[go: up one dir, main page]

HUT69705A - Indole derivatives - Google Patents

Indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT69705A
HUT69705A HU9401398A HU9401398A HUT69705A HU T69705 A HUT69705 A HU T69705A HU 9401398 A HU9401398 A HU 9401398A HU 9401398 A HU9401398 A HU 9401398A HU T69705 A HUT69705 A HU T69705A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indole
ylamino
ylmethyl
formula
nitro
Prior art date
Application number
HU9401398A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401398D0 (en
Inventor
John E Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9401398D0 publication Critical patent/HU9401398D0/hu
Publication of HUT69705A publication Critical patent/HUT69705A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát indolszármazékok, előállítási eljárásuk, előállításuk köztitermékei, valamint a találmány szerinti indolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. A találmány szerinti aktív vegyületek migrén és más rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A 4 839 377 számú amerikai egyesült államokbeli és a 4 855 314 számú európai szabadalmi leírás 5-helyettesített 3-amino-alkil-indolokra vonatkozik. Ezeket a vegyületeket migrén kezelésére hasznosnak tartják.
A 040279 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 3-amino-alkil-lH-indol-5-tioamidokra és -karboxamidokra vonatkozik. Ezeket a vegyületeket magas vérnyomás, Raynaud-féle kór és migrén kezelésére alkalmasnak tartják.
A 303 506 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés
3-polihidropiridil-5-helyettesített-lH-indolokra vonatkozik. Ezeket a vegyületeket 5ΗΤχ receptor agonista és érösszehúzó aktivitással bíró hatásúnak, valamint migrén kezelésére alkalmasnak tartják.
A 354 777 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés N-piperidinil~indolil-etil-alkánszulfonamid-származékokra vonatkozik. Ezeket a vegyületeket 5HTi-receptor agonista és érösszehúzó hatásúnak, valamint fejfájás kezelésére hasznosnak tartják.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik - a képletben
Z jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport,
Rl jelentése (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport; X jelentése -0-, >NH vagy -S-;
« ·
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom;
R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, halogénatom, (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), ciano- vagy nitrocsoport, -NRyRg, -(CH2)m°R9/ “SRg, -SO2R9, -SO2NR7R3, -NR7SO2R8, -NR7CO2R9, -NR7COR9, -CONR7R8 vagy -CO2R9 általános képletű csoport; R2 és R3, R3 és R4, R4 és R5 vagy R5 és Rg egyike együttesen egy 5-7 tagú alkilgyurű, hattagú arilgyűrű, 5-7-tagú, egy nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroalkilgyűrű vagy egy 5 vagy 6-tagú, egy vagy két nitrogén, oxigén és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroarilgyűrű lehet;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)qRio, (1—3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport vagy R7 és R8 együtt egy 4-6-tagú gyűrűt alkothat;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport vagy -(CH2)wRh általános képletű csoport;
Riq és Rji jelentése egymástól függetlenül -OR12/ -C°2R12/ -CONHR12 általános képletű csoport vagy hidroxil- vagy cianocsoport;
r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport;
Rj_3 jelentése hidrogénatom, -0R14 vagy -NHCOR14 általános képletű csoport;
R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 • · szénatomos alkil)-aril-csoport;
n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 1, 2 vagy 3;
q értéke 2, 3 vagy 4;
w értéke 2, 3 vagy 4; és
a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok arilegységei egymástól függetlenül fenilcsoportok vagy helyettesített fenilcsoportok lehetnek, ahol a helyettesítő egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- és 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport lehet;
és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl;
valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói. Ezek a vegyületek migrén és más, az alábbiakban ismertetésre kerülő állapotok kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartozik az (I) általános képletű vegyület minden optikai izomerje (például az R és S enantiomerek) , valamint ezek racém és diasztereomer elegyei. Ha Rj jelentése (6) általános képletű csoport, előnyös, ha a * jelölésű királis szénatom vonatkozásában a vegyület R diasztereomer. Ha R^3 jelentése -OR14 vagy -NHCOR14, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2R,4R) abszolút konfiguráció].
Ha más megjelölés nem szerepel, az alkilcsoportok, valamint a más csoportokban (például alkoxicsoportban) előforduló alkil egységek lineárisak vagy elágazóak lehetnek, továbbá lehetnek gyűrűsek (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport) , valamint lehetnek lineárisak vagy elágazóak, és tartalmazhatnak gyűrűs egységeket.
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ jelentése (3) , (4) vagy (6a) általános képletű csoport, ahol R7, Rg és R13 jelentése az előzőekben megadott;
Z jelentése (la) vagy (2a) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott; X jelentése >NH.
A találmány szerinti vegyületek előzőekben leírt köre magában foglalja a (7) , (8) és (9) általános képletű vegyületeket.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3,5-dinitro-pirid-2-il-amino)-1H-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-trifluor-metil-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
(R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3- (pirrolidin-2-il-metil) -1H-indol;
(R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil) -5-(nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
(R, S)-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5- (3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
5-(benzoxaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-ΙΗ-indol;
(R) -3-(N-ciklopropil-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
(R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propinil)-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol;
(R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-(2-propenil)-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol;
(R) -5- (3-nitro-pirid-2-il-amino) -3- (N-propil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) - 3-(N-butil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
(R) -3- (N-etil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
(R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-pentil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol;
(R) -3-[N-(2-metoxi-etil) -pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitropirid-2-il-amino)-lH-indol;
5- (4-benzil-l,3-tiaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol;
(R) -5- (3-benzil-tio-l,2,4-tiadiaz-5-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
3- (2-dimetil-amino-etil) -5- (pirimid-2-il-amino) -ΙΗ-indol;
3- (2-dimetil-amino-etil)-5-(3-metil-szulfonil-pirid-2-il-amino-ΙΗ-indol;
(R) -3- (N-metil-pirrolidin-2-il-metil) -5- (2-nitro-fenil-amino) -lH-indol;
(R) -5-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) -5- (4-metil-3-nitro-pirid-2-il-amino) -3- (N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) — 3 - (N—metil—pirrolidin-2—il-metil) -5- (3-nitro-5-f enil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
(R) -5-(3-ciano-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) -5-(6-izopropoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R)-5-(4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(4-trifluor-metil-2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
(R) -5-(5,6-diklór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
5- (4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol;
(R) - 5-(5-klór—2—nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
(R) -3-[N-(2-ciano-etil)-pírrólidin-2-i1-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol; és (R) -3-[N-(2-ciano-metil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitropirid-2-il-amino)-lH-indol.
További sajátos találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
6- [3-(2-dimetil-amino-etil)-indol-5-il-amino]-purin;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-amino-karbonil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(2,6-dinitro-fenil-amino)-lH-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(2-ciano-fenil-amino)-lH-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(2,4-dinitro-fenil-amino)-lH-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(6-etoxi-karbonil-3-metil-tio-1,2,4-triazin-5-il-amino)-lH-indol;
5-(1-fenil-tetraz-5-il-amino)-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indol;
5-(3—nitro-pirid—2 —il—amino)-3-(piperid-4-il) -lH-indol;
5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol;
5-(5-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol;
5-(3-nitro-pirid-2-il-oxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-1H-indol;
5- (5-nitro-pirid-2-il-oxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-1H-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-amino-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
3—(2—dimetil—amino—etil)-5-(3-fenil-karbonil-amino-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(6-benzil-amino-karbonil-3-metil-tio-1,2,4-triazin-5-il-amino)-lH-indol;
5-amino-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol;
(R) -5-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol;
(R)-5-amino-3-(pirrolidin-2-il-metil) -ΙΗ-indol.
A találmány tárgyát képezik a magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, drog-függőség, fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus, rohamokban jelentkező egyoldali fejfájás és érrendellenességgel kapcsolatos fejfájás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, amelyek az ilyen állapotok kezelésére hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját és gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot tartalmaznak.
A magas vérnyomás, depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, drog-függőség, fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus, rohamokban jelentkező egyoldali fejfájás és az érrendellenességekkel kapcsolatos fejfájás kezelésére úgy já runk el, hogy egy emlősnek (például embernek) , aki ilyen kezelésre szorul, az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója ilyen állapotok kezelésére hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek, illetve készítmények alkalmasak olyan rendellenességek kezelésére is, szerotonerg neurotranszmisszióból származnak amelyek hiányos (például depresszió, szorongás, étkezési rendellenességek, elhízás, drogfüggőség, fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus, rohamokban jelentkező egyoldali fejfájás és érrendellenességekkel kapcsolatos fejfájás) , a kezelés során úgy járunk el, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek (például embernek) az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatékony mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek is, a képletben X és R3 jelentése az (I) általános képletre megadott. A (II) általános képletű vegyületek például az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként alkalmazhatók.
A következőkben a találmányt részletesen mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő egy (II) általános képletű kiindulási vegyületnek - a képletben Rí és X jelentése az (I) általános képletre megadott egy (IIIA) vagy (IIIB) általános képletű reagenssel való reagáltatásával, ahol A, B, D, E, F, R21 r3 < R4 z R5 ®s Rg jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott, és LG jelentése kilépőcsoport, például Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh vagy -SO2Ph (Ph = fenil). Ez a
reakció savas, lúgos vagy semleges körülmények között, általában emelt hőmérsékleten hajtható végre. A megfelelő bázisok körébe tartoznak a nátrium-hidrogén-karbonát, a trialkil-aminok, a nátrium-hidrid és a nátrium-karbonát. A bázisok közül előnyös a trietil-amin. A megfelelő savak körébe tartoznak ásványi savak (például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid), valamint szerves savak (például ecetsav) . Előnyös az ecetsav. A megfelelő oldószerek körébe tartoznak a metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril és N,N-dimetil-formamid. Előnyös oldószer az etanol. A reagáltatást szokásosan mintegy 50 °C és mintegy 154 °C közötti, előnyösen mintegy 7 0 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületeket - ahol R^g jelentése védett, heteroatomot tartalmazó csoport, például -N(Ris)2' -NHRis/ -or18/ ~sr18 általános képletű csoport, 2,5-dimetil-l-H-pirrol vagy -NO2, és R^8 jelentése hidrogénatom, benzoilvagy benzilcsoport - egy (VII) általános képletű vegyületnek ahol R15 jelentése -SH, -NH2 vagy -OH csoport - benzil- vagy benzoil-halogeniddel (előnyösen benzil-bromiddal vagy benzoilkloriddal) vagy acetil-acetonnal bázis jelenlétében, inért oldószerben való reagáltatással állítjuk elő szakember számára ismert módon. A megfelelő (VII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy szakember számára ismert módon előállíthatok. A megfelelő bázisok körébe tartoznak a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrid és a trialkil-aminok. Előnyös bázis a trietil-amin. A • · · ·
- 11 megfelelő oldószerek körébe tartoznak a dimetil-formamid, éterek (köztük a tetrahidrofurán), és az 1 - 3 szénatomos alkoholok. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A reagáltatást általában mintegy 25 °C és mintegy 100 °C közötti, előnyösen mintegy 25 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI) általános képletű vegyületnek - ahol R^g jelentése az előzőekben a (IV) általános képletre megadott - egy megfelelő elektrofillel, savas, lúgos vagy semleges körülmények mellett való reagáltatásával állíthatók elő. A megfelelő elektrofilek körébe tartoznak az N-védett prolin-sav-kloridok, az N-védett-4-piperidonok, az oxalil-klorid és a maleimidek. Oxalil-klorid alkalmazása esetén a kapott indol-3-glioxámsav-kloridot egy NHRgRg általános képletű szekunder aminnal - ahol R5 és Rg jelentése az (I) általános képletre megadott - tovább reagáltatjuk. A megfelelő savak körébe tartoznak ásványi savak, az ecetsav és a hangyasav. A megfelelő bázisok körébe tartoznak a Grignard-reagensek, köztük az etil-magnézium-bromid, primer és szekunder vagy tercier aminok, a nátrium- vagy kálium-fém vagy a nátrium-hidrid. A megfelelő oldószerek körébe tartoznak az éterek (köztük a tetrahidrofurán és a dietil-éter), a benzol, toluol, ecetsav, hangyasav és az 1 - 4 szénatomos alkoholok. A reagáltatást általában mintegy 0 - 150 °C hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 - 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha elektrofilként N-védett prolin-sav-kloridot alkalmazunk, előnyös oldószer a benzol, a reagáltatást előnyösen lúgos körülmények között, előnyös bázisként etil-magnézium-bromidot alkalmazva játszatjuk le, és a reagáltatást előnyösen 0 • · * · · ········· · ·· ··· · · · ·
- 12 °C hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha elektrofilként N-védett-4-piperidont alkalmazunk, előnyös oldószer a metanol, a reagáltatást előnyösen lúgos körülmények mellett, előnyös bázisként nátrium-metoxid alkalmazásával játszatjuk le, és a reagáltatást előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha elektrofilként oxalil-kloridot alkalmazunk, előnyös oldószer az éter, a reagáltatást előnyösen lúgos körülmények mellett, előnyös bázisként HNRgRg-t alkalmazva játszatjuk le, és a reagáltatást előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékleten végezzük. Abban az esetbenk, ha elektrofilként maleimidet alkalmazunk, előnyös oldószer az ecetsav, a reagáltatást előnyösen savas körülmények mellett, előnyös savként ecetsavat alkalmazva játszatjuk le, és a reagáltatást előnyösen mintegy 101 °C hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítható az (V) általános képletű vegyületekből - ahol R17 jelentése (10) , (11), (12) vagy (13) általános képletű csoport, és R5 és Rg jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott, R^g jelentése az előzőekben a (IV) általános képletre megadott, és Rj_9 jelentése terc-butil-csoport vagy benzilcsoport - inért oldószerben végrehajtott hidrid redukálással. A megfelelő redukálószerek körébe tartoznak a lítium-alumínium-hidrid, a lítium-bór-hidrid és a diborán. Előnyös a lítium-alumínium-hidrid. A megfelelő oldószerek körébe tartoznak a tetrahidrofurán, dioxán és más éterek. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A reagáltatást általában mintegy 25 °C és mintegy 100 °C közötti, előnyösen mintegy 65 °C hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek a (IV) általános kép♦ ·· · ···· ·
- 13 letű vegyületekből állíthatók elő a heteroatom védőcsoportjának eltávolításával, átmenetifém katalizátor és egy hidrogénforrás vagy hidroxil-amin-hemi(hidrogén-klorid) alkalmazásával. A megfelelő oldószerek körébe tartoznak az 1 - 4 szénatomos alkoholok, az etil-acetát, az aceton és a dimetil-formamid. Előnyös oldószer az etanol. A megfelelő átmenetifém katalizátorok körébe tartoznak a szénhordozós palládium, a szénhordozós palládium-hidroxid és a platina-oxid. Előnyös katalizátor a szénhordozós palládium-hidroxid. A megfelelő hidrogénforrások körébe tartoznak a hidrogéngáz, az ammónium-formiát és a hangyasav. Előnyös a hidrogéngáz, amelyet általában (9,8-29,4)·104 Pa, előnyösen 29,4·104 Pa nyomáson alkalmazunk. A reagáltatást általában mintegy 25 - 100 ’C, előnyösen mintegy 40 ’C hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok szakember számára ismert eljárásokkal is, például a Shaw, E. és Woolley, D.W., J. Am. Chem. Soc. 1877 (1953) szakirodalmi helyen leírt vagy a 9., 12., 14., 16., 17., 21. vagy 25. példában megadott eljárással. A (III) általános képletű vegyületek ugyancsak beszerezhetők kereskedelmi forgalomban, vagy előállíthatok szakember számára ismert eljárásokkal.
A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (IC) általános képletű vegyületek alkilezésével is - a képletben Ζ, X és n jelentése az előzőekben megadott -, a reagáltatást alkilezőszerrel és bázissal végezzük inért oldószerben. A megfelelő alkilezőszerek körébe tartoznak alkil-halogenidek
(kloridok, bromidok vagy jodidok), alkil-tozilátok, alkil-mezilátok, alkil-triflátok, α,β-telítetlen ketonok, a,β-telítetlen észterek, a,β-telítetlen amidok és a,β-telítetlen nitrilek a kívánt R7 csoporttól függően. Előnyösek az alkil-halogenidek (jodidok). A megfelelő oldószerek körébe tartoznak a metilén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, az acetonitril, a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, az N,N-dimetil-formamid, az etanol, a propanol és a metanol. Előnyös oldószer az acetonitril. A reagáltatást általában mintegy 0 - 150 °C, előnyösen mintegy 25- 65 °C hőmérsékleten végezzük.
Ha más megjelölés nem szerepel, a fenti reakciók során alkalmazott nyomás nem kritikus. A reagáltatást általában légköri nyomás és a légköri nyomás háromszorosa közötti tartományban hajtjuk végre, előnyösen légköri nyomáson.
A bázikus természetű (I) általános képletű vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal különböző sók széles körének képzésére hajlamosak. Bár az ilyen sóknak az állat számára való beadásához gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, a gyakorlatban gyakran kívánatos, hogy az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből először egy gyógyászati szempontból nem megfelelő só formájában különítsük el, majd azt egyszerűen, egy lúgos reagens alkalmazásával visszaalakítsuk szabad bázissá, és ezt követően alakítsuk a szabad bázist gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóvá. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóvá való alakítása könnyen végrehajtható a bázikus vegyületnek a kiválasztott ásványi vagy szerves sav lényegében ekvivalens mennyiségével vizes közegben vagy megfelelő szerves oldó···· »· · « ·« • · · · · · · szerben, például metanolban vagy etanolban való reagáltatásával. Az oldószer gondos lepárlásával a kívánt szilárd sót nyerjük.
A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddiciós sóinak létrehozására használható savak azok, amelyek nem-toxikus savaddíciós sókat képeznek, azaz gyógyászati szempontból elfogadható anionokat tartalmazó sókat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, nitrátot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, foszfátot, acetátot, laktátot, citrátot, hidrogén-foszfátot, savas citrátot, tartarátot vagy bitartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glukonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot és pamoátot [azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-ot] alkotnak.
A savas jellegű (I) általános képletű vegyületek, például azok, amelyekben Z helyettesítő karboxilát-csoportot tartalmaz, különféle gyógyászati szempontból elfogadható kationokkal bázikus só képzésére hajlamosak. Az ilyen sók körébe tartoznak az alkálifém- és az alkáliföldfém-sók, különösen a nátrium- és a káliumsók. Ezek a sók szokásos eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sóinak előállítására reagensként használható bázisok körébe tartoznak azok, amelyek nem-toxikus bázikus sókat képeznek az előzőekben leírt (I) általános képletű savas vegyületekkel. Ezen nem-toxikus bázikus sók körébe tartoznak a gyógyászati szempontból elfogadható kationokat, például nátriumot, káliumot, kalciumot és magnéziumot tartalmazó sók. Ezek a sók könnyen előállíthatok a megfelelő savas vegyületnek a kívánt, gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó vizes • « oldattal való reagáltatásával, majd a kapott oldat szárazra párlásával, amely műveletet előnyösen vákuumban hajtunk végre. Más megoldás szerint ezek a vegyületek előállíthatok a savas vegyület rövid szénláncú alkanolban készült oldatának a kívánt alkálifém-alkoxiddal való elegyítésével, majd a kapott oldat előzőekben leírt módon történő szárazra párlásával. Mindkét esetben előnyös, ha a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk annak érdekében, hogy a reakció teljesen lejátszódjon, és a kívánt termék maximális hozamát nyerjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik (amelyeket a továbbiakban találmány szerinti hatóanyagokként jelölünk meg) hasznos pszichoterápiás szerek, és hatásos szerotonin (5-HTf) agonisták, használhatók depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, drog-függőség, fejfájás, migrén, krónikus, rohamokban jelentkező egyoldali fejfájás és érrendellenességekkel kapcsolatos fejfájás, fájdalom és más, hiányos szerotonerg neurotranszmisszióból eredő rendellenességek kezelésére. A vegyületek használhatók központilag ható, magas vérnyomás ellenes szerekként és értágítokként. A találmány szerinti hatóanyagok migrén ellenes szerekként való értékelését úgy végezzük, hogy meghatározzuk, milyen mértékben képesek sumatripan hatását utánozni kutya izolált saphena véna csík összehúzásában [P.P.A. Humprey és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 94., 1128 (1988)]. Ez a hatás egy ismert szerotonin antagonistával, a metiotepinnel blokkolható. A sumatriptanról ismert, hogy migrén kezelésére hasznos, és szelektív növekedést vált ki anesztetizált kutya nyaki verőér rezisztenciájában. Azt feltételezik, hogy haté···· ·· « • ·· i • · · ····»·*· 4* •· ··*· « 4
- 17 konysága ezen a hatáson alapszik [W. Fenwick és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)].
A találmány szerinti készítmények szokásos módon formálhatók egy vagy több gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyag alkalmazásával. így a találmány szerinti hatóanyag formálható orális, szájüregi, intranazális, parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy rektális adagolásra alkalmas formára, továbbá belégzéssel vagy befúvással adagolható formára.
Az orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket szokásos módon készítünk gyógyászati célra alkalmas segédanyagok, például kötőanyagok (például előzselatinált kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalciumfoszfát) ; csusztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilicium-dioxid); szétesést elősegítő szerek (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát) vagy nedvesítőszerek (például nátrium-lauril-szulfát) alkalmazásával. A tabletták ismert eljárás alkalmazásával bevonattal is elláthatók. Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy elkészíthetők száraz termékekként, amelyeket használat előtt kell vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal rekonstituálni. Az ilyen folyékony készítmények szokásos módon állíthatók elő gyógyászati szempontból megfelelő adalékok, például szuszpendálószerek (például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok); emulgeálószerek (például lecitin vagy akác• ··«««· w * · · *··*·*·· · *· «··« · 4 «·
- 18 mézga); nem-vizes hordozóanyagok (például mandulaolaj, olajészterek vagy etil-alkohol) és tartósítószerek (például metilvagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) alkalmazásával .
Szájüregi adagolás céljára szokásos módon formálhatók tabletták vagy pasztillák.
A találmány szerinti hatóanyagokat formálhatjuk parenterális adagolásra szolgáló injekciókká, beleértve ebbe a szokásos katéteres eljárások vagy infúziók alkalmazását is. Az injekciós készítmények formálhatók dózisegység formájára, például ampullába vagy több dózist tartalmazó konténerekbe hozzáadott tartósítószerrel. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagokban, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Más megoldás szerint a hatóanyagok formálhatók porokká, amelyeket felhasználás előtt kell a megfelelő vivőanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstituálni.
A találmány szerinti hatóanyagok formálhatók rektális készítményekké, például kúpokká vagy retenciós beöntésekké is, ezek tartalmazhatnak például szokásos kúp alapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket.
Az intranazális adagolásra vagy inhalálással történő adagolásra szolgáló készítmények előállítására a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen oldatok vagy szuszpenziók formájában pumpás permetező tartályból a beteg présel vagy pumpál ki, valamint használhatók aeroszolos permetezők, amelyeknél nyomás alatt lévő tartályt alkalmazunk, vagy aeroszol készü·· »··» ···** ···· ·**·
- 19 lékek, ezekben megfelelő hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más megfelelő gázt alkalmazunk. Nyomás alatt álló aeroszol készítmények esetén a dózisegység megszabható egy olyan szelep alkalmazásával, amely mért mennyiséget adagol. A nyomás alatt álló tartályok vagy aeroszol készülékek tartalmazhatják az aktív vegyület oldatát vagy szuszpenzióját. A belégzéssel vagy befúvással alkalmazott készítmények lehetnek kapszulák vagy hüvelyek (például zselatinból készültek), amelyek a találmány szerinti vegyület és egy megfelelő por-alap (például laktóz vagy keményítő porelegyét tartalmazzák).
A találmány szerinti hatóanyag orális, parenterális vagy szájüregen át történő adagolása esetén ajánlott dózis átlagos felnőtt ember számára olyan állapotok kezelésére, amelyeket az előzőekben említettünk (például migrén) 0,1 - 200 mg hatóanyag/dózis egység, amelyet adagolhatunk például 1 - 4-szer naponta.
Az aeroszol készítményeket az előzőekben említett állapotok (például migrén) kezelésére átlagos felnőtt embernek előnyösen úgy adagoljuk, hogy az aeroszol adagolt dózisa vagy lökete a hatóanyag 20 pg és 1000 pg közötti mennyiségét tartalmazza. Az aeroszol átlagos napi dózisa 100 pg és 10 mg közötti. Az adagolás történhet néhányszor naponta, például 2, 3, 4 vagy 8 alkalommal, egy-egy alkalommal például 1, 2 vagy 3 dózist adagolva.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítását példákban mutatjuk be, a korlátozás szándéka nélkül. A megadott olvadáspontok nem korrigáltak. Az NMR adatok ppm • ·
- 20 értékben (5) szerepelnek, és a minta oldószer deutérium jelre (lock signal) vonatkoztatottak. A fajlagos rotációkat szobahőmérsékleten mérjük nátrium D vonal (589 nm) alkalmazásával. Ha más megjelölés nem szerepel, minden tömegspektrum elektron-ütköztetéses körülmények mellett (El, 70 eV) felvett.
A kereskedelmi forgalomban beszerezhető reagenseket további tisztítás nélkül alkalmazzuk. Kromatográfiás eljáráson oszlopkromatográfiás eljárást értünk 32 - 63 μιη-es szilikagél töltet alkalmazásával, nitrogéngáz nyomás alatt (flash-kromatográfia) megvalósított formában. Szobahőmérsékleten 20 - 25 °C hőmérsékletet értünk.
1. Példa
Általános eljárás az 5-aril-amino-lH-indolok szintézisére 5-amino-indol-származékok halogénezett aromás szénhidrogénekkel való kondenzációja útján
2,00 mmól 5-amino-indol, 3,00 mmól, 1,5 ekvivalens halogénezett aromás szénhidrogén és egy bázis (ha szükséges, 3,00 mmól) 10 ml megfelelő vízmentes oldószerben készült oldatát a szubsztráttól függően visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában 1-18 órán át forraljuk, vagy szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és mintegy 50 g szilikagélen közvetlenül kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. Egyes esetekben a kromatográfiás eljárás után kapott 5-aril-amino-lH-indol-származékot átkristályosítjuk, hogy analitikailag tiszta mintát nyerjünk.
A fenti eljárás alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
A. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt [Shaw, E. és Woolley, D.W., J. Am. Chem. Soc., 1877 (1953)] és 2-klór-3-
-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként p-dioxánt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 3 órán át való forralással (101 °C) végezzük. Kromatografálást követően 67 %-os hozammal sötétvörös hab formájában nyerjük a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 59,0-61,0 °C.
3H-NMR (CDC13): 5 = 8,66 (széles s, 1H) , 8,51 (dd, J = 8,3 és
1,8 Hz, 1H) , 8,41 (dd, J = 4,4 és 1,8 Hz, 1H) , 7,76 (széles s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J =
8,3 és 4,4 Hz, 1H) , 2,97-2,91 (m, 2H) , 2,70-2,63 (m, 2H) , 2,36 (s, 6H) ; 13C-NMR (CDCI3): 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4,
128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3,
45,4, 23,7.
Elemzési eredmények a C17H19N5O2·1/3Η3Ο képlet alapján: számított: C % = 61,62, H % = 5,98, N % = 21,13; talált: C % = 61,58, H % = 5,65, N % = 20,80.
B. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(2-nitro-fenil-amino)-
-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-fluor-nitro-benzolt alkalmazunk. Bázisként piridint, oldószerként bróm-benzolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 11 órán át tartó forralással (156 °C) végezzük. Kromatografálás után 82 %-os hozammal sötétvörös, szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 116,0-117,0 °C; 13C-NMR (CD3OD): δ 146,7, 136,7, 133,2, 131,0, 129,5, 127,2,
124.7, 121,3, 117,3, 117,2, 117,0, 114,1, 113,4, 61,4, 45,4,
24,2; a CigH2oN402 képlet alapján számított HRMS: 342,1588; talált: 324,1564.
Elemzési eredmények a CxgH20N402’V3 H20 képlet alapján: számított: C % = 65,44, H % = 6,31, N % = 16,96; talált: C % = 65,44, H % = 5,92, N % = 16,62.
C. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(3,5-dinitro-pirid-2-il-
-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-klór-3,5-dinitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, és a reagáltatást szobahőmérsékleten 1 órán át végezzük. A reakcióelegy közvetlen szűrésével vörös, szilárd terméket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 7 %-os hozammal vörös, szilárd anyagként nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 194,0-195,0 °C; 33C-NMR (DMSO-dg): δ 152,2, 150,7, 134,7, 134,1, 131,2, 128,2, 127,1,
126.7, 123,9, 119,1, 114,8, 112,7, 111,4, 59,7, 44,9, 22,8;
HRMS: számított a Ci7HigNgO4 képlet alapján: 370,1391; talált: 370,1358.
Elemzési eredmények a Ci7HigNgO4·1/2H2O képlet alapján: számított: C % = 53,82, H % = 5,04, N % = 22,15; talált: C % = 53,55, H % = 4,56, N % = 21,98.
D. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(3-amino-karbonil-pirid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-klór-nikotinamidot alkalmazunk. Bázisként piridint, oldószerként bróm-benzolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 18 órán át történő forralással (156 °C) végezzük. Kromatografálást követően a kapott szilárd anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 36 %-os hozammal sárga, szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 127,0129,0 °C; 13C-NMR (CD3OD): 6 173,0, 157,9, 152,2, 139,0, 135,4,
132.4, 129,0, 123,9, 119,1, 113,7, 113,2, 113,0, 112,5, 111,3,
61.4, 45,4, 24,3; HRMS: számított a Ci8H21N5° képlet alapján:
323,1748; talált: 323,1726.
Elemzési eredmények a ΟχθΙ^ι^ΟΊ^Ο képlet alapján: számított: C % = 63,33, H % = 6,79, N % = 20,51; talált: C % = 63,19, H % = 6,50, N % = 20,30.
E. 3-(2—Dimetil—amino-etil)-5-(2,6-dinitro-fenil-amino)-
-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és l-klór-2,6-dinitro-benzolt alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként tetrahidrofuránt használunk. A reagáltatást szobahőmérsékleten 1 órán át végezzük. Kromatografálást követően 57 %-os hozammal sötétvörös, szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 187,0-188,0 °C. 13C-NMR (DMSO-dg) 6 139,9, 135,2, 134,0, 132,0, 131,8, 127,2, 123,8, 117,0,
115.4, 112,9, 112,0, 109,3, 59,9, 45,1, 23,0; HRMS: számított a C18H19N5° képlet alapján: 369,1439; talált: 369,1428.
Elemzési eredmények a Ο^8Η19Ν5° képlet alapján: számított: C % = 58,53, H % = 5,18, N % = 18,96; talált: C % = 58,45, H % = 4,96, N % = 18,63.
F. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(2-ciano-fenil-amino)-1H-
-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-fluor-benzo- 24 nitrilt alkalmazunk. Bázisként piridint, oldószerként 2-fluor-benzonitrilt használunk, a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt végzett forralással 8 órán át keverés mellett végezzük. Kromatografálást követően 2 %-os hozammal tiszta, halványbarna olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. 3H-NMR (CD3OD) δ 7,43 (dd, J = 7,7 és 1,5 Hz, ), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,30-7,23 (m, IH), 7,07 (s, IH),
6,97 (dd, J = 8,6 és 1,9 Hz, IH) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, IH) ,
6,73-6,67 (m, IH), 4,91 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H) , 2,30 (s, 6H) ; HRMS: számított a CpgH2oN4 képlet alapján: 304,1690; talált: 304,1682.
G. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(3-trifluor-metil-pirid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-klór-3-trifluor-metil-piridint alkalmazunk. Bázisként piridint, oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 18 órán át végzett forralással (153 °C) végezzük. Kromatografálás után a cím szerinti vegyületet 10 %-os hozammal tiszta, halványbarna olajként nyerjük. 13C-NMR (CD3OD) <5 155,4, 152,3, 136,9, 136,1, 131,7, 129,0, 124,0,
120,9, 115,7, 113,9, 113,5, 112,5, 110,5, 61,4, 45,4, 24,3;
LRMS (m/z, relatív intenzitás) 348 (100, M+) , 303 (16), 290 (28), 268 (11), 250 (20); HRMS: számított a C18H19F3N4 képlet alapján: 348,1564; talált: 348,1532.
H. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(2,4-dinitro-fenil-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és l-klór-2,4-dinitro-benzolt alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószer♦ · · · · · ·
- 25 ként tetrahidrofuránt alkalmazunk, és a reagáltatást szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keveréssel végezzük. A kromatografálást követően 73 %-os hozammal sötétvörös, szilárd anyagként nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 177,0-179,0 °C. 13C-NMR (DMSO-d6) δ 148,2, 135,6, 135,2,
130,1, 129,6, 128,2, 127,9, 124,3, 123,5, 119,6, 116,9, 116,3,
113,3, 112,5, 60,0, 45,2, 23,0; FAB HRMS: számított a C18H19N5°4*Eh+] képlet alapján: 370,1517, talált: 370,1492.
I. (R) -5- (3-nitro-pirid-2-il-amino) -3- (pirrolidin-2-il-
-metil)-lH-indol (R) -5-Amino-3-(pirrolidin-2-il-metil)-indolt és 2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként nátrium-acetátot, oldószerként ecetsavat használunk, a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 2 órán át folytatott forralással (116 °C) végezzük.
Oszlopkromatografálást követően %-os hozammal sötétvörös hab formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. íh-NMR (CDC13): δ
J = 1,8 és
10,05 (széles s, 1H), 9,23 (széles s, 1H) , 8,49 (dd,
θ,3 Hz, 1H) , 8,39 (1,8 és 4,5 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,7 Hz
1H) , 7,33-7,22 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H), 6 ,73 (dd, J = 4,5 és 8,
Hz, 1H), 3,46- 3,34 (m, 1H) , 3,10-2,97 (m, 1H) , 2,97-2,78 (m
3H) , 1,99-1,64 (m, 3H) , 1,56-1,42 (m, 1H) ; 13c-NMR (CDCI3)
δ
151,5,
129,2,
155,7, f
f
135,5, 134,5,
128,1, 127,8, 123,8, 119,4,
114,3,
113,0,
111,6, 59,5,
45,7,
31,3, 30,6, 24,7; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás):
338 (6, (100).
Elemzési eredmények a Ci8Hi9N5°2*0,67 C2H4°2 [ecetsav] képlet alapján:
• · · « • · ·
- 26 számított: C % = 61,53, H % = 5,79, N % = 18,56;
talált: C % = 61,57, H % = 5,74, N % = 18,82.
J. (R) -3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol (R)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-indolt és 2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként acetonitrilt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át történő forralással végezzük. Kromatografálást követően 81 %-os hozammal sötétvörös hab formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. XH-NMR (CDCI3): δ 10,11 (széles s, 1H) , 8,52 (dd, J = 1,8 és 8,4 Hz, 1H) , 8,43 (1,8 és 4,5 Hz,
1H) , 8,33 (széles s, 1H) , 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,0 és 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1
Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 4,44 és 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H),
2,68-2,58 (m, 1H) , 2,54-2,46 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H) , 1,89-1,73 (m, 2H) , 1,73-1,54 (m, 2H) ; 13C-NMR (CDCI3)
5: 155,7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1,
119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9.
Elemzési eredmények a C19H21N5O2·1/3 H2O képlet alapján: számított: C % = 63,85, H % = 6,11, N% = 19,59; talált: C % = 63,86, H % = 5,86, N % = 19,31.
K. 6-[3-(2-Dimetil-amino-etil)-indol-5-il-amino]-purin
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 6-klór-purint alkalmazunk. Bázist nem használunk, oldószerként ecetsavat alkalmazunk, a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 15 órán át történő forralással (116 °C) végezzük. Kromatografálást követően 66 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában. Olvadáspont: 175 °C (bomlik). 13C-NMR (CD3OD) δ • · · ·
153.7, 153,4, 141, 5, 136,0, 131,5, 128,3, 125,6, 119,2, 113,3,
109,9, 59,1, 43,6, 21,9.
Elemzési eredmények a C17H19N7’HCl·2H2O képlet alapján: számított: C % = 51,84, H % = 6,14, N % = 24,89; talált: C % = 52,14, H % = 6,22, N % = 25,03.
L. (R,S) -3-(N-Metil-pirrolidin-3-il) -5-(3-nitro-pirid-2-il-aInino) -lH-indol (R, S)-3-(N-Metil-pirrolidin-3-il)-indolt és 2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként nátrium-acetátot, oldószerként ecetsavat alkalmazunk, a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 4 órán át történő forralással végezzük. Kromatográfálást követően 44 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. Olvadáspont: 55,0-57,0 °C. 13C-NMR (CDCI3): δ
155.7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3,
119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 306 (MH+, 100), 155 (38).
Elemzési eredmények a Ci3HigN5O2 · 1/2C4H4O2 [etil-acetát] képlet
alapján:
számított : C % = 62,98, H % = 6,08, N % = 18,36;
talált: C % = 62,71, H % = 5,80, N % = 18,51.
M. 3-(2-Dimetil-amino-etil) -5-(6-etoxi-karbonil-3-metil-tio-1,2,4-triazin-5-il-amino) -lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 6-etoxi-karbonil-5-klór-3-metil-tio-l,2,4-triazint [Pesson, M. és munkatársai, Eur. J. Med. Chem., 269 (1972)] alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, és a reagáltatást a reakcióelegynek 1 órán át szobahőmérsékleten való keverésével végezzük. Kromatográfálást követően 53 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet narancsszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 197,0-199,0 °C (habzik). 13C-NMR (DMSOd6) <5 173,2, 165,5, 150,5, 133,9, 132,5, 127,7, 127,1, 123,9,
116,8, 113,0, 112,2, 111,5, 62,0, 60,0, 45,2, 23,1, 14,0, 13,2;
LRMS (m/z, relatív intenzitás) 400 (M+, 11), 386 (5), 195 (11),
163 (13), 58 (100).
Elemzési eredmények a C^gH^NgC^S·0,3H2O képlet alapján: számított: C % = 56,22, H % = 6,11, N % = 20,70; talált: C % = 56,50, H % = 5,89, N % = 20,33.
N. 5-(Benzoxaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 2-klór-benzoxazolt alkalmazunk. Bázist nem használunk, oldószerként ecetsavat használunk, a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt, keverés mellett 2 órán át történő forralással (116 °C) végezzük. Kromatografálást követően 24 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga hab formájában. 43C-NMR (CDCI3): 8 160,5, 148,1, 142,7, 133,8, 130,0, 127,8, 124,0, 123,1, 121,0,
116,4, 116,4, 113,6, 111,8, 110,6, 108,9, 60,1, 45,3, 23,4; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 320 (M+, 33), 262 (15), 101 (12), 86 (33), 58 (100).
Elemzési eredmények a C^gH^^O· 1/4H2O képlet alapján: számított: C % = 70,23, H % = 6,36, N % = 17,24; talált: C % = 70,53, H % = 6,46, N % = 17,06.
o. 5-(l-fenil-tetraz-5-il-amino)-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indolt és 5-klór-l-fenil-ΙΗ-tetrazolt alkalmazunk. Bázisként nátrium-karbonátot, oldó • ·
- 29 szerként abszolút etanolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 48 órán át történő forralással (78 °C) végezzük. Kromatografálást követően a visszamaradó anyagot kloroformmal eldörzsöljük, így 7 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 187,0188,0 °C. l-H-NMR (CD3OD) S 7,73 (d, J = 19 Hz, IH) , 7,56-7,52
(m, 3H), 7,29- 7,22 (m, 3H) , 7,20 (dd, J = 2,0 és 8,6 Hz, 1H) ,
6,98-6,95 (m, IH) , 4,93 (s, 2H) , 2,96-2,91 (m, 2H) , 2,66- •2,59
(m, 2H), 2,27 (s, 6H) ; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 348
(MH+, 100), 309 (23): HRMS: számított a C19H21N7 képlet alapján:
347,1861, talált: 347,1867.
Elemzési eredmények a C19H21N7·2/3 CHCI3 (kloroform) képlet alapján:
számított: C % = 55,33, H % = 4,64, N % = 22,96;
talált: C % = 55,5 , H % = 4,94, N % = 23,33.
P. 5-(3-Benzil-tio-l,2,4-tiadiaz-5-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R) -5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
3-benzil-tio-5-klór-l,2,4-tiadiazolt alkalmazunk. Bázisként nátrium-acetátot, oldószerként ecetsavat használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően 9 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet amorf, szilárd anyagként. 1H-NMR (CD3OD) 6 7,67 (széles s, IH) , 7,40-7,17 (m, 6H) , 7,09 (s, IH), 7,04 (dd, J = 8,6 és 2,1 Hz, IH), 4,88 (széles s, mintegy 3H) , 4,40 (s, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H) , 2,60-2,37 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,25-2,19 (m, IH) , 1,83-1,50 (m, 4H) ; 13C-NMR (CD3OD) δ 169,0, 139,1, 135,7, 133,1, 130,1, 129,5, 129,2,
128.3, 125,3, 116,3, 113,8, 113,2, 110,8, 68,4, 58,3, 41,1,
36,8, 32,4, 30,4, 22,4. HRMS: számított a C23H25N5S2 képlet alapján: 435,1555, talált: 435,1518.
Elemzési eredmények a C23H25N5S2·0,4 NH3 képlet alapján: számított: C % = 62,50, H % = 5,75, N % = 17,11; talált: C % = 62,93, H % = 5,50, N % = 17,57.
Q. 3-(2-Dimetil—amino-etil)-5-(pirimid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indolt és 2-klór-pirimidint alkalmazunk. Bázisként nátrium-acetátot, oldószerként ecetsavat használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 12 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően 11 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. 13C-NMR (CD3OD) δ
162,6, 159,2, 135,4, 132,2, 128,9, 124,0, 118,6, 113,7, 112,6,
112.4, 112,3, 61,3, 45,4, 24,3; HRMS: számított a C16H19N5 képlet alapján: 281,1642; talált: 281,1660.
Elemzési eredmények a C2H4O2 (ecetsav) képlet
alapján:
számított: C % = 65,62, H % = 6,80, N % = 22,51;
talált: C % = 65,74, H % = 6,68, N % = 22,60.
R. 3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-(3-metil-szulfonil-pirid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-ΙΗ-indolt és 2-klór-3-metil-szulfonil-piridint alkalmazunk. Bázisként 2,6-lutidint, oldószerként bróm-benzolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 13 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájá• · · ·
- 31 bán. Olvadáspont: 66,0-68,0 °C; XH-NMR (CDC13): í 8,46 (s, NH) ,
8,33 (dd, J = 4,8 és 1,9 Hz, 1H) , 8,33 (széles s, NH) , 8,06 (dd, J = 7,8 és 1,9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,29 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 8,6 és 2,0 Hz, 1H) , 6,97 (d, J =
2,2 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 7,8 és 4,8 Hz, 1H) , 3,15 (s, 3H) ,
2,94-2,88 (m, 2H) , 2,66-2,60 (m, 2H) , 2,34 (s, 6H) ; HRMS:
számított a CigH22N4°2s képlet alapján: 358,1459; talált:
358,1490.
S. 3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(2-nitro-fenil-amino)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és o-nitro-fluor-benzolt alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként o-nitro-fluor-benzolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 48 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, amorf, szilárd anyag formájában. XH-NMR (CDC13): <S 9,62 (széles s, NH) , 8,77 (széles s, NH) , 8,19 (dd, J = 8,7 és 1,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J =
1,6 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,29-7,23 (m, 1H) , 7,097,00 (Π, 3H), 6,69-6,64 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 14,0 és 9,5 HZ, 1H) , 2,54-2,45 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,25 (dd, J = 17,1 és 9,2 Hz, 1H) , 1,91-1,54 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDC13): δ 145,4, 135,7, 134,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5,
123,6, 120,7, 116,4, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2, 66,7, 57,5,
40,8, 31,5, 29,8, 21,9; FAB HRMS: számított a [C20H22N4°2 képlet alapján: 351,1823; talált: 351,1797.
• · 4 · 4
Τ. 5- (6-Metoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino) -3- (N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
2-klór-6-metoxi-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként abszolút etanolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 54 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, amorf, szilárd anyag formájában. 3H-NMR (CDCI3): S 8,80 (széles s, NH) , 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,34-7,28 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,193,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 13,8 és 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J 17,1 és 9,3 Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDCI3): δ 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6,
127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5,
57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9; HRMS: számított a C20H23N5O3 képlet alapján: 381,1803; talált: 381,1799.
ü. 5-(4—Metil—3—nitro-pirid-2-il—amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
2-klór-4-metil-3-nitro-piridint használunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként abszolút etanolt alkalmazunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 24 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően a cím szerinti vegyületet 34 %-os hozammal nyerjük vörös, amorf szilárd anyag formájában. 3H-NMR (CDCI3): δ 9,26 (széles s, NH) , 8,79 (széles s, NH), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 és 1,9 Hz, 1H) ,
6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 3,25-3,16
(m, 2H), 2,67 (dd, J = 13,2 és 9,4 Hz, 1H), 2,64-2,56 (m , 1H),
2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J = 17,7 és 9,4 Hz , 1H),
1,90-1,60 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3): 8 152,2, 151,5, 146,6,
134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, 119 ,4, 117,1, 114,0, 113,3,
111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 3 1,4, 29,5, 21,8, 21,7; FAB HRMS:
számított a [ε2οΗ23Ν5°2’HJ képlet alapján: 366,1932; talált:
366,1957.
V. 3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-5-fenil-pirid-2-il-amino)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és 4-bróm-3-nitro-bifenilt alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk, és a reagáltatást 110 °C hőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 24 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, amorf szilárd anyag formájában. ^-HNMR (CDC13): 6 = 9,63 (széles s, NH), 8,97 (széles s, NH), 8,42
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56-7, 25 (m, 9H) , 7,08 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 3,50-3,32 (m, 2H), 2,95 -2,79 (m, 2H) , 2,59-2,52 (m, 1H) ,
2,53 (S, 3H), 2,05- 1,71 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDCI3) : 8 144,4,
138,8 , 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3,
126,2 , 124,7, 124,1, 120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 112,0, 67,9,
57,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9; FAB HRMS: számított a
[C26h26N4O2h] képlet alapján: : 427,2136; talált: 427,2099.
W. 5-(3-Ciano-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
2-klór-nikotinonitrilt alkalmazunk. Bázisként nátrium-karboná tót, oldószerként N,N-dimetil-formamidot használunk, és a reagáltatást 110 °C hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 32 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet narancsszínű, amorf szilárd anyag formájában. Rf = 0,4 metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyében. 13C-NMR (CDCI3): 8 157,7, 152,7,
141,7, 134,2, 129,8, 128,1, 123,1, 122,2, 118,7, 116,8, 113,6,
113,2, 111,5, 102,2, 66,6, 57,5, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9; FAB HRMS: számított a [C2oH21N5*H] képlet alapján: 332,2073; talált: 332,1871.
X. 5-(6-Izopropoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és 2,6-diklór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázist nem használunk, oldószerként 2-propanolt használunk. Ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 5 ekvivalens nátrium-hidrid 2-propanolban készült oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C hőmérsékletre történő hűtés mellett. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag oszlopkromatográfiás elválasztását követően 42 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet narancsszínű, amorf szilárd anyag formájában. 1H-NMR (CDCI3): 8 10,6 (széles s, NH), 8,57 (széles s, NH), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,14 (szept., J =
6,2 Hz, 1H) , 3,18-3,10 (m, 2H) , 2,61 (dd, J = 14,0 és 9,4 Hz, 1H) , 2,54-2,45 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,23 (dd, J = 17,2 és 9,3 Hz, 1H), 1,90-1,53 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J • · · «· ·
V = 6,2 HZ, 3H) ; 13C-NMR (CDC13) 5 166,3, 151,8, 138,1, 134,1,
129,5, 127,9, 123,1, 121,7, 119,2, 114,2, 113,9, 111,0, 102,8, 70,4, 66,4, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9, 14,0, 11,0; FAB HRMS:
számított a [ε22Η27Ν5°3képlet alapján: 410,2194; talált: 409,2187.
Y. 5-(4-Ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
4-klór-3-nitro-benzonitrilt alkalmazunk. Bázisként trietilamint, oldószerként abszolút etanolt használunk, és a reagáltatást visszafolyató hűtő alatt 4 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 80 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 170-171 °C; 13C-NMR (CDCI3) : 6 147,3,
137.1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9,
117.1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1,
21,9.
Elemzési eredmények a C21H21N5O2·0,05 ΟΗ2εΐ2 képlet alapján: számított: C % = 66,59, H % = 5,60, N % = 18,44;
talált: C % = 66,56, H % = 5,26, N % = 18,42.
Z. 3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(4-trifluor-metil-2-nitro-fenil-amino)-lH-indol (R) -5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és 4-klór-3-nitro-benzotrifluoridot alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként abszolút etanolt alkalmazunk, és a reá gáltatást visszafolyató hűtő alatt 4,5 órán át történő forralással végezzük. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 38 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös hab formájában.
Rf = 0,30 metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyében. 13C-NMR (CDC13) : <5 147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6,
113,6, 112,6, 67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9. FAB LRMS 419 [MH+].
Elemzési eredmények a C21H21F3N4O2·0,6 CH2C12 képlet alapján: számított: C % = 55,27, H % = 4,77, N % = 11,94; talált: C % = 55,44, H % = 4,58, N % = 11,52.
ΑΆ. 5-(5,6-Diklór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt és
1,2,3-triklór-nitro-benzolt alkalmazunk. Bázisként nátrium-karbonátot, oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk, és a reagáltatást 125 °C hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 60 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, szilárd anyag formájában. Rf = 0,4 (metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyében). l-H-NMR (CDCI3): 8 = 8,59 (széles s, NH) , 8,36 (széles s, NH) , 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,6 Hz,
1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) , 6,99 (d, J - 1,9
Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 8,6 és 2,1 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H) ,
2,54 (dd, J = 13,8 és 9 ,6 Hz, 1H) , 2,46-2,33 (m, 1H), 2,40 (s,
3H) , 2,22 (dd, J = 17,4 és 9,3 Hz, 1H), 1,84-1,48 (m, 4H) ; FAB
HRMS: számított a [C2oH2Ocl2N4°2’HJ képlet alapján: 419,1044; talált: 419,1046.
BB. 5-(5-Klór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt és
2,4-diklór-nitro-benzolt alkalmazunk. Bázisként nátrium-karbonátot, oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk, és a reagáltatást 125 °C hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 50 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, szilárd anyag formájában. FAB HRMS: számított a [C2oH21clN4°2képlet alapján: 385,1434; talált: 385,1451.
CC. 5- (4—Ciano-2-nitro-fenil-amino) -3-[ (2R, 4R) -N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil] -lH-indol
5-Amino-3-[ (2R, 4R) -N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indolt és 4-klór-3-nitro-benzonitrilt alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként abszolút etanolt használunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Oszlopkromatográfiás elválasztást követően 56 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet vörös, amorf szilárd anyag formájában. !h-NMR (CDC13): δ 9,92 (széles s, NH), 8,54 (d, J =
1,9 Hz, IH) , 8,52 (széles s, NH) , 7,45-7,39 (m, 3H) , 7,13 (széles s, IH) , 7,03 (dd, J = 8,8 és 1,7 Hz, IH) , 7,03 (d, J= 8,9 Hz, IH) , 3,80-3,70 (m, IH) , 3,26 (s, 3H) , 3,25-3,15 (m, 2H) , 2,70 (dd, J = 14,2 és 9,5 Hz, IH) , 2,49-2,38 (m, IH) , 2,42 (s
H) , 2,25 (dd, J = 10,8 és 5,3 Hz, IH) , 2,19-2,10 (m, IH) , 1,671,56 (m, IH) ; 13C-NMR (CDC13): δ 147,2, 137,0, 135,1, 132,1,
131,1, 128,5, 128,0, 124,1, 120,3, 118,0, 117,0, 116,8, 114,0,
112,6, 99,0, 78,5, 65,9, 62,4, 56,5, 40,6, 39,2, 29,5; FAB HRMS: számított a [ C22H23N5°3képlet alapján: 406,1881; talált: 406,1872.
2. Példa
Az (R)-5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-származékok alkilezésére szolgáló általános eljárás
0,337 g, 1,00 mmól (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol és 0,126 g, 1,25 mmól, 1,25 ekvivalens trietil-amin 10 ml vízmentes metilén-kloridban vagy vízmentes acetonitrilben vagy abszolút etanolban vagy izopropanolban készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadunk 1,25 mmól alkilezőszert. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük vagy visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1-20 órán át a szubsztráttól függően. A kapott reakcióelegyet közétlenül kromatográfiás oszlopra visszük, amelyet mintegy 25 g szilikagéllel töltünk, és metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyével eluálunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Ezt az eljárást alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
A. (R)-3-(N-Ciklopropil-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-
-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reakció során oldószerként metilén-kloridot, alkilezőszerként bróm-metil-ciklopropánt alkalmazunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Kromatografálást követően 34 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,4, 135,5,
134,3, 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4,
65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 392 (MH+, 33) 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7),
154 (10), 124 (100); HRMS: számított a C22H25N5°2 képlet alapján: 391,2011; talált: 391,1988.
B. (R)-5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propinil)-
-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol
A reakció során oldószerként metilén-kloridot, alkilező szerként propargil-bromidot szobahőmérsékleten 2 órán át %-os hozammal nyerjük a alkalmazunk, és a reakcióelegyet keverjük. Kromatografálást követően cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) 6
155,7, 151,4,
135,5,
134,3,
129,4, 128,0, 123,1, 119,2,
H4,3,
114,0, 113,0,
111,3 , 79,1,
72,8, 61,6, 53,2,
40,8,
31,2,
29,8,
21,9; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) : 376 (MH+,
67) ,
350 (5), 307 (17), 267 (12), 220 (10), 136 (100);
HRMS:
számított a C21H21N5O2 képlet alapján:
375,1697; talált:
375,1585.
C. (R)-5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propenil)-
-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol
A reakció során oldószerként metilén-kloridot, alkilezőszerként allil-jodidot alkalmazunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Kromatografálást követően 59 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,2, 135,6, 134,2, 129,9,
128,2, 126,9, 126,6, 125,6, 125,1, 119,6, 113,4, 112,2, 109,6,
67,4, 56,3, 53,7, 30,7, 27,2, 22,0; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 378 (MH+, 100), 336 (3), 267 (10), 220 (13), 136 (40) .
Elemzési eredmények a C21H23N5O2·1,6 CHCI3 (kloroform) képlet alapján:
• · · » 4 · · • 4
- 40 számított: C % = 47,75, H % = 4,36, N % = 12,32; talált: C % = 47,89, H % = 4,51, N % = 12,68.
HRMS: számított a C21H23N5O2 képlet alapján: 377,1854; talált: 377,1881.
D. (R) -5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino) -3-(N-propil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol
A reakció során oldószerként metilén-kloridot, alkilezőszerként propil-jodidot alkalmazunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Kromatografálást követően 26 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDC13) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0,
128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,3,
56,9, 54,5, 30,6, 27,1, 22,0, 18,7, 11,4; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 380 (MH+, 80), 363 (3), 333 (5), 271 (6), 243 (8),
157 (60), 135 (43), 112 (100); El LRMS (m/z, relatív intenzitás) 379 (M+, 0,2), 378 (1), 267 (3), 220 (5), 128 (14), 112 (100); HRMS: számított a C21H25NO2 képlet alapján: 379,2011; talált: 379,2027.
E. (R) -3- (N-Butil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reagáltatást metilén-kloridban, butil-jodid alkilezőszer alkalmazásával végezzük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Kromatografálást követően a cím szerinti vegyületet 33 %-os hozammal sötétvörös hab formájában nyerjük. 13C-NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 69,2, 55,0,
54,5, 30,6, 27,1, 26,8, 22,0, 20,0, 13,3; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 393 (M+, 0,2), 392 (1), 391 (1), 267 (2), 220 (3), • ·
- 41 126 (100); HRMS: számított a C22H27N5°2 képlet alapján:
393,2167; talált: 393,2156.
F. 3-[N-(2-Hidroxi-ciklopentil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-
- (3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reagáltatást metilén-kloridban végezzük, alkilezőszerként ciklopentén-oxid alkalmazásával, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk (82 °C). Kromatografálást követően 57 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában, amely az alkoholos csoporttal szomszédos szénatom tekintetében diasztereomer elegyből áll. 13C-NMR (CDC13) S 155,6, 151,3, 135,5, 134,2, 129,3, 128,1, 123,3,
123.2, 119,0, 118,9, 114,6, 114,2, 114,2, 113,0, 111,4, 111,4,
75,5, 74,7, 70,6, 69,1, 62,4, 61,7, 51,1, 48,2, 34,6,32,8,
31,1, 30,9, 30,8, 30,3, 29,2, 23,1, 23,0, 22,7, 21,7, 20,5; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 421 (M+, 0,2), 420 (1), 419 (1),418 (55), 380 (13), 348 (22), 279 (100), 218 (30), 169 (44),154 (91); HRMS: számított a C23H27N5O3 képlet alapján: 421,2116; talált: 421,2040.
G. (R)-3-(N-Etil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino-iH-indol
A reagáltatást acetonitrilben végezzük etil-jodid alkilezőszer alkalmazásával, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Kromatografálást követően 32 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) <5 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8,
125.2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 68,8, 53,8, 50,1,
30,7, 27,2, 21,9, 10,5; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 366 (MH+, 100), 332 (8), 257 (8), 229 (15), 157 (55), 135 (37);
- 42 • · ··**···«· · ···· · · ··
HRMS: számított a C2oH23N5°2 képlet alapján: 365,1854; talált: 365,1836.
H. (R)-5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-pentil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol
A reagáltatást metilén-kloridban végezzük pentil-jodid alkilezőszer alkalmazásával, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Kromatografálást követően 23 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDC13) S 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126,8, 125,3, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,1, 55,2,
54,5, 30,7, 28,7, 27,2, 24,5, 22,0, 12,8, 13,7; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás) 408 (MH+, 36) 327 (8), 136 (100); HRMS:
számított a C23H29N5°2 képlet alapján: 407,2324; talált:
407,2299.
I. (R)-3-[N-(2-Metoxi-etil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reagáltatást acetonitril és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében végezzük, alkilezőszerként (2-bróm-etil)-metil-étert és 1,25 mmól nátrium-jodidot alkalmazunk, és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (40 °C) . Kromatografálást követően a cím szerinti vegyületet 32 %-os hozammal nyerjük sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) δ 155,7,
151.2, 135,5, 134,2, 129,8, 128,1, 126,9, 125,0, 119,6, 113,4,
113.3, 112,2, 109,4, 69,1, 66,9, 59,0, 55,4, 46,4, 29,9, 26,8,
22,0; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 395 (M+, 0,5), 394 (1), 348 (20), 267 (39), 220 (68), 128 (100); HRMS: számított a C21H25N5°3 képlet alapján: 395,1960; talált: 395,1940.
J. (R)-3-[N-(2-Ciano-etil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-
-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reagáltatást abszolút etanolban végezzük, alkilezőszerként akrilnitrilt alkalmazunk, bázist nem használunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Kromatografálást követően 27 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 3H-NMR (CDCI3) : δ 10,1 (széles s, 1H) , 8,52 (dd, J = 8,4 és 1,6 Hz, 1H) , 8,44 (dd, J= 1,5 és 4,4 Hz, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 7,76 (széles s, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 4,5 és 8,3 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,74-
2,49 (m, 4H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,90-1,57 (m, 4H); LRMS (m/z, relatív intenzitás) 390 (M+, 17), 335 (5), 268 (54), 220 (24), 123 (100); HRMS: számított a C2iH22N6O2 képlet alapján:
390,1807; talált: 390,1773.
K. (R)-3-[N-(2-Ciano-metil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-
-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
A reagáltatást acetonitril és metilén-klorid 3:2 arányú elegyében végezzük, alkilezőszerként bróm-acetonitrilt használunk, és a reagáltatást szobahőmérsékleten 18 órán át történő keveréssel végezzük. Kromatografálást követően 76 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) δ 155,8, 151,4, 135,5, 134,2, 129,6, 128,1,
127,9, 123,3, 119,3, 115,5, 114,1, 113,1, 111,5, 62,1, 53,7,
40,7, 31,2, 29,9, 22,2,; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 376 (M+,
6), 375 (28), 279 (58), 180 (10), 169 (14), 109 (100); HRMS: számított a c20R20R6°2 képlet alapján: 376,1650; talált:
376,1641.
3. Példa
Általános eljárás az 5-aril-amino-3-(piperid-4-il)-1H-indol-származékok, az 5-aril-amino-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol-származékok és az 5-aril-oxi-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol-származékok előállítására 5-aril-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-lH-indol-származékokból, 5-aril-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indolszármazékokból és 5-aril-oxi-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol-származékokból védőcsoport eltávolítással
2,00 mmól 5-aril-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-ΙΗ-indol, 5-aril-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol vagy 5-aril-oxi-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1, 2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol 20 ml abszolút metanolban készült oldatán keverés közben hidrogén-klorid-gázt áramoltatunk át 0 °C hőmérsékleten mintegy 15 percig. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 6 órán át keverjük, majd szűrjük, így az 5-aril-amino-3-(piperid— 4-il)-ΙΗ-indol, az 5-aril-amino-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4— il)-lH-indol vagy az 5-aril-oxi-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4— il)-lH-indol hidrogén-klorid-sóját nyerjük.
A. 5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-(piperid-4-il)-lH-indol
3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indolt alkalmazunk. Szűrést követően a cím szerinti vegyületet 83 %-os hozammal nyerjük sötétvörös, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 220 °C (bomlik). 13C-NMR (DMSO-dg) 8
155,5, 150,8, 135,7, 134,4, 129,2, 127,9, 126,0, 121,8, 119,3, ··«· «··· β
118,3, 114,5, 113,4, 111,5, 43,5, 31,0, 29,0. LRMS (m/z, relatív intenzitás): 337 (M+, 31), 302 (44), 281 (31), 240 (100).
Elemzési eredmények a C18H19N5O2·3,0 HC1 képlet alapján: számított: C % = 48,39, H % = 4,96, N % = 15,68; talált: C % = 48,73, H % = 5,16, N % = 15,21.
B. 5-(3-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol
3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il~amino)-lH-indolt alkalmazunk. Szűrést követően 85 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 204 °C (bomlik). 13C-NMR (DMSO-d6) S 155,3, 150,7, 135,7, 134,9, 130,5, 130,0,
128.1, 124,7, 124,3, 119,6, 115,7, 114,7, 113,5, 111,8, 48,6,
41,2, 23,9.
Elemzési eredmények a Ci8H17N5°2* 2'75 HCIOH3OH (metanol) képlet alapján:
számított: C % = 48,80, H % = 5,12, N % = 14,98;
talált: C % = 49,11, H % = 5,14, N % = 15,34.
C. 5-(5-Nitro-pirid-2-il-amino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol
3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-nitro-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indolt alkalmazunk. Szűrést követően 87 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 273 °C (bomlik). 13C-NMR (DMSO-dg) δ 159,9, 146,7, 135,2, 134,2, 132,2, 131,9,
130.1, 124,5, 124,4, 118,0, 115,0, 113,0, 112,1, 41,9, 40,6,
24,7; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 336 (20), 335 (M+, 100);
306 (50), 294 (53), 167 (67).
•··· ♦··«
- 46 Elemzési eredmények a C3gH37N5O2·2,1 HC1 képlet alapján: számított: C % = 52,48, H % = 4,67, N % = 17,00; talált: C % = 52,41, H % = 4,54, N % = 16,71.
D. 5-(3-Nitro-pirid-2-il-oxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol
3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-oxi)-ΙΗ-indolt alkalmazunk. Szűrést követően 53 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 244,0-245,0 °C; X3C-NMR (DMSO-dg) 5 155,9, 152,1, 146,2, 135,9, 134,8, 134,1, 129,7,
125,3, 124,6, 118,7, 116,2, 114,9, 112,7, 112,4, 112,3, 41,2,
24,0.
Elemzési eredmények a CjgHig^Og · 1,5 HC1*O,5 CH3OH (metanol) képlet alapján:
számított: C % = 54,59, H % = 4,83, N % = 13,76;
talált: C % = 54,21, H % = 4,56, N % = 13,44.
E. 5-(5-Nitro-pirid-2-il-oxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol
3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-
-(5-nitro-pirid-2-il-oxi)-ΙΗ-indolt alkalmazunk. Szűrés után 19 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet narancsszínű hab formájában. 13C-NMR (DMSO-dg) í 167,7, 146,3, 144,9, 140,0,
135,5, 134,8, 129,7, 124,2, 115,5, 112,7, 112,3, 110,9, 44,7,
42,8, 28,1; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 336 (M+, 24), 307 (9), 210 (100), 185 (40); HRMS számított a C18HigN4O3 képlet alapján: 336,1224; talált: 336,1196.
• · · · «« ν · *· • · » » · * ν • ··<«·<· • · · *··· *·»« · 6 ·· ··»· * · »·
4. Példa
3- (2-Dimetil-amino-etil) -5-(3-amino-pirid-2-il-amino)-1H-indol
1,27 g, 3,90 mmól 3-(2-dimetil-amino-etil) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol, 200 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium és 20 ml abszolút etanol elegyét 2,94 x 105 Pa hidrogéngáz atmoszférában 2 órán át rázzuk. A reakcióelegyet ezután kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot mintegy 40 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként abszolút metanolt alkalmazunk. így 64 %-os hozammal 0,74 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 196,0-198,0 °C (habzik). 13C-NMR (DMSO-dg) δ 145,3, 134,5, 133,6, 132,1, 131,0, 127,3, 122,6,
118,8, 116,1, 114,2, 112,1, 110,8, 108,6, 60,1, 45,2, 23,4; HRMS számított a C17H21N5 képlet alapján: 295,1793; talált: 295,1810. Elemzési eredmények a Ci7H2iN5’0,4 C2HgO (etanol) képlet alapján: számított: C % = 68,13, H % = 7,52, N % = 22,32;
talált: C % = 68,12, H % = 7,19, N % = 22,51.
5. Példa
3- (2-Dimetil-amino-etil) -5- (3-fenil-karbonil-amino-pirid-2-il-amino)-lH-indol
0,157 g, 0,53 mmól 3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-amino-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol és 74 μΐ, 0,54 mmól, 1,0 ekvivalens trietil-amin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 62 μΐ, 0,54 mmól, 1,0 ekvivalens benzoil-kloridot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 15 percig keverjük. Az elegyhez ezután 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, ···· 9« « • · * r
- 48 és a vizes elegyet 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 39 %-os hozammal 0,082 g cím szerinti vegyületet nyerünk amorf, szilárd anyag formájában. 13C-NMR (DMSO-dg) δ
166,5, 151,9, 144,5, 134,5, 132,7, 132,5, 131,6, 128,3, 128,0,
127,2, 122,8, 119,6, 117,3, 113,3, 112,1, 110,8, 110,4, 59,9, 45,0, 23,1; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 399 (M+, 100), 354 (33), 249 (10), 235 (18), 204 (40), 160 (86); HRMS számított a
C24H25N5O képlet alapján: 399,2062; talált: 399,2080.
6. Példa
3-(2-Dimetil-amino-etil) -5- (6-benzil-amino-karbonil-3-metil-tio-1,2,4-triazin-5-il-amino)-lH-indol
0,25 g, 0,62 mmól 3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(6-etoxi-karbonil)-3-metil-tio-l, 2,4-triazin-5-il-amino)-lH-indol 5 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,14 ml, 1,25 mmól, 2,0 ekvivalens benzil-amint. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 48 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott sárga szilárd anyagot metanol és etil-acetát 4:1 arányú elegyéből átkristályosítva 22 %-os hozammal 0,063 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 207,0, 209,0 °C; FAB HRMS számított a [C24H27N5OS·Η+] képlet alapján: 462,2079, talált:
462,2054.
Elemzési eredmények a C24H27N7OS·3/4 H2O: képlet alapján: számított: C % = 60,67, H % = 6,05, N % = 20,63; talált: C % = 60,58, H % = 5,73, N % = 20,58.
7. Példa
N-Metil-3-(5-fenil-karbonil-amino-indol-3-il)-szukcinamid
2,50 g, 10,58 mmól 5-fenil-karbonil-amino-lH-indol [Chem. Abstracts, 10991 g (1954)] és 2,94 g, 26,46 mmól, 2,5 ekvivalens N-metil-maleimid 75 ml jégecetben készült oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat 50 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot 2 x 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, mintegy 100 g szilikagél alkalmazásával, eluensként etil-acetát és hexán 1:3 és 1:1 közötti gradiensét alkalmazzuk. így 29 %-os hozammal 1,06 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 226,5-
227,5 °C; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 348 (MH+, 100),
332 (2), 275 (4), 263 (5).
Elemzési eredmények a C2oH17n3°3’í/8 H2O: képlet alapján: számított: C % = 68,71, H % = 4,97, N % = 12,02; talált: C % = 68,68, H % = 4,74, N % = 11,91.
8. Példa
5-Benzil-amino-3- (N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol
18,31 g, 52,71 mmól N-metil-3-(5-fenil-karbonil-amino-indol-3-il)-szukcinamid 270 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett, 45 perc alatt részletekben hozzáadunk szilárd anyag formájában 20,01 g, 527 mmól, 10 ekvivalens lítium-alumínium-hidridet. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 24 órán át keverjük. Ezután óvatosan hozzáadunk a reakcióelegyhez
- 50 50 g nátrium-szulfát-dekahidrátot, majd 5 ml vizet és 100 ml etil-acetátot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk mintegy 500 g szilikagél töltetű oszlopon, az eluálást etil-acetát, metanol és trietil-amin 9:0:1 és 8:1:1 közötti gradiensével végezzük. így 49 %-os hozammal 7,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. 13C-NMR (aceton-dg): δ 142,9,
142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5,
102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0; FaB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 306 (MH+, 100), 263 (4), 248 (4), 223 (8).
9. Példa
5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol
7,80 g, 25,5 mmól 5-benzil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-lH-indol, 16,10 g, 255 mmól, 10 ekvivalens ammónium-formiát és 0,78 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 250 ml abszolút etanolban készült elegyét 1 órán át nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a viszszamaradó anyagot oszlopon kromatografáljuk mintegy 200 g szilikagél alkalmazásával, eluensként 0,3 % trietil-amint tartalmazó metanol alkalmazásával. így 16 %-os hozammal 0,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. 4H-NMR (CD3OD): δ 7,13 (d, J = 8,5 HZ, 1H) , 6,94 (széles s, 2H) , 6,65 (dd, J = 2,0 és 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (széles t, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,40 (s,
3H) , 2,37-2,24 (m, 1H) , 2,08-1,93 (m, 1H) ; FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 216 (MH+, 100) .
10. Példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5dibenzil-amino-lH-indol
3,59 g, 14,41 mmól (R) -N-benzil-oxi-karbonil-prolin és 0,1 ml N,N-dimetil-formamid 45 ml metilén-kloridban készült elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,87 ml, 21,62 mmól,
1,5 ekvivalens oxalil-kloridot. A kapott habzó elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó [(R)-N-benzil-oxi-karbonil-prolin-sav-klorid]-ot 50 ml vízmentes éterben oldjuk. Ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 9,00 g, 28,81 mmól, 2,0 ekvivalens 5-dibenzil-amino-indol és 3,0 mól/1es éteres formában lévő 10,08 ml, 30,25 mmól, 2,1 ekvivalens etil-magnézium-bromid 75 ml vízmentes éterben előre elkészített oldatához, amely oldatot az (R)-N-benzil-oxi-karbonil-prolin-sav-klorid éteres oldatának beadagolását megelőzően szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverjük, majd 100 ml etil-acetátot és 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöld olajat 50 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük, így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. Olvadáspont: 176,0-177,0 °C; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 543 (100, M+) , 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a]25 = i,o) ;
+112° (THF, c
- 52 Elemzési eredmények a C35H33N3O3 képlet alapján: számított: C % = 77,32, H % = 6,12, N % = 7,73; talált: C % = 77,35, H % = 6,30, N % = 7,66.
11. Példa (R)-5-Dibenzil-amino-3~(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol
0,96 g, 25,2 mmól, 2,0 ekvivalens lítium-alumínium-hidrid 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 6,90 g, 12,69 mmól (R) -3- (N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-dibenzil-amino-lH-indol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 30 percig keverjük, majd 0,55 g, 25,2 mmól, 2,0 ekvivalens lítium-bór-hidridet adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt, nitrogéngáz atmoszférában 6 órán át forraljuk (66 °C) . Az elegyet ezután lehűtjük, 1,5 ml vizet, 1,5 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot, valamint további 4,5 ml vizet adunk egymást követően hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük, kovaföldön szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 8,8 g zöld olajat 90 ml abszolút etanolban oldjuk, és 8,0 g cézium-karbonátot és 8,0 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 12 órán át forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, mintegy 200 g szilikagél töltetű oszlopot alkalmazunk, és eluensként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 89 %-os hozammal 4,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványzöld hab formájában. 3H-NMR (CDCI3) : s 7,82 (széles s, NH) , 7,35-7,19 (m, 10H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 6,95 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,85 (dd, J = 2,3 és 8,7 Hz, IH) , 6,80 (d, J = 2,2 Hz, IH), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 9,5 és 13,9 Hz, IH), 2,39-2,15 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,85-1,40 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5,
128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS számított a C28H31N3 képlet alapján: 409,2520; talált: 409,2475.
12. Példa (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil) -lH-indol
1,08 g, 2,64 mmól (R)-5-dibenzil-amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol és 0,6 g szénhordozós palládium(II)hidroxid 25 ml abszolút etanolban készült elegyét 2,94 x 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 40 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A kapott elegyet kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 99 %-os hozammal 0,60 g, 2,62 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. l-H-NMR (DMSO-dg) δ 10,65 (széles s, NH), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,12 (d, J =
8,6 Hz, IH), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, IH), 6,60 (dd, J = 2,0 és 8,6 Hz, IH) , 3,63-2,83 (m, 7H) , 2,78 (s, 3H) , 2,05-1,67 (m, 4H) ;
[a] 25 = +go (MeOH, c = 1,0); HRMS számított a C14H19N3 képlet alapján: 229,1575; talált: 229,1593.
13. Példa (R)-3-(N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-5-dibenzil-amino-ΙΗ-indol
1,50 g, 2,75 mmól (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil)-5-dibenzil-amino-lH-indol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés mellett hozzáadunk 0,24 g, 11,0 mmól, 4,0 ekvivalens szilárd lítium-bór-hidridet. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Ezután 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt a vizes elegyet 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk mintegy 50 g szilikagélen, eluensként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 70 %-os hozammal 1,02 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. FAB LRMS (m/z, relatív intenzitás): 530 (MH+, 87); 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
14. Példa (R)-5-Amino-3-(pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol
7,90 g, 14,91 mmól (R)-3-(N-benzil-oxi-karbonl-pirrolidin-2-il-metil)-5-dibenzil-amino-lH-indol és 3,16 g nedves szénhordozós palládium-hidroxid (Pearlman-féle katalizátor) 100 ml abszolút etanolban készült elegyét 2,94 χ 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 12 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. A kapott elegyet kovaföldön szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk. így 100 %-os hozammal 3,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. XH-NMR (CD3OD) 5 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
6,69 (dd, J = 1,9 és 8,5 Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 3,30-2,95 (m, 4H) , 2,09-1,55 (m, 4H) ; 13C-NMR (CD3OD) <5 140, 1, 133,4 ,
129.1, 125,0, 114,6, 113,1, 109,8, 105,1, 62,1, 46,0, 31,1,
29.1, 24,3; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).
15. Példa
Általános eljárás 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -5- (pirid-2-il-amino) -lH-indol, 3- (Nterc-butoxi-karbonil-piperid-4-il) -5- (pirid-2-il-amino) -1Hindol és 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(piridin-2-il-oxi)-ΙΗ-indol előállítására 5-amino-3- (N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4il) -ΙΗ-indol, 5-amino-3- (N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-ΙΗ-indol vagy 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indol 2-klór-piridinnel való kondenzációs reakciójával
10,0 mmól 5-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indol, 5-amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-ΙΗ-indol vagy 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indol és 12,0 nunól, 1,2 ekvivalens bázis 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban vagy dioxánban készült oldatához hozzáadunk 11,0 mmól, 1,1 ekvivalens 2-klórpiridint. A kapott elegyet a szubsztráttól és az alkalmazott oldószertől függően 3- 48 órán át nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a vizes elegyet 3 x 25 ml etil-ace56 tattal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot mintegy 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, majd a megfelelő oldószer-rendszerrel eluáljuk. így a kívánt 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indolt, 3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-5-(pirid-2-il-amino)-lH-indolt vagy 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(piridin-2-il-oxi)-ΙΗ-indolt nyerjük.
Ezt az eljárást követve állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
A. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino) -lH-indol
5-Amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indolt és 2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (66 °C), és eluensként dietil-éter és hexán 1:1 és 1:0 közötti gradiensét alkalmazzuk. így 73 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 1H-NMR (CDCI3): δ 10,1 (széles s, IH) , 8,51 (dd, J = 1,8 és 8,4 Hz, IH) , 8,43 (dd, J = 1,8 és
4,5 Hz, IH), 8,20 (széles s, IH), 8,00 (széles s, IH), 7,40-7,35 (m, 2H) , 7,19 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 4,5 és 8,3 Hz, IH) , 6,12 (széles m, IH), 4,12 (széles m, 2H), 3,66 (széles t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,55 (széles m, 2H) , 1,49 (s, 9H) , TLC [dietil-éter]: Rf = 0,4.
♦ · ·
Β. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -5- (5-nitro-pirid-2-il-amino) -lH-indol
5-Amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indolt és 2-klór-5-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (66 és kromatográfiás oldószer-rendszerként metilén-klorid és hexán
1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet %-os hozammal nyerjük vörös hab formájában.
1H-NMR (CD3OD) : <5 8,95 (d, J
2,4
Hz, 1H),
8,18 (dd, J = 2,8 és 9,3
Hz, 1H), 7,96 (széles s,
7,38 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (s,
1H), 7,24 (dd, J = 2,2 és 8,8
Hz, 1H),
6,70 (d, J = 9,0 Hz,
1H) ,
6,10 (széles m, 1H) , 4,89 (s,
2-NH),
4,08 (széles m, 2H),
3,65 (széles t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,56 (széles m, 2H), 1,49 (s,
TLC [dietil-éter]: Rf = 0,45.
C. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-piperid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol
5-Amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-lH-indolt és 2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként trietil-amint, oldószerként dioxánt használunk, az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (101 °C) , és eluensként 30-40 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 70 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sötétvörös hab formájában. 3HNMR (CDCI3) : 6 = 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4,
126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5,
33,6, 32,8, 28,5.
Elemzési eredmények a C23H27N5O4 · 1/4 C4HgC>2 [etil-acetát] képlet alapján:
• · · «
* számított:
C % = 62,73,
Η % = 6,36,
N % = 15,24;
talált:
C % = 62,51,
Η % = 6,08,
N % = 15,21.
D. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitro-pirid-2—il-oxi)-ΙΗ-indol
3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indolt és
2-klór-3-nitro-piridint alkalmazunk. Bázisként 60 %-os olajos nátrium-hidridet, oldószerként tetrahidrofuránt használunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, eluensként gradiensét alkalmazzuk.
így a cím szerinti vegyületet 62 %-os hozammal nyerjük sárga, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont:
206,0-208,0 °C (habzik).
1H-NMR (DMSO-dg) : <5
8,53 (dd, J = 1,8 és 4,4 Hz,
7,62 (d,
J = 1,8 és 8,3 HZ, 1H), 8,33 (dd,
2,0 Hz, 1H), 7,50 (széles s, 1H) , 7,42 (d
(dd, J= 4,4 és 8,3 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J
6,05-6, 01 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H) , 3,
Hz, 2H) , 2,54-2,45 (m, 2H) , 1,42 (s, 9 H) ;
ráfia) [metilén-klorid/hexán 1:1] : Rf =
, J =8,6
2,0 és
Hz, 1H) ,
8,6 Hz,
7,30 (széles t, J = 5,6 (vékonyrétegkromatog0,2; vékonyrétegkromatográfia (TLC) [metilén-klorid, hexán 1:1 arányú elegye]; Rf
0,2; TLC [dietil-éter]: Rf = 0,3.
E. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-nitro-pirid-2-il-oxi)-lH-indol
3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5
-hidroxi-lH-indolt és 2-klór-5-nitro-piridint alkalmazunk. Bá zisként 60 %-os olajos nátrium-hidridet, és oldószerként tetra hidrofuránt alkalmazunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (66 °C), eluensként dietil-éter és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 78 %-os hozammal nyer- 59 jük a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában. FH-NMR (CD3OD) : δ 8,88 (d, J = 2,8 Hz, IH) , 8,39 (dd, J = 2,8 és 9,1 Hz, IH) , 7,56 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 7,39 (d, J = 8,7 Hz, IH) , 7,31 (s, IH), 6,94-6,88 (m, 2H), 5,98 (széles m, IH), 4,88 (s, NH) , 4,00 (széles m, 2H), 3,59 (széles t, J = 5,3 Hz, 2H) , 2,50 (széles m, 2H) , 1,44 (s, 9H) ; LRMS (m/z, relatív intenzitás):
436 (M+, 4), 379 (68), 363 (16), 335 (29), 57 (100); vékonyrétegkromatográfia [metilén-klorid/dietil-éter, 1:1]: Rf = 0,5.
16. Példa
5-Amino-3-(N-terc-butoxi-karbonil-piperid-4-il)-lH-indol
3,55 g, 10,34 mmól 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-nitro-lH-indol és 0,55 g, 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium 60 ml abszolút etanolban készült elegyét 2,94 χ 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 7 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. A kapott elegyet kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsölve 78 %-os hozammal 2,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk halvány rózsaszín, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 215 °C (bomlik). 13C-NMR (CDCI3): 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8,
32,7, 28,5.
Elemzési eredmények a 018^5^02’1,4 H2O képlet alapján: számított: C % = 67,57, H % = 8,03, N % = 13,13; talált: C % = 67,20, H % = 8,07, N % = 13,44.
• 9
17. Példa
Általános eljárás a 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2, 5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol-származékok előállítására indolból
2,51 g, 105 mmól, 7 ekvivalens nátrium 5 ml abszolút metanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 15,0 mmól indolt és 8,96 g, 45,0 mmól, 3,0 ekvivalens N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidont. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában
3-24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (65 °C) , az időtartam az alkalmazott indoltól függő. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel való eldörzsöléssel vagy oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így a kívánt 3-(N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -ΙΗ-indolt nyerjük.
A fenti eljárás alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
A. 5-Amino-3- (N-terc-butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indol
5-Amino-indolt alkalmazunk, a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az extrakció maradékát kromatográfiás úton tisztítjuk mintegy 200 g szilikagél alkalmazásával, eluensként dietil-étert alkalmazunk. így 70 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet piszkosfehér hab formájában.
- 61 1H-NMR (CD3OD) : <5 7,26 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,17 (S, 1H) , 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,0 és 8,5 Hz, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 4,88 (s, 3H, kicserélhető protonok), 4,12-4,06 (m, 2H) , 3,63 (széles t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,57-2,47 (m, 2H) , 1,49 (s,
9H); vékonyrétegkromatográfia [dietil-éter]: Rf 0,2.
B. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indol
5-Hidroxi-indolt alkalmazunk, a reagáltatást 3 órán át visszafolyató hűtő alatt történő forralással végezzük, az extrakció szilárd maradékát 100 ml dietil-éterrel dörzsöljük el, így 88 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 230 °C (bomlik). 13C-NMR (DMSO-dg) S 154,0, 151,1, 131,5, 130,5, 125,2, 123,5,
115,4, 114,8, 112,1, 111,5, 104,2, 78,7, 43,5, 39,2, 38,9, 28,2. Elemzési eredmények a C18H22N2°3 képlet alapján: számított: C % = 68,77, H % = 7,05, N % = 8,91; talált: C % = 68,73, H % = 7,15, N % = 8,89.
C. 3-(N-terc-Butoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-nitro-lH-indol
5-Nitro-indolt alkalmazunk, a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az extrakció maradékát mintegy 200 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:2 és 1:1 közötti gradiensét alkalmazzuk, így 72 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 230 °C (bomlik). 4H-NMR (CDCI3): δ 2,94 (széles s, 1H) , 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,4 és 9,4 HZ, 1H) , 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,17-6,15 (m, 1H) , 4,16-4,13 (m, 2H) ,
3,68 (t,
J = 5,8 Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
Elemzési eredmények a C15H21N3O4·0,1 H2O képlet alapján: számított: C % = 62,63, H % = 6,19, N % = 12,17; talált: C % = 62,71, H % = 6,09, N % = 11,81.
18. Példa
5-Dibenzil-amino-lH-indol
3,00 g, 22,7 mmól 5-amino~indol és 10,5 ml, 74,9 mmól, 3,3 ekvivalens trietil-amin 30 ml acetonitrilben készült elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadunk 8,2 ml, 68,9 mmól, 3,0 ekvivalens benzil-bromidot. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot mintegy 200 g szilikagél töltetű oszlopon kromatografáljuk, majd etil-acetát és hexán 1:9 és 1:1 közötti gradiensével eluáljuk. így a cím szerinti vegyületet piszkosfehér, szilárd anyag formájában nyerjük. Olvadáspont: 124,0-126,0 °C; 13C-NMR (aceton-dg) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5,
125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0; vékonyrétegkromatográfia [15 % etil-acetátot tartalmazó hexán]: Rf = 0,3.
19. Példa
5-Nitro-indol-3-N,N-dimetil-glioxamid
10,00 g, 61,7 mmól 5-nitro-indol és 4,00 g, 40 tömeg% ftálimid 250 ml vízmentes éterben készült elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 17,0 ml, 0,194 mól, 3,1 ekvivalens oxalil-kloridot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 72 órán át keverjük. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük jégfürdőben, és óvatosan, erőteljes keverés • · · ♦
- 63 mellett hozzáadjuk az elegyhez 80 ml éter és 80 ml -78 °C hőmérsékleten kondenzált dimetil-amin oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át erősen keverjük. Ezután az elegyből az étert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml víz és 500 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, a metilén-kloridos fázist eltávolítjuk, és a vizes fázist 3 x 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metanolban, visszafolyató hűtő alatt forralva, majd lehűtve kristályosítjuk. így 36 %-os hozammal 5,74 g, 22,0 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában. Rf = 0,15, 10 % acetont tartalmazó metilén-kloridban. Olvadáspont: 248,0-249,0 °C; IR (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm-1. XH-NMR (DMSO-d6) <5 12,9 (széles s, NH) , 8,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,18 (dd, J = 2,3 és 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6) 8 166,6, 143,2, 140,4,
140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6; LRMS (m/Z, relatív intenzitás): 261 (24, M+) , 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23). HRMS számított a Ci2HllN3°4 képlet alapján: 261,0750; talált: 261,0746.
Elemzési eredmények a Ci2HllN3°4 képlet alapján: számított: C % = 55,17, H % = 4,24, N % = 16,08; talált: C % = 5,15 , H % = 3,96, N % = 15,96.
20. Példa
3-(2-Dimetil-amino-etil)-5-nitro-indol
5,36 g, 20,52 mmól 5-nitro-indol-3-N,N-dimetil-glioxidamid ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben lassan, cseppenként hozzáadunk 78,8 ml, 78,8 mmól, 3,8 ekvivalens 1,0 mól/l-es tetrahidrofurános boránt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 16 órán át keverjük. Ezután az elegyhez óvatosan hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a kapott vizes elegyet 3 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 6,9 g 3-(2-dimetil-amino-etil)-5-nitro-indolborán-komplexet nyerünk amorf, narancsszínű szilárd anyag formájában. Í-H-NMR (DMSO-dg): δ 11,7 (széles m, NH) , 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 2,3 és 9,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,49 (széles s, 1H) , 3,23-3,17 (m, 2H) , 3,02-2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H) . Ezt a szilárd anyagot 150 ml abszolút etanolba visszük 6,9 g cézium-fluoriddal és 6,9 g nátrium-karbonáttal, és a kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet CeliteF szűrősegédanyagon szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat mintegy 450 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 8:2:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 54 %-os hozammal 2,58 g, 11,06 mmól cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyagként. Olvadáspont: 133,0-135,0 °C; IR (KBr): 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm-1; ^-H-NMR (DMSO-dg) : 6 11,55 (széles m, NH) , 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 2,3 és 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (széles s, 1H) , 2,88-2,83 (m, 2H) , 2,53-2,48 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) ; 13C-NMR (DMSO-dg): 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3,
9 9 9 • · «
- 65 116,0, 115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7; LRMS (m/z, relatív intenzitás): 233 (7, M+), 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23),
115 (14), 59 (36), 58 (100). HRMS számított a C12H15N3O2 képlet alapján: 233,1166; talált: 233,1155.
Elemzési eredmények a Ci2H15N3°2 képlet alapján:
számított: C % = 61,79, H % = 6,48, N % = 18,01;
talált: C % = 61,39, H % = 6,45, N % = 17,68.
21. Példa
5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-indol
1,85 g, 7,93 mmól 3-(2-dimetil-amino-etil)-5-nitro-indolt és 0,40 g, 20 tömeg% 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium 30 ml abszolút etanolban készült elegyét 2,94 x 105 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 6 órán át rázzuk. A kapott elegyet CeliteR szűrősegédanyagon szűrjük, és a Celite párnát bőséges abszolút etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, így 99 %-os hozammal 1,60 g, 7,87 ml cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta, enyhén sötét higroszkópos olaj formájában. IR (CHC13): 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) : S 8,10 (széles m, NH) , 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J = 2,2 és 8,5 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s,
6H); 13C-NMR (CDCI3) δ 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9,
111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7; LRMS (m/z, relatív intenzitás):
203 (9, M+) , 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100). HRMS számított a C12H17N3 képlet alapján: 203,1424, talált: 203,1418.
Elemzési eredmények a Cj2Hi7N3*l/2 H2O képlet alapján: számított: C % = 67,89, H % = 8,55, N % = 19,79; talált: C % = 67,71, H % = 8,60, N % = 19,41.
• · · · 9· · • · * 4 • ♦*♦··· « • · · <«······· · ·· ·««· 4 i ··
22. Példa
Általános eljárás az N-(Indol-5-il)-Ν'-benzoil-tiokarbamid-szármázékok előállítására
0,68 ml, 5,90 mmól, 1,2 ekvivalens benzil-kloridot részletekben hozzáadunk 0,45 g, 5,90 mmól, 1,2 ekvivalens ammóniumtiocianát 10 ml acetonban készült kevert oldatához, és a kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 5,00 mmól megfelelő 5-amino-indolt adunk hozzá, majd a kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük. Ezt a vizes elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot mintegy 75 g szilikagél töltetű oszlopon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
A fenti eljárás szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket :
A. N-[3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-5-il]-Ν'-benzoil-tiokarbamid (R)-5-Amino-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolt alkalmazunk. A kromatográfiás elválasztást követően 46 % cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában. 13C-NMR (CDCI3) <5
178,8, 167,0, 135,0, 133,6, 131,7, 129,5, 129,1, 127,6, 127,5,
123,4, 119,2, 115,0, 114,3, 111,4, 66,6, 57,4, 40,8, 31,4, 29,8, 21,8; [a]25 = +62° [c = 2, CDC13].
···· «· * ν »· • · t < · * * • ·»«··» · • · · </·»· ··*· · · · ···· · · ··
Elemzési eredmények a C22H24N4OS·0,4 CH2CI2 képlet alapján: számított: C % = 63,08, H % = 5,86, N % = 13,14; talált: C % = 62,76, H % = 5,94, N % = 12,94.
B. N-[3-(2-Dimetil-amino-etil)-lHJ-indol-5-il)-Ν'-benzoil-tiokarbamid (R)-5-Amino-3-(2-dimetil-amino-etil)-ΙΗ-indolt alkalmazunk. A kromatográfiás elválasztást követően 22 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában. Rf = 0,4 [9:1:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid elegyben] ; HRMS számított a C2oH22N4os képlet alapján: 366,1517; talált: 366,1467.
Elemzési eredmények a C20H22N4OS’ 2CH2CI2 képlet alapján: számított: C % = 63,27, H % = 5,89, N % = 14,61; talált: C % = 63,53, H % = 5,83, N % = 14,61.
23. Példa
Általános eljárás az N-(Indol-5-il)-tiokarbamid-származékok előállítására
5,5 mól N-(indol-5-il)-N'-benzoil-tiokarbamid 40 ml abszolút etanolban készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 3,00 g nátrium-hidroxid 28 ml vízben készült oldatát. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az elegyből az etanolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó vizes elegy pH-ját tömény hidrogén-klorid és szilárd nátrium-karbonát alkalmazásával 10-re állítjuk be. Ezt a vizes elegyet 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot ebben a formájában felhasználjuk, vagy metilén-kloridból kristályosítjuk. így a cím szerinti ve- ···» ·· » e ·· • · · « · · · • ····** · • · « ·»·· ··«· · · ·· ···· · · ··
- 68 gyületet nyerjük.
A fenti eljárás alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
A. N-[3-(N-Metil-pirrolidin-2-il-metil) -lH-indol-5-il]-tiokarbamid
Az extrahálás maradékaként közvetlenül a cím szerinti vegyületet nyerjük 73 %-os hozammal sárga, szilárd anyagként. Rf = 0,15 10 % trietil-amint tartalmazó acetonban. ÍH-NMR (CD3OD) δ 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,78 (dd, J = 8,6 és 2,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 4H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,75-2,40 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,94-1,57 (m, 4H).
B. N-[3-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-indol-5-il]-tiokarbamid
Az extrahálási maradék metilén-kloridból való kristályosításával 28 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet beige színű szilárd anyagként. Olvadáspont: 190,0-191,0 °C;
13C-NMR (aceton-dg) δ 183,6, 136,0, 128,9, 124,4, 120,2, 116,4, 115,0, 112,7, 61,1, 45,6, 24,1; HRMS számított a [C13H18N4S·Η] képlet alapján: 263,1333, talált: 263,1291.
24. Példa
Általános eljárás az 5-(4-Benzil-l/3-tiaz-2-il-amino)-1H-indol-származékok előállítására
1,00 mmól N-(indol-5-il)-tiokarbamid 5 ml abszolút etanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,27 g, 1,0 mmól, 1 ekvivalens l-fenil-3-klór-3-propanont, és a kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyhez 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a vizes elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyből az etanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó vizes elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás eljárással mintegy 25 g szilikagélen tisztítjuk, utóbbi esetben eluensként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
A fenti eljárás alkalmazásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket .
A. 5-(4-Benzil-l,3-tiaz-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol
A kromatografálást követően 3 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet piszkosfehér szilárd anyag formájában. 13CNMR (aceton-dg) S 167,0, 153,1, 140,7, 134,4, 134,0, 129,7,
128,9, 126,7, 124,3, 124,0, 115,5, 113,9, 112,3, 109,4, 101,8,
67.3, 58,0, 41,0, 38,7, 30,5, 22,5; HRMS számított a C24H26N4S képlet alapján: 402,1881; talált: 402,1872.
B. 5-(4-Benzil-l,3-tiaz-2-il-amino)-3-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-indol
Az extrakciós maradék eldörzsölésével 20 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet piszkosfehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 170,5-172,0 °C; 43C-NMR (aceton-dg) S 167,2,
153,1, 140,7, 134,4, 134,1, 129,8, 128,9, 126,7, 123,9, 115,7,
114.3, 112,3, 109,4, 101,8, 61,1, 45,6, 38,7, 24,3; HRMS számított a C22H24N4S képlet alapján: 376,1724; talált:
376,1685.
Elemzési eredmények a C22H24N4S·0,4 H2O képlet alapján:
- 70 számított: C % = 68,86, H % = 6,51, N % = 14,60; talált: C % = 68,98, H % = 6,18, N % = 14,44.
25. Példa
5-Amino-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol
2,20 g, 6,52 mmól 5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol, 7,25 g, 104 mmól, 16 ekvivalens hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 7,28 ml,
52,2 mmól, 8 ekvivalens trietil-amin 22 ml 2-propanolban készült elegyét nitrogéngáz atmoszférában 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Minden szerves extraktumot egyesítünk, és magnézium-szulfáton szárítunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. így 100 %-os hozammal 1,68 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, amorf szilárd anyagként. Rf = 0,4 (9:1:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid elegyben] ; 4H-
NMR (CD3OD) : S = 7,14 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 6,99 (s, IH) , 6,94 (széles s, IH), 6,68 (széles d, J = 8,5 Hz, IH), 4,90 (s, 3-NH), 3,86-3,77 (m, IH) , 3,24 (s, 3H) , 3,24-3,13 (m, 2H) , 2,93-2,80 (m, IH) , 2,69 (dd, J = 13,7 és 9,7 Hz, IH) , 2,51 (s, 3H) , 2,402,18 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, IH); 13C-NMR (CD3OD) δ 139,7, 133,4,
129,3, 124,4, 114,4, 112,8, 111,2, 105,5, 79,3, 68,3, 66,1,
56,7, 40,7, 39,5, 30,1.
i
26. Példa
5- (2,5-Dimetil-lH-pirrolil) -3-[ (2R, 4R) -N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil] -lH-indol
3,24 g, 6,87 mmól 3-[(2R,4R)-N-Benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-2-il-karbonil) -5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil) -1H-indolt szilárd anyagként részletekben hozzáadunk 1,65 g, 43,5 mmól, 6,3 ekvivalens lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez, és a kapott reakcióelegyet 24 órán át nitrogéngáz at— moszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyhez egymást követően óvatosan hozzáadunk 1,65 ml vizet, 1,65 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, 5 ml vizet, majd 30 ml etil- acetátot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot mintegy 60 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, majd metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 12:1:0,1 arányú elegyével eluáljuk. így 95 %-os hozammal 2,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. Rf = 0,5 (9:1:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid elegyben): 1H-NMR (CDC13): S 8,88 (széles s, NH) , 7,43 (d, J = 1,8
HZ, 1H) , 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ,
6,98 (dd, J = 8,4 és 1,9 Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 3,80-3,74(m,
1H) , 3,30-3,21 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) , 2,73 (dd, J = 14,1 és 9,6
Hz, 1H) , 2,56-2,43 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,30 (dd, J = 10,9 és 5,6, 1H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,06 (s, 6H) , 1,72-1,64 (m,1H) ;
13C-NMR (CDCI3): í 135,5, 130,7, 129,4, 128,5, 127,8, 127,0,
123,9, 122,1, 118,4, 113,7, 111,5, 105,0, 78,5, 66,0,62,5,
56,4, 40,6, 39,2, 29,7, 13,2; FAB HRMS számított a képlet alapján: 338,2234, talált: 338,2247.
I
27. Példa
3-[ (2R,4R)-N-Benz i1-oxi-karboni1-pírrólidin-2-i1-karbonil]-5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indol
5,22 g, 18,8 mmól (2R,4R)-4-metoxi-prolin [Krapcho és munkatársai, J. Med. Chem., 1148 (1988)] nyomnyi (0,5 ml) N,N-dimetil-formamidot tartalmazó 50 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,44 ml, 28,0 mmól, 1,5 ekvivalens oxalil-kloridot. A kapott habzó oldatot szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, 2 x 20 ml hexánnal kezeljük, és a visszamaradó prolin-sav-kloridot 25 ml benzolban oldjuk. Ezzel egyidejűleg 7,22 g, 38,0 mmól, 2,0 ekvivalens 5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indol 30 ml benzolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 13,0 ml, 39 mmól, 2,0 ekvivalens, 3,0 mól/l-es etil-magnézium-bromid-oldatot, és a kapott habzó oldatot nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ehhez a 0 °C hőmérsékletű indol-magnézium-sóhoz adjuk hozzá gyorsan, erős keverés mellett a prolin-sav-klorid benzolos oldatát. A kapott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, és ezt a vizes elegyet 2 x 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éjszakán át 80 ml dietil-éterben történő keveréssel kristályosítjuk. így 81 %-os hozammal 7,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként. Olvadáspont: 189,0-191,0 °C;
Rf = 0,4 (etil-acetát/hexán 2:1 arányú elegye); FAB HRMS számított a C28H29N3°4*H képlet alapján: 472,2238; talált: 472,2281.
28. Példa
5-(2,5-Dimetil-lH-pirrolil)-lH-indol
1,32 g, 10,0 mmól 5-amino-indol, 4,0 ml, 34 mmól, 3,4 ekvivalens acetonil-aceton és 25 ml toluol elegyét nitrogéngáz atmoszférában, Dean-Stark csapda alkalmazásával 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, mintegy 200 g szilikagélt tartalmazó szűrőre öntjük, 10 % étert tartalmazó hexánnal mossuk, így 72 %-os hozammal 1,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Rf = 0,75 dietil-éterben; 13C-NMR (CDCI3) δ 135,0,
131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,0,
13,2.
Elemzési eredmények a C14H14N2 képlet alapján: számított: C % = 79,97, H % = 6,71, N % = 13,32; talált: C % = 79,72, H % = 6,75, N % = 13,13.

Claims (28)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Z jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport,
    Rl jelentése (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport;
    X jelentése -0-, >NH vagy -S-;
    A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-, oxigén-vagy kénatom;
    R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, -NR7R8, -(CH2)jnOR9, -SRg, -SO2R9, -SO2NR7R3, -NR7SO2R8/ -NR7CO2R9, -NR7COR9, -CONR7R8 vagy -CO2R9 általános képletű csoport; R2 és R3, R3 és R4, R4 és R5 vagy R5 és Rg egyike együttesen egy 5-7 tagú alkilgyűrű, hattagú arilgyűrű, 5-7 tagú, egy nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroalkilgyűru vagy egy 5 vagy 6 tagú, egy vagy két nitrogén, oxigén és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroarilgyűrű lehet;
    R7 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)qRio/ (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport, vagy R7 és Rg együtt egy 4-6-tagú gyűrűt alkothat;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport vagy -(CH2)wRh általános képletű csoport;
    R10 és Rn jelentése egymástól függetlenül -OR12/ -<3θ2κ12/
    -CONHR12 általános képletű csoport vagy hidroxil- vagy cianocsoport;
    I
    - 75 r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport;
    R13 jelentése hidrogénatom, -OR14 vagy -NHCOR14 általános képletű csoport;
    R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport;
    n értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 1, 2 vagy 3; q értéke 2, 3 vagy 4; w értéke 2, 3 vagy 4; és
    a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok arilegységei egymástól függetlenül fenilcsoportok vagy helyettesített fenilcsoportok lehetnek, ahol a helyettesítő egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- és 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport lehet;
    és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl;
    valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí jelentése (1), (2) vagy (6b) általános képletű csoport, ahol R7, Rg és R13 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (la) vagy (2a) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, X jelentése -NH-.
  4. 4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R^ jelentése (6c) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  5. 5. Egy a 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R13 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Egy a 4. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (la) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, és X jelentése -NH-.
  7. 7. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R]_ jelentése (6a) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Egy a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R13 jelentése -0Ri4 és R^4 jelentése -CH3.
  9. 9. Egy a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (la) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, X jelentése -NH.
  10. 10. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (14) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése -N02, -CN, -SO2CH3, -SO2Ph, -C0NH2 és X jelentése -NH-.
  11. 11. Egy a 10. igénypont szerinti vegyület, ahol jelentése (6c) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése az
    1. igénypontban megadott.
  12. 12. Egy az 1. igénypont szerinti, az alábbi vegyületek közé tartozó vegyület:
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3,5-dinitro-pirid-2-il-amino)-1H-indol;
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-ΙΗ-indol;
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-trifluor-metil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R)—5—(3—nitro-pirid—2—il-amino)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1H77
    -indol;
    (R)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil) -5-(nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R,S)-3-(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino) -lH-indol;
    5-(benzoxaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indol;
    (R) -3-(N-ciklopropil-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propinil)-pirrolidin-2-il-metil]-1H-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-(2-propenil)-pírrólidin-2-il-metil)-1H-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-propil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-3-(N-butil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R)-3-(N-etil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-pentil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -3-(N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitropirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -3-[N-(2-ciano-etil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -3-[N-(2-ciano-metil)-pírrólidin-2-il-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    5- (4-benzil-l, 3-tiaz-2-il-amino) -3-(2-dimetil-amino-etil) -1H-indol;
    • · ·
    - 78 (R) -5-(3-benzil-tio-l,2,4-tiadiaz~5-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(pirimid-2-il-amino)-lH-indol;
    3—(2-dimetil—amino-etil)-5-(3-metil-szulfonil-pirid-2-il-amino-ΙΗ-indol;
    (R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
    (R)-5-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-5-(4-metil-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-5-fenil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R)-5-(3-ciano-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -5-(6-izopropoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-5-(4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(4-trifluor-metil-2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(5,6-diklór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    5-(4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol;
    5-(4-benzil-l,3-tiaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol;
    (R) -5-(3-benzil-tio-l,2,4-tiadiaz-5-il-amino)-3-(N-metil-pirro • · · · · * ·
    - 79 lidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol; és (R) -5-(5-klór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol.
  13. 13. Gyógyászati készítmény magas vérnyomás, depresszió, szorongás, táplálkozási rendellenességek, elhízás, drog-függőség, fejfájás, migrén, fájdalom, krónikus, rohamokban jelentkező egyoldali fejfájás és érrendellenességekkel kapcsolatos fejfájás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen állapotok kezelésére hatékony mennyiségű, az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  14. 14. Hiányos szerotonerg neurotranszmisszióból származó rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az ilyen rendellenességek kezelésére hatékony mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  15. 15. Egy (II) általános képletű vegyület, a képletben X jelentése -NH-, -0- vagy -S-; R^ jelentése (4) vagy (6c) általános képletű csoport; R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ~(CH2)qRio általános képletű csoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport és arilcsoport; R^q jelentése -OH, -OR42/ -CO2R12' -CONHR12 általános képletű csoport, vagy cianocsoport; Rj3 jelentése hidrogénatom, -OR44 vagy -NHCORj^ általános képletű csoport, R14 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport; q értéke 2, 3 vagy 4; R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport; és a fenti árucsoportok és az alkil-aril-csoportok arilegységei egymástól függetlenül fenilcsoportok vagy helyettesített fenilcsoportok,
    I ahol a helyettesített fenilcsoport 1-3 helyettesítőt hordozhat, amelyek 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilesöpört, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehetnek, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  16. 16. Egy a 17. igénypont szerinti vegyület, ahol jelentése (6c) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése a
    15. igénypontban megadott.
  17. 17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport,
    R1 jelentése (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport;
    X jelentése -O-, >NH vagy -S-;
    A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-; oxigén-vagy kénatom;
    R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, -NR7R8, -(CH2)m°R9/ “SRg, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8/
    -NR7CO2R9, -NR7COR9, -CONR7Rg vagy -CO2R9 általános képletű csoport; R2 és R3, R3 és R4, R4 és R5 vagy R5 és Rg egyike együttesen egy 5-7 tagú alkilgyűrű, hattagú arilgyűrű, 5-7 tagú, egy nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroalkilgyűrű vagy egy 5 vagy 6 tagú egy vagy két nitrogén, oxigén és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heteroarilgyűrű lehet;
    R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)qRiO/ (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport, vagy R7 és R3 együtt egy 4-6tagú gyűrűt alkothat;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport, arilcsoport vagy -(CH2)wRh általános képletű csoport;
    Rpo és Rpi jelentése egymástól függetlenül -OR12, -CO2Ri2' -CONHR12 általános képletű csoport vagy hidroxil- vagy cianocsoport ;
    r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport;
    Rp3 jelentése hidrogénatom, -OR14 vagy -NHCOR14 általános képletű csoport;
    R34 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkil)-aril-csoport;
    n értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 1, 2 vagy 3; q értéke 2, 3 vagy 4; w értéke 2, 3 vagy 4; és
    a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportok arilegységei egymástól függetlenül fenilcsoportok vagy helyettesített fenilcsoportok lehetnek, ahol a helyettesítő egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- és 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport lehet;
    és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl; azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (1) általános képletű csoport, és A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IIIA) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben LG jelentése megfelelő kilépő csoport, A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott -; vagy
    b) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (2) általános képletű csoport és A, B, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X és Rí jelentése a tárgyi körben megadott egy (IIIB) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol LG jelentése kilépőcsoport és A, B, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    c) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése (6) általános képletű csoport, és R7 és R13 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (15) általános képletű vegyületet ahol Ζ, X és R^3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy R7-G általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol G jelentése Cl, Br, I, -OSO2CH3, -0SO2Ph, -OSO2PhCH3 vagy -OSO2CF3, és R7 jelentése a tárgyi körben megadott; vagy
    d) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése (6) általános képletű csoport, és R7 jelentése -(CH2)qRio általános képletű csoport, q értéke 2 és R^q és R13 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (15) általános képletű vegyületet ahol Ζ, X és R13 jelentése a tárgyi körben megadott - egy CH2=CHR10 általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk - ahol R10 jelentése a tárgyi körben megadott -;
    és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás az helyettesítőként (3) , (4) vagy (6b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - a képletekben R7, Rg és R13 jelentése a
    17. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 17. igénypontban megadott, és X jelentése -NH- -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ jelentése (6c) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése a 17. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R13 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (1) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 17. igénypontban megadott, és X jelentése -NH-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  23. 23. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése (6a) általá nos képletű csoport, ahol R7 és R^3 jelentése a 17. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R13 jelentése -OR14 általános képletű csoport és R14 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (la) általános képletű csoport, ahol A, D, E, R2, R3, R4 és R5 jelentése a 17. igénypontban megadott, és X jelentése -NH-.
  26. 26. A 19. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése (14) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése -NO2, -CN, -SÖ2CH3, -SC>2Ph, -CONH2 és X jelentése -NH-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése (6c) általános képletű csoport, ahol R7 és R13 jelentése a 17. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  28. 28. A 17. igénypont szerinti eljárás a
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3,5-dinitro-pirid-2-il-amino)-1H-indol;
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    3-(2-dimetil-amino-etil)-5-(3-trifluor-metil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    • · • 9 (R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol;
    (R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(nitro-pirid-2-il-amino)-ÍH-indol;
    (R,S)—3—(N-metil-pirrolidin-3-il)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    5-(benzoxaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indol;
    (R) - 3-(N-ciklopropil-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propinil)-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-[N-(2-propenil)-pirrolidin-2-il-metil]-lH-indol;
    (R)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-propil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -3-(N-butil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -3-(N-etil-pirrolidin-2-il-metil) - 5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-pentil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R)-3-(N-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitropirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -3-[N-(2-ciano-etil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -3-[N-(2-ciano-metil)-pirrolidin-2-il-metil]-5-(3-nitro-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    5-(4-benzil-1,3-tiaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-ÍH• · • · · »♦»«»♦»«· « · ···· · · ··
    - 86 -indol;
    (R) -5-(3-benzil-tio-l,2,4-tiadiaz-5-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    3- (2-dimetil-amino-etil)-5-(pirimid-2-il-amino)-lH-indol;
    3- (2-dimetil-amino-etil)-5-(3-metil-szulfonil-pirid-2-il-amino-lH-indol;
    (R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -5-(4-metil-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(3-nitro-5-fenil-pirid-2-il-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(3-ciano-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol;
    (R) -5-(6-izopropoxi-3-nitro-pirid-2-il-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    (R) -5-(4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-met i1)-1H-indo1;
    (R) -3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-5-(4-trifluor-metil-2-nitro-fenil-amino)-lH-indol;
    (R) -5-(5,6-diklór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol;
    5- (4-ciano-2-nitro-fenil-amino)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxi-pirrolidin-2-il-metil] -lH-indol;
    5- (4-benzil-l,3-tiaz-2-il-amino)-3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol;
    ····«*· « ·>* • · · · · « · • ····*· · • · · ···· ···· · · «· ···· · · · (R) -5-(3-benzil-tio-l,2,4-tiadiaz-5-il-amino)-3-(N-metil-pirroliodin-2-il-metil)-ΙΗ-indol; és (R) -5-(5-klór-2-nitro-fenil-amino)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
HU9401398A 1991-11-25 1992-10-06 Indole derivatives HUT69705A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79674491A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401398D0 HU9401398D0 (en) 1994-08-29
HUT69705A true HUT69705A (en) 1995-09-28

Family

ID=25168947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401398A HUT69705A (en) 1991-11-25 1992-10-06 Indole derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5639752A (hu)
EP (1) EP0619805B1 (hu)
JP (2) JP2840448B2 (hu)
KR (1) KR0184911B1 (hu)
CN (1) CN1045294C (hu)
AT (1) ATE190608T1 (hu)
AU (1) AU671959B2 (hu)
BR (1) BR9206810A (hu)
CA (1) CA2124206C (hu)
CZ (1) CZ281874B6 (hu)
DE (1) DE69230803T2 (hu)
DK (1) DK0619805T3 (hu)
EG (1) EG21209A (hu)
ES (1) ES2143992T3 (hu)
FI (1) FI942395A0 (hu)
GR (1) GR3033370T3 (hu)
HU (1) HUT69705A (hu)
IL (1) IL103798A (hu)
MX (1) MX9206762A (hu)
MY (1) MY109954A (hu)
NO (1) NO301225B1 (hu)
NZ (2) NZ272130A (hu)
PL (1) PL173875B1 (hu)
PT (1) PT101087B (hu)
RU (1) RU2126399C1 (hu)
TW (1) TW229205B (hu)
UA (1) UA41297C2 (hu)
WO (1) WO1993011106A1 (hu)
YU (1) YU48456B (hu)
ZA (1) ZA929082B (hu)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5639752A (en) * 1991-11-25 1997-06-17 Pfizer Inc Indole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
WO1993020073A1 (en) 1992-04-07 1993-10-14 Pfizer Inc. Indole derivatives as 5-ht1 agonists
NZ251047A (en) * 1992-04-10 1996-09-25 Pfizer Acylaminoindole derivatives and medicaments
CA2138649A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
HUT75646A (en) 1993-08-31 1997-05-28 Pfizer 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
WO1996004266A2 (de) * 1994-08-03 1996-02-15 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2724933A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-29 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives d'indoles utiles comme medicaments
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
AU7261196A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
ATE201873T1 (de) * 1995-11-14 2001-06-15 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
AU712100B2 (en) * 1996-02-23 1999-10-28 Dow Chemical Company, The Dispersions of delaminated particles in polymer foams
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6391891B1 (en) 1997-08-09 2002-05-21 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
AU2031799A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Uab Research Foundation, The Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
FR2814166B1 (fr) * 2000-09-21 2005-07-01 Innothera Lab Sa Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques
SI2311825T1 (sl) 2000-12-21 2016-02-29 Novartis Ag Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji
BR0206595A (pt) * 2001-01-30 2004-07-13 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, e uso de um composto
WO2002098857A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
DE10159922A1 (de) 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
PT1701940E (pt) 2003-12-23 2008-07-30 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil-amina como ssri
WO2005111003A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
ATE442135T1 (de) * 2004-12-23 2009-09-15 Arena Pharm Inc 5ht2c-rezeptor-modulator-zusammensetzungen und anwendungsverfahren
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
CA2618636C (en) * 2005-08-12 2011-01-18 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands
US20090149467A1 (en) * 2005-09-15 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine Kinase Inhibitors
CN101272685A (zh) * 2005-09-27 2008-09-24 Irm责任有限公司 包含二芳基胺的化合物和组合物以及它们作为c-kit受体调节剂的用途
CA2628260A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Abbott Laboratories 2-phenyl-2h-pyraz0le derivatives as p2x7 receptor antagonists and uses thereof
CN101466709B (zh) 2006-04-13 2013-03-20 轴突公司 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物
AU2008323526A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. Indole compounds and methods for treating visceral pain
NZ596137A (en) 2009-05-14 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102491935B (zh) * 2011-11-28 2013-10-16 山东大学 硝基苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用
CN102584671B (zh) * 2012-01-15 2013-08-07 山东轻工业学院 一种吲哚-3-甲醛缩联苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN102584670B (zh) * 2012-01-15 2014-04-02 齐鲁工业大学 一种吲哚-3-甲醛缩苯二胺双席夫碱及其制备方法
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TWI772389B (zh) 2017-03-20 2022-08-01 美商佛瑪治療公司 作為丙酮酸激酶（ｐｋｒ）活化劑之吡咯并吡咯組成物
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
CN113166060B (zh) 2018-09-19 2024-01-09 诺沃挪第克健康护理股份公司 用丙酮酸激酶激活化合物治疗镰状细胞病
EP4617276A2 (en) 2019-09-19 2025-09-17 Novo Nordisk Health Care AG Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2025104491A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5245046A (en) * 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2282890C (en) * 1990-06-07 2001-07-31 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic heterocyclic compounds
AU651637B2 (en) * 1990-10-15 1994-07-28 Pfizer Inc. Indole derivatives
DE9112614U1 (de) * 1991-10-10 1992-01-16 Fleddermann, Jörg, 8000 München Kindersitz für Fahrzeuge mit Airbag
US5639752A (en) * 1991-11-25 1997-06-17 Pfizer Inc Indole derivatives
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
UA41297C2 (uk) 2001-09-17
CN1045294C (zh) 1999-09-29
IL103798A0 (en) 1993-04-04
ES2143992T3 (es) 2000-06-01
JPH08239363A (ja) 1996-09-17
RU2126399C1 (ru) 1999-02-20
NO941918L (no) 1994-05-24
FI942395A7 (fi) 1994-05-24
CA2124206C (en) 2001-02-27
CZ128094A3 (en) 1995-02-15
HU9401398D0 (en) 1994-08-29
ATE190608T1 (de) 2000-04-15
MX9206762A (es) 1993-05-01
YU100892A (sh) 1995-10-03
AU671959B2 (en) 1996-09-19
IL103798A (en) 2000-08-13
DE69230803T2 (de) 2000-12-07
KR0184911B1 (ko) 1999-05-01
DE69230803D1 (de) 2000-04-20
CA2124206A1 (en) 1993-06-10
EP0619805A1 (en) 1994-10-19
FI942395A0 (fi) 1994-05-24
US5639752A (en) 1997-06-17
DK0619805T3 (da) 2000-06-05
PT101087B (pt) 1999-10-29
NZ245243A (en) 1995-12-21
EG21209A (en) 2001-01-31
PT101087A (pt) 1994-06-30
MY109954A (en) 1997-10-31
ZA929082B (en) 1994-05-24
JPH06510793A (ja) 1994-12-01
GR3033370T3 (en) 2000-09-29
EP0619805B1 (en) 2000-03-15
CZ281874B6 (cs) 1997-03-12
BR9206810A (pt) 1995-10-31
JP2840448B2 (ja) 1998-12-24
NO301225B1 (no) 1997-09-29
YU48456B (sh) 1998-08-14
WO1993011106A1 (en) 1993-06-10
NZ272130A (en) 1997-06-24
AU2896192A (en) 1993-06-28
PL173875B1 (pl) 1998-05-29
TW229205B (hu) 1994-09-01
NO941918D0 (no) 1994-05-24
RU94028107A (ru) 1996-04-10
CN1072679A (zh) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69705A (en) Indole derivatives
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
AU2004201809A1 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
NZ249755A (en) Heterocyclically-substituted indole derivatives, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
JPH06184139A (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
AU2006304584B2 (en) Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other CNS disorders
IL142589A (en) 3 - Tetrahydropyridine - 4 Indulators and pharmaceuticals containing them
KR101471987B1 (ko) 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물
MXPA00011505A (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees