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JP2002541430A - マイクロタイタプレートとともに用いるための光学オートフォーカス - Google Patents

マイクロタイタプレートとともに用いるための光学オートフォーカス

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JP2002541430A
JP2002541430A JP2000597622A JP2000597622A JP2002541430A JP 2002541430 A JP2002541430 A JP 2002541430A JP 2000597622 A JP2000597622 A JP 2000597622A JP 2000597622 A JP2000597622 A JP 2000597622A JP 2002541430 A JP2002541430 A JP 2002541430A
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microplate
light
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intensity
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ヘッフェルフィンガー，デイビッド・エム
ゴールドバーグ，エドワード・エム
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Abstract

(57)【要約】 マイクロプレートウェル内に含まれる目標層上にオートフォーカスするための方法および装置を提供する。この器具はマイクロプレート（５５）の下側の参照点を光学的に感知できる。次いでこの参照点を用いて、マイクロプレートウェル内の目標層上に光（１１）を焦点合わせし、この目標層は参照点に対して定められた関係の場所を有する。参照点はマイクロプレートウェルの下部の表面（５３）であっても、またはマイクロプレート（５５）の下側の光学的に検出可能な標識（１５４）であってもよい。代替的な実施例においては、光位置検知型検出器（１４０）を用いることによってマイクロプレート（５５）上の複数のウェルに対する決定性オートフォーカスを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願のクロスリファレンス】
この発明は、１９９９年１月７日に出願された米国特許出願連続番号第０９／
２２６，８４２号の部分的な継続である。
【０００２】
【技術分野】
この発明は一般的に、光学測定のための光を容量空間に焦点合わせする方法に
関し、より特定的には、マイクロプレート内のウェルにおける測定とともに用い
るためのオートフォーカスシステムに関する。
【０００３】
【背景技術】
多くの研究アッセイにおいては、蛍光を用いて興味の対象を同定し、または数
える。血清学、細胞学、微生物学および組織病理学において、蛍光検出は多くの
適用を有する。蛍光を用いることの主な利点は、蛍光は低いレベルで検出できる
ために高感度のテストが可能なことである。蛍光を用いることの第２の利点は、
異なる蛍光組成物がさまざまな異なる励起および放射波長を有することである。
このため、マーカとして異なる波長に関連付けられた各興味の対象に対するアッ
セイを行なうことによって、単一のサンプル中での複数の対象のアッセイの開発
が可能である。付加的な利点は、蛍光は放射性同位元素の使用を必要としないた
め、試薬の使用が安全であり、かつより簡単に処理できることである。
【０００４】 蛍光に基づくアッセイの使用の適用の１つに、医薬品となる可能性のあるもの
を同定するための組成物のスクリーニングがある。薬剤発見のプロセスは、組合
せの化学によって作られた多数の薬剤候補のスクリーニングのステップを含み、
極度に多数のアッセイを必要とする。このプロセスを簡略化するために、しばし
ばアッセイ手順が自動化される。自動化によってスクリーニングのスループット
が大きく増加し、新たな薬剤であり得るもののよりよい費用対効果による分離が
可能となる。
【０００５】 スクリーニングプロセスを自動化する方法の１つは、サンプルをマイクロプレ
ートウェルに導入するステップを含む。これらのウェルはしばしば、プラスチッ
クのサンプルプレート上の矩形の配列中に列をなして配される小さな円筒形の容
器である。一般的に用いられるマイクロプレートは、プレート当たり９６、３８
４、またはそれ以上のウェルを有する。これらのプレートを自動的に取扱うこと
によって、マイクロプレートにおけるサンプルのスクリーニングのより高いスル
ープットが可能となる。
【０００６】 現在、マイクロプレートおよび蛍光を用いるアッセイは、マイクロプレートウ
ェルの２次元的な読取によって放射を検出する。たとえば米国特許第５，５８９
，３５１号は、マイクロプレート中のウェルから送られる光を検出する蛍光分析
システムを教示する。ウェルからの光が集められて反射器に伝達され、反射器は
光を単一の検出器に方向付ける。このシステムはウェルの列の連続的な読取を可
能にする。ウェルの読取は２次元的にもたらされ、各ウェルは放射光の単一の光
源として読取られる。このため、ウェル内の局在化された事象における情報を集
めるというアッセイの可能性がなくなる。米国特許第５，７８４，１５２号は、
蛍光放射を検出する別のマイクロプレート読取機を教示する。この読取機には光
学部材が含まれるため、特定の波長に対する調節可能な検出が可能となる。ここ
でも検出は２次元の態様でもたらされる。
【０００７】 マイクロプレートを用いるとき、マイクロプレートウェルの３次元の読取によ
ってより多くの情報を集めることが可能となる。目標の蛍光はしばしばマイクロ
プレートウェルの底部に局在化する。マイクロプレートウェル中の液体はしばし
ば付加的な未結合の蛍光試薬を含む。標準的な２次元マイクロプレート蛍光アッ
セイにおいては、同じ液体中でマイクロプレートウェルの底部の蛍光を検出する
ことはできない。ウェルの底部における蛍光放射は、ウェルの残りの深さにおけ
る未結合の蛍光組成物から放射されるバックグラウンド蛍光によってマスクされ
る。簡略化した高スループットスクリーニングにおいて、未反応の蛍光試薬を取
除くことなくウェルの底部層の検出が可能であることが理想的である。
【０００８】 マイクロプレートウェルの底部層からの蛍光を検出できるようにするためには
、ウェル底部の薄い層に自動的に焦点合わせをして蛍光放射を励起できることが
必要である。そのためには、マイクロプレートウェルの底部の３０から１５０ミ
クロンの深さに光源を焦点合わせできることが必要である。この焦点深度はウェ
ルの底部に仮想毛細管、すなわち深さわずか３０から１５０ミクロンのウェル底
部の領域を有する焦点層を作り出す。
【０００９】 マイクロプレートのジオメトリは、マイクロプレートウェルの底部に焦点合わ
せする試みを困難にする。プレートが光学許容度に対して均一であれば、標準的
な焦点距離が可能である。しかし、マイクロプレートウェルの底面の場所は３０
から１５０ミクロンの許容度に対して均一ではない。この問題を克服するために
は、マイクロプレートウェルの底部の場所を正確に定め、この場所に焦点合わせ
する方法を考案する必要がある。高スループットシステムにおいて、この方法は
迅速かつ正確でなければならない。
【００１０】 マイクロプレートの底部層を検出するための公知の方法の１つでは、蛍光検出
を用いてマイクロプレートウェル内の目標層の上に光学的にオートフォーカスす
る。レーザ光の焦点スポットがウェル底部の上面よりも下にあるときには、最小
限の蛍光が検出される。マイクロプレートを、マイクロプレートウェルのｚ軸に
沿って動かすとき（ｚ軸とはマイクロプレートウェルの長手軸である）、その焦
点スポットはいくつかの点においてウェル底部の上面と交差し始める。焦点スポ
ットがウェルに入ると、焦点スポットからの光がウェル中の蛍光組成物のいくつ
かからの蛍光放射を励起し始める。焦点スポット全体がウェル底部の上面よりも
上にあるとき、蛍光強度は最大に達する。図２は、焦点スポットがウェル中に移
動するときの蛍光強度のグラフである。蛍光強度の最大平坦部の開始点は、焦点
スポット全体がウェル底部の上面よりも上にきたときのプレートの場所である。
これはマイクロプレートウェル内でビームを再焦点合わせするために用いられて
きた。しかし実際には、この方法を行なうことは困難であることが明らかになっ
た。蛍光グラフを用いてウェル内の焦点スポットの配置を定めるために必要とさ
れる時間は、高スループット適用のために十分なほど迅速ではない。
【００１１】 したがってこの発明の目的は、マイクロプレートウェルの底部における薄い層
に自動的に焦点合わせできる方法および装置を提供することである。この焦点合
わせの手順は迅速、正確、かつ未結合の蛍光試薬を含む異なるアッセイにおける
蛍光測定に適合可能であるべきである。この発明の付加的な目的は、この焦点合
わせの方法を用いて、マイクロプレートウェル内の液体の体積を定め得るように
することである。
【００１２】
【発明の概要】
前述の目的は、焦点合わせされた光のビームを用いて、マイクロプレートウェ
ル底部の上面すなわちウェルの底部を定める面などの、マイクロプレート上の参
照点を光学的に感知し、この参照場所を用いて、その参照場所に対する定められ
た関係に位置決めされるマイクロプレートウェル内の目標に光のビームを再焦点
合わせする方法および装置を通じて達成される。目標層を走査することにより、
特に蛍光を用いて目標物質を同定するときに、マイクロプレートウェル内の目標
以外の場所からの光学干渉なしにマイクロプレートウェル内の薄い層のアッセイ
が可能となる。
【００１３】 第１の実施例において、この方法は、マイクロプレートの下側の光学的に検出
可能な参照面において起こる材料界面に向けて光のビームを焦点合わせすること
によって達成される。次いでこの参照面を光のビームの焦点スポットに対して動
かす。この移動が起こるときに参照面からの鏡面反射が回収され、焦点開口を通
じて光検出器に方向付けられて、そこで鏡面反射の強度が測定される。光のビー
ムの焦点スポットが参照面上にあるときには最大量の光が焦点開口を通じて検出
器に方向付けられ、ピーク強度が測定される。一旦参照面の場所がわかると、目
標層が参照面に対して公知の関係にあるときには、この場所を用いて光のビーム
をマイクロプレートウェル中の目標層に再置できる。焦点スポットが目標層に再
置されると、蛍光が励起され、目標層の走査を用いて検出される。
【００１４】 オートフォーカス法の代替的な実施例において、焦点開口および検出器は位置
検知型検出器に取換えられる。ここでも光のビームの焦点スポットがマイクロプ
レートウェルの下側の参照面に方向付けられる。この参照面は光のビームの焦点
スポットに対して動かされるが、検出器は静止して保たれる。この移動が起こる
とき、その移動中に反射される焦点スポットをイメージングするために十分に大
きい感受性領域を有する位置検知型検出器に参照標準からの鏡面反射が方向付け
られる。この位置検知型検出器は、反射光の強度と、検出器上の反射光の位置と
の両方を測定する。第１の実施例と同様に、最大検出光強度の測定は、焦点スポ
ットが参照面上にあることに相関する。その光が測定される鏡面反射の最大強度
に達するとき、その光は位置検知型検出器上の位置においても検出される。焦点
スポットが参照面を目標にするとき、位置検知型検出器上のこの位置がその場所
である。一旦位置検知型検出器上のこの位置がわかると、それを決定性表示とし
て用いて、マイクロプレート上の他の場所における参照面の位置を見つけること
ができる。第１の実施例と同様、一旦参照面の場所が定められると、それを用い
てその後光学的に走査される目標層に焦点スポットが再位置決めされる。
【００１５】
【好ましい実施例の説明】
図１を参照すると、レーザ１０はレーザビーム１１を生成する。好ましい実施
例においてはヘリウム−ネオンレーザが用いられる。このレーザは６３３ｎｍの
波長において干渉光を生成できる。この波長の光を用いることによって、生物サ
ンプル中の蛍光目標組成物の最適な検出が可能となる。なぜなら、典型的な生物
サンプルの吸光はこの波長よりも下であるため、前記サンプルからの自己蛍光が
最小化されるためである。レーザ光１１は第１のステアリング鏡１２によって方
向付けられて第１のシャッタ２２を通る。次に光は第２のステアリング鏡１４に
よって方向付けられて第２のシャッタ２４を通る。シャッタ２２および２４はレ
ーザの安全要求に従うために含まれる。レーザ光は第２のシャッタ２４を通過し
た後にレーザ線フィルタ２６を通る。レーザ線フィルタはプラズマ管光を抑制し
、かつレーザ光を送るために含まれる。プラズマ光は回収される蛍光と干渉する
ため、これが必要である。レーザ光はレーザ線フィルタ２６を通過してビームス
プリッタ２８に達する。ビームスプリッタ２８は光の一部をレーザ電力センサ１
６に反射する。電力センサ１６はレーザの電力を継続的にモニタし、光電力出力
が特定的な要求よりも下になったかどうかを検出できる。付加的には、光電力を
モニタすることによって光出力を正常化できる。ビームスプリッタ２８によって
偏光されなかったレーザ光は、ビームスプリッタを通り、正のコントラクタレン
ズ３０および負のコントラクタレンズ３２を通って送られる。これらのレンズは
、レーザ光ビームの大きさを成形して目標のマイクロプレートウェル上に要求さ
れる焦点スポットの大きさを生成するために用いられる。次いで、レーザ光はレ
ーザ２色性スプリッタ３４によって方向付けられ、振動する亜鉛めっき鉄板鏡３
６に達する。振動する亜鉛めっき鉄板鏡３６の動きにより、レーザ光は１つの軸
に沿って移動する。この光は振動する亜鉛めっき鉄板鏡３６によって方向付けら
れて亜鉛めっき鉄板リレーレンズ３８を通り、リレー折り畳み鏡５６によって方
向付けられて光を焦点合わせする対物リレーレンズ５４を通る。亜鉛めっき鉄板
レンズ３８および対物リレーレンズ５４の目的は、亜鉛めっき鉄板の中心を照ら
したレーザを対物レンズの入射瞳上にイメージングすることである。好ましい実
施例においては、リレー折り畳み鏡５６がレーザ光１１を方向付けることによっ
て、光はその光が以前方向付けられていた面と直交するようになる。次に光は対
物レンズ５１を通過し、目標のマイクロプレートウェル底部の下面５３に達する
。
【００１６】 この光学システムは、ウェル底部の下面５３の２次元的な走査を可能にする。
亜鉛めっき鉄板鏡３６は、焦点合わせされた光の１つの軸に沿った移動を可能に
する。マイクロプレート５３を保持するためのステージ（図示せず）は、焦点合
わせされた光の別の軸に沿った移動を可能にする。ステージの増分的な動きは、
マイクロタイタプレートの下面のラスタ線走査をもたらす。マイクロプレートウ
ェルに含まれる薄い目標層の面のラスタ線走査は、制限された深さの場を有する
大きい表面領域にわたる蛍光の検出を可能にする。
【００１７】 光が一旦ウェル底部の下面５３を通ってマイクロプレートウェル５５に入ると
、光の焦点スポットがどこに向けられているかに依存して、２つの光源から光を
回収できる。
【００１８】 第１に、ウェル底部の下面５３における空気からガラス／プラスチックへの遷
移など、材料の遷移があるいくつかの表面からの鏡面反射からレーザ光の一部を
回収できる。この光は対物レンズ５１および対物リレーレンズ５４を通じて反射
され、リレー折り畳み鏡５６によって方向付けられて亜鉛めっき鉄板リレーレン
ズ３８を通る。反射光は次いで亜鉛めっき鉄板鏡３６によって方向付けられてレ
ーザ２色性スプリッタ３４に達する。この光は反射光であるため、これは元のレ
ーザ光１１と同じ波長であり、レーザ２色性スプリッタ３４を通過せずに負のコ
ントラクタレンズ３２および正のコントラクタレンズ３０を通るよう方向付けら
れてビームスプリッタ２８に達する。ビームスプリッタ２８は、この鏡面反射し
たレーザ光を焦点センサレンズ５８を通じて開口５０に向けて方向付ける。焦点
合わせされたこの反射光は開口５０によって止められることなくセンサ５２によ
って検出される。これについては、図３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｄに関連してさ
らに説明する。
【００１９】 第２に、レーザ光はマイクロプレート５３のウェル５５の内部に焦点合わせさ
れてもよい。ウェル内には蛍光組成物が含まれており、これはレーザ光１１の波
長の光によって励起される。レーザ光がマイクロプレートウェル５５の内部の蛍
光組成物に方向付けられるとき、公知の波長の蛍光が生成される。好ましい実施
例において、この蛍光組成物はＣｙ５TMおよびＣｙ５．５TMであり、これらはイ
リノイ州アーリントンハイツのアマシャム・ライフサイエンス社（Amersham Lif
e Sciences, Inc.）から入手可能な蛍光体であって、それぞれ６７０ｎｍおよび
６９８ｎｍにおいて最大限に蛍光を放射する。この光が放射され、その一部は対
物レンズ５１に入り、対物リレーレンズ５６を通過してリレー折り畳み鏡５６に
達する。この蛍光放射光は亜鉛めっき鉄板リレーレンズ３８を通って亜鉛めっき
鉄板鏡３６に達し、これは蛍光をレーザ２色性鏡３４に方向付ける。レーザ２色
性スプリッタ３４は、レーザ光の波長の光を反射し、かつ蛍光放射の波長の光を
通すように選択される。レーザ２色性スプリッタ３４を通過した蛍光は次いでロ
ングパスフィルタ４０に入る。ロングパスフィルタは、レーザ２色性スプリッタ
３４を通過したあらゆるレーザ光を抑制する。好ましい実施例において、ロング
パスフィルタ４０は６４５ｎｍ以上の波長を通し、それより低い波長の光を抑制
する。次いで蛍光は折り畳み鏡４２によって方向付けられて空間フィルタレンズ
４４を通り、空間フィルタレンズは開口４６を通じて蛍光を焦点合わせする。こ
の開口は、目的の収集体積の外側に由来する蛍光放射の光線を遮断する。開口４
６を通過した蛍光は蛍光２色性フィルタ４８によって方向付けられ、これは光を
２つのチャネルに分ける。６８０ｎｍ以下の光は蛍光２色性フィルタ４８によっ
て反射され、蛍光を検出する光電子増倍管６２に達する。６８０ｎｍ遮断よりも
上の光は蛍光２色性フィルタ４８を通過して、光電子増倍管６４によって検出さ
れる。
【００２０】 同種のアッセイは、マイクロプレートウェルの走査の場の深さを、マイクロプ
レートウェル内に含まれる薄い目標層に制限することを要求する。目標細胞また
は蛍光ビーズはしばしばマイクロプレートウェルの底部に位置する。これは、ウ
ェルの底部に結合する何らかの組成物への目標体の結合、または重力による沈殿
の結果である。溶液中に残った未反応の蛍光組成物は通常、マイクロプレートウ
ェル内の特定の目標層からの蛍光の局在化した検出を妨げる。未反応の蛍光組成
物からのバックグラウンド蛍光は、マイクロプレートウェル中の目標層からの蛍
光を検出不可能にするおそれがある。マイクロプレートウェル中の目標層の場所
を定め、この場所に光のビームを焦点合わせする必要がある。このことによって
、目標でないウェルの領域からの照明および蛍光放射が防がれる。必要とされる
焦点深度は、マイクロプレートウェルの底面から３０から１５０ミクロンの範囲
である。マイクロプレートはこの許容度に対して光学的に平らであるように設計
されていないため、目標層に対する公知の関係を有する参照点を自動的に感知す
る何らかの方法が必要である。
【００２１】 光学オートフォーカスの主要な実施例を図３ａ、３ｃおよび３ｄに示す。図３
ａに、マイクロプレートウェル底部の下面１１４を検出するために用いられる図
１のオートフォーカス部材を示す。マイクロプレートウェルは、マイクロプレー
トの頂部から下向きに延在する壁によって形成される。ウェルの底部は、透明な
ガラスまたはプラスチック材料の層によって形成される。ウェル底部の上面は、
ウェルの開いた頂端部に面する。このウェル底部の下面は、マイクロプレートの
開いた下側から下に面する。目標細胞１２０は、マイクロプレートウェル中の液
体の底部に重力によって沈下した。ウェル底部を含むプラスチックまたはガラス
の層は、目標細胞が沈下したウェル底部の上面１１６と、ウェル底部の下面１１
４とを有する。レーザ光のビーム１１０はビームスプリッタ１２４を通るよう方
向付けられ、レンズ１１２によって焦点スポットに焦点合わせされる。この焦点
スポットはウェル底部の下面１１４に方向付けられる。ウェル底部の下面１１４
に方向付けられた光の一部は鏡面反射によってレンズ１１２に向けて反射される
。この光はビームスプリッタ１２４によって方向付けられ、焦点センサレンズ１
２８を通って、焦点センサ開口１３２に向かう。焦点センサ開口は焦点合わせさ
れていない光に対する止めとして作用する。この開口の大きさを変えることによ
って、焦点スポットの大きさを合わせることができる。焦点センサ開口１３２を
通過した光は焦点センサ１３６によって検出される。この焦点センサはフォトダ
イオードであっても、または反射光の強度を測定するその他の装置であってもよ
い。ウェル底部の下面１１４の場所を定めるために、マイクロタイタプレートは
マイクロプレートウェルの長手方向の軸に沿って動かされる。その結果、焦点ス
ポットがこの軸に沿って動かされる。ビームの焦点スポットがウェル底部の下面
１１４にないとき、ウェル底部の下面１１４からの鏡面反射はより広く散乱され
る。この散乱光は焦点センサ開口１３２によって止められるため、検出器１３６
はあまり光を検出しない。反対に、焦点合わせされたビームのくびれ部分がウェ
ル底部の下面１１４にあるとき、ウェル底部の下面１１４からの鏡面反射はあま
り散乱されない。そのため、より多くの光が焦点センサ開口１３２を通過し、そ
の光が検出器１３６によって検出される。図４は、ウェル底部の下面１１４を、
焦点合わせされた光ビームのくびれ部分に対してｚ軸に沿って動かしたときに検
出される光の強度をグラフにしたものである。ｚ軸上の位置５において、ビーム
の焦点スポットはプレートのウェル底部の下面よりも下にあり、焦点センサ開口
を通って焦点合わせされる光はほとんどない。マイクロプレートがｚ軸に沿って
動かされ、ビームの焦点スポットがウェル底部の下面に近づくにつれて、ウェル
底部の下面からのより多くの鏡面反射が検出される。ｚ軸上の位置５．４付近に
おいて、鏡面反射が最大強度に達する。これは光のビームの焦点スポットがウェ
ル底部の下面１１４に焦点合わせされたときに起こる。マイクロプレートをｚ軸
に沿って動かすと、ビームの焦点スポットがウェル底部の内部に入るため、鏡面
反射の強度は減少する。この方法を用いて、ビームの焦点スポットがウェル底部
の下面１１４に焦点合わせされる、ｚ軸に沿った場所を定めることができる。次
いでこの場所を参照点として用いて、光ビームの焦点スポットをマイクロプレー
トウェル中の目標層に再置する。ウェル底部の下面１１４とウェル底部の上面１
１６との間の距離は、ウェル底部を含むプラスチックまたはガラス材料の厚みで
ある。この厚みの寸法は、マイクロプレートの製造者より入手可能である。光ビ
ームのくびれ部分をウェル底部の上面１１６のすぐ上に移動することによって、
細胞の目標体１２０の場所を定めることができる。次いで、この光学システムに
よって目標層の走査をもたらすことができる。
【００２２】 図３ａに関して説明したオートフォーカス法においては、焦点合わせされた光
ビームの長手軸が、マイクロプレートウェル底部の下面１１４に対して実質的に
垂直であることが要求される。これは、亜鉛めっき鉄板リレー鏡３６を中心合わ
せし、この鏡を静止して保持することによってもたらされる。光はレンズ１１２
によってウェル底部の下面１１４に対して垂直に焦点合わせされる。
【００２３】 図３ｂに示される代替的な実施例においては、検出器を取換えることによって
オートフォーカスシステムの付加的な特徴を可能にする。この実施例において、
レーザ光１１０はビームスプリッタ１２４を通って亜鉛めっき鉄板リレー鏡１４
２に達する。この実施例において、亜鉛めっき鉄板リレー鏡１４２は中心合わせ
されずに、レーザビーム１１０がウェル底部の下面１１４に対して非垂直な角度
に方向付けられるような固定された位置に動かされて、静止して保持される。し
たがってレーザ光１１０がレンズ１１２を通ってウェル底部の下面１１４に達す
るとき、レーザ光の長手軸はウェル底部の下面１１４に対して垂直ではなく、ウ
ェル底部の下面１１４に対して非直角に方向付けられる。レーザ光１１０は鏡面
反射によりウェル底部の下面１１４によって反射され、反射光１２６が生じる。
この光はレンズ１１２を通り、亜鉛めっき鉄板リレー鏡１４２によって方向付け
られてビームスプリッタ１２４に達する。反射光１２６は元のレーザ光１１０と
同じ波長であるため、この光はビームスプリッタ１２４を通過する代わりに焦点
センサレンズ１２８を通るように方向付けられて位置検知型検出器１４０に達す
る。
【００２４】 位置検知型検出器（ＰＳＤ）の一例は、検出器の光学感受性ストリップ上の光
スポットの位置に直接比例してアナログ出力を生成するシリコンフォトダイオー
ドである。これによって、検出器上の光の強度および光の位置の同時測定が可能
となる。光がフォトダイオードに衝突すると、光電流が生じる。入射光によって
生じたこの光電流は入力電流であり、２つの出力電流に分けられる。光学感受性
ストリップ上の出力電流の分配は、検出器上の光の位置を示す。出力電流の和は
光の強度を示す。
【００２５】 光の強度の測定は、図３ａに示されるのと同じ態様で用いられる。マイクロプ
レートの下側の表面の場所を定めるために、ウェル底部の下面１１４はビームの
焦点スポットに対して動かされる。このことによって焦点スポットはウェル底部
の下面１１４の下からウェル底部の下面１１４に動かされる。このとき、だんだ
ん小さくなる光のスポットによってＰＳＤの感光部材の幅の中により多くの光が
衝突するために、ＰＳＤによって検出される光の強度が増加する。光強度のピー
クにおいて、ビームのくびれ部分はウェル底部の下面１１４に焦点合わせされる
。これを参照場所として用いて、ビームのくびれ部分をマイクロプレートウェル
内の目標層に再置できる。焦点スポットがウェル底部の下面１１４の下からこの
面に移動し、次いでウェル底部の中に移動すると、反射光の強度はここでも図４
に示される曲線と類似の形のガウス曲線を形成する。曲線のピークにおいて反射
光の強度は最大となり、これは焦点スポットがウェル底部の下面１１４にあるこ
とを示す。
【００２６】 ＰＳＤ１４０上の感光ストリップの幅は、ＰＳＤ１４０とともに用いられる光
学構成を定める。ストリップの幅が非常に狭いとき、焦点センサレンズ１２８と
ＰＳＤ１４０との間に開口が置かれてもよい。この開口は焦点合わせされない光
に対する止めとして機能し、焦点スポットがウェル底部の下面１１４に向けて、
およびそこから移動されるときにガウス曲線を生成する。反対にＰＳＤ上の感光
ストリップの幅が広いとき、そのＰＳＤ１４０は焦点センサレンズ１２８なしで
用いられてもよい。ウェル底部の下面１１４に焦点合わせされるときに鏡面反射
が平行にされるため、光の強度が測定される。
【００２７】 ＰＳＤは光の強度に加えて、ＰＳＤの感光長さに沿った光の場所も測定する。
光はウェル底部の下面１１４に対して非直角に向けられるため、光のビームのく
びれ部分に対してウェル底部の下面１１４を動かすことによって、焦点合わせさ
れたビームの中央が下面１１４に当たる場所が変化する。このことにより、ＰＳ
Ｄの感光長さに沿って反射光が衝突する場所が変化する。よって、ウェル底部の
下面１１４が焦点スポットに対して動かされると、光はＰＳＤの長さに沿って動
く。焦点スポットのウェル底部の下面１１４上の位置は、ＰＳＤの１つの場所に
衝突する光に対応する。焦点スポットがウェル底部の下面１１４の下に移動する
とき、光はＰＳＤに沿った一方の方向にこの場所から離れ、焦点スポットがウェ
ル底部の下面１１４の上に移動するときには、光は他方の方向にこの場所から離
れる。
【００２８】 マイクロプレートウェル内の目標層に焦点合わせするためにＰＳＤを用いるこ
とは、マイクロプレートがｚ軸に沿って動かされるときに、第１にＰＳＤ上の反
射光の強度と反射光の位置との両方を測定することを要求する。そのピーク強度
は、焦点スポットのウェル底部の下面上の場所に対応する。このことは１つのマ
イクロプレートウェルに対するｚ軸に沿った移動の範囲を要求する。一旦１つの
マイクロプレートウェルに対してこれらの測定が行なわれると、ピーク光強度に
対する測定に対応する、ＰＳＤの長さに沿った場所がわかる。一旦この場所がわ
かると、それが参照測定値となって、マイクロプレート上のその他のウェルに対
する決定性オートフォーカスが可能となる。プレート上のその他の各ウェルに対
し、ｚ軸に沿った鏡面反射の単一の測定は、ＰＳＤの感光長さに沿った場所に対
応する。このＰＳＤに沿った場所を、強度ピークであることが知られるＰＳＤに
沿った位置と比較できる。これは、ビームのくびれ部分をウェル底部の下面に焦
点合わせするために必要な、下面の移動方向および量の両方を示す。
【００２９】 関連する測定を行なうために、ＰＳＤとともに回路が用いられる。図８の光学
位置感知検出回路を参照すると、光はシリコンフォトダイオード１６０に当たり
、これは検出器の光学的に活性な領域上の光のスポットの位置に直接比例するア
ナログ出力を与える。出力信号は電極１６１および１６２において取得される。
電極１６１からの出力は演算増幅器１７０に供給され、電極１６２からの出力は
演算増幅器１７０と並列な経路にある演算増幅器１７２に供給される。この２つ
の演算増幅器は、クロスカップリングされた並列な対称経路に位置する。演算増
幅器１７０は演算増幅器１９２の入力にクロスカップリングされ、この演算増幅
器１９２も演算増幅器１７２からの入力を受取る。演算増幅器１９０は演算増幅
器１７２にクロスカップリングされ、この演算増幅器１７２も演算増幅器１７０
からの入力を受取る。この態様で信号は加えられたり減じられたりし、上側のチ
ャネルにおいては演算増幅器１９０の適切な入力によって、演算増幅器１９０の
出力は減法信号Ｘ１−Ｘ２であり、一方下側のチャネルにおいては演算増幅器１
９２の出力は加法信号Ｘ１＋Ｘ２である。これら２つの組合された信号はアナロ
グ除算器１９６に供給され、これは２つの信号の比をＸ１−Ｘ２／Ｘ１＋Ｘ２と
して取得する。演算増幅器１９２の出力Ｘ１＋Ｘ２は強度測定値を与える。アナ
ログ除算器１９６の出力は光の強度に対して標準化された検出器上の入射光の位
置を与える。
【００３０】 図３ｃに、マイクロプレートウェル中の目標層の場所を定めるための代替的な
光学オートフォーカス法を例示する。この方法において、焦点スポットはウェル
底部の上面１１６に方向付けられる。図３ａと同様に、この表面からの鏡面反射
が回収されて焦点センサ開口１３２を通じて焦点合わせされ、焦点センサ１３６
によって検出される。図３ａと同様に、焦点スポットはｚ軸に沿って動かされる
。また図３ａと同様に、ビームの焦点スポットがウェル底部の上面１１６に位置
するときに鏡面反射の最大強度が起こる。ここでもこの表面を、興味ある目標を
含む層の場所に対する参照点として用いることができる。図５は、光のビームの
焦点スポットに対してウェル底部を動かしたときにウェル底部の下面およびウェ
ル底部の上面から検出される強度プロファイルを例示するものである。約２０．
５における大きい方の強度ピークは、ウェル底部の下面からの鏡面反射である。
約２１．４における小さい方の第２のピークは、ウェル底部の上面からの反射で
ある。この第２のピークは第１のピークよりもかなり小さく、ウェル底部の上面
からの鏡面反射がかなり少ないことを示す。これは反射指数がより低いことによ
るものである。
【００３１】 この低い反射指数は、１つの材料から別の材料への異なる遷移によるものであ
る。鏡面反射によって生成される光の量は次の式によって定められる。
【００３２】 Ｉ＝（Ｎ−Ｎ′）2／（Ｎ＋Ｎ′）2 Ｎは、光が通過する第１の材料の反射指数である。
【００３３】 Ｎ′は、光が通過する第２の材料の反射指数である。 この式から、反射指数が離れた材料間の遷移に対する鏡面反射の方が大きくな
ることが示される。マイクロプレートウェル底部の下面は、反射指数１の空気か
ら反射指数１．４７から１．５のプラスチックまたはガラスへの遷移である。こ
れら２つの反射指数の相違が比較的大きいことから、図５に見られる２０．５に
おける強度ピークのような鏡面反射が生じる。反対にマイクロプレートウェル底
部の上面は、反射指数１．４７のプラスチックから反射指数１．３３のウェル内
に含まれる液体への遷移である。この反射指数の相違が比較的小さいことから、
図５に見られる２１．４におけるかなり小さい強度ピークが生じる。マイクロプ
レートによっては、用いられる材料の光学品質が、ウェル底部の上面からの鏡面
反射による強度ピークを決定するには不十分なこともある。
【００３４】 反射指数を変えて鏡面反射による上面の検出を可能にするために、表面にコー
ティングを付加してもよい。たとえば、ウェル底部の下面をコーティングで被覆
することによって反射を減少させてもよい。この反射防止コーティングは、真空
蒸着によってウェル底部の下面に付加される。反射防止コーティングに用いられ
る組成物の例にはフッ化マグネシウムおよび三フッ化ランタンが含まれる。代替
的には、ウェルの上面をコーティングによって被覆することにより反射を増加さ
せてもよい。反射を増加させるための組成物は金属中性コーティングを含み、こ
れは所望の量の反射を与えるために所望の厚みでウェル底部の上面に真空蒸着さ
れてもよい。
【００３５】 マイクロプレートウェル中の目標層に光学的に焦点合わせするための別の方法
は、マイクロプレートウェル中の薄い層の場所に対する参照点として機能する、
マイクロプレートの下側に加えられる光学的に検出可能な特徴を用いる。図６に
、これらの特徴を有するマイクロプレート１５０の底部の一部を示す。光学的に
検出可能なウェル１５４は光学的に検出可能な特徴を有することにより、ウェル
底部の上面の正確な位置測定を可能にする。一旦この表面が検出されると、光学
的特徴を有さないウェル１５２の上面を検出するための参照点としてこれが用い
られる。
【００３６】 図７に、光学的に検出可能なレジストレーション標識の例を示す。図７は、光
学的に検出可能であるように物理的に変えられたウェル底部の上面を示す。影を
付けた部分は、表面からの反射を減少させるために粗くした表面の領域を示す。
影を付けていない領域は、粗くしていない、かなり高い量の鏡面反射を有する領
域を示す。焦点スポットをこの光学的に変化させた底面上に焦点合わせし、その
表面を横切って走査するとき、その焦点スポットがプレートの底部の粗い領域か
ら底部の粗くない領域に移動する際にはっきりした遷移がある。スポットが焦点
合わせされていないとき、その遷移はあまりはっきりしなくなる。
【００３７】 この光学的参照標識は、その場所がウェル底部の場所に対して定められた関係
を有していれば、ウェル底部の下面に位置しても、ウェル底部の上面に位置して
も、またはマイクロプレートの下側の別の場所に位置してもよい。光学的に検出
可能な参照は、前述の罫書き標識であっても、また代替的にはバーコードの印で
あっても、または（前述の中性コーティングなどの）パターン化された反射コー
ティングであってもよい。
【００３８】 図３ｄに、液面１１８を検出するために用いられる図１のオートフォーカス部
材を示す。一旦ウェルの底部の上面１１６の場所が定められると、光ビームの焦
点スポットをウェルの頂部に向けてｚ軸に沿って動かしてもよい。焦点スポット
が液面に近接するとき、鏡面反射された光を焦点センサ１３６によって検出でき
る。他の表面と同様に、焦点スポットを表面１１８に向けて動かすと反射される
光の強度が増加し、焦点スポットが液面１１８に位置するときに最大点に達する
。液面１１８およびマイクロプレートウェル底部の上面１１６の場所がわかると
、ウェルのジオメトリが知られている場合にはウェル中の液体の体積を算出する
ことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 この発明に従った、オートフォーカス能を有する蛍光分光計の光
学部材を示す図である。
【図２】 先行技術の焦点合わせ法の結果を示すグラフ図である。
【図３ａ】 ウェル底部の下面を検出するために用いられる図１のオートフ
ォーカス光学部材を示す図である。
【図３ｂ】 代替的な検出器を用いる図３ａの光学システムを示す図である
。
【図３ｃ】 ウェル底部の上面を検出するために用いられる図１のオートフ
ォーカス光学部材を示す図である。
【図３ｄ】 マイクロプレートウェル内の液体の表面を検出するために用い
られる図１のオートフォーカス光学部材を示す図である。
【図４】 マイクロプレートウェルの下面を光ビームの焦点スポットに対し
てウェルの長手軸に沿って動かしたときの、光の鏡面反射のグラフを示す図であ
る。
【図５】 マイクロプレートウェルの底部を光ビームの焦点スポットに対し
てウェルの長手軸に沿って動かしたときの、反射光の強度の第２のグラフを示す
図である。
【図６】 光学的に検出可能なレジストレーション標識を有するマイクロプ
レートの部分を示す図である。
【図７】 図６のマイクロプレートにおいて用いられる、マイクロプレート
ウェル底部の光学的に検出可能なレジストレーション標識を示す図である。
【図８】 図３ｂの位置検知型検出器とともに用いられる回路を示す回路図
である。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１０月２０日（１９９９．１０．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項２９】 前記光学検出光学部品は 鏡面反射ビームの経路に位置することによってその強度プロファイルを生じさ
せるための開口と、 前記開口の末端部に位置する光検出器とを含み、前記検出器は前記反射光の強
度を測定する、請求項２５に記載の光学スキャナ。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月２６日（２００１．１．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｇ０１Ｎ 33/483 Ｇ０２Ｂ 7/11 Ｎ ２Ｈ０５１ Ｈ (72)発明者 ゴールドバーグ，エドワード・エム アメリカ合衆国、94063 カリフォルニア 州、レッドウッド・シティ、スコット・ア ベニュ、518 Ｆターム(参考） 2F065 AA19 FF10 GG04 GG21 HH04 JJ02 JJ17 JJ18 JJ25 LL04 LL21 LL30 LL46 MM02 SS13 2G043 AA04 BA16 DA02 DA06 EA01 GA02 GA07 GB03 GB19 HA01 HA09 HA11 JA02 KA02 KA05 KA09 LA02 2G045 FA11 FA29 FB12 2G057 AA02 AA04 AB01 AB04 AB07 AC01 BA03 BB01 BB06 2G059 AA05 BB04 BB12 CC16 DD13 EE02 EE05 EE07 GG01 GG04 HH02 HH06 JJ02 JJ11 JJ13 JJ19 JJ22 JJ23 2H051 AA00 BB31 CB14 CB23 CC02 DA07

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マイクロプレート中に定められたマイクロプレートウェルの
    目標層に光学的に焦点合わせするための方法であって、前記ウェルはウェルの下
    に透明な領域を有し、前記方法は ａ） 焦点スポットを有するビームからの鏡面反射を用いて、マイクロプレー
    トの下側の特定化した場所における光学参照点を光学的に感知するステップと、 ｂ） ビームの焦点スポットを、前記参照点からウェル中の目標層への固定さ
    れた距離だけ、マイクロプレートウェルの底部よりも少なくとも部分的に上に移
    動させるステップと、 ｃ） 異なるマイクロプレートウェルに対応して、複数の場所に対してステッ
    プａ−ｂを繰返すステップとを含む、方法。
  2. 【請求項２】 ステップａは ｉ） マイクロプレートウェルのウェル底面にビームを方向付けるステップと
    、 ii） ビームを焦点合わせすることによってそのビームが下面の近くに焦点ス
    ポットを有し、そこから鏡面反射を起こすようにするステップと、 iii） 前記焦点スポットからの前記鏡面反射を回収するステップと、 iv） 前記回収した鏡面反射の強度を検出するステップと、 ｖ） 前記ウェルの長手軸に沿ってマイクロプレートウェルのウェル底面を移
    動させるステップと、 vi） ステップｉ−ivを繰返すステップと、 vii） 鏡面反射の最大強度が検出されたウェル底面の場所を定めることによ
    って前記ウェル底面の場所を定めるステップと、 viii） 前記ウェル底面を前記光学参照点として用いるステップとを含む、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ステップａは ｉ） 光のビームの焦点スポットを第１のマイクロプレートウェルの下側にあ
    るウェル底面上に非直角に方向付けることによって、そのビームがウェル底面の
    近くに焦点スポットを有し、そこから鏡面反射を起こすようにするステップと、 ii） 位置検知型検出器を用いて、鏡面反射の位置検知型検出器上の感光長さ
    における光の強度レベルおよび光の位置を検出するステップと、 iii） ステップａ−ｂを繰返しながらウェルの長手軸に沿ってウェル底面を
    移動させるステップと、 iv） 鏡面反射の最大強度が検出されたウェル底面の場所を定めることによっ
    てウェル底面の場所を定めるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 複数の目標層に焦点合わせするステップをさらに含み、複数
    の目標層の１つの各々は複数のマイクロプレートウェルの１つに含まれ、このス
    テップは ｖ） 光が最大強度測定値に達したときに感光長さに沿って光の位置を定める
    ステップと、 vi） マイクロプレートウェル内の第１の目標層にビームを再焦点合わせする
    ステップとを含み、前記第１の目標層は前記ウェル底面に対して定められた関係
    にあり、さらに vii） 光のビームの焦点スポットを第２のマイクロプレートウェルのウェル
    底面上に非直角に方向付けることによって、そのビームが下面の近くに焦点スポ
    ットを有し、そこから鏡面反射を起こすようにするステップと、 viii） 位置検知型検出器を用いて、第２のマイクロプレートウェルのウェル
    底面からの鏡面反射の位置検知型検出器上の感光長さにおける別の光の強度レベ
    ルおよび光の位置を検出するステップと、 ix） 最大の光の強度が測定されたときに、第２のマイクロプレートウェルか
    ら測定された感光長さに沿った光の位置と、第１のマイクロプレートウェルから
    測定された感光長さに沿った光の位置とを比較するステップと、 ｘ） この比較から第２のマイクロプレートウェルのウェル底面の場所を定め
    るステップと、 xi） この焦点スポットを、ウェル底面に対して定められた関係にある第２の
    目標層に再置するステップと、 xii） 複数のマイクロプレートウェルに対してステップｇ−ｊを繰返すステ
    ップとを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ステップａは ｉ） マイクロプレート中に定められたマイクロプレートウェルのウェル底部
    の上面にビームを方向付けるステップと、 ii） 前記ビームを焦点合わせすることによってそのビームがウェル底部の上
    面の近くに焦点スポットを有し、そこから鏡面反射を起こすようにするステップ
    と、 iii） 焦点スポットに対してウェルの長手軸に沿ってウェル底部の上面を移
    動させる際に鏡面反射光の強度を測定するステップと、 iv） 最大の鏡面反射が検出されたときにウェル底部の上面の位置の場所を定
    めることによってウェル底部の上面の場所を定めるステップと、 ｖ） 前記ウェル底部の上面を前記光学参照点として用いるステップとを含む
    、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記マイクロプレートのウェル底部の下面の反射率を変える
    ことによってウェル底部の下面が減少した反射率を有するようにする最初のステ
    ップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記マイクロプレートのウェル底部の上面の反射率を変える
    ことによって前記ウェル底部の上面が増加した反射率を有するようにする最初の
    ステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 参照点を用いてビームを再焦点合わせすることにより、焦点
    スポットが部分的にマイクロプレートウェルの底部内にあり、かつマイクロプレ
    ートウェルの底面における材料の層を部分的に照らすようにすることによってさ
    らに定められる、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 目標層は３０−１５０ミクロンの範囲の厚みを有する、請求
    項１から５のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ビームはレーザビームである、請求項１から５のいず
    れかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記レーザビームは少なくとも６３３ｎｍの波長を有する
    、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 マイクロプレートウェル中に含まれる液体の液面に焦点合
    わせするための方法であって、 ａ） 液面にビームを方向付けるステップと、 ｂ） ビームを焦点合わせすることによってそのビームが液面に方向付けられ
    た焦点スポットを有し、そこから鏡面反射を起こすようにするステップと、 ｃ） 焦点スポットに対してウェルの長手軸に沿って液面を移動させる際に鏡
    面反射の強度を測定するステップと、 ｄ） 鏡面反射の最大強度が検出されたときに液面の位置の場所を定めること
    によって液面の場所を定めるステップとを含む、方法。
  13. 【請求項１３】 マイクロプレートウェルのウェル底部の上面の場所を光学
    的に検出するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 マイクロプレートウェル中の液面の場所を用い、かつマイ
    クロプレートウェルのウェル底部の上面の場所を用いて、マイクロプレートウェ
    ル中の液体の体積を算出するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 光学測定システムとともに用いるためのマイクロプレート
    であって、前記マイクロプレートはブロックを有し、このブロックは前記ブロッ
    ク内の配列中の均一のウェルを形成する複数の窪みを有し、均一な厚みの硬い透
    明な層が前記ウェルの底面を形成し、その改善形は 前記マイクロプレートの下側の正確な公知の場所に適用される複数のレジスト
    レーション標識を含み、前記レジストレーション標識は光学的に検出可能であり
    、前記レジストレーション標識はウェルの内部の場所に対して定められた物理的
    な関係にあり、かつ参照場所として用いてマイクロプレートウェル内の目標層の
    正確な場所を位置測定するために適合可能である、マイクロプレート。
  16. 【請求項１６】 レジストレーション標識は、マイクロプレートの下側に位
    置するパターン化された反射コーティングを含む、請求項１５に記載のマイクロ
    プレート。
  17. 【請求項１７】 レジストレーション標識は、マイクロプレートの下側に位
    置するより大きいおよびより小さい反射率の罫書き標識のパターンを含む、請求
    項１５に記載のマイクロプレート。
  18. 【請求項１８】 レジストレーション標識は、マイクロプレートの下側に位
    置するバーコードの印を含む、請求項１５に記載のマイクロプレート。
  19. 【請求項１９】 マイクロプレートウェルのウェル底面に対して定められた
    関係にある、マイクロプレートウェル内に含まれる薄い目標層を照明するための
    光学スキャナであって、前記スキャナは 公知の波長のビームを生成するレーザと、 鏡面反射するウェル底面の方向における焦点スポットにビームを焦点合わせす
    るためにビームの経路に位置するレンズと、 前記鏡面反射光の経路に位置する光学検出光学部品とを含み、前記検出光学部
    品は前記反射光の強度を測定し、さらに マイクロプレートの前記底面に対して前記ウェルの長手軸に沿って焦点スポッ
    トを移動させるための、マイクロプレートを保持するプラットホーム手段と、 前記強度プロファイルのピーク強度を検出することによって下面の場所を識別
    し、それによって薄い目標層の場所を定めるための手段とを含む、光学スキャナ
    。
  20. 【請求項２０】 光学検出光学部品は 鏡面反射光の経路に位置する位置検知型検出器を含み、前記位置検知型検出器
    は検出器の光活性領域上の光スポットの位置をモニタすると同時に光の強度をモ
    ニタし、さらに 光の強度によって位置データを分離することによって位置データを標準化する
    ための回路を含む、請求項１９に記載の光学スキャナ。
  21. 【請求項２１】 位置検知型検出器の前の鏡面反射光の経路に位置する開口
    をさらに含む、請求項２０に記載の光学スキャナ。
  22. 【請求項２２】 鏡面反射の経路に位置する第２のレンズをさらに含み、前
    記レンズは鏡面反射光を焦点合わせする、請求項２０に記載の光学スキャナ。
  23. 【請求項２３】 前記光学検出光学部品は 鏡面反射ビームの経路に位置することによってその強度プロファイルを生じさ
    せるための開口と、 前記開口の末端部に位置する光検出器とを含み、前記検出器は前記反射光の強
    度を測定する、請求項１９に記載の光学スキャナ。
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