JP2005518368A

JP2005518368A - ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのアミノテトラリン誘導体

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Publication number: JP2005518368A
Application number: JP2003549317A
Authority: JP
Inventors: マデラ，アン・マリー; ウェイカート，ロバート・ジェームズ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2022-11-25
Also published as: WO2003048125A1; KR100668231B1; US20040092604A1; US20030171362A1; JP4322675B2; DE60224221D1; AU2002352124A1; DE60224221T2; KR20050044641A; ES2297029T3; US6806278B2; EP1453806B1; US6635658B2; ATE381541T1; AR037611A1; CN100358870C; CN1639124A; MXPA04005313A; CA2469055A1; BR0214649A

Abstract

本発明は、一般的にムスカリンＭ２／Ｍ３受容体アンタゴニストであり、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は明細書に定義した通りである）により示される化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物、その調製方法、及び治療剤としてのその使用に関する。

Description

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ²は、ハロゲン又は−ＯＲ′であり：
Ｒ³は、水素又は−ＯＲ′であり；
Ｒ′は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル又は−ＳＯ₂Ｒ"であり；
Ｒ″は、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲンアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル及び（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されている）であり；
Ｒ⁴は、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（ここで、前記アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されている）であるか、
或いは−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；そして
Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、前記アリール又はヘテロシクリル基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ又は（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルで置換されている）である〕で示されるアミノ−テトラリン誘導体、或いは
個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。

驚くべきことに、式Ｉの化合物はＭ２/Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであることが発見された。

アセチルコリン（Ａｃｈ）は、副交感神経系の主な伝達物質である。Ａｃｈの生理的作用は、ニコチン受容体又はムスカリン受容体の活性化により媒介される。これらの両方のクラスの受容体は異種であり、例えば、ムスカリン受容体ファミリーは、各々別個の遺伝子によりコードされ、独特な薬理及び分布を有する、５つのサブタイプ（Ｍ₁、Ｍ₂、Ｍ₃、Ｍ₄、及びＭ₅）を含む。

ほぼ全ての平滑筋組織が、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体の両方を発現するが、それらは両方共に機能的役割を有する。Ｍ２受容体は、約４：１の比率でＭ３受容体の数を上回る。一般に、Ｍ３受容体は、平滑筋組織の大半においてアセチルコリンの直接的な収縮作用を媒介する。一方、Ｍ２受容体は、交感神経（β−アドレナリン受容体）により媒介される弛緩を阻害することにより、平滑筋収縮を間接的に引き起こす。

ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、不適切な平滑筋機能に関連したいくつかの疾病状態を処置するために、並びに、アルツハイマー病などの認知障害及び神経変性疾患の処置に使用されている。近年までは、これらの化合物の大半が、種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口渇、便秘、かすみ目、又は頻脈などの不快な抗コリン作動性副作用が生じた。これらの副作用の最も一般的なものは、唾液腺のムスカリン受容体遮断から生じる口渇である。近年に開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストは、副作用を軽減させることが示されている。証拠により、Ｍ２及びＭ３受容体を機構的に同時に遮断することは、平滑筋疾患に関連した疾病状態の処置において治療的に有効であり得ることが示唆されている。

さらに、ムスカリン受容体アンタゴニストは、慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）における気管支拡張剤としての第一線の療法である。このクラスの分子の効力は、気道平滑筋のＭ３受容体における天然伝達物質（アセチルコリン）の拮抗作用により媒介されると考えられ、粘液分泌（これもＭ３受容体により媒介され得る）の阻害により、ＣＯＰＤにおいて追加の利点があり得る。ＣＯＰＤを処置するための現在の標準的な抗ムスカリン薬は、イプラトロピウム（Atrovent）であり、これは１日４回エアゾールにより投与する。より最近ではチオトロピウム（Spiriva）が、第二世代ムスカリンアンタゴニストとしてベーリンガー・インゲルハイム (Boehringer-Ingelheim)により開発され、２００２年に上市されると考えられる（ファイザーとの共同研究により）。チオトロピウムもエアゾールにより投与されるが、Ｍ３受容体からの解離速度がゆっくりであり、結果として、気管支拡張の延長が引き起こされる。チオトロピウムは１日１回投与する。チオトロピウムは全てのムスカリン受容体サブタイプに高い親和性を示しているが、吸収の良くない４級アンモニウム化合物である。

Ｍ２/Ｍ３選択的アンタゴニストは殆ど開発されていない。本発明は、不適切な平滑筋機能及び呼吸器疾患に関連した疾病状態の処置に有用なこれらのタイプのアンタゴニストを提供することにより、この必要性を満たす。

本発明の目的は、Ｍ２／Ｍ３選択的ムスカリン受容体アンタゴニストとして特に有用である、新規アミノ−テトラリン誘導体、関連した個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、医薬的に許容されうる塩、又はその水和物である。本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物を、少なくとも１つの許容されうる担体と混合して含む、医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、Ｍ２／Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストを用いての処置により緩和される疾病状態を有する被験者に投与するのに適している。

他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式ｄ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は本明細書中に記載されているとおりである）を有する化合物を、
式：Ｒ⁴Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは離脱基であり、そしてＲ⁴は、本明細書中に記載されているとおりである）で示される化合物と反応させて、
一般式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書中に記載されているとおりである）を有する化合物を得ることを含む方法に関する。

別の態様において、本発明は、Ｍ２及びＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを用いての処置により緩和される疾病状態を有する被験者の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。特に、被験者は、好ましくは尿生殖路疾患、胃腸管疾患、又は気道疾患を含む平滑筋疾患に関連した疾病状態；より好ましくは尿生殖路疾患、例えば過活動膀胱又は排尿筋機能亢進及びその症状、例えば尿意切迫（urgency）、頻尿（frequency）、膀胱容量の減少、失禁発症などとして症候的に現れる変化；膀胱容量、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙攣などの変化として尿力学的に現れる変化；並びに排尿筋反射亢進（過敏膀胱）、排出口閉塞、排出口機能不全、骨盤過敏症などの容態、又は排尿筋不安定などの突発性容態に通常現れる症状を有する。別の好ましい実施形態において、疾病は、アレルギー及び喘息などの気道疾患を含む。別の好ましい実施形態において、疾病状態は胃腸疾患を含む。

特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される以下の用語は、以下に示した定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用したような単数形の「a」、「an」、及び「the」は、内容から明らかに指定のない限り複数形を含む。

「（Ｃ_1-6）−アルキル」は、特記のない限り、１から６の炭素原子（１と６を含む）を有する、一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれに限定されない。

「アリール」は、特記のない限り、１個の個別の環、又は少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個以上の縮合環よりなる一価芳香族炭素環式基を意味し、これは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_1-6)−アルキル、（Ｃ_1-6)−アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び尿素から選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されることができる。あるいはまた、アリール環の隣接する２個の原子が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、tert−ブチル−フェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ｏ−トリル、トリフルオロメチルフェニル、メタンスルホニルフェニル、ウレアフェニル、ピロリジニルフェニル、テトラゾリルフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいアリール基はフェニルである。

「ヘテロアリール」は、特記のない限り、環内に（窒素、酸素又は硫黄から選択される）１個以上のヘテロ原子、好ましくは１又は２個を含む、環１個当たり原子４〜８個の環１個以上、好ましくは１〜３個の環よりなる一価芳香族環式基を意味し、これは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_1-6)−アルキル、（Ｃ_1-6)−アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及び尿素から選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されることができる。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニル−チエニル等が含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、環１個当たり原子３〜８個を有し、環ヘテロ原子１個以上（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_0-2から選択される）を含む環１個以上、好ましくは１〜２個の環よりなる一価飽和環式基を意味し、これは、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ_1-6)アルキル、（Ｃ_1-6)アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及び尿素から選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されることができる。ヘテロ環基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、３，５−ジメチル−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。

「ハロゲン（Ｃ_1-6)−アルキル」は、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、記載が事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、記載は単結合、二重結合、又は三重結合を含む。

「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルキル−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。

「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley、第２版1991)及びHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻 (J. Wiley and Sons 1971-1996)に見出すことができる。

「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基に関する保護基を意味し、ベンジル（Ｂｎｚ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。Ｂｏｃ又はＣｂｚのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、その理由としては、例えば、Ｂｏｃの場合は弱酸、例としてはトリフルオロ酢酸若しくは酢酸エチル中の塩酸により、又はＣｂｚの場合は接触水素添加により除去することが比較的容易であるからである。

「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。特定の保護基が、その利便性又は除去の容易さのため他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。

「異性」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は「鏡像異性体」と称されるか、又は時には光学異性体とも称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。

「キラル異性体」は、キラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向するキラリティーの鏡像異性形態を２個有し、個別の鏡像異性体としてか、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在することができる。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２^n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体対を有する。キラル中心を２個以上有する化合物は、個別のジアステレオマーとしてか、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在することができる。キラル中心１個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけられる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, Ingold及びPrelog (Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従ってランク付けされる。

「幾何異性体」は、その存在を二重結合の周囲の回転障害に依存するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥにより名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。

「アトロプ異性体」は、その存在が、中心結合の周囲にある大型の基の回転の障害により引き起こされる制限的な回転による異性体を意味する。

「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％で存在することを意味する。

「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。

好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。

許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶剤付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形相）が含まれることを理解するべきである。

「結晶形」（又は多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化されて、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密集硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及び他の要素により、１種類の結晶形で占められる。

「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体状態で捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ₂Ｏに維持する物質１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和物１個以上が形成できる。

「プロドラッグ」は、目的の薬理学的効果を生み出すため、投与した後、被検者によりインビボで、例えば生物学的流体又は酵素により、薬理学的に活性の形態の化合物に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を、インビボで開裂して親化合物を放出しうるように改質することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基を再生しうる任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、安息香酸エステルの誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボニル）、カルボキシル官能基のエステル類（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、並びにケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステル類等を含むが、これに限定されない。

プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させるため、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善するため、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させるため、時効性又は持続性放出若しくは送達を提供するため、配合の容易性を向上させるため、又は化合物の部位特異的送達を提供するために使用してよい。本明細書の化合物に参照されるものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著, Academic Press, San Diego, 1992.第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug Delivery Systems, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。

「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーと他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物等を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。

「治療有効量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検者に投与する場合、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。

本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被検者に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置される被検者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検者における一次適応症の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症の障害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置されている被検者における一次適応症の予防又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。

「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。

疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態に曝されるか、罹患しやすくなりうるが、まだ疾患状態の症状を体感又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと、
（２）疾患状態を抑制すること、すなわち疾患状態又はその臨床症状の発現を阻止すること、あるいは
（３）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。

「アンタゴニスト」は、他の分子又は受容体部位の作用を減退させるか若しくは防止する化合物、薬剤、酵素阻害剤又はホルモンのような分子を意味する。

「尿生殖路の症状」と互換的に使用されている「尿生殖路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化を意味する。
尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られている）、排出口閉塞症、排出口機能不全症及び骨盤過敏症が含まれる。

「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化；及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、排出口閉塞症、排出口機能不全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。

「排出口閉塞症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）又は刺激性（尿意切迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。

「排出口機能不全症」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、緊張失禁として症候的に発症する。

「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。

明細書中で、下記の意味を有する下記の略語が使用される。
Ｂｎｚベンジル
Ｂｏｃ tert.−ブトキシカルボニル
ＢＰＨ良性前立腺肥大症
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｈａｌハロゲン又はハライド
ＨＯＢＴ１−ヒロドキシベンゾトリアゾール水和物
Ｐｒｏ保護基
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦテトラヒドロフラン

命名法：本発明の化合物の命名及び番号付けを下記で説明する：

一般的に、本出願で使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM ^TM(登録商標）に基づく。

例えば、Ｒ¹がプロピルであり、Ｒ²及びＲ³が−ＯＣＨ₃であり、Ｒ⁴が４−メチル−ピペラジン−１−イルである式Ｉの化合物は：
｛４−[(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−プロピル−アミノ]−ピペリジン−１−イル｝−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン、
と命名される。

本発明の化合物の中で、一部の式Ｉの化合物、又はプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は許容されるその塩又は溶媒和物が好ましい：
Ｒ¹は好ましくは(Ｃ_1-6)−アルキル、より好ましくはエチル及びプロピルであり、さらに好ましくはプロピルであり；
Ｒ²は好ましくはハロゲン又は−ＯＲ′、より好ましくはハロゲン又は(Ｃ_1-6)−アルコキシ又は−ＯＳＯ₂Ｒ″であり；
Ｒ³は好ましくはハロゲン又は−ＯＲ′、より好ましくはハロゲン又は(Ｃ_1-6)−アルキルであり；
Ｒ′は好ましくは、水素、(Ｃ_1-6)−アルキル、又はＳＯ₂Ｒ″、より好ましくは(Ｃ_1-6)−アルキルであり、
Ｒ″は好ましくは(Ｃ_1-6)−アルキル、ハロゲン(Ｃ_1-6)−アルキル、アリール又はヘテロアリール、より好ましくはアリール又はヘテロアリール、さらにより好ましくは場合により置換されているフェニル、チエニル、又はイソザロリルであり；
Ｒ⁴は(Ｃ_1-6)−アルキル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール、より好ましくはアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール；さらにより好ましくはフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピラゾリル（全て場合により置換されている）であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立的に、水素、(Ｃ_1-6)−アルキル、アリール、又はヘテロシクリル、より好ましくは(Ｃ_1-6)−アルキル又はヘテロシクリルである。

本発明の他の好ましい化合物は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含み、ここでの許容される塩は好ましくは塩酸又は２,２,２−トリフルオロ酢酸から形成される。

好ましい実施態様において、Ｒ²は−ＯＲ′であり、Ｒ′は(Ｃ_1-6)−アルキルであり、特に好ましいのはＲ²が−ＯＲ′であり、Ｒ′がメチルである式Ｉの化合物である。

他の好ましい実施態様において、Ｒ²が−ＯＲ′であり、Ｒ′が−ＳＯ₂Ｒ"であり、そしてＲ"が、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル及び（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されている）である。

より好ましいのは、Ｒ²が−ＯＳＯ₂Ｒ″であり、Ｒ″が非置換アリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはシアノからなる群より選択される基で置換されているアリールである、式Ｉの化合物である。

更に好ましいのは、Ｒ²が−ＯＳＯ₂Ｒ″であり、Ｒ"が非置換ヘテロアリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはシアノからなる群より選択される基で置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。

他の好ましい実施態様において、Ｒ²はハロゲンである。

また好ましくは、Ｒ³が水素である式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ³が水素であり、Ｒ²がハロゲン又は−ＯＲ′（ここで、Ｒ′が（Ｃ_1-6）−アルキル若しくは−ＯＳＯ₂Ｒ″）である化合物である。

更に好ましいのは、Ｒ³が−ＯＲ′であり、Ｒ′が（Ｃ_1-6）−アルキルであり、Ｒ²が−ＯＲ′（ここでＲ′はＣ_1-6−アルキル）である式Ｉの化合物である。

好ましい実施態様において、Ｒ⁴は（Ｃ_1-6）−アルキルである。

他の好ましい実施態様において、Ｒ⁴が、非置換アリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているアリールである。より好ましくは、アリール基がフェニルである。

更に好ましい実施態様において、Ｒ⁴が、非置換ヘテロシクリルであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているヘテロシクリルである。より好ましくは、ヘテロシクリル基がピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはジアゼパニルからなる群より選択される。また好ましくは、ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル若しくは（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル基の１又は２個で置換されている。

他の好ましい実施態様において、Ｒ⁴が、非置換ヘテロアリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールである。より好ましくは、ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択される。また好ましくは、ヘテロシクリル基が、非置換であるか、（Ｃ_1-6）−アルキル基の１又は２個で置換されている。

更に好ましいものは、Ｒ⁴が−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、前記アリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ若しくは（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルで置換されている）である、式Ｉの化合物である。更に好ましくは、Ｒ⁵が（Ｃ_1-6）−アルキルであり、Ｒ⁶が水素若しくは（Ｃ_1-6）−アルキルであるそれらの化合物である。

特に好ましいものは、Ｒ¹がプロピルである式Ｉの化合物である。

典型的に特に好ましい化合物、あるいはプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその塩若しくは溶媒和物の例には下記が含まれる：
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン;
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン;
｛４−〔（（Ｒ）-７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン;
１-｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−エタノン;
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）-プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、及び
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン。

本発明の化合物は、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製できる。

これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又は Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York 1991,第１〜１５巻; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1989, 第１〜５巻及び付録、並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York 1991, 第１〜４０巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更が行われてよく、本特許出願に含まれる開示内容を参考とした当業者に示唆されることになろう。

合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。

特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

スキームＡ
スキームＡは、一般的に式Ｉの化合物の調製方法を記載しており、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は本明細書で上記に記載されたとおりである。

式ｂ（式中、Ｐｒｏは保護基である）の化合物は、一般的に、式ａのテトラロンを、還元的アミノ化条件下、保護アミノピペリジンとカップリングして調製することができる。適切な還元条件には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び金属触媒、並びにシクロヘキセン、ギ酸及びその塩のような水素移動剤、亜鉛及び塩酸、ギ酸又はボランスルフィド、続いてギ酸による処理が含まれる。反応に適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アルコール類又は酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて塩基条件下で実施される。還元的アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849及びTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類で還元的アミノ化する方法を記載している。化合物ｂは、本明細書に記載の還元的アミノ化条件下、カルボキシアルデヒドと更にカップリングして、一般的に式ｃ（式中、Ｒ¹は本明細書で前記したとおりである）の化合物を得て、本明細書に記載したような当該技術で周知の条件下でピペリジン基の脱保護をした後、式ｄの化合物を得て、これは、式Ｒ⁴Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ⁴は発明の要約に記載したとおりである）で示される酸クロリドを用いて、当該技術で周知の条件下でアシル化を受けることができ、一般的に式Ｉの化合物が得られる。

スキームＡの従来の出発物質は、市販されているか若しくは既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。

ムスカリン受容体アンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するため、並びにアルツハイマー病のような認知及び神経変性疾患の処置において使用されてきた。最近まで、これらの化合物の大多数は種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口渇、便秘、かすみ目又は頻脈のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こし、これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体ブロックの結果起こる口渇である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３受容体の機構的な同時ブロックが、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害及び平滑筋障害のような平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。

本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱又は排尿筋機能亢進及びその症状、例えば、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化及び排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、排出口閉塞症、排出口機能不全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。

本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室疾患、痙攣、胃腸機能亢進障害及び下痢が含まれる。本発明の化合物で処置しうる気道障害には、特に、慢性気管支炎、気腫、喘息及び肺線維症を含む慢性閉塞性肺疾患が含まれる。

Ｍ２ムスカリン受容体に選択性を有する化合物は、また、J. Med. Chem. 1993,36, 3734-3737に記載されているように、例えばアルツハイマー病のような、認知及び神経変性疾患の処置において有用であることが示されてきた。米国特許第６２９４５５４号は、認知障害を処置するムスカリンアンタゴニストを記載している。

これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版, 1996, McGraw-Hill, New York, 第２６章: 601-616及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229に記載されている。

本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。試験化合物のムスカリン受容体親和性は、組換え型ヒトムスカリン受容体（Ｍ₁〜Ｍ₅）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した細胞膜を使用するインビトロ受容体結合アッセイにより測定でき、それは実施例１２においてより詳細に記載されている。

試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリン受容体介在性の唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１３の麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載されている。

試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリン受容体介在性の膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１４の容量誘発収縮阻害アッセイにおいてより詳細に記載されている。

試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔をかけたイヌにおけるムスカリン受容体介在性の膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１５においてより詳細に記載されている。

抗気管支狭窄剤としての試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、実施例１６においてより詳細に記載されているように、麻酔をかけたラットのインビボアッセイにおいて同定することができる。

本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又はプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本特許出願の開示に依存することなしに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能であろう。一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の化合物の１個又は複数を、従来の補佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含んでよく、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤のような固体、又は溶剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の座剤の形態、又は非経口使用の注射用滅菌溶剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１０mg、より広義には約０．０１〜約１００mgを含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。

本発明の化合物を、多種多様の経口投与量形態で配合してよい。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物の１種若しくは複数又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の１種以上であってよい。粉末剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、溶剤、懸濁剤及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における溶剤のような形態であってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。

本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合してよい。例えば、軟膏及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて配合してよい。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて配合してよく、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

本発明の化合物は座剤として投与するために配合してよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。

本発明の化合物は鼻腔投与するために配合してよい。溶剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供してよい。ドロッパー又はピペットという後者の場合、これは、溶剤又は懸濁剤の適切な、所定の容量を患者が投与することで達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成される。

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために配合してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、或いは二酸化炭素又は他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。

本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具に配合されうる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であり、及び患者の処置計画に対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。

医薬調製物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の別個の分量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第１９版, 1995, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例５〜１１に記載されている。

実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

実施例１
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
工程１：
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン

ジクロロエタン（５０ml）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１０ｇ、５６．７mmol）及び１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（１２．７ml、６２．４mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、１４１．８mmol、３．５当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡＣ（２×５０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。塩化メチレン中の５％メタノールを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（１９．８７ｇ）を得た。

工程２：
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン

ジクロロエタン（２００ml）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（１９．８７ｇ、５６．７mmol）及びプロピオンアルデヒド（４．５ml、６２．４mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ、０．１１３mol、２当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水相を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、シリカ（１０ｇ）上に濃縮した。これをフラッシュカラムの上部に置き、アセトン中の２０％ヘキサンで溶離した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミンを、明澄な油状物（６．８６ｇ）として得た。

工程３：
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン

無水エタノール（１００ml）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（６．８６ｇ、１４．４７mmol）の溶液を、無水エタノール（１０ml）中の２０％水酸化パラジウム／Ｃ（１．４ｇ）のスラリーに注いだ。混合物を、水素雰囲気下、５０psiで２０時間の Parr 装置上に置いた。反応混合物を濾過し、濃縮して、（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（４．２ｇ）を得た。

工程４ａ：
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン

（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（ジクロロメタン中０．０２５M ２００μL、５０μmol）の溶液に、ジクロロメタン中のモルホリン４−カルボニルクロリド０．２５M溶液２００μL及びＤＩＥＡ３０μLを加えた。溶液をＮ₂下、２５℃で２４時間撹拌した。真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン１（１１．９mg）、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６１を得た。

工程４ｂ：
代替的に、最終工程でアシル化剤として酸を使用することができる。
１−（４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン

（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（ジメチルホルムアミド中０．２５M ２００μL、５０μmol）の溶液に、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（ＤＭＦ中０．２５M ２２０μL）、ＥＤＣＩ（ＤＭＦ中０．２５M）３００μL及びＨＯＢＴ（ＤＭＦ中０．２５M）２２０μL及びＤＩＥＡ３０μLを加えた。溶液をＮ₂下、２５℃で４８時間撹拌した。真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、１−（４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン２（５．２mg）、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４５６を得た。

同様に、上記実施例１に記載の手順に従い、工程４ａ又は４ｂで適切なアシル化化合物を使用して、以下の化合物を調製した：
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−o−トリル−メタノン３、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４２１；
フラン−２−イル−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン４、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３９７；
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド５、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３９７；
(３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン６、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４２６；
（４−メタンスルホニル−フェニル)−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン７、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８５；
(４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−フェニル)−ウレア８、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６５；
１−（４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−フェニル)−ピロリジン−２−オン９、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６５;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−〔４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル)−フェニル〕−メタノン１０、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４７５;
Ｎ−（４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボニル｝−フェニル)−メタンスルホンアミド１１、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５００;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド１２、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３６０;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１３、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４９０;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（３−シアノ−フェニル)−アミド１４、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４４７;
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝-エタノン１５、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３８１;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン１６、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４５１;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド１７、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４２４;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド１８、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４１０;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン１９、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４５０;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン２０、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４３３;
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン２１、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４７９;
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド２２、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６５;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン２３、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６５;
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン２４、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４３３;
〔１，４〕ジアゼパン−１−イル−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン２５、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６５;
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン２６、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３９５; 及び
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−３−イル−メタノン２７、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４５０。

同様に、上記実施例１に記載の手順に従うが、工程１で７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンに代え、工程４ａ又は４ｂで適切なアシル化化合物を使用して、以下の化合物を調製した：
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン２８、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８０；
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン２９、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８２；
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン３０、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８１；
４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド３１、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４６８；
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン３２、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４９５；及び
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−(１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン３３、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４９４。

実施例２
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
工程１：
４−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル

ジクロロエタン（５０ml）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５００mg、２．２mmol）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４４５mg、２．２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、５．５５mmol）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡＣ（２×５０ml）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。５％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６１０mg）を得た。

工程２：
４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル

ジクロロエタン（２０ml）中の４−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６１０mg、１．５mmol）及びプロピオンアルデヒド（０．１ml、１．５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９５mg、３．７５mmol）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水相を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、シリカ（１０ｇ）上に濃縮した。これをフラッシュカラムの上部に置き、アセトン中の２０％ヘキサンで溶離した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５８７mg）を得た。

工程３：
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン

塩化メチレン（３０ml）中の４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４７ｇ、０．７７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）と１０％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（２０３mg）を得た。

工程４：
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン

（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（ジクロロメタン中０．２５M ２００μL、５０μmol）の溶液に、ジクロロメタン中のモルホリン４−カルボニルクロリド０．２５M溶液２２０μL及びＤＩＥＡ３０μLを加えた。反応を２５℃で２４時間撹拌した。真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン３４（４．６mg）、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５６２を得た。

同様に、上記実施例２に記載の手順に従うが、工程４でモルホリン−４−カルボニルクロリドを適切な塩化カルボニルに代えて、以下の追加の化合物を調製した：
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタンノン３５、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４９９；
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタンノン３６、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６０６；
４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタンノン３７、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４７８；及び
４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド３８、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５４３；

実施例３
｛４−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
工程１：
４−（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル

ジクロロエタン（２００ml）中の（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（６．０ｇ、２８．１mmol）（フランス国特許ＦＲ２，６５３，７６５に記載のようにして調製、又は市販されている）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．７ｇ、３３．７mmol、１．２当量）の溶液に、不活性雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．９ｇ、７０．２mmol、２．５当量）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ml）と５％ＫＯＨ（１５０ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡＣ（２×７５ml）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、４−（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物（９．７ｇ）として得た。

工程２：
（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン

ジクロロエタン（１５０ml）中の４−（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（９．７ｇ、２３．４mmol）及びプロピオンアルデヒド（２．０ml、２８．１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９mg、５１．５mmol）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（１５０ml）に分配した。水相を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、保護アミン１０．０ｇを得て、それを、本明細書中で記載されているようにトリフルオロ酢酸で処理して、（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（７．０ｇ）を得た。

工程３：
｛４−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン

不活性雰囲気下、（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（７．０ｇ、２３．１４mmol）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（５．３ｇ、２３．１４mmol）、ＥＤＣＩ（４．４３ｇ、２３．１４mmol）、ＨＯＢＴ（３．１３ｇ、２３．１４mmol）及びトリエチルアミン（６５ml、４６．３mmol）をジクロロメタン（１４０ml）中で合わせた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ml）に取り、水（１００ml）、１N ＮａＯＨ（３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶液を濾過し、濃縮した。これを、ヘキサン中２０％アセトンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護アミン（１０．０ｇ）を得て、それを、本明細書中で記載されたようにトリフルオロ酢酸１０mlで脱保護して、｛４−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン３９（６．５ｇ）、〔Ｈ＋Ｈ〕⁺＝４５０を得た。

実施例４
２−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
工程１：
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン

（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−プロピル−アミン（１．０ｇ、３．３mmol）及びトリエチルアミン（０．５ml、３．６mmol）の氷冷溶液に、不活性雰囲気下、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０．４ml、３．５mmol）を滴加した。氷浴を取り外し、反応を室温で４時間撹拌した。塩化メチレンを水（３０ml）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを油状物（１．１６ｇ）として得た。

工程２：
｛４−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン

ジクロロメタン（２０ml）中の｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（３００mg、０．７２mmol）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２９２mg、０．７９mmol）の−７８℃の溶液に、不活性雰囲気下、三塩化ホウ素（１M、２．５ml、２．５mmol）を滴加した。反応を室温に温め、２．５時間撹拌した。水をゆっくりと加えて、反応をクエンチし、有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。これをシリカ（１．５ｇ）上に濃縮し、フラッシュカラムの上部に置いた。ヘキサン中の３０％アセトンを用いて溶離するクロマトグラフィーに付して、｛４−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１２８mg）を得た。

工程３：
２−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル

｛４−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（ＤＣＭ４２０μL中５０μmol）の溶液に、ＤＩＥＡ３０μL、続いてＴＨＦ中の２−クロロベンゼンスルホニルクロリドの０．２５M溶液２２０μLを加えた。溶液をＮ₂下、２５℃で２４時間撹拌した。真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、２−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル４０（５．１mg）、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６９０を得た。

同様に、上記実施例４に記載の手順に従うが、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを適切な塩化スルホニルに代えて、以下の化合物を調製した：
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル４１、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝７３１；
２−ブロモ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル４２、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝７３５；
２−シアノ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル４３、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６８１；及び
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル４４、〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６７５。

実施例５
経口投与組成物

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

実施例６
経口投与組成物

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

実施例７
経口投与組成物

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

実施例８
非経口配合物（IV)

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

実施例９
座剤配合物

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

実施例１０
局所用配合物

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。

実施例１１
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

実施例１２
ラジオリガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharmacol, 1997, 120, 1409-1418に記載の方法の変法を使用して測定した。

組換え型ヒトムスカリン受容体（ｍ₁〜ｍ₅）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量０．２５ml中のラジオリガンド〔³Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４nM、特異的活性８４Ci・mmol^-1）を用いて実施した。非特異的結合は１μMアトロピンにより同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施した。競合置換曲線を、１０種の濃度の試験化合物を使用して作成し、ロジスティック等式の４個のパラメータに適合する反復曲線により分析した。ｐＩＣ₅₀値（ＩＣ₅₀のマイナス対数）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換した。

本発明の幾つかの例示的な化合物のムスカリン阻害活性（ｐＫｉ値として表す）は下記である：

実施例１３
麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（ＯＩＳ／ＰＩＳ）モデル
雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬剤投与のために１本の大腿静脈にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ₂受容体介在性の徐脈を拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳのみ）でラットを前処理した。それぞれの動物にビヒクル又は参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分後、予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクル又はオキソトレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を投与した。オキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分後に、新たなコットンパッドを置き、更に５分間唾液を集収した。次にコットンパッド（５分間及び１０分間）を再計量して、１０分間に分泌した唾液の量を測定した。

全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散分析法（one-way analysis of variance）を使用して比較した。Dunnett試験を使用して、一対比較を行った。順位付けしたデータ（非パラメータ技術）又は実際水準のデータ（パラメータ技術）を、分散の均質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用した。ビヒクル／オキソトレモリン群及びビヒクル／ピロカルピンを、Wilcox順位和検定を使用してビヒクル／ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対する各化合物のＩＤ₅₀の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式：
Ｒｅｓｐ＝min＋（max−min）/（１＋（用量/ＩＤ₅₀）^**Ｎ）
の形態であり、ここで、ＩＤ₅₀は最大反応の半分を達成する用量であり、Ｎは曲率パラメータであり、そしてmaxは用量反応曲線の最大反応である。最小反応はこのモデルでは０に固定された。

本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。

実施例１４
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Hegde, S. S.ら, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996, (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の変法を使用して、ラットにおいて測定した。

雌Sprague-Dawleyラットにウレタンで麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を付けた。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱反射収縮は、膀胱を生理食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。

本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。

実施例１５
麻酔をかけたイヌにおける抗ムスカリン活性
本発明の化合物のインビボでのムスカリン受容体阻害活性を、Newgreen, D. T.ら, J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の変法を使用して、イヌにおいて測定した。

雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験前の１８時間絶食させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持のため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。数本の大腿静脈と１本の大腿動脈の両方に薬剤投与のためにカニューレを挿入し、それぞれの血圧を測定した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、Gouldレコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ、次にカニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液腺を顎下腺切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、双極電極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験反応により、電極の適切な設置が確認された。

手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/h、静脈内）（コリンエステラーゼ阻害剤）を、試験の残り期間のために注入した。１時間の安定期間に続いて、舌索神経の制御刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実施した。舌索神経を、各刺激の組の間に最低１０分間の間隔を置いて、２０秒間及び２分間それぞれ刺激した。２回の一致した制御反応が得られた後、ビヒクル又は参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致した唾液分泌反応が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１．０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。

平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として計算した。心拍数は脈圧から導き出した。唾液を予め計量したバイアルに収集し、それぞれの収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、アトロピン（１mg/kg、静脈内）の効能率として表した。

ＥＤ₅₀推定値：
唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用する方法を適用した。この手順は、下記式：

（式中、反応＝膀胱のピーク時収縮に対する最大阻害率（％）であり、ｘ＝log₁₀処置用量であり、そして４個のパラメータが：log₁₀ＥＤ５０（μ）、最大及び最小反応（Max及びMin)、及び曲率（σ）である）のＳ字状用量反応モデルを想定する。最小は０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。これは、同じ動物の多重測定間の依存を説明し、被検者の相関関係内で説明される計算の誤差を調整して、所望のパラメータ及びその信頼限界を推定する反復曲線適合手順であった。

ベースライン比較：
それぞれの用量をすべての変数によりベースライン対照と比較するため、被検者及び処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの用量水準において一対のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果が有意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni調整を、それぞれの用量における一対ｔ試験のｐ値に使用した。

本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。

実施例１６
気管支収縮アッセイにおけるインビボでの抗ムスカリン活性
アンタゴニスト活性を、Hiroseら, J. Pharm. Exp. Ther. 2001, Vol 297, 790-797の記載と同様の手順に従って、麻酔をかけたラットのモデルにおけるメタコリン誘発気管支収縮及び徐脈に対して評価した。化合物は、静脈内メタコリン誘発投与の前に、静脈内、経口又は気管内点滴注入で投与した。肺抵抗及び動的コンプライアンスを、気管支収縮の指数として使用した。

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims

一般式Ｉ；

〔式中、
Ｒ¹は、（Ｃ_1-6）アルキルであり；
Ｒ²は、ハロゲン又は−ＯＲ′であり：
Ｒ³は、水素又は−ＯＲ′であり；
Ｒ′は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル又は−ＳＯ₂Ｒ″であり；
Ｒ″は、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロアリール、（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル及び（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されている）であり；
Ｒ⁴は、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（ここで、前記アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されている）であるか、
或いは−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；そして
Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、前記アリール又はヘテロシクリル基は、場合により（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ又は（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルで置換されている）である〕で示される化合物、或いは
個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
Ｒ²が−ＯＲ′であり、そしてＲ′が（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ²が−ＯＲ′であり、そしてＲ′がメチルである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ²が−ＯＲ′であり、Ｒ′が−ＳＯ₂Ｒ″であり、そしてＲ″が、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル及び（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ″が、非置換アリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはシアノからなる群より選択される基で置換されているアリールである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ″が、非置換ヘテロアリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはシアノからなる群より選択される基で置換されているヘテロアリールである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ²がハロゲンである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ³が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ³が−ＯＲ′であり、そしてＲ′が（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項２又は３記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁴が（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁴が、非置換アリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているアリールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
アリールがフェニルである、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁴が、非置換ヘテロシクリルであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているヘテロシクリルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はジアゼパニルからなる群より選択される、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル若しくは（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル基の１又は２個で置換されている、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁴が、非置換ヘテロアリールであるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ_1-6）−ハロゲンアルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ニトロ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニル、尿素、（Ｃ_1-6）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群より選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
ヘテロアリールが、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択される、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル基の１又は２個で置換されている、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁴が−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、前記アリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又は（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ若しくは（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルで置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ⁵が（Ｃ_1-6）−アルキルであり、そしてＲ⁶が、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１９記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ¹がプロピルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン；
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン；
｛４−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン；
｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；及び
｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
化合物が、Ｍ２／Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検者への投与に適している、請求項２３記載の医薬組成物。
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、一般式ｄ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に記載されているとおりである）を有する化合物を、
一般式：Ｒ⁴Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは離脱基であり、そしてＲ⁴は請求項１に記載されているとおりである）で示される化合物と反応させて、
一般式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１に記載されているとおりである）で示される化合物を調製すること、を含む方法。
請求項２５記載の方法で調製される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
疾患の処置及び予防に使用される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
Ｍ２／Ｍ３ムスカリンアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被検者を処置する薬剤の製造における、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
疾患状態が、尿生殖路若しくは胃腸管又は呼吸状態の疾患を含む平滑筋障害と関連する、請求項２８記載の使用。
疾患状態が、過活動膀胱、排尿筋機能亢進、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁の症状、膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排出口閉塞症、排出口機能不全症、骨盤過敏症、特発性の状態又は排尿筋不安定症のような尿生殖路疾患を含む、請求項２９記載の使用。
疾患状態が呼吸状態を含む、請求項２９記載の使用。
本明細書に記載される発明。