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JP2528343B2 - 新規なプロリナ―ル誘導体 - Google Patents

新規なプロリナ―ル誘導体

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Publication number
JP2528343B2
JP2528343B2 JP63022814A JP2281488A JP2528343B2 JP 2528343 B2 JP2528343 B2 JP 2528343B2 JP 63022814 A JP63022814 A JP 63022814A JP 2281488 A JP2281488 A JP 2281488A JP 2528343 B2 JP2528343 B2 JP 2528343B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
prolinal
group
compound
carbon atoms
oxohexanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63022814A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6469A (en
JPH0169A (ja
Inventor
正明 戸田
修一 大内田
博之 大野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP63022814A priority Critical patent/JP2528343B2/ja
Publication of JPS6469A publication Critical patent/JPS6469A/ja
Publication of JPH0169A publication Critical patent/JPH0169A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2528343B2 publication Critical patent/JP2528343B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（prolyl end
opeptidase）阻害活性を有する下記一般式で表される新
規なプロリナール誘導体 （式中、すべての記号の意味は後記のとおりである。）
に関する。
従来の技術 最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深
い係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきている
が、これらの多くのプロリンを含む神経ペプチドである
とされている。
これらプロリンを含む神経ペプチドを実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
（Science211,601（1981）参照）。
一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内在性の
ペプチターゼで代謝されることが推定されており、特に
プロリルエンドペプチダーゼ（prolyl endopeptidase;E
C,3.4.21.26）が代謝に深く係わつているであろうと考
えられている（J.Biochem94,1179（1983）参照）。
これらの事から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害
することにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症
の予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研
究の指針が向けられている（蛋白質・核酸・酵素25
（６）,513（1980）；日本農芸化学会誌58（11）,1147
（1984）;J.Neurochem.,41,69（1983）；同42,237（198
4）参照）。
これらの目的で合成されている化合物は、いくつかあ
るが、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−
プロリル−クロロメタンおよびＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−プロリナールが、プロリルエン
ドペプチダーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる（J.Neurochem.,41,69（1983）参照）。
また最近、（ｉ） 一般式 〔式中、Aaはアミノ酸化学におけるアミナ基の保護基、
Xaはアミノ酸残基を表わす。〕 で表わされるプロリナール誘導体（特開昭60−188317号
参照）、 （ii） 一般式 〔式中、nbは１〜４の数を示し、Rbは低級アルキルエス
テル基、−CH2OH基又はアルデヒド基を示す。〕 で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭61−
37764号参照；補正により、ｎ＝５の化合物も開示され
ている）および （iii） 一般式 〔式中、Acはメチル基又はベンジルオキシ基を表わし、
Rcは一つの式中では同じ意味を有することを条件にイソ
プロピル基又はイソブチル基を表わし、ncは２又は３を
表わす。〕 で表わされる化合物（特開昭61−183297号参照）が上記
の目的に有用であることが開示されている。
さらに最近になつて、プロリナール骨格を有する抗健
忘症剤の特許出願が５件公開された。
（iv） 一般式 （式中、Rdは−CH3, または の基を表わす。） で示される化合物（特開昭61−238775号参照）、 （ｖ） 一般式 〔式中、R3eは低級アルキルオキシカルボニル基、ヒド
ロキシメチル基またはホルミル基を示し、R1eは水素原
子または低級アルキル基を示し、R2eはフェニル基また
は次式の基 （ここで、R4eは水素原子、ハロゲン原子または低級ア
ルコキシ基を表わし、R5eは水素原子または低級アルキ
ル基を表わし、neは０または１を表わし、 Aeは酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、
フェニルメチレン基またはカルボニル基を表わす） を表わすかまたはR1eとR2eがいつしよになつて芳香環置
換もしくは無置換ベンジリデン基を示す。〕で表わされ
る、Ｎ−アシルピロリジン誘導体（特開昭61−238776号
参照）、 （vi） 一般式 （式中、nfは０〜２の数を示し、 R1fは炭素数５から25までの飽和又は不飽和の直鎖式
有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結
合を含んでいてよく、 又は−CH3基を示し、 R3fは低級アルキルエステル基、−CH2OH基、またはア
ルデヒド基を示す。） で表わされる化合物（特開昭61−238799号参照）。
（vii） 一般式 （式中、ngは１以上の整数を表わし、R1gは炭素数５か
ら25までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表わ
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、R3gは、次式−COOR4g（式中、R4gは低級アルキ
ル基を表わす。）の低級アルキルエステル基、ヒドロキ
シメチル基、またはホルミル基を表わし、R2gはメチル
基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル
基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオー
ル基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表わし、
これらの各基は置換されていても良く、R5gは水素原子
を表わし、あるいはngが３の数を表わすときは、R2gとR
5gは一緒になつて、炭素と窒素の間の一重結合を表わす
こともできる。）で表わされる化合物（特開昭62−8405
8号参照）。
（viii） 一般式 （式中、mhは１〜８の整数を表わし、nhは１〜６の整数
を表わし、R1hは水素原子を表わし、R2hは水素原子、炭
素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ
フェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメチ
ルチオ基を表わし、またはR1hとR2hが一緒になつて炭素
・窒素間の結合を表わし、R3hは低級アルキルエステル
基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基を表わす。）
を有するジペプチド誘導体（特開昭62−148467号参
照）。
またさらに本発明者らは、本出願に先だつて抗健忘症
作用を有するプロリナール誘導体の出願を行なつてい
る。すなわち、 （ix） 一般式 〔式中、Ajは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
ル基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし、 Rjは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜
８のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基
を表わし、 Bjはフェニル基またはベンジル基で置換されていても
よい炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わ
し、Djはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１
個から３個で置換されているかまたは無置換の炭素環ま
たは複素環を表わす。〕 で示されるプロリナール誘導体である（特開平１−1569
57号参照）。
発明の目的 本発明者らは、抗健忘剤として有用で新規な化合物を
見出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表わ
されるプロリナール誘導体が目的を達成することを見出
し、本発明を完成した。
従来技術との比較 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、先に述べた
（Ａ）〜（Ｊ）の一般式で示される化合物および文献
（J.Neurochem.,41）に示されている化合物と同様、プ
ロリナール（ピロリジン−２−アール）骨格を有するプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害剤である。
しかし、本発明化合物はこれらの化合物とは、構造的
に差異がある新規な化合物である。
つまり、ベンゼン環とプロリナールの間のアルキレン
鎖にオキソ基を導入する修飾は知られている（従来の技
術の（ｖ）項；特開昭61−238776号参照）が、その中で
はオキソ基はベンゼン環と直接結合している。
本発明化合物は、従来の技術に記載した一般式（Ｅ）
で示される化合物のベンゼン環とオキソ基の間にさらに
アルキレン鎖を導入した化合物であり、本発明者らはこ
れらの化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を
有することを見い出した。
さらにいくつかの化合物に於いては、Ａのアルキレ
ン部分を飽和炭化水素環に変換、ベンゼン環に置換基
を導入、ベンゼン環をナフタレン環に変換するといつ
た修飾を試み、これらの修飾化合物が、いずれもプロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害活性を有することをもあわせ
て見出した。
また、本発明者らは、先の出願（一般式（Ｊ）で示さ
れる化合物）において、特にＤで示される基につき、い
くつかの修飾を行なつた結果、ベンゼン環を他の芳香環
（複素環や飽和している環も含む；例えばナフタレン、
フルオレン、フラン環）に置き換えた化合物においても
プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されること
を確認している。
一般式（Ｊ）で示される化合物のＤ以外の部分を修飾
した化合物である本発明化合物のうち、Ｄがベンゼン環
である化合物に十分な活性が認められれば、Ｄが他の環
に置き変つた化合物でも活性が維持されるであろうこと
は予想に難くない。
発明の開示 本発明は、一般式 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数３
〜７の飽和炭化水素環を表わし、 ｎは２、３または４を表わし、 Ｄは一部または全部が飽和していてもよい単環、二環
もしくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部ま
たは全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環
の炭素および異項原子数が15以下の複数環を表わし、Ｄ
で表わされる芳香族環および複素環は、ハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基、トリフル
オロメチル基またはニトロ基１個から３個で置換されて
いてもよい。〕で示される新規なプロリナール誘導体に
関する。
一般式（Ｉ）中、Ａが表わす炭素数１〜４のアルキレ
ン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレン基およびこれらの異性体をいう。
一般式（Ｉ）中、Ａが表わす炭素数３〜７の飽和炭化
水素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン環をい
う。
一般式（Ｉ）中、Ｄ中のハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素原子をいう。また炭素数１〜４
のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピルおよびブ
チル基およびこれらの異性体をいい、炭素数１〜４のア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよ
びブトキシ基およびこれらの異性体をいう。
一般式（Ｉ）中、Ｄが表わす一部または全部が飽和し
ていてもよい単環、二環もしくは三環の炭素数15以下の
芳香族環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、イ
ンデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アン
トラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれ
らの一部または全部が飽和している環が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｄが表わす一部または全部が飽和し
ていてもよい単環、二環もしくは三環の炭素数および異
項原子数15以下の複数環のうちヘテロ原子が１個または
２個であるものが好ましい。
これらの環としては、例えばフラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリ
ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾー
ル、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジ
ン、プテリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナン
トリジン、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン環
およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙げ
られる。
一般式（Ｉ）中のＤとして特に好ましい環はベンゼ
ン、ナフタレンおよびこれらの一部分が飽和している環
である。
これらの環のうち、さらに置換基で置換された環とし
ては置換ベンゼン環が好ましい。
特許請求の範囲を含む本明細書において、立体配置
（不斉炭素等）により生ずる立体異性体および、炭素鎖
の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて本発明に
含まれる。
例えば、本発明でいうアルキレンおよびアルケニレン
基は、直鎖はもとより分枝鎖を有するものをも含むこと
は容易に当業者に理解される。
Ａで示される環およびＤ中の環が隣接した基に結合す
る位置はいずれの場所でもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、Ａの種類に
より、一般式 および 〔各式中、 は炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし、AlKは炭素
数１〜４のアルキレン基を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。〕 で示される２種類の化合物群に分けることができる。
本発明化合物の製造方法 本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、一般式 または 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化
することにより製造することができる。
マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、
不活性有機溶媒（DMSO、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリ
ジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体、三酸化クロム−ピリジン錯体、ｔ−
ブチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）を
用いて、０℃から50℃の温度で行なわれる。
中間体の製造方法 一般式（II）または（III）で示されるプロリノール
誘導体は、次に示される反応工程式〔Ａ〕中の一連の反
応に従って製造することができる。
反応工程式〔Ａ〕中、各記号は下記の意味を表わす
か、または前記と同じ意味を表わす。
Ｂ−炭素数２〜４のアルケニルまたはアルキニル基、 ｍ−１、２、３または４。
反応工程式〔Ａ〕中の各反応は公知の方法により行な
われ、その各反応で用いられる出発物質および試薬はす
べてそれ自身公知であるか、または公知の方法により製
造することができる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマト
グラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
発明化合物の薬理活性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよ
うに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例
えば実験室の実験では、次に示されるような結果を得
た。
＜in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ阻
害活性＞ 本発明化合物は後述する実験系において、次表Ｉに示
される活性を示した。
in vitroの系におけるプロリルエンドペプチダーゼ阻
害活性は、以下の実験系により求めた。
20mMトリス塩酸緩衝液（pH7.5;10mM EDTAおよび10mM
メルカプトエタノールを含む。）935μ、本発明化合
物のDMSO溶液10μおよびウシの脳より精製したプロリ
ルエンドペプチダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液（0.13単
位/ml;J.Biochem.,94,1179（1983）の方法により得
た。）15μの混合液を37℃で15分間プレインキュベー
トした。これに5mM N−ベンジルオキシカルボニル−グ
リシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド（40％ジオキサ
ン水溶液）40μを加え、１分間、同温度でインキュベ
ートしたのち、405nmにおける吸光度（a1）を測定し
た。さらにこの反応液を37℃で30分間インキュベートし
た後の405nmにおける吸光度（a2）を測定した。
同時に、上記の系で本発明化合物溶液をDMSOに代えた
実験を行ない、同様に吸光度b1およびb2を測定した。
阻害率を次式 により計算し、50％阻害に必要な濃度（IC50）を求めた
（蛋白質・核酸・酵素25（６）,513,1980）参照）。
毒 性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。
医薬品への適応 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエン
ドペプチダーゼを阻害することは、前述したように脳内
の神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている
物質（いずれもペプチド）の代謝を防ぐため、健忘症の
予防および／または治療に有用である。
本発明化合物は、in vitro系における実験結果でも明
らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を
有するため、健忘症の予防および／または治療に有用で
あることが期待される。
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常全身的
または局所的に、または経口でまたは非経口で投与され
る。
投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人一人あたり、１回
に1mg〜500mgの範囲で、１日１回から数回経口投与され
るか、または成人一人あたり、１回に1mg〜100mgの範囲
で１日１回〜数回非経口投与（好ましくは、静脈内投
与）される。
もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明化合物を投与する再には、経口投与のための固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤
（乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル
セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と
混合して用いられる。
これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以
外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム
等）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラジン酸等）や安定化剤
（ラクトース等）を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸溶性物
質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）の
フイルムで被膜してもよい。
カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、乳濁
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。
このような液体組成物においては、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含まれ
る。
これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、
懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
スプレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤
以外に安定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等張性を与える
ための緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
クエン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造
には、例えば米国特許第2868691号、同3095355号明細書
記載の方法を用いることができる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希
釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性
の希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート80（登
録商標）等）と混合して用いられる。
これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グル
タミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有し
ていてもよい。
これらは、通常、過（バクテリア保留フイルター
等）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
か、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法に
より固体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の
注射用希釈剤を加えて使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のため
の坐剤、膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例により本発明を詳述する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。
なお参考例および実施例中の「TLC」、「NMR」および
「IR」は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」、「核磁
気共鳴スペクトル」および「赤外吸光スペクトル」を表
わす。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場
合には、IRは、液膜法で測定し、NMRは、重クロロホル
ム（CDCl3）で測定している。
参考例１ ７−フェニル−４−オキソヘプタン酸の合成 ７−フェニルヘプタン−1,4−ジオール（630mg）のア
セトン（6ml）溶液にジョーンズ試薬（3.4ml;2.6N）を
加え、１時間かくはんした。反応液をエチルエーテルで
希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄したのち乾燥、濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物（580mg;一部相当す
るラクトンを含む。）を得た。
TLC:Rf 0.14および0.43（ヘキサン:EtOAc＝1:1）。
参考例２ Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル−Ｌ−プ
ロリノールの合成 アルゴン雰囲気中、参考例１で合成したカルボン酸
（580mg）の塩化メチレン（6ml）溶液にジイソプロピル
カルボジイミド（0.5ml）を加え、30分間かくはんし
た。反応液にＬ−プロリナール（0.31ml）を加えて１時
間かくはんし、−５℃で18時間放置した。反応液を減圧
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン−EtOAc）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（219mg）を得た。
TLC:Rf 0.20（EtOAc）； NMR:δ 7.1−7.35（5H,m）、4.05−4.25（1H,m）、3,4
0−3.75（4H,m）、2.40−2.80（8H,m）、1.8−2.2（6H,
m）。
参考例３ ２−〔３−（２−ニトロフェニル）プロピル〕テトラヒ
ドロフラン−５−オンの合成 ２−（３−フェニルプロピル）テトラヒドロフラン−
５−オン（230mg）を無水酢酸（1ml）に溶解し、氷冷
し、これに濃硝酸（70μ）を滴下した。20分放置後室
温で30分間かくはんした。反応液に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ（EtOAc:ヘキサン＝1:1）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（255mg）を得た。
TLC:Rf 0.21および0.24（EtOAc:ヘキサン＝1:1）。
参考例４ Ｎ−〔４−ヒドロキシ−７−（２−ニトロフェニル）ヘ
プタノイル〕−Ｌ−プロリノールの合成 参考例３で合成したラクトン（250mg）をTHF（5ml）
に溶解し、Ｌ−プロリノール（163μ）を加え、氷冷
した。反応液に水素化ナトリウム（45mg）を加え、同温
度で30分間かくはんした。反応液を1N塩酸で酸性に調整
し、酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥し、減圧濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.14（EtOAc:CH3OH＝95:5）。
実施例１ Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル）−Ｌ−
プロリナールの合成 参考例２で合成したプロリノール（105mg）を乾燥DMS
O（1ml）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（0.32
ml）を加えた。反応液に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（185mg）のDMSO（1ml）溶液を滴下し、室温で20分間か
くはんした。反応液を氷水に注ぎ入れ、かくはんしたの
ち、酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（EtOAc:ヘキサン＝8:
2）で精製し下記物性値を有する標題化合物（69.4mg）
を得た。
TLC:Rf 0.31（EtOAc:ヘキサン＝8:2）； IR:ν 2900,1705,1700,1630,1420,735,680cm-1。
実施例１（ａ）−１（ｍ） 参考例１、２および実施例１と同様の操作により、次
の表IIに示される物性値を有する化合物を得た。実施例
１（ｊ）については参考例４の化合物を出発物質とし
た。
製剤例 以下の各成分を、常法により混合し、打錠して、一錠
中に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル）−Ｌ
−プロリナール ……５ ｇ 繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤） ……0.2g ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1g 微結晶セルロース ……4.7g

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基または炭素数
    ３〜７の飽和炭化水素環を表わし、 ｎは２、３または４を表わし、 Ｄは一部または全部が飽和していてもよい単環、二環も
    しくは三環の炭素数15以下の芳香族環、または一部また
    は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは三環の
    炭素および異項原子数が15以下の複数環を表わし、Ｄで
    表わされる芳香族環および複素環は、ハロゲン原子、炭
    素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル基またはニトロ基１個から３個で置換されてい
    てもよい。〕 で示されるプロリナール誘導体。
  2. 【請求項２】Ｄがハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
    ルまたはアルコキシ基、トリフルオロメチル基またはニ
    トロ基１個から３個で置換されているかまたは無置換の
    フェニルまたはナフチル基である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】化合物が一般式 〔式中、 は炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし、その他の記
    号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるプロリナール誘導体である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  4. 【請求項４】化合物がＮ−〔trans−２−（３−フェニ
    ルプロパノイル）シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−プ
    ロリナールまたはＮ−〔trans−２−（３−フェニルプ
    ロパノイル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｌ−プロリ
    ナールである特許請求の範囲第１項または第３項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】化合物が一般式 〔式中、AlKは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、
    その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるプロリナール誘導体である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｄが無置換のナフチル基である特許請求の
    範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】化合物がＮ−〔６−（１−ナフチル）−４
    −オキソヘキサノイル〕−Ｌ−プロリナールまたはＮ−
    〔６−（２−ナフチル）−４−オキソヘキサノイル〕−
    Ｌ−プロリナールである特許請求の範囲第１項または第
    ６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｄが無置換のフェニル基である特許請求の
    範囲第５項記載の化合物。
  9. 【請求項９】化合物が、 Ｎ−（６−フェニル−４−オキソヘキサノイル）−Ｌ−
    プロリナール、 Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル）−Ｌ−
    プロリナール、 Ｎ−（８−フェニル−４−オキソオクタノイル）−Ｌ−
    プロリナール、 または Ｎ−（2RS−イソプロピル−３−オキソ−７−フェニル
    ヘプタノイル）−Ｌ−プロリナールである特許請求の範
    囲第１項または第８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｄが置換基で置換されているフェニル基
    である特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が、 Ｎ−〔６−（４−メチルフェニル）−４−オキソヘキサ
    ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（４−メトキシフェニル）−４−オキソヘキ
    サノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサ
    ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（３−クロロフェニル）−４−オキソヘキサ
    ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔７−（２−ニトロフェニル）−４−オキソヘプタ
    ノイル〕−Ｌ−プロリナール、または Ｎ−〔４−オキソ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェ
    ニル）ヘキサノイル〕−Ｌ−プロリナールである特許請
    求の範囲第１項または第10項記載の化合物。
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