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KR950013849B1 - 프롤리날 유도체 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

프롤리날 유도체 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR950013849B1
KR950013849B1 KR1019870013053A KR870013053A KR950013849B1 KR 950013849 B1 KR950013849 B1 KR 950013849B1 KR 1019870013053 A KR1019870013053 A KR 1019870013053A KR 870013053 A KR870013053 A KR 870013053A KR 950013849 B1 KR950013849 B1 KR 950013849B1
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prolinal
propanoyl
carbamoyl
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carbon atoms
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슈이찌 오우찌다
히로유끼 오노
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오노 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
사노 가즈오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
프롤리날 유도체 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프롤릴엔도 팹티다제에 대한 억제 활성을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 프롤리날 유도체, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이들을 함유하는 기억상실증 치료제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹이거나 탄소수 3 내지 7의 사이 클로알킬 그룹이며, B는 치환되지 않거나 페닐 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹이거나 단일결합이고, D는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.
신경과학에 있어서의 최근 진척은 신경전달물질(neurotransmitter)의 본래 상을 뚜렷하게 하며, 더 나아가서 뇌의 기억력에 깊이 관련된 물질을 만들고 있다. 이중 몇가지 물질은 프롤린을 함유하는 뉴로펩티드이다.
기억력의 회복실험은 실험용 기억상실증 래트에 플롤림 함유 뉴로펩티드를 투여하여 실시한 것이 보고되어 있다(참조 ; Science 211. 601(1981)).
다른 한편으로는, 이들 뉴로펩티드 호르몬(neuropeptide-hormo)이 뇌 내재성 펩티다제에 의해 대사될 것으로 추측된다. 특히, 프롤릴 엔도펩티다제(EC. 3.4.21.26)가 이들 대사작용과 밀접하게 관계될 것이다(참조 : J.Biochem, 94, 1179(1983)).
이러한 사실로부터, 프롤릴 엔도펩티다제를 억제하고 신결전달물질의 대사작용을 억제함으로써 기억상실증을 치료하거나 예방할 수 있는 연구가 진행되고 있다[참ㅁ조 : protein. Nucleic acid and Enzyme 25(6), 513(1980) ; Nippon Nougei Kagaku Kaishi 58(11), 1147(1984) ; J.Neurochem, 41, 69(1983) ; ibid 42, 237(1984)].
상기 언급한 목적을 위해, 여러 화합물들을 합성시켰다. 예를 들면, N-벤질옥시카보닐-글리실-L-프롤릴-클로로메탄, N-벤질옥시카보닐-L-프롤릴-프롤리날이 프롤릴 엔조펩티다제를 강하게 억제하는 것이 분명하다[참조 : J.Neurochem, 41, 69(1983)]. 최근에는, 하기에 나타낸 화합물들이 상기 목적에 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
(i) 일반식(A)의 프로리날 유도체 :
Figure kpo00002
상기식에서, A는 아미노산 화학분야에 있어 아미노산 그룹의 보호그룹이며, X는 아미노산의 잔기이다.
(참조 ; 일본국 특허공개공보 제60-188,317호, 즉 유럽 특허공보 제154,353호).
(ⅱ)일반식(B)의 N-아실피롤리딘 유도체 :
Figure kpo00003
상기 식에서, n은 1 내지 4이며, R은 저급 알킬 에스테르 그룹, -CH2OH 그룹 또는 알데히드 그룹이다.
[참조 : 일본국 특허공개공보 제61-37,764호 : n이 5인 화합물도 보정에 의해 기술되어 있다. 즉, 유럽 특허공보 제172,458호].
(ⅲ) 일반식(C)의 화합물 :
Figure kpo00004
상기식에서, A는 메틸 그룹 또는 벤질옥시 그룹이고, R은 이소프로필 그룹 또는 이소부틸 그룹인데, 단 다수의 R은 하나의 식 내에서는 동일한 의미이고, n은 2 또는 3이다.
(참조 : 일본국 특허공개공보 제61-183,297호).
최근에는, 프롤리날 골격을 갖는 기억상실증 치료제에 관한 다음과 같은 5건의 출원이 공개되었다 :
(iv) 일반식(D) 의 화합물 :
Figure kpo00005
상기식에서, R은
Figure kpo00006
그룹이다.
(참조 : 일본국 특허공개공보 제61-238,775호, 즉 유럽 특허공보 제201,741호).
(v) 일반식(E)의 N-아실피롤리딘 유도체 :
Figure kpo00007
상기식에, R3은 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 포르밀 그룹이고, R1는 수소원자이거나 저급 알킬 그룹이고, R2는 페닐 그룹 또는 다음 일반식의 그룹
Figure kpo00008
(여기서, R4는 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콜시그룹이고, R5는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, n은 0 또는 1이고, A는 산소원자, 메틸렌 그룹, 하이드록시 메틸렌 그룹, 페닐메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다)이거나, R1및 R2가 함께, 치환되지 않거나 방향족 환(들)에 의해 치환된 벤질리덴 그룹이다.
(참조 : 일본국 특허 공개공보 제61-238,776호, 즉 유럽 특허공보 제201,742호).
(vi) 일반식 (F)의 화합물 :
Figure kpo00009
상기식에서, n은 0 내지 2이고, R1은 포화되거나 불포화된 탄소수 5 내지 25의 직쇄 유기 그룹(여기서, 불포화 탄소쇄는 다수의 이중결합을 포함할 수 있다)이며,
Figure kpo00010
또는 -CH3의 그룹이고, R3는 저급 알킬 에스테르 그룹, -CH2OH 그룹 또는 알데히드 그룹이다.
(참조 : 일본국 특허공개공보 제61-238,799호, 즉 유럽 특허공보 제201,743호).
(vⅢ) 일반식(G)의 화합물 :
Figure kpo00011
상기식에서, n은 1보다 큰 정수이고, R1은 포화되거나 불포화된 탄소수 5 내지 25의 직쇄 탄화수소 그룹(여기서, 불포화 탄소쇄는 다수의 이중결합을 포함할 수 있다)이며, R3는 일반식 -COOR4(여기서, R4는 저급 알킬 그룹이다)의 저급 알킬 에스테르 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 포르밀 그룹이고, R2는 각각 치환될 수도 있는, 메틸 그룹, 페닐 그룹, 하이드록시 페닐 그룹, 인돌릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 카복실 그룹, 포르밀 그룹, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹, 하이드록시 알킬 그룹, 티올 그룹, 메틸티오 그룹 또는 구아니디노 그룹 등이며, R5는 수소원자이거나 n이 3인 경우 R2와 함께 탄소원자와 질소 원자간의 단일결합을 나타낸다.
(참조 : 일본국 특허공개공보 제62-84,258호, 즉 유럽 특허공보 제201,743호).
(vⅢ) 일반식(H)의 디펩티드 유도체 :
Figure kpo00012
상기식에서, m은 1 내지 8의 정수이고, n은 1 내지 6의 정수이고, R1는 수소원자, 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 그룹, 페닐 그룹, 하이드록시페닐 그룹, 인돌릴 그룹, 이미다졸릴 그룹 또는 메틸티오 그룹, 또는 R1과 함께 탄소원자와 질소원자간의 단일결합을 나타내며, R3은 저급 알킬 에스테르 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 포르밀 그룹이다.
(참조 : 일본국 특허공개공보 제62-148,467호, 즉 유럽 특허공보 제201,741호).
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 일반식(A) 내지 (H)의 화합물들 및 문헌[참조 : J.Neurochem, 41]에 공지된 화합물들과 동일한 프롤리날(즉, 피롤리딘-2-알) 골격을 갖는 프롤릴 엔도펩티다제 억제제이다.
그러나, 본 발명의 화합물은 상술한 인용 화합물과는 구조적으로 상이한 신규 화합물이다.
다시 말하면, 일반식(B) 및 (E)의 화합물은 페닐 알카노일, 펜옥시알카노일 또는 벤조일알카노일 그룹이 프로리날의 질소원자에 부착된 구조를 가지며, 일반식(A),(C),(D),(F),(G) 및 (H)의 화합물들은 아미노산이 프롤리날의 질소원자에 결합된 구조를 갖는다.
상기 화합물들과 비교하여, 본 발명의 화합물들은 D로 나타낸 그룹 및 프롤리날이 디카복실산과 결합된 구조를 지니며, 즉 본 발명의 화합물의 구조적 특징은 펩티드 결합이 역으로 존재하는 것이다.
일반식(I)에 있어서, A 또는 B로 나타낸 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌 그룹 및 이들의 이성체 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 8의 알케닐렌 그룹은 상기 언급한 그룹을 의미하지만 임의의 2중 결합이 포함된 메틸렌 그룹은 아니다.
상기 그룹들에 있어서, 탄소수 1 내지 4의 그룹들이 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, A로 나타낸 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄 환을 의미한다.
일반식(I)에 있어서, R로 나타낸 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 그룹 및 이들의 이성체 그룹을 의미한다. R로 나타낸 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 그룹을 의미한다.
일반식(I)에 있어서, D로 나타낸 카보사이클릭 환은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수도 있는 탄소수 15이하의 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 방향족 카보사이클릭 환(들)을 의미한다.
상기 언급한 환들의 예는 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프탈렌 및 비페닐렌 환, 및 이들의 부분적으로 또는 완전히 포화된 환이다.
일반식(I)에 있어서, D로 나타낸 헤테로사이클릭 환은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 15개 이하의 탄소원자 및 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리-방향족 헤테로 사이클릭 환을 의미한다. 상기 헤테로사이클릭 환들에 있어서, 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)을 함유하는 환이 바람직하다.
상기 언급한 환의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 인다졸, 퀴나졸린, 신놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘, 카르바졸, 아크라딘, 페난트리딘, 크산텐, 페나진 및 페노티아진 한, 및 이들의 부분적으로 또는 완전히 포화된 환이다.
일반식(I)에 있어서, D로 나타낸 바람직한 환은 특히 벤젠, 나프탈렌, 플로오렌, 피리딘, 푸란 및 아크리딘 환, 및 이들의 부분적으로 포화된 환이다.
상기 환들에 있어서, 치환된 벤젠 환이 치환체에 의해 치환된 환으로서 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, D에 포함된 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자들이다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 그룹 및 이들의 이성체 그룹을 나타내며, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 그룹 및 이들의 이성체 그룹을 나타낸다.
특허청구의 범위를 포함하는 명세서 전반에 걸쳐서, 입체배위(예 : 비대칭 탄소, 이중결합 등)에 의해 생성된 입체 이성체, 및 탄소쇄 등의 측쇄에 의해 생성된 구조 이성체도 본 발명에 포함된다.
예를 들면, 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 직쇄 및 또한 측쇄 이성체를 포함한다는 것이 당해분야의 숙련가들에게 쉽게 이해될 것이다.
A로 나타낸 환 또는 D중의 환은 특정한 위치에서 인접한 그룹에 부착될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 완화된 조건하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00013
상기식에서, 모든 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
완화된 조건에서의, 산화는 공지되어 있으며, 예를 들면, 불활성 유기용매(예 : DMSO, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 등) 중에서 3급 아민(예 : 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 또는 부재하에 0℃ 내지 50℃에서 산화제(예 : 삼산화황-피리딘 착화합물, 삼산화크롬-피리딘 착화합물, 3급-부틸 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 프롤리놀 유도체는 구조식(Ⅲ)의 프롤리놀과 일반식(IV)의 산을 반응시켜 아미드 결합을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서, 모든 기호들은 상기에서 정의한 바와 같다.
아미드 결합을 형성하기 위한 카복실산과 2급 아민과의 반응은 공지되어 있으며, 예를 들면, (1) 불활성 유기용매(예 : THF, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르 등) 중에서 3급 아민(예 : 트리에틸아민 등)의 존재하에 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들면, 산 할라이드(예 : 피발로일 클로라이드 등) 또는 산 유도체(예 : 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)를 사용하는 혼합 산 무수물법, 또는 (2) 불활성 유기용매9예 : THF, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르 등) 중에서 3급 아민의 존재 또는 부재하에서 0℃ 내지 50℃에서 DCC와 같은 활성화제를 사용하는 혼합 산무수물법으로 수행할 수 있다.
일반식(IV)의 산은 하기 반응도식[A]에 나타낸 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.
[반응도식 A]
Figure kpo00015
반응도식[A]의 각 기호들은 상기에서 정의한 바와 같으며, R10은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
반응도식[A]에 있어서, 각 반응 단계들은 그 자체가 공지되어 있으며, 요약하여 설명하면 하기와 같다.
단계[a]는 아미드 결합을 형성하기 위한 카복실산과 아민과의 반응이며, 예를 들면, 상기한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 위한 단계와 동일한 방법을 사용하거나 (3) 산 할라이드를 사용하여 수행 할 수 있다.
산 할라이드법은 공지되어 있으며, 예를 들면, 산 할라이드(예 : 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)를 일반식(VI)의 화합물과 반응시키고, 일반식(VI)의 산에 상응하는 수득된 산 할라이드를 불활성 유기 용매(예 : THF, 메틸렌 클로라이드 등) 중에서, 3급 아민(예 : 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하에, 일반식(V)의 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
단계[b]는 비누화 공정이며, 공지되 반응이며, 예를들면, 알칸올(예 : 에탄올, 메탄올 등) 중에서 알칼리 (예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 수용액을 사용함으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ), (V) 및 (VI)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
명세서 전반의 각 반응에 있어서, 생성물들은 통상적인 방법, 예를 들면, 대기압 또는 감압에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카 겔 또는 마스네슘 실리케이트를 사용하는 박층 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화를 이용하여 정제할 수 있다. 정제는 각각의 반응 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은, 예를 들면, 표준 실험실 시험에서 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 억제활성을 다음가 같이 나타낸다.
ㆍ시험관내에서의 프롤릴 엔토펩티다제 억제 활성
본 발명의 화합물은 이후 언급하는 시험 시스템을 통하여 하기 표 1에서와 같은 활성을 나타낸다.
[표 I]
Figure kpo00016
프롤릴 엔도펩티다제의 억제 활성은 하기 시험 시스템으로 측정하였다.
10mM트리스-HCl 완충제 혼합액(pH7.5 : 935μl)중의 소의 뇌로부터 정제시킨 프롤릴 엔도펩티다제[0.13 단위 : J.Biochem, 94. 1179(1983)에 기술된 방법으로 제조됨]용액을 37℃에서 15분동안 예비배양시킨다.
당해 용액에 40% 디옥산-60% 물의 혼합물 중의 N-벤질 옥시카보닐-글리실-프롤릴-p=니트로아닐리드(40μl) 5mM을 가한다. 용액을 동일온도에서 1분간 배양한다.
용액의 405mM에서의 광학적 흡수도(a1), 및 37℃에서 30분간 더 배양시킨 후 용액의 405nm에서의 광학적 흡수도(a2)를 측정한다.
또한, 본 발명의 화합물 용액 대신에 DMSO를 사용하면 용액의 광학적 흡수도(b1및 b2)를 측정한다.
억제율은 하기 식으로 산출되며, IC50(50% 억제에 필요한 농도)이 수득된다(참조 : Protein, Nucleic acid and Enzyme 25(6),513,1980)
Figure kpo00017
독성
본 발명의 화합물의 급성 독성치(LD50)는 정맥내 투여로 동물체중 ㎏ 당 500㎎ 이상이라는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 프롤리날 유도체는 충분히 안전한 것으로 고찰되었으며 약제학적 용도에 적합하다.
약제에 대한 적용
프롤릴 엔도펩티다제를 억제하는 것은 상기한 바와 같이 뇌의 기억력에 관계하고 있는 물질인 신결전달물질의 대사를 억제하는 것이므로, 사람을 포함하는 동물, 특힐 사람에 있어서의 기억상실증에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 시험관내에서의 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을지니므로, 기억상실증의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
상기한 목적을 이하여, 본 발명의 화합물은 통상 전신적으로 또느 부분적으로 투여할 수 있으며, 대개 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 중상, 목적하는 치료효과, 투여경로 및 치료기간 등에 좌우되어 결정된다. 성인에 있어서, 1인당 투여량은 1일 수회 경구투여로 통상 1 내지 500㎎, 1일 수회 비경구투여로 1㎎ 내지 100㎎이다.
상기한 바와 같이, 투여량은 여러 조건에 좌우되어 사용된다. 따라서, 상기한 범위보다 적게 또는 많이 사용할 수 있는 경우가 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물은 압착 정제, 환제, 분산가능한 산제, 캅셀제 및 과립제 등을 포함한다. 이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 희석제(락토오즈, 만니톨, 클로코오즈, 하이드록시 프로필셀룰로오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 당해 조성물은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 첨가물질, 예를 들면, 윤활제(마그네슘 스테아레이트 등), 붕해재(셀룰로오즈 칼슘 클로코네이트 등), 용해 보조제(글루탐산, 아스파르트산 등) 또는 안정하제(락토오즈 등)을 포함할 수도 있다.
정제 또는 환제는, 필요한 경우, 위 또는 장 물질(예 : 설탕,젤라틴,하이드록시프로필 셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 등)로 피복시킬 수 있다.
캅셀제는 경질과 연질의 것들을 포함한다.
경구투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다.
이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 당해 분야에 통상적으로 사용된 불활성 희석제(들)(예 : 정제수,에탄올 등) 안에 포함되어 있다.
불활성 희석제 이외에, 이들 조성물은 또한 보조제(예 : 수화제,현탁제 등), 감미제, 향미제, 향료 및 방부제를 포함할 수도 있다.
경구토여용의 기타 조성물은 공지된 방법으로 제조할 수 있고 하나 이상의 활성 화합물(들)을포함하는 분무(spray) 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물질, 예를 들면, 안정화제(아황산나트륨 등) 및 등장성 완충제(염화나트륨,시트르산나트륨,시트르산 등)를 포함할 수 있다.
이들 분무 조성물의 제조에 대해서는, 예를 들면, 미합중국 특허 제2868691호 또는 제3095335호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사제로는 멸균 수성용제 또는 비수성 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 이들 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 수성 희석제(들)(예 : 주사용 증류수,생리학적 염용액 등) 또는 불활성 비수성 희석제(들)[예 : 프로필렌 글리콜,폴리에틸렌 글리콜,올리브유,에탄올,폴리솔베이트(POLYSOLBATE) 80(등록상표)등]과 혼합된다.
주사제는 불활성 희석제 이외의 하기 첨가물질을 포함할 수도 있다 : 예를 들면, 방붑제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오즈 등). 용해용 보조제와 같은 보조제(글루탐산, 아스파르트산 등).
이들은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통해 여과 시키거나, 조성물에 멸균제를 주입시킴으로써 또는 조사시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면, 동결 건조시킴으로써 멸균 고체 조성물 형태로 제조되며, 사용하기 직전 주사용 멸균수 또는 특정의 다른 멸균 희석제들 중에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여용의 기타 조성물은 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하고 공지된 방법으로 제조할 수 있는, 외용 액제, 및 피하 도포제(예 : 연고 등), 좌제 및 페사리를 포함한다.
[참조실시예 및 실시예]
하기 참조실시예 및 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다.
괄호속의 용매는 전개용매 또는 용출용매르 나타내며 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리에서의 용적비이다.
달리 언급하지 않는 한, "IR"은 액체 필름법으로 측정한다.
[참조실시예 1]
N-[3-[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리놀의합성
Figure kpo00018
[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로피온산(400㎎)을 무수 THF(4ml)에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.32ml) 및 2급 에틸 클로로프로메이트(0.15ml)를 0℃에서 교반하면서 용액에 적가한다. 용액을 10분간 교반시킨후, THF(2ml) 중의 L-프롤리놀(199㎎) 요액을 가한 후, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 실온에서 30분 동안 더 교반시킨다. 물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 용액에 가한다. 오이릉을 1N 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 포화 염수순으로 연속적으로 세척하고 건조시킨후, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 표제 화합물(490㎎)을 수득한다.
[실시예 1]
N-[3-[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리놀의합성
Figure kpo00019
참조실시예 1)에서 제조한 N-[3-[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리놀(490㎎)을 무수 DMSO(5ml)에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.79ml)을 용액에 가한다. 상기 용액에 DMSO(2ml) 중의 삼산화랑-피리딘 착화합물(450㎎)의 용액을 적가시킨다. 10분간 교반한 후, 용액을 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 오일층을 1N 염산, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수순으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨후, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토크래피시킴으로써 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(371㎎)을 수득한다 ;
TLC : Rf0.22(EtOAc : CH3OH=19:1)
IR : 3300, 2950-1900, 1715, 1600, 1530, 1420, 1050, 740, 690, 650㎝-1
[실시예 1(a) 내지 1(dd)]
참조실시예 1 및 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 반응도식 나타낸 각각의 화합물을 사용하여, 표 Ⅱ에 나타낸 물성치를 갖는 각각의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00020
[표 Ⅱa]
Figure kpo00021
[표 Ⅱb]
Figure kpo00022
[표 Ⅱc]
Figure kpo00023
[표 Ⅱd]
Figure kpo00024
[실시예 2(a) 내지 2(ee)]
참조실시예 1 및 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 반응도시 나타낸 각각의 화합물을 사용하여, 표 Ⅲ에 나타낸 물성치를 갖는 각각의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00025
[표 Ⅲa]
Figure kpo00026
[표 Ⅲb]
Figure kpo00027
[표 Ⅲc]
Figure kpo00028
[표 Ⅲd]
Figure kpo00029
[제형 실시예]
하기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합 및 타정하여 활성 성분을 각각 50㎎ 함유하는 정체를 100개 수득한다.
ㆍN-[3-[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날 5g
ㆍ셀룰로오즈 칼슘 글루코네이트(붕해제) 0.2g
ㆍ마그네슘 스테아레이트(윤활제) 0.1g
ㆍ미세결정성 셀룰로오즈 4.7g

Claims (19)

  1. 일반식(I)의 프롤리날 유도체.
    Figure kpo00030
    상기식에서, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 또는 알케일렌 그룹이거나 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소환이고, R은 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹, 페닐 그룹, 벤질 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이 클로알킬 그룹이며, B는 치환되지 않거나 페닐 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹이거나 단일결합이고, D는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 카보사이클릭 또는 헤테사이클릭 환이다.
  2. 제 1 항에 있어서, D가 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고/있거나, 치환되지 않거나 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는, 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 피리딘, 푸란 또는 아크리딘 환인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, D가 치환되지 않은 벤젠 환인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, N-[3-[N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(-N-벤질카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-메틸카바모일)프로파노일]-L,-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-메틸카바모일)프로파노일]-L,-프롤리날, N-[4-(N-벤질카바모일)부타노일)]-L-프롤리날, N-[3-[N-(3-페닐프로필)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-페닐부틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[5-(N-벤질카바모일)펜타노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(5-페닐펜틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질카바모일)4-메틸펜티노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-(1S-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-t-부틸카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N,N-디벤질카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-이소프로필카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-에틸카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[2-(N-벤질카바모일메틸)-3-메틸부타노일]-L-프롤리날, N-[N-(3-페닐프로필카바모일)아세틸]-L-프롤리날, N-[3-(N-n-부틸-N-벤질카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-(2-페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-벤질-N-사이클로펜틸카바모일)프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-(1,2-디페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N-2,2-디페닐에틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-디페닐에밑카바모일))프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-(N,N-디페닐카바모일)프로파노일]-L-프롤리날로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, A 가 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소 환인 화합물.
  7. 제 1 항에 또는 제 6 항에 있어서, N-[3-(N-벤질-N-메틸카바모일)아크릴로일]-L-프롤리날, N-[2-(N-벤질-N-메탈카바모일)사이클로프로판-1-카보닐]-L-프롤리날, N-[2-(N-벤질-N-메틸카바모일)사이클로헥산-1-카보닐]-L-프롤리날, N-[(1R,2R)-2-(N-벤질카바모일)사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날 및 N-[(1R,2R)-2-(N-메탈카바모일)사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, D가 치환제(들)에 의해 치환된 벤젠환인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 9 항에 있어서, N-[3-[N-(4-메틸벤젤)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(3-메톡시벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-메톡시벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-니트로벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-클로로벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(2-메톡시벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(3-클로로벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(3-클로로벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-메틸-N-(4-메틸페닐벤질)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-메틸-N-(4-메틸페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-클로로페닐메틸)-N-페닐카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-메틸페닐메틸)-N-페닐카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(4-클로로페닐메틸)-N-페닐카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-페닐-N-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날 N-[3-[N-(4-메톡시페닐메틸)-N-메틸카바모일]프로파노일]-L-프로리날, N-[3-[N-(3-클로로페닐)에틸]카바모일]프로파노일-L-프롤리날, N-[3-[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-페닐-N-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-(2,4-디클로로페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-[2-(2-클로로페닐메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, A가 포화 탄화수소 환인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제11항에 있어서, N-[(1R,2R)-2-[N-(4-클로로페닐메틸)카바모일]사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날, N-[(1RS,2R)-2-[N-(4-메틸페닐메틸)카바모일]사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날 및 N-[(1RS,2R)-2-[N-(4-트리클루오로메틸테닐)카바모일]사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, D가 치환되지 않은 나프탈렌 또는 플루오렌 환인 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제13항에 있어서, N-[3-[N-(1-나프틸메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[(1RS,2R)-2-[N-(1-나프틸메틸)카바모일]사이클로펜탄-1-카보닐]-L-프롤리날, N-[3-[N-(2-나프틸메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-메틸-N-(2-나프틸메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날, N-[3-[N-메틸-N-(1-나프틸메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날 및 N-[3-[N(9-플루오레닐)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, D가 치환된지 않은, 푸란 환, 피리딘 환 또는 부분적으로 포화된 아크리딘 환인 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 15항에 있어서, N-[3-[N-(2-프릴메틸)카바모일]프로파노일]-L-프롤리날인 화합물.
  17. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 완화된 조건하에서 산화시킴을 포함하는, 일반식(I)의 프롤리날 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, A는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 또는 알케일렌 그룹이거나 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소환이고, R은 수소원자, 페닐 그룹, 벤질그룹, 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이 클로알킬 그
    룹이고, B는 치환되지 않거나 페닐 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹이거나 단일결합이고, D는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 카보사이클릭 또는 헤테사이클릭 환이다.
  18. 일반식(Ⅱ)의 프롤리놀 유도체.
    Figure kpo00032
    상기식에서, A, R, B 및 D는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제 1 항에 따르는 일반식(I)의 프롤리날 유도체 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 피복재를 포함하는 기억상질중 치료용 약제학적 조성물.
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