JP3197602B2

JP3197602B2 - チアゾール類縁化合物及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JP3197602B2
Application number: JP06903192A
Authority: JP
Inventors: 勝斉田; 寿孝井上; 義洋田上; 孝一別府; 雄治下園; 瑞恵迎; 重雄太田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-02-17
Filing date: 1992-02-17
Publication date: 2001-08-13
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: JPH05222015A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なチアゾール類縁
化合物に関する。さらにチロシナーゼ活性阻害剤並びに
美白化粧料としての皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚に対する美白作用を示す物質並びに
それらを配合処方した皮膚外用剤についての関心は極め
て高く、従来よりコウジ酸（特公昭６１−１０４４７号
公報）、コウジ酸誘導体（特開昭５６−７７１０号公
報）、あるいは過酸化水素、アスコルビン酸、グルタチ
オン、コロイド硫黄等が有効成分として知られ、各々美
白効果を目的とした皮膚外用剤として繁用されている。
しかしながら本発明にて提供するチアゾール類縁化合物
についての美白作用については何ら研究されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】人体皮膚に存在するメ
ラニンは、本来紫外線の悪影響から身体を保護する重要
な役目を担っているとともに、医学的にも美容的にも大
変重要な因子である。学説上、メラニンの生合成は皮膚
組織中の色素細胞内でチロシナーゼの作用によって、タ
イロシンがドーパに、次いでドーパキノンに変化し、
５，６−ジハイドロオキシインドール等を経て行われる
ものとされている。このような過程で生合成されるメラ
ニンの量が過剰であると色黒とされ、また、その不均一
な分布は、シミまたはソバカスとされ、いずれも美容上
の欠陥であると言われている。そこで、本発明はメラニ
ンの生合成に大きな影響を及ぼすチロシナーゼに対する
阻害物質の合成、すなわちチアゾール類縁化合物の合成
並びにこれらの化合物を有効成分とした美白化粧料とし
ての皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、ｎは１〜５の整数を意味する。）
で示される新規なチアゾール類縁化合物及びそれらを含
有する美白化粧料としての皮膚外用剤に関する。

【０００７】本発明のチアゾール類縁化合物は医薬品、
医薬部外品又は化粧品等に有効成分として利用され、こ
れらの製剤処方としては周知又は公知の方法に準じて適
宜行うことができる。本発明の皮膚外用剤としては、上
記有効成分の他に通常医薬品、医薬部外品又は化粧品等
に用いられる原料、例えば界面活性剤、油分、アルコー
ル類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート
剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、ビ
タミン類、アミノ酸類、水など配合可能である。

【０００８】具体的には、界面活性剤としては、親油型
グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモ
ノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、ソ
ルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノス
テアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
チレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、
ポリオキシエチレン化ミツロウ、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナト
リウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタ
ノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナト
リウム、Ｎ−アシルグルタミン類ナトリウム等のアニオ
ン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモ
ニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカ
チオン界面活性剤、塩酸アルキルアミノエチルグリシン
液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することがで
きる。

【０００９】油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カ
カオ脂、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシ
ード油、アボガド油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油
等の動物油脂類、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナ
ウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィ
ン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレ
シンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化
水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び
合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘ
キシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルア
ルコール等の天然及び合成高級アルコール類、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリス
チン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシ
ル、コレステロールオレート等のエステル類を例示する
ことができる。

【００１０】保湿剤としては、グリセリン、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトー
ル、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロ
ピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、乳
酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮ
ＭＦ成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、ムコ多糖類、コ
ンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質を例示すること
ができる。

【００１１】増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、
キサンタンガム、硅酸アルミニウム、マルメロ種子抽出
物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セ
ルロース等の半合成高分子物質、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質等を例
示することができる。防腐剤としては、安息香酸塩、サ
リチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキ
シ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’
−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリ
クロロカルバニリド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチ
オール、レゾルシン、エタノール等を例示することがで
きる。

【００１２】酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシ
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロ
ピル、アスコルビン酸等を、キレート剤としては、エデ
ト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリ
ン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グル
コン酸等を、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、
トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ
例示することができる。

【００１３】紫外線吸収・散乱剤については、２−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチ
ルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキ
シサイナメート、酸化チタン、カオリン、タルク等を例
示することができる。ビタミン類としては、ビタミン
Ａ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミン
Ｅ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミンＰ、ビタミン
Ｕ、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、α−
リポ酸、オロット酸及びその誘導体を例示することがで
きる。

【００１４】アミノ酸類としては、グリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、
シスチン、システイン、メチオニン、ブロリン、ヒドロ
キシブロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギ
ニン、ヒスチジン、リジン及びその誘導体等を例示する
ことができる。尚、任意成分は、これらに限定されるも
のではない。上記有効成分と任意成分を適当に配合する
ことにより、化粧水、クリーム、ローション、スキンミ
ルク、乳剤、パック剤、軟膏、ゲル、ゲルクリーム、パ
ップ、スチック、スプレー、パウダー又は石鹸等種々の
製品形態として用いることができる。

【００１５】次に本発明に係る化合物の製造法について
述べる。本発明化合物は下記の方法に準じて製造するこ
とができるが、これらの製造法は一例に過ぎず、当然他
のしかるべき類似方法によっても製造し得るものであ
る。製造法１

【００１６】

【化３】（式中、ｎは前記と同じ意味を、Ｒ_１はメルカプト基の
保護基を意味する。）

【００１７】前記製造法１について具体的に説明する
と、一般式（II）の２−アミノチアゾールと一般式（II
I）（式中、Ｒ_１はベンゾイル基又はベンジル基等のメ
ルカプト基の保護基を意味する。）で示されるＳ−保護
カルボン酸誘導体を不活性溶媒（例えば、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド等）中、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン等のカップリング試薬
と−５０〜５０℃（好ましくは−２０〜１０℃）にて１
〜２４時間反応させることにより一般式（IV）で示され
るＮ−アルカノイルアミノチアゾール誘導体を得る。こ
れをジスルフィド結合の生成をなるべく抑えて、公知の
方法に準じて脱保護反応を行う。

【００１８】すなわち、ナトリウムメチラート等を用い
て脱ベンゾイル化することにより、あるいはパラジウム
カーボン等の存在下、接触還元することにより一般式
（Ｉ−ａ）で示される目的化合物を得ることができる。

【００１９】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をより具体的に
説明するが、勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定
されるものではない。実施例１３−ベンゾイルチオプロピオン酸６．３ｇを含むジクロ
ルメタン１００ml溶液に、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド６．２ｇを含むジクロルメタン２０ml溶液を
添加する。次いで２−アミノチアゾール３ｇを含むジク
ロルメタン３０ml溶液を添加し、２時間攪拌する。その
後、懸濁物を濾過し、濾液を濃縮した後カラムクロマト
グラフに付することによって、無色針状晶の２−〔（β
−ベンゾイルチオプロピオニル）アミノ〕チアゾール
６．８ｇを得た。融点 164〜165 ℃ 元素分析値Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２ 292.37 理論値 C:53.41 H:4.14 N:9.58 計算値 C:53.40 H:4.31 N:9.41 次に、２−〔（β−ベンゾイルチオプロピオニル）アミ
ノ〕チアゾール６．７ｇと当量のナトリウムメチラート
をメタノール２００mlに添加した後、窒素雰囲気下、室
温で２時間攪拌を行う。次いで希塩酸を加えた後、ジク
ロルメタンで抽出を行う。更に、飽和食塩水で水洗い
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、溶液を濃縮乾固し、ジ
オキサンより再結晶することにより無色の２−（β−メ
ルカプトプロピオニル）アミノチアゾール２．８ｇを得
た。融点 177〜180 ℃ 元素分析値Ｃ_６Ｈ_８Ｎ_２ＯＳ_２ 188.26 理論値 C:38.28 H:4.28 N:14.88 計算値 C:38.40 H:4.51 N:15.01

【００２０】次に、本発明化合物の試験方法及び試験デ
ータを示す。試験例１チロシナーゼに対する酵素阻害作用マッシュルーム由来のチロシナーゼを酵素源として、本
発明化合物の酵素阻害作用を検討した。すなわち、１０
ｍＭのドーパに被験化合物及び酵素を添加し、３７℃で
インキュベーションした。反応停止後、生成された赤紫
色の反応溶液を４９０ｎｍにて吸光度測定した。結果は
被験化合物無添加群からの抑制率を示す。

【００２１】試験例１−Ａコウジ酸 0.1mM（濃度） 59.8％実施例１の化合物 0.1mM（濃度） 100 ％

【００２２】試験例２Ｂ−１６細胞におけるメラニン量への影響マウスＢ−１６メラノーマ細胞を１０％ＦＢＳ及び９０
μｇ／mlのテオフィリンを含むダルベッコ変法イーグル
培地に２日間培養後、被験化合物を４日間添加した。最
終添加の翌日に及川らの方法によりメラニンを抽出し、
吸光度計を用い４００ｎｍにてメラニン量を測定した。
結果は被験化合物無添加群を対照群として細胞１０^６個
当たりの抑制率を示す。

【００２３】試験例２−Ａコウジ酸 3.0mM（濃度） 40.0％実施例１の化合物 0.3mM（濃度） 37.1％

【００２４】試験例３安全性マウスでの皮下投与における急性（単回投与）毒性試験
をup and down 法を用いて実施した。すなわち、ｄｄｙ
系雄性マウスの頸部皮下に被験物質を投与後、一般症状
並びに死亡の有無を一週間観察した。実施例１の化合物ＬＤ_５０（ｇ／kg）＞ 1.0

【００２５】次に、本発明化合物を配合処方した各種製
剤の処方例を示すが、勿論、これらにのみ限定されるも
のではない。以下、処方例に示す数値は重量％を示す。処方例１（化粧水）実施例１の化合物（Ｎａ塩） 3.0 カルボキシビニルポリマー 0.5 グリセリン 3.5 エタノール 12.0 香料微量精製水残量

【００２６】処方例２（軟膏）実施例１の化合物 1.0 プロピレングリコール 10.0 白色ワセリン 24.0 セタノール 26.0 ポリオキシエチレン４０モノステアレート 5.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 エデト酸二ナトリウム 0.01 精製水残量

【００２７】処方例３（ローション剤）実施例１の化合物 0.5 １，３−ブチレングリコール 4.0 エタノール 13.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 8.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.1 ウエン酸 0.1 クエン酸ナトリウム 0.3 エデト酸二ナトリウム 0.01 精製水残量

【００２８】処方例４（クリーム剤）実施例１の化合物 0.5 Ｌ−乳酸 2.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール 2.0 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 4.5 ＤＬ−乳酸カリウム 4.5 ベヘニルアルコール 1.0 エイコサンテトラエン酸 2.0 流動パラフィン 1.0 トリオクタン酸グリセリル 10.0 パラオキシ安息香酸エステル 0.2 香料微量精製水残量

【００２９】処方例５（クリーム剤）実施例１の化合物 2.0 ステアリン酸 6.0 ステアリルアルコール 5.0 ステアリン酸ブチルアルコールエステル 7.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 11.0 グリセリン 5.0 水酸化カリウム 0.2 エデト酸二ナトリウム 0.01 香料微量精製水残量

【００３０】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で示される新規な
チアゾール類縁化合物はメラニン生合成に大きな影響を
与えるチロシナーゼ活性を顕著に阻害することが判明
し、美白化粧料としての利用が期待できるものである。
すなわち、本発明で得られたチアゾール類縁化合物を有
効成分とする皮膚外用剤となすことにより、日焼けによ
る皮膚の黒色化、シミ、ソバカスの予防・改善を有する
医薬、医薬部外品又は化粧品としての美白化粧料が提供
される。又、皮膚老化予防効果に優れた皮膚老化予防剤
としての利用も可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 277/60 Ｃ０７Ｄ 277/60 277/74 277/74 277/82 277/82 (72)発明者別府孝一佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (72)発明者下園雄治佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (72)発明者迎瑞恵佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (72)発明者太田重雄佐賀県鳥栖市田代大官町408番地久光製薬株式会社内 (56)参考文献ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ（ＥＬＥＶＥＮＴＨＥＤＩＴＩＯＮ）, 1989，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ（Ｕ．Ｓ．Ａ．），ｐ．70（Ｎｏ. 435），ｐ．79（Ｎｏ．494），ｐ．935 （Ｎｏ．5846) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/20 - 277/82 A61K 7/00 - 7/48 A61K 31/425 - 31/428 A61P 17/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるチアゾール
類縁化合物。【化１】（式中、ｎは１〜５の整数を意味する。）
【請求項２】請求項１記載のチアゾール類縁化合物か
らなるチロシナーゼ活性阻害剤。
【請求項３】請求項１記載のチアゾール類縁化合物を
含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項４】請求項１記載のチアゾール類縁化合物を
含有することを特徴とする美白化粧料。
【請求項５】請求項１記載のチアゾール類縁化合物を
含有することを特徴とする美白用医薬組成物。