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JP2004502761A - ウイルスポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents

ウイルスポリメラーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2004502761A
JP2004502761A JP2002509292A JP2002509292A JP2004502761A JP 2004502761 A JP2004502761 A JP 2004502761A JP 2002509292 A JP2002509292 A JP 2002509292A JP 2002509292 A JP2002509292 A JP 2002509292A JP 2004502761 A JP2004502761 A JP 2004502761A
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ベーリンガー　インゲルハイム　（カナダ）　リミテッド
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Abstract

下記式Ｉを有する化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩。
【化１】
Figure 2004502761

［式中、ＸはＣＨ又はＮ； ＹはＯ又はＳ； ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＲ３、ＯＲ３又は５又は６員複素環； ＡはＮ、ＣＯＲ７又はＣＲ５、Ｒ５はＨ、ハロゲン、又はアルキル、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６）アルキル； Ｒ６はＨ、ハロゲン、アルキル又はＯＲ７、Ｒ７はＨ又はアルキル； Ｒ１は５又は６員複素環、フェニル、アルキル、アルケニル、ＣＦ３、９又は１０員ヘテロ二環； Ｒ２はアルキル、アダマンチル、フェニル又はピリジル； Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、Ｎ｛アルキル｝２、ＮＨＣＯＯアルキルアリール、ＮＨＣＯアリール、アルキル−５〜１０原子複素環； ｎは０又は１］上記化合物を含むＣ型肝炎ウイルス複製の阻害剤、これを用いるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法を提供する。

Description

【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、特にフラビウイルス科のウイルスポリメラーゼ、特にＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤に関する。
【０００２】
発明の背景
米国においては毎年新たに約３０，０００件のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症が発生すると推定されている（Ｋｏｌｙｋｈａｌｖ， Ａ．Ａ．； Ｍｉｈａｌｉｋ， Ｋ．； Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ， Ｓ．Ｍ．； Ｒｉｃｅ， Ｃ．Ｍ．； ２０００； Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７４：２０４６−２０５１＊）（＊その文献の記載は本願明細書に含まれるものとする、以下同じ）。ＨＣＶはホストの免疫学的防御によって解明されにくく、ＨＣＶに感染した８５％ もの人が慢性的に感染している。これらの持続性感染症の多くは、結果として肝硬変や肝細胞がんを含む慢性の肝疾患を引き起こしている（Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ， Ｊ．Ｈ．； １９９７； Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ： １５Ｓ−２０Ｓ＊）。全世界では１億７０００万人のＨＣＶ保菌者が推定され、いまでは肝移植の主な原因の１つがＨＣＶ関連の末期肝疾患である。米国のみでは、毎年８，０００〜１０，０００人の死亡にＣ型肝炎が関与している。有効な介入がないと、その数は１０〜２０年で３倍になると考えられている。ＨＣＶ感染症を予防するワクチンはない。慢性的に感染した患者のインターフェロン又はインターフェロンとリバビリンによる長期治療は現在承認された唯一の治療法であるが、持続した応答を得るのは症例の５０％ より少ない（Ｌｉｎｄｓａｙ， Ｋ．Ｌ．； １９９７； Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２６： ７１Ｓ−７７Ｓ＊， Ｒｅｉｃｈａｒｄ， Ｏ．； Ｓｃｈｖａｒｃｚ， Ｒ．； Ｗｅｉｌａｎｄ， Ｏ．； １９９７ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２６： １０８Ｓ−１１１Ｓ＊）。
【０００３】
ＨＣＶはフラビウイルス科、ヘパシウイルス属に属し、外被膜＋鎖低分子ＲＮＡウイルスの３種を含んでいる（Ｒｉｃｅ， Ｃ．Ｍ．； １９９６；“Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ： ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”； ｐｐ． ９３１−９６０， Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ； Ｆｉｅｌｄｓ， Ｂ．Ｎ．； Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．； Ｈｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．（ｅｄｓ．）； Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．＊）。ＨＣＶの９．６ ｋｂゲノムは、５’ 非翻訳領域と３’ 非翻訳領域（ＮＴＲ）が隣接した長鎖オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなっている。ＨＣＶ ５’ ＮＴＲは長さが３４１ヌクレオチドであり、キャップ非依存性翻訳開始の内部リボソームエントリー部位として機能する（Ｌｅｍｏｎｍ Ｓ．Ｈ．； Ｈｏｎｄａ， Ｍ．； １９９７； Ｓｅｍｉｎ． Ｖｉｒｏｌ． ８： ２７４−２８８＊）。ＨＣＶポリタンパク質は翻訳と同時に又は翻訳後に少なくとも１０の個々のポリぺプチドに切断される（Ｒｅｅｄ， Ｋ．Ｅ．； Ｒｉｃｅ， Ｃ．Ｍ．； ２０００； Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２４２： ５５−８４＊）。構造タンパク質は、ポリタンパク質のＮ末端部分のシグナルぺプチドから得られる。２つのウイルスプロテアーゼが下流切断を仲介してＨＣＶ ＲＮＡレプリカーゼの成分として機能する非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＮＳ２−３プロテアーゼはＮＳ２のＣ末端の１／２とＮＳ３のＮ末端の１／３に伸び、ＮＳ２／３部位のシス切断を触媒する。ＮＳ３の同じ部分は４つの下流部位で切断するＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードしている。ＮＳ３のＣ末端の２／３は、ＨＣＶ分離物の中で高度に保存され、ＲＮＡ結合、ＲＮＡ刺激ＮＴＰアーゼ、及びＲＮＡ巻き戻し活性を有する。ＮＳ４ＢやＮＳ５Ａリンタンパク質もレプリカーゼの成分のようであるが、個々の役割は不明である。Ｃ末端ポリタンパク質切断産物、ＮＳ５ＢはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をもつＨＣＶレプリカーゼの延長サブユニットである（Ｂｅｈｒｅｎｓ， Ｓ．Ｅ．； Ｔｏｍｅｉ， Ｌ．； ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏ， Ｒ．； １９９６； ＥＭＢＯ Ｊ． １５： １２−２２＊； Ｌｏｈｍａｎｎ， Ｖ．； Ｋｏｅｎｅｒ， Ｆ．； Ｈｅｒｉａｎ， Ｕ．； Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ， Ｒ．； １９９７； Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７１：８４１６−８４２８＊）。最近、チンパンジーモデルにおいてＮＳ５Ｂ活性を破壊する突然変異がＲＮＡ感染力を消滅させることが証明された（Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ， Ａ．Ａ．； Ｍｉｈａｌｉｋ， Ｋ．； Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ， Ｓ．Ｍ．； Ｒｉｃｅ， Ｃ．Ｍ．； ２０００； Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７４：２０４６−２０５１＊）。
【０００４】
新規な個々の抗ＨＣＶ治療の開発は優先順位の高いものであり、複製に不可欠なウイルス特異的機能は薬剤開発に対して最も魅力のある標的である。哺乳動物においてＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが存在しないことと、この酵素がウイルス複製に不可欠であると思われるという事実とが、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが抗ＨＣＶ治療に理想的な標的であることを示唆している。
国際出願第００／０６５２９号には、α，γ−ジケト酸であるＮＳ５Ｂ阻害剤が報告されている。
国際出願第００／１３７０８号、同第００／１０５７３号、同第００／１８２３１号には、ＨＣＶの治療に提唱されたＮＳ５Ｂ阻害剤が報告されている。
【０００５】
発明の要約
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療及び予防に有効な新規な種類の化合物を提供することにより従来技術の難点と欠点を減少させるものである。前述の化合物は、ＨＣＶによってコードされたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリマーを阻害することがわかった。
第１態様においては、本発明は、下記式Ｉを有する化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩を提供する。
【０００６】
【化７１】
Figure 2004502761
【０００７】
［式中、ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＯ又はＳであり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＲ３、ＯＲ３又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＯＯＨ又は−Ｏ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨより選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮ、ＣＯＲ７又はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６アルキル）であるが、ＸとＡは共にＮではない；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−６アルキル）又はＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６アルキル）である；
Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
【０００９】
Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
【００１０】
【化７２】
Figure 2004502761
【００１１】
−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、トリアゾリル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
【００１２】
【化７３】
Figure 2004502761
【００１３】
−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
−Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
ｎは０又は１である；
【００１４】
但し、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はＳ又はＮを有する５員複素環ではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−１０）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１は５−ニトロ−２−フリルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は５−アリール−２−フリルであり；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は６−フェニルベンゾフラン−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１は２，３−ベンゾフラニル又はフェニルではなく；
【００１５】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はフェニル又はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＥｔである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキルである場合には、Ｒ１はエテニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換又は無置換フェニル、ヘテロアリール、ＣＨＣＨフェニル、ＣＨＣＨフリル、ＣＨＣＨピリジル又はＣＨＣＨキノリニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ピリジル、２−ヒドロキシフェニル又はアルケニルではなく；
【００１６】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１は（Ｃ５−１５）アリール、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−１０）ヘテロアリーレンではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−１２）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニル又はアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１はメチル、エチル又はビニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１は５−アザベンズイミダゾール−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＯＨ、ＣＯＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１がヘテロアリール又はフェニルである場合には、Ｒ２はヘテロアリール又はフェニルではなく；
【００１７】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル又はテトラゾール−５−イルで置換され、更にアリール又はヘテロアリールで置換された（Ｃ１−３）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルではではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はアリールである場合には、Ｒ１は置換２−ベンゾフリル基ではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は置換ベンゾフリル基又はベンゾフラン−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＭｅである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル又はアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＯＨで置換されていないアルキルである場合には、Ｒ１はアリール又は複素環ではなく；
【００１８】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール又はアルキルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３又はＮＭｅＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＮ−置換スルホンアミド基をもったフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環である）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は３，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニルフェニレン又は３，４−ジアルコキシフェニルアルキレンではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はテトラゾリルではなく；
【００１９】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノカルボニル又はアリールメチルスルホニルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はヘテロアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はフルオロアルキルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニル又はアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はチアゾイルである）であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールである場合には、Ｒ１はフェニル、フェニル（Ｃ２−４）アルケニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルではなく；
【００２０】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−５）アルキルである場合には、Ｒ１はメチル又はハロゲン化されていてもよいフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１はフェニルエテニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はナフチルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル又はｐ−フルオロフェニルメチルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はアシルアミノで置換されたフェニルではない。］
また、本発明の第１態様は、下記式Ｉａを有する化合物、又はその塩を提供する。
【００２１】
【化７４】
Figure 2004502761
【００２２】
［式中、ＸはＣＨ又はＮであり；
ＹはＯ又はＳであり；
ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３であり；
Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０原子ヘテロ二環より選ばれ；
ここで、前記ヘテロアリール、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ３は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０員複素環より選ばれ；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、前記ヘテロ二環はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−３）ＣＯＯＨ； （Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アミノ、アジド、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ニトロ、Ｃ（ハロ）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、
【００２４】
【化７５】
Figure 2004502761
【００２５】
−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−ベンジル、−ＣＯＮＨ−ピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２−ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）−モルホリノ又は−Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリル（ｐは１〜４の整数である）より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
ｎは０又は１である；
但し、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はＳ又はＮを有する５員複素環ではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−１０）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１は５−ニトロ−２−フリルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は５−アリール−２−フリルであり；
【００２６】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は６−フェニルベンゾフラン−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１は２，３−ベンゾフラニル又はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はフェニル又はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＥｔである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキルである場合には、Ｒ１はエテニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換又は無置換フェニル、ヘテロアリール、ＣＨＣＨフェニル、ＣＨＣＨフリル、ＣＨＣＨピリジル又はＣＨＣＨキノリニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニルではなく；
【００２７】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ピリジル、２−ヒドロキシフェニル又はアルケニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１は（Ｃ５−１５）アリール、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−１０）ヘテロアリーレンではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−１２）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニル又はアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１はメチル、エチル又はビニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１は５−アザベンズイミダゾール−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＯＨ、ＣＯＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルではなく；
【００２８】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１がヘテロアリール又はフェニルである場合には、Ｒ２はヘテロアリール又はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル又はテトラゾール−５−イルで置換され、更にアリール又はヘテロアリールで置換された（Ｃ１−３）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルではではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はアリールである場合には、Ｒ１は置換２−ベンゾフリル基ではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は置換ベンゾフリル基又はベンゾフラン−２−イルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＭｅである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
【００２９】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル又はアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＯＨで置換されていないアルキルである場合には、Ｒ１はアリール又は複素環ではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール又はアルキルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３又はＮＭｅＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＮ−置換スルホンアミド基をもったフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環である）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は３，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニルフェニレン又は３，４−ジアルコキシフェニルアルキレンではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はテトラゾリルではなく；
【００３０】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノカルボニル又はアリールメチルスルホニルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はヘテロアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はフルオロアルキルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニル又はアリールではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はチアゾイルである）であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールである場合には、Ｒ１はフェニル、フェニル（Ｃ２−４）アルケニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルではなく；
【００３１】
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−５）アルキルである場合には、Ｒ１はメチル又はハロゲン化されていてもよいフェニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１はフェニルエテニルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はナフチルではなく；
ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル又はｐ−フルオロフェニルメチルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はアシルアミノで置換されたフェニルではない］
【００３２】
第２態様においては、本発明は但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａを有するＮＳ５Ｂの阻害剤を提供する。
第３態様においては、本発明は但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａを有するＨＣＶ複製阻害剤を提供する。
第４態様においては、本発明は哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療又は予防する方法であって、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの化合物の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、前記方法を提供する。
第５態様においては、本発明はＨＣＶ感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの化合物の有効量と、薬学的に許容しうる担体とを含む、前記組成物を提供する。
第６態様においては、本発明はＨＣＶ感染症の治療用の、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの薬剤を製造するための使用を提供する。
第７態様においては、本発明はＮＳ５Ｂ阻害剤としての、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの化合物の使用を提供する。
第８態様においては、本発明はＨＣＶ複製阻害剤としての、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの化合物の使用を提供する。
第９態様においては、本発明は哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を罹患している患者に、但し書きを含まない式Ｉ、又はＩａの化合物を投与するために第三者へ説明書を与える段階を含んでいる、前記方法を提供する。
このように本発明を一般的に記載してきたが、ここで添付の図面を参照し、具体的な説明によって好適実施態様が示される。
【００３３】
発明の詳細な説明
定義
特にことわらない限り次の定義を用いる。
本明細書に用いられる“検出可能な誘導体”という用語は、化合物がポリメラーゼ標的と結合した場合に化合物の存在を検出、測定又は定量し得るように本発明の化合物を“標識”する置換基を意味するものである。そのような“標識”の例としては、蛍光標識、比色標識、又は放射性同位体が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる“（Ｃ１−３）アルキル”、“（Ｃ１−４）アルキル”又は“（Ｃ１−６）アルキル”という用語は、単独で又は他の基と組合わせてそれぞれ３個まで、４個まで又は６個までの炭素原子を有する非環式直鎖アルキル基を意味するものである。そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に用いられる“（Ｃ２−４）アルケニル”という用語は、単独で又は他の基と組合わせて炭素原子２〜４個を有する非環式直鎖不飽和基を意味するものである。
【００３４】
本明細書に用いられる“（Ｃ３−７）シクロアルキル”という用語は、単独で又は他の基と組合わせて炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが含まれる。
本明細書に用いられる“アリール”という用語は、単独で又は他の基と組合わせて炭素原子６個、又は９個又は１０個を有する芳香族基、例えば、フェニルを意味する。
本明細書に用いられる“複素環”又は“Ｈｅｔ”という用語は、窒素、酸素又はイオウより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５、６、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環から水素を除去することにより得られた一価基を意味する。更に、本明細書に用いられる“ヘテロ二環式”は、１以上の他の環に縮合した上で定義した複素環を意味する。そのような複素環の例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、１Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、キノリン、又はインドール、又は下記複素環が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
【化７６】
Figure 2004502761
【００３６】
本明細書に用いられる“ハロ”という用語はハロゲン原子を意味し、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が含まれる。
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる塩”という用語は、薬学的に許容しうる塩基から誘導されるものが含まれ、非毒性である。適切な塩基の例としては、コリン、エタノールアミン又はエチレンジアミンが挙げられる。Ｎａ＋、Ｋ＋、又はＣａ＋＋塩も本発明の範囲内であると考えられる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔ， Ｂｉｒｇｅ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，（１９７７）， ６６， １−１９、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする）。
【００３７】
好適実施態様
本発明の化合物は、試験管内やＨＣＶ感染個体においてＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ型活性阻害剤として作用する。
本発明の第１態様によれば、本発明の化合物は、好ましくは下記式
【００３８】
【化７７】
Figure 2004502761
【００３９】
を有する。
好ましくは、ＡはＮ又はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである。更に好ましくは、ＡはＮ、ＣＣＨ３、又はＣＨである。最も好ましくは、ＡはＣＨである。
好ましくは、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである。更に好ましくは、最も好ましくは、Ｒ６はＨである。
好ましくは、ＺはＮＨＲ３、ＯＲ３、又はＯＨである。最も好ましくは、ＺはＮＨＲ３である。
また、本発明の化合物は、好ましくは下記式を有する。
【００４０】
【化７８】
Figure 2004502761
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物については、好ましくは、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ、ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロール、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３Ｈ、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。
更に好ましくは、Ｒ１はフリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリル、ピロリル、ピラジン、イミダゾール、イソキノリン、チアゾール、ピリミジン、チアジアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、インドール、チオフェニル、１，３−ベンゾジオキサゾール、１，４−ベンゾジオキサン、ＣＦ３、フェニルであり、ここで、前記フリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリル、ピロリル、ピラジン、イソキノリン、チアゾール、ピリミジン、ピラゾール、イソキサゾール、インドール、チオフェニル、１，３−ベンゾジオキサゾール、１，４−ベンゾジオキサン又はフェニルは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、フェノキシ、ピロリジニル、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、
【００４２】
【化７９】
Figure 2004502761
【００４３】
で置換されていてもよい。
なお更に好ましくは、Ｒ１はフラニル、ピリジニル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、チアジアゾール、１，３−ベンゾジオキサゾール、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾールであり、ここで、フラニル、ピリジニル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、チアジアゾール、１，３−ベンゾジオキサゾール、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾールは（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、
【００４４】
【化８０】
Figure 2004502761
【００４５】
より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒ１はフラニル、ピリジニル、チオフェニル又はフェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）については、好ましくは、Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。
更に好ましくは、Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、ノルボルナン、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
【００４６】
【化８１】
Figure 2004502761
【００４７】
である。
最も好ましくは、Ｒ２はシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物については、好ましくは、Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ； ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６アルキル）、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
【００４８】
Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ニトロ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、トリアゾリル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
【００４９】
【化８２】
Figure 2004502761
【００５０】
−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ニトロ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
【００５１】
【化８３】
Figure 2004502761
【００５２】
−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
−Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。
更に好ましくは、Ｒ３は
【００５３】
【化８４】
Figure 2004502761
【００５４】
［式中、Ｒ３ａはＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキルより選ばれ、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、又は−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（ＣＨ３）２からなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。］
である。
最も好ましくは、Ｒ３ａはＣＯＯＲ３ｇ、ＣＯＮＨＲ３ｆ、又は
【００５５】
【化８５】
Figure 2004502761
【００５６】
であり、ここで、好ましくは、
Ｒ３ｅはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、又はＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキルである。
好ましくは、Ｒ３ｆはＨ、−（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、（Ｃ１−６）アルキルＮ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−６）アルキルＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２又はＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
最も好ましくは、Ｒ３ｆはＨである。
好ましくは、Ｒ３ｇはＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである。更に好ましくは、Ｒ３ｇはＨ又はＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ３ｂはＨ、ＯＨ、アミノ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ、前記複素環はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
【００５７】
【化８６】
Figure 2004502761
【００５８】
で置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒ３ｂはＯＣＨ２ＣＯＯＨ又はＯＨである。
好ましくは、Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル又は−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれ、ここで、ｐは１〜４の整数である。更に好ましくは、Ｒ３ｃはＨ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである。
好ましくは、Ｒ３ｄはＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである。更に好ましくは、Ｒ３ｄはＨ又はＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ３ｄはＨである。
また、更に好ましくは、Ｒ３は
【００５９】
【化８７】
Figure 2004502761
【００６０】
であり、Ｒ３ａは上で定義した通りである。
好ましくは、Ｒ３ｊは（Ｃ１−４）アルコキシ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はアジドである。
好ましくは、Ｒ３ｋはＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ここで、ｐは１〜４の整数である）、アミノ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、
【００６１】
【化８８】
Figure 2004502761
【００６２】
ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２（ＯＨ）ＣＯＯＨからなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ３ｌはＯ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキル、又はハロゲンである。
好ましくは、ｍは０〜４の整数である。最も好ましくは、ｍは１である。
また、なお更に好ましくは、Ｒ３は
【００６３】
【化８９】
Figure 2004502761
【００６４】
であり、ここで、Ｒ３ｋは上で定義した通りである。
好ましくは、Ｒ３ｍはＨ又はＯＨである。
好ましくは、Ｒ３ｐはＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルである。
好ましくは、Ｒ３ｒはＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルである。
また、更に好ましくは、Ｒ３は
【００６５】
【化９０】
Figure 2004502761
【００６６】
である。
好ましくは、Ｒ３ｏはＯＨ又はＯ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＯＨである。
また、更に好ましくは、Ｒ３は
【００６７】
【化９１】
Figure 2004502761
【００６８】
であり、ここで、Ｒ３ａは上で定義した通りである。
好ましくは、ＪはＳ又はＮ（Ｃ１−６）アルキルである。更に好ましくは、ＪはＳ又はＮ（ＣＨ３）である。
好ましくは、Ｒ３ｎはＨ又はアミノである。
また、なお更に好ましくは、本発明の化合物は、下記式
【００６９】
【化９２】
Figure 2004502761
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ｂは上で定義した通りである。）
を有する。
また、なお更に好ましくは、本発明の化合物は下記式
【００７１】
【化９３】
Figure 2004502761
【００７２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ及びはＲ３ｃ上で定義した通りである。）
を有する。
また、なお更に好ましくは、本発明の化合物は下記式
【００７３】
【化９４】
Figure 2004502761
【００７４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｊ、又はＲ３ｋは上で定義した通りである。）
を有する。
本発明の第２態様によれば、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩は、ＨＣＶによってコードされた、酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤として有効である。
本発明の第３態様によれば、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩は、ＨＣＶ複製阻害剤として有効である。
本発明の第４態様によれば、哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療又は予防する方法であって、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、前記方法が提供される。
哺乳動物の第５態様によれば、ＨＣＶ感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を含む、前記組成物が提供される。
本発明の第６態様によれば、ＨＣＶ感染症の治療用の式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の薬剤を製造するための使用が提供される。
本発明の第７態様によれば、ＮＳ５Ｂ阻害剤としての式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物の使用が提供される。
本発明の第８態様によれば、ＨＣＶ複製阻害剤としての式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物の使用が提供される。
本発明の第９態様によれば、哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を罹患している患者に式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物を投与するために第三者に説明書を与える段階を含む、前記方法が提供される。
【００７５】
個々の実施態様
表１〜２２に示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のすべての化合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
抗ＮＳ５Ｂ活性
ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＮＳ５ＢによるＲＮＡ合成を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を測定することが可能な分析によって証明し得る。適切な分析は実施例に記載されている。
【００７７】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の特異性
本発明の化合物がＮＳ５Ｂの特異的阻害によって作用することを証明するために、それらの化合物について他のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ分析又はＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ分析において阻害活性の欠除を試験することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はその治療的に許容しうる塩を抗ウイルス剤として用いる場合には、哺乳動物、例えば、ヒト、ウサギ又はマウスに、その割合が化合物の溶解度と化学的性質、選定投与経路又は標準的な生物学的実施によって求められる薬学的に許容しうる担体を１種以上含む賦形剤中で経口的に、局所的に又は全身的に投与される。
経口投与の場合、本化合物又はその治療的に許容しうる塩は、個々が薬学的に許容しうる担体中約２５〜５００ ｍｇの範囲の所定量の有効成分を含有しているカプセル剤又は錠剤のような単位剤形で処方され得る。
局所投与の場合、本化合物は、０．１〜５％ 、好ましくは０．５〜５％ の活性物質を含有する薬学的に許容された賦形剤中で処方され得る。
非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体との組成物で静脈内、皮下又は筋肉内注射によって投与される。注射によって投与する場合、緩衝液又は防腐剤のような他の溶質を含有することができる滅菌水性賦形剤に本化合物を溶解したものとその溶液を等張にするのに十分な量の薬学的に許容しうる塩又はグルコースを用いることが好ましい。
【００７８】
上記製剤に適した賦形剤又は担体は、調剤のテキスト、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， １９ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎ．， １９９５、又は“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， ６ｔｈ ｅｄ．， Ｈ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ， １９９５に記載されている。
本化合物の用量は、投与形態や選定される具体的な活性物質によって異なる。更に、治療している具体的なホストによって異なる。一般的には、その状況で最適効果に達するまで少量の増加分で治療を開始する。一般に、式Ｉの化合物は、悪い又は有害な副作用を引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果がおおむね得られる濃度レベルで投与することが最も望ましい。
経口投与の場合、本化合物又は治療的に許容しうる塩は、１日１０〜２００ ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは２５〜１５０ ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。
全身的投与の場合、式（Ｉ）の化合物は１日１０〜１５０ ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されるが、上述の変動はある。１日約１０〜１００ ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある用量レベルは、効果的な結果を得るために用いるのに最も望ましい。
上で開示した製剤はＨＣＶ感染症を治療ために効果的で比較的安全な薬剤であることが必要であるが、有益な結果を得るためにこれらの製剤を他の抗ウイルス剤又は抗ウイルス性物質と可能な同時投与も含まれる。そのような他の抗ウイルス剤又は抗ウイルス性物質には、インターフェロン又はインターフェロンとリバビリンが含まれる。
【００７９】
方法及び合成
本発明のベンズイミダゾール誘導体又は類縁体は、既知の出発物質からＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである下記スキーム１により調製し得る。
【００８０】
【化９５】
Figure 2004502761
【００８１】
上記スキーム１に示される経路を行う際に、適切に保護された形の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸又は４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と第一級アミンＲ２ＮＨ２とを反応させる。アミンは市販原料であるか又は文献の方法によって調製し得る。この反応はＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中２０℃〜１７０℃の範囲にある温度で、又は溶媒を含めずに２つの成分を一緒に加熱することにより行われる。これらの誘導体のニトロ基は、次に、触媒（例えば、Ｐｄ金属等）の存在下に水素ガスのような還元剤、鉱酸の存在下に金属（例えば、Ｆｅ又はＺｎとＨＣｌ水溶液）、又は金属塩（ＳｎＣｌ２）を用いて対応するアニリンに還元される。得られたジアミノ誘導体を酸化剤（例えば、空気、酸素、ヨウ素、オキソン（登録商標）、キノン、ペルオキシド等）の存在下に市販のアルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合させてベンズイミダゾール５−カルボキシレートを得る。
また、ジアミノ誘導体とカルボン酸、ニトリル又はアミドとを触媒の存在下又は不在下に縮合するようなベンズイミダゾール環合成の他の方法も使用し得る。そのような方法は、文献で当業者に周知である。そのような誘導体のエステル保護基をアルカリ金属水酸化物を用いてけん化し、続いて弱酸（例えば、ＡｃＯＨ）で中和すると、一般式Ｉ （Ｘ ＝ ＣＨ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ、ｎ ＝ ０）の遊離５−カルボキシベンズイミダゾール誘導体が生成する。
【００８２】
式Ｉ （Ｚ ＝ ＮＨＲ３）の誘導体は、式Ｉ （Ｘ ＝ ＣＨ又はＮ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ）の５−カルボキシベンズイミダゾールとアミンＨ２ＮＲ３とをアミド結合の生成によって縮合することにより得ることができる。アミンＨ２ＮＲ３は市販原料であるか又は文献の手順に従って調製し得る。カルボン酸とアミンＨ２ＮＲ３との縮合は、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、イソブチルクロロホーメート等の標準的ぺプチド結合形成試薬を用いて、又はカルボキシル基を活性化して対応する酸クロリドに変換した後にアミンと縮合することにより達成し得る。そのカップリング反応に続いてＲ３に存在する官能基が生成され、次に、必要な場合には合成の最後の段階で保護基が除去されて式Ｉの化合物が得られる。
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体又は類縁体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の通りである下記スキーム２に記載される固体支持体上で調製し得る。
スキーム２に示される合成経路を行う際に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸はＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中標準的な手順（例えば、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン等）を用いて酸クロリド誘導体に変換される。
【００８３】
【化９６】
Figure 2004502761
【００８４】
ワング樹脂は、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＥＡ等の第三級有機アミンの存在下に縮合することによりその酸クロリドでエステル化される。
本発明の範囲から逸脱することなく官能基化することができる他のタイプの樹脂、例えば、リンク樹脂も当業者に周知である。このように得られた官能基化樹脂は、上記溶液相化学に記載された樹脂結合ベンズイミダゾールカルボキシレート誘導体に生成する。ベンズイミダゾールの樹脂からの切断は、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で行われて本発明の範囲内の一般式（Ｘ ＝ ＣＨ又はＮ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ、ｎ ＝ ０）のベンズイミダゾール５−カルボン酸を得る。上記溶液相でのように、一般式（Ｘ ＝ ＣＨ又はＮ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ）のカルボン酸はアミンＲ３ＮＨ２と縮合することにより一般式Ｉ （Ｚ ＝ ＮＨＲ３）のベンズイミダゾール誘導体に生成し得る。
【００８５】
実施例
本発明は、次の限定されない実施例によって更に詳細に示される。反応はすべて窒素又はアルゴン雰囲気中で行われた。温度は℃で示されている。溶液％ 又は比は、特にことわらない限り容量／容量で表されている。質量スペクトル分析はエレクトロスプレー質量分析法を用いて記録した。本明細書に用いられる略号又は記号には次のものが含まれている。
ＤＩＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ： ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
Ｅｔ： エチル；
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル；
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル；
ＨＰＬＣ： 高性能液体クロマトグラフィー；
Ｐｒ： イソプロピル；
Ｍｅ： メチル；
ＭｅＯＨ： メタノール；
ＭｅＣＮ： アセトニトリル；
Ｐｈ： フェニル；
ＴＢＥ： トリスホウ酸塩−ＥＤＴＡ；
【００８６】
ＴＢＴＵ： ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＭＳ（ＥＳ）： エレクトロスプレー質量分析法
ＰＦＵ： プラーク形成単位；
ＤＥＰＣ： ジエチルピロカーボネート；
ＤＴＴ： ジチオトレイトール；
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸塩；
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＥＤＡＣ： ＥＣＤ参照；
ＤＣＣ： １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＥＳ＋： エレクトロスプレー（正のイオン化）；
ＥＳ−： エレクトロスプレー（負のイオン化）；
ＤＣＭ： ジクロロメタン；
ＴＢＭＥ： ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー；
ＡｃＯＨ： 酢酸；
【００８７】
ＥｔＯＨ： エタノール；
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＢＯＣ： ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
Ｃｂｚ： カルボベンジルオキシカルボニル；
ＢＩＮＡＰ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル；
ｉＰｒＯＨ： イソプロパノール
ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリドン
ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＲＮＡｓｉｎ： プロメガコーポレーションから市販されているリボヌクレアーゼインヒビター；
Ｔｒｉｓ： ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール；
ＵＭＰ： ウリジン５’−一リン酸；
ＵＴＰ： ウリジン５’−三リン酸；
実施例１〜１５８は本発明の代表的な化合物の合成法を示すものである。
【００８８】
実施例１ （エントリ７０２１、表７）
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：
【００８９】
【化９７】
Figure 2004502761
【００９０】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、エチルエステル：
【００９１】
【化９８】
Figure 2004502761
【００９２】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１００．０ ｇ、０．４９６モル）をエタノール（２５０ ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（５４ｍｌ、０．７４モル）を１５分かけて滴下した。その混合液を２時間還流した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、残留物をエタノールで２回共蒸発させた（２×２５０ ｍｌ）。残留物を熱エタノールから結晶化して所望のエチルエステルを薄黄色の針晶として得た（１０９．８ ｇ、収率９６％）。
４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル：
【００９３】
【化９９】
Figure 2004502761
【００９４】
エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（２０．００ ｇ、８７ミリモル）をＤＭＳＯ （５０ ｍｌ）に溶解し、シクロヘキシルアミン（２．１当量、２１ ｍｌ、１８３ミリモル）を添加し、その混合液を６０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合液を水（５００ ｍｌ）に激しく撹拌しながら滴下した。更に１５分間撹拌した後、沈殿した固形物をろ過で集め、水洗し、乾燥した。標記化合物（２５．６７ ｇ、収率１００％）を鮮黄色の固形物として得た。
３−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ安息香酸エチルエステル：
【００９５】
【化１００】
Figure 2004502761
【００９６】
上記からのニトロ誘導体（２４．２８ ｇ、８３ミリモル）をＭｅＯＨ （１５０ ｍｌ）中２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２００ ｍｇ）により３日間水素添加した（１気圧のＨ２）。触媒をろ過で除去し、揮発分を減圧下で除去して標記ジアミン（２１．７２ ｇ、収率１００％）を黒紫色の固形物として得た。
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【００９７】
【化１０１】
Figure 2004502761
【００９８】
上記からのジアミン（３．２０ ｇ、１２．２ミリモル）をＤＭＦ （１５ ｍｌ）と水（０．５ ｍｌ）に溶解した。２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．４５ｍｌ、１５ミリモル）、次にオキソン（登録商標）（０．６５当量、８ミリモル、４．９２ｇ）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌した。水（６０ ｍｌ）を添加し、反応混合液のｐＨ を１Ｎ ＮａＯＨを添加することにより９にした。褐色沈殿が生じ、ろ過で集め、水洗し、乾燥した。粗ベンズイミダゾールエチルエステルを８０％ の収率で得た（３．４３ｇ）。
上記からのエステル（２．３６ ｇ、７．５３ミリモル）をＭｅＯＨ （１５ ｍｌ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ （２０ミリモル、１０ ｍｌ）を添加した。その混合液を６０℃で２時間撹拌してから室温まで冷却した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を氷酢酸でｐＨ ４まで酸性にした。沈殿したカルボン酸をろ過で集め、水洗し、乾燥して遊離酸をベージュ色の固形物（２．２０ ｇ、収率９１％）として得た。
【００９９】
実施例２ （エントリ７０１８、表７）
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸：
【０１００】
【化１０２】
Figure 2004502761
【０１０１】
エチル３−アミノ−４−（アミノシクロヘキシル）ベンゾエート（３．６７ ｇ、１３．９９ミリモル）をＤＭＦ （１０ ｍｌ）と水（１ ｍｌ）に溶解した。オキソン（登録商標）（９．８ミリモル、６．０２ｇ）、次に３−フルアルデヒド（１．４４ ｇ、１５ミリモル）を添加した。その混合液を室温で４５分間撹拌した。４Ｎ ＮａＯＨ （２０ ｍｌ）を添加し、その混合液を６０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１００ ｍｌ）を添加し、不溶の不純物をセライトによるろ過で除去した。次にＡｃＯＨを添加して生成物をベージュ色の固形物として沈殿させた。沈殿したカルボン酸をろ過で集め、水洗し、乾燥して標記化合物をベージュ色の固形物（３．６９ ｇ、収率８５％）として得た。
【０１０２】
実施例３ （エントリ２１０８、表２）
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミド：
【０１０３】
【化１０３】
Figure 2004502761
【０１０４】
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．０６０ ｇ、０．１９ミリモル）と、３，４−ジメトキシフェネチルアミン（３５μｌ、０．２１ミリモル）と、ＴＢＴＵ （０．０９０ ｇ、０．２８ミリモル）をＤＭＦ （１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （３３０μｌ、１．９ミリモル）を添加した。ＨＰＬＣ分析がカップリング反応の完了を示したときにその混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨ （１０ ｍｌ）に激しく撹拌しながら滴下した。沈殿した生成物をろ過で集め、水洗し、乾燥した。標記アミド誘導体を灰色固形物（０．０５６ ｇ、収率６０％、ＨＰＬＣによる同質性９８％）。
【０１０５】
実施例４：
ラセミα−アルキルベンジルアミン誘導体を調製するための一般手順
【０１０６】
【化１０４】
Figure 2004502761
【０１０７】
上記一般スキームに従い、Ｄ． Ｊ． Ｈａｒｔら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ２８９）の手順を変更し、芳香族アルデヒドを、まずリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、次にグリニャール試薬とＥｔ２Ｏ、テトラヒドロフラン、トルエン等の適切な溶媒中で０℃〜１２０℃の範囲にある温度で反応させる。加水分解後、塩酸塩に変換した後に所望のラセミα−アルキルベンジルアミドを分離した。この方法で、本発明の上記置換を含む種々のラセミα−アルキルベンジルアミドを合成した。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩
【０１０８】
【化１０５】
Figure 2004502761
【０１０９】
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５．００ ｇ、３０ミリモル）を無水ＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下氷で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ミリモル、３６ ｍｌ）を滴下し、得られた混合液を０℃で３０分間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、２当量、７２ミリモル、４３ ｍｌ）を添加し、その溶液を室温まで温めた。次に２４時間還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（２００ ｍｌ）飽和水溶液に注入した。その混合液をＤＣＭ （７５ ｍｌ）で２回抽出し、その抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶液を減圧下で約２５ｍｌの容量に濃縮し、同量のＥｔ２Ｏで希釈した。過剰量の塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、得られた沈殿をろ過で集めた。それをＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩（５．１ ｇ、収率７８％）をオレンジ色の固形物として得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−エチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１１０】
【化１０６】
Figure 2004502761
【０１１１】
一般手順後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと臭化エチルマグネシウムから出発して４８時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として収率７０％ で得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−イソブチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１１２】
【化１０７】
Figure 2004502761
【０１１３】
一般手順後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと臭化イソブチルマグネシウムから出発して４８時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として収率８１％ で得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−（２−プロペニル）ベンジルアミン塩酸塩：
【０１１４】
【化１０８】
Figure 2004502761
【０１１５】
一般手順後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと臭化アリルマグネシウムから出発して４８時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として収率８９％ で得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−イソプロピルベンジルアミン塩酸塩：
【０１１６】
【化１０９】
Figure 2004502761
【０１１７】
一般手順後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと塩化イソプロピルマグネシウムから出発して７２時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として収率７５％ で得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１１８】
【化１１０】
Figure 2004502761
【０１１９】
一般手順後、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムから出発して７２時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として定量的収量で得た。
ＤＬ−４−メトキシ−３−メチル−α−メチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１２０】
【化１１１】
Figure 2004502761
【０１２１】
一般手順後、３−メチル−ｐ−アニスアルデヒドと臭化メチルマグネシウムから出発して４８時間の反応時間後、標記化合物をクリーム色の固形物として定量的収量で得た。
ＤＬ−４−エトキシ−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１２２】
【化１１２】
Figure 2004502761
【０１２３】
一般手順後、４−エトキシ−ｍ−アニスアルデヒドと臭化メチルマグネシウムから出発して７２時間の反応時間後、標記化合物をピンク色の固形物として収率８６％ で得た。
ＤＬ−３−エトキシ−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１２４】
【化１１３】
Figure 2004502761
【０１２５】
一般手順後、３−エトキシ−ｐ−アニスアルデヒドと臭化メチルマグネシウムから出発して９６時間の反応時間後、標記化合物を薄茶色の固形物として収率８２％ で得た。
ＤＬ−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩：
【０１２６】
【化１１４】
Figure 2004502761
【０１２７】
一般手順後、３，４−ジエトキシベンズアルデヒドと臭化メチルマグネシウムから出発して９６時間の反応時間後、標記化合物をピンク色の固形物として収率７５％ で得た。
【０１２８】
実施例５ （エントリ２０４２、表２）
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミド：
【０１２９】
【化１１５】
Figure 2004502761
【０１３０】
３’，４’−ジメトキシフェニルアセチルクロリド：
【０１３１】
【化１１６】
Figure 2004502761
【０１３２】
３’，４’−ジメトキシフェニル酢酸（１０．００ ｇ、５１ミリモル）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（１００μｌ）を添加した。塩化オキサル（１．０５当量、５３．５ミリモル、４．６７ ｍｌ）を滴下し、その混合液をガスの発生が止むまで室温で撹拌した。その溶液を３０分間還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗酸クロリドを直接次の工程で用いた。
（Ｒ）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノイル］−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン：
【０１３３】
【化１１７】
Figure 2004502761
【０１３４】
（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（６．５９ ｇ、５１ミリモル）を無水ＴＨＦ（９５ ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。その溶液を−５０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ （ヘキサン中２．３Ｍ、５１ミリモル、２２ ｍｌ）を滴下した。得られた白色懸濁液を−４０℃で３０分間撹拌してから−７８℃に冷却した。ＴＨＦ （１０ｍｌ＋５ｍｌすすぎ）中上記からの酸クロリド（５１ミリモル）を５分かけて滴下し、その混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に反応混合液を０℃まで温め、その温度で更に１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ （２５ ｍｌ）で急冷した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水（２５ ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ （１５０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を５％ ＮａＨＣＯ３ （２×５０ ｍｌ）と食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を溶離液としてヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１１．０６ ｇ、収率７０％）。
（Ｒ）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル］−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン：
【０１３５】
【化１１８】
Figure 2004502761
【０１３６】
上記からのオキサゾリジノン（５．２４ ｇ、１７ミリモル）をＴＨＦ （７５ ｍｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃にアルゴン雰囲気下に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１５当量、１９．６ミリモル、１９．６ ｍｌ）を滴下し、その混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１７ミリモル、１．０６ ｍｌ）を添加し、反応混合液を−７８℃で１時間、室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＫＨＳＯ４ （２５ ｍｌ）で急冷した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｍ ＫＨＳＯ４ （２５ ｍｌ）、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発分を減圧下で除去した後、粗生成物を溶離剤としてヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物（２．９３ ｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により所望の（Ｒ，Ｒ）異性体を支持して９：１のジアステオマー混合物が示された。
（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸：
【０１３７】
【化１１９】
Figure 2004502761
【０１３８】
上記からのオキサゾリジノン（２．７２ ｇ、８．５ミリモル）をＴＨＦ （４０ ｍｌ）に溶解し、水（１５ ｍｌ）、次に３０％ 過酸化水素（４．３６ｍｌ、４２ミリモル）とＬｉＯＨ １水和物（０．４２６ ｇ、１０．２ミリモル）を添加した。その混合液を１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３ （１０ ｍｌ）を添加した。その溶液をＤＣＭ （２×２５ ｍｌ）で洗浄し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ １まで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ （２×５０ ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗標記化合物（１．８５５ｇ）を透明な油状物として得た。
［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３９】
【化１２０】
Figure 2004502761
【０１４０】
（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメトキシ−２−メチルフェニル酢酸（１．５０５ ｇ、７．１６ミリモル）をトルエン（２０ ｍｌ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１．７０ｍｌ、７．８７ミリモル）とトリエチルアミン（１．２０ｍｌ、８．５９ミリモル）を添加し、その混合液を室温で２０分間、次に８０℃で３時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（５当量、３９．２ミリモル、３．７５ ｍｌ）を添加し、８０℃までの加熱を２０分間続けた。その反応混合液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ４ （２×２５ ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物を溶離剤としてヘキサン中１５〜２０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記アミンカルバメートを白色固形物（０．７２ｇ）として得た。
（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアンモニウムクロリド：
【０１４１】
【化１２１】
Figure 2004502761
【０１４２】
上記からの（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３’，４’−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン（０．６５３ ｇ、２．３ミリモル）を４Ｎ塩化水素−ジオキサン（４ ｍｌ）中で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して標記アミン塩酸塩を白色固形物（０．５１８ｇ）として得た。
１−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミド塩酸塩：
【０１４３】
【化１２２】
Figure 2004502761
【０１４４】
実施例１のカルボン酸（０．０７５ ｇ、０．２３ミリモル）と、ＴＢＴＵ （１．５当量、０．３４ミリモル、０．１１１ｇ）と、トリエチルアミン（５当量、１．１５ミリモル、０．１６ ｍｌ）をＤＭＦ（０．５ ｍｌ）に溶解し、上記からの（Ｒ）アミン塩酸塩（０．０５１ ｇ、０．２３ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ （５ ｍｌ）と水（１０ ｍｌ）を添加することにより急冷した。ゴム状沈殿をＥｔＯＡＣ （７５ ｍｌ）に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （１ ｍｌ）に溶解した。ＴＢＭＥ （１０ ｍｌ）、次にヘキサン（１０ ｍｌ）を添加した。沈殿が生じ、それをろ過で集め、１：１ ＴＢＭＥ／ヘキサンで洗浄し、乾燥した。生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製してから、エーテル中で塩化水素と反応させてその塩酸塩に変換した。標記化合物を白色固形物（０．０６５ｇ）として得た。
【０１４５】
実施例６：
ラセミフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩誘導体を調製するための一般手順：
【０１４６】
【化１２３】
Figure 2004502761
【０１４７】
本発明の範囲に従って置換された芳香族アルデヒドとアルカリ金属シアン化物（好ましくはシアン化ナトリウム又はシアン化カリウム）と塩化アンモニウム水溶液と水酸化アンモニウムの混合液とＭｅＯＨ又はエタノールのような共溶媒中で反応させた。生成したアミノニトリルを沸騰鉱酸水溶液（好ましくは塩酸）中で対応するラセミフェニルグリシンに加水分解してから、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化アセチル、ホスゲン、塩化水素等の存在下にＭｅＯＨと反応させることによりラセミフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩に変換した。
ラセミピペロニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１４８】
【化１２４】
Figure 2004502761
【０１４９】
ピペロナール（８．５０ ｇ、５６．６ミリモル）をＭｅＯＨ （２５ ｍｌ）に溶解し、３０％ 水酸化アンモニウム水溶液中のＮａＣＮ （２．７７ ｇ、５６．６ミリモル）と塩化アンモニウム（３．３３ ｇ、６２ミリモル）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、上清を油状高分子残留物から傾瀉し、ＭｅＯＨを水相から減圧下で除去した。次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次に抽出液中に存在するアミノニトリルを６Ｎ ＨＣｌ （２×５０ ｍｌ）に抽出し、水性酸相を合わせ、８時間還流した。水を減圧下で除去してフェニルグリシン誘導体を塩酸塩として析出させ、これをろ過で集め、真空中で乾燥した（２．２０ｇ）。
上記からの粗アミノ酸（１．００ ｇ、４．３ミリモル）をＭｅＯＨ （１０ ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１．５当量、０．４８ ｍｌ）を滴下した。その混合液を３時間還流してから、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ （２５ ｍｌ）で３回共蒸発させ、残留固形物をＥｔ２Ｏで摩砕した。白色固形物を集め、乾燥した（０．９８ ｇ、収率９２％）。
ラセミ３，４−ジメトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１５０】
【化１２５】
Figure 2004502761
【０１５１】
一般手順に従い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率２９％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９６％ で得た。
ラセミ３，４，５−トリメトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１５２】
【化１２６】
Figure 2004502761
【０１５３】
一般手順に従い、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率７２％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９２％ で得た。
ラセミ４−メトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１５４】
【化１２７】
Figure 2004502761
【０１５５】
一般手順に従い、４−メトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率２５％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９５％ で得た。
ラセミ３−メトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１５６】
【化１２８】
Figure 2004502761
【０１５７】
一般手順に従い、３−メトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率４３％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９９％ で得た。
ラセミ２−メトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１５８】
【化１２９】
Figure 2004502761
【０１５９】
一般手順に従い、２−メトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率１１％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９２％ で得た。
ラセミ３，４−ジメトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１６０】
【化１３０】
Figure 2004502761
【０１６１】
一般手順に従い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率９％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９９％ で得た。
ラセミ３，４−ジメトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１６２】
【化１３１】
Figure 2004502761
【０１６３】
一般手順に従い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率５６％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９７％ で得た。
ラセミ４−イソプロピルフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１６４】
【化１３２】
Figure 2004502761
【０１６５】
一般手順に従い、４−イソプロピルベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率１０％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９９％ で得た。
ラセミ４−トリフルオロメチルフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１６６】
【化１３３】
Figure 2004502761
【０１６７】
一般手順に従い、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率５３％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率７８％ で得た。
ラセミ４−クロロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１６８】
【化１３４】
Figure 2004502761
【０１６９】
一般手順に従い、４−クロロベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率２７％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率８３％ で得た。
ラセミ２−クロロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩：
【０１７０】
【化１３５】
Figure 2004502761
【０１７１】
一般手順に従い、２−クロロベンズアルデヒドから出発して、フェニルグリシン塩酸塩を収率２５％、対応するメチルエステル塩酸塩を収率９３％ で得た。
【０１７２】
実施例７ （エントリ１６００６、表１６）
（Ｓ）−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸：
【０１７３】
【化１３６】
Figure 2004502761
【０１７４】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−アジド−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノイル］−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン：
【０１７５】
【化１３７】
Figure 2004502761
【０１７６】
（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジニンから出発した以外は実施例５と同様に（Ｓ）−Ｎ−アシルオキサゾリジノンを調製した。Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９０， １１２， ４０１１）の手順に従い、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、７．２ｍｌ、３．６ミリモル）をＴＨＦ水溶液（１０ ｍｌ）で希釈し、その溶液を−７８℃にアルゴン下で冷却した。−７８℃でＴＨＦ （１０ ｍｌ）中のオキサゾリジノン（１．００ ｇ、３．２５ミリモル）を塩基溶液にカニューレ注入した。−７８℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でＴＨＦ （１０ ｍｌ）中のトリシルアジド（３．９ミリモル、１．２１ｇ）の溶液を反応混合液にカニューレ注入した。その混合液を完結（ＴＬＣ）まで撹拌し、その反応液を氷酢酸（０．８６ｍｌ、１５ミリモル）で−７８℃において急冷した。その反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに抽出した。水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した後、残留物をヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した（収率６１％）。
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノイル］−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン：
【０１７７】
【化１３８】
Figure 2004502761
【０１７８】
Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９０， １１２， ４０１１）の手順に従い、上記からのアジド誘導体（０．１００ ｇ、０．２８ミリモル）と２０％ 水酸化パラジウム／炭素（２０ ｍｇ）をＭｅＯＨ （５ ｍｌ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（３当量、０．８６ミリモル、６６μｌ）を添加した。その混合液を１気圧の水素ガスによって３時間水素添加した。その混合液をろ過し、揮発分を真空中で除去して所望のアミンを定量的収量で白色固体として得た。
（Ｓ）−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸：
【０１７９】
【化１３９】
Figure 2004502761
【０１８０】
実施例２の酸誘導体（０．１００ ｇ、０．３２ミリモル）と、上記からのアミン誘導体（１．１当量、０．１１４ ｇ、０．３６ミリモル）と、ＴＢＴＵ （１．３当量、０．１３４ ｇ、０．４２ミリモル）をＤＭＦ （０．５ ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４当量、１８０μｌ、１．２９ミリモル）を添加した。その混合液をＨＰＬＣ分析によって決められるように反応が完結するまで室温で撹拌した。次に１Ｎ ＮａＯＨ （０．５ ｍｌ）を添加し、反応混合液を水（２５ ｍｌ）に激しく撹拌しながら添加した。得られた沈殿を集め、水洗し、乾燥した（１９８ ｍｇ、収率９５％）。この物質をＴＨＦ （２．５ ｍｌ）に溶解し、水（０．７５ ｍｌ）を添加した。その溶液を氷で冷却し、３０％ 過酸化水素水溶液（４当量、１５１μｌ）、次にＬｉＯＨ １水和物（２当量、０．０１６ｇ）を添加した。０℃で４時間撹拌した後、その反応液を重亜硫酸ナトリウム（３当量）を添加することにより急冷し、ＴＨＦ層を分離した。この溶液をＤＭＳＯで希釈し、生成物を分取用ＨＰＬＣで単離した（４５ ｍｇ）。
【０１８１】
実施例８ （エントリ１０４０、表１）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸：
【０１８２】
【化１４０】
Figure 2004502761
【０１８３】
実施例２のカルボン酸（０．０７５ ｇ、０．２４ミリモル）とＴＢＴＵ （１．２当量、０．２９Ｍミリモル、０．０９３ｇ）をＤＭＦ （０．５ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （５当量、１．２ミリモル、０．２１ ｍｌ）、次にチロシンメチルエステル塩酸塩（１．２当量、０．２９ミリモル、０．０３６ｇ）を添加した。その混合液を室温で３０分間撹拌した。その反応混合液を１Ｎ ＮａＯＨ （１０ ｍｌ）に添加し、その混合液をメチルエステルの加水分解が完了するまで（ＨＰＬＣ分析によって決められる）撹拌した。次にその溶液のｐＨ を１Ｎ ＨＣｌの滴下により５〜６に調整した。灰色の沈殿が生じ、それをろ過で集め、水洗し、乾燥した（１２５ ｍｇ）。固形物を０．１％ ＴＦＡ〜アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して凍結乾燥後に標記化合物のＴＦＡ塩を白色無定形固形物として得た（３５ ｍｇ）。
【０１８４】
実施例９ （エントリ１６０１１、表１６）
（Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸：
【０１８５】
【化１４１】
Figure 2004502761
【０１８６】
実施例２のカルボン酸（０．０７５ ｇ、０．２４ミリモル）とＴＢＴＵ （１．３当量、０．３１ミリモル、０．１００ｇ）をＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）に溶解し、ＥＩＥＡ （５当量、１．２ミリモル、０．２１ ｍｌ）、次にチロシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート（１．３当量、０．３１ミリモル、０．１３７ｇ）を添加した。その混合液を室温で一晩撹拌してから水（１５ ｍｌ）中のＡｃＯＨ （０．３ ｍｌ）の溶液に滴下した。灰色の沈殿が生じ、それをろ過で集め、水洗し、乾燥した（１３７ ｍｇ）。
上記からのチロシンベンジルエステル誘導体の一部（０．０３０ ｇ、０．０４３ミリモル）をアセトン（１．５ ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３ （６当量、０．２６ミリモル、０．０９０ｇ）とメチルブロモアセテート（２当量、０．０８６ミリモル、０．０８ ｍｌ）を添加した。その混合液を５０℃で３０分間撹拌し、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＤＭＳＯ （０．３０ ｍｌ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ （５０μｌ）と水（５０μｌ）を添加した。その混合液を室温で３０分間撹拌し、ＴＦＡ （５０μｌ）で酸性にし、ＤＭＳＯ （０．１５ ｍｌ）で希釈した。その混合液を直接０．１％ ＴＦＡ〜アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥後に標記化合物のＴＦＡ塩を白色無定形固形物として得た（１８ ｍｇ）。
同様の方法で、チロシンフェノール基をエチル４−ブロモピルベート又はメチル５−ブロモバレレートでアルキル化して同族体化アルキルカルボキシル鎖を含む阻害剤を得た。
【０１８７】
実施例１０ （エントリ１６０１７、表１６）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸：
【０１８８】
【化１４２】
Figure 2004502761
【０１８９】
（Ｓ）−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩：
【０１９０】
【化１４３】
Figure 2004502761
【０１９１】
（Ｓ）−４−シアノフェニルアラニン（０．６３０ ｇ、３．３１ミリモル）をＥｔＯＨ （２５ ｍｌ）に懸濁し、アンバーリスト−１５イオン交換樹脂（１０ｇ）を添加した。その混合液を室温で２日間撹拌し、１０％ ＮａＨＣＯ３ （５０ ｍｌ）を添加することにより急冷した。その混合液をＤＣＭ（５０ ｍｌ）で２回抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。Ｅｔ２Ｏ中塩化水素（１Ｍ、１０ ｍｌ）を添加し、揮発分を減圧下で除去して（Ｓ）−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を白色固形物（０．８００ ｇ、収率９４％）を得た。
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル：
【０１９２】
【化１４４】
Figure 2004502761
【０１９３】
実施例２のカルボン酸（０．０６０ ｇ、０．２０ミリモル）とＴＢＴＵ （１．３当量、０．２６ミリモル、０．０８４ｇ）をＤＭＳＯ（０．６ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （５当量、１．０ミリモル、０．１８ ｍｌ）、次に（Ｓ）−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１．３当量、０．２６ミリモル、０．０６５ｇ）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌し、水で急冷した。沈殿した固形物をろ過で集め、水洗し、乾燥した。標記アミド（０．０８１ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル：
【０１９４】
【化１４５】
Figure 2004502761
【０１９５】
上記からの（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル（０．２６０ ｇ、０．５１ミリモル）とアジドトリブチルスズ（４当量、２．０ミリモル、０．６５０ｇ）をＤＭＳＯ （２ ｍｌ）に溶解し、その溶液を８０℃で４８時間撹拌した。その反応液を１Ｎ ＨＣｌ （１０ ｍｌ）で急冷し、更に４０分間撹拌した。水相を傾瀉し、油状残留物をＤＭＳＯに溶解し、０．１％ ＴＦＡ〜アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥後に標記化合物のＴＦＡ塩を白色無定形固形物として得た（９７ ｍｇ）。
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸：
【０１９６】
【化１４６】
Figure 2004502761
【０１９７】
上記のように調製したエチルエステル（０．１６ミリモル）をＤＭＳＯ （１ ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ水溶液を添加した（ｐＨ １０）。室温で３０分間撹拌した後、その混合液をＴＦＡで酸性にし、沈殿をろ過で集めた。生成物を０．１％ ＴＦＡ〜アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ勾配を用いた逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥後に標記化合物のＴＦＡ塩を白色無定形固形物として得た（１５ ｍｇ）。
【０１９８】
実施例１１：
２，６−ジメチル−ＤＬ−チロシンメチルエステル塩酸塩：
【０１９９】
【化１４７】
Figure 2004502761
【０２００】
Ｄｙｇｏｓら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２， ７４１）の手順に従って実施例１１のアミノ酸をラセミ体で調製した。ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートを触媒として、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを水素添加工程のリガンドとして用いた。そのアミノ酸を通常の方法（ＭｅＯＨ／ＳＯＣｌ２）でそのメチルエステル塩酸塩に変換した。このアミノ酸誘導体を用いて通常の方法で阻害剤を調製した。
【０２０１】
実施例１２：
３，５−ジメチル−ＤＬ−チロシンメチルエステル塩酸塩：
【０２０２】
【化１４８】
Figure 2004502761
【０２０３】
実施例１１に記載された手順を用いて２，６−ジメチル−４−ヨードフェノールからこの化合物を調製した。
【０２０４】
実施例１３：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−カルボエトキシエテニル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル及びＮ−Ｂｏｃ−４−（２−カルボエトキシシクロプロピル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル：
【０２０５】
【化１４９】
Figure 2004502761
【０２０６】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨードフェニルあラニンをアセトニトリルに溶解し、ＤＢＵ （１当量）、次に臭化ベンジル（１当量）を添加した。その混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、その溶液を１０％ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化することにより精製した。
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル：
上記からのヨード誘導体（６．１６ ｇ、１２．８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ （５０ ｍｌ）に溶解した。その系を一酸化炭素ガスでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３００ ｍｇ）を添加し、その混合液を室温で１０分間撹拌してから、５０℃に上げた。その溶液にＣＯガスを徐々に吹き込みながらＴＨＦ （２０ ｍｌ）中水素化トリブチルスズ（４．１０ ｇ、１４ミリモル）を２．５時間かけて滴下した。完了後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を黄褐色の固形物（４．３３ ｇ、収率８８％）を得た。
【０２０７】
（Ｅ）−３−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］アクリル酸エチルエステル：
上記からのアルデヒド（０．５００ ｇ、１．３ミリモル）と（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．９０５ ｇ、２．６０ミリモル）をトルエン（４ ｍｌ）に懸濁し、その混合液を８０℃で２時間加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてヘキサン中３０〜５０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。不飽和エステルを固形物として定量的収量で得た。
２−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
上記からのエステル（０．０４０ ｇ、０．０８８ミリモル）を１：１ ＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏ （０．５ ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（１０ ｍｇ）を添加した。その溶液を−５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の過剰のジアゾメタンを徐々に添加した。１５分間撹拌した後、その溶液に空気を流し、ろ過し、真空中で濃縮した。標記化合物を定量的収量で得た。
【０２０８】
実施例１４：
（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアンモニウムクロリド：
【０２０９】
【化１５０】
Figure 2004502761
【０２１０】
Ｄｏｎｎｅｒ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６， １２２３）の手順に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシンを対応するアミノアルコールに還元し、メシレート、次に硫化エチルに変換した。その硫化エチルをＥｕｅｒｂｙ ＆ Ｗａｉｇｈ （Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８６， １６， ７７９）に従い、ホウ化ニッケルを用いてメチル基に還元した。Ｏ−ベンジル保護基をこの工程で切断した。
Ｎ−Ｂｏｃ保護基を塩化水素で除去して粗アミン塩酸塩を得、これを精製せずに用いた。
【０２１１】
実施例１５：
（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［４−（４−メトキシカルボニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェニル］エチルアンモニウムクロリド：
【０２１２】
【化１５１】
Figure 2004502761
【０２１３】
４−アジド−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（０．２４２ ｇ、１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ （１ ｍｌ）に溶解し、メチルプロピオレート（０．４２０ ｇ、５ミリモル）を添加した。その懸濁液を４５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥した（１７５ ｍｇ）。その物質をＭｅＯＨ （１５ ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．５ ｍｌ）を滴下した。その混合液を３時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して標記化合物を白色固形物（１７５ ｍｇ、収率５３％）として得た。
【０２１４】
実施例１６ （エントリ１０８３、表１）
［４−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノエチル）フェニル］トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸：
【０２１５】
【化１５２】
Figure 2004502761
【０２１６】
実施例２のカルボン酸を通常の手順を用いて４−アジド−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩にカップリングした。得られたアミド誘導体（０．０２０ ｇ、０．０３９ミリモル）をＤＭＦ （０．３ ｍｌ）に溶解し、エチル４，４，４−トリフルオロ−２−ブチノエート（０．０１４ ｇ、０．０８４ミリモル）を添加した。その混合液を６０℃で一晩撹拌した。その反応混合液を高真空中で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ （０．３ ｍｌ）に溶解した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２ ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で１時間撹拌した。その反応混合液の分取用ＨＰＬＣによって標記化合物を単離した。
【０２１７】
実施例１７ （エントリ１６０２２、表１６）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸：
【０２１８】
【化１５３】
Figure 2004502761
【０２１９】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノメトキシフェニル）プロピオン酸ベンジルエステル：
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンベンジルエステル（０．３７１ ｇ、１ミリモル）をアセトン（５ ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（０．６５０ ｇ、２ミリモル）、次にクロロアセトニトリル（０．１５０ｇ、２ミリモル）を添加した。その混合液を２時間還流した。その反応液を室温に冷却し、洗液にアセトンを用いたろ過で不溶の塩を除去した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。その溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して所望の生成物を油状物（４５０ ｍｇ）として得た。
【０２２０】
実施例２のカルボン酸とのカップリング
上記エステルを４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン中で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕してアミン塩酸塩を黄褐色の固形物（３５０ ｍｇ）として得た。
その塩酸塩（０．０８０ ｇ、０．２６ミリモル）を、ＤＭＳＯ （０．９ ｍｌ）中の実施例２のカルボン酸（０．０６０ ｇ、０．２ミリモル）と、ＴＢＴＵ （０．０８０ ｇ、０．２６ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ （１５０μｌ）の混合液に添加した。その混合液を室温で１時間撹拌し、水に注入した。沈殿した物質をろ過で集め、水洗し、乾燥した。それを溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミド誘導体（５０ ｍｇ）を得た。
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノール］アミノ｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸：
上記からのシアノ誘導体（０．０４０ ｇ、０．０６６ ｍｌ）とアジドトリブチルスズ（３００ ｍｇ）をＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）に溶解し、その混合液を８０℃で２４時間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で１時間撹拌した。その混合液を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １０までの塩基性にし、３０分間撹拌した後、その溶液をＴＦＡで酸性にし、沈殿した物質をろ過で集めた。分取用ＨＰＬＣで標記化合物を単離した（６．６ ｍｇ）。
【０２２１】
実施例１８：
４−アミノフェニルアラニン誘導体：
【０２２２】
【化１５４】
Figure 2004502761
【０２２３】
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル：
実施例２のカルボン酸（０．５００ ｇ、１．６１ミリモル）と、ＴＢＴＵ （０．６２１ ｇ、１．９４ミリモル）と、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．４６１ ｇ、１．７７ミリモル）をＤＭＳＯ （２．０ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （６．４４ミリモル、１．１２ ｍｌ）を添加した。その混合液を室温で２時間撹拌した（ＨＰＬＣ： 完結）。その反応混合液を水（４５ ｍｌ）とＡｃＯＨ （０．８ ｍｌ）の混合液に撹拌しながら滴下した。沈殿が生じ、それをろ過で集め、水洗し、乾燥した（０．７６８ ｇ、収率９２％）。
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸メチルエステル：
上記からのニトロ誘導体（０．７６５ ｇ、１．４８ミリモル）をＭｅＯＨ （２５ ｍｌ）中で１気圧のＨ２下１０％ パラジウム／炭素（１５０ ｍｇ）により水素添加した（ＨＰＬＣ： 完結）。触媒をろ過で除去し、揮発分を真空中で除去して所望のアニリンを定量的収量で緑色がかった褐色固形物として得た。
【０２２４】
（エントリ−１６０３２、表１６）： （Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）プロピオン酸（Ｗ ＝ ＳＯ２ＣＨ３）：
上記からのアニリン誘導体（０．０５０ ｇ、０．１０ミリモル）をＤＣＭ （５ ｍｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ （１．１当量、０．１１ミリモル、μｌ）を添加し、その溶液を氷で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．１当量、０．１１ミリモル、９μｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した。ＤＩＥＡ （２０μｌ）と塩化メタンスルホニル（４μｌ）を添加し、室温で更に１時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ （１．４ ｍｌ）に溶解した。２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２００μｌ）を添加し、その混合液を室温で１時間撹拌した（ＨＰＬＣによるメチルエステルの加水分解の完結）。ＴＦＡ （１００μｌ）を添加し、その溶液をろ過し、生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（１７ ｍｇ）。
（エントリ１６０３１、表１６）： （Ｓ）−３−（４−アセチルアミノフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（Ｗ ＝ ＣＯＣＨ３）：
アシル化剤として塩化アセチルを用いて上記手順を行った。
【０２２５】
（エントリ１０８０、表１）： （Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−｛４−［（１−フェニルメタノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸（Ｗ ＝ ＣＯＰｈ）：
アシル化剤として塩化ベンゾイルを用いて上記手順を行った。
（エントリ１６０３０、表１６）： （Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）プロピオン酸（Ｗ ＝ ＳＯ２ＣＦ３）：
アシル化剤としてトリフルオロメタンスルホン無水物を用いて上記手順を行った。
（エントリ１６００９、表１６）： （Ｓ）−３−｛４−［（１−カルボキシメタノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（Ｗ ＝ ＣＯＣＯ２Ｈ）：
アシル化剤として塩化メチルオキサリルを用いて上記手順を行った。
（エントリ１６０２８、表１６）： （Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−ホルミルアミノフェニル）プロピオン酸（Ｗ ＝ ＣＨＯ）：
実施例１８の始めに記載されたアニリン誘導体（０．０５０ ｇ、０．１０３ミリモル）をＭｅＯＨ （１ ｍｌ）に溶解し、メチルホーメート（３００μｌ）を添加した。その混合液を５０℃で４８時間撹拌した（ＨＰＬＣにより転化率７５％ が示される）。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＤＭＳＯ （１ ｍｌ）と２．５Ｎ ＮａＯＨ （２００μｌ）の混合液に溶解した。室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡ （１００μｌ）を添加し、生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（１６ ｍｇ）。
【０２２６】
（エントリ１６０２６、表１６）： （Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−ウレイドフェニル）プロピオン酸（Ｗ ＝ ＣＯＮＨ２）：
実施例１８の始めに記載されたアニリン誘導体（０．０５０ ｇ、０．１０３ミリモル）をＡｃＯＨ （０．５ ｍｌ）に溶解し、ＫＯＣＮ （３当量、０．３０９ミリモル、０．０２４ｇ）を添加した。その混合液を室温で２時間撹拌した（ＨＰＬＣ： 完結）。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）と２．５Ｎ ＮａＯＨ （２００μｌ）の混合液に溶解した。その混合液を室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡ （１００μｌ）を添加した。生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（２２ ｍｇ）。
（エントリ１６０１０、表１６）： （Ｓ）−３−［４−（カルボキシメチルアミノ）フェニル］−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（Ｗ ＝ Ｈ２ＣＯ２Ｈ）：
実施例１８の始めに記載されたアニリン誘導体（０．０４０ ｇ、０．０８２ミリモル）をＤＣＭ （２ ｍｌ）とＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）の混合液に溶解した。ＤＩＥＡ （２当量、０．１６ミリモル、２９μｌ）とメチルブロモアセテート（１．１当量、０．０９ミリモル、９μｌ）を添加し、その混合液を室温で４８時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、５Ｎ ＮａＯＨ （５０μｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合液をＴＦＡ （５０μｌ）で酸性にし、生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（７ ｍｇ）。
【０２２７】
実施例１９ （エントリ１６０２９、表１６）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）フェニル］プロピオン酸：
【０２２８】
【化１５５】
Figure 2004502761
【０２２９】
実施例１７のアニリン（０．０５０ ｇ、０．１０３ミリモル）をＭｅＯＨ （２ ｍｌ）に溶解し、３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（３当量、０．３１ミリモル、０．０４４ｇ）を添加した。その混合液を２時間還流した（ＨＰＬＣ： 完結）。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物をプレップＨＰＬＣで精製した。最も極性の成分を単離し（アミノ酸カルボキシル基についてのメチルエステルに対応する）、ＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）と２．５Ｎ ＮａＯＨ （２００μｌ）と０．５時間撹拌した。ＴＦＡ （１００μｌ）を添加し、実施例１９の所望の化合物をプレップＨＰＬＣで単離した。
【０２３０】
実施例２０ （エントリ１１０２１、表１１）
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニルエチルアンモニウムクロリドと（Ｓ）−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸：
【０２３１】
【化１５６】
Figure 2004502761
【０２３２】
５−ベンゾイルオキシ−１−メチルインドール：
５−ベンジルオキシインドール（２．００ ｇ、８．９６ミリモル）をＤＭＦ （２０ ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷で冷却した。水素化ナトリウム（６０％ 油状分散液、１．２当量、１０．７ミリモル、０．４３ｇ）を添加し、その混合液を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．２当量、１０．７ミリモル、０．６７ ｍｌ）を添加し、その反応液を室温で一晩撹拌した。その反応液を水（１５０ ｍｌ）に注入し、沈殿した固形物をろ過で集めた。水洗し、乾燥した後、５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール（１．９１３ ｇ、収率９０％）を白色固形物として得た。
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニルエチルアンモニウムクロリド：
Ｂｅｎｎａｎｉら（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８， ７５４）の手順に従って、５−ベンジルオキシ−１−メチルインドールをＮ−Ｃｂｚ保護トリプトファンベンジルエステル誘導体に収率２０％ で変換した： ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４９ （ＭＨ＋）。ＭｅＯＨ中で１気圧のＨ２下１０％ パラジウムによる水素化分解により保護基を除去し、遊離酸をＭｅＯＨ／塩化チオニルを用いた通常の方法で対応するメチルエステル塩酸塩に変換した。
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸：
上記トリプトファン誘導体を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてメチルエステルの加水分解後に標記化合物を得た。
【０２３３】
実施例２１（エントリ１１０２０、表１１）
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニルエチルアンモニウムクロリド及び（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸：
【０２３４】
【化１５７】
Figure 2004502761
【０２３５】
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシカルボニルエチルアンモニウムクロリド：
エチル５−ヒドロキシ−２−メチル−３−カルボキシレートを５−ベンジルオキシ誘導体（塩化ベンジル／Ｋ２ＣＯ３／アセトニトリル）に変換し、脱カルボキシル化して５−ベンジルオキシ−２−メチルインドールを得（Ｒ． Ｖ． Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６０， ２５， １５４８）、これを実施例２０に記載されたように対応するトリプトファン誘導体に変換した。
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸：
上記トリプトファン誘導体を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングしてメチルエステルを加水分解した後に標記化合物を得た。
【０２３６】
実施例２２ （エントリ１１０２２、表１１）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸：
【０２３７】
【化１５８】
Figure 2004502761
【０２３８】
（Ｓ）−シアノトリプトファンメチルエステル塩酸塩をＤｕａ ＆ Ｐｈｉｌｌｉｐｓの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２９）に従って調製し、通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。次にシアノ基を実施例１０に記載されるように対応するテトラゾールに変換し、標記化合物を通常の方法で単離した。
【０２３９】
実施例２３：
３−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（エントリ２４、表１）及び（Ｓ）−３−（５−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１０１９、表１１）：
（Ｓ）−３−（１−アセチル−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステルをＤｕａ ＆ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３， ２９）の手順に従って調製した。シアノ誘導体を濃塩酸と８０℃で１８時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して５−カルボキシトリプトファンと５−トリプトファンカルボキシアミドの２：１混合液を得た。その混合液をメチルエステル（ＭｅＯＨ／ＳＯＣｌ２）に変換し、それらを通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。メチルエステルを加水分解した後、プレップＨＰＬＣで標記化合物を分離した。
３−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（エントリ１１０１８、表１１）：
（Ｓ）−３−（５−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１０１９、表１１）：
【０２４０】
実施例２４ （エントリ２０６２、表２）
１−シクロヘキシル−２−｛４−［（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３，４−ジメトキシベンジルアミド
【０２４１】
【化１５９】
Figure 2004502761
【０２４２】
２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（エントリ１１００７、表１１）：
実施例１の手順に従って、エチル３−アミノ−４−（アミノシクロヘキシル）ベンゾエート（１．０７７ ｇ、４．１ミリモル）と４−ホルミルフェノキシ酢酸（０．７４８ ｇ、４．１５ミリモル）をＤＭＦ （８ ｍｌ）と水（０．５ ｍｌ）の混合液に溶解した。オキソン（登録商標）（０．７当量、２．８７ミリモル、１．７６４ｇ）を添加し、その混合液を室温で３０分間撹拌した（ＨＰＬＣ： 完結）。水を添加して生成物を沈殿させ、それをろ過で集め、水洗し、乾燥した（１．１３０ ｇ、収率６５％、褐色固形物）。
１−シクロヘキシル−２−｛４−［（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル：
上記からの酸（０．９７５ ｇ、２．３１ミリモル）と、ＴＢＴＵ （０．９６３ ｇ、３．０ミリモル）とトリエチルアミン（０．９８ｍｌ、７．０ミリモル）をＤＭＦ （４ ｍｌ）に溶解し、３−ジメチルアミンプロピルアミン（０．３２ｍｌ、２．５ミリモル）を添加した。その混合液を室温で６時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ （１ ｍｌ）で急冷した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黒紫色の油状物を得た。
【０２４３】
１−シクロヘキシル−２−｛４−［（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３，４−ジメトキシベンジルアミド（エントリ２０６２、表２）：
上記エチルエステル（０．５９８ ｇ、１．１８ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ （２当量、２．３６ミリモル、２．３６ ｍｌ）を添加した。その混合液を室温で一晩撹拌し、揮発分を減圧下で除去し、残留物を真空中４５℃で乾燥した。
ＤＭＳＯ （０．２９モル）中の上記からのリチウム塩（０．０９８ミリモル）をＴＢＴＵ （０．１４８ミリモル、０．０４７ｇ）と、トリエチルアミン（０．１９７ミリモル、０．０２７ ｍｌ）と、ベラトリルアミン（０．１０８ミリモル、１６μｌ）で処理した。その混合液を室温で一晩撹拌し、０．５Ｎ ＮａＯＨ （１０ ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃに抽出した。その抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をプレップＨＰＬＣで精製した（２９ ｍｇ）。
【０２４４】
実施例２５ （エントリ１６０３５、表１６）
（Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸：
【０２４５】
【化１６０】
Figure 2004502761
【０２４６】
実施例１０からの（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル（０．１２０ ｇ、０．２３５ミリモル）をアセトン（５ ｍｌ）と水（３ ｍｌ）の混合液に溶解した。尿素−過酸化水素複合体（１．０ミリモル、０．０９４ｇ）と炭酸カリウム（１０ ｍｇ）を添加し、その混合液を完結するまで（ＨＰＬＣ）撹拌した。その反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＳＯ （１．５ ｍｌ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ （０．２ ｍｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＴＦＡ （０．５ ｍｌ）を添加し、生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（１８ ｍｇ）。
【０２４７】
実施例２６：
（Ｅ）−３−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシフェニル］アクリル酸２６（エントリ１６０６４、表１６）及び（Ｓ）−３−［３−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキイシフェニル］−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１６０６５、表１６）
【０２４８】
【化１６１】
Figure 2004502761
【０２４９】
（Ｓ）−３−（４−アセトキシ−３−ヨードフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル：
３−ヨード−Ｌ−チロシンをメチルエステルに変換し、窒素について標準の手順に従ってＢｏｃ基で保護した。次にヒドロキシル基をＤＩＥＡの存在下にＤＭＦ中酢酸無水物でアセチル化した。
（Ｅ）−３−［２−アセトキシ−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］アクリル酸メチルエステル：
上記からのヨード誘導体（０．１５０ ｇ、０．３２ミリモル）をＭｅＣＮ （３ ｍｌ）に溶解し、その溶液にアルゴンを１５分間吹き込んだ。メチルアクリレート（５当量、１．６２ミリモル、１４６μｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５０ ｍｇ）と、ラセミＢＩＮＡＰ （５０ ｍｇ）と、ＤＩＥＡ （２．６当量、０．８４ミリモル、１４６μｌ）と、酢酸パラジウム（５０ ｍｇ）を添加し、その混合液を５時間還流した。その反応液を室温に冷却し、その溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。新たにメチルアクリレート（１４６μｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５０ ｍｇ）と、ラセミＢＩＮＡＰ （５０ ｍｇ）と、ＤＩＥＡ （１４６μｌ）と、酢酸パラジウム（５０ ｍｇ）を添加し、更に１６時間還流を続けた。次に揮発分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ４、５％ ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。生成物をヘキサン中１０〜２５％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１２２ ｍｇ、収率９０％）。
（Ｓ）−３−［４−アセトキシ−３−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル：
上記からのアクリレート（０．０６０ ｇ、０．１４ミリモル）をｉＰｒＯＨ （３ ｍｌ）中１気圧 Ｈ２下で１０％ パラジウム／炭素（５０ ｍｇ）により水素添加した。１６時間後、その溶液をろ過し、揮発分を減圧下で除去して飽和類縁体（５６ ｍｇ）を得た。
【０２５０】
（Ｅ）−３−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシフェニル］アクリル酸：
上記からのアクリレート誘導体（０．０６０ ｇ、０．１４ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ ｍｌ）中で１時間撹拌した。次に揮発分を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯ （１ ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ （１．５当量、０．０６７ ｆ、０．２１ミリモル）と、ＤＩＥＡ （４当量、０．５６ミリモル、９７μｌ）と、実施例２のカルボン酸（１．２当量、０．１７ミリモル、０．０５２ｇ）を添加し、その混合液を室温で１．５時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ （２００μｌ）とＭｅＯＨ （４００μｌ）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。プレップＨＰＬＣで標記化合物を単離した（２７ ｍｇ）。
（Ｓ）−３−［３−（２−カルボキシエチル−４−ヒドロキシフェニル］−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸：
上記からのプロパノエート誘導体（０．０５６ ｇ、０．１３ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ （２ ｍｌ）中で１時間撹拌した。次に揮発分を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯ （１ ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ （１．５当量、０．０６４ ｍｇ、０．２０ミリモル）と、ＤＩＥＡ （４当量、０．５３ミリモル、９２μｌ）と、実施例２のカルボン酸（１．２当量、０．１６ミリモル、０．０４９ｇ）を添加し、その混合液を室温で１．５時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ （２００μｌ）とＭｅＯＨ （４００μｌ）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。プレップＨＰＬＣで標記化合物を単離した（３４ ｍｇ）。
【０２５１】
実施例２７ （エントリ１６０２４、表１６）
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェニル］プロピオン酸：
【０２５２】
【化１６２】
Figure 2004502761
【０２５３】
実施例２の酸と４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（実施例１３）をＴＢＴＵと通常の方法でカップリングした。このようにして得られた誘導体（０．０５０ ｇ、０．０８７ミリモル）とローダミン（１．１当量、０，０１３ ｇ、０．０９５ミリモル）をＥｔＯＨ （０．５ ｍｌ）に懸濁し、ピペリジン（１０μｌ）を添加した。混合液を３時間還流した。ＤＭＳＯ （１ ｍｌ）と２Ｎ ＮａＯＨ （０．３ ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＴＦＡで中和し、生成物をプレップＨＰＬＣで単離した（６ ｍｇ）。
【０２５４】
実施例２８：
３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：
【０２５５】
【化１６３】
Figure 2004502761
【０２５６】
エチル５−アミノ−６−シクロヘキシルアミノニコチネート：
Ａ． Ｈ． Ｂｅｒｒｉｅら（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５１， ２５９０）に従ってエチル６−クロロ−５−ニトロニコチネート（１．００ ｇ、４．３３ミリモル）をＤＭＳＯ （２ ｍｌ）に溶解し、シクロヘキシルアミン（０．５４ ｇ、５．４ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、黄色沈殿をろ過で集めた。生成物を水洗し、乾燥した（０．９５ ｇ、収率７４％）。
上記からのニトロ誘導体（０．６８ ｇ、２．３２ミリモル）をＥｔＯＡｃ （３０ ｍｌ）中で５％ パラジウム／木炭（１００ ｍｇ）により水素添加した。２時間後、反応液（ＨＰＬＣによる完結）をろ過し、減圧下で濃縮して標記ジアミン（０．５８ ｇ、収率９４％）を得た。
３−シクロヘキシル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：
上記からのジアミン（０．５８ ｇ、２．２ミリモル）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．２５２ ｇ、２．４ミリモル）をＤＭＦ （２ ｍｌ）と水（０．１ ｍｌ）の混合液に溶解した。オキソン（登録商標）（１．２４ ｇ、２ミリモル）を添加し、その混合液を室温で２時間撹拌した。その反応液を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。その抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して褐色油状物を得た。
粗エステルをＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ （３００ ｍｇ）を添加した。その混合液を２時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ ｍｌ）に溶解し、その溶液を生成物が紫色の固形物として完全に沈殿するまで４Ｎ ＨＣｌで酸性にした。粗生成物を集め、水洗し、乾燥した。それをプレップＨＰＬＣで精製した。
【０２５７】
実施例２９ （エントリ１６００２、表１６）
（Ｓ）−３−（４−カルボキシメチルフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸：
【０２５８】
【化１６４】
Figure 2004502761
【０２５９】
保護した４−カルボメチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体をＪ． Ｗ． Ｔｉｌｌｅｙら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ９０６）の手順を変更して調製した。カルバメート官能についてＨＣｌで脱保護した後、アミン塩酸塩を実施例２の酸に通常の方法でカップリングした。ＮａＯＨですべてのエステル官能を脱保護し、プレップＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０２６０】
実施例３０：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）エチル］アミド及び［４−（２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３，３，３−トリフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸（エントリ１１２２及び１１２３、表１）
【０２６１】
【化１６５】
Figure 2004502761
【０２６２】
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシベンジル）エチル］アミド（エントリ１１２２、表１）：
Ｒ． Ｍ． Ｐｉｎｄｅｒら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６９， １２， ３２２）の手順によって調製したラセミＯ−メチルトリフルオロメチルアミン誘導体を４８％ ＨＢｒ水溶液と１００℃で２時間撹拌することにより脱保護した。得られた臭化水素酸塩を実施例２の酸に通常の方法でカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ精製後に標記フェノール化合物を得た。
ラセミ［４−（２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３，３，３−トリフルオロプロピル）フェノキシ］酢酸（エントリ１１２３、表１）
【０２６３】
上記からのラセミトリフルオロメチルアミン臭化水素酸塩（０．６４ ｇ、２．２３ミリモル）を８０％ ＭｅＣＮ水溶液に溶解し、その溶液を氷で冷却した。重炭酸ナトリウム（０．５０ ｇ、６ミリモル）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４８ ｇ、２．２３ミリモル）を添加し、その混合液を０℃で１５分間及び室温で４時間撹拌した。その反応混合液を水（６０ ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ （３×）で抽出した。その抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油状残留物を得、これを溶離剤として３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した（黄褐色固形物、２７０ ｍｇ）。
上記からのカルバメート（０．２６０ ｇ、０．８５ミリモル）をアセトン（５ ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（０．２８０ ｇ、２．０ミリモル）とメチルブロモアセテート（０．１５０ ｇ、１ミリモル）を添加し、その混合液を１．５時間還流した。その反応混合液をアセトンで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮して所望のアリールオキシアセテート誘導体を白色固形物（０．３１ｇ）として得た。
上記からのカルバメート（０．３１０ ｇ、０．８２ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（１０ ｍｌ）中室温で１時間撹拌することにより脱保護した。揮発分を減圧下で除去してアミン塩酸塩を黄色固形物（０．２５ｇ）として得た。
上記からのアミン塩を実施例２の酸に通常の方法でカップリングした。エステル官能をＮａＯＨで脱保護し、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０２６４】
実施例３１：
２−［２−（４−｛１−シクロヘキシル−５−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（５−メトキシカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）エタノイルアミノ］エチルアンモニウムクロリド：
【０２６５】
【化１６６】
Figure 2004502761
【０２６６】
４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド：
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（４０．４０ ｇ、０．２０モル）をＤＭＦを３滴含むＤＣＭ （１００ ｍｌ）に懸濁した。塩化オキサリル（１．５当量、０．３モル、２７ ｍｌ）を少しずつ添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。反応を完結させるために更に１時間還流した後、揮発分を減圧下で除去し、残留物をヘキサンで２回共蒸発させて標記化合物を薄黄色固形物として得た。
（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（５−メトキシカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアンモニウムクロリド：
【０２６７】
【化１６７】
Figure 2004502761
【０２６８】
（Ｓ）−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩（１．５５ ｇ、５ミリモル）を８０％ ＭｅＣＮ （２５ ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷で冷却した。重炭酸ナトリウム（０．８５ ｇ、１０ミリモル）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１０ ｇ、５．１ミリモル）を添加した。その混合液を室温で２時間撹拌し、水（２００ ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ （３×）で抽出した。合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してベージュ色の固形物（１．６５ｇ）を得た。
上記からの粗生成物（１．５０ ｇ、４．８３ミリモル）をアセトン（２０ ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１．５ ｇ、１１ミリモル）とメチルブロモアセテート（０．７６ ｇ、５ミリモル）を添加した。その混合液を４時間還流した後、メチルブロモアセテートを更に添加して反応を完結させた（ＨＰＬＣによる完結まで１５ ｍｇずつ）。その反応混合液を冷却し、ろ過して固形物を除去した。ろ液を蒸発させて所望のカルバメートを油状物（２．０ｇ）を得た。
上記からの粗カルバメート（２．０ｇ）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンと室温で１時間撹拌することにより脱保護した。揮発分を真空中で除去して所望のトリプトファンエステル誘導体を黄褐色の固形物（１．５１ｇ）として得た。
（Ｓ）−２−｛［１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−メトキシカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル：
【０２６９】
【化１６８】
Figure 2004502761
【０２７０】
上記からのトリプトファン誘導体（０．３４３ ｇ、１ミリモル）を８０％ ＭｅＣＮ水溶液（１０ ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（３当量、０．２６０ｇ）を添加した。その溶液を氷で冷却し、４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（０．２２０ ｇ、１ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を黄色泡状物（０．３９１ｇ）を得た。
（Ｓ）−２−｛［１−（３−アミノ−４−シクロヘキシルアミノフェニル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−メトキシカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル：
【０２７１】
【化１６９】
Figure 2004502761
【０２７２】
上記からの４−クロロベンズアミド誘導体（０．２１４ ｇ、０．４５ミリモル）をＤＭＳＯ （１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．２ ｍｌ）、次にシクロヘキシルアミン（３当量、０．１６ ｍｌ）を添加した。その混合液を６０〜６５℃で４時間撹拌し、次に水で希釈した。橙色の沈殿が生じ、それを集め、水洗し、乾燥した（０．２００ｇ）。
粗物質（０．２００ ｇ、０．３６ミリモル）をＭｅＯＨ （１５ ｍｌ）中２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／木炭（６０ ｍｇ）により水素添加（１気圧のＨ２）した。２時間後、その懸濁液をろ過して触媒を除去し、真空中で濃縮して標記化合物を泡状物（０．１６ｇ）として得た。
｛２−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エタノイルアミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２７３】
【化１７０】
Figure 2004502761
【０２７４】
４−ホルミルフェノキシ酢酸（０．３０６ ｇ、１．７０ミリモル）をＤＣＭ （５ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．５２４ ｇ、４ミリモル）とＴＢＴＵ （０．５５ ｇ、１．７０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（０．２５０ ｇ、１．５６ミリモル）を添加した。その混合液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％ Ｋ２ＣＯ３水溶液、ＫＨＳＯ４、水及び食塩水で逐次洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して黄色固形物（０．３５ｇ）を得た。
２−［２−（４−｛１−シクロヘキシル−５−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−（５−メトキシカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）エタノイルアミノ］エチルアンモニウムクロリド：
【０２７５】
【化１７１】
Figure 2004502761
【０２７６】
ジアミン誘導体（０．０２６ ｇ、０．０５ミリモル）とアルデヒド（０．０２０ ｇ、０．０６ミリモル）をＤＭＦ （０．３ ｍｌ）に溶解し、水（０．０３ ｍｌ）、次にオキソン（登録商標）（０．０２４ ｇ、０．０４ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌してから、水で希釈した。得られた沈殿をろ過で集め、水洗し、乾燥してベージュ色の固形物（０．０２０ｇ）を得た。
上記からの粗カルバメートをＴＦＡと室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して実施例３１の標記化合物をビスＴＦＡ塩として得た。
【０２７７】
実施例３２：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（｛１−［１−シクロヘキシル−２−（４−｛［２−（５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）エチルカルバモイル］メトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノイル｝アミノ）プロピオン酸（エントリ２１２９、表２）：
【０２７８】
【化１７２】
Figure 2004502761
【０２７９】
実施例３１のアミン塩（０．０１９ ｇ、０．０２ミリモル）をＤＭＳＯ （０．３ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．０６ ｍｌ）、次に塩化ダンシル（０．０６５ ｇ、０．０２ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ （０．１２ ｍｌ）と水（０．０５ ｍｌ）を添加し、けん化を室温で１時間進行させた。ＴＦＡで酸性にした後、生成物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで反応混合液から直接単離した。
【０２８０】
実施例３３：
５−（３−｛２−［２−（４−｛５−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝フェノキシ）エタノイルアミノ］エチル｝チオウレイド）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（エントリ１２０２２、表１２）：
【０２８１】
【化１７３】
Figure 2004502761
【０２８２】
実施例３１のアミン塩（０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ （０．６ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．３ ｍｌ）、次にフルオレセインイソチオシアネート異性体１ （０．０２６ ｇ、０．０６６ミリモル）を添加した。その混合液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ （０．３ ｍｌ）と水（０．１５ ｍｌ）を添加し、更に３０分間撹拌を続けた。ＴＦＡで酸性にした後、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接標記化合物を単離した。
【０２８３】
実施例３４：
（Ｓ）−２−｛［１−（２−｛４−［（２−｛［１−（４−アジドフェニル）メタノイル］アミノ｝エチルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ１２０２５、表１２）：
【０２８４】
【化１７４】
Figure 2004502761
【０２８５】
４−アジド−Ｎ−｛２−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エタノイルアミノ］エチル｝ベンズアミド：
【０２８６】
【化１７５】
Figure 2004502761
【０２８７】
４−アジド安息香酸（０．１６０ ｇ、１ミリモル）をＤＣＭ （３ ｍｌ）に溶解した。ＤＩＥＡ （０．５ｍｌ、２．５ミリモル）とＴＢＴＵ （０．３３７ ｇ、１．０５ミリモル）、次にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（０．１６５ ｇ、１．０３ミリモル）を添加した。その混合液を室温で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％ Ｋ２ＣＯ３水溶液、ＫＨＳＯ４、水及び食塩水で順次洗浄した。その抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して黄色固形物（０．２５７ｇ）を得た。
粗カルバメート（０．２５７ ｇ、０．８４ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（１５ ｍｌ）中室温で２時間撹拌することにより脱保護した。揮発分を減圧下で除去してピンクがかった固形物を得た。４−ホルミルフェノキシ酢酸（０．２００ ｇ、１．１ミリモル）をＤＣＭ （３ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．５ ｍｌ）、次にＴＢＴＵ （０．３５０ ｇ、１．１ミリモル）と上記からのアミン塩（０．２４ ｇ、１ミリモル）を添加した。その混合液を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％ Ｋ２ＣＯ３水溶液、ＫＨＳＯ４、水及び食塩水で順次洗浄した。その抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固形物（０．１６２ｇ）を得た。
（Ｓ）−２−｛［１−（２−｛４−［（２−｛［１−（４−アジドフェニル）メタノイル］アミノ｝エチルカルバモイル）メトキシ］フェニル｝−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸：
【０２８８】
【化１７６】
Figure 2004502761
【０２８９】
上記からのベンズアルデヒド（０．０４４ ｇ、０．１２ミリモル）と実施例３１のジアミン誘導体（０．０５２ ｇ、０．１ミリモル）をＤＭＦ （０．６ ｍｌ）と水（０．１ ｍｌ）に溶解した。オキソン（登録商標）（０．０５０ ｇ、０．８ミリモル）を添加し、その混合液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ ＮａＯＨ （０．２ ｍｌ）と水（０．１ ｍｌ）を添加し、けん化を１時間進行させた。実施例３４の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接単離した（１２．５ ｍｇ）。
【０２９０】
実施例３５：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（｛１−［１−シクロヘキシル−２−（４−｛［２−（｛１−［４−（１−フェニルメタノイル）フェニル］メタノイル｝アミノ）エチルカルバモイル］メトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノイル｝アミノ）プロピオン酸（エントリ１２０２６、表１２）：
【０２９１】
【化１７７】
Figure 2004502761
【０２９２】
４−アジド安息香酸の代わりに４−ベンゾイル安息香酸を用いた以外は実施例３４に記載された手順に従って標記化合物を調製した。
【０２９３】
実施例３６：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（｛１−［１−シクロヘキシル−２−｛４−［２−（５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）エチルカルバモイル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノイル｝アミノ）プロピオン酸（エントリ２１３０、表２）：
【０２９４】
【化１７８】
Figure 2004502761
【０２９５】
実施例３４に記載された手順に従って、４−カルボキシベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメートにカップリングした。オキソン（登録商標）を用いた実施例３４のジアミン誘導体とベンズイミダゾール環を形成した後、Ｂｏｃ保護基を除去し、得られたアミンを実施例３２に記載されたように塩化ダンシルと縮合させた。エステル基を通常の方法でけん化し、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した後、標記化合物を得た。
【０２９６】
実施例３７：
５−［３−（２−｛［１−（４−｛５−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバモイル］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝フェニル）メタノイル］アミノ｝エチル）チオウレイド］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（エントリ１２０２１、表１２）：
【０２９７】
【化１７９】
Figure 2004502761
【０２９８】
塩化ダンシルの代わりにフルオレセインイソシアネート異性体１を塩化ダンシルの代わりに用いた以外は実施例３６に記載された手順を用いた。分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例３７の標記化合物を得た。
【０２９９】
実施例３８：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−２−イルエチル］アミン（エントリ１２３１、表１）：
【０３００】
【化１８０】
Figure 2004502761
【０３０１】
トリホスゲン（５．４５ ｇ、１８．４ミリモル）をＤＣＭ （１８０ ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２．６０ ｇ、４８ミリモル）の氷冷溶液に少しずつ添加した。１５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。上記の残留物にＤＣＭ （７５ ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシベンジルアルコール（Ｉ． Ｃａｂｒｅｔａら、米国特許第５ ３５６ ７５２号、１９９４）の溶液を１５分かけて添加し、その混合液を室温で２０分間撹拌した。次に溶媒を真空中で除去し、残留物をペンタン（２００ ｍｌ）で摩砕した。固形物をろ過で除去し、ペンタンで洗浄した。合わせた抽出液を５０ ｍｌまで濃縮し、溶離剤として１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲルパッドを通過させた。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシベンジルクロリドを透明な黄色液状物（８．８２ｇ）を得た。
Ｙ． Ｗａｎｇら（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９２， ２２， ２６５）に記載された手順を変更することにより２−（アミノメチル）ピリジンをそのベンズアルデヒドイミン（４Ａモレキュラーシーブを含むＤＣＭ中のベンズアルデヒド）に変換し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシベンジルクロリドでアルキル化した。得られたラセミアミンを実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、ＴＦＡで脱保護して分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる精製後に実施例３８の標記化合物を得た。
【０３０２】
実施例３９：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルエチル］アミド（エントリ１２５９、表１）：
【０３０３】
【化１８１】
Figure 2004502761
【０３０４】
実施例３７の一般法に従って、ベンジルアミンのベンズアルデヒドイミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシベンジルクロリドで塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザンを用いて溶媒としてＴＨＦ中冷温（−７８℃）でアルキル化した。通常の処理をした後、ラセミアミンを実施例２のカルボン酸にカップリングしてＢｏｃ基の除去と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣの精製後に実施例３９の標記化合物を得た。
【０３０５】
実施例４０：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルエチル］アミド（エントリ１２６０、表１）：
【０３０６】
【化１８２】
Figure 2004502761
【０３０７】
３−（アミノメチル）ピリジンから開始した以外は実施例３９の手順に従って、実施例４０の標記化合物を得た。
【０３０８】
実施例４１：
３−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３０９】
【化１８３】
Figure 2004502761
【０３１０】
Ｊ． Ｐ． Ｍａｒｉｎｏら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９２， １１４， ５５６６）の方法に従ってＮ−Ｂｏｃ−５−ベンジルオキシ−３−メチルインドールを調製した。このインドール（４．００ ｇ、１１．９ミリモル）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６０ ｇ、１１．９ミリモル）と、無水Ｋ２ＣＯ３ （３．２０ ｇ、２３ミリモル）と、１８−クラウン−６ （１０ ｍｇ）と、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／木炭（０．４ｇ）を含有するＴＨＦ（６０ ｍｌ）に溶解した。その懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）室温で１８時間撹拌した。その混合液をろ過し、ケークをＴＨＦで洗浄した。揮発分をろ液から除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してビス−Ｂｏｃ−保護インドール（４．１４ｇ）を得た。
上記からの３−メチルインドール誘導体（３．８０ ｇ、１０．９４ミリモル）をＣＣｌ４ （２００ ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８５ ｇ、１０．４ミリモル）と過酸化ジベンゾイル（５ ｍｇ）を添加した。その混合液を太陽灯で照射しながら３時間還流した。冷却し不溶の固形物を除去した後、その溶液を減圧下で濃縮し、黄色残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６％ ＥｔＯＡｃ）で精製して実施例４１の標記化合物を黄色がかった固形物（２．２８ｇ）として得た。
【０３１１】
実施例４２：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−２−イルエチル］アミド（エントリ１１０３２、表１１）：
【０３１２】
【化１８４】
Figure 2004502761
【０３１３】
出発物質として２−（アミノメチル）ピリジンを用いて実施例３９の手順を行った。この化合物から得られたベンズアルデヒドを実施例４１のブロモメチルトリプトファンでアルキル化してＢｏｃ保護基を除去した後にラセミ体アミンを２塩酸塩として得た。粗アミンを実施例２のカルボン酸誘導体に通常の条件下でカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例４２の標記化合物を得た。
【０３１４】
実施例４３：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピリジン−４−イルエチル］アミド（エントリ１１０３３、表１１）：
【０３１５】
【化１８５】
Figure 2004502761
【０３１６】
４−（アミノメチル）ピリジンから出発した以外は上記実施例４２の手順に従って、実施例４３の標記化合物を得た。
【０３１７】
実施例４４：
（Ｓ）−５−ヒドロキシトリプトファンアミド：
【０３１８】
【化１８６】
Figure 2004502761
【０３１９】
（Ｓ）−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．２４７ ｇ、０．９１ミリモル）を水酸化アンモニウム（１０ ｍｌ）中室温で一晩撹拌した。揮発分を真空中で除去した後、実施例４４の標記化合物を暗色の固形物として得た。
【０３２０】
実施例４５：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３００１、表１３）：
【０３２１】
【化１８７】
Figure 2004502761
【０３２２】
実施例４４のトリプトファンアミド誘導体を通常の方法で実施例２のカルボン酸とカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例４５の標記化合物を得た。
【０３２３】
実施例４６：
２−［４−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（エントリ１１７１、表１）：
【０３２４】
【化１８８】
Figure 2004502761
【０３２５】
チロシンアミド誘導体（エントリ１６０２１、表１６、ＢＩＬＢ１０２８ＢＳ）（０．０３５ ｇ、０．０７４ミリモル）をアセトン（０．５ ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（０．０７２ ｇ、０．２２ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．０５０ ｇ、０．２２ミリモル）を添加し、その混合液を６０℃で１．５時間撹拌した。ブロモアセテートを更に添加し、一晩還流することにより反応を完結させた（ＨＰＬＣ）。その反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡ（１ ｍｌ）で１時間処理した。生成物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接単離して実施例４６の標記化合物を得た。
【０３２６】
実施例４７：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ１１２５、表１）：
【０３２７】
【化１８９】
Figure 2004502761
【０３２８】
Ｔ． Ｈｉｎｏら（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８３， １８５６）とＫ． Ｉｒｉｅら（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８４， ２１２６）の変更した手順に従って（Ｓ）−５−ニトロトリプトファンメチルエステル塩酸塩を調製した。アミノエステル誘導体を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。けん化し、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後、実施例４７の標記化合物を得た。
【０３２９】
実施例４８：
（Ｓ）−３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１０２３、表１１）：
【０３３０】
【化１９０】
Figure 2004502761
【０３３１】
実施例４７の５−ニトロトリプトファンメチルエステル中間体（０．４００ ｇ、０．７２ミリモル）をＤＭＦ （３ ｍｌ）に溶解した。水（０．１ ｍｌ）と二塩化スズ２水和物（０．８１２ ｇ、３．６ミリモル）を添加し、その混合液を６０℃で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。その反応混合液を水（５０ ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ （５０ ｍｌ）で希釈した。その混合液を５分間激しく撹拌し、ろ過して固形物を除去した（ケークを５０ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄した）。ろ液からの有機層を水洗（３×５０ ｍｌ）及び食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＴＢＭＥ （１０ ｍｌ）で摩砕して５−アミノトリプトファンメチルエステル誘導体を白色固形物（０．２５０ｇ）として得た。
けん化し、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後、実施例４８ （Ｗ ＝ Ｈ）の標記化合物を得た。
【０３３２】
実施例４９：
（Ｓ）−３−｛５−［（１−カルボキシメタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１０２４、表１１、Ｗ ＝ ＣＯＣＯＯＨ／実施例４８）：
実施例４８の５−アミノトリプトファンメチルエステル中間体（０．０２５ ｇ、０．０４８ミリモル）をＤＣＭ （１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （１７μｌ、０．０９５ミリモル）と塩化オキサリルメチル（５μｌ、０．０５３ミリモル）を添加した。その混合液を３０分間撹拌し、揮発分を減圧下で除去した。残留物をＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）に溶解し、２．５Ｎ ＮａＯＨ （０．２ ｍｌ）を添加し、その混合液を室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡで酸性にした後、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接単離した（０．０２０ｇ）。
【０３３３】
実施例５０：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ１１０２５、表１１、Ｗ ＝ ＳＯ２ＣＨ３／実施例４８）：
実施例４９に記載された手順に従い、塩化オキサリルメチルを塩化メタンスルホニルで置き換え、実施例５０の標記化合物を得た。
【０３３４】
実施例５１：
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルフラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ１１０２６、表１１、Ｗ ＝ ＳＯ２ＣＦ３／実施例４８）：
実施例４９に記載された手順に従い、塩化オキサリルメチルをトリフルオロメタンスルホン無水物で置き換え、実施例５１の標記化合物を得た。
【０３３５】
実施例５２：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［５−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸（エントリ１１０２７、表１１、Ｗ ＝ スクエア酸／実施例４８）：
【０３３６】
【化１９１】
Figure 2004502761
【０３３７】
実施例４８の５−アミノトリプトファンメチルエステル中間体（０．０５０ ｇ、０．０９５ミリモル）をＭｅＯＨ （２ ｍｌ）に溶解し、３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．０４１ ｇ、０．２８ミリモル）を添加した。その混合液を室温で一晩撹拌した。次に揮発分を減圧下で除去し、保護された誘導体を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで黄色固形物として単離した。その物質をＤＭＳＯ （０．５ ｍｌ）に溶解し、２．５Ｎ ＮａＯＨ （０．２ ｍｌ）で室温において３０分間処理した。ＴＦＡで酸性にした後、実施例５２の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した（１１ ｍｇ）。
【０３３８】
実施例５３：
（Ｓ）−５−ニトロトリプトファンアミド塩酸塩：
【０３３９】
【化１９２】
Figure 2004502761
【０３４０】
５−ヒドロキシ誘導体について実施例４４に記載された手順に従って（Ｓ）−５−ニトロトリプトファンメチルエステル塩酸塩（実施例４７を参照）を対応するアミド誘導体に変換した。そのアミノアミドをジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いてその塩酸塩に変換した。
【０３４１】
実施例５４：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルバモイルエチル］アミド（エントリ１３００５、表１３）：
【０３４２】
【化１９３】
Figure 2004502761
【０３４３】
実施例５３の５−ニトロトリプトファンアミド誘導体を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。そのニトロ基を実施例４８に記載されたようにＳｎＣｌ２を用いて対応するアミンに還元して分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例５４の標記化合物を得た。
【０３４４】
実施例５５：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３００６、表１３）：
【０３４５】
【化１９４】
Figure 2004502761
【０３４６】
実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体を実施例５０に記載されたように塩化メタンスルホニルで処理して実施例５５の標記化合物を得た。
【０３４７】
実施例５６：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３００７、表３）：
【０３４８】
【化１９５】
Figure 2004502761
【０３４９】
実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体を実施例５１に記載されたようにトリフルオロメタンスルホン無水物で処理して実施例５６の標記化合物を得た。
実施例５７：
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキサルアミド酸（エントリ１３００８、表１３）：
【０３５０】
【化１９６】
Figure 2004502761
【０３５１】
実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体を実施例４９に記載されたように塩化メチルオキサリルで処理して実施例５７の標記化合物を得た。
【０３５２】
実施例５８：
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキサルアミド（エントリ１３００９、表１３、Ｗ ＝ Ｈ）：
【０３５３】
【化１９７】
Figure 2004502761
【０３５４】
実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体を実施例４９に記載されたように塩化メチルオキサリルで処理した。得られたメチルエステル誘導体をＭｅＯＨに溶解し、過剰量の水酸化アンモニウム水溶液で処理して分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した後に実施例５８の標記化合物を得た。
【０３５５】
実施例５９：
Ｎ１−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ２−メチルオキサルアミド（エントリ１３０１０、表１３、Ｗ ＝ ＣＨ３／実施例５８）：
水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を用いた以外は実施例５８の手順を行って実施例５９の標記化合物を得た。
【０３５６】
実施例６０：
Ｎ１−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ２−ヒドロキシオキサルアミド（エントリ１３０１１、表１３、Ｗ ＝ ＯＨ／実施例５８）：
水酸化アンモニウムの代わりにヒドロキシアミン塩酸塩と２当量のＤＩＥＡを用いた以外は実施例５８の手順を行って実施例６０の標記化合物を得た。
【０３５７】
実施例６１：
４−［（｛１−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］メタノイル｝アミノ）メチル］安息香酸（エントリ１３０１２、表１３、Ｗ ＝ ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−（４−ＣＯＯＨ）／実施例５８）：
水酸化アンモニウムの代わりに４−（アミノメチル）安息香酸と２当量のＤＩＥＡを用いた以外は実施例５８の手順を行って実施例６１の標記化合物を得た。
【０３５８】
実施例６２：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−カルバモイル−２−［５−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミド（エントリ１３００４、表１３）：
【０３５９】
【化１９８】
Figure 2004502761
【０３６０】
実施例５２に記載された手順に従って、実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体を実施例６２の標記化合物に変換した。
【０３６１】
実施例６３：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（５−ウレイド−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０１３、表１３）：
【０３６２】
【化１９９】
Figure 2004502761
【０３６３】
実施例５４の５−アミノトリプトファン誘導体（０．０４０ ｇ、０．０７８ミリモル）とＫＯＣＮ （０．０１９ ｇ、０．２４ミリモル）をＡｃＯＨ（２ ｍｌ）に溶解し、その混合液を室温で１時間撹拌した。実施例６３の尿素誘導体を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接単離した。
【０３６４】
実施例６４：
炭酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６５】
【化２００】
Figure 2004502761
【０３６６】
Ｎ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ−（Ｓ）−チロシン：
７００ｍｌの水中のＬ−チロシン（５０．００ ｇ、２７６ミリモル）の機械的に撹拌した懸濁液に４００ｍｌのイソプロパノールに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６３．００ ｇ、７４５ミリモル）を添加した。８Ｎ ＫＯＨ溶液を添加することによりｐＨ １２．０に調整し、次に少量の塩基性溶液を添加することによりこの数値を維持した。４時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｇ）を添加し、その混合液を一晩撹拌した。イソプロパノールを減圧下で蒸発させ、残留物を１リットルの水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ （５００ ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ／ヘキサンの１：１混合液（２×５００ ｍｌ）で洗浄した。その水溶液をＥｔ２Ｏ （１リットル）で撹拌し、氷浴中で冷却し、濃塩酸でｐＨ ２．５に調整した。有機層を傾瀉し、水層をＥｔ２Ｏ （２×５００ ｍｌ）で再び抽出し、有機画分をプールし、食塩水（５００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて９６．８５ｇ （９２％）の透明な濃厚油状物を得、これは放置時に結晶化した。
【０３６７】
炭酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジアゾ−３−オキソブチル）フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｎ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ−（Ｓ）−チロシン（６．００ ｇ、１５．７３ミリモル）をＴＨＦ （４０ ｍｌ）に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、氷浴中で冷却した。イソブチルクロロホーメート（３．０６ｍｌ、２３．５９ミリモル）、次にＤＩＥＡ （８．２２ｍｌ、４７．１９ミリモル）を添加した。１．５時間と２．５時間後にイソブチルクロロホーメート（１ ｍｌ）を更に添加した。その冷却懸濁液に約０．６ＭジアゾメタンＥｔ２Ｏ溶液（８０ ｍｌ）を少しずつ添加した。１５分間撹拌した後、その溶液に窒素を０．５時間拡散させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （７５ ｍｌ）に取り、０．５Ｍクエン酸水溶液（２×５０ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ ｍｌ）及び食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色がかった固形物の標記化合物（５．５２ｇ）を得た。
【０３６８】
炭酸４−（（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソブチル）フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
上で調製したジアゾケトンをＥｔＯＡｃ （２５ ｍｌ）に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、−２５℃に冷却した。次にＡｃＯＨ中のＨＢｒ溶液（４５％ ｗ／ｖ、１．３３ｍｌ、７．４０ミリモル）を２０分かけて少しずつ添加した。１０分後、懸濁液をＥｔＯＡ （５０ ｍｌ）で希釈し、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ ｍｌ）及び食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた後、標記化合物（２．７５ｇ）を透明な油状物として得、これは放置時に結晶化した。
炭酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＭｅＣＮ （１０ ｍｌ）に溶解した上で調製したブロモケトン（０．７５０ ｇ、１．６４ミリモル）にＮ−メチルチオウレア（０．１９２ ｇ、２．１３ミリモル）を添加し、その混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて標記化合物（０．８５５ ｇ、収率＞１００％）を黄褐色として得、これを実施例２のカルボン酸へのカップリングに用いた（実施例６９参照）。
【０３６９】
実施例６５：
炭酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３７０】
【化２０１】
Figure 2004502761
【０３７１】
Ｎ−メチルチオウレアの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルチオウレアを用いた以外は実施例６４に記載されたように調製した。
【０３７２】
実施例６６
炭酸４−［（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３７３】
【化２０２】
Figure 2004502761
【０３７４】
Ｎ−メチルチオウレアの代わりにＮ−アセチル−２−チオウレアを用いた以外は実施例６４に記載されたように調製した。
【０３７５】
実施例６７：
【０３７６】
【化２０３】
Figure 2004502761
【０３７７】
Ｎ−メチルチオウレアの代わりに１−アセチルグアニジンを用いた以外は実施例６４に記載されたように調製した。
【０３７８】
実施例６８：
炭酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−チアゾール−４−イルエチル）フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３７９】
【化２０４】
Figure 2004502761
【０３８０】
乾燥ジオキサン（５ ｍｌ）中のＰ２Ｏ５ （０．８９ ｇ、２．０ミリモル）の撹拌懸濁液に乾燥ホルムアミド（４３３μｌ、１０．９ミリモル）を添加した。その混合液を９０℃で２．５時間加熱した（遊離懸濁液を維持するために時折摩砕を必要とした）。その懸濁液をＲＴに冷却し、固形物をろ別し、ろ液に実施例６４からのブロモケトン（０．２２９ ｇ、０．５ミリモル）を添加した。その溶液を８０℃で２時間加熱してから、ＥｔＯＡｃ （２５ ｍｌ）で希釈し、５％ クエン酸水溶液（２×２０ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ ｍｌ）、及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した後、標記化合物（１８６ｇ）を褐色固形物として得た。
【０３８１】
実施例６９：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］アミド（エントリ１２４０、表１）：
【０３８２】
【化２０５】
Figure 2004502761
【０３８３】
実施例６９の保護した粗アミノチアゾール誘導体（０．０７５ ｇ、０．１７ミリモル）をジオキサン（１ ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。２．５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空中で０．５時間乾燥した。得られた塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例６９の標記化合物を得た。
【０３８４】
実施例７０：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１２４１、表１）：
【０３８５】
【化２０６】
Figure 2004502761
【０３８６】
実施例６５のアミノチアゾール誘導体から実施例６９に記載されたように調製した。
【０３８７】
実施例７１：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１２４２、表１）：
【０３８８】
【化２０７】
Figure 2004502761
【０３８９】
実施例６６のアミノチアゾール誘導体から実施例６９に記載されたように調製した。
【０３９０】
実施例７２：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アセチルアミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１２４３、表１）：
【０３９１】
【化２０８】
Figure 2004502761
【０３９２】
実施例６７のイミダゾール誘導体から実施例６９に記載されたように調製した。
【０３９３】
実施例７３：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−チアゾール−４−イル）エチル］アミド（エントリ１２５０、表１）：
【０３９４】
【化２０９】
Figure 2004502761
【０３９５】
実施例６８のアミノチアゾール誘導体から実施例６９に記載されたように調製した。
【０３９６】
実施例７４：
酢酸４−［（Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］フェニルエステル：
【０３９７】
【化２１０】
Figure 2004502761
【０３９８】
酢酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アジド−３−オキソブチル）フェニルエステル：
ＴＨＦ （２０ ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−Ｔｙｒ（ＯＡｃ）−ＯＨ（１．７５ ｇ、５．４ミリモル）をアルゴン下に撹拌し、−５℃に冷却した。ＤＩＥＡ （２．８３ｍｌ、１６．２ミリモル）とイソブチルクロロホーメート（１．０５ｍｌ、８．２ミリモル）を添加した。１時間後、イソブチルクロロホーメート（１ ｍｌ）を更に添加し、撹拌を１時間続けた。その冷懸濁液に過剰量のジアゾメタンの約０．６Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（２５ ｍｌ）を少しずつ添加した。１６時間撹拌した後、その溶液に窒素を０．５時間拡散させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （５０ ｍｌ）に取り、５％ クエン酸水溶液（２×２５ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ ｍｌ）、及び食塩水（２５ ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して１．１４ｇ（６０％）の黄色がかった固形物を得た。
【０３９９】
酢酸４−（（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソブチル）フェニルエステル：
上記からのジアゾメチルケトンを用いて実施例６４のように標記化合物を調製した。
酢酸４−［（Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］フェニルエステル：
上記からのブロモケトン（０．６００ ｇ、１．５０ミリモル）とチオウレア（０．１３５ ｇ、１．８０ミリモル）をＭｅＣＮ （１０ ｍｌ）中室温で１８時間撹拌した。固形物をろ過し、高真空中で乾燥して標記化合物を得た。
【０４００】
実施例７５：
酢酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルエステル：
【０４０１】
【化２１１】
Figure 2004502761
【０４０２】
チオウレアの代わりにチオアセトアミドを用い、ブロモメチルケトンとの縮合に還流条件を用いた以外は実施例７４に記載されたように調製した。それらの条件下に、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を切断した。これにより、粗反応生成物を再保護（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート／５％ ＮａＨＣＯ３／ジオキサン）してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０４０３】
実施例７６：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１６０６０、表１６）：
【０４０４】
【化２１２】
Figure 2004502761
【０４０５】
実施例７４の保護アミノチアゾール誘導体を実施例６９のように４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンと撹拌することにより窒素について脱保護した。得られた塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてＯ−アセチル保護基（ＮａＯＨ）の除去と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる精製後に実施例７５の標記化合物を得た。
【０４０６】
実施例７７：
１−シクロヘキシルフラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］アミド（エントリ１１８７、表１）：
【０４０７】
【化２１３】
Figure 2004502761
【０４０８】
実施例７５のチアゾール誘導体を用いた以外は実施例７６に記載されたように調製した。
【０４０９】
実施例７８：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１２９８、表１）：
【０４１０】
【化２１４】
Figure 2004502761
【０４１１】
炭酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルバモイルエチル）フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例６４からのＮ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ−（Ｓ）−チロシン（５．００ ｇ、１３．１１ミリモル）をＴＨＦ （２０ ｍｌ）に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（５．７０ｍｌ、３２．７ミリモル）、次にイソブチルクロロホーメート（２．５５ｍｌ、１９．６ミリモル）を添加した。４５分後、イソプロパノール（３９．３ｍｌ、７８．６ミリモル）中の２Ｍアンモニアの溶液を添加し、その混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （１００ ｍｌ）に取り、５％ クエン酸水溶液（２×５０ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ ｍｌ）及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム（１５ ｍｌ）に溶解し、激しく撹拌し、Ｅｔ２Ｏ （１５０ ｍｌ）を添加した。その懸濁液を２０分間撹拌してからろ過し、風乾して３．１０ｇ（６２％）の標記化合物を得た。
【０４１２】
炭酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノエチル）フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
上記からのチロシンアミド（２．００ ｇ、５．３ミリモル）をＤＣＭ （２０ ｍｌ）中で懸濁させ、アルゴン下に撹拌し、ＤＭＳＯ（１ ｍｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、塩化オキサル（５５４μｌ、６．３１ミリモル）、次にＤＩＥＡ （２．７５ｍｌ、１５．８ミリモル）を徐々に添加した。その混合液を室温で５時間撹拌し、再び−７８℃に冷却し、塩化オキサル（７５０μｌ）を添加し、その混合液を室温で１８時間撹拌した。それをＤＣＭ （２０ ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （２×２０ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ ｍｌ）及び食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。残留物を１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して６８３ ｍｇ （３６％）の標記化合物を無定形固形物として得た。
炭酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
上で調製したニトリル（０．３３６ ｇ、０．９３ミリモル）をＭｅＯＨ （３ ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７０ ｇ、１．０２ミリモル）、次に重炭酸ナトリウム（０．１５６ ｇ、１．８５ミリモル）を添加した。その混合液をアルゴン下で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （２５ ｍｌ）に溶解し、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて３５３ ｍｇ （９６％）の標記化合物を得た。
【０４１３】
炭酸４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
上で調製したアミドキシム（０．２００ ｇ、０．５１ミリモル）をＴＨＦ （４００μｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（２１６μｌ、１．５３ミリモル）、次にＴＦＡ （３９μｌ、０．５１ミリモル）を添加した。その溶液を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて２３７ ｍｇ （９８％）の標記化合物を得、直接次の工程に用いた。１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１２９８、表１）：
上記からの保護複素環を実施例６４に記載されたように脱保護し、実施例２のカルボン酸を通常の方法でカップリングした。分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例７８の標記化合物を得た。
【０４１４】
実施例７９：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１１７０、表１）：
【０４１５】
【化２１５】
Figure 2004502761
【０４１６】
酢酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルバモイルエチル）フェニルエステル：
アルゴン下に撹拌したピリジン（１０ ｍｌ）中のＢｏｃ−チロシンアミド（０．９６０ ｇ、３．４ミリモル）の溶液に酢酸無水物（８０８μｌ、８．５６ミリモル）を添加した。１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （３０ ｍｌ）に溶解し、５％ クエン酸水溶液（３×２０ ｍｌ）及び食塩水で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて９４９ｍｇ （８６％）の標記化合物を得た。
酢酸４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノエチル）フェニルエステル：
上記からのアミドをＤＣＭ／ＤＭＳＯの４／１混合液に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（６５μｌ、０．７４ミリモル）を滴下し、その溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２５９μｌ、１．８６ミリモル）を添加した。−７８℃で１時間後、その溶液を室温に温め、１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ （４０ ｍｌ）を添加し、その溶液を５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２０ ｍｌ）及び食塩水（２０ ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して１１５ ｍｇ （６１％）の標記化合物を得た。
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（エントリ１１７０、表１）：
実施例７６の手順に従って、上記からのニトリルを実施例２のカルボン酸にカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例７９の標記化合物を得た。
【０４１７】
実施例８０：
（Ｓ）−３−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１４７、表１）：
【０４１８】
【化２１６】
Figure 2004502761
【０４１９】
Ｄ． Ｌ． Ｂｏｇｅｒら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ５２８３）の方法に従って（Ｓ）−３−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）アラニンメチルエステル塩酸塩を調製し、実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。
【０４２０】
実施例８１：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸（エントリ１６０５２、表１６）：
【０４２１】
【化２１７】
Figure 2004502761
【０４２２】
実施例８０のカップリング反応からの分割量を過剰量のナトリウムボロヒドリドで室温において１時間処理した。ＴＦＡで酸性にした後、実施例８１の標記化合物をプレップＨＰＬＣでエピマー（カルビノール中心）の混合物として単離した。
【０４２３】
実施例８２：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロピオン酸（エントリ１１２６、表１）：
【０４２４】
【化２１８】
Figure 2004502761
【０４２５】
（Ｓ）−３−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル：
ＤＭＦ （１５ ｍｌ）中のＤ． Ｌ． Ｂｏｇｅｒら（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ５２８３）の方法に従って調製した（Ｓ）−３−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）アラニンメチルエステル塩酸塩（１．５ ｇ、５．４８ミリモル）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２０ ｇ、５．４８ミリモル）とＤＩＥＡ （１．９１ｍｌ、１０．９６ミリモル）を添加した。その溶液をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。それを０．５Ｎ ＫＨＳＯ４溶液（２００ ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ （２×７５ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて１．８０ ｇ （９７％）の標記化合物を得た。
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロピオン酸メチルエステル：
ベンゼン（４ ｍｌ）中の上記ケトン（０．２５０ ｇ、０．７４ミリモル）の溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．４９６ ｇ、１．４８ミリモル）を添加した。その溶液を５時間還流してから蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して７０ ｍｇ （２６％）の標記化合物を得た。
【０４２６】
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−オキソ−２−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロピオン酸（エントリ１１２６、表１）：
上記からのアミノエステル誘導体をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで脱保護し、実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてけん化後に実施例８２の標記化合物を得た。
【０４２７】
実施例８３：
（Ｅ）−３−［５−（（Ｓ）−２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−メトキシフェニル］アクリル酸（エントリ１６０５１、表１６）：
【０４２８】
【化２１９】
Figure 2004502761
【０４２９】
ＤＭＦ （１ ｍｌ）中のＢｏｃ−３’−ヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル（Ｂ． Ｒｚｅｓｚｏｔａｒｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ７， １２９４−１３０２）（０．２００ ｇ、０．４７ミリモル）の溶液にヨードメタン（３２μｌ、０．５２ミリモル）とＤＩＥＡ （１２５μｌ、０．７１ミリモル）を添加した。その溶液を室温で１６時間撹拌してから、水（１５ ｍｌ）に注入し、生成物をＥｔＯＡｃ （１５ ｍｌ）で抽出した。有機溶液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して１２７ ｍｇ （６２％）の標記化合物を得た。
ＭｅＣＮ （３ ｍｌ）中の上記ヨードチロシン誘導体（０．１１０ ｇ、０．２５ミリモル）を激しく撹拌し、それにアルゴンを２０分間拡散させた。メチルアクリレート（２２５μｌ、２．５０ミリモル）と、ＤＩＥＡ （１３２μｌ、０．７５ミリモル）と、トリ−ｏ−トリルホスフェン（１１ ｍｇ）と、酢酸パラジウム（１１ ｍｇ）を添加した。アルゴンの拡散を５分間続けてから、系を密封し、８０℃で１８時間激しく撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、再びアルゴンを２０分間拡散させ、酢酸パラジウム（２０ ｍｇ）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ ｍｇ）を更に添加し、系を密封し、９０℃で１６時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ （２０ ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ４ （１０ ｍｌ）、５％ 重炭酸ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ）及び食塩水（１０ ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１０２ ｍｇ （１００％）の標記化合物を得た。
上記チロシン断片を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで脱保護し、通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。エステル基のけん化後、実施例８３の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４３０】
実施例８４：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸（エントリ１６０５７、表１６）：
【０４３１】
【化２２０】
Figure 2004502761
【０４３２】
メトキシエタノール（５００μｌ）中のＬ−３−シアノフェニルアラニン（０．１５０ ｇ、０．７９ミリモル）と塩化リチウム（０．０６０ ｇ、１．４３ミリモル）とアジドナトリウム（０．０６７ ｇ、１．０３ミリモル）の懸濁液を１２５℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて３７０ ｍｇの粗３−テトラゾリル−Ｌ−フェニルアラニンを得た。
上で調製した粗テトラゾールをＭｅＯＨ （２０ ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４ ｍｌ）を添加し、その溶液を３時間還流した。その溶液を蒸発乾固して３０７ ｍｇの粗メチルエステル塩酸塩を得た。
上記からのメチルエステルを実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてけん化と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる精製後に実施例８４の標記化合物を得た。
【０４３３】
実施例８５：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−［４−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸（エントリ１６０５６、表１６）：
【０４３４】
【化２２１】
Figure 2004502761
【０４３５】
ＤＭＦ （２ ｍｌ）中のＢｏｃ−３’−ヨード−Ｌ−チロチンメチルエステル（Ｂ． Ｒｚｅｓｚｏｔａｒｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ７， １２９４−１３０２）（０．３００ ｇ、０．７１ミリモル）の溶液にＤＩＥＡ （２５０μｌ、１．４３ミリモル）、及び酢酸無水物（８０μｌ、０．８５ミリモル）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌してから、１Ｍ ＫＨＳＯ４ （４０ ｍｌ）溶液に注入した。その混合液をＥｔＯＡｃ （２０ ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を５％ 重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去してアセチル化チロシン誘導体（３３０ ｍｇ、＞１００％）を得た。
トルエン（５ ｍｌ）中の上記アセチル化ヨードチロシン誘導体（０．１２０ ｇ、０．２６ミリモル）の溶液を激しく撹拌し、アルゴンを３０分間流した。次に、２−ベンジルオキシメチル−５−（トリブチルスタニル）テトラゾール（Ｂ． Ｃ． Ｂｏｏｋｓｅｒ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１， ２８０５）（０．１４９ ｇ、０．３１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５ ｍｇ、０．０１３ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（５ ｍｇ、０．０２６ミリモル）を添加した。系を密封し、１１０℃で１８時間加熱した。その混合液を室温に冷却し、１５％ ＫＦ水溶液（２ ｍｌ）を添加し、その混合液を４５分間激しく撹拌した。それをセライトでろ過し、ケークをＥｔＯＡｃ（４×２０ ｍｌ）で洗浄した。ろ液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して５４ ｍｇ （４０％）の保護３−テトラゾリルチロシン誘導体を得た。
【０４３６】
上で調製したテトラゾール誘導体をＭｅＯＨ （８ ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ （５０ ｍｇ）を添加した。その混合液を１気圧の水素ガス下で１６時間撹拌した。その懸濁液をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ （２０ ｍｌ）に再溶解した。それを０．３４ ＭＰａ （５０ ｐｓｉ）において酢酸パラジウム（１００ ｍｇ）でパーシェーカーにより１８時間水素添加した。セライトによるろ過、洗浄及びろ液の蒸発後、３２ ｍｇ （９３％）の脱保護タトラゾール誘導体を得た。
上記からのＮ−Ｂｏｃ誘導体を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで脱保護し、通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。エステル基をけん化により除去した後、実施例８５の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより単離した。
【０４３７】
実施例８６：
炭酸３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４３８】
【化２２２】
Figure 2004502761
【０４３９】
（Ｓ）−５−ヒドロキシトリプトファンをＶ． Ｆ． Ｐｏｚｄｎｅｖ， Ｃｈｅｍ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） １９８２， １８（１）， １２５）の方法でビス−Ｂｏｃ誘導体に変換し、遊離カルボン酸として単離した。この物質（１．０３７７ ｇ、２．４７ミリモル）をＴＨＦ （５ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．６４５ ｍｌ、３．７ミリモル）を添加し、その混合液を氷で冷却した。イソブチルクロロホーメート（０．３８４ ｍｌ、２．９６ミリモル）を添加し、その混合液を０〜５℃で１８時間撹拌した。次にＥｔ２Ｏ （０．６ Ｍ、１ ５ｍｌ）中の過剰量のジアゾメタンを添加し、その混合液を１時間撹拌した。ジアゾメタン（１０ ｍｌ）をもう１部添加し、４０分後に反応液をＥｔ２Ｏ（７５ ｍｌ）で希釈した。その溶液を１０％ クエン酸水溶液（２５ ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジアゾメチルケトンを黄色泡状物として得た（０．７８３ ｇ）。
上記からのジアゾメチルケトンをＥｔＯＡｃ （１０ｍｌ）に溶解し、その溶液を−３０℃に冷却した。ＡｃＯＨ中のＨＢｒの溶液（４８％ ｗ／ｗ、０．３８４ｍｌ）を６０分かけて滴下した。その冷反応混合液をＥｔ２Ｏ （１００ｍｌ）で希釈し、１０％ クエン酸水溶液（２×２５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をヘキサンで共蒸発させてブロモメチルケトンを白色泡状物（０．８７０ ｇ）を得た。上記からのブロモメチルエチルケトンとＮ−メチルチオウレアとを実施例６３に記載されたように反応させた。
【０４４０】
実施例８７：
炭酸３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４４１】
【化２２３】
Figure 2004502761
【０４４２】
実施例８６のブロモメチルケトンとＮ，Ｎ−ジメチルチオウレアとを実施例６４に記載されたように反応させた。
【０４４３】
実施例８８：
炭酸３−［（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４４４】
【化２２４】
Figure 2004502761
【０４４５】
実施例８６のブロモメチルケトンとＮ−アセチル−２−チオウレアとを実施例６３に記載されたように反応させた。
【０４４６】
実施例８９：
炭酸３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−チアゾール−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４４７】
【化２２５】
Figure 2004502761
【０４４８】
実施例８６のブロモメチルケトンをチアゾール複素環に実施例６８に記載されたように変換した。
【０４４９】
実施例９０：
炭酸３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４５０】
【化２２６】
Figure 2004502761
【０４５１】
実施例８６のブロモメチルケトン（０．４２３ ｇ、０．８５ミリモル）をチオアセトアミド（０．１２８ ｇ、１．７０ミリモル）とＭｅＣＮ （５ ｍｌ）中室温で１８時間反応させた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＳＯ （１．５ ｍｌ）に溶解した。その溶液を水（１５ ｍｌ）とＤＩＥＡ （０．２ ｍｌ）の混合液に撹拌しながら滴下した。沈殿が生じ、それをろ過で集め、水洗し、乾燥して実施例９０の標記化合物を得た（０．３８３ ｇ）。
【０４５２】
実施例９１：
炭酸３−［（Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル］−１Ｈ−インドール−５−イルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４５３】
【化２２７】
Figure 2004502761
【０４５４】
チオアセトアミドの代わりにチオウレアを用いた以外は実施例９０に記載されたように調製した。
【０４５５】
実施例９２：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］アミド（エントリ１４００１、表１４）：
【０４５６】
【化２２８】
Figure 2004502761
【０４５７】
実施例９０のビス−Ｂｏｃチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。実施例９２の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４５８】
実施例９３：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１４００２、表１４）：
【０４５９】
【化２２９】
Figure 2004502761
【０４６０】
実施例９１のビス−Ｂｏｃアミノチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。実施例９３の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４６１】
実施例９４：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］アミド（エントリ１４００４、表１４）：
【０４６２】
【化２３０】
Figure 2004502761
【０４６３】
実施例８６のビス−Ｂｏｃアミノチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。実施例９３の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４６４】
実施例９５：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３００５、表１４）：
【０４６５】
【化２３１】
Figure 2004502761
【０４６６】
実施例８７のビス−Ｂｏｃアミノチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。実施例９４の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４６７】
実施例９６：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１４００６、表１４）：
【０４６８】
【化２３２】
Figure 2004502761
実施例８８のビス−Ｂｏｃアミノチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。実施例９６の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４６９】
実施例９７：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−チアゾール−４−イルエチル］アミド（エントリ１４００７、表１４）：
【０４７０】
【化２３３】
Figure 2004502761
【０４７１】
実施例８９のビス−Ｂｏｃチアゾール断片を、４ Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて脱保護し、得られた塩酸塩を通常の方法で実施例２のカルボン酸にカップリングした。．　実施例９７の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４７２】
実施例９８：
［４−（（Ｓ）−４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソブチル）フェノキシ］酢酸メチルエステル：
【０４７３】
【化２３４】
Figure 2004502761
【０４７４】
チロシンベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（５．０５ ｇ、１１．４ミリモル）を、ＤＩＥＡ （２．１８ ｍｌ、１２．５ミリモル）を含有するＴＨＦ （５０ ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９８ ｇ、１３．７ミリモル）を一度に添加した。その反応液を室温で１．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ （１５０ ｍｌ）に溶解した。その溶液を水（２５ ｍｌ）、５％クエン酸（２５ ｍｌ）及び５％ ＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトン（１００ ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（４．８３ ｇ、１４．８ミリモル）とメチルブロモアセテート（１．３ ｍｌ、１３．７ミリモル）を添加し、不均質混合液を室温で一晩撹拌した。固形分をろ過で除去し（洗液としてアセトン）、ろ液を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ （１５０ ｍｌ）に溶解し、水（２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、その溶液を濃縮し、残留物を溶離剤として２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。完全に保護されたチロシン誘導体を無色の油状物（３．６１ ｇ）として得た。
上記からのベンジルエステル（３．６０ ｇ、８．１ミリモル）をＥｔＯＡｃ （２５ ｍｌ）に溶解し、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ （３５０ ｍｇ）により２．５時間水素添加した（１気圧のＨ２ガス）。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去して遊離酸誘導体を無色の油状物（３．１９ ｇ）として得た。
【０４７５】
上記からのチロシン誘導体（１．２０ ｇ、３．４ミリモル）をＴＨＦ （１５ ｍｌ）に溶解し、その溶液を−２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．４５ ｍｌ、４．１ミリモル）、次にイソブチルクロロホーメート（０．４８ ｍｌ、３．７４ミリモル）を添加した。その混合液を−２０℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中のジアゾメタン（０．６ Ｍ、過剰量）を添加し、その溶液を室温で３０分間撹拌した。もう１部のジアゾメタンを添加し、撹拌を更に３０分間続けた（ＴＬＣとＨＰＬＣにより完結）。その反応混合液をＥｔ２Ｏ （１００ ｍｌ）で希釈し、その溶液を水（２×２５ ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で順次洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して所望のジアゾ メチルケトンを黄色油状物（１．２６ ｇ）として得た。
上記からのジアゾメチルケトン（１．１０ ｇ、３．４ミリモル）をＥｔＯＡｃ （１０ ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ＡｃＯＨ中のＨＢｒの溶液（４８％ ｗ／ｗ、０．４４ ｍｌ、３．４ミリモル）、を５分かけて滴下し、次にもう１部を滴下した。１０分間撹拌した後、反応混合液をＥｔ２Ｏ （１５０ ｍｌ）で希釈し、水（２５ ｍｌ）、１０％ クエン酸（２５ ｍｌ）及び５％ ＮａＨＣＯ３ （２×２５ ｍｌ）を順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧下で蒸発させて所望のブロモメチルケトンを薄黄色の固形物（１．１４ ｇ）として得た。
【０４７６】
実施例９９：
｛４−［（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸（エントリ１１３１、表１、Ｒ ＝ ＣＨ３）：
【０４７７】
【化２３５】
Figure 2004502761
【０４７８】
実施例９０の手順に従って、実施例９８のブロモケトンとチオアセトアミドとを反応させた。Ｂｏｃ保護基（必要な場合に）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで除去した後、アミン塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。次にエステル保護基をけん化（ＮａＯＨ）により除去し、最終生成物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０４７９】
実施例１００：
［４−（（Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸（エントリ１９００２、表１９、Ｒ ＝ ＮＨ２ ／実施例９９）：
チオアセトアミドをチオウレアに置き換えた以外は実施例９９の手順に従って実施例１００の標記化合物を得た。
【０４８０】
実施例１０１：
｛４−［（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−２−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸（エントリ１１３３、表１、Ｒ ＝ ＮＨｉＰｒ／実施例９９）：
チオアセトアミドをＮ−イソプロピル−２−チオウレアに置き換えた以外は実施例９９の手順に従って実施例１０１の標記化合物を得た。
【０４８１】
実施例１０２：
［４−（（Ｓ）−２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）フェノキシ］酢酸（エントリ１１３４、表１、Ｒ ＝ ＮＨＡｃ／実施例９９）：
チオアセトアミドをＮ−アセチル−２−チオウレアに置き換えた以外は実施例９９の手順に従って実施例１０２の標記化合物を得た。
【０４８２】
実施例１０３：
｛４−［（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−２−（２−メチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸（エントリ１１４０、表１、Ｒ ＝ ＮＨＭｅ／実施例９９）：
チオアセトアミドをＮ−メチル−２−チオウレアに置き換えた以外は実施例９９の手順に従って実施例１０３の標記化合物を得た。
【０４８３】
実施例１０４：
｛４−［（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−２−（２−ｄｉメチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸（エントリ１１４１、表１、Ｒ ＝ Ｎ（ＣＨ３）２／実施例９９）：
チオアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチル−２−ｔチオウレアに置き換えた以外は実施例９９の手順に従って実施例１０４の標記化合物を得た。
【０４８４】
実施例１０５：
［４−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−２−チアゾール−４−イルエチル）フェノキシ］酢酸（エントリ１１５０、表１、Ｒ ＝ Ｈ／実施例９９）：
実施例６８の手順に従って実施例１０４の標記化合物を得た。
【０４８５】
実施例１０６：
阻害剤（式中、Ｘ ＝ ＣＨ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ、ｎ ＝ ０）の固相合成：
【０４８６】
【化２３６】
Figure 2004502761
【０４８７】
１００ ｍｌの無水ＤＣＭ中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１２モル、２２．２ ｇ）の溶液に無水ＤＭＦを１０滴添加した。この溶液に塩化オキサリル（０．１４４モル、１２．６ ｍｌ）を６０分かけて滴下した。添加中に固形物が徐々に溶解して黄色溶液を生じた。その混合液を更に４時間撹拌し、溶媒を除去して黄色油状物を得た。この油状物を真空中で蒸留（１１０℃、１．５ ｍｍ Ｈｇ）して４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドを薄黄色の液体（２２．０ ｇ、収率９０％）として得た。
固相シンセサイザー（アドバンスド ケムテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ） ＡＣＴ ９０）により、ワング樹脂（ノバ バイオケム（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ）、配合量： １．２ミリモル／ｇ、２０ミリモル、１６．７ ｇ）をＤＣＭ （１００ ｍｌ）で２回、ｉ−ＰｒＯＨ （１００ ｍｌ）で２回洗浄し、高真空中Ｐ２Ｏ５．により一晩乾燥した。 翌日樹脂を無水ＤＣＭ （２×１００ ｍｌ）で洗浄し、無水ＤＣＭ （１００ ｍｌ）に懸濁させた。その懸濁液にＤＩＥＡ （３０ミリモル、５．２ ｍｌ）、次に １０ ｍｌの無水ＤＣＭに溶解した４−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（２２ミリモル、４．４８ ｇ）の溶液を添加した。そのスラリーを３時間振盪し、溶液を除去し、樹脂を１００ ｍｌずつの無水ＤＣＭで２回洗浄した。その樹脂を無水ＤＣＭ （１００ ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ （３０ミリモル、５．２ ｍｌ）、次に酢酸無水物（２４ミリモル、２．３ ｍｌ）で処理した。２時間振盪した後、その溶液を排除し、樹脂をＤＣＭ （２×１００ ｍｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ （２×１００ ｍｌ）、ＤＣＭ （２×１００ ｍｌ）、最後にｉ−ＰｒＯＨ （３×１００ ｍｌ）で連続して洗浄した。樹脂を高真空中で一晩乾燥した。取り込みレベルを計算するために樹脂（４５．９ ｍｇ）をＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン（１．５ ｍｌ）の１：１混合液で１時間処理した。樹脂をろ過し、１，２−ジクロロエタン（１．５ ｍｌ）で２回洗浄した。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を黄色の固形物（６．３ ｍｇ、０．０３３ミリモル）として得た。回収した化合物に基づいて配合量は０．７４ミリモル／ｇであるとした。
９６ウェル反応ブロックを用いて固相シンセザイザー（ＡＣＴ ４９６、アドバンスド バイオケム製）により行った。
【０４８８】
【化２３７】
Figure 2004502761
【０４８９】
アミン付加：
各ウェルを上記からの安息香酸樹脂（０．０３ミリモル、４０ ｍｇ）で充填し、ＤＭＦ （３×１．２ ｍｌ）とＤＭＳＯ （２×１．２ ｍｌ）で洗浄した。各ウェルにＤＭＳＯ （５３０μｌ）と１ ＭアミンＲ２−ＮＨ２ （６００μｌ、０．６ミリモル）溶液とＤＩＥＡ （０．４ミリモル、７０μｌ）を添加した。樹脂を室温で１５時間振盪し、溶媒を排除した。樹脂を１．２ ｍｌずつのＤＭＦ （３×）、ＭｅＯＨ （３×）、及びＤＭＦ （４×）でうまく洗浄した。
ニトロ基の還元：
その樹脂をＤＭＦ （６００μｌ）に懸濁し、１ Ｍ ＳｎＣｌ２・２ Ｈ２Ｏ溶液（６００μｌ、０．６ミリモル）と２５時間振盪した。溶媒を排除し、樹脂を１．２ ｍｌずつの１：１ ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ （４×）、ＤＭＦ （４×）、ＭｅＯＨ （４×）及びＮＭＰ （４×）で順次洗浄した。
ベンズイミダゾール環の形成：
各樹脂をＤＭＦ （２００μｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ中のアルデヒドの１ Ｍ溶液（０．２０ミリモル、２００μｌ）、次にＮＭＰ中のクロラニルの０．２５ Ｍ溶液（０．２０ミリモル、８００μｌ）を添加した。樹脂を１８時間振盪し、液体を排除し、樹脂を１．２ ｍｌずつのＮＭＰ （３×）、１ Ｍ ＤＩＥＡ／ＮＭＰ （２×）、ＮＭＰ （３×）、ＭｅＯＨ （３×）及びＤＣＭ （４×）で順次洗浄した。樹脂を乾燥するために反応ブロックを真空チャンバ内に３０分間入れた。
樹脂からの切断：
各ウェルに１．０ ｍｌの１：１ ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタンの溶液を添加し、樹脂を１時間振盪した。ウェルの液体を排除し、樹脂を１．０ ｍｌの切断溶液で１回洗浄した。揮発分を真空遠心機で蒸発させてベンズイミダゾール ５−カルボン酸（式中、Ｘ ＝ ＣＨ、Ｙ ＝ Ｏ、Ｚ ＝ ＯＨ及びｎ ＝ ０）を得た。
【０４９０】
実施例１０７：
（エントリ２１１０、２１１１、２１１２、２１１４−２１１７、２１２０−２１２３、２１２５−２１２８、２１３９−２１４３、表２）：
【０４９１】
【化２３８】
Figure 2004502761
【０４９２】
固相シンセサイザー（ＡＣＴ ４９６、アドバンスド バイオケム製）により９６ウェル反応ブロックを用いて次の工程を行った。
出発ジアミン樹脂を実施例１０６に記載されたように調製した。各ウェルを樹脂（０．０２０３ミリモル、３５ ｍｇ）で充填し、ＤＭＦ （３×１．２ ｍｌ）で洗浄した。各ウェルにＤＭＦ中の ０．５ Ｍ ＤＩＥＡ溶液（２００μｌ、０．１ミリモル）と、ＤＭＳＯ溶液中の０．２ Ｍ酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈ溶液（５００μｌ、０．１ミリモル）と、ＤＭＦ中の０．２ Ｍ ＨＡＴＵ溶液（５００ μｌ、０．１ミリモル）を添加した。樹脂を室温で６時間振盪し、溶媒を排除した。新しい試薬と更に６時間カップリングを繰り返した。樹脂を１．２ｍｌずつのＤＭＦ （３×）、ＭｅＯＨ （３×）及びＤＣＭ （３×）で巧く洗浄した。
樹脂からの切断：
各ウェルに１．０ ｍｌの３０％ ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン溶液を添加し、樹脂を１．５時間振盪した。ウェルの液体を流し、樹脂を２ ｍｌの１，２−ジクロロエタンで１回洗浄した。１，２−ジクロロエタン中１０％ ＴＦＡを含有する得られたろ液を８０℃で１３時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥した。このようにして得られた粗ベンズイミダゾール５−カルボン酸誘導体を、通常の方法で５−（Ｓ）−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩でカップリングし、けん化し、精製した。
【０４９３】
実施例１０８：
（エントリ１１５７−１１６９、１１７８、１１７９、１２３６−１２３９、表１）：
【０４９４】
【化２３９】
Figure 2004502761
【０４９５】
注 １： 化合物エントリ１１５７、１１５８、１２３６、１２３７、１２３８及び１２３９の場合には、γ−アミノブチリル断片とのカップリングを省略した。
注 ２： 化合物エントリ１１５９及び１１７８の場合には、アミノ酸断片をブロモワング樹脂に直接カップリングし、前者の場合には、Ｆｍｏｃ−ｄ、ｌ−アラニンを用いた。
注 ３： 化合物エントリ１２３６、１２３７、１２３８、及び１２３９の場合には、ニトロ酸をＪ． Ｎｉｅｌｓｅｎ ＆ Ｌ． Ｏ． ＬｙｎｇｓφのＭＳＮＴ法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７， ８４３９）を用いて標準ワング樹脂にカップリングした。
固相シンセサイザー（ＡＣＴ ４９６、アドバンスド バイオケム製）により９６ウェル反応ブロックを用いて次の工程を行った。
樹脂に対する固定：
各ウェルをブロモワング樹脂（０．０４４ミリモル、４０ ｍｇ）で充填し、ＤＭＦ （３×１．２ ｍｌ）で洗浄した。各ウェルにＤＭＦ （２００μｌ）と、ＤＭＦ中の１ Ｍ ＤＩＥＡ溶液（３００μｌ、０．３ミリモル）と、５００μｌのＤＭＦに溶解したニトロ誘導体（０．１７６ミリモル）の各々を添加した。樹脂を室温で１５時間振盪し、溶媒を排除した。樹脂を１．２ ｍｌずつのＤＭＦ （３×）、ＭｅＯＨ （３×）、及びＤＭＦ （３×）で順次洗浄した。
【０４９６】
ニトロ基の還元及びＦｍｏｃ−β−アミノ酪酸のカップリング：
ニロト基を塩化スズ（ＩＩ）（１．２ ｍｌの０．５ Ｍ ＤＭＦ溶液、０．６ミリモル）を用いて２４時間対応するアニリンに還元し、引き続きＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＭＦで洗浄した（３×１．２ ｍｌ）。その樹脂をＤＭＦ （２００μｌ）に懸濁し、ＤＭＦ中の０．５ Ｍ ＤＩＥＡ溶液（３００μｌ、０．１５ミリモル）と、０．１３ Ｍ Ｆｍｏｃ−ｄ，ｌ−β−アミノ酪酸溶液（５００μｌ、０．０６６ミリモル）とＤＭＦ中の０．１３ Ｍ ＴＢＴＵ溶液（５００μｌ、０．０６６ミリモル）で処理した。６０℃で５時間振盪した後、若干の樹脂ビーズの切断により示されるように反応がいくつか完了しなかったので、新しい試薬を添加し、カップリング剤としてＨＡＴＵを用いた第２カップリングを室温で１８時間行った。
コアベンズイミダゾールのカップリング及び樹脂からの切断：
Ｆｍｏｃ基を２０％ ピペリジン／ＤＭＦ （２０分間）で切断し、洗浄後、コアベンズイミダゾールをカップリング剤としてＴＢＴＵを用いて実施例２のカルボン酸にカップリングした（室温、１８時間）。
樹脂の切断：
各ウェルに１．０ ｍｌの５０％ ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン溶液を添加し、樹脂を１時間振盪した。ウェルの液体を流し、樹脂を１ ｍｌの５０％ ＴＦＡ／１，２−ＤＣＥ溶液で１回洗浄した。揮発分を真空中で除去し、化合物をセミプレップ逆相クロマトグラフィーで精製した。
【０４９７】
実施例１０９：
（エントリ１１８０−１１８５、表１）：
【０４９８】
【化２４０】
Figure 2004502761
【０４９９】
モノ−Ｂｏｃジアミン１−６を対応するジアミノ化合物から文献の手順（Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ， Ｅ．； Ｍｅｒｌｏｓ， Ｍ．； Ｇｉｒａｌ， Ｍ．； Ｂａｌｓａ， Ｄ．； Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｆａｎｅｌｌ， Ｊ．； Ｆｏｒｎ， Ｊ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， ４８７を参照）に従って合成した。３−アミノピリジンを０．３１ ＭＰａ （４５ ｐｓｉ）のＨ２で５％ ｗ／ｗ Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３により９日間水素添加することにより３−アミノピペリジンを調製した。モノ保護ジアミノ化合物の実施例２のカルボン酸へのカップリングをＨＡＴＵを用いて行った。カルバメート保護基（ＴＦＡ）を除去した後、実施例１０９の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで単離した。
【０５００】
実施例１１０：
（エントリ１１９１−１２０４、１２０５−１２０９、１２１０、１２１１−１２２７、１２６１−１２７４及び１２７５−１２９２、表１）
固相シンセサイザー（ＡＣＴ ４９６、アドバンスド バイオケム製）により９６ウェル反応ブロックを用いて次の工程を行った。
【０５０１】
【化２４１】
Figure 2004502761
【０５０２】
無水物及びイソシアネートとの反応：
反応ブロックの各ウェルに０．５ ｍｌのＤＭＦ、次にＤＭＦ中の実施例１０９からの適切なアミンの０．０６ Ｍ溶液（０．５ ｍｌ、０．０３ミリモル）を添加した。無水物添加の場合には、ＤＩＥＡをウェルに添加した（８．７μｌ、０．０５ミリモル）。イソシアネート又は無水物を適切なウェルにＤＭＦ中の０．４５ Ｍ溶液（０．１０ ｍｌ、０．０４５ミリモル）として添加した。
無水物添加： ５時間振盪した後、１ Ｍ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液を添加し（０．１０ ｍｌ、０．０１ミリモル）、その混合液を１４時間振盪した。
イソシアネート添加 ： その混合液を１９時間振盪した。
処理： すべてのウェルにＡｃＯＨ （１１μｌ、０．２ミリモル）を添加し、５分間振盪した後、０．０６％ ＴＦＡを含有する水−ＭｅＣＮ勾配を用いた半分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ （２０ｍｍ×５０ ｍｍ ＹＭＣカラム、５μｍ、１２０Ａ） で順次精製した。
【０５０３】
アルデヒドとの反応：
反応ブロックの各ウェルに０．２ ｍｌのトリメチルオルトホーメート、次にトリメチルオルトホーメートに溶解した実施例１０９からの適切なアミンの各々の０．３４５ Ｍ溶液（０．３０ ｍｌ、０．１１５ミリモル）を添加した。アルデヒドの各々をトリメチルオルトホーメートの１％ ＡｃＯＨ溶液に溶解して１．１５ Ｍ溶液にした。各アルデヒド溶液を適切なウェル（０．１０ ｍｌ、０．１１５ミリモル） に添加し、その溶液を３０分間振盪した。次にトリメチルオルトホーメート中のナトリウムシアノボロヒドリドの０．５７ Ｍ溶液を各ウェル（０．１０ ｍｌ、０．０５７ミリモル）に溶解し、その混合液を３時間振盪した後、０．１ Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した（０．１０ ｍｌ、０．０１０ミリモル）。５分間振盪した後、その溶液を８ ｍｌのバイアルにろ過し、ウェルを１ ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物を半分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製するためにＤＭＳＯに溶解した。
【０５０４】
実施例１１１：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝アミド（エントリ１６０５９、表１６）：
【０５０５】
【化２４２】
Figure 2004502761
【０５０６】
４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．５００ ｇ、２．６３ミリモル）をＤＭＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、アジドナトリウム（０．３４２ ｇ、５． ２６ミリモル）を添加した。その混合液をアルゴンガスでパージし、封管中で１００〜１２０℃で１８時間、次に室温で４８時間加熱した。ＨＣｌ （１Ｍ、５ ｍｌ）を添加し、その混合液を真空中で蒸発乾固した。ＭｅＯＨ （２５ ｍｌ）、次に塩化チオニル（１ ｍｌ、１３．７ミリモル）を添加し、その混合液を３時間還流した。室温に冷却した後、その溶液をろ過して不溶物質を除去し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をＭｅＣＮ （２０ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （２．７４ ｍｌ、１５．８ミリモル）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１５ ｇ、５．２６ミリモル）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６ ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、その反応液をＡｃＯＨ （３．５ ｍｌ）で急冷した。水（５０ ｍｌ）で希釈した後、その生成物をＥｔＯＡｃ （２×５０ ｍｌ）に抽出し、食塩水（２５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させた後、所望のテトラゾール誘導体を黄褐色の固形物（０．７７５ ｇ）として得た。
【０５０７】
上記からのテトラゾール化合物（０．７５２ ｇ、２．１６ミリモル）をＴＨＦ （２０ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （０．７５ ｍｌ、４．３ミリモル）とトリフェニルクロロメタン（塩化トリチル、０．６０４ ｇ、２．１６ミリモル）を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌してから１ Ｎ ＮａＯＨ （１３ ｍｌ、１３ミリモル）で急冷した。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を氷に冷却し、１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３−４に酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃ （５０ ｍｌ）に抽出し、食塩水で洗浄し、その溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて黄色残留物を得、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルパッドを通過させることにより精製した。その生成物をＴＢＭＥ （５ ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１０ ｍｌ）を添加した。沈殿した物質をろ過で集め、乾燥して所望の４−テトラゾリル−Ｌ−フェニルアラニン遊離酸を白色固形物（０．７８４ ｇ）として得た。
上記からの遊離カルボン酸（０．２７８ ｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、その溶液を−３０℃に冷却した。ＤＩＥＡ （１０５μｌ、０．６ミリモル）、次にイソブチルクロロホーメート（７２μｌ、 ０．５５ミリモル）を添加した。その混合液を３０分間撹拌し、過剰量のジアゾメタン（０．６ Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、５ ｍｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍｌ）を添加し、その混合液を１０％ クエン酸（２５ ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、その溶液を濃縮してジアゾメチルケトンを黄色の泡状物（０．３００ ｇ）として得た。
【０５０８】
上記からのジアゾメチルケトン（０．３００ ｇ、０．５ミリモル）をＥｔＯＡｃ （３ ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ溶液（４８％ ｗ／ｗ、１００ μｌ）を滴下し、その反応混合液を５分間撹拌した。その反応液を室温に温め、揮発分を窒素流の下で除去した。残留物をＭｅＣＮ （５ ｍｌ）に溶解し、チオウレア（０．０７５ ｇ、１．０ミリモル）を添加した。６０℃で４５分間撹拌した後、その反応混合液を冷却し、溶媒を窒素流の下で除去した。水（０．５ ｍｌ）、次にジオキサン中４ Ｎ ＨＣｌ （５ ｍｌ）を添加し、その混合液を３０分間撹拌した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、１ Ｎ ＨＣｌ （１０ ｍｌ）を添加した。水相をエーテル（３×１０ ｍｌ）で洗浄し、凍結乾燥して褐色泡状物を得た。その物質をＭｅＯＨで１回、次にＭｅＣＮで共蒸発させて薄黄色の固形物（０．１５０ ｇ）を得た。
上記からの塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例１１１の標記化合物を得た。
【０５０９】
実施例１１２：
（Ｓ）−３−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酪酸（エントリ１６０６１、表１６）：
【０５１０】
【化２４３】
Figure 2004502761
【０５１１】
実施例１１１のジアゾメチルケトン（０．１００ ｇ、０．１７ミリモル）をＴＨＦ （０．２ ｍｌ）とＭｅＯＨ （０．３ ｍｌ）の混合液に溶解した。トリエチルアミン中の安息香酸銀の溶液（１００ ｍｇ／ｍｌ、０．１ ｍｌ）を徐々に添加し、激しくガスが発生した。１分後、反応混合液が褐色になった。それをエーテル（２ ｍｌ）で希釈し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．２ ｍｌ）を添加した。沈殿が生じ、それをろ過（洗液としてエーテ）で除去し、ろ液を蒸発乾固した。それをジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ （０．５ ｍｌ）と１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ （１０ ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ （１０ ｍｌ）を添加し、水相を凍結乾燥して黄色残留物（０．０７８ ｇ）を得た。
上記からのアミン塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化し、分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して実施例１１２の標記化合物を得た。
【０５１２】
実施例１１３：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３００２、表１３）：
【０５１３】
【化２４４】
Figure 2004502761
【０５１４】
５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（６．４７ ｇ、２３．９ミリモル）をＤＣＭ （１５０ ｍｌ）に懸濁し、その懸濁液を氷浴中で冷却した。ＤＩＥＡ （４．１７ ｍｌ、２３．９ミリモル）、次にＤＣＭ （５ ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．２２ ｇ、２３．９ミリモル）を添加した。その混合液を室温で３時間撹拌した後、ＤＩＥＡ （０．７５ ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０ ｇ）を添加した。室温でもう１時間撹拌した後、その溶液を５％ クエン酸（４×５０ ｍｌ）及び食塩水（２×５０ ｍｌ）で洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して濃いベージュ色の固形物を得た。粗物質をヘキサン中５％ Ｅｔ２Ｏ （７５ ｍｌ）で摩砕し、ろ過し、乾燥して所望のカルバメートエステル（７．８１ ｇ）を得た。
上記からのカルバメート（１．０３７ ｇ、３．１ミリモル）をＤＭＦ （１０ ｍｌ）に溶解した。イミダゾール（０．４２２ ｇ、６．２ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．８４７ ｍｌ、３．２６ミリモル）を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。水（５０ ｍｌ）を添加し、その混合液をＥｔ２Ｏ （２×５０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を１０％ クエン酸（２５ ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３ （２５ ｍｌ）及び食塩水（２５ ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて完全に保護された５−ヒドロキシトリプトファン誘導体を白色泡状物（１．７３８ ｇ）として得た。
【０５１５】
上記からの保護トリプトファン誘導体（０．５７３ ｇ、１．００ミリモル）をＤＭＦ （３ ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷で冷却した。水素化ナトリウム（６０％ 油状分散液、０．０４８ ｇ、１． ２ミリモル）を添加し、その混合液を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０９３ ｍｌ、１．５ミリモル）を添加し、更に１時間撹拌を続けた。その反応液を１０％ クエン酸（２ ｍｌ）と水（２５ ｍｌ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望のＮ−メチルトリプトファン誘導体（０．２８４ｇ）を得た。
上記からのＮ−メチルトリプトファン誘導体（０．７１１ ｇ、１．２１ミリモル）をＭｅＯＨ （１０ ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．６ ｍｌ）を滴下した。その混合液を６０℃に３時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＴＢＭＥ （２５ ｍｌ）で摩砕した。沈殿した白色固形物を集め、ＴＢＭＥで洗浄し、乾燥してＮ−メチル−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．３３９ ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４９ （ＭＨ＋）．
上記からのメチルエステル塩酸塩（０．１７０ ｇ、０．６ミリモル）を濃アンモニア水 （１５ ｍｌ）に懸濁させ、その固形物液を室温で一晩撹拌した。次に揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨ （３〜４ ｍｌ）とＥｔ２Ｏ （１５ ｍｌ）で摩砕した。そのアミド誘導体を褐色固形物（０．１３６ ｇ）として得た。
上記からのトリプトファンアミド誘導体を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてＨＰＬＣで精製した後に実施例１１３の標記化合物を得た。
【０５１６】
実施例１１４：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（エントリ１１０２８、表１１）：
【０５１７】
【化２４５】
Figure 2004502761
【０５１８】
Ｎ−メチル−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩（実施例１１３）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングしてＨＰＬＣで精製した後に実施例１１４の標記化合物を得た。
【０５１９】
実施例１１５：
（Ｓ）−３−［５−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸メチルエステル（エントリ１１０２９、表１１）：
【０５２０】
【化２４６】
Figure 2004502761
【０５２１】
実施例１１４の標記化合物（０．０９７ ｇ、０．１８ミリモル）をアセトン（１．５ ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１７５ ｇ、０．５４ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレート（０．０８０ ｇ、０．３６ミリモル）を添加し、その混合液を６０℃で一晩封管中で撹拌した。その反応混合液を水（１０ ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ （５０ ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残留物を溶離剤として６０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製した。精製したジエステルをＤＣＭ （０．５ ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ （０．５ ｍｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、 揮発分を窒素流下で除去し、残留物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して実施例１１５の標記化合物を得た。
【０５２２】
実施例１１６：
（Ｓ）−３−［５−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１０３０、表１１）：
【０５２３】
【化２４７】
Figure 2004502761
【０５２４】
実施例１１５の標記化合物（６ ｍｇ）をＤＭＳＯ （０．４ ｍｌ）に溶解し、２．５Ｎ ＮａＯＨ （０．２ ｍｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合液をＴＦＡ （０．１ ｍｌ）で酸性にし、実施例１１６の生成物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで直接単離した。
【０５２５】
実施例１１７：
２−［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（エントリ１１７６、表１）：
【０５２６】
【化２４８】
Figure 2004502761
【０５２７】
実施例１１５に記載された手順に従って、実施例１１３の標記化合物をｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートでアルキル化し、保護記載を除去して分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例１１７の標記化合物を得た。
【０５２８】
実施例１１８：
［３−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］酢酸（エントリ１３００３、表１３）：
【０５２９】
【化２４９】
Figure 2004502761
【０５３０】
実施例１１７に記載された手順に従って、実施例１１３の標記化合物をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化し、保護基を除去して分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例１１８の標記化合物を得た。
【０５３１】
実施例１１９：
ラセミ置換フェニルアラニン断片：
種々のラセミ置換フェニルアラニン誘導体を対応するブロモベンゼン誘導体から下記スキームに記載される２−アセトアミドメチルアクリレートとパラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングによって調製した。このために、フェノール官能をアセテートとして保護し、カルボキシル基をメチルエステルとして保護した。ヘックカップリング後、得られた保護デヒドロアミノ酸をラセミフェニルアラニン誘導体に水素添加し、酸性条件下で加水分解により遊離アミノ酸に脱保護した。次に遊離カルボン酸官能をメチルエステルとして再保護した後に実施例２のカルボン酸とカップリングさせた。次の実施例は代表例であり、方法を説明するためのものである。
【０５３２】
【化２５０】
Figure 2004502761
【０５３３】
ラセミ３−フルオロ−４−（カルボキシメチル）フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩：
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．００ ｇ、１３．７ミリモル）をＭｅＯＨ （２５ ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１．５ ｍｌ、２０．１ミリモル）を滴下した。その混合液を一晩還流してから揮発分を減圧下で除去した。残留物を少量のＭｅＯＨで摩砕し、メチルエステルをろ過で集めた（３．０２ ｇ）．
上記からのメチルエステル（２．６６ ｇ、１１．４ミリモル）をＭｅＣＮ （１５ ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４．０ ｍｌ、２８．５ミリモル）、次に２−アセトアミドメチルアクリレート（１．８０ ｇ、１２．６ミリモル）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２８ ｇ、０．９１ミリモル）を添加した。その混合液をアルゴンで１５分間脱ガスし、酢酸パラジウム（０．１７ ｇ、０．８０ミリモル）を添加した。更に１５分間脱ガスした後、その混合液を２０時間還流した。ＥｔＯＡｃを添加し、その溶液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して所望のデヒドロアミノエステル（１．３０ ｇ）を得た。
【０５３４】
上記からのデヒドロアミノエステルをＭｅＯＨに溶解し、１気圧の水素ガス下２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２により２０時間水素添加した。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去した後、所望の保護フェニルアラニン誘導体を得た。
上記からの保護フェニルアラニン誘導体（０．２１０ ｇ、０．７１ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌに添加し、その混合液を一晩還流した。次に揮発分を真空中で除去して所望の遊離アミノ酸を塩酸塩として得た（０．１８２ ｇ）．
上記からの完全に保護されたフェニルアラニン誘導体（０．１８７ ｇ、０．６９ミリモル）をＭｅＯＨ （３０ ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（３ ｍｌ）を滴下した。その混合液を一晩還流してから真空中で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨで摩砕して標記化合物を得た（０．１９３ ｇ）。
上記のプロトコールを変更して次のラセミフェニルアラニンエステルを調製した：
【０５３５】
【化２５１】
Figure 2004502761
【０５３６】
実施例１２０：
ラセミ４−（２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−フルオロ安息香酸（エントリ１１４２、表１）：
【０５３７】
【化２５２】
Figure 2004502761
【０５３８】
ラセミ３−フルオロ−４−（カルボメトキシ）フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化して実施例１２０の標記化合物を得た。
【０５３９】
実施例１２１：
ラセミ５−（２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（エントリ１６０５８、表１６）：
【０５４０】
【化２５３】
Figure 2004502761
【０５４１】
ラセミ３−（カルボメトキシ）チロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングして実施例１２１の標記化合物を得た。
【０５４２】
実施例１２２：
ラセミ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１５２、表１）：
【０５４３】
【化２５４】
Figure 2004502761
【０５４４】
ラセミ３−クロロ−５−メチルチロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化して実施例１２１の標記化合物を得た。
【０５４５】
実施例１２３：
ラセミ２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（エントリ１１５３、表１）：
【０５４６】
【化２５５】
Figure 2004502761
【０５４７】
ラセミ３，５−ジフルオロチロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化して実施例１２３の標記化合物を得た。
【０５４８】
実施例１２４：
ラセミ３−（２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）安息香酸（エントリ１６０５３、表１６）：
【０５４９】
【化２５６】
Figure 2004502761
【０５５０】
ラセミ３−（カルボメトキシ）フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化して実施例１２３４の標記化合物を得た。
【０５５１】
実施例１２５：
ラセミ３−（４−カルボキシメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１４４、表１）：
【０５５２】
【化２５７】
Figure 2004502761
【０５５３】
ラセミ３，５−ジフルオロチロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。フェノールヒドロキシル基をメチルブロモアセテートで通常の方法（Ｋ２ＣＯ３／アセトン、還流）でアルキル化し、エステル基をけん化して実施例１２５の標記化合物を得た。
【０５５４】
実施例１２６：
ラセミ５−（２−カルボキシ−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−カルボキシメトキシ安息香酸（エントリ１６０５４、表１６）：
【０５５５】
【化２５８】
Figure 2004502761
【０５５６】
ラセミ３−（カルボメトキシ）チロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。フェノールヒドロキシル基をメチルブロモアセテートで通常の方法（Ｋ２ＣＯ３／アセトン、還流）でアルキル化し、けん化して 実施例１２６の標記化合物を得た。
【０５５７】
実施例１２７：
ラセミ３−（４−カルボキシメトキシ−３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１６０５５、表１６）：
【０５５８】
【化２５９】
Figure 2004502761
【０５５９】
ラセミ３−クロロ−５−メチルチロシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。フェノールヒドロキシル基を　メチルブロモアセテートで通常の方法（Ｋ２ＣＯ３／アセトン、還流）でアルキル化し、けん化して実施例１２７の標記化合物を得た。
【０５６０】
実施例１２８：
ラセミ２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（エントリ２１００１、表２１）：
【０５６１】
【化２６０】
Figure 2004502761
【０５６２】
ラセミ５−ヒドロキシナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を 実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングし、けん化して実施例１２８の標記化合物を得た。
【０５６３】
実施例１２９：
ラセミ３−（６−カルボキシメトキシナフタレン−２−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ２１００２、表２１）：
【０５６４】
【化２６１】
Figure 2004502761
【０５６５】
ラセミ５−ヒドロキシナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩（実施例１１９）を 実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。フェノールヒドロキシル基をメチルブロモアセテートで通常の方法（Ｋ２ＣＯ３／アセトン、還流）でアルキル化し、エステル基をけん化して実施例１２９の標記化合物を得た。
【０５６６】
実施例１３０：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１４００３、表１４）：
【０５６７】
【化２６２】
Figure 2004502761
【０５６８】
Ｎ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（実施例８６、０．６００ ｇ、１．４３ミリモル）をＥｔ２Ｏ中のジアゾメタンを用いてそのメチルエステルに変換した。揮発分を減圧下で除去した後、残留物をＤＭＦに溶解し、その溶液を氷で冷却した。ヨードメタン（０．１７８ ｍｌ、２．８６ミリモル）、次に６０％ ＮａＨ油状分散液（０．０８６ ｇ、２．１４ミリモル）を添加した。その混合液を氷浴中で１時間撹拌し、ＡｃＯＨ （０．２０ ｍｌ）で急冷した。水（１５ ｍｌ）を添加し、その混合液をＥｔ２Ｏ （２×５０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として２５％ 〜５０％ ＥｔＯＡ／ヘキサン）で精製してＮ−メチルトリプトファン誘導体を白色泡状物（０．４００ ｇ）として得た。
上記からのメチルエステル（０．３８５ ｇ、０．８６ミリモル）をＴＨＦ （４ ｍｌ）に溶解した。水（０．８ ｍｌ）と水酸化リチウム１水和物（０．０３６ ｇ、０．８６ミリモル）を添加し、その混合液を室温で１時間激しく撹拌した。その混合液を水（３０ ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３ （１．０ ｇ）の溶液に注入し、その溶液をエーテル（２×２５ ｍｌ）で洗浄した。水相をｐＨ ４までに４ Ｎ ＨＣｌを徐々に添加することにより酸性にし、Ｅｔ２Ｏ （２×２５ ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて遊離カルボン酸を白色泡状物（０．３４６ ｇ）として得た。
【０５６９】
上記からの遊離酸（０．３３４ ｇ、０．７７ミリモル）をＴＨＦ （５ ｍｌ）に溶解し、その溶液を−２０℃に冷却した。ＤＩＥＡ （０．２００ ｍｌ、１．１５ミリモル）とイソブチルクロロホーメート（０．１３０ ｍｌ、１．０ミリモル）を添加し、その混合液を−２０℃で２時間撹拌した。追加のＤＩＥＡ （０．１００ ｍｌ）とイソブチルクロロホーメート（０．０６５ ｍｌ）を添加して反応液を完結させた（更に３０分間）。ジアゾメタン（０．６ Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１０ ｍｌ）を添加し、撹拌をもう１時間続けた。Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍｌ）を添加し、その溶液を１０％ クエン酸（２×２０ ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ ｍｌ）で順次洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して残留物を得、これを溶離剤として４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジアゾメチルケトン誘導体（０．２９４ ｇ）を黄色泡状物として得た。
ジアゾメチルケトンを、前述（実施例８６）のように４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨでブロモメチルケトンに変換した。
上記からのブロモメチルケトンを、前述（実施例９１）のようにチオウレアでアミノチアゾール誘導体に変換した。
上記から得られたチアゾール誘導体を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて脱保護し、その塩酸塩誘導体を実施例２のカルボン酸にカップリングして実施例１３０の標記化合物を得た。
【０５７０】
実施例１３１：
（Ｓ）−３−［５−（２−｛［２−（ビスカルボキシメチルアミノ）エチル］−カルボキシメチルアミノ｝エタノイルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−｛［１−（シクロヘキシル−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１１１０３１、表１１）：
【０５７１】
【化２６３】
Figure 2004502761
【０５７２】
実施例４８の５−アミノトリプトファンメチルエステル誘導体をエチレンジアミン四酢酸トリメチルエステルに通常の方法でカップリングし、生成物をけん化して実施例１３１の標記化合物を得た。
【０５７３】
実施例１３２：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０１４、表１３）：
【０５７４】
【化２６４】
Figure 2004502761
【０５７５】
Ｎ−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル（実施例１１３、０．５００ ｇ、１．５ミリモル）をＭｅＯＨ （４ ｍｌ）に溶解し、２ Ｎ ＮａＯＨ （２．２４ ｍｌ、４．５ミリモル）を添加した。その混合液をアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。その溶液を激しく撹拌した１ Ｎ ＫＨＳＯ４ （１５ ｍｌ）に添加した。１０分後、固形物をろ過し、１８時間風乾した。
ＤＭＦ （２ ｍｌ）中の上で調製したカルボン酸（０．１５７ ｇ、０．５ミリモル）にＴＢＴＵ （０．１５７ ｇ、０．５ミリモル）とＤＩＥＡ （２５６μｌ、１．５ミリモル）を添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌し、セリノール（０．０４５ ｇ、０．５ミリモル）を添加した。２時間後、その溶液を５０％ ＮａＣｌ （１００ ｍｌ）に注入し、生成物をＥｔＯＡＣ （２５ ｍｌ）で抽出した。有機溶液を５％ クエン酸（２×５０ ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３ （３×５０ ｍｌ）及び食塩水（５０ ｍｌ）で洗浄した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて１０５ ｍｇの５−ヒドロキシトリプトファンアミドを得た。
上で調製したＢｏｃ 誘導体を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで脱保護し、実施例２の酸と通常の方法でカップリングして実施例１３２の標記化合物を得た。
【０５７６】
実施例１３３：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０１５、表１５）：
【０５７７】
【化２６５】
Figure 2004502761
【０５７８】
実施例２からのカルボン酸を（Ｓ）−５−ヒドロキシトリプトファンメチルエステル塩酸塩にカップリングし、そのメチルエステルを通常の方法でけん化した。
上記からのカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンとＴＢＴＵ標準条件下でカップリングして実施例１３３の標記化合物を得た。
【０５７９】
実施例１３４：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０１６、表１３）：
【０５８０】
【化２６６】
Figure 2004502761
【０５８１】
実施例１３３からのカルボン酸をアミノエタノールにＴＢＴＵ標準条件下でカップリングして実施例１３４の標記化合物を得た。
【０５８２】
実施例１３５：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）エチル］アミド（エントリ１３０１７、表１３）：
【０５８３】
【化２６７】
Figure 2004502761
【０５８４】
実施例１３３のカルボン酸をＴＢＴＵ標準条件下でアミノエチルモルホリンにカップリングして実施例１３５の標記化合物を得た。
【０５８５】
実施例１３６：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０１８、表１３）：
【０５８６】
【化２６８】
Figure 2004502761
【０５８７】
実施例１３３のカルボン酸をジメチルアミノプロピルアミンに標準ＴＢＴＵ条件下でカップリングして実施例１３６の標記化合物を得た。
【０５８８】
実施例１３７：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）エチル］アミド（エントリ１３０１９、表１３）：
【０５８９】
【化２６９】
Figure 2004502761
【０５９０】
実施例１３３のカルボン酸を１−（２−アミノエチル）ピロリジンにＴＢＴＵ標準条件下で実施例１３７の標記化合物を得た。
【０５９１】
実施例１３８：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［２（ＲＳ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル］エチル｝アミド（エントリ１３０２０、表１３）：
【０５９２】
【化２７０】
Figure 2004502761
【０５９３】
実施例１３３のカルボン酸を２−（２−アミノエチル−１−メチル）ピロリジンにＴＢＴＵ標準条件下でカップリングして実施例１３８の標記化合物を得た。
【０５９４】
実施例１３９：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０２１、表１３）：
【０５９５】
【化２７１】
Figure 2004502761
【０５９６】
実施例１３３のカルボン酸を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールにＴＢＴＵ標準条件下でカップリングして実施例１３９の標記化合物を得た。
【０５９７】
実施例１４０：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２（ＲＳ），３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（エントリ１３０２２、表１３）：
【０５９８】
【化２７２】
Figure 2004502761
【０５９９】
実施例１３３のカルボン酸をラセミ３−アミノ−１，２−プロパンジオールにＴＢＴＵ標準条件下でカップリングして実施例１４０の標記化合物を得た。
【０６００】
実施例１４１：
（Ｓ）−３−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸（エントリ１２３０、表１）：
【０６０１】
【化２７３】
Figure 2004502761
【０６０２】
ビス−Ｂｏｃ−Ｔｙｒから誘導されたジアゾメチルケトン（実施例６４、０．７５０ ｇ、１．８５ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ （１０ ｍｌ）の１／１混合液に溶解した。トリエチルアミン（１ ｍｌ）中の安息香酸銀（５０ ｍｇ）の溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して７４９ ｍｇの保護されたβ−チロシンメチルエステルを得た。
上で調製されたビス−Ｂｏｃ 誘導体をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで脱保護し、実施例２の酸と通常の方法でカップリングした。メチルエステルのけん化後、実施例１４１の標記化合物を得た。
【０６０３】
実施例１４２：
（Ｅ）−３−［５−（（Ｓ）−２−カルバモイル−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシフェニル］アクリル酸（エントリ１６０６２、表１６）：
【０６０４】
【化２７４】
Figure 2004502761
【０６０５】
ピリジン （１ ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードチロシン（０．３８０ ｇ、０．９３ミリモル）の溶液に酢酸無水物（１０５μｌ、１．１ミリモル）とＤＭＡＰ （１０ ｍｇ、触媒）を添加した。その溶液を１．５時間撹拌してから５％ クエン酸（２０ ｍｌ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ （４ ｍｌ）に溶解した。その撹拌冷却（氷浴）溶液にＥＤＣ （０．１９６ ｇ、１．０ミリモル）とＨＯＢｔ （０．１３５ ｇ、１．０ミリモル）を添加した。１時間撹拌した後、ｉＰｒＯＨ （３ ｍｌ）中のアンモニアの２ Ｎ溶液を添加した。その懸濁液を５℃で１時間撹拌し、固形物をろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／クロロホルムの勾配）で精製してＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−アセチル−３−ヨードチロシンアミドを得た。
実施例８３の手順に従って上で調製したヨードチロシン誘導体をメチルアクリレートにカップリングした。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０７ （ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
上で調製したＮ−Ｂｏｃ−チロシン誘導体をジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌで脱保護し、実施例２の酸と通常の方法でカップリングした。Ｏ−アセチル基をけん化した後、実施例１４２の標記化合物を得た。
【０６０６】
実施例１４３：
４−｛Ｎ’−［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］ヒドラジノカルボニル｝安息香酸（エントリ１３０２、表１）：
【０６０７】
【化２７５】
Figure 2004502761
【０６０８】
実施例２のベンズイミダゾールカルボン酸（０．５００ ｇ、１．６１ミリモル）をＤＭＦ （１０ ｍｌ）中でＮ−Ｃｂｚ−ヒドラジン（０．２６８ ｇ、１．６１ミリモル）と、ＴＢＴＵ （０．６２０ ｇ、１．９３ミリモル）と、ＤＩＥＡ （０．７２７ ｇ、５６３ミリモル）と３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、その反応混合液を１０％ クエン酸水溶液で２回、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色泡状物を得、これを水素雰囲気下ＴＨＦ−ＥｔＯＨ （１：１）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ （７０ ｍｇ）により８時間水素化分解した。その懸濁液をろ過し、濃縮乾固して１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジドを褐色泡状物として得た。
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（０．０２２ ｇ、０．０６８ミリモル）とメチル−４−クロロカルボニルベンゾエート（０．０１３ ｇ、０．０６８ミリモル）をＤＩＥＡ （０．０１８ ｇ、０．１４ミリモル）の存在下にＤＭＦ （１ ｍｌ）中で撹拌した。次にＮａＯＨ水溶液（２．５ Ｎ、０．２２ ｍｌ、０．５５ミリモル）を添加し、その混合液を室温で２時間撹拌した。その反応混合液を、ＡｃＯＨを添加することにより酸性にし、逆相Ｃ１８分取用ＨＰＬＣで精製して実施例１４３の標記化合物を得た。
【０６０９】
実施例１４４：
ラセミ１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１−カルボキシ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）エチルエステル（エントリ５００５、表５）：
【０６１０】
【化２７６】
Figure 2004502761
【０６１１】
ラセミ２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（０．１００ ｇ、０．５５ミリモル）をアセトン（１０ ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．１７ ｍｌ、１．２ミリモル）と臭化ベンジル（０．１４ ｍｌ、２．２ミリモル）と室温で１６時間撹拌した。その混合液 を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で１回、食塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してベンジルエステル（１５０ ｍｇ）を得た。そのエステル（１５０ ｍｇ）をアセトン（１０ ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．１ ｍｌ、０．６５ミリモル） と炭酸セシウム（０．５４０ ｇ、１．７ミリモル）を添加し、その反応液を５０℃で２．５時間撹拌した。その混合液を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で１回、食塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を溶離剤として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステルを７０％ の収率（１４６ ｍｇ）で得た。
【０６１２】
ＤＣＭ （５ ｍｌ）中の上記化合物（０．０６０ ｇ、０．１５５ミリモル）の溶液に、実施例２のカルボン酸（０．０５８ ｇ、０．１９ミリモル）とＤＣＣ （０．０３９ ｇ、０．１９ミリモル）とＤＭＡＰ （０．０２３ ｇ、０．１９ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１６時間撹拌した。その反応混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して１６０ ｍｇの１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシフェニル）エチルエステルを得た。
上記からのベンジルエステル（０．０４０ ｇ、０．０５９ミリモル）をＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ （４ ｍｌ、３：１の比）の混合液中で１０％ Ｐｄ／Ｃ （１０ ｍｇ）と１気圧の水素ガス下に４時間撹拌した。その懸濁液をろ過し、濃縮してから１ ｍｌの４ Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、１時間撹拌した。その混合液を濃縮乾固し、逆相Ｃ１８分取用ＨＰＬＣで精製して実施例１４３の標記化合物を得た。
【０６１３】
実施例１４５：
ラセミ２−（３−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロパノイルアミン）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（エントリ１２２８、表１）：
【０６１４】
【化２７７】
Figure 2004502761
【０６１５】
実施例２のカルボン酸（０．５５０ ｇ、１．８ミリモル）をＳＯＣｌ２ （２０ ｍｌ）とＤＭＦ （〜０．１ ｍｌ）に溶解した。その反応混合液を室温で２０時間撹拌してから濃縮乾固するとともにＥｔＯＡｃで共蒸発させて１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリドを褐色固形物（５８０ ｍｇ）として得た。その酸クロリド（０．０５０ ｇ、０．１６ミリモル）をＤＭＦ （１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ （８２μｌ、０．４７６ミリモル）の存在下にｌ−カルノシン（０．０３６ ｇ、０．１５９ミリモル）と反応させた。 その反応混合液を室温で３日間撹拌してからＡｃＯＨ （１ ｍｌ）で酸性にし、逆相Ｃ１８分取用ＨＰＬＣで精製した。実施例１４５の標記化合物を白色固形物として得た。
【０６１６】
実施例１４６：
（Ｓ）−３−（３−アジド−４−ヒドロキシフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１２４８、表１）：
【０６１７】
【化２７８】
Figure 2004502761
【０６１８】
０℃において０．５ Ｎ ＨＣｌ （２８ ｍｌ）中の３−アミノ−Ｌ−チロシン２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ （２．５０ ｇ、８．８ミリモル）の溶液にＮａＮＯ２水溶液（０．７２４ ｇ、１０．５ミリモル、１０ ｍｌ Ｈ２Ｏ中）を徐々に添加した。その反応混合液を０℃で１０分間暗所で撹拌してからＮａＮ３水溶液（１．４３ ｇ、２１．９ミリモル、１０ ｍｌ Ｈ２Ｏ中）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた。白色固形物が生じ、それをろ過し、乾燥して（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−アジド−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１．１６ ｇ）をベージュ色の固形物として得た。そのアミノ酸を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングして分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製した後に実施例１４６の標記化合物を得た。
【０６１９】
実施例１４７：
（Ｓ）−３−（３−アジド−４−カルボキシメトキシフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ１６０６３、表１６）：
【０６２０】
【化２７９】
Figure 2004502761
【０６２１】
（Ｓ）−３−（３−アジド−４−ヒドロキシフェニル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（実施例１４６、０．２３０ ｇ、０．４４ミリモル）とメチルブロモアセテート（０．１３６ ｇ、０．８９ミリモル）をアセトン（４ ｍｌ）中でＣｓ２ＣＯ３ （０．０５８ ｇ、０．１８ミリモル）の存在下に室温で２０時間撹拌した。その反応混合液を濃縮乾固し、水に溶解し、ｐＨ ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ （３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をＴＨＦ：ＭｅＯＨ （６ ｍｌ、２：１の比）中でＬｉＯＨ １水和物（０．１８ミリモル）の存在下に室温で３時間撹拌した。その反応混合液を濃縮してＴＨＦとＭｅＯＨのほとんどを除去し、ＡｃＯＨで酸性にし、逆相Ｃ１８分取用ＨＰＬＣで精製して実施例１４７の標記化合物を得た。
【０６２２】
実施例１４８：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（エントリ５００１、表５）：
【０６２３】
【化２８０】
Figure 2004502761
【０６２４】
３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン：
ＭｅＯＨ−ＤＣＭ （３０ ｍｌ、２：１の比）中の３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン （４．００ ｇ、２６ミリモル）の溶液を、出発物質のすべてが３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（ＴＬＣ）に変換されるまでＥｔ２Ｏ中のジアゾメタンで処理した。その溶液を濃縮乾固して所望の生成物を黄色の固形物（４．２５ ｇ）として得た。
５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
ＭｇＳＯ４ （５．２４ ｇ、４３．７ミリモル）を含有するＨ２Ｏ中の３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン （２．２５ ｇ、１３．４ミリモル）の溶液を加熱還流した。ＫＭｎＯ４ （５．７２ ｇ、３６．２ミリモル）の溶液を１時間かけて徐々に添加し、還流を更に５時間維持した。その反応混合液を室温に冷却し、濃アンモニアを添加した（６ ｍｌ）。褐色固形物が生じ、それをろ過し、水で２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ほとんどが出発物質からなる新たに生じた沈殿をろ過で除去した。ろ液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４，で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＤＣＭ （４０ ｍｌ、１：１の比）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中のジアゾメタンの溶液を黄色が持続するまで添加した。その溶液を濃縮乾固し、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／４〜４／６の勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５８５ ｍｇ）を得た。
【０６２５】
５−シクロヘキシルアミノ−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
ＤＭＦ （８ ｍｌ）中の５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５８５ ｇ、２．７５ミリモル）とシクロヘキシルアミン（０．６３６ ｍｌ、５．５１ミリモル）の溶液を７０℃で２０時間加熱した。その混合液を激しく撹拌しながら食塩水（５０ ｍｌ）に注入した。固形物が生じ、それをろ過し、水洗してからＥｔＯＡｃに溶解した。　その溶液を水洗し、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して５−シクロヘキシルアミノ−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを褐色油状物（０．５５８ ｇ）として得、これを精製せずに次の工程に用いた。
６−アミノ−５−シクロヘキシルアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
上記からの粗５−シクロヘキシル−６−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ ０．５３０ ｇ、１．９０ミリモル）をＥｔＯＨ （１０ ｍｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ （５０ ｍｇ）中１気圧のＨ２ガス下に室温で３日間撹拌した。懸濁液をセライトパッドにろ過し、濃縮乾固した。生成物を溶離剤として６０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６−アミノ−５−シクロヘキシルアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２１０ ｇ）を得た。
【０６２６】
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル：
ＤＭＦ （３ ｍｌ）とＨ２Ｏ （０．３００ ｍｌ）中の上記からのメチルエステル（０．１００ ｇ、０．４０ミリモル）の溶液にオキソン（登録商標）（０．８１３ ｇ、１．３２ミリモル）と３−フルアルデヒド（０．１３８ ｇ、１．３２ミリモル）を添加した。その反応混合液を室温で５時間撹拌してから５℃で３日間貯蔵した。その混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、 ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回、食塩水で１回洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０５８ ｇ）を得た。
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（エントリ５００１、表５）：
上記からのエステル（０．０５８ ｇ、０．１７８ミリモル）をＭｅＯＨ （２ ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ （０．７００ ｍｌ、１ Ｍ）水溶液を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌してからＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製して実施例１４８の標記化合物を得た。
【０６２７】
実施例１４９：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ５００２、表５）：
【０６２８】
【化２８１】
Figure 2004502761
【０６２９】
実施例１４８のカルボン酸誘導体を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法でカップリングした。けん化に続いて分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して実施例１４９の標記化合物を得た。
【０６３０】
実施例１５０：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ５００３、表５）：
【０６３１】
【化２８２】
Figure 2004502761
【０６３２】
実施例１４８のカルボン酸誘導体を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法でカップリングした。その物質を前述のように過剰量のメチルブロモアセテートでアルキル化してけん化による脱保護と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ後に実施例１５０の標記化合物を得た。
【０６３３】
実施例１５１：
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（エントリ５００４、表５）：
【０６３４】
【化２８３】
Figure 2004502761
【０６３５】
４−クロロ−２−メチル安息香酸：
Ｎ２下機械的スターラーを備えた乾いた丸底フラスコ（３リットル）に無水Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、９９．７ ｍｌ、６６０ミリモル、２．２当量）と無水ＴＨＦ （６００ ｍｌ）を添加し、その混合液を液体窒素／ＥｔＯＨ浴中で−９０℃に冷却した。新たに摩砕したｓｅｃ−ＢｕＬｉ （５５０ ｍｌ、１．２Ｍ／シクロヘキサン、６６０ミリモル、２．２当量）をカニューレで徐々に添加して温度を−５０℃に維持した。その溶液を−９０℃に冷却し、４−クロロ安息香酸（４７．０ ｇ／４００ ｍｌ無水ＴＨＦ、３００ミリモル）をカニューレで徐々に添加して注意して撹拌しながら温度を−９０℃に維持した。その反応混合液を−９０℃で１時間撹拌した後に−８０℃まで温め、ＣＨ３Ｉ （８０ ｍｌ、１．２８モル）を非常にゆっくりと添加した。その反応混合液を−８０℃で１０分間 撹拌し、Ｈ２Ｏ （６００ ｍｌ）を徐々に添加し、室温まで温めた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ （２×５００ ｍｌ）で洗浄してから氷浴中で冷却しながらＨＣｌ （２．５ Ｎ、６００ ｍｌ）で酸性にした。冷却を４℃で１６時間続けて所望の生成物を結晶化した。粗生成物を真空中で無水Ｐ２Ｏ５により乾燥してから熱トルエン（７００ ｍｌ）から再結晶して純粋な４−クロロ−２−メチル安息香酸（４０ ｇ）を得た。
【０６３６】
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステルと４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの混合物：
Ｍ． Ｂａｕｍｇａｒｔｈら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０１７−２０３４）によって報告された手順を変更してこれらの化合物を調製した。
４−クロロ−２−メチル安息香酸（６ ｇ）を１０℃で２０分間かけて激しく撹拌しながら少しずつ発煙ＨＮＯ３ （１００％、３６ ｇ）に添加した。その反応混合液を１時間激しく撹拌し、温度を２０℃に温めた。その反応混合液を氷（１００ ｇ）に注入し、生じた黄色沈殿を集め、水洗し、ＥｔＯＡｃ （２５ ｍｌ）に溶解し、その溶液をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。残っている母液をもとの容量の１／２に濃縮した後、沈殿が更に生じたが、生じた固形物は常に４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸と４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の混合物であった。即ち、生成した固体物質のすべてをろ過で集め（〜６．５ ｇ）、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中０℃で１時間撹拌してメチルエステルの混合物を得た。この混合物を精製せずに次の工程で用いた。
【０６３７】
４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル及び４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル：
ＤＭＳＯ （２ ｍｌ）中の上記からのエステルの混合物（１．１ ｇ、４．８ミリモル）とシクロヘキシルアミン（１．７ ｍｌ、１４．４ミリモル）を６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合液を冷却し、氷（〜５ ｇ）に注ぎ、激しく混合して沈殿を生成した。固体物質をろ過し、水洗し、ＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて所望の生成物を含有する油状物を得た。その油状物をヘキサン（〜５ ｍｌ）で摩砕して比較的純粋な４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（６００ ｍｇ）を沈殿したが、母液はほとんど４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（６００ ｍｇ）であった。
３−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル：
４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−３−メチルエステル（１５０ ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ （３０ ｍｌ、１：２の比）に溶解し、Ｈ２ （１気圧）と触媒量のＰｄ（ＯＨ）２ （２０ ｍｇ）の存在下に室温で１４時間撹拌した。その反応混合液をろ過し、蒸発乾固し、溶離剤として ０．２％ ＮＨ４ＯＨを含むヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なアニリン（１０６ ｍｇ）を得た。
【０６３８】
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸：
ＤＭＦ （３ ｍｌ）とＨ２Ｏ （０．１５ ｍｌ）中の上記からのジアミン（５００ ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液に３−フルアルデヒド（０．２２ ｍｌ、２．５ミリモル）とオキソン（登録商標）（１．２９ ｇ、２．１ミリモル）を添加し、その反応混合液を室温で１時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ （６０ ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ ８に調整した。その反応混合液を　ＤＣＭで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。所望のベンズイミダゾール メチルエステル（４４６ ｍｇ）を２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィー後に純粋で得た。
メチルエステルの加水分解をＭｅＯＨ／ＴＨＦ （１０ ｍｌ、１：１の比）の溶液中のＮａＯＨ （１．０ Ｎ、０．６６ ｍｌ、６．６ミリモル）の水溶液で６０℃で１．５時間行った。その反応混合液を室温に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ ４に調製し、有機溶媒を蒸発乾固した。残っている水性混合物を残りのＤＣＭ （３×１５ ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して実施例１５１の所望の標記化合物、１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３９２ ｍｇ）を得た。
【０６３９】
実施例１５２：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ５００７、表５）：
【０６４０】
【化２８４】
Figure 2004502761
【０６４１】
実施例１５１のカルボン酸誘導体を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法でカップリングした。けん化に続いて分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製して実施例１５２の標記化合物を得た。
【０６４２】
実施例１５３：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ５００８、表５）：
【０６４３】
【化２８５】
Figure 2004502761
【０６４４】
実施例１５２のカルボン酸誘導体を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法でカップリングした。その物質を前述したようにメチルブロモアセテートでアルキル化してけん化による脱保護と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ後に実施例１５３の標記化合物を得た。
【０６４５】
実施例１５４：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（エントリ５００６、表５）：
【０６４６】
【化２８６】
Figure 2004502761
【０６４７】
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を４−シクロヘキシルアミノ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（実施例１５１）から４−メチル誘導体（実施例１５１）に記載されたように調製した。．　その酸を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法でカップリングし、メチルエステルのけん化と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる精製を行い実施例１５４の標記化合物を得た。
【０６４８】
実施例１５５：
（Ｓ）−３−（５−カルボキシメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝プロピオン酸（エントリ５００９、表５）：
【０６４９】
【化２８７】
Figure 2004502761
【０６５０】
１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸を５−ヒドロキシ−（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩に通常の方法（実施例１５４）でカップリングした。その物質を前述のようにメチルブロモアセテートでアルキル化してけん化による脱保護と分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ後に実施例１５５の標記化合物を得た。
【０６５１】
実施例１５６：
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｓ）−１−［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］ピロリジン−３−イルオキシ｝フェニル）アクリル酸（エントリ６００４、表６）：
【０６５２】
【化２８８】
Figure 2004502761
【０６５３】
無水ＴＨＦ （２０ ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩（１．１２ ｇ、９．１ミリモル）の溶液にＴＨＦ （１５ ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０７ ｇ、９．５ミリモル）の溶液、次にＤＩＥＡ （４．７４ ｍｌ、２７．２ミリモル）を添加した。その反応混合液を室温で１８時間撹拌してから溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、その溶液を１０％ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥してから蒸発乾固して（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固形物（１．５４ ｇ）として得た。
ＥｔＯＡｃ中の４−ヒドロキシケイ皮酸（０．４０７ ｇ、２．４８ミリモル）にＥｔ２Ｏ中のジアゾメタンの溶液を黄色が持続するまで添加した。ＡｃＯＨを添加することにより過剰量のジアゾメタンを急冷し、反応混合液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。１０％ 〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してＥ−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステルを白色固形物（０．３６２ ｇ）として得た。
【０６５４】
０℃においてＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１５ ｇ、１．１５ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．３１６ ｇ、１．２１ミリモル）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３６μｌ、１．２１ミリモル）とＥ−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（０．２１５ ｇ、１．２１ミリモル）を添加した。その反応混合液を ０℃で２時間、次に室温で４時間撹拌してから溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して粗（Ｓ）−３−［４−（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として得た。
上記からの生成物を４ Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ ｍｌ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、固体残留物をＥｔＯＡｃ （３×）で摩砕してアミン塩酸塩生成物を白色固形物（０．２６０ ｇ）を得た。
上記からのアミン塩酸塩を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。エステルを塩基性条件下で加水分解し、逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣを用いて精製した後、実施例１５５の標記化合物を得た。
【０６５５】
実施例１５７：
（Ｓ）−２−｛［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］アミノ｝−３−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）プロピオン酸（エントリ１１２４、表１）：
【０６５６】
【化２８９】
Figure 2004502761
【０６５７】
実施例９８に記載されたＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−アルキル化−Ｌ−チロシンベンジルエステル中間体を４ Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて窒素により脱保護し、実施例２のカルボン酸にカップリングした。ベンジルエステルをＰｄ（ＯＨ）２とＨ２ （ガス）で水素化分解した後、実施例１５７の標記化合物を分取用Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０６５８】
実施例１５８：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（（Ｚ）−２−カルボキシビニル）フェノキシ］−１−［１−（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノイル］ピロリジン−２−カルボン酸（エントリ６００３、表６）：
【０６５９】
【化２９０】
Figure 2004502761
【０６６０】
０℃においてＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−保護シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．２０２ ｇ、０．８２ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．４３３ ｇ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３３３μｌ）とＥ−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（０．２９４ ｇ）を添加した。その反応混合液を０℃で２時間、次に室温で４時間撹拌してから溶媒を蒸発乾固した。残留物を１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して粗Ｏ−アルキル化プロリン誘導体を黄色固形物として得た。
上記からの物質を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、固体残留物を実施例２のカルボン酸に通常の方法でカップリングした。エステル保護基をけん化した後、実施例１５８の標記化合物を逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣで精製した。
式（Ｉ）の化合物を治療的に許容しうる塩の形で得ることができる。（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ， Ｂｉｒｇｅ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９７７）， ６６， １−１９参照、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。）
【０６６１】
実施例１５９： ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害
下記の分析に従って、本発明の化合物についてＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性を試験した。
基質は、
遊離５’Ｃ位にビオチンで修飾した１２ヌクレオチドＲＮＡオリゴウリジル酸（又はオリゴウリジン一リン酸）（オリゴ−Ｕ）プライマー；
不均一な長さ（１０００〜１００００ヌクレオチド）の相補的ポリアデニル酸（又はアデノシン一リン酸）（ポリＡ）鋳型； 又は
ＵＴＰ−［５，６ ３Ｈ］である。
ポリメラーゼ活性は、オリゴ−Ｕプライマーから伸長された鎖へのＵＭＰ−［５，６ ３Ｈ］の取り込みとして測定する。３Ｈ−標識反応産物をストレプトアビジンで被覆したＳＰＡ−ビーズで捕捉し、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）で定量する。
すべの溶液をＤＥＰＣ処理逆浸透水［２ ｍｌのＤＥＰＣを１リットルの逆浸透水に加える。その混合液を激しく浸透してＤＥＰＣを溶解してから１２１℃で３０分間オートクレーブにかける。］から調製した。
酵素：　全長ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ （配列番号１）をバキュロウイルス感染昆虫細胞由来Ｎ末端ヘキサヒスチジン融合タンパク質として精製した。酵素は貯蔵緩衝液中−２０℃で貯蔵し得る（下記参照）。これらの条件下、少なくとも６ヶ月間活性を維持することがわかった。
【０６６２】
基質：　ビオチニル化オリゴ−Ｕ１２プライマー、ポリ（Ａ）鋳型、ＵＴＰ−［５，６ ３Ｈ］を水に溶解した。それらの溶液は−８０℃で貯蔵し得る。
分析緩衝液：　　　 ２０ ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ ７．５
５ ｍＭ ＭｇＣｌ２
２５ ｍＭ ＫＣｌ
１ ｍＭ ＥＤＴＡ
１ ｍＭ ＤＴＴ
ＮＳ５Ｂ貯蔵緩衝液：　 ０．１　μＭ ＮＳ５Ｂ
２５ ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ ７．５
３００ ｍＭ ＮａＣｌ
５ ｍＭ ＤＴＴ
１ ｍＭ ＥＤＴＡ
０．１ ％ ｎ−ドデシルマルトシド
３０ ％ グリセロル
試験化合物反応混液：　 分析の直前に、本発明の試験化合物を１５％ ＤＭＳＯを含有する分析緩衝液に溶解した。
基質反応混液：　 分析の直前に、基質の分析緩衝液中で下記濃度まで混合した。
【０６６３】
Figure 2004502761
【０６６４】
酵素反応混液：　 分析の直前に、ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）反応混液を分析緩衝液中で下記濃度に調製した。
【０６６５】
Figure 2004502761
【０６６６】
プロトコール：
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）白色“Ｕ”底プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ（登録商標） ＃７１０５）において下記成分を順次添加することにより分析反応を行った。
２０μｌの試験化合物混液；
２０μｌの基質反応混液；
２０μｌの酵素反応混液
（分析の最終［ＮＳ５Ｂ］ ＝ １０ ｎＭ；　分析の最終［ｎ−ドデシルマルトシド］ ＝ ０．３３％； 分析の最終ＤＭＳＯ ＝ ５％）
反応液を室温で１．５時間インキュベートした。ＳＴＯＰ溶液（２０μｌ； ０．５ Ｍ ＥＤＴＡ、１５０ ｎｇ／μｌ ｔＲＮＡ）、次に３０μｌストレプトアビジン被覆ＰＶＴビーズ（８ ｍｇ／ｍｌ ２０ ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、２５ ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ ＮａＮ３）を添加した。そのプレートを３０分間振盪した。ＣｓＣｌ溶液を添加（７０μｌ、５ Ｍ）してＣｓＣｌ濃度を１．９５ Ｍにした。その混合液を１時間放置した。そのビーズを下記プロトコールを用いてヒューレットパッカードトップカウント（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（登録商標）装置で計数した。
【０６６７】
データモード： カウント／ｍｉｎ
シンチレーター： ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ
エネルギー範囲： 低
効率モード： ノーマル
領域： ０−５０
カウント遅れ： ５ ｍｉｎ
カウント時間： １ ｍｉｎ
期待結果： ６０００ ｃｐｍ／ウェル
２００ ｃｐｍ／ウェル無酵素対照
１０種類の濃度の試験化合物の結果に基づいて標準濃度−阻害％ 曲線をプロットし、分析して本発明の化合物に対するＩＣ５０を求めた。一部の化合物については２つの点からＩＣ５０を算出した。
【０６６８】
実施例１６０： ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害の特異性
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの代わりにポリオウイルスを用いた以外はＨＣＶポリメラーゼに記載された形式で、本発明の化合物についてポリオウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼと子ウシ胸腺ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＩＩに対する阻害活性を試験した。
【０６６９】
化合物の表
表１〜２２に示された化合物は、２５μＭ未満のＩＣ５０により上記 ＮＳ５Ｂ分析において活性であることがわかった。これらの化合物のいずれもが２５μＭ濃度でポリオウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ又は子ウシ胸腺ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＩＩをほとんど阻害しないことがわかった。
表１〜２２において、次の範囲： Ａ：２５〜１０μＭ； Ｂ： １０〜５μＭ； Ｃ： ５〜１μＭ； Ｄ： ＜ １μＭを用いる。
【０６７０】
【表１】
Figure 2004502761
【０６７１】
【表２】
Figure 2004502761
【０６７２】
【表３】
Figure 2004502761
【０６７３】
【表４】
Figure 2004502761
【０６７４】
【表５】
Figure 2004502761
【０６７５】
【表６】
Figure 2004502761
【０６７６】
【表７】
Figure 2004502761
【０６７７】
【表８】
Figure 2004502761
【０６７８】
【表９】
Figure 2004502761
【０６７９】
【表１０】
Figure 2004502761
【０６８０】
【表１１】
Figure 2004502761
【０６８１】
【表１２】
Figure 2004502761
【０６８２】
【表１３】
Figure 2004502761
【０６８３】
【表１４】
Figure 2004502761
【０６８４】
【表１５】
Figure 2004502761
【０６８５】
【表１６】
Figure 2004502761
【０６８６】
【表１７】
Figure 2004502761
【０６８７】
【表１８】
Figure 2004502761
【０６８８】
【表１９】
Figure 2004502761
【０６８９】
【表２０】
Figure 2004502761
【０６９０】
【表２１】
Figure 2004502761
【０６９１】
【表２２】
Figure 2004502761
【０６９２】
【表２３】
Figure 2004502761
【０６９３】
【表２４】
Figure 2004502761
【０６９４】
【表２５】
Figure 2004502761
【０６９５】
【表２６】
Figure 2004502761
【０６９６】
【表２７】
Figure 2004502761
【０６９７】
【表２８】
Figure 2004502761
【０６９８】
【表２９】
Figure 2004502761
【０６９９】
【表３０】
Figure 2004502761
【０７００】
【表３１】
Figure 2004502761
【０７０１】
【表３２】
Figure 2004502761
【０７０２】
【表３３】
Figure 2004502761
【０７０３】
【表３４】
Figure 2004502761
【０７０４】
【表３５】
Figure 2004502761
【０７０５】
【表３６】
Figure 2004502761
【０７０６】
【表３７】
Figure 2004502761
【０７０７】
【表３８】
Figure 2004502761
【０７０８】
【表３９】
Figure 2004502761
【０７０９】
【表４０】
Figure 2004502761
【０７１０】
【表４１】
Figure 2004502761
【０７１１】
【表４２】
Figure 2004502761
【０７１２】
【表４３】
Figure 2004502761
【０７１３】
【表４４】
Figure 2004502761
【０７１４】
【表４５】
Figure 2004502761
【０７１５】
【表４６】
Figure 2004502761
【０７１６】
【表４７】
Figure 2004502761
【０７１７】
【表４８】
Figure 2004502761
【０７１８】
【表４９】
Figure 2004502761
【０７１９】
【表５０】
Figure 2004502761
【０７２０】
【表５１】
Figure 2004502761
【０７２１】
【表５２】
Figure 2004502761
【０７２２】
【表５３】
Figure 2004502761
【０７２３】
【表５４】
Figure 2004502761
【０７２４】
【表５５】
Figure 2004502761
【０７２５】
【表５６】
Figure 2004502761
【０７２６】
【表５７】
Figure 2004502761
【０７２７】
【表５８】
Figure 2004502761
【０７２８】
【表５９】
Figure 2004502761
【０７２９】
【表６０】
Figure 2004502761
【０７３０】
【表６１】
Figure 2004502761
【０７３１】
【表６２】
Figure 2004502761
【０７３２】
【表６３】
Figure 2004502761
【０７３３】
【表６４】
Figure 2004502761
【０７３４】
【表６５】
Figure 2004502761
【０７３５】
【表６６】
Figure 2004502761
【０７３６】
【表６７】
Figure 2004502761
【０７３７】
【表６８】
Figure 2004502761
【０７３８】
【表６９】
Figure 2004502761
【０７３９】
【表７０】
Figure 2004502761
【０７４０】
【表７１】
Figure 2004502761
【０７４１】
【表７２】
Figure 2004502761
【０７４２】
【表７３】
Figure 2004502761
【０７４３】
【表７４】
Figure 2004502761
【０７４４】
【表７５】
Figure 2004502761
【０７４５】
【表７６】
Figure 2004502761
【０７４６】
【表７７】
Figure 2004502761
【０７４７】
【表７８】
Figure 2004502761
【０７４８】
【表７９】
Figure 2004502761
【０７４９】
【表８０】
Figure 2004502761
【０７５０】
【表８１】
Figure 2004502761
【０７５１】
【表８２】
Figure 2004502761
【０７５２】
【表８３】
Figure 2004502761
【０７５３】
【配列表】
Figure 2004502761
Figure 2004502761

【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＣＶの全長ＮＳ５Ｂを示すアミノ酸配列（配列番号１）である。

Claims (56)

  1. 下記式Ｉを有する化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩。
    Figure 2004502761
    ［式中、ＸはＣＨ又はＮであり；
    ＹはＯ又はＳであり；
    ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＲ３、ＯＲ３又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＯＯＨ又は−Ｏ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨより選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
    ＡはＮ、ＣＯＲ７又はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであるが、ＸとＡは共にＮではない；
    Ｒ６はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル又はＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである；
    Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
    ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキルＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキルＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
    −Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    ｎは０又は１である；
    但し、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はＳ又はＮを有する５員複素環ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−１０）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１は５−ニトロ−２−フリルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は５−アリール−２−フリルであり；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は６−フェニルベンゾフラン−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１は２，３−ベンゾフラニル又はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はフェニル又はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＥｔである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキルである場合には、Ｒ１はエテニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換又は無置換フェニル、ヘテロアリール、ＣＨＣＨフェニル、ＣＨＣＨフリル、ＣＨＣＨピリジル又はＣＨＣＨキノリニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ピリジル、２−ヒドロキシフェニル又はアルケニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１は（Ｃ５−１５）アリール、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−１０）ヘテロアリーレンではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−１２）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニル又はアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１はメチル、エチル又はビニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１は５−アザベンズイミダゾール−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＯＨ、ＣＯＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１がヘテロアリール又はフェニルである場合には、Ｒ２はヘテロアリール又はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル又はテトラゾール−５−イルで置換され、更にアリール又はヘテロアリールで置換された（Ｃ１−３）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルではではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はアリールである場合には、Ｒ１は置換２−ベンゾフリル基ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は置換ベンゾフリル基又はベンゾフラン−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＭｅである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル又はアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＯＨで置換されていないアルキルである場合には、Ｒ１はアリール又は複素環ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール又はアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３又はＮＭｅＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＮ−置換スルホンアミド基をもったフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環である）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は３，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニルフェニレン又は３，４−ジアルコキシフェニルアルキレンではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はテトラゾリルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノカルボニル又はアリールメチルスルホニルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はヘテロアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はフルオロアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニル又はアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はチアゾイルである）であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールである場合には、Ｒ１はフェニル、フェニル（Ｃ２−４）アルケニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−５）アルキルである場合には、Ｒ１はメチル又はハロゲン化されていてもよいフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１はフェニルエテニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はナフチルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル又はｐ−フルオロフェニルメチルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はアシルアミノで置換されたフェニルではない。］
  2. 下記式Ｉａを有する化合物、又はその塩。
    Figure 2004502761
    ［式中、ＸはＣＨ又はＮであり；
    ＹはＯ又はＳであり；
    ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３であり；
    Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０原子ヘテロ二環より選ばれ；
    ここで、前記ヘテロアリール、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０員複素環より選ばれ；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ＣＯＯＨ又はＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、前記ヘテロ二環はハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ又は−Ｏ（Ｃ１−３）ＣＯＯＨ； （Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アミノ、アジド、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ニトロ、Ｃ（ハロ）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−ベンジル、−ＣＯＮＨ−ピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２−ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）−モルホリノ又は−Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリル（ｐは１〜４の整数である）より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    ｎは０又は１である；
    但し、ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はＳ又はＮを有する５員複素環ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−１０）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１は５−ニトロ−２−フリルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は５−アリール−２−フリルであり；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は６−フェニルベンゾフラン−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１は２，３−ベンゾフラニル又はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はフェニル又はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＥｔである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキルである場合には、Ｒ１はエテニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換又は無置換フェニル、ヘテロアリール、ＣＨＣＨフェニル、ＣＨＣＨフリル、ＣＨＣＨピリジル又はＣＨＣＨキノリニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ピリジル、２−ヒドロキシフェニル又はアルケニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１は（Ｃ５−１５）アリール、（Ｃ２−６）アルケニル又は（Ｃ３−１０）ヘテロアリーレンではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−１２）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニル又はアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１はメチル、エチル又はビニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ １である場合には、Ｒ１は５−アザベンズイミダゾール−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＯＨ、ＣＯＯＨ又はハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨであり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１がヘテロアリール又はフェニルである場合には、Ｒ２はヘテロアリール又はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル又はテトラゾール−５−イルで置換され、更にアリール又はヘテロアリールで置換された（Ｃ１−３）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０又は１であり、Ｒ１が（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルである場合には、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルではではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＭｅＲ３又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はアリールである場合には、Ｒ１は置換２−ベンゾフリル基ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は置換ベンゾフリル基又はベンゾフラン−２−イルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＭｅである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＭｅである場合には、Ｒ１はメトキシ−２，３−ベンゾフラニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル又はアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がＯＨで置換されていないアルキルである場合には、Ｒ１はアリール又は複素環ではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール又はアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３又はＮＭｅＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はＮ−置換スルホンアミド基をもったフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環である）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はシクロアルキルである場合には、Ｒ１は３，４−ジアルコキシフェニル、３，４−ジアルコキシフェニルフェニレン又は３，４−ジアルコキシフェニルアルキレンではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、アリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はテトラゾリルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はアルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノカルボニル又はアリールメチルスルホニルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が低級アルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はヘテロアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル又はベンジルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキル又はヒドロキシアルキルである場合には、Ｒ１はフルオロアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１はアルケニル又はアリールではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨＲ３（ここで、Ｒ３はチアゾイルである）であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールである場合には、Ｒ１はフェニル、フェニル（Ｃ２−４）アルケニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ３−７）シクロアルキルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＯＨ又はＮＨ２であり、ｎ ＝ １であり、Ｒ２が（Ｃ１−５）アルキルである場合には、Ｒ１はメチル又はハロゲン化されていてもよいフェニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がｎ−Ｐｒである場合には、Ｒ１はフェニルエテニルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２がアルキルである場合には、Ｒ１は置換フェニル又はナフチルではなく；
    ＸがＣＨであり、ＹがＯであり、ＺがＮＨ２又はＮＨＲ３（ここで、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル又はｐ−フルオロフェニルメチルである）であり、ｎ ＝ ０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルである場合には、Ｒ１はアシルアミノで置換されたフェニルではない。］
  3. 下記式を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩。
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
    ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６アルキル）、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
    −Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    ｎは０又は１である。］
  4. 下記式を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩。
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
    ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、前記複素環は（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
    −Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    ｎは０又は１である。］
  5. 下記式を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその検出可能な誘導体又は塩。
    Figure 2004502761
    ［式中、ＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＲ３、ＯＲ３又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＯＯＨ又は−Ｏ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨより選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
    ＡはＮ、ＣＯＲ７又はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６アルキル）であるが、ＸとＡは共にＮではない；
    Ｒ６はＨ、ハロゲン、（Ｃ１−６アルキル）又はＯＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−６アルキル）である；
    Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
    ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、ノルボルナン、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ；
    ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニルＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
    −Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    ｎは０又は１である。］
  6. Ｒ６がＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  7. ＡがＮ又はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−６アルキル）である、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  8. ＡがＣＨである、請求項７記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ６がＨである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  10. ＺがＮＨＲ３、ＯＲ３、又はＯＨである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
  11. ＺがＮＨＲ３である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ１がＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はすべてＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロール、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３Ｈ、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  13. Ｒ１がフラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリル、ピロリジニル、ピラジン、イミダゾール、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、インドール、チオフェニル、１，３−ベンゾジオキサゾール、１，４−ベンゾジオキサン、ＣＦ３、フェニルであり、ここで、前記フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、Ｎ−メチルピロリル、ピラジン、イソキノリン、チアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、インドール、チオフェニル、１，３−ベンゾジオキサゾール、１，４−ベンゾジオキサン又はフェニルは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、フェノキシ、ピロリジニル、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、
    Figure 2004502761
    より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ１がフラニル、ピリジニル、ピリジル、フェニル、チオフェニル、チアジアゾール、１，３−ベンゾジオキサゾール、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールであり、ここで、前記フラニル、ピリジニル、ピリジル、フェニル、チオフェニル、チアジアゾール、１，３−ベンゾジオキサゾール、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾールは（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい、請求項１３記載の式Ｉの化合物。
  15. Ｒ１がフラニル、ピリジニル、チオフェニル又はフェニルである、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキル、ノルボルナン、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
    Figure 2004502761
    である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
  18. Ｒ２がシクロヘキシルである、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
  19. Ｒ３がＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ＮＨＣＯ（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−６）アルキル−５〜１０原子複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、又はＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ； ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル又は複素環はすべてＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルケニル−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、又はカルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、前記複素環は（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく、ここで、ｐは１〜４の整数である；
    Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環、前記ヘテロ二環はハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＨＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ６〜１０員アリールはハロゲン、ＯＰＯ３Ｈ、スルホンアミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−４アルケニル）ＣＯＯＨ、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、トリアゾリル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、ヒダントイン、ベンゾイレンウレア、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、アジド、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ３−７）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    −ＮＨＣＮ、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    クマリン、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ（ハロゲン）３、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−ＮＨ（Ｃ６−１０）アロイル、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＯ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−アラニル、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキル−（ＣＯＯＨ）−イミダゾール、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ２−６）アルケニル−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（Ｃ２−６）アルキル−ＣＯＮＨ−９又は１０員ヘテロ二環（Ｏ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記ヘテロ二環はＣＯＯＨ、（Ｃ６−１０）アリール又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０）アリール−５又は６員複素環（Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する）、前記複素環はＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい；
    −ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ６−１０アリール）、前記アリールはＣＯＯＨ又は（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい； 又は
    −Ｏ（ＣＨ２）ｐテトラゾリルより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  20. Ｒ３が
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ３ａはＯ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキルより選ばれ、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、又は−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（ＣＨ３）２からなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｂはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環より選ばれ、前記複素環はＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    Figure 2004502761
    で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル又は−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ここで、ｐは１〜４の整数である）より選ばれ；
    Ｒ３ｄはＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである。］
    である、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  21. Ｒ３ａがＣＯＯＲ３ｇ、ＣＯＮＨＲ３ｆ、又は
    Figure 2004502761
    であり、ここで、
    Ｒ３ｅはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ｛（Ｃ１−６）アルキル｝２、又はＮＨＣＯ（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３ｆはＨ、−（Ｃ２−４）アルキルモルホリノ、−（Ｃ２−４）アルキルピロリジノ、−（Ｃ２−４）アルキル−Ｎ−メチルピロリジノ、（Ｃ１−６）アルキルＮ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−６）アルキルＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２又はＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ３ｇはＨ又は（Ｃ１−６）アルキルである、
    請求項２０記載の式Ｉの化合物。
  22. Ｒ３ｆがＨである、請求項２１記載の式Ｉの化合物。
  23. Ｒ３ｇがＨ又はＣＨ３である、請求項２１記載の式Ｉの化合物。
  24. Ｒ３ｂがＯＣＨ２ＯＨ又はＯＨである、請求項２０記載の式Ｉの化合物。
  25. Ｒ３ｃがＨ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項２０記載の式Ｉの化合物。
  26. Ｒ３ｄがＨ又はＣＨ３である、請求項２０記載の式Ｉの化合物。
  27. Ｒ３ｄがＨである、請求項２６記載の式Ｉの化合物。
  28. Ｒ３が
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ３ａは上記請求項２０で定義した通りであり；
    Ｒ３ｊは（Ｃ１−４）アルコキシ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はアジドであり；
    Ｒ３ｋはＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ここで、ｐは１〜４の整数である）、アミノ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２（ＯＨ）ＣＯＯＨからなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｌはＯ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキル、又はハロゲンであり、
    ｍは０〜４の整数である。］
    である、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  29. ｍが１である、請求項２８記載の式Ｉの化合物。
  30. Ｒ３が
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ３ｋはＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ここで、ｐは１〜４の整数である）、アミノ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２（ＯＨ）ＣＯＯＨからなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｍはＨ又はＯＨであり；
    Ｒ３ｐはＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３ｒはＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−６）アルキルである。］
    である、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  31. Ｒ３が
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｏはＯＨ又はＯ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨである。）
    である、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  32. Ｒ３が
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ２ａはＨ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環より選ばれ、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＨ３、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２（Ｃ６−１０）アリール−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨピリジル、−ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、又は−ＣＯＮＨ（Ｃ２−４）アルキルＮ（ＣＨ３）２からなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    ＪはＳ又はＮ（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ３ｎはＨ又はアミノである。）
    である、請求項１９記載の式Ｉの化合物。
  33. ＪがＳ又はＮ（ＣＨ３）である、請求項３２記載の式Ｉの化合物。
  34. 下記式
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｂがＨ、ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環、ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    Figure 2004502761
    より選ばれる。］
    を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。
  35. 下記式
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｂがＨ、ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５〜１０原子複素環、ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３）アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    Figure 2004502761
    より選ばれ；
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル又は−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ここで、ｐは１〜４の整数である）より選ばれる。］
    を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。
  36. 下記式
    Figure 2004502761
    ［式中、Ｒ１はＯ、Ｎ、又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環、フェニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する９又は１０員ヘテロ二環からなる群より選ばれ；
    ここで、前記複素環、フェニル、フェニル（Ｃ２−６）アルケニル、フェニル（Ｃ１−３）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１−６）アルキル、又はヘテロ二環はＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、シアノ、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−３Ｎ（ＣＨ３）２、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＯ−（モルホリノ）、ピロリジニル、カルボキシ（Ｃ２−４）アルケニル、フェノキシ、−ＮＨ（Ｃ２−４）アシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ （ｍは２〜４の整数である）、ＳＯ３、又はＮＯ２より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ２は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、又はピリジルより選ばれ、そのすべてがハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｏ−ベンジル又はＯＨより選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｊは（Ｃ１−４）アルコキシ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、（Ｃ１−６）アルキルヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はアジドであり、
    Ｒ３ｋはＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ （ｐは１〜４の整数である）、アミノ、（Ｃ１−４）アルコシキ、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｎ又はＳより選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する５又は６員複素環であり、前記複素環はＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＣＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルＣＯＯＨ、
    Figure 2004502761
    ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、（Ｃ３−６）シクロアルキルＣＯＯＨ、（Ｃ２−６）アルケニルＣＯＯＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２（ＯＨ）ＣＯＯＨからなる群より選ばれた置換基１〜４個で置換されていてもよい。］
    を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。
  37. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｄは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
  38. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ１、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｂは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
  39. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ３ｆは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
  40. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｃ及びＲ３ｅは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  41. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ１は次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  42. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｌ、及びｍは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
  43. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｌは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  44. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｍ及びＲ３ｋは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  45. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｎ、及びＡは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  46. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｐ、及びＲ３ｒは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  47. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ３ｏは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
  48. 下記式を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
    Figure 2004502761
    （式中、Ｒ２、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｇは次のように定義される。）
    Figure 2004502761
    Figure 2004502761
  49. ＨＣＶでコードされた酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性阻害剤としての請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  50. ＨＣＶ複製阻害剤としての請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  51. 哺乳動物においてＨＣＶ感染症を治療又は予防する方法であって、請求項１記載の但し書きのない式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む、前記方法。
  52. ＨＣＶ感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１記載の但し書きのない式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の有効量と薬学的に許容しうる担体を含む、前記組成物。
  53. ＨＣＶ感染症の治療用薬剤を製造するための請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物の使用。
  54. ＨＣＶでコードされた酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性阻害剤としての請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物の使用。
  55. ＨＣＶ複製阻害剤としての請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物の使用。
  56. 哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療方法であって、ＨＣＶ感染症を罹患している患者に請求項１記載の但し書きを含まない式Ｉの化合物を投与する第三者への説明書を与える段階を含む、前記方法。
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