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KR20050044641A - 무스카린 수용체 길항제로서의 아미노테트랄린 유도체 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제로서의 아미노테트랄린 유도체 Download PDF

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KR20050044641A
KR20050044641A KR1020047008423A KR20047008423A KR20050044641A KR 20050044641 A KR20050044641 A KR 20050044641A KR 1020047008423 A KR1020047008423 A KR 1020047008423A KR 20047008423 A KR20047008423 A KR 20047008423A KR 20050044641 A KR20050044641 A KR 20050044641A
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amino
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halogen
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마데라앤마리
와이커트로버트제임스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 일반적으로 무스카린 M2/M3 수용체 길항제이며 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

무스카린 수용체 길항제로서의 아미노테트랄린 유도체{AMINOTETRALIN DERIVATIVES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 아미노-테트랄린 유도체, 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 (C1-6)-알킬이고;
R2는 할로겐 또는 -OR'이고;
R3은 수소 또는 -OR'이고;
R'은 수소, (C1-6)-알킬, 또는 -SO2R"이고;
R"은 (C1-6)-알킬, 할로겐알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, 니트로, (C1-6 )-알킬설폰일, 및 (C1-6)-알킬설폰일아미노로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 (C1-6)-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴(여기서 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6 )-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환됨), 또는 -NR5R6이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, (C1-6)-알콕시 또는 (C1-6)-알킬설폰일로 임의적으로 치환된다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 M2/M3 선택성 무스카린 수용체 길항제임을 밝혀냈다.
아세틸콜린(Ach)은 부교감신경계의 주요 전달물질이다. Ach의 생리적인 작용은 니코틴 또는 무스카린 수용체의 활성에 의해 매개된다. 이러한 수용체 부류는 둘다 불균질성이다. 예를 들어, 무스카린 수용체류는 각각 독특한 유전자에 의해 암호화되고 특유의 약리학 및 분포 특성을 갖는 5개의 아형(M1, M2, M3, M4 및 M5)을 포함한다.
거의 모든 평활근 조직은 한 가지 기능을 하는 무스카린 M2 및 M3 수용체를 둘다 발현한다. M2 수용체는 M3 수용체보다 대략 4 내지 1의 비율로 수적으로 우세하다. 일반적으로, M3 수용체는 방대한 대부분의 평활근 조직에서 아세틸콜린의 직접적인 수축 효과를 조정한다. 반면, M2 수용체는 (β-아드레날린수용체)-매개된 이완을 교감 억제시킴으로써 간접적으로 평활근 수축을 유발시킨다.
무스카린 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물은 부적절한 평활근 기능과 관련된 여러 질병 상태를 치료하는데 뿐만 아니라 알츠하이머병과 같은 인지 및 신경퇴화성 장애를 치료하는데 사용되어 왔다. 최근까지, 이러한 화합물은 대부분 다양한 무스카린 수용체 아형에 대해 비선택성이어서, 구내 건조, 변비, 흐린 시력 또는 빈맥과 같은 불쾌한 항콜린성 부작용을 유발시켰다. 이러한 부작용중 가장 일반적인 것은 타액선에서 무스카린 수용체 차단으로부터 나타나는 구내 건조이다. 최근 개발된 M2 또는 M3 특이적 길항제는 부작용을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 증거들은, M2 및 M3 수용체의 동시 차단이 평활근 장애와 관련된 질병 상태의 치료에 치료학적으로 효과적일 수 있음을 시사한다.
게다가, 무스카린 수용체 길항제는 만성 방해성 폐 질병(COPD)에서 기관지 확장 제제로서 최전선 치료법이다. 이러한 부류의 분자의 효능은 통풍 평활근성의 M3 수용체에서 천연 전달자(아세틸콜린)의 길항작용을 통해 매개되는 것으로 생각되며 M3 수용체를 통해 또한 매개될 수 있는 점액 분비의 억제를 통한 COPD에서의 추가의 이점이 있을 것이다. COPD의 치료를 위한 현재의 표준 항무스카린제는 1일당 4회 에어로졸에 의해 투여되는 이프라트로퓸(아트로벤트(Atrovent))이다. 더욱 최근에는 티오트로퓸(스피리바(Spiriva))이 뵈링거-인겔하임(Boehringer-Ingelheim)에 의해 제 2 세대 무스카린 길항제로서 개발되었으며 2002년까지는 발매될 것으로 예상된다(화이자(Pfizer)와의 공동연구). 티오트로퓸 역시 에어로졸에 의해 부여되지만 M3 수용체로부터의 느린 오프-레이트(off-rate)를 가지며, 그 결과, 연장된 기관지 확장을 초래한다. 티오트로퓸은 1일당 1회 주어질 것이다. 티오트로퓸이 모든 무스카린 수용체 아류형에 대해 높은 친화도를 갖지만, 이는 흡수가 불량한 4급 암모늄 화합물이다.
M2/M3 선택성 길항제는 거의 개발되지 않았다. 본 발명에서는 부적합한 평활근 기능과 관련된 질병 상태의 치료에 유용한 상기 유형의 길항제를 제공함으로써 종래기술의 문제점을 해결하고자 한다.
발명의 요약
본 발명의 대상은 M2/M3 선택성 무스카린 수용체 길항제로서 특히 유용한 신규한 아미노-테트랄린 유도체, 연관된 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 1종 이상의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 1종 이상의 허용가능한 담체와 혼합되어 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 M2/M3 무스카린 수용체 길항제로 치료함에 의해 완화되는 질병 상태를 갖는 환자에게 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 d의 화합물을 화학식 R4C(O)L의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 상기 기술된 바와 같고, L은 이탈기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M2/M3 수용체 길항제를 사용하는 치료에 의해 완화되는 질병 상태를 갖는 환자의 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 상기 환자는 평활근 장애, 바람직하게는 비뇨생식기계 장애, 위장관 장애, 또는 기도 장애; 보다 바람직하게는 비뇨생식기계 장애, 예를 들어 과활동성 방광 또는 배뇨근 활동항진, 및 그의 증상, 예를 들어 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 에피소드 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 특발성 조건에서의 배뇨근 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등을 포함하는 질병 상태를 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 질병은 알러지 및 천식과 같은 기도 장애를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 질병 상태는 위장 장애를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단수 형태의 표현은 달리 문맥상에서 명시하지 않는 한 복수의 지시물을 포함한다.
"(C1-6)-알킬"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 1가의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필, sec-부틸, tert-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"아릴"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 하나의 개별적인 고리로 이루어지거나, 하나 이상의 고리가 특성상 방향족인 하나 이상의 융합 고리로 이루어지며, 임의로 하이드록시, 사이아노, (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 요소로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 방향족 카보환식 라디칼을 의미한다. 다르게는, 아릴 고리의 2개의 인접한 원자는 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴, tert-부틸-페닐, 1,3-벤조다이옥솔릴, o-톨릴, 트라이플루오로메틸페닐, 메탄설폰일페닐, 유레아페닐, 피롤리딘일페닐, 테트라졸릴페닐 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 특히 바람직한 아릴 라디칼은 페닐이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 고리 내에 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)가 혼입되어 있고 고리 당 원자수가 4 내지 8인 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 임의로 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 방향족 환식 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라진일, 티엔일, 푸란일, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 벤젠설폰일-티오페닐 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)가 혼입되어 있으며 고리 당 원자수가 3 내지 8인 하나 이상의 고리, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 고리로 이루어지며, 임의로 하이드록시, 옥소, 사이아노, (C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 할로겐알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 등으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 1가의 포화 환식 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 2-옥소-피롤리딘일, 3,5-다이메틸-피페라진일, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸-피페리딘-4-일 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"할로겐(C1-6)-알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 임의의 위치에서 치환된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미한다. 할로겐알킬 라디칼의 예로는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"할로겐"이라는 용어는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는 후속적으로 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수는 있으나 반드시 일어날 필요는 없는 것을 의미하며, 이러한 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의적 결합"이란 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
"이탈기"라는 용어는 합성 유기 화학에서 통용되는 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴설폰일옥시, 예를 들어, 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로겐포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"보호성 기" 또는 "보호기"라는 용어는 합성 화학에서 통용되는 의미로 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정한 방법은 반응물내에 존재하는 반응성 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 연속적으로 그리고 선택적으로 제거될 수 있는 알콜계 또는 페놀계 하이드록실기를 위한 허용가능한 보호기는 아세테이트, 할로겐알킬 카보네이트, 벤질 에터, 알킬실릴 에터, 헤테로사이클릴 에터 및 메틸 또는 알킬 에터 등으로서 보호된 기를 포함한다. 카복실기를 위한 보호 또는 차단 기는 하이드록실기에 대해 기술한 기와 유사하고, 바람직하게는 tert-부틸, 벤질 또는 메틸 에스터이다. 보호기의 예는 문헌[T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, J. Wiley, 2nd ed. 1991, and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, J. Wiley and Sons 1971-1996]에서 찾을 수 있다.
"아미노-보호기"라는 용어는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 지칭하는 보호기를 의미하는 것으로, 벤질(Bnz), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, Cbz), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-뷰톡시카보닐(Boc), 트라이플루오로아세틸 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 아미노-보호기로서 Boc 또는 Cbz를 사용하는 것이 바람직한데, 이는 Boc의 경우 에틸 아세테이트 중의 트라이플루오로아세트산 또는 염산과 같은 약산에 의해 또는 Cbz의 경우 촉매성 수소화에 의해 제거가 비교적 용이하기 때문이다.
"탈보호화" 또는 "탈보호"라는 용어는 선택성 반응이 완료된 후 보호기가 제거되는 공정을 의미한다. 특정 보호기가 제거의 편리성 또는 상대적인 용이성 때문에 다른 것보다 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실기 또는 카복실기에 대한 탈보호 시약으로는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 알콜계 용액 중의 수산화리튬, 메탄올 중의 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 붕소 트라이브로마이드 등이 포함된다.
"이성질"이라는 용어는 동일한 분자식을 가지나 특성상 상이하고, 원자 결합 순서가 상이하거나 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 키랄 이성질체는 대향 키랄성의 2개의 거울상이성질체 형태를 갖고, 개별적인 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 대향 키랄성의 개별적인 거울상이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 거울상이성질체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며, "부분입체이성질체 혼합물"이라 한다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려중인 키랄 중심에 부착된 치환체는 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순서 법칙에 따라 등급화된다. (문헌[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116] 참조)
"기하 이성질체"라는 용어는 이중 결합 주위의 장애된 회전 때문에 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배치는, 기가 칸-잉골드-프렐로그 법칙에 따라 분자내 이중결합의 동일한 측 또는 반대 측상에 있음을 나타내는, 앞에 붙이는 시스 또는 트랜스 또는 Z 및 E에 의해 명칭상 구별된다.
"위축성 이성질체"라는 용어는 중심 결합에 대하여 큰 기의 회전 장애에 의해 유발되는 제한적인 회전 때문에 존재하는 이성질체를 의미한다.
"실질적으로 순수한"이란 용어는 목적하는 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 약 80몰% 이상, 보다 바람직하게는 약 90몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95몰% 이상 존재하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하는 것으로, 인간 뿐만 아니라 동물의 약학 용도로 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모화합물(parent compound)의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 유기 염기 또는 무기 염기와 조화되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 다이벤조일-L-타르타르산 및 인산으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 참조는 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 이해해야 한다.
"결정 형태"(또는 다형체)라는 용어는 화합물이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하는 것으로, 이들은 모두 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해도가 상이하다. 재결정화 용매, 결정화율, 저장 온도 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다.
"용매화물"이라는 용어는 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부의 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 잡아 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질을 조합시킴으로써 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 분자 상태로 유지되고, 조합물은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는 목적하는 약리학적 효과를 생성하기 위해 환자에게 투여한 후 화합물의 약리학적 활성 형태로, 생체내에서 예를 들어 생물학적 유체 또는 효소에 의해 신진대사되어야 하는 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 개질함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물중의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 에스터(예컨대 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 하이드록시 작용기의 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸-카보닐), 카보닐 작용기의 에스터(예컨대, 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), N-아실 유도체(예컨대 N-아세틸), N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아민온, 옥심, 아세탈, 케탈, 및 케톤 및 알데하이드 작용기의 엔올 에스터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전구약물은 흡수 전, 흡수 도중, 흡수 후 또는 특정 부위에서 신진대사될 수 있다. 신진대사가 주로 간에서 많은 화합물에 대해 일어나지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 신진대사 정도를 변화시킬 수 있다. 화합물의 전구약물 형태를 이용하여, 예를 들어 생체이용률을 개선시키고, 쓴 맛 또는 위장 자극성과 같은 불쾌한 특성을 감추거나 저하시키는 것과 같은 환자 허용성을 개선시키고, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키고, 연장되거나 지속되는 방출 또는 전달을 제공하고, 제형화의 용이성을 개선시키거나 화합물의 부위-특이성 전달을 제공할 수 있다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기술되어 있다.
"환자"란 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간, 인간이 아닌 영장류, 예를 들어 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험실 동물, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니아 피그(guinea pig) 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는 포유류의 일원을 의미한다. 비포유동물의 예로는 새 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"치료 효과량"이라는 용어는 질병 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우 질병 상태를 위한 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 위중성, 환자의 연령 및 상대적인 건강상태, 투여 경로 및 형태, 주치 의사 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라진다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"라는 용어는 의도한 치료 목적을 성취하는 환자에게서 발생하는 효과를 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 주된 징후가 예방되고, 완화되거나 저하됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 환자에서 주된 징후의 예방, 완화 또는 저하를 일으키는 효과이다. 또다른 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 주된 징후의 장애 또는 증상이 예방되고, 완화되거나 저하되는 것을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 환자에서 주된 징후의 예방 또는 저하를 일으키는 효과이다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 조건, 증상 또는 징후를 의미한다.
질병 상태의 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태에 노출되거나 질병에 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 환자에게서 질병 상태의 임상적 증상을 발달시키지 않는 것,
(2) 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 저지하는 것; 또는
(3) 질병 상태의 경감, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴화시키는 것.
"길항제"라는 용어는 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 예방시키는 분자, 예를 들어 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬을 의미한다.
"비뇨생식기계의 증상"과 상호 교환적으로 사용되는 "비뇨생식기계 장애" 또는 "요로병증"은 비뇨생식기계에서의 병적 변화를 의미한다. 비뇨생식기계의 증상으로는 과활동성 방광(또한 배뇨근 활동항진으로도 공지되어 있음), 배출로 폐색, 배출로 결함 및 골반 과민증이 포함된다.
"과활동성 방광" 또는 "배뇨근 활동항진"으로는 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량의 변화, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 특발성 조건에서의 배뇨근 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"배출로 폐색"으로는 양성전립선비대증(BPH), 요도협착증, 종양 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 이는 보통 폐쇄성(저유동률, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극성(긴급성, 치골상 통증 등)과 같은 증상으로 나타난다.
"배출로 결함"으로는 요도 과운동성, 내인 괄약근 결핍 또는 혼합적인 실금이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 이는 보통 스트레스 실금과 같은 증상으로 나타난다.
"골반 과민증"으로는 골반 통증, 간질 (세포) 방광염, 프로스타다이니아(prostadynia), 전립선염, 벌바다이니아(vulvadynia), 요도염, 고환통 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 이는 골반 영역과 관련된 통증, 염증 또는 불쾌 증상으로 나타나며, 보통 과활동성 방광 증상을 포함한다.
본 출원 전체에서 하기 의미를 갖는 약어가 사용된다:
Bnz 벤질
Boc tert-뷰톡시카보닐
BPH 양성전립선비대증 또는 양성전립선과다증식
DMF N,N-다이메틸폼아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Hal 할로겐 또는 할라이드
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트
Pro 보호기
TFA 트라이플루오로아세트산
TFAA 트라이플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
명명법: 본 발명 화합물의 명칭 및 번호 지정은 하기에 예시된다.
화학식 I
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명칭 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOMTM)을 기준으로 한다.
예를 들어 R1이 프로필이고, R2 및 R3이 -OCH3이고, R4 가 4-메틸-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물은, {4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로 명명된다.
본 발명의 화합물중에서, 화학식 I의 특정 화합물, 또는 전구약물, 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하다:
R1은 바람직하게는 (C1-6)-알킬, 더욱 바람직하게는 에틸 및 프로필이고 더욱 더 바람직하게는 프로필이고;
R2는 바람직하게는 할로겐 또는 -OR'이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 또는 (C1-6)-알콕시 또는 -OSO2R"이다.
R3은 바람직하게는 수소 또는 -OR'이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 (C1-6)-알콕시이다.
R'은 바람직하게는 수소, (C1-6)-알킬, 또는 -SO2R"이고, 더욱 바람직하게는 (C1-6)-알킬이다.
R"은 바람직하게는 (C1-6)-알킬, 할로겐(C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 더 바람직하게는 임의적으로 치환된 페닐, 티엔일 또는 아이소잘롤릴이다.
R4는 (C1-6)-알킬, -NR5R6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 더욱 더 바람직하게는 페닐, 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 다이아제판일, 퓨란일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고, 이들 모두는 임의로 치환된다.
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 더욱 바람직하게는 (C1-6)-알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 허용가능한 염은 바람직하게는 염산 또는 2,2,2-트라이플루오로아세트산으로부터 형성된다.
바람직한 실시양태에서 R2는 -OR'이고 R'은 (C1-6)-알킬이며, 특히 바람직한 것은 R2가 -OR'이고 R'이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태에서 R2는 -OR'이고, R'은 -SO2R"이며 R"은 (C1-6 )-알킬, 할로겐(C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, 및 (C1-6)-알킬설폰일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된다.
더욱 바람직한 것은 R2가 -OSO2R"이고 R"이 비치환된 아릴 또는 (C1-6 )-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R2가 -OSO2R"이고 R"이 비치환된 헤테로아릴 또는 (C 1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다 .
다른 바람직한 실시양태에서 R2는 할로겐이다.
또한 바람직한 것은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R3이 수소이고 R2가 할로겐 또는 -OR'이며 R'이 (C1-6)-알킬 또는 -SO 2R"인 화합물이다.
또 바람직한 것은 R3이 -OR'이고 R'이 (C1-6)-알킬인 화합물, 및 R2가 -OR'이고 R'이 (C1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태에서 R4는 (C1-6)-알킬이다.
다른 바람직한 실시양태에서 R4는 비치환된 아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6 )-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴이다. 더욱 바람직하게는, 아릴 기는 페닐이다.
추가의 바람직한 실시양태에서 R4는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴 기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 또는 다이아제판일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 바람직하게는, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 또는 2개의 (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카보닐 기로 치환된다.
다른 바람직한 실시양태에서 R4는 비치환된 헤테로아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C 1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6 )-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 퓨란일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 바람직하게는, 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 1 또는 2개의 (C1-6)-알킬 기로 치환된다.
추가로 바람직한 것은 R4가 -NR5R6이고, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, (C1-6 )-알콕시 또는 (C1-6)-알킬설폰일로 치환되는 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 R5가 (C1-6)-알킬이고 R6이 수소 또는 (C1-6)-알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 것은 R1이 프로필인 화학식 I의 화합물이다.
예시적인 특히 바람직한 화합물, 또는 전구약물, 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 염 또는 용매화물은 하기를 포함한다:
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온;
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온;
{4-[((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온;
1-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온;
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온, 및
{4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온.
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술되는 예시적인 합성 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판하는 공급업체, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입할 수 있거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons, New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 과정에 따라 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성시킬 수 있는 일부 방법의 단순한 예시이고, 이들 반응식을 다양하게 개질시킬 수 있으며, 본원에 개시된 내용과 관련된 분야의 숙련자라면 이들 반응식이 다양하게 개질될 수 있음을 이해할 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로써 제한되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
상반되게 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압하에서 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃ 및 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예를 들어 약 20℃의 온도에서 일어난다.
반응식 A
일반적으로 반응식 A는 R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
화학식 b(여기서, Pro는 보호기임)의 화합물은 일반적으로 화학식 a의 테트랄론을 환원성 아민화 조건하에 보호된 아미노 피페리딘과 커플링하여 제조될 수 있다. 적합한 환원 조건은 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 티타늄 아이소프로폭사이드 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매 및 수소 전달제, 예컨대 사이클로헥센, 폼산 및 그의 염, 아연 및 염산 폼산 또는 보란 설파이드, 이후 폼산으로 처리함을 포함한다. 반응에 적합한 유기 용매는 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 알콜 또는 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 바람직하게는 반응은 염기성 조건하에 1,2-다이클로로에탄중의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 수행된다. 환원성 아민화 과정은 화학 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 3849] 및 문헌[Tetrahedron Letters 1996, 37, 3977]에는 각종 아민을 사용한 알데히드의 환원성 아민화를 위한 시약으로서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 방법이 기술되어 있다. 화합물 b를 본원에 기술된 바와 같은 환원성 아민화 조건하에서 카복살데하이드와 추가로 커플링시켜 일반적으로 화학식 c의 화합물(여기서, R1은 상기 기술된 바와 같음)을 수득하고, 이는 본원에 기술되는 바와 같은 당해 분야에 잘 공지된 조건하에 피페리딘 기의 탈보호 후에 화학식 d의 화합물이 되고, 이에 당해 분야에 잘 공지된 조건하에 화학식 R4C(O)L(여기서, L은 이탈기이고 R4는 발명의 요약에서 기술된 바와 같음)의 산 클로라이드와의 아실화를 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 A의 통상적인 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 쉽게 합성될 수 있다.
무스카린 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물은 부적합한 평활근 기능과 관련된 여러 질병 상태를 치료하는데 사용되어 왔다. 최근까지, 이러한 화합물은 대부분 다양한 무스카린 수용체 아형에 대해 비선택성이어서, 구내 건조, 변비, 흐린 시력 또는 빈맥과 같은 불쾌한 항콜린성 부작용을 유발시키며, 이러한 부작용중 가장 일반적인 것은 타액선에서 무스카린 수용체 차단으로부터 나타나는 구내 건조이다. 최근 개발된 M2 또는 M3 특이적 길항제는 부작용을 감소시키는 것으로 나타났다. 이는, 기계론적으로 M2 및 M3 수용체의 M5 수용체에 대한 동시 차단이 평활근 장애와 관련된 질병 상태, 예를 들어 비뇨생식기계 장애, 기도 장애, 위장관 장애 및 평활근 장애의 치료에 치료 효과적일 수 있음을 증명한다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 비뇨생식기계 장애로는 구체적으로 과활동성 방광 또는 배뇨근 활동항진, 및 그의 증상, 예를 들어 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 에피소드 등과 같은 증상으로 나타나는 변화; 방광 용량의 변화, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증 등과 같은 조건, 또는 배뇨근 불안정성과 같은 특발성 조건에서의 배뇨근 과반사(신경인성 방광)로 보통 나타나는 증상 등이 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 위장관 장애로는 구체적으로 과민성 대장증후군, 게실성 질환(diverticular disease), 이완불능증, 위장 과운동 장애(gastrointestinal hypermotility) 및 설사가 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 기도 장애로는 구체적으로 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 폐섬유증이 포함된다.
M2 무스카린 수용체에 대한 선택성을 갖는 화합물은 또한 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 3734-3737]에 기술된 바와 같이 예를 들어 알츠하이머병과 같은 인지 및 신경퇴화성 질병의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 미국 특허 제 6,294,554호는 인지 장애의 치료를 위한 무스카린 길항제를 기술한다.
상기와 같거나 다른 치료학적 용도가 예를 들어 문헌[Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutic, ninth edition 1996, McGraw-Hill, New York, Chapter 26, 601-616; Coleman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 무스카린 수용체 길항제이다. 시험 화합물의 무스카린 수용체 친화도는 재조합 인간 무스카린 수용체(M1-M5)를 발현하는 중국 햄스터의 난소 세포로부터 제조된 세포막을 이용하는 시험관내 수용체 결합 검정법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 실시예 12에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린 길항제 특성은 마취된 래트의 무스카린 수용체 매개된 타액 분비에 대한 억제 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 13의 옥소트레모린/필로카핀-유도된 타액분비(OIS/PIS) 모델에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린 길항제 특성은 마취된 래트의 무스카린 수용체 매개된 방광 수축에 대한 억제 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 14의 체적 유도된 수축 억제 검정법에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 무스카린 길항제 특성은 마취된 개의 무스카린 수용체 매개된 방광 수축 및 타액 분비에 대한 억제 활성을 결정하는 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 15에서 더욱 상세히 기술된다.
시험 화합물의 항기관지 수축제로서의 무스카린 길항제 특성은 실시예 16에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이 마취된 래트의 생체내 검정법에 의해 확인될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 전구약물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량의 범위는 치료되는 질병의 위중성, 환자의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여방법에 대한 지시사항, 및 의사의 선호도 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라, 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 및 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이러한 질병을 치료하는 당해 분야의 통상의 숙련자라면 부적절한 실험을 하지 않고서도 개인의 지식 및 본원의 개시내용에 따라 특정 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장내, 비강내, 국소, 폐내, 질내 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 투여를 포함함) 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 통증의 정도에 따라 조정될 수 있는 알맞은 1일 투여 처방을 사용하는 경구 투여법이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 사용하거나 사용하지 않고서 통상 성분을 통상 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위와 유사한 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 지효성 제형, 또는 용액, 현탁액, 유화액 또는 엘릭서(elixir)와 같은 액체로서 사용되거나; 직장내 또는 질내 투여용으로 좌약의 형태로 사용되거나; 또는 비경구용으로 멸균성 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 한 알의 정제당 약 10mg의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형의 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셰, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나 이로써 제한되지 않는다. "제제"라는 용어는, 담체의 존재 또는 부재하에, 활성 성분이 캡슐화 물질과 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 이와 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지는 고체 형태로서 경구 투여에 적합할 수 있다.
경구 투여용의 적합한 기타 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액형 제제, 또는 사용 바로 전에 액형 제제로 전환되는 고형 제제가 포함된다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액으로 제조되거나, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 수중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로(예를 들어, 일시 주사 또는 연속식 주입과 같은 주사에 의해) 제형화되고, 첨가된 방부제와 함께 앰플, 예비-충전된 주사기, 소량의 주입 또는 다중투여용 용기중에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올레에이트)가 포함되고, 방부제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전 발열물질이 없는 무균성 물과 같은 적합한 비히클로 구성되는, 멸균성 고형물의 무균성 단리에 의해 수득된 분말 형태이거나, 용액으로부터 동결건조시켜 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치(patch)로서 표피에 대한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유할 것이다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제형으로는 풍미화된 기제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 함수제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 상기 용융된 균질한 혼합물을 알맞은 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어 적하기(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이로 비강에 직접 투여된다. 상기 제형들은 단일투여 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 다중투여 형태는 적합한 소정 체적의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 예를 들어 칭량용 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여 특히 기도에 에어로졸(aerosol)로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 작은 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 미세화시킴으로써 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)(예: 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩(pack)으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 알맞게 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조한 분말, 예를 들어 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 혼합 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중에 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기를 통해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐 또는 카트리지(cartridge)로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 기구에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 체계는 화합물의 지효성이 필요한 경우 및 치료 섭생에 대한 환자 순응이 중대한 경우 유용하다. 경피 전달 체계에서 화합물은 종종 피부-접착 고형 지지체에 부착된다. 흥미있는 화합물은 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 지효성 전달 체계는 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 멤브레인(예: 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산)로 화합물을 캡슐화시킨다.
본 발명의 약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 패키지화된(packaged) 제제일 수 있고, 상기 패키지는 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이얼(vial) 또는 앰플중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지 단독일 수 있거나, 또는 이들의 적절한 수를 포함하는 패키지화된 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19판, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 제형의 대표예는 실시예 5 내지 11에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 제시된다. 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 단지 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 안 된다.
실시예 1
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온
단계 1:
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민
다이클로로에탄(50 ml)중의 7-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(10 g, 56.7 mmol) 및 1-벤질-피페리딘-4-일아민(12.7 ml, 62.4 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(30 g, 141.8 mmol, 3.5 eq.)를 단일 분량으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응물을 진공중에서 농축하고 EtOAc(100 ml)와 5% aq. KOH(50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 50 ml)로 2회 더 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 암색 오일을 수득했다. 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(19.87 g)을 수득했다.
단계 2:
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아민
다이클로로에탄(200 ml)중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(19.87 g, 56.7 mmol) 및 프로피온알데하이드(4.5 ml, 62.4 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(24 g, 0.113 mol, 2 eq. )를 단일 분량으로 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(75 ml)와 5% aq. KOH(50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 30 ml)로 2회 더 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카(10 g) 상으로 농축했다. 이를 플래쉬 컬럼 상부에 위치시키고 아세톤중 20% 헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분류를 합치고 농축하여 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아민을 투명한 오일(6.86 g)로서 수득했다.
단계 3:
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민
순수 에탄올(100 ml)중 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아민(6.86 g, 14.47 mmol)의 용액을 순수 에탄올(10 ml)중 20% 수산화팔라듐/C(1.4 g)의 슬러리에 부었다. 혼합물을 수소 분위기하에 파(Parr) 진탕기에 50 psi에서 20시간 동안 위치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 (7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(4.2 g)을 수득했다.
단계 4a:
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온
(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(다이클로로메탄중 0.025 M의 200 μL, 50 몰)의 용액에 다이클로로메탄중 모폴린 4-카보닐 클로라이드의 0.25 M 용액 200 μL 및 DIEA 30 μL를 첨가했다. 용액을 25℃에서 N2하에 24시간 동안 교반했다. 진공중에서 농축하였다. 최종 생성물을 예비 RPHPLC(YMC 콤비프렙(Combiprep) ODS-A 컬럼, 10-90% 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA))에 의해 단리하여 {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(1)(11.9 mg)을 수득하였다. [M+H]+= 461.
단계 4b:
다르게는 마지막 단계에서 아실화제로서 산을 사용할 수 있다.
1-(4-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(다이메틸 폼아미드중 0.25 M의 200 μL, 50 μmole)의 용액에 1-아세틸피페리딘-4-카복실산(DMF중 .25M의 220 μL), EDCI(DMF중 .25M) 300 μL 및 HOBT(DMF중 0.25M) 220μL 및 DIEA 30 μL를 첨가했다. 용액을 48시간 동안 25℃에서 N2하에 교반하였다. 진공중에서 농축했다. 최종 생성물을 예비 RPHPLC(YMC 콤비프렙 ODS-A 컬럼, 10-90% 아세토니트릴 : 물 (.1% TFA))에 의해 단리하여 1-(4-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온(2)(5.2 mg)을 수득하였다. [M+H]+ = 456.
상기 실시예 1에 기술된 절차를 유사하게 따르고 단계 4a 또는 단계 4b에서 적절한 아실화 화합물을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-o-톨릴-메탄온(3), [M+H]+ = 421;
퓨란-2-일-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(4), [M+H]+ = 397;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이에틸아미드(5), [M+H]+ = 397;
(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(6), [M+H]+ = 426;
(4-메탄설폰일-페닐)-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(7), [M+H]+ = 485;
(4-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-페닐)-유레아(8), [M+H]+ = 465;
1-(4-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-페닐)-피롤리딘-2-온(9), [M+H]+ = 465;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-메탄온(10), [M+H]+ = 475;
N-(4-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-페닐)-메탄설폰아미드(11), [M+H]+ = 500;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드(12), [M+H]+ = 360;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아미드(13), [M+H]+ = 490;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 (3-사이아노-페닐)-아미드(14), [M+H]+ = 447;
1-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온(15), [M+H]+ = 381;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온(16), [M+H]+ = 451;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필아미드(17), [M+H]+ = 424;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아미드(18), [M+H]+ = 410;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(19), [M+H]+ = 450;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(1H-피라졸-4-일)-메탄온(20), [M+H]+ = 433;
((3R,5S)-3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(21), [M+H]+ = 479;
4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 피페리딘-4-일아미드(22), [M+H]+ = 465;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(23), [M+H]+ = 465;
(1H-이미다졸-4-일)-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(24), [M+H]+ = 433;
[1,4]다이아제판-1-일-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온(25), [M+H]+ = 465;
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온(26), [M+H]+ = 395; 및
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-3-일-메탄온(27), [M+H]+ = 450.
유사하게, 상기 실시예 1에 기술된 절차를 따르되, 단계 1에서 7-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 대신 6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H- 나프탈렌-2-온을 사용하고 단계 4a 또는 단계 4b에서 적절한 아실화 화합물을 사용하여, 하기 화합물을 제조했다:
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(28), [M+H]+ = 480;
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(29), [M+H]+ = 482;
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온(30), [M+H]+ = 481;
4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이에틸아미드(31), [M+H]+ = 468 ;
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(32), [M+H]+ = 495; 및
{4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온(33), [M+H]+ = 494.
실시예 2
{4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온
단계 1:
4-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
다이클로로에탄(50 ml)중의 7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(500 mg, 2.2 mmol) 및 4-포밀-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(445 mg, 2.2 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.29 g, 5.55 mmol)를 단일 분량으로 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응물을 진공중에서 농축하고 EtOAc(100 ml)와 5% aq. KOH(50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 50 ml)로 2회 더 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여 4-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(610 mg)를 수득했다.
단계 2:
4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
다이클로로에탄(20 ml)중의 4-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(610 mg, 1.5 mmol) 및 프로피온알데하이드(0.1 ml, 1.5 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(795 mg, 3.75 mmol)를 단일 분량으로 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(75 ml)와 5% aq. KOH(50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 30 ml)로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카(lOg) 상으로 농축했다. 이를 플래쉬 컬럼 상부에 위치시키고 아세톤중 20% 헥산으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분류를 합치고 농축하여 4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(587 mg)를 수득했다.
단계 3:
(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민
메틸렌 클로라이드(30 ml)중의 4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(347 g, 0.77 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 트라이플루오로아세트산(10 ml)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(50 ml)와 10% aq. KOH(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(203 mg)을 수득했다.
단계 4:
{4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}- 피롤리딘-1-일-메탄온
(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(다이클로로메탄중 0.25 M의 200 μL, 50 μmol)의 용액에 다이클로로메탄중의 모폴린 4-카보닐 클로라이드 0.25 M 용액 220 μL 및 DIEA 30 μL를 첨가했다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반했다. 진공중에서 농축했다. 최종 생성물을 예비 RPHPLC(YMC 콤비프렙 ODS-A 컬럼, 10-90% 아세토니트릴: 물 (0.1% TFA))에 의해 단리하여 {4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피롤리딘-1-일-메탄온(34)(4.6 mg)을 수득했다. [M+H]+ = 562.
상기 실시예 2에 기술된 절차를 유사하게 따르되, 단계 4에서 모폴린-4-카보닐 클로라이드 대신 적당한 카보닐 클로라이드를 사용하여, 하기의 추가의 화합물을 제조했다:
{4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(35), [M+H]+ = 499;
{4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-((3R,5S)-3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-메탄온(36), [M+H]+ = 606;
4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(37), [M+H]+ = 478; 및
4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아미드(38), [M+H]+ = 543.
실시예 3
{4-[((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일-피페리딘-4-일-메탄온
단계 1:
4-((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
다이클로로에탄(200 ml)중의 (R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드(6.0g, 28.1 mmol)(프랑스 특허 FR 2,653,765호에 기술된 바와 같이 제조되거나 상업적으로 구입가능) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(6.7g, 33.7 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 불활성 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(14.9g, 70.2 mmol, 2.5 eq)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(200 ml)와 5% KOH(150 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 75 ml)로 2회 더 추출했다. 조합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 4-((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 오일(9.7 g)로서 수득하였다.
단계 2:
((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민
다이클로로에탄(150 ml)중의 4-((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(9.7 g, 23.4 mmol) 및 프로피온알데하이드(2.0 ml, 28.1 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(10.9 mg, 51.5 mmol)를 단일 분량으로 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(175 ml)와 5% aq. KOH(150 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 x 30 ml)로 2회 더 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 보호된 아민 10.0 g을 수득하고, 이를 본원에 기술된 바와 같이 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 ((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(7.0 g)을 수득했다.
단계 3:
{4-[((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온
불활성 분위기하에 다이클로로메탄(140 ml)중에 ((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(7.0 g, 23.14 mmol), 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터(5.3 g, 23.14 mmol), EDCI(4.43 g, 23.14 mmol), HOBT(3.13 g, 23.14 mmol), 및 트라이에틸아민(65 ml, 46.3 mmol)을 조합했다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 진공중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc(150 ml)에 녹이고 물(100 ml), 1N NaOH(30 ml), 및 염수(30 ml)로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고, 농축했다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산중 20% 아세톤으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여 보호된 아민(10.0 g)을 수득하고, 이를 본원에 기술된 바와 같이 트라이플루오로아세트산 10 ml로 탈보호시켜 {4-[((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(39)(6.5 g)을 수득했다. [M+H]+ = 450.
실시예 4
2-클로로-벤젠설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터
단계 1:
{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온
(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-4-일-프로필-아민(1.0 g, 3.3 mmol) 및 트라이에틸아민(0.5 ml, 3.6 mmol)의 빙냉 용액에 불활성 분위기하에 모폴린-4-카보닐 클로라이드(0.4 ml, 3.5 mmol)를 적가했다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 메틸렌 클로라이드를 물(30 ml)로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온을 오일(1.16 g)로서 수득하였다.
단계 2:
{4-[(7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온
다이클로로메탄(20 ml)중의 {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(300 mg, 0.72 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(292 mg, 0.79 mmol)의 -78℃ 용액에 불활성 분위기하에 보론 트라이클로라이드(1M, 2.5 ml, 2.5 mmol)를 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 2.5시간 동안 교반했다. 반응물에 물을 서서히 첨가하여 급랭시키고 유기 층을 분리시키고 건조시켰다(MgSO4). 이를 실리카(1.5 g) 상으로 농축하고 플래쉬 컬럼의 상부에 위치시켰다. 헥산중 30% 아세톤으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 {4-[(7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(128 mg)을 수득하였다.
단계 3:
2-클로로-벤젠설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터
{4-[(7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온(DCM 420 μL중의 50 μmole)의 용액에 DIEA 30μL를 첨가한 후 THF중의 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 0.25M 용액 220 μL를 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 25℃에서 N2하에 교반하였다. 진공중에서 농축했다. 최종 생성물을 예비 RPHPLC(YMC 콤비프렙 ODS-A 컬럼, 10-90% 아세토니트릴: 물(.1% TFA))에 의해 단리하여 2-클로로-벤젠설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(40)(5.1 mg)를 수득했다. [M+H]+ = 690.
유사하게, 상기 실시예 4에 기술된 절차를 따르되, 2-클로로벤젠 설폰일 클로라이드 대신 적당한 설폰일 클로라이드를 사용하여, 하기 화합물을 제조했다:
2,5-다이클로로-티오펜-3-설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(41), [M+H]+ = 731;
2-브로모-벤젠설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(42), [M+H]+ = 735;
2-사이아노-벤젠설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(43), [M+H]+ = 681; 및
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 7-{[1-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-프로필-아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(44), [M+H]+ =675.
실시예 5
경구 투여용 조성물
성분들을 혼합하고 각각 약 100㎎을 함유하는 캡슐에 분배시켰다. 하나의 캡슐은 총 1일 투여량에 가깝다.
실시예 6
경구 투여용 조성물
성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적합한 정제화 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20㎎ 함유)로 형성시켰다.
실시예 7
경구 투여용 조성물
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
실시예 8
비경구용 제형(IV)
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 형성한다. 상기 용액에 잔여량의 주사용 물을 중량을 고려하여 충전시키고, 0.2㎛의 멤브레인 여과기를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
실시예 9
좌약 제형
성분들을 함께 용융시키고, 증기 욕에서 혼합하고, 총 2.5g 중량 용량의 주형에 부었다.
실시예 10
국소 제형
물을 제외한 성분들을 모두 혼합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 적당량 약 100g으로 첨가하였다.
실시예 11
비강 분무용 제형
활성 화합물을 약 0.025 내지 0.5% 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분무용 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 임의로 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비강 분무용 제형은, 전형적으로 1회 작용에 대하여 제형 약 50 내지 100㎕를 분출하는 비강 분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 12
방사성 리간드 결합 연구
시험관내에서의 본 발명의 화합물의 억제 활성을 문헌[Hegde, S.S. et al., Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 1409-1418]에 기술된 방법을 변경 사용하여 결정하였다.
재조합 인간 무스카린 수용체(m1-m5)를 발현하는 중국 햄스터의 난소 세포로부터의 세포막을 사용하였다. 최종 체적 0.25㎖의 트리스-크렙스(Tris-Krebs) 완충액 중의 방사성 리간드 [3H]N-메틸 스코폴아민(0.4nM, 비활성 84Ci·mmol-1)을 사용하여 검정을 수행하였다. 비특이적 결합을 1μM 아트로핀을 사용하여 정의하였다. 상기 검정법은 섬광 접근성 검정 기법을 사용하여 수행하였다. 10개 농도의 시험 화합물을 사용하여 경쟁-치환 곡선을 만들고, 4개 파라미터의 로그 방정식에 맞는 반복적인 곡선에 의해 분석하였다. pIC50 값(IC50의 -log 값)을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 pKi 값으로 전환시켰다.
본 발명 화합물중 일부의 예시적인 화합물의 무스카린 억제 활성(pKi값으로 표현됨)은 다음과 같았다:
실시예 13
마취된 래트에서의 옥소트레모린/필로카핀-유도된 타액분비(OIS/PIS) 모델
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 암컷 래트(찰스-리버(Charles-River, 200 내지 300g)를 우레탄(1.5g/㎏, 피하)으로 마취시키고 기관절개시켰다. 하나의 대퇴 정맥에 약물 투여용 캐뉼러를 삽입하였다. 1시간의 안정화 기간 후, 래트를 메톡트라민(OIS만을 위해)으로 예비처리하여 M2 수용체 매개된 서맥을 길항작용시켰다. 각각의 동물에게 비히클 또는 참조 화합물을 단일 투여량으로 정맥내 주사하였다. 10분 후, 비히클 또는 옥소트레모린(0.1㎎/㎏, 정맥내)/필로카핀(1㎎/㎏, 정맥내)을 투여한 후 예비칭량한 면 패드를 동물의 구강에 놓았다. 새로운 면 패드를 옥소트레모린/필로키판 투여 5분 후에 놓고, 추가로 5분 동안 타액을 수거하였다. 이어서, 면 패드(5분 및 10분 기간)를 재칭량하여 10분 동안 분비된 타액의 양을 측정하였다.
옥소트레모린/필로카핀으로 처리된 그룹을 모두 하나의 방식의 변화 분석법을 사용하여 비교하였다. 짝을 이룬 현명한 비교는 두넷(Dunnett)의 시험을 사용하여 수행하였다. 등급화된 데이터(논-파라메트릭(non-parametric) 기법) 또는 데이터의 실제 수준(파라메트릭 기법)을 변화의 동차성을 시험하는 바틀렛(Bartlett)시험의 결과에 따른 분석법에 적용한다. 비히클/옥소트레모린 그룹 및 비히클/필로카핀 그룹을 등급-합계 시험에 대해 윌콕스(Wilcox)를 사용하여 비히클/비히클 그룹과 비교하였다. 각각의 동물에 대한 전체 10분의 분비 중량에 대해 각각의 화합물의 ID50의 평가치를 수득하였다. S자형 모델은 하기 수학식의 형태이다.
상기 식에서, ID50은 최대 반응의 1/2을 성취하기 위한 투여량이고, N은 곡률 파라미터이고, max는 투여량 반응 곡선에 대한 최대 반응이다. 최소 반응은 모델에서 0으로 고정시켰다.
본 발명의 화합물은 본 검정법에서 활성이었다.
실시예 14
래트에서 체적 유도된 수축 억제
생체내에서의 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 억제 활성을, 문헌[Hegde, S.S. et al, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996, (August 27th-30th), Abstract 126]에 기술된 방법을 변경 사용하여 래트에서 측정하였다.
스프라그-돌리 암컷 래트를 우레탄으로 마취시키고, 약물의 정맥내 투여, 및 일부의 경우에는 동맥압, 심박수 및 방광내압의 측정을 위하여 기계설치하였다. 체적-유도된 방광 수축에 대한 시험 화합물의 효과를 별도의 동물 군에서 측정하였다. 체적-유도된 반사 방광 수축을, 방광을 염수로 충전시켜 유도하였다. 시험 화합물을 10분의 주기로 점증적인 방식으로 정맥내 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내)을 양성 대조군으로서 연구의 마지막에 투여하였다.
본 발명의 화합물은 본 검정법에서 활성이었다.
실시예 15
마취된 개의 항무스카린 활성
생체내에서의 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 억제 활성을 문헌[뉴그린(Newgreen, D. T.) 등의 J. Urol., 1996, 155(Suppl. 5), 1156]에 기술된 방법을 변경 사용하여 개에서 측정하였다.
암컷 비글(마샬 농장(Marshall Farms), 뉴욕주 노쓰 로즈 소재)을 실험하기 전에 18시간 동안 금식시키고, 물은 임의로 먹게 하였다. 실험 당일, 개를 마취시키고, 펜토바르비탈(pentobarbital)에 유지시켰다(36㎎/㎏, 초기 정맥내, 이어서 5 내지 10㎎/㎏, 유지를 위해 정맥내). 또한, 정맥내 유체를 나머지 실험을 위해 개에게 투여하였다. 하버드 호흡기(Harvard respirator)(모델 613)를 사용하여 기관내 관을 통해 개를 인위적으로 통기시켰다. 약물 투여 및 혈압 측정을 위해 대퇴 정맥 및 하나의 대퇴 동맥 둘다에 캐뉼러를 각각 삽입하였다. 혈압은 구드(Gould) 변환기(모델 P23XL)로 측정하고, 구드 기록기(모델 3400)로 기록하였다. 설하 절개하여 좌측 하악관을 노출시킨 다음, 타액을 예비칭량한 바이알에 수거하기 위해 캐뉼러를 삽입하였다. 좌측 타액선을 하악하 절개를 통해 노출시켰다. 설삭(chorda-lingual) 신경을 단리시키고, 자극을 위해 상기 신경상에 2극성 전극을 위치시켰다. 설삭 신경 자극에 대한 시험 반응을 수득하여 적합한 전극 배치를 확인하였다.
수술 완료 후, 피조스티그민(physostigmine)(180㎍/㎏/hr, 정맥내)(콜린에스테라제 억제제)을 나머지 실험을 위해 주입하였다. 1시간 안정화시킨 후, 2개의 대조 설삭 신경 자극을 12㎐, 10V, 0.5ms 지속시간(그래스(Grass) S48)에서 수행하였다. 설삭 신경을 각각의 세트의 자극들 간에 최소 10분의 간격을 두면서, 20초 및 20분 동안 각각 자극하였다. 2개의 일관된 대조 반응을 수득한 후, 비히클 또는 참조 화합물을 설삭 신경의 각각의 자극 3분 전에 점증적인 방식으로 투여하였다. 일정한 타액분비 반응이 수득될 수 없는 실험은 본 분석에서 제외시켰다. 아트로핀(1.0㎎/㎏, 정맥내)을 본 연구의 마지막에 양성 대조군으로서 제공하였다.
평균 동맥 혈압을 심장확장 동맥압+(심장수축 동맥압-심장확장 동맥압)/3으로 계산하였다. 심박수는 압맥박으로부터 유도하였다. 타액을 예비칭량한 바이알에 수거하고, 각각의 수거 후 칭량하여 분비된 타액의 체적을 측정하였다. 타액선 반응 억제를 아트로핀(1㎎/㎏, 정맥내)의 효과의 %로 나타내었다.
ED50 평가:
% 최대 억제 타액분비에 대해, 비선형 혼합된 모델을 사용하여 파라미터 평가를 수행하였다. 초기에는 PROC NLIN 및 반복적으로는 PROC MIXED를 사용하여 본 방법을 수행하였다. 이러한 과정은 다음과 같은 수학식의 S자형 투여량-반응 모델로 가정하였다:
상기 식에서, 반응은 정점에서 방광 수축의 최대 억제율(%)이고, χ는 log10처리투여량이고, 4개의 파라미터는 log10ED50(μ), 최대 및 최소 반응(Max 및 Min), 및 곡률(σ)이었다. 최소는 0%로 가정하였다. 이 방법은 공분산 구조에 대해 화합물 대칭을 가정하였다. 이는, 동일한 동물로부터의 다수의 측정치간의 의존도를 설명하고, 환자 상호관계내에 차지하는 오차 계산을 조절함으로써 목적하는 파라미터와 그의 신뢰 한계를 평가하는 반복적인 곡선-일치 과정이었다.
기준선 비교:
모든 변수에 대한 기준선 대조에 대해 각각의 투여량을 비교하기 위해, 환자 및 치료의 주효과에 대해 2방식 아노바(ANOVA)를 수행한 후, 각각의 투여량 수준에서 한 쌍의 t시험을 수행하였다. 전체 치료 효과가 아노바에서 현저하지 않은 경우(p값>0.05), p값에 대한 본페로니(Bonferroni) 조절을 각각의 투여량에서 t시험 쌍의 p값에 대해 사용하였다.
본 발명의 화합물은 본 검정법에서 활성이었다.
실시예 16
기관지수축 검정법에서 생체내 항무스카린 활성
마취된 래트 모델에서 메타콜린-유도된 기관지수축 및 서맥에 대한 길항제 활성을 문헌[Hirose et al, J. Pharm. Exp. Ther. 2001, Vol 297, 790-797]에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 평가하였다. 정맥내 메타콜린으로 면역성 테스트하기 전에 화합물을 정맥내, 경구 또는 호흡기내 적하로 부여했다. 폐 저항 및 동적 순응성을 기관지수출의 지표로서 사용했다.
본 발명을 그의 특정 양태와 관련하여 기술하였지만, 당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어남이 없이 본 발명을 다양하게 변화시킬 수 있고 균등물로 치환시킬 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 적합하도록 여러가지로 변경시킬 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부된 청구의 범위내인 것으로 간주된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (C1-6)-알킬이고;
    R2는 할로겐 또는 -OR'이고;
    R3은 수소 또는 -OR'이고;
    R'은 수소, (C1-6)-알킬, 또는 -SO2R"이고;
    R"은 (C1-6)-알킬, 할로겐(C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, 및 (C1-6)-알킬설폰일아미노로부터 선택된 기로 임의적으로 치환되고;
    R4는 (C1-6)-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴(여기서 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6 )-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이 (C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환됨), 또는 -NR5R6이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, (C1-6)-알콕시 또는 (C1-6)-알킬설폰일로 임의적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -OR'이고 R'이 (C1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 -OR'이고 R'이 메틸인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -OR'이고, R'이 -SO2R"이고, R"이 (C1-6)-알킬, 할로겐(C 1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일 및 (C1-6 )-알킬설폰일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R"이 비치환된 아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R"이 비치환된 헤테로아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R3이 -OR'이고 R'이 (C1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 (C1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환된 아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C 1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    아릴이 페닐인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, (C1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    헤테로사이클릴이 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일 또는 다이아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    헤테로사이클릴 기가 비치환되거나 1 또는 2개의 (C1-6)-알킬 또는 (C1-6)-알킬카보닐 기로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R4가 비치환된 헤테로아릴, 또는 (C1-6)-알킬, 할로겐, (C1-6)-할로겐알킬, (C1-6)-알콕시, 사이아노, 아미노, 모노- 또는 다이(C1-6)-알킬아미노, 니트로, (C1-6)-알킬설폰일, (C1-6)-알킬카보닐, 요소, (C1-6)-알킬카보닐아미노, (C1-6)-알킬설폰일아미노, (C1-6)-알킬아미노설폰일, (C1-6)-알콕시카보닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    헤테로아릴이 퓨란일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    헤테로사이클릴 기가 비치환되거나 1 또는 2개의 (C1-6)-알킬 기로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -NR5R6이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)-알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 (C1-6)-알킬, 할로겐, 할로겐(C1-6)-알킬, 사이아노, (C1-6)-알콕시 또는 (C1-6)-알킬설폰일로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R5가 (C1-6)-알킬이고 R6이 수소 또는 (C1-6)-알킬인 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 프로필인 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온;
    {4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온;
    {4-[((R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온;
    1-{4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온;
    {4-[(6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페라진-1-일-메탄온;
    {4-[(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온, 및
    {4-[(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-아미노]-피페리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  23. 허용가능한 담체와 혼합된 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 화합물이 M2/M3 무스카린 수용체 길항제로 치료함에 의해 완화되는 질병 상태를 갖는 환자에게 투여하기 적합한 약학 조성물.
  25. 하기 화학식 d의 화합물을 화학식 R4C(O)L의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 d
    화학식 I
    상기 식들에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 기술된 바와 같고, L은 이탈기이다.
  26. 제 1 항에 있어서,
    제 25 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    질병의 치료 및 예방에 사용하기 위한 화합물.
  28. M2/M3 무스카린 길항제로 치료함에 의해 완화되는 질병 상태를 갖는 환자 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 질병 상태가 비뇨생식기계 또는 위장관의 질병, 또는 호흡기 상태의 질병을 포함하는 평활근 장애와 관련되는 용도.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 질병 상태가 비뇨생식기계 장애, 예를 들어 과활동성 방광, 배뇨근 활동항진, 긴급성, 빈발성, 감소된 방광 용량, 실금 에피소드, 방광 용량의 변화, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련, 배출로 폐색, 배출로 결함, 골반 과민증, 특발성 조건, 또는 배뇨근 불안정성을 포함하는 용도.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 질병 상태가 호흡기 상태를 포함하는 용도.
  32. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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