JP3195002B2 - 新規なプロスタグランジン誘導体 - Google Patents
新規なプロスタグランジン誘導体Info
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- JP3195002B2 JP3195002B2 JP25455791A JP25455791A JP3195002B2 JP 3195002 B2 JP3195002 B2 JP 3195002B2 JP 25455791 A JP25455791 A JP 25455791A JP 25455791 A JP25455791 A JP 25455791A JP 3195002 B2 JP3195002 B2 JP 3195002B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ンＩ2 誘導体に関する。詳細には、本発明はα側鎖にシ
クロアルキレン基が挿入され、かつ天然型ＰＧＩ2 の７
位に対応する炭素原子にハロゲン原子、特にフッ素原子
が結合したプロスタグランジンＩ2 類、ならびにそれら
プロスタグランジンＩ2 類のエステルや塩に関する。以
下、プロスタグランジンＩ2 類を含めこれらをプロスタ
グランジンＩ2 誘導体と総称する。さらに、本発明はこ
れらプロスタグランジンＩ2 誘導体を有効成分とする医
薬に関する。なお、以下プロスタグランジンをＰＧと略
記することがある。
ンＩ2 誘導体に関する。詳細には、本発明はα側鎖にシ
クロアルキレン基が挿入され、かつ天然型ＰＧＩ2 の７
位に対応する炭素原子にハロゲン原子、特にフッ素原子
が結合したプロスタグランジンＩ2 類、ならびにそれら
プロスタグランジンＩ2 類のエステルや塩に関する。以
下、プロスタグランジンＩ2 類を含めこれらをプロスタ
グランジンＩ2 誘導体と総称する。さらに、本発明はこ
れらプロスタグランジンＩ2 誘導体を有効成分とする医
薬に関する。なお、以下プロスタグランジンをＰＧと略
記することがある。
【０００２】
【従来の技術】天然型ＰＧＩ2 は、生体内において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品として供する試みが
行われている（ピー・ジェー・ルイス，ジェー・オー・
グラディー（P.J.Lewis,J.O.Grady ）ら、クリニカル・
ファーマコロジー(Clinical Pharmacology of Prostacy
clin) 、ラベン・プレス（Raven Press),N. Y.,1981)。
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品として供する試みが
行われている（ピー・ジェー・ルイス，ジェー・オー・
グラディー（P.J.Lewis,J.O.Grady ）ら、クリニカル・
ファーマコロジー(Clinical Pharmacology of Prostacy
clin) 、ラベン・プレス（Raven Press),N. Y.,1981)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、天然型ＰＧＩ
2 は分子内に非常に加水分解されやすいビニルエーテル
結合を有するため、中性または酸性条件では容易に失活
し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい
化合物とはいえない。
2 は分子内に非常に加水分解されやすいビニルエーテル
結合を有するため、中性または酸性条件では容易に失活
し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい
化合物とはいえない。
【０００４】このため天然型ＰＧＩ2 と同様の生理活性
を有する化学的に安定な合成ＰＧＩ2 誘導体が内外で鋭
意検討されている。それらの中に、様々な部位にフッ素
原子を導入した例が報告されており（「有機合成協会
誌」42巻、794 (1984)）、７位にフッ素を導入した７−
フルオロＰＧＩ2 誘導体も報告されている（特開昭57-1
71988 号公報、特開昭60-243079 号公報など）。また、
薬効増強と安定性の向上のためω側鎖に、シクロアルキ
ル基を導入したＰＧＩ2 誘導体も報告されている（特開
昭59-163365 号公報など）。
を有する化学的に安定な合成ＰＧＩ2 誘導体が内外で鋭
意検討されている。それらの中に、様々な部位にフッ素
原子を導入した例が報告されており（「有機合成協会
誌」42巻、794 (1984)）、７位にフッ素を導入した７−
フルオロＰＧＩ2 誘導体も報告されている（特開昭57-1
71988 号公報、特開昭60-243079 号公報など）。また、
薬効増強と安定性の向上のためω側鎖に、シクロアルキ
ル基を導入したＰＧＩ2 誘導体も報告されている（特開
昭59-163365 号公報など）。
【０００５】しかし、α側鎖にシクロアルキレン基を導
入したＰＧＩ2 類やその誘導体はこれまで報告された例
がない。
入したＰＧＩ2 類やその誘導体はこれまで報告された例
がない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ＰＧＩ2 の
α側鎖にシクロアルキレン基を導入し、かつ天然型の７
位に対応する炭素原子にハロゲン原子を導入することに
より、強い血小板凝集抑制作用、抗狭心作用が得られ、
しかも安定性が高くなることを見出した。ハロゲン原子
としてはフッ素原子が好ましく、その数は１個が好まし
い。
α側鎖にシクロアルキレン基を導入し、かつ天然型の７
位に対応する炭素原子にハロゲン原子を導入することに
より、強い血小板凝集抑制作用、抗狭心作用が得られ、
しかも安定性が高くなることを見出した。ハロゲン原子
としてはフッ素原子が好ましく、その数は１個が好まし
い。
【０００７】本発明は、下記のプロスタグランジンＩ2
誘導体、およびその医薬としての用途に関する。
誘導体、およびその医薬としての用途に関する。
【０００８】天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に対
応する炭素原子にハロゲン原子が結合し、かつ、α鎖に
シクロアルキレン基が挿入された構造を有するプロスタ
グランジンＩ2 類、そのエステル、およびその塩から選
ばれるプロスタグランジンＩ2 誘導体。
応する炭素原子にハロゲン原子が結合し、かつ、α鎖に
シクロアルキレン基が挿入された構造を有するプロスタ
グランジンＩ2 類、そのエステル、およびその塩から選
ばれるプロスタグランジンＩ2 誘導体。
【０００９】下記式［Ｉ］で表される、プロスタグラン
ジンＩ2 誘導体。
ジンＩ2 誘導体。
【００１０】
【化３】
【００１１】ただし、 Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、または置換もしくは
非置換の５〜６員環のシクロアルキル基、 Ｒ2 ：水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または
陽イオン、 Ｒ3 、Ｒ4 ：同一もしくは異なり、水素原子または保護
基、 Ｘ1 、Ｘ2 ：一方が水素原子、他方がフッ素原子または
塩素原子、 ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それぞれ０〜６の整数を表し、かつ、
０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６。
基、アルケニル基、アルキニル基、または置換もしくは
非置換の５〜６員環のシクロアルキル基、 Ｒ2 ：水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または
陽イオン、 Ｒ3 、Ｒ4 ：同一もしくは異なり、水素原子または保護
基、 Ｘ1 、Ｘ2 ：一方が水素原子、他方がフッ素原子または
塩素原子、 ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それぞれ０〜６の整数を表し、かつ、
０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６。
【００１２】上記プロスタグランジンＩ2 誘導体を有効
成分とする、血小板凝集抑制剤または抗狭心症剤。
成分とする、血小板凝集抑制剤または抗狭心症剤。
【００１３】本発明のＰＧＩ2 類において、天然型ＰＧ
Ｉ2 の２位〜４位のトリメチレン基に対応するα鎖の２
価の炭化水素基部分は、炭素数３〜８のシクロアルキレ
ン基であるか、そのシクロアルキレン基の少なくとも一
方の結合手にメチレン基もしくはジメチレン基が結合し
た２価の炭化水素基、であることが好ましい。
Ｉ2 の２位〜４位のトリメチレン基に対応するα鎖の２
価の炭化水素基部分は、炭素数３〜８のシクロアルキレ
ン基であるか、そのシクロアルキレン基の少なくとも一
方の結合手にメチレン基もしくはジメチレン基が結合し
た２価の炭化水素基、であることが好ましい。
【００１４】上記シクロアルキレン基としては、シクロ
プロピレン基、１，２−シクロブチレン基、１，３−シ
クロブチレン基、１，２−シクロペンチレン基、１，３
−シクロペンチレン基、１，２−シクロヘキシレン基、
１，３−シクロヘキシレン基、および１，４−シクロヘ
キシレン基が好ましい。
プロピレン基、１，２−シクロブチレン基、１，３−シ
クロブチレン基、１，２−シクロペンチレン基、１，３
−シクロペンチレン基、１，２−シクロヘキシレン基、
１，３−シクロヘキシレン基、および１，４−シクロヘ
キシレン基が好ましい。
【００１５】天然型ＰＧＩ2 の１６〜２０位のｎ−ペン
チル基に対応する炭化水素基は、種々の１価の有機基か
らなる。その有機基としては、アルキル基、置換アルキ
ル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリ
ール基、置換アリール基などがあり、アルキル基、シク
ロアルキル置換アルキル基、シクロアルキル基などが好
ましい。特に、炭素数５〜９の直鎖状または分岐状のア
ルキル基が好ましい。好ましい本発明のＰＧＩ2 類は、
式［Ｉ］で表されるＰＧＩ2 類（Ｒ2 が水素原子である
もの）である。
チル基に対応する炭化水素基は、種々の１価の有機基か
らなる。その有機基としては、アルキル基、置換アルキ
ル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリ
ール基、置換アリール基などがあり、アルキル基、シク
ロアルキル置換アルキル基、シクロアルキル基などが好
ましい。特に、炭素数５〜９の直鎖状または分岐状のア
ルキル基が好ましい。好ましい本発明のＰＧＩ2 類は、
式［Ｉ］で表されるＰＧＩ2 類（Ｒ2 が水素原子である
もの）である。
【００１６】一般式［Ｉ］で表される本発明のＰＧＩ2
誘導体において、Ｒ1 は置換もしくは非置換の炭素数１
〜１０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ま
たは置換もしくは非置換５〜６員環のシクロアルキル基
を表す。炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルヘキシル、
１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキセ
ニル、１−メチル−３−ペンチニル、または１−メチル
−３−ヘキシニルが好ましい。特に好ましくは、炭素数
５〜９のアルキル基であり、そのうちでもｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−
ジメチルペンチル基が好ましい。
誘導体において、Ｒ1 は置換もしくは非置換の炭素数１
〜１０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ま
たは置換もしくは非置換５〜６員環のシクロアルキル基
を表す。炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルヘキシル、
１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキセ
ニル、１−メチル−３−ペンチニル、または１−メチル
−３−ヘキシニルが好ましい。特に好ましくは、炭素数
５〜９のアルキル基であり、そのうちでもｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−
ジメチルペンチル基が好ましい。
【００１７】置換もしくは非置換の５〜６員環のシクロ
アルキル基としては、シクロペンチル基、または、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェ
ノキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメチ
ルフェノキシ基で置換されたシクロヘキシル基もしくは
シクロペンチル基が好ましい。
アルキル基としては、シクロペンチル基、または、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、フェ
ノキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメチ
ルフェノキシ基で置換されたシクロヘキシル基もしくは
シクロペンチル基が好ましい。
【００１８】Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、または陽イオンを表す。この炭素数１〜１０のア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状また
は分岐状のアルキル基を挙げることができる。なかでも
メチル基、エチル基が好ましい。
ル基、または陽イオンを表す。この炭素数１〜１０のア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状また
は分岐状のアルキル基を挙げることができる。なかでも
メチル基、エチル基が好ましい。
【００１９】陽イオンとしては、例えばＮＨ4 +、テトラ
メチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチ
ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルア
ンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウム
カチオン、モノエタノールアンモニウム、トリスカチオ
ン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオ
ン：Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属カチオン：１／２
Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／２Ｚｎ2+、１／３Ａｌ3+な
どの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げることが
できる。特に好ましいＲ2 はメチル基やナトリウムイオ
ン（Ｎａ + ）である。
メチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチ
ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルア
ンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウム
カチオン、モノエタノールアンモニウム、トリスカチオ
ン、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオ
ン：Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属カチオン：１／２
Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／２Ｚｎ2+、１／３Ａｌ3+な
どの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げることが
できる。特に好ましいＲ2 はメチル基やナトリウムイオ
ン（Ｎａ + ）である。
【００２０】Ｒ3 、Ｒ4 は同一もしくは異なる水素原子
または保護基を表す。保護基としては種々の保護基を採
用しうる。例えば、アルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基等が３個結合したシリル基、アルカノイル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベ
ンゾイル基またはメトキシエトキシ基等がある。好まし
くは、３個のアルキル基が同一であるか異なるトリアル
キルシリル基が好ましく、そのうち少なくとも１個のア
ルキル基が炭素数２以上のアルキル基が特に好ましい。
具体的には、例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、
トリエチルシリル基またはジフェニル−ｔ−ブチル基等
があり、特にジメチル−ｔ−ブチルシリル基が好まし
い。
または保護基を表す。保護基としては種々の保護基を採
用しうる。例えば、アルキル基、アリール基またはアラ
ルキル基等が３個結合したシリル基、アルカノイル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベ
ンゾイル基またはメトキシエトキシ基等がある。好まし
くは、３個のアルキル基が同一であるか異なるトリアル
キルシリル基が好ましく、そのうち少なくとも１個のア
ルキル基が炭素数２以上のアルキル基が特に好ましい。
具体的には、例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、
トリエチルシリル基またはジフェニル−ｔ−ブチル基等
があり、特にジメチル−ｔ−ブチルシリル基が好まし
い。
【００２１】Ｘ1 、Ｘ2 は、一方が水素原子、他方がフ
ッ素原子または塩素原子であり、特にフッ素原子が好ま
しい。特に好ましくはＸ1 がフッ素原子、Ｘ2 が水素原
子である場合である。
ッ素原子または塩素原子であり、特にフッ素原子が好ま
しい。特に好ましくはＸ1 がフッ素原子、Ｘ2 が水素原
子である場合である。
【００２２】ｋ、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０〜６の整数を
表し、１≦ｌ＋ｍ≦６、０≦ｋ＋ｎ≦４である。
表し、１≦ｌ＋ｍ≦６、０≦ｋ＋ｎ≦４である。
【００２３】ｌとｍは、シクロアルキル基の環の数と結
合手の位置に関係した数を表す。すなわち、ｌ＋ｍ＋２
はシクロアルキレン基の環を構成する炭素原子の数であ
る。ｌとｍのうち小さい方の数値は、シクロアルキレン
基の結合手の位置を表す。例えば、ｌとｍのうち小さい
方が０の場合は１，２−シクロアルキレン基を、ｌとｍ
のうち小さい方が１の場合は１，３−シクロアルキレン
基を表す。
合手の位置に関係した数を表す。すなわち、ｌ＋ｍ＋２
はシクロアルキレン基の環を構成する炭素原子の数であ
る。ｌとｍのうち小さい方の数値は、シクロアルキレン
基の結合手の位置を表す。例えば、ｌとｍのうち小さい
方が０の場合は１，２−シクロアルキレン基を、ｌとｍ
のうち小さい方が１の場合は１，３−シクロアルキレン
基を表す。
【００２４】ｋとｎは、シクロアルキレン基の結合手に
結合したメチレン基の数を表す。このｋとｎはいずれも
０であってよい。
結合したメチレン基の数を表す。このｋとｎはいずれも
０であってよい。
【００２５】ｌとｍは、それぞれ０、１、２、または３
が好ましい。特にｌ＋ｍは１〜４が好ましい。すなわ
ち、シクロアルキレン基は、シクロプロピレン基〜シク
ロヘキシレン基が好ましい。ｋとｎは、それぞれ０、
１、または２が好ましく、その場合ｋ＋ｎは０〜２が好
ましい。特に好ましくは、ｋ＋ｎは０または１である。
が好ましい。特にｌ＋ｍは１〜４が好ましい。すなわ
ち、シクロアルキレン基は、シクロプロピレン基〜シク
ロヘキシレン基が好ましい。ｋとｎは、それぞれ０、
１、または２が好ましく、その場合ｋ＋ｎは０〜２が好
ましい。特に好ましくは、ｋ＋ｎは０または１である。
【００２６】さらにｋ＋ｎはシクロアルキレン基の環を
構成する炭素原子の数が大きくなるほど小さいことが好
ましい。すなわち、ｌ＋ｍ＋２が３の場合０≦ｋ＋ｎ≦
２、ｌ＋ｍ＋２が４の場合０≦ｋ＋ｎ≦１、ｌ＋ｍ＋２
が５〜６の場合ｋ＋ｎ＝０であることが好ましい。
構成する炭素原子の数が大きくなるほど小さいことが好
ましい。すなわち、ｌ＋ｍ＋２が３の場合０≦ｋ＋ｎ≦
２、ｌ＋ｍ＋２が４の場合０≦ｋ＋ｎ≦１、ｌ＋ｍ＋２
が５〜６の場合ｋ＋ｎ＝０であることが好ましい。
【００２７】さらにまた、天然型ＰＧＩ2 の２位〜４位
のトリメチレン基に対応する炭素鎖の長さ、すなわち、
ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２、はいずれも６以下が
好ましい。特に、ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２のう
ち小さい方は２〜４、大きい方は３〜５が好ましい。
のトリメチレン基に対応する炭素鎖の長さ、すなわち、
ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２、はいずれも６以下が
好ましい。特に、ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２のう
ち小さい方は２〜４、大きい方は３〜５が好ましい。
【００２８】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物
は、その構造中に６〜１０個の不斉炭素原子を有するた
め各種の立体異性体が存在するが、本発明の化合物はこ
れらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混
合物を包含する。
は、その構造中に６〜１０個の不斉炭素原子を有するた
め各種の立体異性体が存在するが、本発明の化合物はこ
れらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混
合物を包含する。
【００２９】本発明のＰＧＩ2 誘導体は種々の方法で合
成することができる。本発明のＰＧＩ2 誘導体の特徴は
α鎖にシクロアルキレン基が挿入された構造を有する点
にあり、その点を除いて公知の７−ハロＰＧＩ2 の合成
法を用いて合成することができる。また、一般的なＰＧ
Ｉ2 合成法の適用も可能である。
成することができる。本発明のＰＧＩ2 誘導体の特徴は
α鎖にシクロアルキレン基が挿入された構造を有する点
にあり、その点を除いて公知の７−ハロＰＧＩ2 の合成
法を用いて合成することができる。また、一般的なＰＧ
Ｉ2 合成法の適用も可能である。
【００３０】その合成法の１つは、後述するように、対
応する７−ハロＰＧＦ2 αや７−ハロ−５，６−デヒド
ロＰＧＦ2 α（５位、６位、７位は天然型に対応する位
置、以下の説明においても同様）の環化により合成する
方法である（図１〜図２のフローシートやその説明を参
照）。また、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンを出発原
料として用いて合成する方法がある。さらに、α鎖にシ
クロアルキレン基が挿入された構造を有するＰＧＩ2 を
合成した後７位をハロゲン化して合成することもでき
る。
応する７−ハロＰＧＦ2 αや７−ハロ−５，６−デヒド
ロＰＧＦ2 α（５位、６位、７位は天然型に対応する位
置、以下の説明においても同様）の環化により合成する
方法である（図１〜図２のフローシートやその説明を参
照）。また、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンを出発原
料として用いて合成する方法がある。さらに、α鎖にシ
クロアルキレン基が挿入された構造を有するＰＧＩ2 を
合成した後７位をハロゲン化して合成することもでき
る。
【００３１】Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として本発
明のＰＧＩ2 誘導体を合成する場合、ω鎖を先ず導入し
た後α鎖を導入する方法が通例である。しかし、α鎖を
先に導入してもよい。ハロゲン原子の導入も、これら２
つの鎖の導入と任意の順に行える。Ｃｏｒｅｙラクトン
を出発原料とする合成法には、α鎖とω鎖の両方を導入
する前にハロゲン原子を導入しその後残りの鎖を導入す
る方法と、α鎖とω鎖を導入した後ハロゲン原子を導入
する方法（７−ハロＰＧＦ2 αや７−ハロ−５，６−デ
ヒドロＰＧＦ2 αを経由する方法）がある。前者の方法
には、７−ハロＰＧＦ2 αを経由する方法とそれを経由
しない方法とがある。
明のＰＧＩ2 誘導体を合成する場合、ω鎖を先ず導入し
た後α鎖を導入する方法が通例である。しかし、α鎖を
先に導入してもよい。ハロゲン原子の導入も、これら２
つの鎖の導入と任意の順に行える。Ｃｏｒｅｙラクトン
を出発原料とする合成法には、α鎖とω鎖の両方を導入
する前にハロゲン原子を導入しその後残りの鎖を導入す
る方法と、α鎖とω鎖を導入した後ハロゲン原子を導入
する方法（７−ハロＰＧＦ2 αや７−ハロ−５，６−デ
ヒドロＰＧＦ2 αを経由する方法）がある。前者の方法
には、７−ハロＰＧＦ2 αを経由する方法とそれを経由
しない方法とがある。
【００３２】以下に、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料と
して、ω鎖を先ず導入した後α鎖を導入する方法の例と
して（１）〜（３）について概略を説明する。なお、ハ
ロゲン原子がフッ素原子である場合について説明する。
して、ω鎖を先ず導入した後α鎖を導入する方法の例と
して（１）〜（３）について概略を説明する。なお、ハ
ロゲン原子がフッ素原子である場合について説明する。
【００３３】（１）ω鎖付Ｃｏｒｅｙラクトンをフッ素
化し、対応するフルオロケトンを合成する。フッ素化
は、フッ素原子を導入すべき位置の炭素原子に先ず水酸
基を導入しジメチルアミノサルファートリフルオリドの
ようなフッ素化剤でフッ素原子を導入する方法、ラクト
ンをエノラートにしておきＸｅＦ2 と反応させる方法な
どがある。
化し、対応するフルオロケトンを合成する。フッ素化
は、フッ素原子を導入すべき位置の炭素原子に先ず水酸
基を導入しジメチルアミノサルファートリフルオリドの
ようなフッ素化剤でフッ素原子を導入する方法、ラクト
ンをエノラートにしておきＸｅＦ2 と反応させる方法な
どがある。
【００３４】次に、フルオロケトンにα鎖を導入する。
直接メチレン化でラクトンにα鎖を導入する基本的反応
は公知であり（T.Okazoe,K.Takai,K.Oshima,K.Utimoto,
J.Org.Chem.,52,4410,1987）、この方法を適用すること
ができる。また、フルオロラクトンを還元してフルオロ
ヘミアセタールとし、Ｗｉｔｔｉｇ反応でα鎖を導入し
て後述の化合物［VII ］（７−フルオロＰＧＦ2 α）を
合成し、その後は後述と同様に環化して目的物を合成す
ることができる。Ｗｉｔｔｉｇ反応については、例え
ば、E.J.Corey,N.M.Weinshenker,T.K.Schaaf,W.Huber,
J.Am.Chem.Soc.,91,5675,1969などを参照。
直接メチレン化でラクトンにα鎖を導入する基本的反応
は公知であり（T.Okazoe,K.Takai,K.Oshima,K.Utimoto,
J.Org.Chem.,52,4410,1987）、この方法を適用すること
ができる。また、フルオロラクトンを還元してフルオロ
ヘミアセタールとし、Ｗｉｔｔｉｇ反応でα鎖を導入し
て後述の化合物［VII ］（７−フルオロＰＧＦ2 α）を
合成し、その後は後述と同様に環化して目的物を合成す
ることができる。Ｗｉｔｔｉｇ反応については、例え
ば、E.J.Corey,N.M.Weinshenker,T.K.Schaaf,W.Huber,
J.Am.Chem.Soc.,91,5675,1969などを参照。
【００３５】（２）ω鎖付Ｃｏｒｅｙラクトンを還元し
てラクトールとし、次にWittig反応でα鎖を導入した
後、７位に水酸基を導入して後述の化合物［VII ］を合
成する。その後は後述のように化合物［VII ］より目的
化合物を合成することができる。
てラクトールとし、次にWittig反応でα鎖を導入した
後、７位に水酸基を導入して後述の化合物［VII ］を合
成する。その後は後述のように化合物［VII ］より目的
化合物を合成することができる。
【００３６】（３）ω鎖付Ｃｏｒｅｙラクトン（ω鎖付
シクロペンタノン類を出発原料として用いることもでき
る）よりシクロペンタンカルボアルデヒドを合成し、こ
れにα鎖となるアセチリドを反応させて７−ヒドロキシ
−５，６−デヒドロＰＧＦ2αを合成する。その後はそ
の化合物をフッ素化して（図１〜図２のフローシートの
フッ素化を参照）、後述の化合物［IV］（７−フルオロ
−５，６−デヒドロＰＧＦ2 α）とし、それより目的化
合物を合成することができる。
シクロペンタノン類を出発原料として用いることもでき
る）よりシクロペンタンカルボアルデヒドを合成し、こ
れにα鎖となるアセチリドを反応させて７−ヒドロキシ
−５，６−デヒドロＰＧＦ2αを合成する。その後はそ
の化合物をフッ素化して（図１〜図２のフローシートの
フッ素化を参照）、後述の化合物［IV］（７−フルオロ
−５，６−デヒドロＰＧＦ2 α）とし、それより目的化
合物を合成することができる。
【００３７】以下に、７−ハロＰＧＦ2 αや７−ハロ−
５，６−デヒドロＰＧＦ2 αを経由する合成法、および
Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料としない７−ハロＰＧＦ
2 αや７−ハロ−５，６−デヒドロＰＧＦ2 αの合成法
について詳細に説明する。なお、その説明において、７
位のハロゲン原子はフッ素原子とする。
５，６−デヒドロＰＧＦ2 αを経由する合成法、および
Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料としない７−ハロＰＧＦ
2 αや７−ハロ−５，６−デヒドロＰＧＦ2 αの合成法
について詳細に説明する。なお、その説明において、７
位のハロゲン原子はフッ素原子とする。
【００３８】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は
図１と図２記載のフローシートに示す方法によって製造
される（このフローシートにおける最終生成物は式
［Ｉ' ］で表される化合物）。なお、図１は式［IV］で
表される化合物の合成までのフローシート（その１）、
図２は式［IV］で表される化合物の合成から式［Ｉ' ］
で表される化合物までのフローシート（その２）であ
る。
図１と図２記載のフローシートに示す方法によって製造
される（このフローシートにおける最終生成物は式
［Ｉ' ］で表される化合物）。なお、図１は式［IV］で
表される化合物の合成までのフローシート（その１）、
図２は式［IV］で表される化合物の合成から式［Ｉ' ］
で表される化合物までのフローシート（その２）であ
る。
【００３９】ただし、図１と図２に記載の式［II］〜
［VI］、および式［Ｉ' ］で表される化合物における各
符号は以下の意味を表す。 Ｒ1 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：式［Ｉ］におけるＲ1 、ｋ、
ｌ、ｍ、ｎに同じ。 Ｒ21：炭素数１〜１０のアルキル基。 Ｒ31 、Ｒ41：同一もしくは異なり、トリメチルシリル基
以外の保護基。 Ｒ5 ：トリメチルシリル基以外のＲ31 、Ｒ41と異なる保
護基。
［VI］、および式［Ｉ' ］で表される化合物における各
符号は以下の意味を表す。 Ｒ1 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：式［Ｉ］におけるＲ1 、ｋ、
ｌ、ｍ、ｎに同じ。 Ｒ21：炭素数１〜１０のアルキル基。 Ｒ31 、Ｒ41：同一もしくは異なり、トリメチルシリル基
以外の保護基。 Ｒ5 ：トリメチルシリル基以外のＲ31 、Ｒ41と異なる保
護基。
【００４０】すなわち、式［II］の化合物を本出願人に
よる方法（特開昭61-10551号公報）により化合物［III
］へと変換した後、フッ素化（化合物［IV］）、脱保
護（化合物［Ｖ］）、環化（化合物［VI］）、脱保護、
所望により加水分解、塩形成等を行うことにより、上記
式［Ｉ' ］で表される化合物を製造することができる。
よる方法（特開昭61-10551号公報）により化合物［III
］へと変換した後、フッ素化（化合物［IV］）、脱保
護（化合物［Ｖ］）、環化（化合物［VI］）、脱保護、
所望により加水分解、塩形成等を行うことにより、上記
式［Ｉ' ］で表される化合物を製造することができる。
【００４１】上記式［III ］においてＲ5 はトリメチル
シリル基以外のトリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基である。トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリル基と
してはトリエチルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基としては２
−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル基
が特に好ましい。
シリル基以外のトリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基である。トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリル基と
してはトリエチルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基としては２
−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル基
が特に好ましい。
【００４２】Ｒ31 、Ｒ41はトリメチルシリル基以外のＲ
5 と異なる保護基であり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素
シリル基が好ましい。トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリ
ル基としてはｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基等のジフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基
またはトリベンジルシリル基等が好ましい。Ｒ 31 、Ｒ 41
としては、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が好まし
い。
5 と異なる保護基であり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素
シリル基が好ましい。トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 ）炭化水素シリ
ル基としてはｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基等のジフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基
またはトリベンジルシリル基等が好ましい。Ｒ 31 、Ｒ 41
としては、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が好まし
い。
【００４３】化合物［III ］のフッ素化は公知の方法
（特開昭60-32718号公報、特開昭59-227888 号公報) を
用いて行うことができる。すなわち、ピペリジノサルフ
ァートリフルオリド、ジエチルアミノサルファートリフ
ルオリドなどのアミノサルファートリフルオリド系フッ
素化剤により、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタンなどの
フッ素化炭化水素系溶媒中で好ましく行うことができ
る。
（特開昭60-32718号公報、特開昭59-227888 号公報) を
用いて行うことができる。すなわち、ピペリジノサルフ
ァートリフルオリド、ジエチルアミノサルファートリフ
ルオリドなどのアミノサルファートリフルオリド系フッ
素化剤により、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタンなどの
フッ素化炭化水素系溶媒中で好ましく行うことができ
る。
【００４４】フッ素化剤による反応により式［IV］の化
合物が得られ、該化合物は公知の脱保護反応により式
［Ｖ］の化合物へと変換される。脱保護剤としては例え
ば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホナート、陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば、水、メタノール、エタノール、または水、
メタノール、エタノール等を共存させたテトラヒドロフ
ラン（以下、ＴＨＦともいう）、エチルエ−テル、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とする
ことにより好適に実施される。反応温度は通常−７８℃
〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。
合物が得られ、該化合物は公知の脱保護反応により式
［Ｖ］の化合物へと変換される。脱保護剤としては例え
ば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホナート、陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば、水、メタノール、エタノール、または水、
メタノール、エタノール等を共存させたテトラヒドロフ
ラン（以下、ＴＨＦともいう）、エチルエ−テル、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とする
ことにより好適に実施される。反応温度は通常−７８℃
〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。
【００４５】式［Ｖ］の化合物は環化反応により式［V
I］の化合物へと変換される。この環化反応は基本的に
公知手法を用いることができ、例えば J.Amer.Chem.So
c.,104巻、5842-5844 頁（1982）に記載された方法に準
じて行うことができる。すなわち、トリフルオロ酢酸水
銀により環化せしめ、次いで水素化剤で水素化すること
により環化反応を行うことができる。また特開昭62-120
377 号公報に記載された方法に準じて行うこともでき
る。すなわち、フェニルセレネニルクロリドにより環化
せしめ、次いでトリブチルスズヒドリドなどの還元剤を
用いてフェニルセレネニル基の脱離を行うことにより環
化反応を行うことができる。
I］の化合物へと変換される。この環化反応は基本的に
公知手法を用いることができ、例えば J.Amer.Chem.So
c.,104巻、5842-5844 頁（1982）に記載された方法に準
じて行うことができる。すなわち、トリフルオロ酢酸水
銀により環化せしめ、次いで水素化剤で水素化すること
により環化反応を行うことができる。また特開昭62-120
377 号公報に記載された方法に準じて行うこともでき
る。すなわち、フェニルセレネニルクロリドにより環化
せしめ、次いでトリブチルスズヒドリドなどの還元剤を
用いてフェニルセレネニル基の脱離を行うことにより環
化反応を行うことができる。
【００４６】また、米国特許第4612380 号明細書に記載
された方法に準じても環化を行うことができる。すなわ
ち、公知の方法（Tetrahedron Letters,25巻, 1383〜13
86頁（1984年))により式［Ｖ］の化合物に水素添加を行
い下記式［VII ］で表される化合物（ただし、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ21 、Ｒ31 、Ｒ41 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎは前記定
義に同じ）へと変換した後、Ｎ−ヨードコハク酸イミド
もしくはヨウ素を用いて環化せしめ、次いで１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの
塩基を用いてヨウ化水素の脱離を行うことにより環化反
応を行うことができる。
された方法に準じても環化を行うことができる。すなわ
ち、公知の方法（Tetrahedron Letters,25巻, 1383〜13
86頁（1984年))により式［Ｖ］の化合物に水素添加を行
い下記式［VII ］で表される化合物（ただし、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ21 、Ｒ31 、Ｒ41 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎは前記定
義に同じ）へと変換した後、Ｎ−ヨードコハク酸イミド
もしくはヨウ素を用いて環化せしめ、次いで１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの
塩基を用いてヨウ化水素の脱離を行うことにより環化反
応を行うことができる。
【００４７】
【化４】
【００４８】かくして得られた式［VI］の化合物は必要
に応じて脱保護反応および／または加水分解反応および
／またはエステル化反応および／または塩生成反応に付
すことにより、本発明のプロスタグランジンＩ2 誘導体
［Ｉ' ］を得ることができる。水酸基の保護基の除去
（脱保護反応）はテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド、セシウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素／
ピリジン等のフッ素系試薬を使用できるが、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドが特に好ましい。反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン、アセトニトリル等を使用でき、通常−
７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行う
ことにより好適に実施される。
に応じて脱保護反応および／または加水分解反応および
／またはエステル化反応および／または塩生成反応に付
すことにより、本発明のプロスタグランジンＩ2 誘導体
［Ｉ' ］を得ることができる。水酸基の保護基の除去
（脱保護反応）はテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド、セシウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素／
ピリジン等のフッ素系試薬を使用できるが、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドが特に好ましい。反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン、アセトニトリル等を使用でき、通常−
７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行う
ことにより好適に実施される。
【００４９】１位のエステル基の加水分解反応は、通常
の方法、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶
液、またはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドを含むアルコール−水混合液
で、加水分解せしめることにより実施できる。また例え
ばリパーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で
−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度
処理することにより行われる。加水分解の反応後の後処
理および精製は希塩酸、シュウ酸等の酸で中和した後通
常の方法で行われる。
の方法、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶
液、またはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドを含むアルコール−水混合液
で、加水分解せしめることにより実施できる。また例え
ばリパーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で
−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度
処理することにより行われる。加水分解の反応後の後処
理および精製は希塩酸、シュウ酸等の酸で中和した後通
常の方法で行われる。
【００５０】上記のような加水分解反応により生成せし
めたカルボキシル基が結合した化合物は、次いで必要に
より、さらに塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩
を与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン
酸とほぼ当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムなどの塩基化合物、またはアンモニア、ト
リメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリン等
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行われ
る。カルボン酸塩は上記エステルの加水分解反応により
直接得ることもできる。
めたカルボキシル基が結合した化合物は、次いで必要に
より、さらに塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩
を与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン
酸とほぼ当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムなどの塩基化合物、またはアンモニア、ト
リメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリン等
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行われ
る。カルボン酸塩は上記エステルの加水分解反応により
直接得ることもできる。
【００５１】水酸基のエステル化は、酸無水物、酸ハラ
イド等を塩基存在下に反応させる通常の方法、つまり無
水酢酸、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド等をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基存在下反応させるこ
とにより容易に達成される（新実験化学講座14巻−II、
1002-1027、日本化学会編、丸善（株）参照）。
イド等を塩基存在下に反応させる通常の方法、つまり無
水酢酸、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド等をピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基存在下反応させるこ
とにより容易に達成される（新実験化学講座14巻−II、
1002-1027、日本化学会編、丸善（株）参照）。
【００５２】出発物質である式［II］の化合物の合成法
は特に限定されるものではないが、例えば、図３と図４
に記載のフローシート（その１とその２）に示す２通り
の方法により合成することができる。
は特に限定されるものではないが、例えば、図３と図４
に記載のフローシート（その１とその２）に示す２通り
の方法により合成することができる。
【００５３】ただし、図３と図４の式中Ｍは有機金属
（銅、ニッケル、ジルコニウム、亜鉛、アルミニウム）
種を表し、Ｒ1 、Ｒ21 、Ｒ31 、Ｒ41およびｋ、ｌ、ｍ、
ｎは式［II］と同じ意味を表す。
（銅、ニッケル、ジルコニウム、亜鉛、アルミニウム）
種を表し、Ｒ1 、Ｒ21 、Ｒ31 、Ｒ41およびｋ、ｌ、ｍ、
ｎは式［II］と同じ意味を表す。
【００５４】ここで図３記載のフローシート（その１）
の方法は文献記載の方法(Tetrahedron Letters,23 巻、
4057(1982)）に準じて行うことができる。また図４記載
のフローシート（その２）の方法において、エノン類に
アルケニル金属反応剤を１，４−付加させトリメチルシ
リル基で捕捉する方法は既知であり(J.Am.Chem.Soc.,97
巻、107(1975))、得られたシリルエーテルは公知の手法
（J.Am.Chem.Soc.,95巻、3310(1973)）に従って式［I
I］で表される化合物に変換できる。
の方法は文献記載の方法(Tetrahedron Letters,23 巻、
4057(1982)）に準じて行うことができる。また図４記載
のフローシート（その２）の方法において、エノン類に
アルケニル金属反応剤を１，４−付加させトリメチルシ
リル基で捕捉する方法は既知であり(J.Am.Chem.Soc.,97
巻、107(1975))、得られたシリルエーテルは公知の手法
（J.Am.Chem.Soc.,95巻、3310(1973)）に従って式［I
I］で表される化合物に変換できる。
【００５５】ここで用いられる式［VIII］で表されるア
ルデヒド類は新規化合物である。この化合物の合成法は
特に限定されるものではないが、例えば、図５〜図９記
載のフローシート（その１〜その５）に示される方法に
よって合成される。
ルデヒド類は新規化合物である。この化合物の合成法は
特に限定されるものではないが、例えば、図５〜図９記
載のフローシート（その１〜その５）に示される方法に
よって合成される。
【００５６】ただし、図５のフローシート（その１）
は、式［VIII］においてｋおよびｎが０の場合のフロー
シートである。図６のフローシート（その２）は、式
［VIII］においてｋが０、ｎがｌの場合のフローシート
である。図７のフローシート（その３）は、式［VIII］
においてｋが２、ｌが１、ｍおよびｎが０の場合のフロ
ーシートである。図８のフローシート（その４）は、式
［VIII］においてｋおよびｌが１、ｍおよびｎが０の場
合のフローシートである。図９のフローシート（その
５）は、式［VIII］においてｋおよびｎが０、ｌが１、
ｍが２の場合のフローシートである。
は、式［VIII］においてｋおよびｎが０の場合のフロー
シートである。図６のフローシート（その２）は、式
［VIII］においてｋが０、ｎがｌの場合のフローシート
である。図７のフローシート（その３）は、式［VIII］
においてｋが２、ｌが１、ｍおよびｎが０の場合のフロ
ーシートである。図８のフローシート（その４）は、式
［VIII］においてｋおよびｌが１、ｍおよびｎが０の場
合のフローシートである。図９のフローシート（その
５）は、式［VIII］においてｋおよびｎが０、ｌが１、
ｍが２の場合のフローシートである。
【００５７】本発明の化合物［Ｉ］およびそれらの塩
は、強い血小板凝集抑制作用および抗狭心作用を有して
おり、しかも毒性が弱いので血栓症、狭心症、心筋梗
塞、動脈硬化等の予防および治療に有効である。
は、強い血小板凝集抑制作用および抗狭心作用を有して
おり、しかも毒性が弱いので血栓症、狭心症、心筋梗
塞、動脈硬化等の予防および治療に有効である。
【００５８】本発明の化合物の薬理試験結果は以下の通
りである。
りである。
【００５９】血小板凝集抑制作用 モルモット（ハートレイ系）より心臓採血によってクエ
ン酸添加血液を得た。この血液を１２０Ｇで１０分間遠
心分離し、上清の多血小板血漿を分離した。血小板凝集
の測定はボーンの比濁法（G.V.R.ボーン：ネーチャー，
194 巻、927 頁、1962）に準じ、アグレゴメーターを用
いて行った。
ン酸添加血液を得た。この血液を１２０Ｇで１０分間遠
心分離し、上清の多血小板血漿を分離した。血小板凝集
の測定はボーンの比濁法（G.V.R.ボーン：ネーチャー，
194 巻、927 頁、1962）に準じ、アグレゴメーターを用
いて行った。
【００６０】Ｉｎ ｖｉｔｒｏの実験では多血小板血漿
に供試化合物を添加し１０分間インキュベートしたの
ち、アデノシンジホスフェート（１μＭ）を加えて血小
板凝集を誘発した。凝集の程度はアデノシンジホスフェ
ート添加後、５分以内の透光度の最大変化率（最大凝集
率）で表し、結果は５０％抑制濃度で示した。
に供試化合物を添加し１０分間インキュベートしたの
ち、アデノシンジホスフェート（１μＭ）を加えて血小
板凝集を誘発した。凝集の程度はアデノシンジホスフェ
ート添加後、５分以内の透光度の最大変化率（最大凝集
率）で表し、結果は５０％抑制濃度で示した。
【００６１】Ｅｘ ｖｉｖｏの実験では供試化合物をエ
タノールに溶解し、０．５％トラガント溶液または１％
β−シクロデキストリン溶液に懸濁して経口投与した。
投与３０分後に心臓採血によって得た血液より多血小板
血漿を調製し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの場合と同様に血小板
凝集を測定した。結果は表１に示す。
タノールに溶解し、０．５％トラガント溶液または１％
β−シクロデキストリン溶液に懸濁して経口投与した。
投与３０分後に心臓採血によって得た血液より多血小板
血漿を調製し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの場合と同様に血小板
凝集を測定した。結果は表１に示す。
【００６２】なお、表１および後記の各表において、化
合物および溶媒の略称は下記のものを表す。また、比較
のための化合物として下記化合物Ｆ（天然型プロスタグ
ランジンＩ2 ）を使用した。
合物および溶媒の略称は下記のものを表す。また、比較
のための化合物として下記化合物Ｆ（天然型プロスタグ
ランジンＩ2 ）を使用した。
【００６３】化合物Ａ ；実施例１で合成した、２，３
−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 ナトリウム塩。 化合物Ｂ-b；実施例３で合成した、（１Ｓ* ，３Ｓ* ）
−２，４−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステルの内の高極性物。 化合物Ｃ ；実施例４で合成した、（１Ｓ* ，３Ｒ* ）
−２，４−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステル。 化合物Ｄ-a；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチル
エステルの内の低極性物。 化合物Ｄ-b；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチル
エステルの内の高極性物。 化合物Ｅ-a；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリ
ウム塩の内の低極性物。 化合物Ｅ-b；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリ
ウム塩の内の高極性物。 化合物Ｆ ；天然型ＰＧＩ2 。 溶媒Ｘ ；０．５％トラガント溶液。 溶媒Ｙ ；１％β−シクロデキストリン溶液。
−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 ナトリウム塩。 化合物Ｂ-b；実施例３で合成した、（１Ｓ* ，３Ｓ* ）
−２，４−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステルの内の高極性物。 化合物Ｃ ；実施例４で合成した、（１Ｓ* ，３Ｒ* ）
−２，４−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステル。 化合物Ｄ-a；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチル
エステルの内の低極性物。 化合物Ｄ-b；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチル
エステルの内の高極性物。 化合物Ｅ-a；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリ
ウム塩の内の低極性物。 化合物Ｅ-b；実施例７で合成した、２，４−メチレン−
７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリ
ウム塩の内の高極性物。 化合物Ｆ ；天然型ＰＧＩ2 。 溶媒Ｘ ；０．５％トラガント溶液。 溶媒Ｙ ；１％β−シクロデキストリン溶液。
【００６４】
【表１】
【００６５】表１に示したように、本発明の化合物は、
強い血小板凝集抑制活性を有している。
強い血小板凝集抑制活性を有している。
【００６６】抗狭心作用（バソプレシン誘発ＳＴ降下抑
制作用） ペントバルビタールで麻酔した雄性ラット（ドンリュウ
系）の大腿静脈よりバソプレシン（０．２ ＩＵ／ｋ
ｇ）を投与し、投与後５分間にわたって３０秒間隔で５
秒間心電図を記録して心電図上のＳＴ降下度（５拍の平
均）を算出した。供試化合物はエタノールに溶解してバ
ソプレシン負荷２分前に静脈内投与、またはエタノール
に溶解後 0.5％トラガント溶液または１％β−シクロデ
キストリン溶液に懸濁してバソプレシン負荷３０分前に
経口投与した。
制作用） ペントバルビタールで麻酔した雄性ラット（ドンリュウ
系）の大腿静脈よりバソプレシン（０．２ ＩＵ／ｋ
ｇ）を投与し、投与後５分間にわたって３０秒間隔で５
秒間心電図を記録して心電図上のＳＴ降下度（５拍の平
均）を算出した。供試化合物はエタノールに溶解してバ
ソプレシン負荷２分前に静脈内投与、またはエタノール
に溶解後 0.5％トラガント溶液または１％β−シクロデ
キストリン溶液に懸濁してバソプレシン負荷３０分前に
経口投与した。
【００６７】供試化合物投与群と無処置対照群（各群５
例）のＳＴ降下度について二元配置の分散分析を行い、
供試化合物のＳＴ降下抑制作用の有無を判定した。結果
は表２に示す。
例）のＳＴ降下度について二元配置の分散分析を行い、
供試化合物のＳＴ降下抑制作用の有無を判定した。結果
は表２に示す。
【００６８】
【表２】
【００６９】表２に示したように、本発明の化合物は強
い抗狭心作用を有している。
い抗狭心作用を有している。
【００７０】急性毒性 １群５匹のｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３２ｇ）
に、少量のエタノールに溶解した後１％β−シクロデキ
ストリン水溶液にて希釈した供試化合物の所定用量を経
口投与し、投与後７日間にわたって死亡の有無を観察し
た。投与量と５匹中の死亡動物数を表３に示す。
に、少量のエタノールに溶解した後１％β−シクロデキ
ストリン水溶液にて希釈した供試化合物の所定用量を経
口投与し、投与後７日間にわたって死亡の有無を観察し
た。投与量と５匹中の死亡動物数を表３に示す。
【００７１】
【表３】
【００７２】表３に示したように、本発明の化合物は、
毒性が極めて低い。
毒性が極めて低い。
【００７３】本発明の化合物は経口的に、または皮下、
筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤が挙げら
れる。
筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤が挙げら
れる。
【００７４】錠剤の形態にするには、例えば、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなどの
賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
スなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用い
て通常の方法により成形することができる。顆粒剤、散
剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって
成形することができる。
ンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなどの
賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
スなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用い
て通常の方法により成形することができる。顆粒剤、散
剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって
成形することができる。
【００７５】カプセル剤は、例えば、本発明の化合物を
ココナッツ油等の植物油に溶解せしめて得られる溶液を
ゼラチンソフトカプセルに充填せしめることによって得
ることができる。
ココナッツ油等の植物油に溶解せしめて得られる溶液を
ゼラチンソフトカプセルに充填せしめることによって得
ることができる。
【００７６】非経口投与のための製剤としては、無菌の
水性もしくは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用
直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌の固形
製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与のための座剤、
膣内投与のためのペッサリ等が挙げられる。
水性もしくは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用
直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用する無菌の固形
製剤が挙げられる。さらに、直腸内投与のための座剤、
膣内投与のためのペッサリ等が挙げられる。
【００７７】本発明の化合物は、α，βまたはγ−シク
ロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等
と包接化合物を形成せしめて製剤化に用いることもでき
る。
ロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等
と包接化合物を形成せしめて製剤化に用いることもでき
る。
【００７８】本発明の化合物の投与量は、通常１日あた
り０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇであり、筋肉内、皮
下または静脈内投与では０．０００１〜０．３ｍｇ／ｋ
ｇ、経口投与では０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇが好
ましい。しかし、投与量は患者の年令、体重、症状の程
度、疾患の種類、投与回数により異なるので、これに限
定されない。
り０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇであり、筋肉内、皮
下または静脈内投与では０．０００１〜０．３ｍｇ／ｋ
ｇ、経口投与では０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇが好
ましい。しかし、投与量は患者の年令、体重、症状の程
度、疾患の種類、投与回数により異なるので、これに限
定されない。
【００７９】
【実施例】以下に参考例、実施例、製剤例を挙げて本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限
られるものではない。なお、参考例６、１１、１４、１
７、２４、３１、３８、および４０は、前記式［VIII］
で表されるアルデヒド類についての実施例である。
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限
られるものではない。なお、参考例６、１１、１４、１
７、２４、３１、３８、および４０は、前記式［VIII］
で表されるアルデヒド類についての実施例である。
【００８０】＜参考例１＞ ２−ブロモメチルシクロプロパンカルボン酸エチルエス
テルの合成 （２−ホルミル）シクロプロパンカルボン酸エチルエス
テル(14.2g,0.10mol)をメタノール(200ml) に溶解し、
０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム(3.8g,0.10mol)を
加え、２０分撹拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、（２−ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパンカルボン酸エチルエステル(14.3g, 収率99％）を
得た。
テルの合成 （２−ホルミル）シクロプロパンカルボン酸エチルエス
テル(14.2g,0.10mol)をメタノール(200ml) に溶解し、
０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム(3.8g,0.10mol)を
加え、２０分撹拌した。溶媒を留去後、飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、（２−ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパンカルボン酸エチルエステル(14.3g, 収率99％）を
得た。
【００８１】（２−ヒドロキシメチル）シクロプロパン
カルボン酸エチルエステル(14.3g,0.1mol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(150ml) に溶解し、室温でトリフェ
ニルホスフィン(25.9g,0.1mol)を加え、１０分撹拌し
た。−２０℃に冷却後、臭素(15.8g,0.1mol)を１０分か
けて滴下した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に加えて、エーテル抽出した。乾燥、濃
縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、（２−ブロモメチル）シクロプ
ロパンカルボン酸エチルエステル(15.3g, 収率74％）を
得た。
カルボン酸エチルエステル(14.3g,0.1mol)をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(150ml) に溶解し、室温でトリフェ
ニルホスフィン(25.9g,0.1mol)を加え、１０分撹拌し
た。−２０℃に冷却後、臭素(15.8g,0.1mol)を１０分か
けて滴下した。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に加えて、エーテル抽出した。乾燥、濃
縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、（２−ブロモメチル）シクロプ
ロパンカルボン酸エチルエステル(15.3g, 収率74％）を
得た。
【００８２】 1 H-NMR(CDCl3）δ 0.9-1.0(m,1H),1.27(t,
J=7.6Hz,3H),1.3-1.5(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.8-2.0(m,
1H),3.3-3.4(m,2H),4.25(q,J=7.6Hz,2H).
J=7.6Hz,3H),1.3-1.5(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.8-2.0(m,
1H),3.3-3.4(m,2H),4.25(q,J=7.6Hz,2H).
【００８３】＜参考例２＞ ２−ブロモメチルシクロプロピルメタノールの合成 （２−ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
エステル(15.3g,74mmol)をエ−テル(50ml)に溶解し、水
素化リチウムアルミニウム(2.8g,74mmol) のエーテル(1
50ml）の懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ−
塩酸を加え、エーテル抽出、乾燥、濃縮した。カラムク
ロマト精製により（２−ブロモメチル）シクロプロピル
メタノール(6.7g,収率55％）を得た。
エステル(15.3g,74mmol)をエ−テル(50ml)に溶解し、水
素化リチウムアルミニウム(2.8g,74mmol) のエーテル(1
50ml）の懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。２Ｎ−
塩酸を加え、エーテル抽出、乾燥、濃縮した。カラムク
ロマト精製により（２−ブロモメチル）シクロプロピル
メタノール(6.7g,収率55％）を得た。
【００８４】1H-NMR(CDCl3）δ 0.6-0.7(m,1H),0.7-0.8
(m,1H),1.0-1.2(m,2H),1.7-1.8(m,1H),3.2-3.6(m,4H).
(m,1H),1.0-1.2(m,2H),1.7-1.8(m,1H),3.2-3.6(m,4H).
【００８５】＜参考例３＞ ２−ブロモメチルシクロプロピルメチルｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルの合成 （２−ブロモメチル）シクロプロピルメタノール(6.7g,
41mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解
し、０℃でイミダゾール(6.8g,0.1mol) およびｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド(9.0g,60mmol) を加え、１時
間撹拌した。水を加え、エーテル抽出し、乾燥濃縮後シ
リカゲルカラムクロマト精製により、（２−ブロモメチ
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル(10.5g, 収率92％）を得た。
チルシリルエーテルの合成 （２−ブロモメチル）シクロプロピルメタノール(6.7g,
41mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解
し、０℃でイミダゾール(6.8g,0.1mol) およびｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド(9.0g,60mmol) を加え、１時
間撹拌した。水を加え、エーテル抽出し、乾燥濃縮後シ
リカゲルカラムクロマト精製により、（２−ブロモメチ
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル(10.5g, 収率92％）を得た。
【００８６】1H-NMR(CDCl3）δ 0.08(s,6H),0.5-0.6(m,
1H),0.7-0.8(m,1H),0.92(s,9H),1.0-1.1(m,1H),1.2-1.3
(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.56(d,J=5.6Hz,2H).
1H),0.7-0.8(m,1H),0.92(s,9H),1.0-1.1(m,1H),1.2-1.3
(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.56(d,J=5.6Hz,2H).
【００８７】＜参考例４＞ ２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルの合成 プロパルギルアルコールテトラヒドロピラニルエーテル
(5.6g,40mmol）をＴＨＦ(80ml)に溶解し、−７８℃に冷
却した。ｎ−ブチルリチウム(27ml,ファクター＝1.48、
40ml）を加え、１５分後、０℃に昇温した。１０分後ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（以下、ＨＭＰＴという）
(14.3g,80mmol)を加え、ここへ（２−ブロモメチル）シ
クロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
(11.2g,40mmol)のＴＨＦ溶液(20ml)を加え、０℃で１時
間、室温で３時間撹拌した。水を加え、エーテル抽出、
乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製により、
２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル(5.8g,収率43％）を得た。
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルの合成 プロパルギルアルコールテトラヒドロピラニルエーテル
(5.6g,40mmol）をＴＨＦ(80ml)に溶解し、−７８℃に冷
却した。ｎ−ブチルリチウム(27ml,ファクター＝1.48、
40ml）を加え、１５分後、０℃に昇温した。１０分後ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（以下、ＨＭＰＴという）
(14.3g,80mmol)を加え、ここへ（２−ブロモメチル）シ
クロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
(11.2g,40mmol)のＴＨＦ溶液(20ml)を加え、０℃で１時
間、室温で３時間撹拌した。水を加え、エーテル抽出、
乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製により、
２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル(5.8g,収率43％）を得た。
【００８８】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00(s,6H),0.4-0.5(m,
1H),0.8-1.0(m,3H),0.86(s,9H),1.4-1.9(m,6H),2.2-2.3
(m,2H),3.4-3.5(m,3H),3.8-3.9(m,1H),4.15(d,J=14Hz,1
H),4.23(d,J=14Hz,1H),4.7-4.8(m,1H).
1H),0.8-1.0(m,3H),0.86(s,9H),1.4-1.9(m,6H),2.2-2.3
(m,2H),3.4-3.5(m,3H),3.8-3.9(m,1H),4.15(d,J=14Hz,1
H),4.23(d,J=14Hz,1H),4.7-4.8(m,1H).
【００８９】＜参考例５＞ ２−（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）シクロプロパン
カルボン酸メチルエステルの合成 ２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル(5.8g,17.2mmol）をＴＨＦ(50ml)に溶解し、０℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（ファクター＝1.0
、ＴＨＦ溶液33ml,33mmol ）を０℃で加え、１時間撹
拌した。カラムクロマト精製により、２−（４−テトラ
ヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）シクロプロピルメ
タノール(4.3g)を得た。
カルボン酸メチルエステルの合成 ２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）
シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル(5.8g,17.2mmol）をＴＨＦ(50ml)に溶解し、０℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（ファクター＝1.0
、ＴＨＦ溶液33ml,33mmol ）を０℃で加え、１時間撹
拌した。カラムクロマト精製により、２−（４−テトラ
ヒドロピラニロキシ−２−ブチニル）シクロプロピルメ
タノール(4.3g)を得た。
【００９０】２−（４−テトラヒドロピラニロキシ−２
−ブチニル）シクロプロピルメタノール(4.3g)をアセト
ン(30ml)に溶解し、０℃でジョーンズ試薬でシクロプロ
パンカルボン酸に酸化した。
−ブチニル）シクロプロピルメタノール(4.3g)をアセト
ン(30ml)に溶解し、０℃でジョーンズ試薬でシクロプロ
パンカルボン酸に酸化した。
【００９１】粗生成物をエーテル(50ml)に溶解し、ジア
ゾメタンでメチルエステル化した。反応液を濃縮し、粗
生成物をエタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホナート(0.5g)を加え、５０℃に加熱し
1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−
（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）シクロプロパンカル
ボン酸メチルエステル(0.7g)を得た。
ゾメタンでメチルエステル化した。反応液を濃縮し、粗
生成物をエタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホナート(0.5g)を加え、５０℃に加熱し
1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−
（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）シクロプロパンカル
ボン酸メチルエステル(0.7g)を得た。
【００９２】1H-NMR(CDCl3）δ 0.9-1.0(m,1H),1.1-1.3
(m,1H),1.5-1.7(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.4-2.5(m,2H),
3.64(s,3H),4.22(s,2H).
(m,1H),1.5-1.7(m,1H),1.8-1.9(m,1H),2.4-2.5(m,2H),
3.64(s,3H),4.22(s,2H).
【００９３】＜参考例６＞ ２−（４−オキソ−２−ブチニル）シクロプロパンカル
ボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(0.78g,6.2mmol) を塩化メチレン(1
2ml)に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチルス
ルホキシド(1.0g,12.3mmol）の塩化メチレン(4ml）溶液
を１０分かけて滴下した。１５分後、２−（４−ヒドロ
キシ−２−ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
エステル(0.70g,4.1mmol) の塩化メチレン(5ml）溶液を
１５分かけて滴下した。４０分後トリエチルアミン(2.5
g,25mmol) を加え、０℃に昇温した。水を加え、塩化メ
チレン抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで粗分離し、２−（４−オキソ−２−ブチニ
ル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.32g）
を得た。
ボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(0.78g,6.2mmol) を塩化メチレン(1
2ml)に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチルス
ルホキシド(1.0g,12.3mmol）の塩化メチレン(4ml）溶液
を１０分かけて滴下した。１５分後、２−（４−ヒドロ
キシ−２−ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
エステル(0.70g,4.1mmol) の塩化メチレン(5ml）溶液を
１５分かけて滴下した。４０分後トリエチルアミン(2.5
g,25mmol) を加え、０℃に昇温した。水を加え、塩化メ
チレン抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで粗分離し、２−（４−オキソ−２−ブチニ
ル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(0.32g）
を得た。
【００９４】＜参考例７＞ ２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルｔ
−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 ２−ビニルシクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル(17.1g,81mmol)をＴＨＦ(100ml）に溶解
し、０℃に冷却した。ここにボラン・ジメチルスルフィ
ド錯体(2.5g,33mmol) を加え、１時間撹拌した。エタノ
ール(38ml)、３Ｎ−水酸化ナトリウム(38ml)、３０％過
酸化水素(18.2ml)を加え、３０分撹拌した。飽和食塩水
を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−
（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル(15.0g, 収率81％）を得
た。
−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 ２−ビニルシクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル(17.1g,81mmol)をＴＨＦ(100ml）に溶解
し、０℃に冷却した。ここにボラン・ジメチルスルフィ
ド錯体(2.5g,33mmol) を加え、１時間撹拌した。エタノ
ール(38ml)、３Ｎ−水酸化ナトリウム(38ml)、３０％過
酸化水素(18.2ml)を加え、３０分撹拌した。飽和食塩水
を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−
（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル(15.0g, 収率81％）を得
た。
【００９５】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00(s,3H),0.05(s,3
H),0.3-0.4(m,2H),0.5-0.6(m,1H),0.91(s,9H),0.9-1.0
(m,1H),1.1-1.2(m,1H),1.81(dq,J=14.0,4.7Hz,1H),3.03
(dt,J=9.4,10.3Hz,1H),3.71(d,J=4.2Hz,1H),3.75(d,J=
4.2Hz,1H),3.94(dd,J=10.3,5.1Hz,1H).
H),0.3-0.4(m,2H),0.5-0.6(m,1H),0.91(s,9H),0.9-1.0
(m,1H),1.1-1.2(m,1H),1.81(dq,J=14.0,4.7Hz,1H),3.03
(dt,J=9.4,10.3Hz,1H),3.71(d,J=4.2Hz,1H),3.75(d,J=
4.2Hz,1H),3.94(dd,J=10.3,5.1Hz,1H).
【００９６】＜参考例８＞ ２−（５−テトラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニ
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルの合成 ２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル(15.0g,65mmol)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド(120ml）に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン(17.3g,66mmol)を室温で加え、２０分後
に−２０℃まで冷却した。臭素(10.5g,66mmol)を５分か
けて加え、徐々に０℃に昇温した。飽和炭素水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、エーテル抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥、シリカゲルカラムクロマト精製により、２−
（２−ブロモエチル）シクロプロピルメチルｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル(2.7g)を得た。
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルの合成 ２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルメチルｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル(15.0g,65mmol)をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド(120ml）に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン(17.3g,66mmol)を室温で加え、２０分後
に−２０℃まで冷却した。臭素(10.5g,66mmol)を５分か
けて加え、徐々に０℃に昇温した。飽和炭素水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、エーテル抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥、シリカゲルカラムクロマト精製により、２−
（２−ブロモエチル）シクロプロピルメチルｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル(2.7g)を得た。
【００９７】プロパルギルアルコールテトラヒドロピラ
ニルエ−テル(1.44g,10.3mmol)のＴＨＦ溶液(15ml)を−
７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ファクター＝1.
5, 6.9ml,10.3mmol)を加え、１５分後、０℃に昇温し
た。ここにＨＭＰＴ(3.76ml,21mmol）を加え、１５分撹
拌した。２−（２−ブロモエチル）シクロプロピルメチ
ルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル(2.73g,10.3mmol)
のＴＨＦ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマト精製し、２−（５−テト
ラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニル）シクロプロピ
ルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル(3g)を得
た。
ニルエ−テル(1.44g,10.3mmol)のＴＨＦ溶液(15ml)を−
７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ファクター＝1.
5, 6.9ml,10.3mmol)を加え、１５分後、０℃に昇温し
た。ここにＨＭＰＴ(3.76ml,21mmol）を加え、１５分撹
拌した。２−（２−ブロモエチル）シクロプロピルメチ
ルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル(2.73g,10.3mmol)
のＴＨＦ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマト精製し、２−（５−テト
ラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニル）シクロプロピ
ルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル(3g)を得
た。
【００９８】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00(s,6H),0.2-0.3(m,
1H),0.3-0.4(m,1H),0.6-0.7(m,1H),0.7-0.8(m,1H),0.87
(s,9H),1.4-1.9(m,8H),2.2-2.3(m,2H),3.4-3.5(m,3H),
3.7-3.9(m,1H),4.14(d,J=14.0Hz,1H),4.26(d,J=14.0Hz,
1H),5.76(t,J=3.7Hz,1H).
1H),0.3-0.4(m,1H),0.6-0.7(m,1H),0.7-0.8(m,1H),0.87
(s,9H),1.4-1.9(m,8H),2.2-2.3(m,2H),3.4-3.5(m,3H),
3.7-3.9(m,1H),4.14(d,J=14.0Hz,1H),4.26(d,J=14.0Hz,
1H),5.76(t,J=3.7Hz,1H).
【００９９】＜参考例９＞ ２−（５−テトラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニ
ル）シクロプロピルメタノールの合成 ２−（５−テトラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニ
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル(3g,10mmol) をＴＨＦ(10ml)に溶解し、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド（ファクター＝1.0, 12ml,
12mmol）を０℃で加え、３０分撹拌した。溶媒を留去の
後、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−（５−テト
ラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニル）シクロプロパ
ンメタノール(1.2g)を得た。
ル）シクロプロピルメタノールの合成 ２−（５−テトラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニ
ル）シクロプロピルメチルｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル(3g,10mmol) をＴＨＦ(10ml)に溶解し、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド（ファクター＝1.0, 12ml,
12mmol）を０℃で加え、３０分撹拌した。溶媒を留去の
後、シリカゲルカラムクロマト精製し、２−（５−テト
ラヒドロピラニロキシ−３−ペンチニル）シクロプロパ
ンメタノール(1.2g)を得た。
【０１００】1H-NMR(CDCl3）δ 0.2-0.4(m,2H),0.6-0.8
(m,1H),0.88(t,J=7.5Hz,1H),1.1-1.9(m,8H),2.2-2.4(m,
2H),3.3-3.6(m,3H),3.7-3.9(m,1H),4.14(d,J=15Hz,1H),
4.27(d,J=15Hz,1H),4.76(s,1H).
(m,1H),0.88(t,J=7.5Hz,1H),1.1-1.9(m,8H),2.2-2.4(m,
2H),3.3-3.6(m,3H),3.7-3.9(m,1H),4.14(d,J=15Hz,1H),
4.27(d,J=15Hz,1H),4.76(s,1H).
【０１０１】＜参考例１０＞ ２−（５−ヒドロキシ−３−ペンチニル）シクロプロパ
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例９で合成したアルコール(0.70g,2.9 mmol)を塩化
メチレン(30ml)に溶解し、ピリジニウムクロロクロマー
ト(0.90g）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過し、濃縮して、アルデヒド(0.62g）を得
た。
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例９で合成したアルコール(0.70g,2.9 mmol)を塩化
メチレン(30ml)に溶解し、ピリジニウムクロロクロマー
ト(0.90g）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過し、濃縮して、アルデヒド(0.62g）を得
た。
【０１０２】上記アルデヒド(0.62g）に、硝酸銀(2g)を
水(4ml）に溶解したものと、水酸化ナトリウム(0.93g）
を水(4ml）に溶解したものの混合物を０℃で加え、５分
撹拌した。セライト濾過し、濃塩酸でｐＨ７に調節し
た。溶媒を留去後、エーテル(3ml）に溶解し、ジアゾメ
タン−エーテル溶液を加え、メチルエステル化した。シ
リカゲルカラムクロマト精製によりメチルエステル体
(0.46g）を得た。
水(4ml）に溶解したものと、水酸化ナトリウム(0.93g）
を水(4ml）に溶解したものの混合物を０℃で加え、５分
撹拌した。セライト濾過し、濃塩酸でｐＨ７に調節し
た。溶媒を留去後、エーテル(3ml）に溶解し、ジアゾメ
タン−エーテル溶液を加え、メチルエステル化した。シ
リカゲルカラムクロマト精製によりメチルエステル体
(0.46g）を得た。
【０１０３】上記メチルエステル体(0.45g,1.5mmol) を
エタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエン
スルホナート(80mg,0.3mmol)を加え、６０℃で２時間撹
拌した。シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合
物を(0.31g）を得た。
エタノール(30ml)に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエン
スルホナート(80mg,0.3mmol)を加え、６０℃で２時間撹
拌した。シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合
物を(0.31g）を得た。
【０１０４】1H-NMR(CDCl3）δ 0.8-2.0(m,6H),2.3-2.5
(m,3H),3.68(s,3H),4.25(s,2H).
(m,3H),3.68(s,3H),4.25(s,2H).
【０１０５】＜参考例１１＞ ２−（５−オキソ−３−ペンチニル）シクロプロパンカ
ルボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(0.40g,3.1mmol) を塩化メチレン(6
ml）に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチルス
ルホキシド(0.52g,6.2 mmol)を塩化メチレン(2ml）に溶
解したものを５分かけて加え、２０分撹拌した。２−
（５−ヒドロキシ−３−ペンチニル）シクロプロパンカ
ルボン酸メチルエステル0.37g(2mmol)を塩 化メチレン(5
ml）に溶解したものを加え、３０分撹拌し、トリエチル
アミン(1.7ml,12mmol)を加えた。０℃に昇温した後、飽
和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト精製し、標
掲化合物(0.35g, 収率96％）を得た。
ルボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(0.40g,3.1mmol) を塩化メチレン(6
ml）に溶解し、−４０℃に冷却した。ここにジメチルス
ルホキシド(0.52g,6.2 mmol)を塩化メチレン(2ml）に溶
解したものを５分かけて加え、２０分撹拌した。２−
（５−ヒドロキシ−３−ペンチニル）シクロプロパンカ
ルボン酸メチルエステル0.37g(2mmol)を塩 化メチレン(5
ml）に溶解したものを加え、３０分撹拌し、トリエチル
アミン(1.7ml,12mmol)を加えた。０℃に昇温した後、飽
和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマト精製し、標
掲化合物(0.35g, 収率96％）を得た。
【０１０６】＜参考例１２＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−３−（３−テトラヒドロピラニロ
キシ−１−プロピニル）シクロペンタンカルボン酸メチ
ルエステルの合成 ボラン・ジメチルスルフィド錯体(1.92ml,20.2mmol) の
ＴＨＦ(18.3ml)溶液に０℃で２，３−ジメチル−２−ブ
テンの１ＭのＴＨＦ溶液(20.2ml,20.2mmol) を加え同温
度で撹拌した。２時間後、反応液を−２５℃に冷却し３
−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル(2.55g,20.
2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液を滴下し、同温度で撹拌し
た。 1.5時間後、メタノール(1.64ml)を滴下し、反応温
度を０℃に上げ、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、
乾燥した後、ＴＨＦ(20ml)に溶解した。
キシ−１−プロピニル）シクロペンタンカルボン酸メチ
ルエステルの合成 ボラン・ジメチルスルフィド錯体(1.92ml,20.2mmol) の
ＴＨＦ(18.3ml)溶液に０℃で２，３−ジメチル−２−ブ
テンの１ＭのＴＨＦ溶液(20.2ml,20.2mmol) を加え同温
度で撹拌した。２時間後、反応液を−２５℃に冷却し３
−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル(2.55g,20.
2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液を滴下し、同温度で撹拌し
た。 1.5時間後、メタノール(1.64ml)を滴下し、反応温
度を０℃に上げ、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、
乾燥した後、ＴＨＦ(20ml)に溶解した。
【０１０７】これとは別にプロパルギルテトラヒドロピ
ラニルエーテル(2.83g,20.2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液に
ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液(13.7ml,2
0.6mmol）を０℃で加え１時間撹拌しておく。この溶液
を先のＴＨＦ(10ml)溶液に０℃で滴下した。こののち、
反応液を−７８℃に冷却し、ヨウ素(5.13g,20.2mmol)の
ＴＨＦ(10ml)溶液を滴下し、同温度で１時間、室温で２
時間撹拌した。２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(12.1m
l)、３０％過酸化水素水(2.83ml)を滴下し、５分間撹拌
した後、酢酸エチル(150ml）で希釈し、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液(150ml）、飽和食塩水(150ml）で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合
物(2.56g,47.6％）を得た。
ラニルエーテル(2.83g,20.2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液に
ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液(13.7ml,2
0.6mmol）を０℃で加え１時間撹拌しておく。この溶液
を先のＴＨＦ(10ml)溶液に０℃で滴下した。こののち、
反応液を−７８℃に冷却し、ヨウ素(5.13g,20.2mmol)の
ＴＨＦ(10ml)溶液を滴下し、同温度で１時間、室温で２
時間撹拌した。２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(12.1m
l)、３０％過酸化水素水(2.83ml)を滴下し、５分間撹拌
した後、酢酸エチル(150ml）で希釈し、飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液(150ml）、飽和食塩水(150ml）で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合
物(2.56g,47.6％）を得た。
【０１０８】1H-NMR(CDCl3) δ 1.50-2.10(m,12H),2.80
-3.02(m,2H),3.48-3.60(m,1H),3.67(s,3H),3.80-3.92
(m,1H),4.18(d,J=15Hz,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),4.70-4.
80(m,1H).
-3.02(m,2H),3.48-3.60(m,1H),3.67(s,3H),3.80-3.92
(m,1H),4.18(d,J=15Hz,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),4.70-4.
80(m,1H).
【０１０９】＜参考例１３＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合
成 参考例１２で合成したカルボン酸メチルエステル(1.0g,
3.75mmol) をメタノール(4ml）に溶解し、ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホナート(100mg,0.4mmol) を加え５０
℃で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(532mg,78.0
％）を得た。
ピニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合
成 参考例１２で合成したカルボン酸メチルエステル(1.0g,
3.75mmol) をメタノール(4ml）に溶解し、ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホナート(100mg,0.4mmol) を加え５０
℃で１時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(532mg,78.0
％）を得た。
【０１１０】1H-NMR(CDCl3）δ 1.60-2.10(m,6H),2.80-
3.02(m,2H),3.68(s,3H),4.24(s,2H).
3.02(m,2H),3.68(s,3H),4.24(s,2H).
【０１１１】＜参考例１４＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−３−（３−オキソ−１−プロピニ
ル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１３で合成した化合物(1.95g,10.7mmol)を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.31g,67.7
％）を得た。
ル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１３で合成した化合物(1.95g,10.7mmol)を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.31g,67.7
％）を得た。
【０１１２】1H-NMR(CDCl3）δ 1.80-2.35(m,6H),2.95-
3.10(m,2H),3.69(s,3H),9.19(s,1H).
3.10(m,2H),3.69(s,3H),9.19(s,1H).
【０１１３】＜参考例１５＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−３−（３−テトラヒドロピラニロ
キシ−１−プロピニル）シクロペンタンカルボン酸メチ
ルエステルの合成 ジイソプロピルアミン(16.6ml,118.4mmol)のＴＨＦ(250
ml）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサ
ン溶液(71.0ml,106.6mmol)を加え１５分間撹拌した。反
応液を−７０℃に冷却した後、参考例１２で合成した化
合物(15.8g,59.2mmol)のＴＨＦ(60ml)溶液を滴下し、同
温度で２０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(300ml）に注ぎ、エーテル(150ml×2)で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝20:1→4:1 ）で精製し、標掲化合
物(2.34g,8.76mmol,収率14.8％）を得るとともに、原料
回収を行った(8.53g, 収率54.0％）。
キシ−１−プロピニル）シクロペンタンカルボン酸メチ
ルエステルの合成 ジイソプロピルアミン(16.6ml,118.4mmol)のＴＨＦ(250
ml）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサ
ン溶液(71.0ml,106.6mmol)を加え１５分間撹拌した。反
応液を−７０℃に冷却した後、参考例１２で合成した化
合物(15.8g,59.2mmol)のＴＨＦ(60ml)溶液を滴下し、同
温度で２０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(300ml）に注ぎ、エーテル(150ml×2)で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝20:1→4:1 ）で精製し、標掲化合
物(2.34g,8.76mmol,収率14.8％）を得るとともに、原料
回収を行った(8.53g, 収率54.0％）。
【０１１４】1H-NMR(CDCl3）δ 1.50-2.38(m,12H),2.60
-2.84(m,2H),3.48,3.60(m,1H),3.68(s,3H),3.80-3.92
(m,1H),4.19(d,J=15Hz,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),4.75-4.
85(m,1H).
-2.84(m,2H),3.48,3.60(m,1H),3.68(s,3H),3.80-3.92
(m,1H),4.19(d,J=15Hz,1H),4.30(d,J=15Hz,1H),4.75-4.
85(m,1H).
【０１１５】＜参考例１６＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合
成 参考例１５で合成した化合物(2.34g,8.76mmol)を用い、
参考例１３と同様の操作で標掲化合物(1.41g,7.75mmol,
収率88.5％）を得た。
ピニル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合
成 参考例１５で合成した化合物(2.34g,8.76mmol)を用い、
参考例１３と同様の操作で標掲化合物(1.41g,7.75mmol,
収率88.5％）を得た。
【０１１６】1H-NMR(CDCl3）δ 1.72-2.35(m,6H),2.62-
2.90(m,2H),3.69(s,3H),4.25(s,2H).
2.90(m,2H),3.69(s,3H),4.25(s,2H).
【０１１７】＜参考例１７＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−３−（３−オキソ−１−プロピニ
ル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１６で合成した化合物(1.41g,7.75mmol)を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.08g,6.05mmo
l,収率77.4％）を得た。
ル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例１６で合成した化合物(1.41g,7.75mmol)を用い
て、参考例６と同様の操作で標掲化合物(1.08g,6.05mmo
l,収率77.4％）を得た。
【０１１８】1H-NMR(CDCl3）δ 1.80-2.42(m,6H),2.75-
2.95(m,2H),3.70(s,3H),9.19(s,1H).
2.95(m,2H),3.70(s,3H),9.19(s,1H).
【０１１９】＜参考例１８＞ ４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−１−シク
ロヘキサンカルボアルデヒドの合成 １, ４−シクロヘキサンジメタノール（72.1g)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(500ml）に溶解し、イミダゾー
ル(68.1g）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(75.4
g）を加え、室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎエーテルで抽出し、乾燥した。シ
リカゲルカラムクロマト精製し、モノシリルエーテル(7
2.5g）を得た。
ロヘキサンカルボアルデヒドの合成 １, ４−シクロヘキサンジメタノール（72.1g)をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド(500ml）に溶解し、イミダゾー
ル(68.1g）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(75.4
g）を加え、室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎエーテルで抽出し、乾燥した。シ
リカゲルカラムクロマト精製し、モノシリルエーテル(7
2.5g）を得た。
【０１２０】次に、オキサリルクロリド(18.5ml)の塩化
メチレン(480ml）溶液にジメチルスルホキシド(30.1ml)
の塩化メチレン(95ml)溶液を−７８℃で加えた。５分撹
拌したのち上記モノシリルエーテル(50g）の塩化メチレ
ン(190ml）溶液を−７８℃で加え、さらに３０分撹拌し
た。トリエチルアミン(135ml）を−７８℃で滴下した
後、徐々に室温まで昇温した。水１リットルに注ぎ、水
層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合せ食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(49g）を得た。
メチレン(480ml）溶液にジメチルスルホキシド(30.1ml)
の塩化メチレン(95ml)溶液を−７８℃で加えた。５分撹
拌したのち上記モノシリルエーテル(50g）の塩化メチレ
ン(190ml）溶液を−７８℃で加え、さらに３０分撹拌し
た。トリエチルアミン(135ml）を−７８℃で滴下した
後、徐々に室温まで昇温した。水１リットルに注ぎ、水
層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合せ食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(49g）を得た。
【０１２１】1H-NMR(CDCl3）δ 0.84-0.85(m,9H),3.37
(m,2H),9.58(s,1H).
(m,2H),9.58(s,1H).
【０１２２】＜参考例１９＞ ４−（２，２−ジブロモビニル）−１−シクロヘキサン
メタノール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例１８で合成したアルデヒド(57.6g）の塩化メチレ
ン(600ml）溶液に０℃でトリフェニルホスフィン(118
g)、四臭化炭素(81.9g）および塩化メチレン(200ml）の
混合液を加えた。１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に加え、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗い、乾燥後カラムクロマト精製し、標掲化合物(67.
6g）を得た。
メタノール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例１８で合成したアルデヒド(57.6g）の塩化メチレ
ン(600ml）溶液に０℃でトリフェニルホスフィン(118
g)、四臭化炭素(81.9g）および塩化メチレン(200ml）の
混合液を加えた。１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に加え、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗い、乾燥後カラムクロマト精製し、標掲化合物(67.
6g）を得た。
【０１２３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.86(s,9H),3.4(m,2H).
【０１２４】＜参考例２０＞ ４−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロヘキサンメタノール ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルの合成 参考例１９で合成したジブロミド(62g）のＴＨＦ(500m
l）溶液にｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液
(207ml) を加えて−７８℃に冷却し、パラホルムアルデ
ヒド(9.34g）を加え、−２０℃で１２時間、室温で２時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
エーテル抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃
縮した。残渣を塩化メチレン(310ml）に溶解し、２，３
−ジヒドロピラン(15.7ml)とｐ−トルエンスルホン酸
(2.97g）を加え室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、乾燥、
濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物(31.6g) を
得た。
ル）シクロヘキサンメタノール ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルの合成 参考例１９で合成したジブロミド(62g）のＴＨＦ(500m
l）溶液にｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液
(207ml) を加えて−７８℃に冷却し、パラホルムアルデ
ヒド(9.34g）を加え、−２０℃で１２時間、室温で２時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
エーテル抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃
縮した。残渣を塩化メチレン(310ml）に溶解し、２，３
−ジヒドロピラン(15.7ml)とｐ−トルエンスルホン酸
(2.97g）を加え室温で１４時間撹拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、乾燥、
濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物(31.6g) を
得た。
【０１２５】1H-NMR(CDCl3）δ 0.86(s,9H),3.37(m,2
H),4.79(m,1H).
H),4.79(m,1H).
【０１２６】＜参考例２１＞ ４−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）−１−シクロヘキサンメタノールの合成 参考例２０で合成したシリルエーテル(31.6g）のＴＨＦ
(170ml）溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオ
リドの１ＭのＴＨＦ溶液(94.8ml)を加え、室温で１４時
間撹拌したのち濃縮し、カラムクロマト精製により標掲
化合物(21.3g）を得た。
ル）−１−シクロヘキサンメタノールの合成 参考例２０で合成したシリルエーテル(31.6g）のＴＨＦ
(170ml）溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオ
リドの１ＭのＴＨＦ溶液(94.8ml)を加え、室温で１４時
間撹拌したのち濃縮し、カラムクロマト精製により標掲
化合物(21.3g）を得た。
【０１２７】1H-NMR(CDCl3）δ 4.81(m,1H).
【０１２８】＜参考例２２＞ ４−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）−１−シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成 オキサリルクロリド(6.38ml)の塩化メチレン(165ml）溶
液に、ジメチルスルホキシド(10.38ml）の塩化メチレン
(35ml)溶液を−７８℃で滴下した。１０分間撹拌したの
ち、参考例２１で合成したアルコール(16.78g)の塩化メ
チレン(65ml)溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌し
た。トリエチルアミン(46.3ml)を−７８℃で滴下し、徐
々に室温まで昇温し、室温で３０分間撹拌した。水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出したのち、抽出液を食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(16.0g）を得た。
ル）−１−シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成 オキサリルクロリド(6.38ml)の塩化メチレン(165ml）溶
液に、ジメチルスルホキシド(10.38ml）の塩化メチレン
(35ml)溶液を−７８℃で滴下した。１０分間撹拌したの
ち、参考例２１で合成したアルコール(16.78g)の塩化メ
チレン(65ml)溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌し
た。トリエチルアミン(46.3ml)を−７８℃で滴下し、徐
々に室温まで昇温し、室温で３０分間撹拌した。水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出したのち、抽出液を食塩水で洗
い、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製し、標掲化合物
(16.0g）を得た。
【０１２９】1H-NMR(CDCl3）δ 4.80(m,1H),9.63(m,1
H).
H).
【０１３０】＜参考例２３＞ ４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成硝酸銀(22.7
g）の水溶液(45ml)と水酸化ナトリウム(10.5g）の水溶
液(45ml)の混合物に、０℃で参考例２２で合成したアル
デヒド(16.0g）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応
混合物をセライト濾過し、熱水で洗浄後、放冷した。塩
酸で酸性にしたのち、エーテル抽出し、抽出液を乾燥、
濃縮した。残渣をエーテル(120ml）に溶解し、０℃でジ
アゾメタン(0.5Ｍエーテル溶液、13ml）を滴下した。
ヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成硝酸銀(22.7
g）の水溶液(45ml)と水酸化ナトリウム(10.5g）の水溶
液(45ml)の混合物に、０℃で参考例２２で合成したアル
デヒド(16.0g）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応
混合物をセライト濾過し、熱水で洗浄後、放冷した。塩
酸で酸性にしたのち、エーテル抽出し、抽出液を乾燥、
濃縮した。残渣をエーテル(120ml）に溶解し、０℃でジ
アゾメタン(0.5Ｍエーテル溶液、13ml）を滴下した。
【０１３１】反応液を濃縮し、残渣をエタノール(100 m
l)に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
(0.89g）を加え、４０℃で３０分間、５５℃で３．５時
間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精
製し、標掲化合物（7.42g)を得た。
l)に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
(0.89g）を加え、４０℃で３０分間、５５℃で３．５時
間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精
製し、標掲化合物（7.42g)を得た。
【０１３２】1H-NMR(CDCl3）δ 1.3-2.4(m,10H),3.67
(m,3H),4.25(m,2H). IR(CDCl3） 3600, 3460, 2220, 1720 cm-1.
(m,3H),4.25(m,2H). IR(CDCl3） 3600, 3460, 2220, 1720 cm-1.
【０１３３】＜参考例２４＞ ４−（３−オキソ−１−プロピニル）シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(3.63ml)の塩化メチレン(95ml)溶液
にジメチルスルホキシド(5.91ml)の塩化メチレン(19ml)
溶液を−７８℃で加え、５分間撹拌したのち、参考例２
３で合成したアルコール(7.02g）の塩化メチレン(38ml)
溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。トリエチ
ルアミン(26.4ml)を−７８℃で加え室温に昇温させ３０
分間撹拌した。水に注ぎ塩化メチレンで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、乾燥後、濃縮し、カラムクロマト精製
して標掲化合物(5.2g)を得た。
ルボン酸メチルエステルの合成 オキサリルクロリド(3.63ml)の塩化メチレン(95ml)溶液
にジメチルスルホキシド(5.91ml)の塩化メチレン(19ml)
溶液を−７８℃で加え、５分間撹拌したのち、参考例２
３で合成したアルコール(7.02g）の塩化メチレン(38ml)
溶液を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。トリエチ
ルアミン(26.4ml)を−７８℃で加え室温に昇温させ３０
分間撹拌した。水に注ぎ塩化メチレンで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、乾燥後、濃縮し、カラムクロマト精製
して標掲化合物(5.2g)を得た。
【０１３４】1H-NMR(CDCl3）δ 1.4-2.5(m,10H),3.68
(m,3H),9.19(m,1H).
(m,3H),9.19(m,1H).
【０１３５】［実施例１］２，３−メチレン−７α−フ
ルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリウム塩
ルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリウム塩
【０１３６】＜実施例１−１＞ ５，６−デヒドロ−２，３−メチレン−７−ヒドロキシ
−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 ｔ−ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶
液、2.7ml,4.0mmol)をエーテル(5ml）に、−７８℃で加
えた。（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−メチル−１−ヨード−１−ノネン(0.79
g,2.0mmol) をエーテル(5ml）に溶解し、１０分かけて
滴下した。２時間、−７８℃で撹拌した後、ペンチル銅
(0.26g,2.0mmol) およびＨＭＰＴ(0.65g,4.0mmol) をエ
ーテル(10ml)に溶解し、１５分かけて滴下した。
−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 ｔ−ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶
液、2.7ml,4.0mmol)をエーテル(5ml）に、−７８℃で加
えた。（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−メチル−１−ヨード−１−ノネン(0.79
g,2.0mmol) をエーテル(5ml）に溶解し、１０分かけて
滴下した。２時間、−７８℃で撹拌した後、ペンチル銅
(0.26g,2.0mmol) およびＨＭＰＴ(0.65g,4.0mmol) をエ
ーテル(10ml)に溶解し、１５分かけて滴下した。
【０１３７】１．５時間後、（４Ｒ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテノン(0.40g,1.9mm
ol) のエーテル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−
４０℃に昇温した。さらにここに、２−（４−オキソ−
２−ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステ
ル(0.32g,2.0mmol）のエーテル(10ml)溶液を１５分かけ
て滴下した。１時間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。シリカゲル
カラムクロマト精製し、標掲化合物(0.66g, 収率53％）
を得た。
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテノン(0.40g,1.9mm
ol) のエーテル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−
４０℃に昇温した。さらにここに、２−（４−オキソ−
２−ブチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステ
ル(0.32g,2.0mmol）のエーテル(10ml)溶液を１５分かけ
て滴下した。１時間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。シリカゲル
カラムクロマト精製し、標掲化合物(0.66g, 収率53％）
を得た。
【０１３８】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.6-
1.0(m,27H),1.0-1.5(m,9H),2.2-2.9(m,9H),3.65(s,3H),
4.0-4.2(m,2H),5.5-5.7(m,2H).
1.0(m,27H),1.0-1.5(m,9H),2.2-2.9(m,9H),3.65(s,3H),
4.0-4.2(m,2H),5.5-5.7(m,2H).
【０１３９】＜実施例１−２＞ ５，６−デヒドロ−２，３−メチレン−７- トリメチル
シロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例１−１で合成したアルコール(0.40g,0.62mmol)を
塩化メチレン(5ml）に溶解し、０℃に冷却した。ここに
ピリジン(0.50ml,6.2mmol)およびクロロトリメチルシラ
ン(0.20ml,1.55mmol）を加え、後処理した。粗生成物を
メタノール(6ml）に溶解し、−３０℃に冷却した。ここ
へ水素化ホウ素ナトリウム(78mg,2.1mmol)を加え、４０
分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、後処
理した。
シロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例１−１で合成したアルコール(0.40g,0.62mmol)を
塩化メチレン(5ml）に溶解し、０℃に冷却した。ここに
ピリジン(0.50ml,6.2mmol)およびクロロトリメチルシラ
ン(0.20ml,1.55mmol）を加え、後処理した。粗生成物を
メタノール(6ml）に溶解し、−３０℃に冷却した。ここ
へ水素化ホウ素ナトリウム(78mg,2.1mmol)を加え、４０
分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、後処
理した。
【０１４０】粗生成物をピリジン(5ml）に溶解し、−１
２℃に冷却した。ここにクロロトリエチルシラン(0.22m
l,1.3mmol)を加え、０℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン抽出し、乾燥、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物
(0.32g）を得た。
２℃に冷却した。ここにクロロトリエチルシラン(0.22m
l,1.3mmol)を加え、０℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン抽出し、乾燥、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物
(0.32g）を得た。
【０１４１】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.5-
0.7(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,9H),1.9-2.7(m,7
H),3.63(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6
(m,2H).
0.7(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,9H),1.9-2.7(m,7
H),3.63(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.5-4.7(m,1H),5.4-5.6
(m,2H).
【０１４２】＜実施例１−３＞ ５，６−デヒドロ−２，３−メチレン−７β−フルオロ
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−トリ
エチルシリルエーテルの合成 実施例１−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.3
2g,0.39mmol)を１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン(8ml）に溶解し、０℃に冷却した。
ピペリジノサルファートリフルオリド(0.062ml,0.47mmo
l)を加え、室温で５．５時間撹拌した。トリエチルアミ
ンを加え、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。シリカゲ
ルカラムクロマト精製により標掲化合物(0.21g）を得
た。
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−トリ
エチルシリルエーテルの合成 実施例１−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.3
2g,0.39mmol)を１，１，２−トリクロロ−１，２，２−
トリフルオロエタン(8ml）に溶解し、０℃に冷却した。
ピペリジノサルファートリフルオリド(0.062ml,0.47mmo
l)を加え、室温で５．５時間撹拌した。トリエチルアミ
ンを加え、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。シリカゲ
ルカラムクロマト精製により標掲化合物(0.21g）を得
た。
【０１４３】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.5-
0.7(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,9H),1.9-2.7(m,7
H),3.63(s,3H),3.85(q,J=6.5Hz,1H),4.1-4.2(m,1H),4.2
-4.3(m,1H),5.35(dd,J=48,7.5Hz,1H),5.4-5.5(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -170.0ppm(m).
0.7(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,9H),1.9-2.7(m,7
H),3.63(s,3H),3.85(q,J=6.5Hz,1H),4.1-4.2(m,1H),4.2
-4.3(m,1H),5.35(dd,J=48,7.5Hz,1H),5.4-5.5(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -170.0ppm(m).
【０１４４】＜実施例１−４＞ ５，６−デヒドロ−２，３−メチレン−７β−フルオロ
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例１−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.2
1g,0.27mmol)をエタノール(5ml）に溶解し、ピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホナート(7mg,0.027mmol)を０℃で
加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合物(9
5mg)を得た。
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例１−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.2
1g,0.27mmol)をエタノール(5ml）に溶解し、ピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホナート(7mg,0.027mmol)を０℃で
加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマト精製により標掲化合物(9
5mg)を得た。
【０１４５】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.8-
1.0(m,36H),1.0-2.0(m,13H),2.4-2.6(m,2H),3.12(dd,J=
8.4,11.2Hz,1H),3.62(s,3H),4.0-4.2(m,2H),4.2-4.4(m,
1H),5.2-5.5(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.3ppm(dm,J=47.1Hz).
1.0(m,36H),1.0-2.0(m,13H),2.4-2.6(m,2H),3.12(dd,J=
8.4,11.2Hz,1H),3.62(s,3H),4.0-4.2(m,2H),4.2-4.4(m,
1H),5.2-5.5(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.3ppm(dm,J=47.1Hz).
【０１４６】＜実施例１−５＞ ２，３−メチレン−７β−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成実施例１−４
で合成した化合物(95mg,0.15mmol) をベンゼン(2.5ml）
とシクロヘキサン(2.5ml）の混合液に溶解し、シクロヘ
キセン(0.15ml,1.5mmol)およびリンドラー触媒(20mg)を
加え、０℃で１．５時間水素添加し標掲化合物を得た。
チルＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成実施例１−４
で合成した化合物(95mg,0.15mmol) をベンゼン(2.5ml）
とシクロヘキサン(2.5ml）の混合液に溶解し、シクロヘ
キセン(0.15ml,1.5mmol)およびリンドラー触媒(20mg)を
加え、０℃で１．５時間水素添加し標掲化合物を得た。
【０１４７】1H-NMR(CDCl3）δ 0.0-0.1(m,12H),0.6-1.
0(m,27H),1.0-2.4(m,16H),3.70(s,3H),4.0-4.2(m,2H),
4.3-4.4(m,1H),5.2- 5.7(m,5H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-167.0ppm(d,J=48Hz).
0(m,27H),1.0-2.4(m,16H),3.70(s,3H),4.0-4.2(m,2H),
4.3-4.4(m,1H),5.2- 5.7(m,5H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-167.0ppm(d,J=48Hz).
【０１４８】＜実施例１−６＞ ２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−
ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例１−５で合成した化合物(100mg,0.15mmol)をアセ
トニトリル(4ml）に溶解し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド
(0.49g,2.2mmol) を加え、４０℃で２４時間撹拌した。
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン
抽出し、有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマト精
製により環化体(83mg)を得た。
チルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−
ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例１−５で合成した化合物(100mg,0.15mmol)をアセ
トニトリル(4ml）に溶解し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド
(0.49g,2.2mmol) を加え、４０℃で２４時間撹拌した。
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン
抽出し、有機層を乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマト精
製により環化体(83mg)を得た。
【０１４９】上記環化体(83mg)をトルエン(5ml）に溶解
し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン(0.15ml)を加え、１１０℃で１８時間撹拌し
た。飽和食塩水を加え、エーテル抽出し、有機層を乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製により標掲
化合物(14mg)を得た。
し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン(0.15ml)を加え、１１０℃で１８時間撹拌し
た。飽和食塩水を加え、エーテル抽出し、有機層を乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト精製により標掲
化合物(14mg)を得た。
【０１５０】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.7-
1.0(m,27H),1.0-1.8(m,12H),2.0-2.2(m,1H,H-4),2.3-2.
4(m,1H,H-10),2.4-2.6(m,1H,H-8),2.7-2.8(m,1H,H-12),
3.62(s,3H),3.8-3.9(m,1H,H-11),4.1-4.2(m,1H,H-15),
4.5-4.6(m,2H,H-5,H-9),5.32(dd,J=53,7.5Hz,1H),5.4-
5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.0ppm(d,J=53Hz,0.5
F),-184.2 ppm(d,J=51.7Hz,0.5F).
1.0(m,27H),1.0-1.8(m,12H),2.0-2.2(m,1H,H-4),2.3-2.
4(m,1H,H-10),2.4-2.6(m,1H,H-8),2.7-2.8(m,1H,H-12),
3.62(s,3H),3.8-3.9(m,1H,H-11),4.1-4.2(m,1H,H-15),
4.5-4.6(m,2H,H-5,H-9),5.32(dd,J=53,7.5Hz,1H),5.4-
5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.0ppm(d,J=53Hz,0.5
F),-184.2 ppm(d,J=51.7Hz,0.5F).
【０１５１】＜実施例１−７＞ ２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例１−６で合成したｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル体(13mg)をＴＨＦ(1ml）に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフルオリド（ファクター＝１、ＴＨＦ溶液、
0.16ml,0.16mmol)を０℃で加え、室温で３時間撹拌し
た。飽和硫酸アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、フロリジル(florisi
l)カラムクロマト精製し、標掲化合物(9mg）を得た。
チルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例１−６で合成したｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル体(13mg)をＴＨＦ(1ml）に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフルオリド（ファクター＝１、ＴＨＦ溶液、
0.16ml,0.16mmol)を０℃で加え、室温で３時間撹拌し
た。飽和硫酸アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、フロリジル(florisi
l)カラムクロマト精製し、標掲化合物(9mg）を得た。
【０１５２】1H-NMR(CDCl3）δ 0.7-1.0(m,9H),1.0-1.9
(m,11H),2.4-2.8(m,5H),3.60(s,3H),3.85(q,J=7.5Hz,1
H),4.10(q,J=6.5Hz,1H),4.5-4.6(m,2H),5.35(dm,1H),5.
5-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -186.0ppm(d,J=55.0Hz,0.
5F),-188.0ppm(d,J=55.5Hz,0.5F).
(m,11H),2.4-2.8(m,5H),3.60(s,3H),3.85(q,J=7.5Hz,1
H),4.10(q,J=6.5Hz,1H),4.5-4.6(m,2H),5.35(dm,1H),5.
5-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -186.0ppm(d,J=55.0Hz,0.
5F),-188.0ppm(d,J=55.5Hz,0.5F).
【０１５３】＜実施例１−８＞ ２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例１−７で合成したメチルエステル(9mg）をエタノ
ール(0.30ml)に溶解し、０．１Ｎ−水酸化ナトリウム
(0.28ml)を加え、２５℃で３６時間撹拌した。濃縮、乾
燥し、標掲化合物を得た。
チルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例１−７で合成したメチルエステル(9mg）をエタノ
ール(0.30ml)に溶解し、０．１Ｎ−水酸化ナトリウム
(0.28ml)を加え、２５℃で３６時間撹拌した。濃縮、乾
燥し、標掲化合物を得た。
【０１５４】［実施例２］４−ホモ−２，３−メチレン
−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナト
リウム塩
−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナト
リウム塩
【０１５５】＜実施例２−１＞ ５，６−デヒドロ−４−ホモ−２，３−メチレン−７−
ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
エーテルの合成 ｔ−ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶
液、2.7ml,4.0mmol)をエーテル(5ml）に、−７８℃で加
えた。（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−メチル−１−ヨード−１−ノネン(0.79
g,2.0mmol) をエーテル(5ml）に溶解し、１０分かけて
滴下した。２時間、−７８℃で撹拌した後、ペンチル銅
(0.26g,2.0 mmol)およびＨＭＰＴ(0.65g,4.0mmol) をエ
ーテル(10ml)に溶解し、１５分かけて滴下した。
ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
エーテルの合成 ｔ−ブチルリチウム（ファクター＝1.5 、ペンタン溶
液、2.7ml,4.0mmol)をエーテル(5ml）に、−７８℃で加
えた。（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−メチル−１−ヨード−１−ノネン(0.79
g,2.0mmol) をエーテル(5ml）に溶解し、１０分かけて
滴下した。２時間、−７８℃で撹拌した後、ペンチル銅
(0.26g,2.0 mmol)およびＨＭＰＴ(0.65g,4.0mmol) をエ
ーテル(10ml)に溶解し、１５分かけて滴下した。
【０１５６】１．５時間後、（４Ｒ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテノン（0.40g,1.9m
mol)のエーテル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−
４０℃に昇温した。さらにここに、２−（５−オキソ−
３−ペンチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエス
テル(0.35g,2.0mmol) のエーテル(10ml)溶液を、１５分
かけて滴下した。１時間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。シリカ
ゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(0.66g, 収率53
％）を得た。
ジメチルシロキシ−２−シクロペンテノン（0.40g,1.9m
mol)のエーテル(10ml)溶液をここに加え、２０分後、−
４０℃に昇温した。さらにここに、２−（５−オキソ−
３−ペンチニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエス
テル(0.35g,2.0mmol) のエーテル(10ml)溶液を、１５分
かけて滴下した。１時間、−４０℃で撹拌後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。シリカ
ゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(0.66g, 収率53
％）を得た。
【０１５７】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.6-
1.0(m,27H),1.0-1.5(m,11H),2.1-2.4(m,7H),2.6-2.8(m,
2H),3.62(s,3H),4.0-4.2(m,2H),5.5-5.6(m,2H).
1.0(m,27H),1.0-1.5(m,11H),2.1-2.4(m,7H),2.6-2.8(m,
2H),3.62(s,3H),4.0-4.2(m,2H),5.5-5.6(m,2H).
【０１５８】＜実施例２−２＞ ５，６−デヒドロ−４−ホモ−２，３−メチレン−７−
トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 α
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 実施例１−２と同様にして、実施例２−１で合成したア
ルコール(0.66g,1.0mmol）を用い、標掲化合物(0.59g）
を得た。
トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 α
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 実施例１−２と同様にして、実施例２−１で合成したア
ルコール(0.66g,1.0mmol）を用い、標掲化合物(0.59g）
を得た。
【０１５９】＜実施例２−３＞ ５，６−デヒドロ−４−ホモ−２，３−メチレン−７β
−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例２−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.5
9g,0.70mmol)を用い、実施例１−３と同様にフッ素化を
行い、標掲化合物（0.39 g）を得た。
−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例２−２で合成したトリメチルシリルエーテル(0.5
9g,0.70mmol)を用い、実施例１−３と同様にフッ素化を
行い、標掲化合物（0.39 g）を得た。
【０１６０】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.5-
0.6(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,11H),1.8-2.4(m,
6H),2.6-2.7(m,1H),3.63(s,3H),3.86(q,J=6.5Hz,1H),4.
1-4.2(m,1H),4.2-4.3(m,1H),5.32(dd,J=49,7.5Hz,1H),
5.4-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.6ppm(m).
0.6(m,6H),0.7-1.0(m,36H),1.1-1.6(m,11H),1.8-2.4(m,
6H),2.6-2.7(m,1H),3.63(s,3H),3.86(q,J=6.5Hz,1H),4.
1-4.2(m,1H),4.2-4.3(m,1H),5.32(dd,J=49,7.5Hz,1H),
5.4-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.6ppm(m).
【０１６１】＜実施例２−４＞ ５，６−デヒドロ−４−ホモ−２，３−メチレン−７β
−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 実施例２−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.3
9g,0.50mmol)を用い、実施例１−４と同様の操作で標掲
化合物(0.24g）を得た。
−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 実施例２−３で合成したトリエチルシリルエーテル(0.3
9g,0.50mmol)を用い、実施例１−４と同様の操作で標掲
化合物(0.24g）を得た。
【０１６２】＜実施例２−５＞ ４−ホモ−２，３−メチレン−７β−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＦ2αメチルエステル １１，１５
−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例２−４で合成した化合物(0.24g）を用い、実施例
１−５と同様の操作で標掲化合物(0.21g) を得た。
２０−ジメチルＰＧＦ2αメチルエステル １１，１５
−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例２−４で合成した化合物(0.24g）を用い、実施例
１−５と同様の操作で標掲化合物(0.21g) を得た。
【０１６３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.0-0.1(m,12H),0.6-1.
0(m,27H),1.0-2.4(m,18H),3.65(s,3H),4.0-4.2(m,2H),
4.3-4.4(m,1H),5.2-5.7(m,5H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -167.2ppm(dm,J=47.9Hz).
0(m,27H),1.0-2.4(m,18H),3.65(s,3H),4.0-4.2(m,2H),
4.3-4.4(m,1H),5.2-5.7(m,5H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -167.2ppm(dm,J=47.9Hz).
【０１６４】＜実施例２−６＞ ４−ホモ−２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2メチルエステル １１，１５−
ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例２−５で合成した化合物(0.21g,0.35mmol)を用
い、実施例１−６と同様の操作で標掲化合物(34mg)を得
た。
２０−ジメチルＰＧＩ2メチルエステル １１，１５−
ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例２−５で合成した化合物(0.21g,0.35mmol)を用
い、実施例１−６と同様の操作で標掲化合物(34mg)を得
た。
【０１６５】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.1(m,12H),0.6-
1.0(m,27H),1.0-1.8(m,13H),2.0-2.2(m,2H),2.3-2.4(m,
1H),2.4-2.6(s,1H),2.7-2.8(m,1H),3.62(s,3H),3.80(q,
J=7.5Hz,1H),4.1-4.2(m,1H),4.5-4.6(m,2H),5.28(dd,J=
56,7.5Hz,1H),5.4-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.6ppm(d,J=56Hz).
1.0(m,27H),1.0-1.8(m,13H),2.0-2.2(m,2H),2.3-2.4(m,
1H),2.4-2.6(s,1H),2.7-2.8(m,1H),3.62(s,3H),3.80(q,
J=7.5Hz,1H),4.1-4.2(m,1H),4.5-4.6(m,2H),5.28(dd,J=
56,7.5Hz,1H),5.4-5.6(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.6ppm(d,J=56Hz).
【０１６６】＜実施例２−７＞ ４−ホモ−２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2メチルエステルの合成 実施例２−６で合成したシリルエーテル体（34mg）を用
い、実施例１−７と同様にして、標掲化合物(24mg)を得
た。
２０−ジメチルＰＧＩ2メチルエステルの合成 実施例２−６で合成したシリルエーテル体（34mg）を用
い、実施例１−７と同様にして、標掲化合物(24mg)を得
た。
【０１６７】1H-NMR(CDCl3）δ 0.7-1.0(m,6H),0.87(d,
J=6.3Hz,3H),1.0-1.9(m,13H),2.4-3.0(m,5H),3.66(s,1.
5H),3.67(s,1.5H),3.8-3.9(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.5-
4.7(m,1H),5.40(d,J=55Hz,1H),5.56(d,J=4.1Hz,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -187.0ppm(d,J=57.0Hz,0.
5F),-187.3ppm(d,J=54.7Hz,0.5F).
J=6.3Hz,3H),1.0-1.9(m,13H),2.4-3.0(m,5H),3.66(s,1.
5H),3.67(s,1.5H),3.8-3.9(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.5-
4.7(m,1H),5.40(d,J=55Hz,1H),5.56(d,J=4.1Hz,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -187.0ppm(d,J=57.0Hz,0.
5F),-187.3ppm(d,J=54.7Hz,0.5F).
【０１６８】＜実施例２−８＞ ４−ホモ−２，３−メチレン−７α−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2ナトリウム塩の合成 実施例２−７で合成したメチルエステル(24mg,0.06mmo
l）をエタノール(0.73ml)に溶解し、０．１Ｎ−水酸化
ナトリウム(0.68ml)を加え、２５℃で４８時間撹拌し
た。濃縮、乾燥し、標掲化合物を得た。
２０−ジメチルＰＧＩ2ナトリウム塩の合成 実施例２−７で合成したメチルエステル(24mg,0.06mmo
l）をエタノール(0.73ml)に溶解し、０．１Ｎ−水酸化
ナトリウム(0.68ml)を加え、２５℃で４８時間撹拌し
た。濃縮、乾燥し、標掲化合物を得た。
【０１６９】［実施例３］（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４
−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 のメチルエステルとナトリウム塩
−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 のメチルエステルとナトリウム塩
【０１７０】＜実施例３−１＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 参考例１４で合成したアルデヒド(1.36g,7.56mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(3.07g,
収率67.2％）を得た。
ドロ−７−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 参考例１４で合成したアルデヒド(1.36g,7.56mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(3.07g,
収率67.2％）を得た。
【０１７１】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.80
-1.00(m,24H),3.69(s,3H),4.15-4.25(m,2H),5.54-5.70
(m,2H).
-1.00(m,24H),3.69(s,3H),4.15-4.25(m,2H),5.54-5.70
(m,2H).
【０１７２】＜実施例３−２＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチル
ＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例３−１で合成した化合物(3.07g,4.62mmol)を用い
て、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(2.77g, 収
率70.5％）を得た。
ドロ−７−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチル
ＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例３−１で合成した化合物(3.07g,4.62mmol)を用い
て、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(2.77g, 収
率70.5％）を得た。
【０１７３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,21H),0.50
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),4.15-4.25
(m,2H),5.50-5.70(m,2H).
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),4.15-4.25
(m,2H),5.50-5.70(m,2H).
【０１７４】＜実施例３−３＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例３−２で合成した化合物(2.77g,3.26mmol)を用い
て、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(2.15g, 収
率84.9％）を得た。
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例３−２で合成した化合物(2.77g,3.26mmol)を用い
て、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(2.15g, 収
率84.9％）を得た。
【０１７５】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.50
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),4.15-4.25
(m,2H),5.40-5.70(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(m).
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),4.15-4.25
(m,2H),5.40-5.70(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(m).
【０１７６】＜実施例３−４＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例３−３で合成した化合物(2.15g,2.77mmol)を用い
て、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物(1.13g, 収
率61.5％）を得た。
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例３−３で合成した化合物(2.15g,2.77mmol)を用い
て、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物(1.13g, 収
率61.5％）を得た。
【０１７７】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.80
-1.00(m,24H),3.68(s,3H),4.08-4.24(m,2H),5.28-5.56
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(m).
-1.00(m,24H),3.68(s,3H),4.08-4.24(m,2H),5.28-5.56
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(m).
【０１７８】＜実施例３−５＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例３−４で合成した化合物(1.13g,1.70mmol)を用い
て、実施例１−５および実施例１−６と同様の操作で標
掲化合物を得た。低極性物（127mg,収率11.2％）、高極
性物(67mg,収率5.9 ％）。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例３−４で合成した化合物(1.13g,1.70mmol)を用い
て、実施例１−５および実施例１−６と同様の操作で標
掲化合物を得た。低極性物（127mg,収率11.2％）、高極
性物(67mg,収率5.9 ％）。
【０１７９】低極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.10(m,12H),0.80-0.90(m,24
H),3.63(s,3H),5.26(dd,J=56,9Hz,1H),5.50-5.55(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.4ppm(dd,J=56,9Hz).
H),3.63(s,3H),5.26(dd,J=56,9Hz,1H),5.50-5.55(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.4ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１８０】高極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.02(s,12H),0.84-0.88(m,24H),3.65
(s,3H),5.26(dd,J=56,9Hz,1H),5.50-5.55(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.0ppm(dd,J=56,9Hz).
(s,3H),5.26(dd,J=56,9Hz,1H),5.50-5.55(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.0ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１８１】＜実施例３−６＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合
成 実施例３−５で合成した化合物のうち低極性物(127mg,
0.19mmol)を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲
化合物の低極性物(58mg,収率70.2％）を得た。実施例３
−５で合成した化合物のうち高極性物(67mg,0.10mmol)
を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物の高
極性物(33mg,収率75.1％）を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合
成 実施例３−５で合成した化合物のうち低極性物(127mg,
0.19mmol)を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲
化合物の低極性物(58mg,収率70.2％）を得た。実施例３
−５で合成した化合物のうち高極性物(67mg,0.10mmol)
を用いて、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物の高
極性物(33mg,収率75.1％）を得た。
【０１８２】低極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.80-0.95(m,6H),3.67(s,3H),3.80-
3.95(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.55-4.65(m,2H),5.35(d
d,J=56,9Hz,1H),5.50-5.60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） 185.6ppm(dd,J=56,9Hz).
3.95(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.55-4.65(m,2H),5.35(d
d,J=56,9Hz,1H),5.50-5.60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） 185.6ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１８３】高極性物1 H-NMR(CDCl3) δ 0.80-0.95(m,6H),6.67(s,3H),3.80-
3.95(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.50-4.65(m,2H),5.35(d
d,J=56,9Hz,1H),5.55-5.60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.9ppm(dd,J=56,9Hz).
3.95(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.50-4.65(m,2H),5.35(d
d,J=56,9Hz,1H),5.55-5.60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.9ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１８４】＜実施例３−７＞ （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例３−６で合成した化合物のうち低極性物(96mg)を
用いて、実施例１−８と同様の操作で、標掲化合物の低
極性物(83mg)を得た。実施例３−６で合成した化合物の
うち高極性物(87mg)を用いて、実施例１−８と同様の操
作で、標掲化合物の高極性物(69mg)を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例３−６で合成した化合物のうち低極性物(96mg)を
用いて、実施例１−８と同様の操作で、標掲化合物の低
極性物(83mg)を得た。実施例３−６で合成した化合物の
うち高極性物(87mg)を用いて、実施例１−８と同様の操
作で、標掲化合物の高極性物(69mg)を得た。
【０１８５】低極性物1 H-NMR(CD3OD) δ 0.92-1.05(m,6H),3.90-4.00(m,1H),
4.12-4.25(m,1H),4.58-4.72(m,2H),5.45(dd,J=64,8.4H
z,1H),5.56-5.80(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -186.0ppm(d,64Hz).
4.12-4.25(m,1H),4.58-4.72(m,2H),5.45(dd,J=64,8.4H
z,1H),5.56-5.80(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -186.0ppm(d,64Hz).
【０１８６】高極性物1 H-NMR(CD3OD) δ 0.90-1.05(m,6H),3.88-4.02(m,1H),
4.14-4.24(m,1H),4.58-4.70(m,2H),5.45(dd,J=64,8.4H
z,1H),5.55-5.80(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -185.4ppm(d,64Hz).
4.14-4.24(m,1H),4.58-4.70(m,2H),5.45(dd,J=64,8.4H
z,1H),5.55-5.80(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -185.4ppm(d,64Hz).
【０１８７】［実施例４］（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４
−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 メチルエステル
−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰ
ＧＩ2 メチルエステル
【０１８８】＜実施例４−１＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 参考例１７で合成したアルデヒド(1.09g,6.05mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(2.28g,
収率62.2％）を得た。
ドロ−７−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエーテルの合成 参考例１７で合成したアルデヒド(1.09g,6.05mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で標掲化合物(2.28g,
収率62.2％）を得た。
【０１８９】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.80
-1.00(m,24H),3.67(s,3H),4.16-4.30(m,2H),5.50-5.70
(m,2H).
-1.00(m,24H),3.67(s,3H),4.16-4.30(m,2H),5.50-5.70
(m,2H).
【０１９０】＜実施例４−２＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチル
ＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例４−１で合成した化合物(2.28g,3.42mmol)を用い
て、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(1.98g, 収
率68.1％）を得た。
ドロ−７−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチル
ＰＧＦ2 αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例４−１で合成した化合物(2.28g,3.42mmol)を用い
て、実施例１−２と同様の操作で標掲化合物(1.98g, 収
率68.1％）を得た。
【０１９１】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.10(m,21H),0.50
-0.65(m,6H),0.28-1.00(m,30H),3.67(s,3H),5.40-5.60
(m,2H).
-0.65(m,6H),0.28-1.00(m,30H),3.67(s,3H),5.40-5.60
(m,2H).
【０１９２】＜実施例４−３＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例４−２で合成した化合物(1.98g,2.33mmol)を用い
て、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(1.55g, 収
率85.4％）を得た。
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例４−２で合成した化合物(1.98g,2.33mmol)を用い
て、実施例１−３と同様の操作で標掲化合物(1.55g, 収
率85.4％）を得た。
【０１９３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.10(m,12H),0.50
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),5.20-5.60
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.8ppm(m).
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,30H),3.68(s,3H),5.20-5.60
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.8ppm(m).
【０１９４】＜実施例４−４＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−５，６−デヒ
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例４−３で合成した化合物（1.55g,1.99mmol）を用
いて、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物（845mg,
収率64.0％）を得た。
ドロ−７β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例４−３で合成した化合物（1.55g,1.99mmol）を用
いて、実施例１−４と同様の操作で標掲化合物（845mg,
収率64.0％）を得た。
【０１９５】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.15(m,12H),0.85
-0.95(m,24H),3.68(s,3H),4.10-4.20(m,2H),5.30-5.55
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(dd,J=56,9Hz).
-0.95(m,24H),3.68(s,3H),4.10-4.20(m,2H),5.30-5.55
(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.0ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１９６】＜実施例４−５＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例４−４で合成した化合物(845mg,1.27mmol)を用い
て、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で
標掲化合物(205mg, 収率24.3％）を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例４−４で合成した化合物(845mg,1.27mmol)を用い
て、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で
標掲化合物(205mg, 収率24.3％）を得た。
【０１９７】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.80
-0.95(m,24H),3.67(s,3H),5.30(dd,J=56Hz,1H),5.55-5.
60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.4 ppm(dd,J=56,9H
z),-182.8ppm(dd,J=56,9Hz).
-0.95(m,24H),3.67(s,3H),5.30(dd,J=56Hz,1H),5.55-5.
60(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.4 ppm(dd,J=56,9H
z),-182.8ppm(dd,J=56,9Hz).
【０１９８】＜実施例４−６＞ （１Ｓ* ，３Ｒ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合
成 実施例４−５で合成した化合物(205mg,0.31mmol)を用
い、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物(118mg, 収
率87.5％）を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合
成 実施例４−５で合成した化合物(205mg,0.31mmol)を用
い、実施例１−７と同様の操作で標掲化合物(118mg, 収
率87.5％）を得た。
【０１９９】1H-NMR(CDCl3）δ 0.85-1.00(m,6H),3.67
(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.55-4.65
(m,1H),5.38(dd,J=56,9Hz,1H),5.55-5.65(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.5ppm(dd,J=56,9Hz),
-185.1ppm(dd,J=56,9Hz).
(s,3H),3.85-3.95(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.55-4.65
(m,1H),5.38(dd,J=56,9Hz,1H),5.55-5.65(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.5ppm(dd,J=56,9Hz),
-185.1ppm(dd,J=56,9Hz).
【０２００】［実施例５］２，４−エチレン−３α−ホ
モ−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メ
チルエステル
モ−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メ
チルエステル
【０２０１】＜実施例５−１＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−５，６−デヒドロ−７
−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 参考例２４で合成したアルデヒド(3.68g,19.9mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で、標掲化合物(5.41
g, 収率44％）を得た。
−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ルエーテルの合成 参考例２４で合成したアルデヒド(3.68g,19.9mmol)を用
いて、実施例１−１と同様の操作で、標掲化合物(5.41
g, 収率44％）を得た。
【０２０２】＜実施例５−２＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−５，６−デヒドロ−７
−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例５−１で合成した化合物(5.41g,7.99mmol)を用
い、実施例１−２と同様の操作で、標掲化合物(4.39g,
収率64％）を得た。
−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリルエーテルの合成 実施例５−１で合成した化合物(5.41g,7.99mmol)を用
い、実施例１−２と同様の操作で、標掲化合物(4.39g,
収率64％）を得た。
【０２０３】1H-NMR(CDCl3）δ 3.67(s,3H),5.4-5.7(m,
2H).
2H).
【０２０４】＜実施例５−３＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−５，６−デヒドロ−７
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例５−２で合成した化合物(4.39g,5.07mmol)を用
い、実施例１−３と同様の操作で、標掲化合物(2.60g,
収率65％）を得た。
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例５−２で合成した化合物(4.39g,5.07mmol)を用
い、実施例１−３と同様の操作で、標掲化合物(2.60g,
収率65％）を得た。
【０２０５】＜実施例５−４＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−５，６−デヒドロ−７
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例５−３で合成した化合物(2.60g,3.27mmol)を用
い、実施例１−４と同様の操作で、標掲化合物(1.31g,
収率59％）を得た。
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例５−３で合成した化合物(2.60g,3.27mmol)を用
い、実施例１−４と同様の操作で、標掲化合物(1.31g,
収率59％）を得た。
【０２０６】1H-NMR(CDCl3) δ 3.67(m,3H), 5.45(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.4ppm(m),-169.1ppm
(m).
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.4ppm(m),-169.1ppm
(m).
【０２０７】＜実施例５−５＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−７α−フルオロ−１
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例５−４で合成した化合物(1.31g,1.92mmol)を用
い、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作
で、標掲化合物の２種の異性体（低極性物(115mg,収率
8.8 ％）および高極性物(102mg, 収率7.8 ％））を得
た。
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例５−４で合成した化合物(1.31g,1.92mmol)を用
い、実施例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作
で、標掲化合物の２種の異性体（低極性物(115mg,収率
8.8 ％）および高極性物(102mg, 収率7.8 ％））を得
た。
【０２０８】低極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 3.67(s,3H),5.54(m,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.2ppm(m).
【０２０９】高極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 3.66(s,3H),5.3(m,1H),5.54(m,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.7ppm(m).
【０２１０】＜実施例５−６＞ ２，４−エチレン−３α−ホモ−７α−フルオロ−１
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例５−５で合成した化合物のうち低極性物(115mg,
0.17mmol)を用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲
化合物の低極性物(57mg,収率75％）を得た。実施例５−
５で合成した化合物のうち高極性物(102mg,0.15mmol)を
用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の高極
性物(62mg,収率91％）を得た。
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例５−５で合成した化合物のうち低極性物(115mg,
0.17mmol)を用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲
化合物の低極性物(57mg,収率75％）を得た。実施例５−
５で合成した化合物のうち高極性物(102mg,0.15mmol)を
用い、実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の高極
性物(62mg,収率91％）を得た。
【０２１１】低極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.8-2.8(m,29H),3.68(s,3H),3.90(m,
1H),4.18(m,1H),4.64(m,2H),5.37(m,1H),5.59(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.5ppm(m).
1H),4.18(m,1H),4.64(m,2H),5.37(m,1H),5.59(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -184.5ppm(m).
【０２１２】高極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.8-2.8(m,29H),3.66(s,3H),3.90(m,
1H),4.15(m,1H),4.4-4.7(m,2H),5.38(m,1H),5.58(m,2
H).19 F-NMR (CDCl3, CCl3F 基準） -184.8ppm(m).
1H),4.15(m,1H),4.4-4.7(m,2H),5.38(m,1H),5.58(m,2
H).19 F-NMR (CDCl3, CCl3F 基準） -184.8ppm(m).
【０２１３】＜参考例２５＞ ３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）シクロヘキ
サンカルボアルデヒドの合成 １，３−シクロヘキサンジメタノール(48g) を用いて、
参考例１８と同様の操作で標掲化合物(31g) を得た。
サンカルボアルデヒドの合成 １，３−シクロヘキサンジメタノール(48g) を用いて、
参考例１８と同様の操作で標掲化合物(31g) を得た。
【０２１４】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,6H),0.7-0.9
(m,9H),1.0-2.4(m,8H),3.4-3.6(m,2H),9.6(s,1H).
(m,9H),1.0-2.4(m,8H),3.4-3.6(m,2H),9.6(s,1H).
【０２１５】＜参考例２６＞ ３−（２，２−ジブロモビニル）シクロヘキサンメタノ
ール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例２５で合成した化合物(14g) を用いて、参考例１
９と同様の操作で、標掲化合物(16g) を得た。
ール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例２５で合成した化合物(14g) を用いて、参考例１
９と同様の操作で、標掲化合物(16g) を得た。
【０２１６】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,6H),0.7-0.9
(m,9H),1.2-1.8(m,8H),3.3-3.5(m,2H),6.2(m,1H).
(m,9H),1.2-1.8(m,8H),3.3-3.5(m,2H),6.2(m,1H).
【０２１７】＜参考例２７＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロヘキサンメタノール ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルの合成 参考例２６で合成した化合物(16g) を用いて、参考例２
０と同様の操作で、標掲化合物(11.6g) を得た。
ル）シクロヘキサンメタノール ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルの合成 参考例２６で合成した化合物(16g) を用いて、参考例２
０と同様の操作で、標掲化合物(11.6g) を得た。
【０２１８】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,6H),0.8-0.9
(m,9H),1.2-2.3(m,14H),3.3-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,1H),
3.8-3.9(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,1H).
(m,9H),1.2-2.3(m,14H),3.3-3.4(m,2H),3.4-3.6(m,1H),
3.8-3.9(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.8-4.9(m,1H).
【０２１９】＜参考例２８＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロヘキサンメタノールの合成 参考例２７で合成した化合物(11.6g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(7.8g)を得た。
ル）シクロヘキサンメタノールの合成 参考例２７で合成した化合物(11.6g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(7.8g)を得た。
【０２２０】＜参考例２９＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成 参考例２８で合成した化合物(7.8g)を用いて、参考例２
２と同様の操作で、標掲化合物(6.0g)を得た。
ル）シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成 参考例２８で合成した化合物(7.8g)を用いて、参考例２
２と同様の操作で、標掲化合物(6.0g)を得た。
【０２２１】1H-NMR(CDCl3）δ 1.2-2.4(m,14H),3.4-3.
6(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.2-4.4(m,2H),4.8-4.9(m,1H),
9.6(m,1H).
6(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.2-4.4(m,2H),4.8-4.9(m,1H),
9.6(m,1H).
【０２２２】＜参考例３０＞ ３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）シクロヘキサ
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例２９で合成した化合物(9g)を用いて、参考例２３
と同様の操作で、標掲化合物(3.8g)を得た。
ンカルボン酸メチルエステルの合成 参考例２９で合成した化合物(9g)を用いて、参考例２３
と同様の操作で、標掲化合物(3.8g)を得た。
【０２２３】1H-NMR(CDCl3）δ 1.2-2.4(m,8H),3.7(s,3
H),4.2-4.3(m,2H).
H),4.2-4.3(m,2H).
【０２２４】＜参考例３１＞ ３−（３−オキソ−１−プロピニル）シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステルの合成 参考例３０で合成した化合物(3.8g)を用いて、参考例２
４と同様の操作で、標掲化合物(3.1g)を得た。
ルボン酸メチルエステルの合成 参考例３０で合成した化合物(3.8g)を用いて、参考例２
４と同様の操作で、標掲化合物(3.1g)を得た。
【０２２５】1H-NMR(CDCl3）δ 1.2-2.6(m,8H),3.7(s,3
H),9.2(m,1H).
H),9.2(m,1H).
【０２２６】［実施例６］２，４−プロピレン−７α−
フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステ
ル
フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステ
ル
【０２２７】＜実施例６−１＞ ２，４−プロピレン−５，６−デヒドロ−７−ヒドロキ
シ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 参考例３１で合成したアルデヒド(0.92g) を用いて、実
施例１−１と同様の操作で標掲化合物(1.50g) を得た。
シ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 参考例３１で合成したアルデヒド(0.92g) を用いて、実
施例１−１と同様の操作で標掲化合物(1.50g) を得た。
【０２２８】＜実施例６−２＞ ２，４−プロピレン−５，６−デヒドロ−７−トリメチ
ルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例６−１で合成した化合物(1.50g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.47g) を得た。
ルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエ
ステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリ
ル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例６−１で合成した化合物(1.50g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.47g) を得た。
【０２２９】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,21H),0.50
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,33H),3.58(s,3H),3.98-4.15
(m,2H),5.32-5.60(m,2H).
-0.70(m,6H),0.80-1.00(m,33H),3.58(s,3H),3.98-4.15
(m,2H),5.32-5.60(m,2H).
【０２３０】＜実施例６−３＞ ２，４−プロピレン−５，６−デヒドロ−７β−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−ト
リエチルシリルエーテルの合成 実施例６−２で合成した化合物(1.47g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(0.90g) を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−ト
リエチルシリルエーテルの合成 実施例６−２で合成した化合物(1.47g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(0.90g) を得た。
【０２３１】19F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -169.5ppm
(m).
(m).
【０２３２】＜実施例６−４＞ ２，４−プロピレン−５，６−デヒドロ−７β−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテ
ルの合成 実施例６−３で合成した化合物(0.90g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(488 mg)を得た。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテ
ルの合成 実施例６−３で合成した化合物(0.90g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(488 mg)を得た。
【０２３３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.12(m,12H),0.80
-1.00(m,24H),3.61(s,3H),4.00-4.18(m,2H),5.22-5.54
(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.6ppm(m).
-1.00(m,24H),3.61(s,3H),4.00-4.18(m,2H),5.22-5.54
(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.6ppm(m).
【０２３４】＜実施例６−５＞ ２，４−プロピレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例６−４で合成した化合物(488mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物の２種の異性体（低極性物(53mg)および高極性物(4
8mg)）を得た。
メチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例６−４で合成した化合物(488mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物の２種の異性体（低極性物(53mg)および高極性物(4
8mg)）を得た。
【０２３５】低極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.20(m,12H),0.80-0.90(m,24
H),3.59(s,3H),5.22(dd,J=57.9,9Hz,1H),5.42-5.48(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.9ppm(dd,J=60,10H
z).
H),3.59(s,3H),5.22(dd,J=57.9,9Hz,1H),5.42-5.48(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.9ppm(dd,J=60,10H
z).
【０２３６】高極性物1 H-NMR(CDCl3）δ 0.00-0.15(m,12H),0.78-0.90(m,24
H),3.61(s,3H),5.22(dd,J=60,9Hz,1H),5.42-5.48(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.4ppm(dd,J=60,10H
z).
H),3.61(s,3H),5.22(dd,J=60,9Hz,1H),5.42-5.48(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.4ppm(dd,J=60,10H
z).
【０２３７】＜実施例６−６＞ ２，４−プロピレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジ
メチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例６−５で合成した化合物のうち低極性物(53mg)を
用いて、実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の低
極性物(27mg)を得た。実施例６−５で合成した化合物の
うち高極性物(48mg)を用いて、実施例１−７と同様の操
作で、標掲化合物の高極性物(25mg)を得た。
メチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例６−５で合成した化合物のうち低極性物(53mg)を
用いて、実施例１−７と同様の操作で、標掲化合物の低
極性物(27mg)を得た。実施例６−５で合成した化合物の
うち高極性物(48mg)を用いて、実施例１−７と同様の操
作で、標掲化合物の高極性物(25mg)を得た。
【０２３８】低極性物1 H-NMR(CDCl3) δ 0.88-0.96(m,6H),3.65(s,3H),3.82-
4.00(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.60-4.
70(m,1H),5.38(dd,J=57,9Hz,1H),5.56-5.64(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-184.8ppm(dm,J=57Hz),-18
6.8ppm(dm,J=57Hz).
4.00(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.60-4.
70(m,1H),5.38(dd,J=57,9Hz,1H),5.56-5.64(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-184.8ppm(dm,J=57Hz),-18
6.8ppm(dm,J=57Hz).
【０２３９】高極性物1 H-NMR(CDCl3) δ 0.88-0.92(m,6H),3.65(s,3H),3.82-
4.00(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.60-4.
70(m,1H),5.38(dd,J=58,10Hz,1H),5.58-5.62(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-184.2ppm(dm,J=58Hz),-18
4.4ppm(dm,J=58Hz).
4.00(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.60-4.
70(m,1H),5.38(dd,J=58,10Hz,1H),5.58-5.62(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準）-184.2ppm(dm,J=58Hz),-18
4.4ppm(dm,J=58Hz).
【０２４０】＜参考例３２＞ ３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）シクロブタ
ンカルボアルデヒドの合成 １，３−シクロブタンジメタノール(4.11g) を用いて、
参考例１８と同様の操作で、標掲化合物(3.61g) を得
た。
ンカルボアルデヒドの合成 １，３−シクロブタンジメタノール(4.11g) を用いて、
参考例１８と同様の操作で、標掲化合物(3.61g) を得
た。
【０２４１】1H-NMR(CDCl3）δ 0.07-0.13(m,6H),0.96
(s,9H),1.98-2.60(m,5H),2.98-3.15(m,1H),3.51(d,J=5.
4Hz,0.5H),3.61(d,J=5.4Hz,0.5H),9.67(d,J=3.2Hz,0.5
H),9.79(d,J=3.2Hz,0.5H).
(s,9H),1.98-2.60(m,5H),2.98-3.15(m,1H),3.51(d,J=5.
4Hz,0.5H),3.61(d,J=5.4Hz,0.5H),9.67(d,J=3.2Hz,0.5
H),9.79(d,J=3.2Hz,0.5H).
【０２４２】＜参考例３３＞ ３−（２，２−ジブロモビニル）シクロブタンメタノー
ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例３２で合成した化合物(3.61g) を用いて、参考例
１９と同様の操作で、標掲化合物(5.35g) を得た。
ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 参考例３２で合成した化合物(3.61g) を用いて、参考例
１９と同様の操作で、標掲化合物(5.35g) を得た。
【０２４３】1H-NMR(CDCl3）δ 0.04(s,3H),0.06(s,3
H),0.90(s,9H),1.80-2.50(m,5H),2.90-3.20(m,1H),3.50
(d,J=5.1Hz,0.5H),3.62(d,J=5.1Hz,0.5H),6.44(d,J=8.4
Hz,0.5H).
H),0.90(s,9H),1.80-2.50(m,5H),2.90-3.20(m,1H),3.50
(d,J=5.1Hz,0.5H),3.62(d,J=5.1Hz,0.5H),6.44(d,J=8.4
Hz,0.5H).
【０２４４】＜参考例３４＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロブタンメタノール ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの合成 参考例３３で合成した化合物(5.35g) を用いて、参考例
２０と同様の操作で、標掲化合物(3.82g) を得た。
ル）シクロブタンメタノール ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの合成 参考例３３で合成した化合物(5.35g) を用いて、参考例
２０と同様の操作で、標掲化合物(3.82g) を得た。
【０２４５】1H-NMR(CDCl3）δ 0.04(s,3H),0.07(s,3
H),0.90(s,9H),1.42-2.60(m,11H),2.80-3.10(m,1H),3.4
8-3.60(m,3H),3.78-3.94(m,1H),4.15-4.38(m,2H),4.78-
3.84(m,1H).
H),0.90(s,9H),1.42-2.60(m,11H),2.80-3.10(m,1H),3.4
8-3.60(m,3H),3.78-3.94(m,1H),4.15-4.38(m,2H),4.78-
3.84(m,1H).
【０２４６】＜参考例３５＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロブタンメタノールの合成 参考例３４で合成した化合物(3.82g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(2.07g) を得た。
ル）シクロブタンメタノールの合成 参考例３４で合成した化合物(3.82g) を用いて、参考例
２１と同様の操作で、標掲化合物(2.07g) を得た。
【０２４７】1H-NMR(CDCl3）δ 1.40-2.65(m,11H),2.85
-3.18(m,1H),3.50-3.70(m,3H),3.78-3.90(m,1H),4.15-
4.38(m,2H),4.75-5.05(m,1H).
-3.18(m,1H),3.50-3.70(m,3H),3.78-3.90(m,1H),4.15-
4.38(m,2H),4.75-5.05(m,1H).
【０２４８】＜参考例３６＞ ３−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニ
ル）シクロブタンカルボアルデヒドの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を用いて、参考例
２２と同様の操作で、標掲化合物(1.96g) を得た。
ル）シクロブタンカルボアルデヒドの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を用いて、参考例
２２と同様の操作で、標掲化合物(1.96g) を得た。
【０２４９】1H-NMR(CDCl3）δ 1.40-1.90(m,6H),2.18-
2.55(m,4H),2.95-3.18(m,2H),3.46-3.60(m,1H),3.73-3.
90(m,1H),4.12-4.36(m,2H),4.76(m,1H),9.65(d,2.2Hz,
0.5H),9.77(d,2.2Hz,0.5H).
2.55(m,4H),2.95-3.18(m,2H),3.46-3.60(m,1H),3.73-3.
90(m,1H),4.12-4.36(m,2H),4.76(m,1H),9.65(d,2.2Hz,
0.5H),9.77(d,2.2Hz,0.5H).
【０２５０】＜参考例３７＞ ３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）シクロブタン
カルボン酸メチルの合成参考例３６で合成した化合物
(1.96g) を用いて、参考例２３と同様の操作で標掲化合
物(1.24g) を得た。
カルボン酸メチルの合成参考例３６で合成した化合物
(1.96g) を用いて、参考例２３と同様の操作で標掲化合
物(1.24g) を得た。
【０２５１】1H-NMR(CDCl3）δ 2.25-2.26(m,4H),2.90-
3.10(m,1H),3.12-3.28(m,1H),3.68(s,1.5H),3.70(s,1.5
H),4.27(m,1H).
3.10(m,1H),3.12-3.28(m,1H),3.68(s,1.5H),3.70(s,1.5
H),4.27(m,1H).
【０２５２】＜参考例３８＞ ３−（３−オキソ−１−プロピニル）シクロブタンカル
ボン酸メチルの合成 参考例３７で合成した化合物(1.24g) を用いて、参考例
２４と同様の操作で、標掲化合物(803mg) を得た。
ボン酸メチルの合成 参考例３７で合成した化合物(1.24g) を用いて、参考例
２４と同様の操作で、標掲化合物(803mg) を得た。
【０２５３】1H-NMR(CDCl3）δ 2.36-2.53(m,2H),2.60-
2.75(m,2H),3.20-3.45(m,2H),3.70(s,3H),9.21(s,1H).
2.75(m,2H),3.20-3.45(m,2H),3.70(s,3H),9.21(s,1H).
【０２５４】［実施例７］２，４−メチレン−７α−フ
ルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 のメチルエステ
ルとナトリウム塩
ルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 のメチルエステ
ルとナトリウム塩
【０２５５】＜実施例７−１＞ ２，４−メチレン−５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ
−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 参考例３８で合成した化合物(803mg) を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.60g) を得た。
−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 参考例３８で合成した化合物(803mg) を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.60g) を得た。
【０２５６】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,12H),0.80-0.9
5(m,24H),3.66(m,3H),5.50-5.70(m,2H).
5(m,24H),3.66(m,3H),5.50-5.70(m,2H).
【０２５７】＜実施例７−２＞ ２，４−メチレン−５，６−デヒドロ−７−トリメチル
シロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例７−１で合成した化合物(1.60g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.54g) を得た。
シロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエス
テル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル
９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例７−１で合成した化合物(1.60g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.54g) を得た。
【０２５８】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.2(m,12H),0.45-1.0
0(m,48H),3.73(m,3H),3.82-3.95(m,1H),4.10-4.25(m,2
H),4.55-4.80(m,2H),5.40-5.70(m,2H).
0(m,48H),3.73(m,3H),3.82-3.95(m,1H),4.10-4.25(m,2
H),4.55-4.80(m,2H),5.40-5.70(m,2H).
【０２５９】＜実施例７−３＞ ２，４−メチレン−５，６−デヒドロ−７β−フルオロ
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−トリ
エチルシリルエーテルの合成 実施例７−２で合成した化合物(1.54g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.17g) を得た。
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリル９−トリ
エチルシリルエーテルの合成 実施例７−２で合成した化合物(1.54g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.17g) を得た。
【０２６０】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.20(m,12H),0.50-1.
0(m,33H),3.73(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.85-3.95(m,1
H),4.10-4.20(m,1H),4.21-4.35(m,1H),5.35(dm,J=46.6H
z,1H),5.50(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -170.1ppm(m).
0(m,33H),3.73(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.85-3.95(m,1
H),4.10-4.20(m,1H),4.21-4.35(m,1H),5.35(dm,J=46.6H
z,1H),5.50(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -170.1ppm(m).
【０２６１】＜実施例７−４＞ ２，４−メチレン−５，６−デヒドロ−７β−フルオロ
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例７−３で合成した化合物(1.17g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(717mg) を得た。
−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテル
の合成 実施例７−３で合成した化合物(1.17g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(717mg) を得た。
【０２６２】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.15(m,12H),0.75-0.
95(m,24H),3.71(s,1.5H),3.73(s,1.5H),4.08-4.20(m,2
H),4.30-4.41(m,1H),5.40-5.50(m,2H),5.47(dm,J=46.6H
z,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.2ppm(m).
95(m,24H),3.71(s,1.5H),3.73(s,1.5H),4.08-4.20(m,2
H),4.30-4.41(m,1H),5.40-5.50(m,2H),5.47(dm,J=46.6H
z,1H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.2ppm(m).
【０２６３】＜実施例７−５＞ ２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−
ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例７−４で合成した化合物(717mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(251mg) を得た。
チルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−
ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例７−４で合成した化合物(717mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(251mg) を得た。
【０２６４】1H-NMR(CDCl3) δ 0-0.10(m,12H),0.75-0.
95(m,24H),3.66(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.75-3.90(m,1
H),4.10-4.20(m,1H),4.48-4.80(m,2H),5.30(dm,J=56.5H
z,1H).19F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.8ppm(dd,J=5
6.5,7.5Hz),-184.2ppm(dd,J=56.5,7.5Hz).
95(m,24H),3.66(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.75-3.90(m,1
H),4.10-4.20(m,1H),4.48-4.80(m,2H),5.30(dm,J=56.5H
z,1H).19F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.8ppm(dd,J=5
6.5,7.5Hz),-184.2ppm(dd,J=56.5,7.5Hz).
【０２６５】＜実施例７−６＞ ２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例７−５で合成した化合物(251mg) を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(132mg) を得た。
さらに、得られた化合物(132mg) について高速液体クロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン：エタノール＝96:
4）を用いて、２種の異性体の分離を行い、低極性物(55
mg)と高極性物(67mg)を得た。
チルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例７−５で合成した化合物(251mg) を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(132mg) を得た。
さらに、得られた化合物(132mg) について高速液体クロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン：エタノール＝96:
4）を用いて、２種の異性体の分離を行い、低極性物(55
mg)と高極性物(67mg)を得た。
【０２６６】低極性物1 H-NMR((CD3)2CO)δ 0.80-0.90(m,6H),3.55-3.60(m,1
H),3.60(s,3H),3.80-3.95(m,1H),4.05-4.15(m,2H),4.55
-4.68(m,2H),5.41(dd,J=60,8.3Hz,1H),5.50-5.71(m,2
H).19 F-NMR((CD3)2CO, CCl3F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.1Hz).
H),3.60(s,3H),3.80-3.95(m,1H),4.05-4.15(m,2H),4.55
-4.68(m,2H),5.41(dd,J=60,8.3Hz,1H),5.50-5.71(m,2
H).19 F-NMR((CD3)2CO, CCl3F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.1Hz).
【０２６７】高極性物1 H-NMR((CD3)2CO)δ 0.80-0.90(m,6H),3.50-3.60(m,2
H),3.65(s,3H),3.80-3.98(m,1H),4.03-4.15(m,2H),4.58
-4.66(m,1H),4.70-4.80(m,1H),5.44(dd,J=60,8.3Hz,1
H),5.50-5.70(m,2H).19 F-NMR((CD3)2CO, CCl3F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.3Hz).
H),3.65(s,3H),3.80-3.98(m,1H),4.03-4.15(m,2H),4.58
-4.66(m,1H),4.70-4.80(m,1H),5.44(dd,J=60,8.3Hz,1
H),5.50-5.70(m,2H).19 F-NMR((CD3)2CO, CCl3F 基準） -184.8ppm(dd,J=60,
8.3Hz).
【０２６８】＜実施例７−７＞ ２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例７−６で合成した化合物のうち低極性物(158mg)
をエタノール(9.1ml)に溶解し、氷冷下、０．１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（3.94ml）を加え、室温で１５時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち残渣を水(0.45m
l)に溶解し、撹拌下アセトニトリル(13.8ml)を加えた。
析出した白色固体を濾別、乾燥し標掲化合物の低極性物
(128mg) を得た。
チルＰＧＩ2 ナトリウム塩の合成 実施例７−６で合成した化合物のうち低極性物(158mg)
をエタノール(9.1ml)に溶解し、氷冷下、０．１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（3.94ml）を加え、室温で１５時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち残渣を水(0.45m
l)に溶解し、撹拌下アセトニトリル(13.8ml)を加えた。
析出した白色固体を濾別、乾燥し標掲化合物の低極性物
(128mg) を得た。
【０２６９】実施例７−６で合成した化合物のうち高極
性物(188mg) を用いて、同様の操作で、標掲化合物の高
極性物(156mg) を得た。
性物(188mg) を用いて、同様の操作で、標掲化合物の高
極性物(156mg) を得た。
【０２７０】低極性物1 H-NMR(CD3OD) δ 0.94-1.05(m,6H),1.18-1.85(m,10H),
2.03-2.19(m,2H),2.33-3.20(m,7H),3.86-4.00(m,1H),4.
14-4.25(m,1H),4.60-4.75(m,2H),5.45(dd,J=60,8.4Hz,1
H),5.55-5.78(m,2H).19 F-NMR(CD3OD, CCl3F基準） -186.2ppm(d,J=60Hz).
2.03-2.19(m,2H),2.33-3.20(m,7H),3.86-4.00(m,1H),4.
14-4.25(m,1H),4.60-4.75(m,2H),5.45(dd,J=60,8.4Hz,1
H),5.55-5.78(m,2H).19 F-NMR(CD3OD, CCl3F基準） -186.2ppm(d,J=60Hz).
【０２７１】高極性物1 H-NMR(CD3OD）δ 0.95-1.05(m,6H),1.18-1.82(m,10H),
2.00-2.20(m,2H),2.50-2.78(m,5H),3.00-3.20(m,1H),3.
30-3.40(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.63
-4.72(m,1H),4.86-4.94(m,1H),5.46(dd,J=60,8.4Hz,1
H),5.57-5.80(m,2H).19 F-NMR(CD3OD, CCl3F基準） -186.0ppm(d,J=60Hz).
2.00-2.20(m,2H),2.50-2.78(m,5H),3.00-3.20(m,1H),3.
30-3.40(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.63
-4.72(m,1H),4.86-4.94(m,1H),5.46(dd,J=60,8.4Hz,1
H),5.57-5.80(m,2H).19 F-NMR(CD3OD, CCl3F基準） -186.0ppm(d,J=60Hz).
【０２７２】＜参考例３９＞ ３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）シクロブチル
酢酸メチルの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を塩化メチレン(3
0ml)に溶解し０℃でトリエチルアミン(1.67ml)、メタン
スルホニルクロリド(0.79ml)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を
加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(50ml)、水(10ml)に溶解し、シアン化
カリウム(0.78g) を加え８０℃で７時間撹拌した。反応
液に水(100ml) を加え、エーテル(20ml ×2)で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。
酢酸メチルの合成 参考例３５で合成した化合物(2.07g) を塩化メチレン(3
0ml)に溶解し０℃でトリエチルアミン(1.67ml)、メタン
スルホニルクロリド(0.79ml)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を
加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(50ml)、水(10ml)に溶解し、シアン化
カリウム(0.78g) を加え８０℃で７時間撹拌した。反応
液に水(100ml) を加え、エーテル(20ml ×2)で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。
【０２７３】得られた残渣を水(25ml)、エタノ−ル(25m
l)に溶解し水酸化カリウム(807mg)を加え、８０℃で１
５時間撹拌した。濃硫酸を加えｐＨ２に調整した後、食
塩を飽和させ塩化メチレン(30ml ×2)で抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をベンゼン(10ml)に溶解しメタノール(2ml) 、濃硫酸
（１滴）を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(1.33g) を
得た。
l)に溶解し水酸化カリウム(807mg)を加え、８０℃で１
５時間撹拌した。濃硫酸を加えｐＨ２に調整した後、食
塩を飽和させ塩化メチレン(30ml ×2)で抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をベンゼン(10ml)に溶解しメタノール(2ml) 、濃硫酸
（１滴）を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマト精製し、標掲化合物(1.33g) を
得た。
【０２７４】1H-NMR(CDCl3）δ 1.70-1.90(m,1H),1.95-
2.10(m,1H),2.18-2.35(m,1H),2.35-2.60(m,3H),2.75-3.
14(m,2H),3.65(s,1.5H),3.66(s,1.5H),4.23-4.30(m,2
H).
2.10(m,1H),2.18-2.35(m,1H),2.35-2.60(m,3H),2.75-3.
14(m,2H),3.65(s,1.5H),3.66(s,1.5H),4.23-4.30(m,2
H).
【０２７５】＜参考例４０＞ ３−（３−オキソ−１−プロピニル）シクロブチル酢酸
メチルの合成参考例３９で合成した化合物(1.33g) を用
いて、参考例２４と同様の操作で、標掲化合物(1.26g)
を得た。
メチルの合成参考例３９で合成した化合物(1.33g) を用
いて、参考例２４と同様の操作で、標掲化合物(1.26g)
を得た。
【０２７６】1H-NMR(CDCl3）δ 1.88-2.00(m,1H),2.05-
2.20(m,1H),2.35-2.75(m,4.5H),2.85-3.28(m,1.5H),3.6
6(s,3H),9.20(d,J=7.3Hz,1H).
2.20(m,1H),2.35-2.75(m,4.5H),2.85-3.28(m,1.5H),3.6
6(s,3H),9.20(d,J=7.3Hz,1H).
【０２７７】［実施例８］１α−ホモ−２，３−メチレ
ン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メ
チルエステル
ン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メ
チルエステル
【０２７８】＜実施例８−１＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−５，６−デヒドロ−７
−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエ
ステル １１，１５−（ｔ−ブチルジメチル）シリルエ
ーテルの合成 参考例４０で合成した化合物(840mg) を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.68g) を得た。
−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＥ2 メチルエ
ステル １１，１５−（ｔ−ブチルジメチル）シリルエ
ーテルの合成 参考例４０で合成した化合物(840mg) を用いて、実施例
１−１と同様の操作で、標掲化合物(1.68g) を得た。
【０２７９】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.15(m,12H),0.75
-0.93(m,24H),3.65(s,3H),4.10-4.20(m,2H),5.50-5.68
(m,2H).
-0.93(m,24H),3.65(s,3H),4.10-4.20(m,2H),5.50-5.68
(m,2H).
【０２８０】＜実施例８−２＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−５，６−デヒドロ−７
−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例８−１で合成した化合物(1.68g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.58g) を得た。
−トリメチルシロキシ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2
αメチルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チル）シリル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例８−１で合成した化合物(1.68g) を用いて、実施
例１−２と同様の操作で、標掲化合物(1.58g) を得た。
【０２８１】1H-NMR(CDCl3）δ -0.1-0.18(m,12H),0.50
-0.68(m,6H),0.72-1.00(m,33H),3.65(s,3H),3.82-4.98
(m,1H),4.07-4.21(m,2H),4.55-4.76(m,2H),5.40-5.68
(m,2H).
-0.68(m,6H),0.72-1.00(m,33H),3.65(s,3H),3.82-4.98
(m,1H),4.07-4.21(m,2H),4.55-4.76(m,2H),5.40-5.68
(m,2H).
【０２８２】＜実施例８−３＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−５，６−デヒドロ−７
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例８−２で合成した化合物(1.58g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.22g) を得た。
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リル ９−トリエチルシリルエーテルの合成 実施例８−２で合成した化合物(1.58g) を用いて、実施
例１−３と同様の操作で、標掲化合物(1.22g) を得た。
【０２８３】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,12H),0.50-0.7
0(m,6H),0.75-0.98(m,33H),3.65(s,3H),4.03-4.18(m,2
H),5.30-5.60(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.4ppm(m).
0(m,6H),0.75-0.98(m,33H),3.65(s,3H),4.03-4.18(m,2
H),5.30-5.60(m,3H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.4ppm(m).
【０２８４】＜実施例８−４＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−５，６−デヒドロ−７
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例８−３で合成した化合物(1.22g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(753mg) を得た。
β−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＦ2 αメチル
エステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シ
リルエーテルの合成 実施例８−３で合成した化合物(1.22g) を用いて、実施
例１−４と同様の操作で、標掲化合物(753mg) を得た。
【０２８５】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.1(m,12H),0.75-0.9
3(m,24H),3.65(s,3H),4.03-4.18(m,2H),5.30-5.57(m,3
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.1ppm(m).
3(m,24H),3.65(s,3H),4.03-4.18(m,2H),5.30-5.57(m,3
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -168.1ppm(m).
【０２８６】＜実施例８−５＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−７α−フルオロ−１
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例８−４で合成した化合物(753mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(241mg) を得た。
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル １１，１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチル）シリルエーテルの合成 実施例８−４で合成した化合物(753mg) を用いて、実施
例１−５、続いて実施例１−６と同様の操作で、標掲化
合物(241mg) を得た。
【０２８７】1H-NMR(CDCl3）δ 0-0.15(m,12H),0.70-0.
95(m,24H),3.62(s,3H),3.70-3.86(m,1H),4.12(m,1H),4.
50-4.80(m,2H),5.27(dm,J=56.7Hz,1H),5.48-5.54(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.9ppm(m).
95(m,24H),3.62(s,3H),3.70-3.86(m,1H),4.12(m,1H),4.
50-4.80(m,2H),5.27(dm,J=56.7Hz,1H),5.48-5.54(m,2
H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -182.9ppm(m).
【０２８８】＜実施例８−６＞ １α−ホモ−２，３−メチレン−７α−フルオロ−１
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例８−５で合成した化合物(241mg) を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(144mg) を得た。
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルの合成 実施例８−５で合成した化合物(241mg) を用いて、実施
例１−７と同様の操作で、標掲化合物(144mg) を得た。
【０２８９】1H-NMR(CDCl3）δ 0.85-1.00(m,6H),3.65
(s,1.5H),3.66(s,1.5H),3.85-4.02(m,1H),4.10-4.20(m,
2H),4.60-4.90(m,2H),5.26(dd,J=60,8.4Hz,0.5H),5.54-
5.76(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.7ppm(dd,J=60,8.1H
z),-184.1ppm(dd,J=60,8.1Hz).
(s,1.5H),3.66(s,1.5H),3.85-4.02(m,1H),4.10-4.20(m,
2H),4.60-4.90(m,2H),5.26(dd,J=60,8.4Hz,0.5H),5.54-
5.76(m,2H).19 F-NMR(CDCl3, CCl3F基準） -183.7ppm(dd,J=60,8.1H
z),-184.1ppm(dd,J=60,8.1Hz).
【０２９０】＜製剤例１＞ 胃溶カプセル （１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フルオ
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル５０
ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これをマンニトー
ル１８．５ｇに混合し、３０メッシュのふるいを通して
３０℃で９０分間乾燥させた後、再び３０メッシュのふ
るいを通した。
ロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステル５０
ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これをマンニトー
ル１８．５ｇに混合し、３０メッシュのふるいを通して
３０℃で９０分間乾燥させた後、再び３０メッシュのふ
るいを通した。
【０２９１】その粉末にエアロシル（ミクロファインシ
リカ）２００ｍｇを加えてＮｏ．３ハードゼラチンカプ
セル１００個に充填して、１カプセルあたり０．５ｍｇ
の（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フル
オロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルを
含む胃溶カプセルを得た。
リカ）２００ｍｇを加えてＮｏ．３ハードゼラチンカプ
セル１００個に充填して、１カプセルあたり０．５ｍｇ
の（１Ｓ* ，３Ｓ* ）−２，４−エチレン−７α−フル
オロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチルエステルを
含む胃溶カプセルを得た。
【０２９２】＜製剤例２＞ 注射剤 ２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステル０．５ｍｇをエタノール５
ｍｌに溶解し、バクテリア保留フィルターを通して殺菌
し、１ｍｌ容量アンプルあたり０．１ｍｌずつ入れるこ
とにより、アンプルあたり１０μｇの２，４−メチレン
−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチ
ルエステルが含まれるようにしアンプルを封管した。ア
ンプルの内容物は適当な溶剤、例えばｐＨ８．６のトリ
ス塩酸緩衝液で１ｍｌに希釈して注射剤として用いる。
チルＰＧＩ2 メチルエステル０．５ｍｇをエタノール５
ｍｌに溶解し、バクテリア保留フィルターを通して殺菌
し、１ｍｌ容量アンプルあたり０．１ｍｌずつ入れるこ
とにより、アンプルあたり１０μｇの２，４−メチレン
−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 メチ
ルエステルが含まれるようにしアンプルを封管した。ア
ンプルの内容物は適当な溶剤、例えばｐＨ８．６のトリ
ス塩酸緩衝液で１ｍｌに希釈して注射剤として用いる。
【０２９３】＜製剤例３＞ 注射用凍結乾燥剤 ２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメ
チルＰＧＩ2 メチルエステル５０ｍｇとα−シクロデキ
ストリン１．６ｇおよび蒸留水１０ｍｌの溶液に、クエ
ン酸１０ｍｇ、 ラクトース５０ｇと蒸留水８００ｍｌを
加えて溶解し、蒸留水で全量を１リットルとする。以
下、常法に従い無菌濾過した後、１ｍｌずつアンプルに
充填し、凍結乾燥して熔閉、注射用凍結乾燥製剤を得
た。
チルＰＧＩ2 メチルエステル５０ｍｇとα−シクロデキ
ストリン１．６ｇおよび蒸留水１０ｍｌの溶液に、クエ
ン酸１０ｍｇ、 ラクトース５０ｇと蒸留水８００ｍｌを
加えて溶解し、蒸留水で全量を１リットルとする。以
下、常法に従い無菌濾過した後、１ｍｌずつアンプルに
充填し、凍結乾燥して熔閉、注射用凍結乾燥製剤を得
た。
【０２９４】
【発明の効果】本発明の新規なＰＧＩ2 誘導体は、強い
血小板凝集抑制作用および抗狭心作用を有する毒性の弱
い化合物であり、血栓症、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化
等の予防および治療に有効である。
血小板凝集抑制作用および抗狭心作用を有する毒性の弱
い化合物であり、血栓症、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化
等の予防および治療に有効である。
【図１】本発明化合物［Ｉ' ］の合成フローシート（そ
の１）
の１）
【図２】本発明化合物［Ｉ' ］の合成フローシート（そ
の２）
の２）
【図３】本発明化合物の出発物質［II］の合成フローシ
ート（その１）
ート（その１）
【図４】本発明化合物の出発物質［II］の合成フローシ
ート（その２）
ート（その２）
【図５】アルデヒド類［III ］の合成フローシート（そ
の１）
の１）
【図６】アルデヒド類［III ］の合成フローシート（そ
の２）
の２）
【図７】アルデヒド類［III ］の合成フローシート（そ
の３）
の３）
【図８】アルデヒド類［III ］の合成フローシート（そ
の４）
の４）
【図９】アルデヒド類［III ］の合成フローシート（そ
の５）
の５）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 細木 和 大阪府豊中市上野西１丁目５番20号 審査官 内藤 伸一 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/935 A61D 31/5575 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に対
応する炭素原子にハロゲン原子が結合し、かつα鎖にシ
クロアルキレン基が挿入された構造を有するプロスタグ
ランジンＩ2 類、そのエステル、およびその塩、から選
ばれるプロスタグランジンＩ2 誘導体。 - 【請求項２】天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に対
応する炭素原子にフッ素原子が結合し、かつ天然型プロ
スタグランジンＩ2 の２位〜４位のトリメチレン基に対
応するα鎖の２価の炭化水素基部分が、炭素数３〜８の
シクロアルキレン基、および該シクロアルキレン基の少
なくとも一方の結合手にメチレン基もしくはジメチレン
基が結合した２価の炭化水素基、から選ばれる基であ
る、請求項１に記載のプロスタグランジンＩ2誘導体。 - 【請求項３】下記式［Ｉ］で表されるプロスタグランジ
ンＩ2 誘導体。 【化１】 ただし、 Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、または置換もしくは
非置換の５〜６員環のシクロアルキル基、 Ｒ2 ：水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または
陽イオン、 Ｒ3 、Ｒ4 ：同一もしくは異なり、水素原子または保護
基、 Ｘ1 、Ｘ2 ：一方が水素原子、他方がフッ素原子または
塩素原子、 ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それぞれ０〜６の整数を表し、かつ、
０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６。 - 【請求項４】２，３−メチレン−７α−フルオロ−１
７，２０−ジメチルＰＧＩ2 、４−ホモ−２，３−メチ
レン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ
2 、２，４−エチレン−７α−フルオロ−１７，２０−
ジメチルＰＧＩ2 、２，４−エチレン−３α−ホモ−７
α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 、２，４
−プロピレン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチル
ＰＧＩ2 、２，４−メチレン−７α−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2 、１α−ホモ−２，３−メチレ
ン−７α−フルオロ−１７，２０−ジメチルＰＧＩ2 、
これらＰＧＩ2 の低級アルキルエステル、および、これ
らＰＧＩ2 のナトリウム塩もしくはカリウム塩、から選
ばれるプロスタグランジンＩ2 誘導体。 - 【請求項５】請求項１、２、３、または４に記載のプロ
スタグランジンＩ2 誘導体を有効成分とする血小板凝集
抑制剤。 - 【請求項６】請求項１、２、３、または４に記載のプロ
スタグランジンＩ 2 誘導体を有効成分とする抗狭心症
剤。 - 【請求項７】下記式［VIII］で表されるアルデヒド類。
ただし、 Ｒ21：炭素数１〜１０のアルキル基、 ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それぞれ０〜６の整数を表し、かつ、
０≦ｋ＋ｎ≦４、１≦ｌ＋ｍ≦６。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25455791A JP3195002B2 (ja) | 1990-09-07 | 1991-09-06 | 新規なプロスタグランジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23575890 | 1990-09-07 | ||
| JP2-235758 | 1990-09-07 | ||
| JP25455791A JP3195002B2 (ja) | 1990-09-07 | 1991-09-06 | 新規なプロスタグランジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH059184A JPH059184A (ja) | 1993-01-19 |
| JP3195002B2 true JP3195002B2 (ja) | 2001-08-06 |
Family
ID=26532311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25455791A Expired - Fee Related JP3195002B2 (ja) | 1990-09-07 | 1991-09-06 | 新規なプロスタグランジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3195002B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69531110T2 (de) * | 1994-02-17 | 2004-05-19 | Asahi Glass Co., Ltd. | Difluoroprostacycline, Zwischenprodukte zu deren Herstellung und Herstellungsverfahren |
| CN102528244B (zh) * | 2012-02-14 | 2013-09-18 | 中国海洋石油总公司 | 双金属复合海管的半自动钨极氩弧焊接工艺方法 |
-
1991
- 1991-09-06 JP JP25455791A patent/JP3195002B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH059184A (ja) | 1993-01-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |