagok, kenőanyagokként, szétesést elősegítő szerekként és színezőszerekként hatnak. Alkalmas szilárd vivőanyag pél30 dául a kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, polivinilpirrolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
Az A vegyület és indinavir kombinációját megfelelő arányban tartalmazó készítmény orális adagolása úgy is megvalósítható, hogy kívánt mennyiségű A vegyületet - adott esetben a fenti leírás szerint szilárd vivőanyaggal keverve -, valamint a kívánt indinavir mennyiséget önmagában tartalmazzák (például CRIXIVAN® kapszulák). Az A vegyületet tartalmazó tabletták egyformán állíthatók elő úgy, hogy a hatásos komponenst bensőségesen összekeverjük egy szilárd vivőanyaggal, például amelyet fentebb leírtunk, s így a szükséges préselési tulajdonságokkal rendelkező elegyet kapjuk, majd ezt a keveréket megfelelő gépi berendezésben a kívánt alakra és méretre tömörítjük. Az öntött tablettákat úgy készíthetjük, hogy megfelelő gépi berendezésben inert, folyékony hígítószerrel· megnedvesített, porított A vegyület keverékét alakítjuk ki. Az orális adagolás továbbá úgy is megvalósítható, hogy a fentebb leírt, A vegyületet tartalmazó préselt vagy öntött tablettákat állítunk elő, amelyek standard kapszulákba (például keményzselatin kapszulákba) való befoglalásra (beillesztésre) alkalmas méretűek, majd a tablettákat a megfelelő mennyiségű indinavir port tartalmazó kapszulákba helyezzük.
A találmány szerinti vegyületek emberek számára a minden egyes vegyületre nézve specifikus dózistartományokban adagolhatok. Az A vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének az adagolási szintje 0,02-től 5,0 grammig terjed, ami naponta 10,0 grammnak felel meg (például naponta 0,1-től 10,0 grammig), amely alkalmas a fentebb részletezett kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére; az orális adagok 2-5-ször magasabbak. így például a HIV-fertőzés hatásosan kezelhető 1,0-50 mg/testtömeg-kg A vegyülettel, naponta 1-4 alkalommal. Egy másik példa szerint a HIV-fertőzés hatékonyan kezelhető 2-200 mg/testtömeg-kg A vegyület adagolásával naponta 1-4 alkalommal. Egy előnyös adagolási rend szerint a betegeknek orálisan, 6 óránként 100-800 mg dózist adunk. A zidovudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan adagoljuk körülbelül 2,0 mg/kg-tól 15,0 mg/kgig terjedő dózistartományban, naponta 2-4 alkalommal. A zidovudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét orálisan körülbelül 300 mg dózissal kezeljük naponta kétszer, vagy 100 mg dózissal négy óránként éber állapotban. A sztavudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan körülbelül 0,3 mg/kg-tól 0,7 mg/kg-ig terjedő dózissal kezeljük, amelyet naponta 2-4 alkalommal adagolunk. A sztavudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját előnyösen orálisan adagoljuk körülbelül 40 mg dózisban naponta kétszer, ha a beteg testtömege 60 kg vagy több. Ha a beteg testtömege 60 kg-nál kevesebb, akkor a sztavudint orálisan adagoljuk körülbelül 30 mg dózisban naponta két alkalommal. A lamivudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját a betegeknek orálisan adagoljuk körülbelül 2,0 mg/kg-tól 10,0 mg/kg-ig terjedő mennyiségben, amelyet naponta 2-4 alkalommal adagolunk. A lamivudint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját előnyösen orálisan adagoljuk a betegeknek naponta kétszer körülbelül 150 mg dózisban. A DMP-266-t vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan adagoljuk a betegeknek körülbelül 1 mg/testtömeg-kg-tól 100 mg/testtömegkg-ig terjedő dózistartományban részdózisokban (osztott dózisokban) . A DMP-266-t vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját előnyösen orálisan adagoljuk naponta egy, 400-800 mg mennyiségű dózisban, vagy naponta kétszer 100-500 mg dózisban. A ritonavirt vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját előnyösen orálisan adagoljuk naponta kétszer körülbelül 600 mg dózisban. A nelfinavirt vagy gyógyászati szempontból elfogadható észterét egyszeri vagy osztott dózisokban adagoljuk körülbelül 0,01 mg/kg testtömeg-kg-tól körülbelül 50 mg/testtömeg kg-ig terjedő dózistartományban. A napi dózisok előnyösen körülbelül 0,05 mg/testtömeg-kg-tól körülbelül 20 mg/testtömeg-kg-ig terjednek. Előnyösebben orálisan adagoljuk körülbelül 750 mg adagban, amelyet naponta három alkalommal adagolunk. Az abakavirt vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan adagoljuk naponta körülbelül 3-120 mg/testtömeg-kg dózisban, amelyet naponta 2, 3 vagy 4 részdózisban adunk. Az abakavirt vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét előnyösen naponta 6-90 mg/testtömeg-kg mennyiségben, előnyösebben naponta 15-60 mg/testtömeg-kg menynyiségben, naponta két, három vagy négy alkalommal adagoljuk. Az indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét orálisan adagoljuk körülbelül 1,0-50 mg/testtömeg-kg dózistartományban, amelyet naponta 1-4 alkalommal adagolunk. Az indinavirt előnyösen 6 óránként .körülbelül 400-600 mg mennyiségben adagoljuk; és legelőnyösebben körülbelül 800 mg dózisban 8 óránként adunk. A 141-W94-t vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét orálisan adagoljuk naponta kétszer, 1000-1400 mg közötti mennyiségben. A delavirdint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét orálisan adagoljuk minden egyes betegnek naponta háromszor 200 és 600 mg közötti dózistartományban. A szakvinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan adagoljuk naponta három alkalommal, körülbelül 200 és 1000 mg közötti dózistartományban. A szakvinavirt előnyösen körülbelül 400-800 mg mennyiségben 6 óránként adagoljuk; és legelőnyösebben körülbelül 600 mg dózisban adagoljuk, amelyet 8 óránként adunk.
Ha az A vegyületet indinavirral kombinálva adagoljuk, akkor az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya célszerűen körülbelül 15:1-től körülbelül 1:15-ig terjed, általában körülbelül 10:1-től körülbelül 1:10-ig terjed, még általánosabban körülbelül 8:1-től körülbelül 1:8-ig terjed. Az A vegyület továbbá az indinavirhoz viszonyított körülbelül 6:1-től körülbelül 1:6-ig, vagy körülbelül 4:1-től körülbelül 1:4-ig (például 3:1-től körülbelül 1:2-ig), vagy körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig, vagy körülbelül 1,5:1-től körülbelül 1:1,5-ig terjedő arányban is alkalmazható. Az egyik szempont szerint az A vegyület tömegben megadott mennyisége azonos az indinaviréval, vagy annál nagyobb, ahol az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított tömegaránya célszeűen körülbelül 1:1-től körülbelül 15:1-ig, általában körülbelül 1:1-től körülbelül 10:1-ig, még általánosabban körülbelül 1:1-től 8:1-ig terjed. Továbbá az A vegyületnek az indinavirhoz viszonyított körülbelül 1:1-től körülbelül 6:1-ig, vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 4:1-ig (például körülbelül 3,2-től körülbelül 3:1ig) , vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig (például 1,5:1) vagy körülbelül 1:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjedő aránya is alkalmazható.
A találmány egyik megoládsa szerint az A vegyületet és az indinavirt együttesen orálisan, naponta kétszer adagoljuk, az A vegyület mennyisége adagonként körülbelül 150-1500 mg, az indinavir mennyisége adagonként 450 mg-tól körülbelül 1500 mgig terjed. Egy másik kiviteli forma szerint az adagonkénti mennyiség naponta kétszer, orális együttes adagolás esetén körülbelül 200 mg A vegyülettől körülbelül 1000 mg A vegyületig, és körülbelül 600 mg-tól körülbelül 1200 mg indinavirig terjed. Egy még további megvalósítási mód során a dózisonkénti mennyiség naponta kétszeri, orális együttes adagolás esetén körülbelül 400 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű A vegyület és körülbelül 600 mg-tól körülbelül 1200 mg-ig terjedő mennyiségű indinavir. Az A vegyület kombinációi például (mg)/indinavir (mg), napi kétszeri adagolás esetére: 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 és 1200/1200.
Egy másik kiviteli forma szerint az A vegyületet az indinavirt egyszer naponta orálisan, együttesen adagoljuk; az A vegyület mennyisége adagonként körülbelül 200 mg-tól körülbelül 1600 mg-ig terjed, az indinavir mennyisége adagonként 200 mg-tól körülbelül 1600 mg-ig terjed. Egy további kiviteli alakot jelent a napi egyszeri, orális, együttes adagolás, ahol az A vegyület mennyisége körülbelül 400 mg-tól körülbelül 1600 mgig terjed, és az indinavir mennyisége körülbelül 400 és 1600 között van.
Nyilvánvaló azonban, hogy bármely adott beteg esetében a specifikus adag és az adagolás gyakorisága váltakozhat és különböző tényezőktől függ, amilyenek például: az alkalmazott specifikus vegyület aktivitása, a vegyület stabilitása metabolizmussal szemben és hatásának időtartama, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje, kedélyállapota, hangulata, az adagolás ideje, a kiválasztás sebessége, gyógyszerkombináció, az adott kóros állapot súlyossága és a terápiára kiszemelt gazdaszervezet.
Az alábbi példák célja a találmány részletesebb kifejtése, ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Leírásunkban, különösen a reakcióvázlatokban és a példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:
| Aq: | vizes |
| Ac: | acetil |
| EtOH: | etanol |
| IPAc: | izopropil-acetát |
| t-Bu: | tercier-butil |
| HPLC: | nagy teljesítményű folyadékkromatográfia |
| ECG (EKG): | elektrokardiogramm |
1. példa
Az A vegyület előállítása (lásd az 1. reakcióvázlatot)
70, 7 1 (4, 53 kg, 8,66 mól) (6) képletű, utolsó előtti közbenső termék IPAc metanolos oldatát (amely körülbelül 20% metanolt tartalmaz izopropil-acetátban) vákuumban (25-46 °C hőmérsékleten, 13,3 kPa nyomáson) körülbelül 20 1 állandó térfogatra pároltuk, miközben friss IPAc-t adtunk hozzá - abból a célból, hogy az oldószer állandó térfogatú legyen - az IPAc eltávolítására a metanol-IPAc keverékből. Végül olyan térfogatot értünk el, amely 44 1 és Karl-Fischer titrálása 994 mg/1 víztartalmat mutatott. Az NMR színkép kimutatható metanolmennyiséget nem jelzett. 1,49 kg (9,70 mól) benzofurán-2karboxaldehídet adtunk hozzá egyszerre 22-23 °C hőmérsékleten, és 500 mg IPAc-tal öblítettünk. Ezt követően szilárd alakban 10-15 perc alatt 2,90 kg (13,0 mól) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adtunk hozzá környezeti hőmérsékleten, és ezt 500 ml IPAc-val öblítettük. Ezután 27-28 °C-on 495 ml jégecetet adtunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át 20-21 °C hőmérsékleten tartottuk. Ekkor a reakciót 8 1 13,8%-os vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal leállítottuk, miközben gázfejlődést (hidrogént) figyeltünk meg. Az egyesített sarzsot extraktorba vittük át, és még 16 1 vizes káliumhidrogénkarbonát-oldatot és 15 1 IPAc-t adtunk hozzá. Az elegyet kevertük, majd a rétegeket elválasztottuk, az IPAc fázist további 24 1 vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal, utána háromszor 24 1 ionmentesített vízzel mostuk. A kimosott, nyers A vegyület szabad bázis oldatát egy azonos méretű, parallel módon feldolgozott sarzsból eredő, ugyanilyen oldattal egyesítettük, és 52 1 állandó térfogatra
·.:· :* ..·· ·»· ··’ desztilláltuk 55-62 °C-on 330 mg/1 végső víztartalomig. Az így kapott sűrű szuszpenziót 60 °C-ról 3 °C-ra hűtöttük 4 óra alatt, és a szilárd részt 53 cm méretű szűrőn elkülönítettük, a szűrőkalácsot 10 °C hőmérsékletű 10 1 IPAc-tal mostuk, és a nedves, szilárd anyagot vákuumkemencében 20 °C hőmérsékleten, 6,2 kPa nyomáson nitrogénáramlás közben szárítottuk. így az A vegyület szabad bázisformájához jutottunk.
2. példa
Benzofurán-2-karbinol előállítása (lásd a 2. reakcióvázlatot )
A módszer
10,0 g (68 mmol) benzofurán-2-karboxaldehidet 90 ml metanolban oldottunk, 0,500 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 4,5 órán át 276 kPa hidrogénnyomáson hidrogéneztük. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatogrammal (VRK) állapítottuk meg: kifejlesztőszerként hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyét alkalmaztuk. Az oldatból szűréssel eltávolítottuk a katalizátort, és a szűrletet vákuumban bepárolva kaptuk az olaj szerű benzofurán2-karbínolt.
B módszer
1.0,0 g (68 mmol) benzofurán-2-karboxaldehid és 70 ml metanol oldatát 5 °C-ra hűtöttük, és 5 °C hőmérsékleten 2,58 g (68 mmol) nátrium-bórhidridet adagoltunk hozzá. A reakcióelegyet 40 percig 5 °C-on állni hagytuk, és szobahőmérsékletre (22 °C) hagytuk felmelegedni. A reakció befejeződését VRK-val állapítottuk meg (kifejlesztőszer hexán és etilacetát 4:1 arányú elegye), ekkor a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtöttük, 20 ml
·.:· *.··· ·*· · ionmentesített vizet adtunk hozzá, és vákuumban bepároltuk. A maradékhoz 80 ml etilacetátot adtunk, és az oldatot kétszer mostuk 20 ml ionmentesített vízzel. Az etilacetát-réteget vákuumban bepárolva olaj szerű benzofurán-2-karbinolt nyertünk.
3. példa
Benzofurán-2-karbinol előállítása (lásd a 3. reakcióvázlatot)
500 mg (2,27 mmol) 2-jódfenol, 265 μΐ (4,54 mmol) propargilalkohol, 5,1 mg (0,03 mmol) palládiumacetát, 12 mg (0,046 mmol) trifenilfoszfin, 450 μΐ (4,5 mmol) n-butilamin és 8,6 mg (0,045 mmol) réz(I)-jodid 4,5 ml tetrahidrofuránnal (THF) készített keverékét 40 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt 36 órán át melegítettük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, 100 g szilikagélen tisztítottuk. Az eluálást 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal végeztük. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 2-(hidroximetil)benzofuránt kaptunk [N.G. Kudu és munkatársai: JCS Chern. Com. 41 (1992)] .
4. példa
2-(Klórmetil)benzofurán előállítása (lásd a 4. reakcióvázlatot)
A módszer
10,38 g (68,4 mmol) benzofurán-2-karbinolt 100 ml diklórmetánban (DKM) oldva 5 °C-ra hűtöttünk, 5 perc alatt 5,49 ml (75,2 mmol) tionil-kloridot adagoltunk hozzá, majd a reakcióelegyet 30 percig 5 °C-on tartottuk, és 22 °C-ra hagytuk felmelegedni. A reakcióelegyet 4 órán át 22 °C-on tartottuk, majd
·.:· ...· ·* négyszer mostuk 60 ml ionmentesített ízzel, utána szilikagélen szűrtük. Az oldatot bepárolva hűtéskor szilárd anyagot kaptunk, amelyet 120 ml hexánban oldottunk, és 1,0 g Darco G-60 segédanyaggal kezeltük. A szuszpenziót szűrtük, és az oldatot vákuumban bepárolva szilárd 2-(klórmetil)-benzofuránhoz jutottunk .
5. példa
Az A vegyület (652.8) előállítása (lásd az 5. reakcióvázlatot)
13,1 g (25 mmol) izolált utolsó előtti, szilárd közbenső termékhez 60 ml IPAc-t, 20 ml vizet, 4,25 g (42,5 mmol) káliumhidrogénkarbonátot, 1,88 g (12,5 mmol) nátriumjodidot és 600 mg (1,86 mmol) (tetrabutil-ammónium)-bromidot adtunk, és az elegyet nitrogéngáz alatt 45 °C-ra melegítettük. Ekkor 4,6 g (27,5 mmol) 2-(klórmetil)benzofuránt adtunk hozzá, és az így kapott elegyet 5 órán át 59-60 °C hőmérsékleten melegítettük. Ekkor az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni, 100 ml IPAc-tal hígítottuk, és a vizes fázist elkülönítettük. A szerves fázist háromszor 50 ml vízzel, utána 50 ml tömény sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, a szűrletet vákuumban bepároltuk, 100 ml IPAc-tal öblítettük és atmoszféranyomáson 80 ml-re bepároltuk, majd 25 °C-ra hűtöttük, beoltottuk és 2 órán át kevertük. A szilárd terméket szűrtük, kétszer mostuk 15 ml IPAc-tal, s így az A vegyület szabad bázisformájához jutottunk.
6. példa
Az A vegyület szulfátsója (lásd a 6. reakcióvázlatot) g (38,3 mmol) szabad bázisformában lévő A vegyületet 150 ml abszolút etanolban oldottunk 22 °C hőmérsékleten. Az oldatot 5 pm szűrőnyílású szűrőn szűrtük, és a szűrőt 50 ml abszolút etanollal öblítettük. Ezután 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kénsavas etanol oldatot készítettünk úgy, hogy 3,91 g (38,3 mmol) tömény kénsavat 50 ml 5 °C alá hűtött abszolút etanolba adagoltunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet az 5 °C-ot nem haladta meg. A savoldat 10 ml térfogatnyi részletét (20 térf.%) az A vegyület oldatához adagoltuk 22 °C hőmérsékleten. Ezen a ponton az A vegyület sarzsa A vegyület szulfát-etanoláttal (500 mg mennyiségben) 22 °C hőmérsékleten beoltható, ez azonban nem feltétlenül szükséges. Ideális esetben az A vegyület sarzsát beoltottuk, mivel a beoltás kizárja a túltelítődést a kristályosodás során. A szuszpenziót 20-25 °C hőmérsékleten tartottuk 30 percig. A savoldat maradékát a sarzshoz Adagoltuk egy kanülön át 60 perc alatt. A sarzs hőmérséklete a hozzáadás alatt 20-25 °C maradt (megjegyezzük, hogy a savoldatot 5 °C alatti hőmérsékleten tartottuk) . A végső sarzsszuszpenziót 20-25 °C hőmérsékleten 60 percig tartottuk, majd szűrtük. A szűrőkalácsot 25 ml abszolút etanollal kétszermostuk, majd vákuumban 20 °C hőmérsékleten 6,2 kPa nyomáson 18 órán át szárítottuk nitrogénáramban, s így az A vegyület szulfátját kaptuk. A szulfátsót differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) görbével, 10 °C/perc hevítési sebességgel, nyitott csészében, áramló nitrogén alatt tartva jellemeztük: a minta endoterm jelleget mutatott körülbelül 190 °C extrapolált . .··* -f· ·*’ beállási (kezdeti) hőmérséklettel, körülbelül 193 °C csúcshőmérséklettel és körülbelül 120 J/gm asszociált hővel. A TG és TG-FTIR eredményeinek alapján az endoterm jelleg az etanolveszteség és a bomlás közben végbemenő olvadás együttes következménye. A röntgensugár pordiffrakciós diagrammját 11,72, 5, 56, 5,20, 5, 00, 4, 60, 4, 50, 4,40, 4,26, 4,17, 4,08, 3, 90, 3,81, 3,69, 3,24 és 3,33 Á d-távközök jellemzik.
7. példa
Orális készítmény különleges megvalósítási módja szerint 100 mg 6. példa szerint előállított vegyületet 50 mg DMP-266-t megfelelő mennyiségű, finom eloszlású laktózzal kiszerelve (formulázva) összesen 580-590 mg mennyiséget kaptunk, amellyel 0 méretű keményzselatinkapszulát töltöttünk.
8. példa
A vegyülettel és DMP-266 hatóanyaggal végzett kombinációs terápia farmakokinetikai kiértékelése
Ez a vizsgálat rögzített sorrendű, randomizált, kétperiódusú, párhuzamos elrendezés (protokoll) a DMP-266-nak az A vegyület, azaz egy HIV-1-proteáz-gátló gyógyszer farmakokinetíkájára, biztonságára és tolerálhatóságára kifejtett hatásának a mérésére szeronegatív betegek esetén. Egyszeri 600 mg orális adagban beadott A vegyület farmakokinetikáját és biztonságát mértük alapszinten (I. periódus), majd ismét mértük (II. periódus) DMP-266 600 mg mennyiségének adagolása után naponta egyszer, vagy 300 mg adagolása után naponta kétszer (vagy DMP-266 helyett placebóval) 6 napon át. A vizsgálat elrendezése (tervezése) a táblázatban részletesen megtalálható. Az A vegyület plazmakoncentrációját a dózis beadása után 0, • *· · ...· ·* •· · ···
0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 és 12 órával határoztuk meg. A laboratóriumi biztonsági hányadost az 1. napon mértük az A vegyület adagolása előtt előzetesen adott dózissal és az adagolása után 12 órával.·
Az A vegyület plazmából való teljes kiürülését úgy számítottuk, hogy a dózist osztottuk a plazmakoncentráció/idő görbe alatti teljes területtel (0-tól végtelenig). A látszólagos felezési időt az utolsó fázis meredekségéből becsültük, amelyet a legkisebb négyzetek módszerével illesztettünk a plazmakoncentráció logaritmusának az időtől való függvényében ábrázolt görbéjéhez. Az A vegyület koncentrációját a plazmában vagy a plazma szűrletében HPLC elemzéssel határoztuk meg, a monitorozást 220 nm-nél kapott abszorbancia értékével (megfigyelésével) végeztük.
1. táblázat
| I. periódus (0. nap) | |
| I. periódus (1. nap) A vegyület farmakokinetikája | 600 mg egyszeri dózisban adott A vegyület plazmaprofilja (12 óra) |
| I. periódustól II. periódusig közbenső időközben végzett kezelés (2-7. napokon) | naponta 600 mg DMP-266 |
9. példa
Az A vegyülettel és DMP-266-tal végzett kombinációs terápia előirata (kísérleti elrendezés)
Ebben az elrendezésben az antivirális aktivitás bemutatására az A vegyületet DMP-266-tal együtt adagoltunk HIV-szeronegatív egyéneknek. Az A vegyületet naponta kétszer ada goltuk 1200 mg mennyiségben, a DMP-266 hatóanyagot naponta kétszer 300 mg mennyiségben. Az antivirális aktivitást a kombinációs terápia előtt és alatt mértük úgy, hogy meghatároztuk a HÍV p24 antigén szérumszintjeit, a HÍV RNS szérumszintjeit és a CD4 limfocitaszámot.
10. példa
Az A vegyület farmakokinetikai vizsgálata egészséges férfiakon
Az A vegyületet kettős-vak, egyszeres dózisban, váltakozó kétpaneles, négyperiódusú placebóval kontrollált vizsgálatban hajtottuk végre egészséges, felnőtt férfiakon éheztetett állapotban. Az A vegyület steril vízzel készült szulfátsójának orális szuszpenzióját egyszeri dózisként 20, 50, 100, 200, 400, 800 és 1200 mg A vegyület vagy placebó mennyiségben adagoltuk. Minden egyes vizsgálati egyén növekedő mennyiségű, egyszeri orális adagban kapott A vegyületet vagy placebót mind a négy kezelési periódusban váltakozó (alternáló) vezérlőberendezéssel. Az A panelen az adagolási szint 20, 100, 400 mg, valamint 400 mg táplálékkal együtt. A B panel adagolási szintje 50, 200, 800 és 1200 mg-ot tett ki. Minden egyes periódusban 6 egyén kapott A vegyületet, és 2 egyént placebóval kezeltünk, a randomizált sorrend szerinti elhelyezésben. Az A panelen azok az egyének, akik 400 mg A vegyületet kaptak, 400 mg A vegyületet kaptak élelemmel együtt. Az egyének gyógyszerbiztonságát az adagolás előtt és közvetlen utána monitoroztuk a klinikai szempontból káros történések útján, az életjelek mérésével, fizikai vizsgálatokkal, a vér és vizelet laboratóriumi biztonsági tesztjeivel és EKG segítségével. Az A ./. r ‘ ?· vegyület plazmakoncentrációit a dózis adagolása előtt, majd minden egyes periódusban, minden egyes egyszeri dózist követően 0, 5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 10, 12, 24, 32 és 48 órával határoztuk meg fordított fázisú HPLC oszloppal, átkapcsolás! módszerrel, fluoreszcencia detektálással. E vizsgálatunkban meghatározott farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázatban szemléltetjük.
2. táblázat
| Adag (mg) | Cmax (nM) | Tmax (óra) | AUC (pm*óra) | C8 óra (nM) | Ci2 óra (nM) |
| 50 | 12(64) | 0, 6 | — — | — — | — |
| 100 | 36(51) | 0, 5 | — | — | — |
| 200 | 85(68) | 0,7 | 0, 14(82) | 5( —) | — |
| 400 | 166(72) | 1,8 | 0,66(68) | 15(--) | 6(--) |
| 400 töm./tápl. | 170 (75) | 4,0 | 0,80(56) | 32 (47) | 7 ( —) |
| 800 | 568 (45) | 2, 6 | 3,09(54) | 126(102) | 45 (82) |
| 1200 | 1354 (125) | 2,1 | 7,28(124) | 338(130) | 128(130) |
Magyarázat a táblázathoz:
Cmax az A vegyület plazmakoncentrációjának a maximumát jelenti.
C8 óra és Ci2 óra az A vegyület koncentrációját jelenti a plazmában az adagolás után 8, illetve 12 órával.
AUC a plazmakoncentráció idő függvényében ábrázolt görbéje alatti területet jelenti.
V · »·« · *
A Cmaxz Tmax/ AUC, C3 óra és Ci2 óra minden egyes értéke hat egyén értékeinek matematikai átlagát jelenti. A zárójelbe tett értékek a variációs koefficienst jelentik százalékban. „—„ azt jelenti, hogy ezeket az értékeket nem határoztuk meg, mert a plazmakoncentrációk a mérés kvantitatív határai alá estek.
A 20 mg dózisra vonatkozó értékeket nem tüntettük fel, mivel ennek a plazmakoncentrációi a mérőmódszer mennyiségi meghatározásainak határértékei alá estek.
11, példa
Az A vegyület farmakokinetikai vizsgálata önmagában, valamint indinavirral kombinálva egészséges felnőtt férfiakon
Kettős-vak, egyszeresen adott dózisú, váltakozó (alternáló) kétpaneles, négyperiódusú, placebóval ellenőrzött vizsgálatot hajtottunk végre A vegyülettel önmagában, valamint A vegyület és indinavir kombinációjával egészséges, felnőtt férfiakon’ éheztetett állapot után. Az A panelen minden egyes egyén 1600 mg orális adagban A vegyületet vagy placebót kapott az első periódusban; ezt követte a második periódus, 200 mg egyszeres orális A vegyület vagy placebó adagolásával, amelyet együttesen, egyszeresen orálisan adagoltunk -800 mg indinavir orális adagjával együtt; ezt követte 400 mg A vegyület vagy placebó és 800 mg indinavir a harmadik periódusban; majd 200 mg A vegyület vagy placebó plusz 1200 mg indinavir a negyedik periódusban. A B panelben minden egyes egyént 2000 mg adagban A vegyülettel vagy placebóval orálisan kezeltünk az első periódusban; ezt követte a következő periódusban 600 mg A
vegyület egyszeri orális dózisban, vagy placebó; ezután 600 mg A vegyületet vagy placebót plussz 800 mg indinavirt adagoltunk a harmadik periódusban; majd 600 mg A vegyületet vagy placebót a negyedik periódusban. Az A vegyület valamennyi adagját az A vegyület szulfátsója alakjában adagoltuk. Az A vegyület valamennyi adagja a szulfátsó steril vízzel alkotott orális szuszpenziója volt, kivéve, hogy a B panelben adagolt 600 mg dózisok a negyedik periódusban tabletták voltak. Az indinavirt CRIXIVAN® kapszulákban adagoltuk. Az egyének gyógyszerbiztonságát az adagolás előtt és azt követően klinikailag kedvezőtlen történések megfigyelésével, életjelek mérésével, fizikai vizsgálatokkal, a vér és vizelet laboratóriumi biztonsági tesztjeivel és EKG útján monitoroztuk. Az A vegyület plazmakoncentrációit az adagolás előtt, majd minden egyes egyszeri dózis után minden egyes periódusban 0,1, 1, 1,5, 2,3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36 és 48 órával az egyszeri dózis után határoztuk meg fordított fázisú HPLC oszlopon, átkapcsolás! módszerrel, fluoreszcencia-kimutatással (detektálással). A vizsgálat során meghatározott farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
| A vegyület dózis (mg) | n | Cmax (nM) | Tmax (óra) | AUC (|iM*óra) | Cg óra (nM) | C12 óra (nM) | C24 óra (nM) |
| 600 (tabletták) | 8 | 211 | 1,5 | 1,42(68) | 50 | 38 | 17 |
| 600 | 8 | 208 | 1,4 | 1,41 (42) | 55 | 39 | 13 |
| 1600 | 6 | 613 | 2 | 4,72 (40) | 163 | 93 | 46 |
| 2000 | 8 | 1267 | 2,5 | 10,43(50) | 444 | 250 | 105 |
| 200 + 800 IDV | 6 | 1576 | 2,2 | 7,45(8) | 232 | 70 | 8 |
| 4 00+ 800 IDV | 6 | 2349 | N> Un | 12,2(20) | 399 | 124 | 20 |
| 600+ 800 IDV | 8 | 3884 | 3,3 | 25,22 (21) | 1193 | 352 | 65 |
| 200+ 1200 IDV | 6 | 1561 | 2,3 | 9,22(30) | 416 | 107 | 10 |
Magyarázat a táblázathoz:
IDV jelentése indinavir, n az egyének száma, Cmax az A vegyület plazmakoncentrációjának a maximumát jelenti. C8 óra, C12 óra és C24 óra az A vegyület plazmakoncentrációját jelenti az adagolás után 8, 12, illetve 24 órával.
AUC a plazmakoncentráció idő függvényében ábrázolt görbéje alatti területet jelenti.
Az összes Cmax, Tmax, AUC, C8 óra, Ci2 óra és C24 óra értékek matematikai átlagértékeket jelentenek. A zárójelben szereplő értékek a variációs koefficiens százalékos értékét mutatj ák.
A 2. és 3. táblázatba foglalt eredmények összehasonlítása azt mutatja, hogy az indinavirnek az A vegyülettel végzett együttes adagolása lényegesen megnövelte az A vegyület plazmaszintjeit. Az A vegyület AUC-értéke harmincszor magasabb volt abban az esetben, ha 200 mg A vegyületet 800 mg indinavirral együt adagoltuk, összehasonlítva azzal az esettel, amidőn 200 mg A vegyületet önmagában adagoltunk. A Craax és C8 óra értékek szintén lényegesen, körülbelül 19-szer, illetve körülbelül 46szor magasabbaknak adódtak. Abban a csoportban, ahol a betegeknek 600 mg A vegyület és 800 mg indinavir kombinációját adagoltuk, az AUC-érték körülbelül 18-szor nagyobb volt, mint ha az A vegyületet önmagában adtuk. Az A vegyület plazmaszintjeinek növelésén kívül az indinavir együttes adagolása (kombinációs adagolása) az A vegyület szintjeinek változékonyságát is csökkentette. Az AUC-értékek 2. táblázatban közölt variációs koefficiensei 54%-tól 124%-ig növekedtek, míg a 3. táblázatban a kombinációs elágazásokban ezek értéke 8% és 30% között adódtak.
12. példa
Az A vegyület és indinavir kombinációjának farmakokinetikai vizsgálata éheztetett és nem éheztetett, egészséges férfiakon
Kettős-vak, placebóval kontrollált vizsgálatunk részeként, tíz egészséges, felnőtt férfiakból álló csoport nyolc tagjának 600 mg (3x200 mg-os tabletta) A vegyület és 666 mg (2x333 mg kapszula) indinavir kombinációját adagoltuk orálisan, és a csoport megmaradó két tagja mindegyikét A vegyület és 666 mg indinavir kombinációjával szemben placebóval kezel tűk. Valamennyi egyed egyszeri kezelést kapott éheztetett állapotban és egyszeri kezelést magas zsírtartalmú reggelivel. A két egyszeres dózisú (éheztetett, táplált) kezelést randomizált, keresztezett módon, egy hetes idővel elválasztva adagoltuk. Az élelemmel együtt végzett kezelések során a betegek olyan reggelit fogyasztottak, amely két tojásból, két szelet szalonnából, 2x12,5 g vajjal megkent piritósból, 120 g sült krumpliból és 240 ml teljes tejből állt, és a fogysztás legfeljebb 15 percig tartott; a reggeli befejezése után 5 percen belül végeztük a kísérleti kezelést.
Valamennyi indinavir-dózist két 333,3 mg-os CRIXIVAN® kapszula alakjában végeztük. Az A vegyülettel a kezelést a szulfátsó alakjában kiviteleztük. Az A vegyülettel a kezelést a szulfátsó alakjában kiviteleztük. Valamennyi A vegyület dózist 200 mg A vegyületet tartalmazó tablettával végeztük. A tablettában további komponensekként mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101), mannit SD 200, kroszkarmellóz-nátrium, (hídroxipropíΙ-cellulóz) és magnézium-sztearát volt jelen. A tablettákat (hidroxipropil)metilcellulózt, (hidroxipropil)cellulózt és titán-dioxidot tartalmazó szuszpenzió segítségével filmmel vontuk be.
Az egyedek biztonságát az adagolás előtt és az adagolást követően monitoroztuk a klinikai szempontból káros történések, életjelek mérése, fizikai vizsgálatok, vér és vizelet laboratóriumi biztonsági tesztjei és EKG alkalmazásával. Az A vegyület plazmakoncentrációit az adagolás előtt, majd minden egyes periódusban minden egyes egyszeri dózis után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, illetve 48 órával határoztuk meg fordított fázisú HPLC oszlopon, átkapcsolás! módszerrel, fluoreszcenciás kimutatással (detektálással). A vizsgálat során meghatározott farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázatban közöljük.
4. táblázat
| A vegyület dózis (mg) | n | Cmax (nM) | Tmax (óra) | AUC (pM’óra) | Ca óra (nM) | C12 óra (nM) | C24 óra (nM) |
| 600+ 666 IDV (fasted) | 7 | 2915 | 2, 6 | 15,73(36) | 583 | 188 | 37 |
| 600+ 666 IDV (fed) | 7 | 4232 | 3,7 | 25, 32 (26) | 1323 | 433 | 58 |
Magyarázat a táblázathoz:
IDV jelentése indinavir, n az egyének száma, A nyolc egyén egyikét külön kezeltük, és később, mint a csoport többi tagját; ennek eredményeit nem foglaltuk a fenti adatokba.
Cmax az A vegyület plazmakoncentrációjának a maximumát jelenti.
Cg óra, C12 óra és C24 óra az A vegyület koncentrációit jelenti á plazmában az adagolás után 8, 12, illetve 24 órával.
AUC a plazmakoncentráció idő függvényében ábrázolt görbéje alatti területet jelenti.
Cmax, Tmax, AUC, Cg óra, Ci2 óra és C24 óra közölt értékei matematikai átlagértékek. A zárójelben szereplő értékek a variációs koefficiens százalékos értékét mutatják.
Claims (23)
- A 4. táblázat értékei meglepő módon azt mutatják, hogy az A vegyület és indinavir táplálékkal együttesen adagolva (azaz étkezés utáni állapotban) magasabb A vegyület plazmaszinteket hozott létre, mint az A vegyület és indinavir együttes adagolása táplálék nélkül (éheztetett állatokban).Szabadalmi igénypontok1. Készítmény, amely (a) (A) képletű A vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, és (b) indinavir, ritonavir, nelfinavir, delavirdin és 141-W94 vegyületek valamelyikét, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (b) vegyületként indinavirt, ritonavirt, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely (b) vegyületként indinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
- 4. A3, igénypont szerinti készítmény, amely (a) az A vegyület szulfátsóját, és (b) az indinavir szulfátsóját tartalmazza.
- 5. A3, igénypont szerinti készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított töemgaránya körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig terjed.
- 6. A3, igénypont szerinti készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig terjed.
- 7. A3, igénypont szerinti készítmény, amely kiegészítőleg (c) zidovudint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, és (d) lamivudint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza .
- 8. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely kiegészítőleg (c) sztavudint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét, és (d) lamivudint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza .
- 9. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely kiegészítőleg (c) DMP-266 vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
- 10. A3, igénypont szerinti készítmény, amely kiegészítőleg (c) delavirdint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.
- 11. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely kiegészitőleg (c) szakvinavirt vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sój'át vagy észterét tartalmazza.
- 12. A 7-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig terjed.
- 13. A 7-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig terjed.53 · ·;·— ..» f> *·· 4 · · · * » ·· » · -* Í - · · ‘
- 14. Eljárás HIV által okozott fertőzés kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára a 3. igénypont szerinti készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig terj ed.
- 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig terjed.
- 17. Eljárás AIDS kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára a 3. igénypont szerinti készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1-től körülbelül 1:2-ig terjed.
- 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig terjed.
- 20. Gyógyászati készítmény, amely a 3. igénypont szerinti készítményt és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 21. A 20. igénypont szerinti készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül2:1-től körülbelül 1:2-ig terjed.
- 22. A 20. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az A vegyületnek az indinavirhez viszonyított tömegaránya körülbelül 1:1-től körülbelül 2:1-ig terjed.
- 23. Készítmény, amely (A) képletű A vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének, és (b) indinavirnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának vagy észterének a kombinálásával van előállítva.A meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft Dr.G'árdonyi Zoltánná
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6542197P | 1997-11-13 | 1997-11-13 | |
| GBGB9807938.7A GB9807938D0 (en) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | Combination therapy for the treatment of AIDS |
| US9094098P | 1998-06-26 | 1998-06-26 | |
| GBGB9819590.2A GB9819590D0 (en) | 1998-09-08 | 1998-09-08 | Combination therapy for the treatment of aids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100365A2 true HUP0100365A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0100365A3 HUP0100365A3 (en) | 2002-06-28 |
Family
ID=27451773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100365A HUP0100365A3 (en) | 1997-11-13 | 1998-11-12 | Combination therapy for the treatment of aids |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1044000B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001522889A (hu) |
| KR (1) | KR20010032055A (hu) |
| CN (1) | CN1285747A (hu) |
| AR (1) | AR013758A1 (hu) |
| AT (1) | ATE218866T1 (hu) |
| AU (1) | AU749795B2 (hu) |
| BG (1) | BG104507A (hu) |
| BR (1) | BR9814146A (hu) |
| CA (1) | CA2309164A1 (hu) |
| CO (1) | CO4970782A1 (hu) |
| DE (1) | DE69806062T2 (hu) |
| EA (1) | EA200000513A1 (hu) |
| ES (1) | ES2177103T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0100365A3 (hu) |
| ID (1) | ID24922A (hu) |
| IL (1) | IL135994A0 (hu) |
| IS (1) | IS5481A (hu) |
| NO (1) | NO20002481L (hu) |
| PE (1) | PE20000020A1 (hu) |
| PL (1) | PL340430A1 (hu) |
| SK (1) | SK6842000A3 (hu) |
| TR (1) | TR200001938T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999025352A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| WO2003011221A2 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | University Of Southern California | PREPARATION AND USE OF α-KETO PHOSPHONATES |
| AU2004206821C1 (en) | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| GB2400553A (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-20 | Cipla Ltd | Antiviral pharmaceutical combination of lamivudine, stavudine and efavirenz, or derivatives thereof |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT74681A (en) * | 1993-12-15 | 1997-01-28 | Merck & Co Inc | N-(2-hydroxy-1-indenyl)-2-phenylmethyl-4-hydroxy-5-(2-carboxamido-piperazinyl)-pentaneamide derivatives of hiv protease inhibitor activity and phrmaceutical compositions contining them |
-
1998
- 1998-11-11 CO CO98066470A patent/CO4970782A1/es unknown
- 1998-11-12 EA EA200000513A patent/EA200000513A1/ru unknown
- 1998-11-12 KR KR1020007005176A patent/KR20010032055A/ko not_active Withdrawn
- 1998-11-12 BR BR9814146-5A patent/BR9814146A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-12 HU HU0100365A patent/HUP0100365A3/hu unknown
- 1998-11-12 AR ARP980105720A patent/AR013758A1/es unknown
- 1998-11-12 AT AT98959424T patent/ATE218866T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 AU AU15225/99A patent/AU749795B2/en not_active Ceased
- 1998-11-12 SK SK684-2000A patent/SK6842000A3/sk unknown
- 1998-11-12 ID IDW20000895A patent/ID24922A/id unknown
- 1998-11-12 WO PCT/US1998/024097 patent/WO1999025352A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-12 CA CA002309164A patent/CA2309164A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-12 PL PL98340430A patent/PL340430A1/xx unknown
- 1998-11-12 DE DE69806062T patent/DE69806062T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-12 EP EP98959424A patent/EP1044000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PE PE1998001094A patent/PE20000020A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-12 ES ES98959424T patent/ES2177103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01938T patent/TR200001938T2/xx unknown
- 1998-11-12 JP JP2000520785A patent/JP2001522889A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-12 CN CN98813077A patent/CN1285747A/zh active Pending
- 1998-11-12 IL IL13599498A patent/IL135994A0/xx unknown
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5481A patent/IS5481A/is unknown
- 2000-05-12 NO NO20002481A patent/NO20002481L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-05 BG BG104507A patent/BG104507A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200000513A1 (ru) | 2000-10-30 |
| BR9814146A (pt) | 2000-10-03 |
| AU749795B2 (en) | 2002-07-04 |
| CN1285747A (zh) | 2001-02-28 |
| KR20010032055A (ko) | 2001-04-16 |
| BG104507A (bg) | 2001-03-30 |
| JP2001522889A (ja) | 2001-11-20 |
| AU1522599A (en) | 1999-06-07 |
| HUP0100365A3 (en) | 2002-06-28 |
| NO20002481D0 (no) | 2000-05-12 |
| CA2309164A1 (en) | 1999-05-27 |
| PE20000020A1 (es) | 2000-01-27 |
| AR013758A1 (es) | 2001-01-10 |
| CO4970782A1 (es) | 2000-11-07 |
| IS5481A (is) | 2000-05-09 |
| EP1044000B1 (en) | 2002-06-12 |
| ATE218866T1 (de) | 2002-06-15 |
| PL340430A1 (en) | 2001-02-12 |
| SK6842000A3 (en) | 2000-12-11 |
| DE69806062T2 (de) | 2003-03-20 |
| IL135994A0 (en) | 2001-05-20 |
| WO1999025352A1 (en) | 1999-05-27 |
| NO20002481L (no) | 2000-07-12 |
| ID24922A (id) | 2000-08-31 |
| ES2177103T3 (es) | 2002-12-01 |
| DE69806062D1 (de) | 2002-07-18 |
| TR200001938T2 (tr) | 2001-07-23 |
| EP1044000A1 (en) | 2000-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
| KR101524165B1 (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| US6180634B1 (en) | Combination therapy for the treatment of AIDS | |
| AU711176B2 (en) | Combination therapy for HIV infection using the HIV protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3TC, optionally together with AZT, DDI or DDC | |
| HUP0100365A2 (hu) | Kombinációs terápia AIDS kezelésére | |
| CA2703918C (en) | Solid pharmaceutical dosage forms of atazanavir and ritonavir combinations | |
| AU2863895A (en) | Combination therapy for hiv infection | |
| EP0774969B1 (en) | Hiv protease inhibitor combination | |
| CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS | |
| HK1004659B (en) | Combination therapy for hiv infection using the hiv protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3tc together with azt | |
| CZ269699A3 (cs) | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS |