JP4340386B2

JP4340386B2 - リンパ球機能抗原−１アンタゴニスト

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Publication number: JP4340386B2
Application number: JP2000508361A
Authority: JP
Inventors: ビルフリート・バウアー; シルバン・コッテン; ディーター・ゲイル; ガブリエレ・バイツ−シュミット; イェルク・カレン; ウルリッヒ・ホンメル
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-08-28
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2018-08-26
Also published as: ATE392894T1; EP1007033B1; DE69839399T2; EP1007033A1; PT1007033E; PE108399A1; DE69839399D1; AU9739198A; AR013445A1; AU737735B2; CO4970739A1; JP2001514221A; WO1999011258A1; ES2306482T3; US6630492B1; NZ502872A

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインの活性結合“サウス・ポール・ポケット”に全体的にまたは部分的に結合する化合物およびＬＦＡ-１アンタゴニストとしてのその使用に関係する。
【０００２】
リンパ球機能付随抗原ＬＦＡ-１はβ２-インテグリンに属し、Ｔ-細胞活性化および管外遊出において重要な役割をなす。内皮細胞および抗原表示細胞上のＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３等のカウンターレセプターとＬＦＡ-１との相互作用はリンパ球内皮細胞性接着および移動に重要な過程であり、その接着および移動は移植後の疾患または疾病、例えば自己免疫疾患、炎症、虚血／再潅流障害および移植拒絶を媒介する。
【０００３】
いわゆる、ＩＦＡ-１のＩ-ドメイン(挿入ドメイン)には約１９０アミノ酸のモジュールを含む(Takada et al., Matrix Biology, 16, 143-151, 1997)。Ｉ-ドメインはＸ線結晶解析で示されたようにへリックスが取り巻く中心βシートを含む共通の構造モチーフに折畳まれている。(A. Qu & D. Leahy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 10277-10281, 1995)。
【０００４】
コンパクチンおよびメビノリン(mevinolin)は菌類代謝産物であり、以下の式で表わされる。
【化５】

【０００５】
これらは、Y. Chapleurにより“Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products”, Springer Verlag, 1993, vol. 2, 829-937で開示されている。
【０００６】
メビノリンおよび殆どの既知類似体、例えばプラバスタチン、メバスタチン(mevastatin)、シンバスタチン等は、例えば３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ(ＨＭＧＣｏＡＲ)阻害剤として有用であることが発見された。
【０００７】
本発明に関し、メビノリンおよびその誘導体はＬＦＡ-１と結合することを、この度、驚くべきことに発見した。すなわち、本発明は、自己免疫疾患、炎症、虚血／再潅流障害および移植片拒絶の処置または防止に使用する化合物であって、好ましくは特異的または実質的に特異的なＬＦＡ-１結合分子、例えば特異的または実質的に特異的な、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相互作用の阻害剤を提供する。これらの化合物は、好ましくはＬＦＡ-１の抗体ではない。
【０００８】
更に好ましくは、メビノリンは、Ｃ末端へリックスα７とβシートの片面との間のＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン(以下“サウス・ポール・ポケット”)と結合することが判明した。メビノリンとＬＦＡ-１Ｉ-ドメインとの複合体のＸ線分析により、メビノリンはＭＩＤＡＳ-部位(“金属イオン依存接着部位”)と結合しないことが示される。
【０００９】
複合体、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン／メビノリンは、メビノリン(ＤＭＳＯ中、１００ｍＭ溶液)をタンパク質溶液(１２．７ｍｇ／ｍｌ、１００ｍＭＭｇＳＯ₄)に加えることにより調製し、その後結晶化する。構造を分子置換により解き(ａｐｏＬＦＡ-１Ｉドメインの配位子を用いる。上記のA. Qu & D. Leahy)、分解能８Å-２．６Åの範囲のＸ線増幅を用い、Ｒ値１９．４％(Ｒ_free＝２５．９％)に精度を高めた。最終モデルは、２ｘ１８２アミノ酸(Ｉ-ドメインに相当するＬＦＡ-１のα-鎖のアミノ酸残基１２８ないし３０９)、２メビノリン分子および全８６水分子を含む。
【表１】

【００１０】
サウス・ポール・ポケットは中心βシートの片側(β₁、β₃、β₄、β₅のアミノ酸、好ましくはそのアミノ酸の側鎖)とα-へリックスα₁、α₇(ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインの二次構造)との間の空間(cavity)である。好ましくは、サウス・ポール・ポケットは、ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのアミノ酸Ｖａｌ１３０、Ｌｅｕ１３２、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｔｙｒ１６６、Ｔｈｒ２３１、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｉｌｅ２５５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５、特にＬｅｕ１３２、Ｐｈｅ１５３、Ｖａｌ１５７、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２３５、Ｔｙｒ２５７、Ｉｌｅ２５９、Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｇｌｕ３０１、Ｌｅｕ３０２、Ｌｙｓ３０５により規定される空間であり、更に特にそのアミノ酸の側鎖により規定される空間である。このポケットでは、メビノリンの非水素原子群が距離５Å未満、特に４-４．５Å以内で好ましくは相互作用する。
【００１１】
複合体、サウス・ポール・ポケット／メビノリンは、疎水性、ファンデルワールス力および／または静電的な相互作用によりエネルギー的に引き合い、あるいは非直接的な水素結合により引き合うこともあり得る。
【００１２】
理解されるように、非対称単位あたり２複合体ＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン／メビノリンがあり、非結晶学的２面軸で関係している。図１はＬＦＡ-１Ｉ-ドメイン二量体の単量体部分を示し、その二量体隣接単量体のカルボキシ末端領域とともに結晶の非対称単位で形成されている。メビノリンリガンドをＣＰＫ-モデルとして示す。図２はメビノリンを有するＬＦＡ-Ｉドメインのサウス・ポール・ポケットをクローズアップして示している。
【００１３】
その形態から、上記のサウス・ポール・ポケットはメビノリンばかりでなく、他の化学物質またはリガンドともまた引き合い、会合する。その物質または化合物はＬＦＡ-１阻害剤またはＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１もしくはＩＣＡＭ-３相互作用阻害剤である。
【００１４】
本発明は、上記の通りＬＦＡ-１Ｉ-ドメインのサウス・ポール・ポケットと全体的にまたは部分的に結合する、何れかの化学物質またはリガンドを提供する。好ましくは、化学物質またはリガンドは距離５Å未満、特に４-４．５Å以内で相互作用する。その化学物質の適当な例には例えばメビノリン誘導体が含まれる。ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインにおけるメビノリン結合性相互作用の解明により、サウス・ポール・ポケットと全体的にまたは部分的に相互作用し得る新規化学物質および化合物の設計に必要な情報が得られる。そのため、本発明により、分子設計技術、例えばコンピューターモデリング技術の使用が可能となり、サウス・ポール・ポケットと結合できる化学物質または化合物を同定、選択および設計する手段として使用出来る。
【００１５】
本発明によるサウス・ポール・ポケットと結合する化合物の設計は、通常２つの因子を考慮する。第１に、物質はサウス・ポール・ポケットの全体または一部と物理的におよび構造的に会合できなければならない。この会合の非共有結合的分子相互作用で重要なものには、疎水性、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用および／または静電的相互作用を含み、また水素結合も含み得る。
【００１６】
第２に、物質は、直接サウス・ポール・ポケットと会合できる配座をとり得るものでなければならない。物質のある部分がこれらの会合に直接加わらなくとも、それでも、これらの物質の部分は分子の配座全体に影響し得る。従って、これは効力に重要なインパクトを与え得る。その配座の要件には、サウス・ポール・ポケットの全体または一部と関係する化学物質の三次元構造全体および方向、または直接サウス・ポール・ポケットと相互作用する数種の化学物質を含む物質の官能基間の空間が含まれる。
【００１７】
サウス・ポール・ポケットと全体的にまたは部分的に相互作用する化学物質は、好ましくは、メビノリンの場合と同様の方法で、さらにＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相互作用の阻害能を試験し得、下記Ａ)に記載のＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞アッセイを用いて試験する。本発明のサウス・ポール・ポケットと結合する典型的な化合物は、ＩＣ₅₀ ＜３０μＭでＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞がＩＣＡＭ-１に接着するのを阻害するものである。これらの化合物はＬＦＡ-１アンタゴニストまたはＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１もしくはＩＣＡＭ-３相互作用阻害剤として示されている。
【００１８】
本発明に関し使用する本発明の好ましい化合物はメビノリンであり(“本発明のメビノリン”として以下、言及する)、好ましくはＨＭＧＣｏＡＲ阻害活性が全くないか、または制限されているものである。
【００１９】
よって、本発明は以下のものを提供する。
【００２０】
１．ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用する化合物。
【００２１】
１．１自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用する化合物であって、全体的にまたは部分的にサウス・ポール・ポケットと結合、例えば上記定義のように、例えば距離５Å未満、好ましくは４-４．５Åで相互作用する化合物。
【００２２】
１．２ＬＦＡ-１阻害活性の効力により、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノリン。
【００２３】
１．３自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノリンであって、全体的にまたは部分的にサウス・ポール・ポケットと結合、例えば上記定義のように、例えば距離５Å未満、好ましくは４-４．５Åで相互作用するメビノリン。
【００２４】
１．４１．２または１．３に従って、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患、虚血／再潅流障害、器官もしくは組織の同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶、または感染疾患の処置および／または防止に使用するメビノリンであって、下記のようなＨＭＧＣｏＡＲ阻害のインビトロ・ミクロソーム・アッセイにおいて、ＩＣ₅₀ ＞１μＭでＨＭＧＣｏＡＲ活性を阻害するメビノリン。
【００２５】
２．ＬＦＡ-１Ｉ-ドメインサウス・ポール・ポケットと会合する化学物質またはリガンドを作成する方法であって、
ａ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間でフィッティング操作を実施するコンピューター手段を用いること、
ｂ．化学物質とサウス・ポール・ポケットとの間の会合を定量するために当該フィッティング操作の結果を分析すること、
の工程を含む方法。
【００２６】
ＨＭＧ - ＣｏＡレダクターゼ阻害のインビトロ・ミクロソーム・アッセイ
オスSpargue-Dawleyラット(体重１５０-２２５ｇ)から新たに調製し、１０ｍｍｏｌジチオスレイトールを含むバッファーＡ中に懸濁した、２００μｌアリコート(１．０８-１．５０ｍｇ／ｍｌ)のラット肝臓ミクロソーム懸濁液を、ジメチルアセトアミドに溶解した１０μｌ試験物質と共にインキュベーションし、Ackerman et al., J Lipid Res. 18, 408-413(1977)に記載されているようにＨＭＧＣｏＡＲ活性を検定する。アッセイにおいて、ミクロソームは、ＨＭＧＣｏＡＲのメバロネートへの還元を触媒するＨＭＧＣｏＡＲ酵素の供給源である。アッセイはクロロホルム抽出を用いて、ＨＧＭＣｏＡＲ反応により物質[¹⁴Ｃ]ＨＭＧ-ＣｏＡから形成する生成物[¹⁴Ｃ]メバロノラクトンを分離する。[³Ｈ]メバロノラクトンを内部基準として加える。ＨＭＧＣｏＡＲの阻害を、試験物質の[¹⁴Ｃ／³Ｈ]メバロネート比活性の減少を対照と比較し算出し、ＩＣ₅₀(ＨＭＧＣｏＡＲ活性の５０％を阻害する試験物質の濃度)として表わす。
【００２７】
本発明の化合物の利用、例えばＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相互作用の阻害剤としての本発明のメビノリンの利用は、以下の試験方法で説明され得る。
【００２８】
Ａ．インビトロ
ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞をＡＴＣＣから得、１０％ＦＣＳ、Ｌ-グルタミン、非必須アミノ酸および０．０５ｍＭ２-メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ-１６４０中で培養し、遠心分離し、ＰＢＳで一度洗浄し、５μｇ／ｍｌＢＣＥＣＦ-ＡＭ(モレキュラープローブ)含む結合バッファー(ＴＢＳ中、１．５％ＢＳＡ、５ｍＭグルコース、２ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍｌＭｎＣｌ₂、ｐＨ７)に０．５ｘ１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌで懸濁する。細胞を３７℃で３０-４５分間、暗室でインキュベーションする。次いで、細胞を遠心分離し、ピペッティングで結合バッファーに懸濁し、すぐさま実験に使用する。
【００２９】
フラット・ウェル・マイクロタイター・プレート(NUNC Maxisorp)を炭酸バッファー(１５ｍＭＮａ₂ＣＯ₃、３５ｍＭＮａＨＣＯ₃、ｐＨ８．０)中の１μｇ／ｍｌヤギ抗マウスＣκ(Bioreba, South.Biot.)で２時間３７℃で被覆する。プレートを空にし、炭酸バッファー中の１．５％ＢＳＡおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ-２０で９０分間３７℃でブロックする。プレートを空にし、１．５％ＢＳＡを含むＴＢＳで一度洗浄する。バキュロウイルス誘導ＩＣＡＭ-１マウスＣκ融合タンパク質(ＴＢＳ中１００ｎｇ／ｍｌ／１．５％ＢＳＡ)をウェルに添加する。プレートを９０分間３７℃でインキュベーションする。ＴＢＳ／１．５％ＢＳＡで３回洗浄後、試験すべき化合物を結合バッファー(上記の通りであるが、ＢＳＡおよびグルコースは含まない)で希釈し、ウェルに添加する。次いで、１０００００ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを添加し、３０分間３７℃で接着させる。接着細胞を、結合バッファーを用い２-４回洗浄し非接着細胞から分離する。接着細胞を、４８５ｎｍおよび５３０ｎｍ放射に設定するフィルターをつけた蛍光ＥＬＩＳＡリーダーＣｙｔｏｆｌｕｏｒＩＩで定量する。
【００３０】
このアッセイでは、本発明の化合物は、ＪｕｒｋａｔまたはＨｕｔ７８細胞のＩＣＡＭ-１への接着をＩＣ₅₀ ＜３０μＭ、好ましくは０．０５ないし３０μＭで阻害する。
【００３１】
Ｂ．インビボ
ｉ)ネズミチオグリコレート誘発腹膜炎
チオグリコレートをマウスに腹膜内注射し、その後、直ちに試験すべき化合物を皮下的に与える。４時間後マウスを屠殺し、腹膜腔を洗浄し、洗浄液中の総好中球数を測定する。
【００３２】
このアッセイでは、本発明の化合物、例えばメビノリンは用量０．００１-５０ｍｇ／ｋｇで皮下投与するとチオグリコレート誘導性好中球移動を阻害する。
【００３３】
ii)虚血／再潅流障害
化合物を心臓虚血／再潅流障害のモデル(Abdeslam Oubenaissa et al., Circulation, 94,Suppl. II, 254-258, 1996)で試験するか、または以下のように試験し得る。
【００３４】
体重２０-２５ｇのマウスをイソフルランで麻酔し、右腎臓脈管を、微小血管クランプを用いて６０分間クランプする。虚血６０分後、微小血管クランプを取り除く。左腎臓脈管(腎臓の動脈、静脈および尿管)を、４-０外科用縫糸を用い結紮する。左(非虚血性)腎臓を取り除き、腹腔を３-０外科用縫糸で閉じる。偽手術グループに虚血グループと同じ手順を施す。但し、右腎臓脈管をクランプすることを除く。
【００３５】
動物を、再潅流２４時間後、１週間後および２週間後にＣＯ₂吸入で屠殺する。血液サンプルを、屠殺直後に７．５％Ｋ₃ＥＤＴＡ溶液０．０４ｍｌを含む３．０ｍｌＶａｃｕｔａｉｎｅｒ(商標登録)チューブ(Becton-Dickensen)に心臓穿刺で回収する。血漿を分離し、さらに分析するまで-２０℃で保存する。血漿クレアチニンおよび血液尿素窒素(ＢＵＮ)を、Ｓｉｇｍａ法を用い分析する。屠殺後、腎臓を生理食塩水で洗浄し、液体窒素で直ちに急冷凍(snap-frozen)し、分析まで-７０℃で保存する。腎臓のミエロペルオキシダーゼ活性(ＭＰＯ)をBradley et al(J. Invest. Dermatol., 78, 206-209, 1982)の方法で測定する。
【００３６】
このモデルでは、本発明の化合物、例えばメビノリンは、用量０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇで、特に虚血前４日間に投与すると、血漿クレアチニンおよび血液尿素窒素を減少する。
【００３７】
iii)脈管化異所心臓移植
マウスのドナー心臓をレシピエントの腹部血管に移植する：腕頭動脈を大動脈に、右肺動脈を下大静脈に、end-to-side吻合術で１１／０エジロン(Ethicon, Norderstedt, Germany)を用い連続的に縫合する。動物を二層に６／０ビクリル(Ethicon)で閉じ、完全に回復するまで温め続けた。総虚血時間は４０-５０ｍｉｎの範囲内であり、その２５-３５ｍｉｎを４℃とする。吻合の間(１０-１５ｍｉｎ)、移植片を冷却し続ける。
【００３８】
移植後、移植片機能を、毎日の移植片鼓動を評価(触診)することにより監視する。心臓が停止したとき、拒絶が完成したとみなす。全ての実験において、拒絶を移植片の組織学的検査により確認する。移植片機能の重要な改善が、本発明の化合物、例えばメビノリンで処理、毎日の用量＜５０ｍｇ／ｋｇで投与した動物で得られる。
【００３９】
従って、本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンは、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用により媒介される疾病または疾患、例えば、虚血／再潅流障害、例えば心筋梗塞、発作、腸管虚血、腎機能不全または出血性ショック、器官または組織の同種または異種移植片の急性または慢性拒絶、急性または慢性炎症性または自己免疫性疾患、例えばリュウマトイド関節炎、喘息、アレルギー症状、皮膚疾患(dermatological diseases)、例えば乾癬、接触皮膚炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患および眼科炎症性疾患(ophthalmic inflammatory diseases)、敗血症性ショック、外傷性ショックのような伝染性疾患の処置および／または防止に有用である。
【００４０】
上記使用の場合、必要な用量は、もちろん、投与形態、特定の処置する症状および所望の効果に応じて変わる。しかし、一般的に満足のいく結果は、動物の体重ｋｇあたり約０．５ないし８０ｍｇの用量範囲で得られる。大型動物、例えばヒトの場合、適当な一日用量は、約２０ｍｇないし１．５ｇ／ｄａｙ、例えば１００ｍｇないし１．５ｇ／ｄａｙのオーダーであり、便利よくは、一日あたり一回、二ないし四回に分けて、適当な放出形で投与される。単位用量形は、本発明の化合物を約５ｍｇないし０．７５０ｇ含み、薬学的に許容されるそれらの希釈剤または担体を伴う。
【００４１】
本発明のメビノリンは、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば酸付加塩またはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ塩、または置換されているか、もしくは置換されていないアンモニウム塩で投与され得る。その塩は通常の方法で調製され得、遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００４２】
前記に関し、本発明は、更に以下のものを提供する。
【００４３】
３．ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１相互作用により媒介される疾病または疾患の処置または防止を、例えば上記に示すようにその処置が必要な患者に施す方法であり、その方法は当該患者に有効量の本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法。
【００４４】
４．上記３)のような方法に使用する薬学的組成物であり、本発明の化合物、例えばメビノリンを、遊離形または薬学的に許容される塩形で、薬学的に許容されるそれらの希釈剤または担体と共に含む組成物。
【００４５】
５．上記３)のような方法に使用する薬学的組成物の調製に使用する本発明の化合物、例えばメビノリンまたは薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４６】
薬学的組成物は通常の手法で製造され得る。
【００４７】
本発明の化合物、例えば本発明のメビノリンは、任意の通常の経路、例えば経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液形で、または鼻腔または座薬形で投与され得る。
【００４８】
本発明のメビノリンは、単一の活性成分として、または免疫調節処置の他の薬剤と共に、または同種または異種移植片の急性または慢性拒絶または炎症または自己免疫疾患の処置または防止用の他の抗炎症性剤と共に投与され得る。例えば、それらは、サイクロスポリン群(cyclosporines)、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの自己免疫抑制性類似体、例えばサイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＧ、ＦＫ-５０６、ラパマイシン、４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン等；コルチコステロイド；サイクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；ブレキナー；ＦＴＹ７２０；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノレートモフェチル；１５-デオキシスペルグアリン(15-deoxyspergualine)；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５またはＣＤ５８、またはそれらのリガンド；または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、またはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ-４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組合せて使用され得る。
【００４９】
本発明のメビノリンを、例えば上記特定した慢性拒絶を防止または処置するための他の免疫抑制／免疫調節または抗炎症治療と同時に投与する場合、同時投与する免疫抑制、免疫調節または抗炎症性化合物の用量は、もちろん、用いる同時薬剤の型、例えばステロイドまたはサイクロスポリン何れか、用いる特定の薬剤、処置する病状等に応じて変わる。前記に関し、本発明をまた、更なる態様で提供する。
【００５０】
６．治療上有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明のメビノリンと、免疫抑制、免疫調節または抗炎症性薬剤であり、例えば上記のような二番目の薬剤物質との同時投与、例えば同時または連続的な投与を含む方法。
【００５１】
７．上記３)に定義の何れかの方法に使用するキットまたはパッケージであり、本発明のメビノリンを、遊離形または薬学的に許容される塩形で、免疫抑制、免疫調節または抗炎症性薬剤を含む少なくとも１つの薬学的組成物と共に含むキットまたはパッケージ。キットまたはパッケージにはその投与のための説明書が含まれ得る。
【００５２】
本発明に従い使用する典型的なメビノリンは、式Ａ
【化６】

の部分を含むものであり、それは更に４および５位で、所望により６または７位で置換されており、各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合である。各ａ---ｂおよびα---βはまた、シクロプロピル基の一部となる。式Ａの部分は、４、５、６および／または７位で、既知メビノリンの文献、例えばY. Chapleur(上記参照)に開示され記載されているような１以上の置換基で置換され得る。好ましくは、４位の置換基は置換メチル基である。好ましくは、５位の置換基は、-^*Ｏ-ＣＯ-で二環式残基と結合し、さらに好ましくは、それは-^*Ｏ-ＣＯ-Ｒ₂[式中、Ｒ₂はＣ₁-Ｃ₈アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_3-7シクロアルキル-Ｃ_1-4アルキル、アリール-Ｃ_1-4アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキルである。]である。
【００５３】
ＬＦＡ-１アンタゴニストとして使用する本発明の好ましいメビノリンは、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ
【化７】

[式中、Ｒ_２は上記定義の通りであり、
Ｒ_１は
【化８】

であり、
Ｒ_ａはＨ；Ｃ_１ _- _６アルキル；ＯＨまたはＣ_１ _- _４アルコキシで置換されたＣ_１ _- _６アルキル；Ｃ_２ _- _６アルケニル；またはアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルであり、
Ｒ_３は式(i)、(ii)、(iii)または(iv)
【化９】

{式中、Ｘ_１はＨであり、Ｙ_１はＨまたはＯＨであるか、またはＸ_２とＹ_２が一体となって＝Ｏであり、
Ｘ_２とＹ_２は一体となって＝Ｏであるか、またはＸ_２およびＹ_２は各々Ｒ(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ_１ _- _３アルキル、置換Ｃ_１ _- _３アルキルである。)であるか、またはＸ_２とＹ_２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環基を形成し、
Ｒ_４はＯＲ_ａ(式中、Ｒ_ａは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲ_ｂ(式中、Ｒ_ｂはＯＨ、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキル、アリール、アリールＣ_１ _- _４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４で置換されていてもよいＣ_１ _- _８アルキルである。)；またはＮＲ_ｃＲ_ｄ(式中、各Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは独立してＣ_１ _- _６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい複素環基を形成する。)であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１ _- _４アルキル、Ｃ_３ _- _９アルケニル、Ｃ_３ _- _９アルキニル、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキル、またはＣ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキルであり、
Ｒ_６は-ＣＨＲ_１１-ＣＯ-ＮＲ_１２Ｒ_１３(式中、Ｒ_１１はＲ_５に与えた意味のうちの一つであり、各Ｒ_１２およびＲ_１３は独立してＨ、Ｃ_１ _- _４アルキルまたは置換Ｃ_１ _- _４アルキルである。)であり、
Ｒ_７は＝Ｏまたは(Ｈ、ＯＨ)であり、
Ｒ_８はＯＲ_ａ；またはＮＲ_ｅＲ_ｆ(式中、各Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立してＨ、Ｃ_１ _- _６アルキル、ＯＨまたはＣ_１ _- _４アルコキシで置換されたＣ_１ _- _６アルキル、または５-員環複素環基である。)であり、
または、Ｒ_７およびＲ_８は同時にジオキシ-Ｃ_１ _- _４アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-であり、
Ｒ_９はＲ_５に与えた意味の一つであり、
Ｒ_１０はＣＯＯＲ_ａ；ＣＨ_２ＯＲ_ｃ(式中、Ｒ_ｃはＲ_ａまたはＣＯＲ_ｂである。)；またはＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５またはＣＨ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５(式中、各Ｒ_１４およびＲ_１５は独立してＣ_１ _- _４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１ _- _４アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル-メチルであるか、またはＲ_１４およびＲ_１５のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ_１ _- _６アルキルであるか、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル、ジ(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキル、Ｃ_１ _- _６アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキル、アリールＣ_１ _- _４アルキル(ここで、アリールは置換されていてもよく、Ｃ_１ _- _４アルキルはカルバモイルまたはＣ_１ _- _４アルコキシ-カルボニルで置換され得る。)、またはヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキル(ここで、ヘテロアリールはカルバモイルまたはＣ_１ _- _４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ_１ _- _４アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)から選択される基で置換されているＣ_１ _- _６アルキルであるか、またはＲ_１４とＲ_１５はそれらが結合している窒素原子と一体となって、更なる窒素原子を含んでいてもよい複素環基を形成し、ここで当該複素環基はＣ_１ _- _４アルキル、(Ｃ_１ _- _４アルコキシ)-カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ_１ _- _４アルキレン、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキルまたはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはＣ_１ _- _４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよく、
Ｒ_１６はＨ；Ｃ_１ _- _４アルキル；アリール-Ｃ_１ _- _４アルキル(ここで、アリールはハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ_１ _- _４アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。)；またはＣ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アリールである。}であり、
各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。]
の化合物である。
【００５４】
Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂もしくはＲ₁₃またはアルキル部分のようなアルキル基は分枝鎖または直鎖であり得る。Ｒ、Ｒ₁₂またはＲ₁₃が置換されたアルキルであるとき、置換基は好ましくはアルキル鎖の端に位置し、例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールとなり得る。Ｒ_eまたはＲ_fが置換Ｃ_1-6アルキルであるとき、好ましくはアルキル鎖の端で置換される。
【００５５】
シクロアルキル基または部分は好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５６】
アリールまたはアリール部分は、好ましくはフェニルであり、例えばハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、Ｃ_１ _- _４アルコキシまたはシアノで置換され得、好ましくは１、２または３Ｃ_１ _- _４アルコキシで置換され得る。アリール-Ｃ_１ _- _４アルキルは好ましくはフェニル-Ｃ_１ _- _４アルキル、例えばベンジルまたはフェネチルである。
【００５７】
ヘテロアリールは、好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、インドイル等のベンゼン環と縮合してもよい５-または６-員環複素環から誘導される。Ｒ_ｃとＲ_ｄがそれらが結合している窒素原子と一体となって、複素環基を形成するとき、これは５-または６-員環であり、例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、４-メチル-ピペラジニルである。Ｒ_１４またはＲ_１５のうちの一つがヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルであるとき、ヘテロアリール部分はベンゼン環または複素環残基と縮合していてもよい５-または６-員環となり得、例えばフリル、モルホリノ、ピペラジニルまたはインドリルである。Ｒ_１４およびＲ_１５が窒素原子と共に形成され複素環残基と結合するとき、これは例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルとなり得る。
【００５８】
Ｘ₂およびＹ₂がカルボ-または複素環残基を形成するとき、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、ピロリドニルであり得る。
【００５９】
ジオキシ-Ｃ_1-4アルキレン中のアルキレン部分は直鎖となり得、例えば-ＣＨ₂-、-ＣＨ₂-ＣＨ₂-であり、また分枝鎖となり得、例えば＝Ｃ(ＣＨ₃)₂である。
【００６０】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば有機もしくは無機酸との酸付加塩、例えば塩酸、またはＣＯＯＨが存在し塩基との塩、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ塩として、または置換もしくは非置換アンモニウム塩であるとき回収できる塩形で存在し得る。
【００６１】
式(i)、(ii)および(iii)の残基中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈を生ずる炭素原子は不斉炭素であると認識すべきである。式Ｉの分子において立体化学が見られない場合、本発明は全てのエナンチオマーおよびその混合物を含むと理解すべきである。同様の考えが、上述のように不斉炭素原子を有する出発物質に関しても適用される。
【００６２】
式Ｉの化合物において、以下の意味が好ましい。
１．Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃、好ましくはＣＨ₃であり、
２．Ｒ₂はＣ_4-8アルキルであり、好ましくは-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ₂-ＣＨ₃；-ＣＨ(ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₃)₂-；-ＣＨ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂；
【化１０】

であり、
３．Ｒ₃は式(i)の基であり、
４．Ｒ₃は式(iii)の基であり、
５．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₇は(Ｈ、ＯＨ)である。]であり、
６．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₇は＝Ｏである。]であり、
７．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₈はＯＨである。]であり、
８．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₇およびＲ₈はジオキシ-Ｃ_1-4アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-と共に形成される。]であり、
９．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₈はＮＲ_eＲ_fである。]であり、
１０．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₈はＮＨＲ_f{式中、Ｒ_fはＯＨまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである。}である。]であり、
１１．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₉はＨ、ＣＨ₃、ベンジルまたはプロパギルである。]であり、
１２．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅である。]であり、
１３．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＨＲ₁₅{式中、Ｒ₁₅はＯＨで置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである。}である。]であり、
１４．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＨＲ₁₅{式中、Ｒ₁₅はフェニル-Ｃ_1-4アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル(式中、フェニル、ヘテロアリールおよびＣ_1-4アルキル部分は上記のように置換され得る。)である。}である。]である。好ましくは、フェニルは１、２または３Ｃ_1-4アルコキシ、特にＯＣＨ₃で置換されており、
１５．Ｒ₁₅はＣＨ₂-フェニルまたはＣＨ(ＣＯ-ＯＣＨ₃)-フェニル[式中、フェニルは１、２または３Ｃ_1-4アルコキシ、好ましくはＯＣＨ₃で置換されていてもよい。]であり、
１６．Ｒ₁₅はＣＨ₂-フリルまたはＣＨ(ＣＯＮＨ₂)-ＣＨ₂-３-インドリルであり、
１７．Ｒ₁₀は-ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅[式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は窒素原子と共に形成され所望により置換されたピペリジニル基、例えばジオキシ-Ｃ_1-4アルキレン、好ましくはジオキシ-エチレンで置換された基に結合する。]であり、
１８．Ｒ₃は式(iv)の基である。
【００６３】
式Ｉのメビノリン群中では、式II
【化１１】

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３および点線ａ---ｂおよびα---βは上記定義した通り。但し、
１)Ｒ_１がＨ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であるとき、Ｒ_２はＣ _１ _- _５アルキルまたはアリール-Ｃ_１ _- _４アルキル以外であり、Ｒ_３は式(i)の基{式中、Ｒ_４はＯＨまたはＯＣＨ_３であり、Ｒ_５はＨまたはＣ_１ _- _４アルキル、ならびにＸ_１およびＹ_１は＝Ｏである。}であり、または
２)Ｒ_２は、Ｒ_３が式(iii)の基{式中、Ｒ_９はＨであり、Ｒ_１０はＣＯＯＲ_ａである。}であるとき、Ｃ _１ _- _５アルキル以外である。]
の化合物またはそれらの塩は新規であり、本発明の一部を形成する。
【００６４】
特に、式IIの好ましい化合物は以下のものである。
１．Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃、好ましくはＣＨ₃であり、
２．Ｒ₂はＣ_4-8アルキル、好ましくは上記したようなものであり、
３．Ｒ₃は式(iii)の基であり、
４．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₈はＮＨＲ_f{式中、Ｒ_fはＯＨまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである。}である。]であり、
５．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＨＲ₁₅{式中、Ｒ₁₅はＯＨで置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり、好ましくはＯＨ置換Ｃ_1-4アルキルである。}である。]であり、
６．Ｒ₃は式(iii)の基[式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＨＲ₁₅{式中、Ｒ₁₅はフェニル-Ｃ_1-4アルキル(式中、フェニル部分は１、２または３Ｃ_1-4アルコキシ、好ましくはＯＣＨ₃で置換され得る。)である。}である。]である。
【００６５】
本発明は式IIの化合物の製造方法をも含み、その方法は、
ａ)式II[式中、Ｒ₃は式III
【化１２】

{式中、ａ---ｂおよびα---βは上記定義の通りであり、Ｒ'₁はＲ₁に与えた意味のうちの一つである。但し、Ｒ₁のＯＨ基が保護形でなければならないこと、Ｒ'₃は式(i)または(ii)の基であることを除く。}
の化合物を、式IV
【化１３】

{式中、Ｒ₂は上記定義の通りである。}
の化合物またはその官能性誘導体と反応させる式(i)または(ii)の基である。]の化合物の製造、
ｂ)メビノリンまたはコムパクチンを式Ｉの化合物に変換すること、
ならびに、必要ならば、保護基を除去すること、および式IIの化合物を回収し、遊離形または塩形で得ること、
を含む。
【００６６】
ＯＨ基が、反応に関係しない出発物質中に存在する場合、それらは既知の方法で保護し得る。ＯＨ保護基は当分野では既知であり、例えばt.-ブチル-ジメチル-シラニルである。
【００６７】
方法の工程ａ)は既知のエステル化法に従い実施し得る。式IVの化合物の官能性誘導体には、例えば酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物を含む。
【００６８】
方法の工程ｂ)は、例えば実施例３に開示のような５位での置換、またはピラニル残基の還元である。メビノリンのＲ₂-ＣＯ-Ｏ-基はまたＯＨに還元され、次いで他のＲ₂-ＣＯ-Ｏ-基にエステル化される。式IIの化合物[式中、Ｒ₃は式(iii){式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅である。}の残基である。]を生成するために、式II[式中、Ｒ₃は式(i)または(ii)の基、例えばメビノリンまたはコンパクチンである。]の化合物は、例えば相当するアミン、例えばアルキルアミン、ＨＯ-アルキル-アミン、複素環アミンと反応することにより、またはアジド経路を通じて開環させ得る。Ｒ₇が(Ｈ、ＯＨ)であるとき、既知の酸化法に従い、例えばピリジン複合体形の三酸化硫黄で、またはＳｗｅｒｎ酸化に従い＝Ｏに酸化し得る。式II[式中、式(iii)の基のＲ₇およびＲ₈はカルボネートまたはジオキシ-アルキレン基と共に形成される。]の化合物の調製は、既知の方法に従い、好ましくはカルボネートのためにカルボニルジイミダゾールを用い、またはジオキシ-アルキレン基のためにケタール形成を通じて実施し得る。
【００６９】
方法の工程ｂ)は式II[式中、Ｒ₃は式(iii)の基である]の化合物の環状化もし得、式II[Ｒ₃は式(i)または(iv)の基である。]の化合物を生成する。環状化は、有利には塩基、例えばＨｕｎｉｇ'ｓ塩基および活性剤、例えばスルホン酸トリフルオロメタン無水物の存在下、実施し得る。式II[式中、Ｒ₃は式(iv)の基である。]の化合物の調製は、都合がよくは、式II[式中、Ｒ₃は式(iii){式中、Ｒ₁₀はＣＯＮＨＲ₁₅であり、Ｒ₇は＝Ｏに酸化されている。}の基である。]の化合物を用い実施し得る。環状化は、酸処理、例えばトリフルオロ酢酸を用い行ない得る。
【００７０】
出発物質の生成について特に述べられていない範囲において、化合物は既知であるか、または“Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products”, Springer Verlag, 1993, vol. 2, 829-93中でY. Chapleurにより開示されているような当分野に既知の方法に類似する方法で調製され得る。
【００７１】
本発明は更に以下のものを提供する。
【００７２】
８．例えば上記のような疾患または疾病の処置または防止で、医薬として使用するための式IIの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７３】
９．薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せた式IIの化合物を含む薬学的組成物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７４】
以下の実施例により、本発明を解説する。
【００７５】
実施例１：２-エチル-酪酸８-[２-(４-ヒドロキシ-６-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
ピリジン２ｍｌ中の４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-[２-(８-ヒドロキシ-２,６-ジメチル-１,２,６,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-２-オン１５２ｍｇ(０．３５０ｍｍｏｌ)の溶液に、２-エチル-酪酸無水物９２７ｍｇ(４．３９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一夜攪拌する。反応は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。水相を分離し、メチル-ｔ-ブチルエーテルで二回抽出する。有機相を合わせ、１０％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物を酢酸７５ｍｇ(１．３ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物０．３ｇ(１ｍｍｏｌ)を添加する。室温で２０時間後、反応は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。相を分離し、水相を酢酸エチルで二回抽出する。有機相をあわせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチル-ｔ-ブチルエーテル)で生成し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶する所望の生成物を得る。
融点１２０-１２２℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)
ＭＳ(ＥＳＩ)４４１(Ｍ＋Ｎａ)、４１９(Ｍ＋Ｈ)
【００７６】
実施例２：２-メチル-酪酸８-[２-(５-ベンジル-４-ヒドロキシ-６-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
アルゴン気流中、ＴＨＦ５ｍｌのジイソプロピルアミン１０１ｍｇ(１．００ｍｍｏｌ)の、攪拌し冷却した(-７７℃)溶液に、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液０．６３ｍｌ(１．０ｍｍｏｌ)を添加する。１５分後、メビノリン２０２ｍｇ(０．５０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を-７７℃で３０分間維持する。次いで、ベンジルブロミド１７１ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を添加する。２時間後、反応を室温とし、０．１Ｎ水性ＨＣｌに注ぐ。相を分離し、水相を酢酸エチルで二回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン２／１)で精製し無色の油として所望の生成物を得る。
ＭＳ(ＦＡＢ)４９５(Ｍ＋Ｈ)、３９３
【００７７】
実施例３：２-メチル-酪酸８-[２-(４-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
エタノール５ｍｌ中のメビノリン６５ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の溶液に、リチウムホウ化水素２２ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)を添加し、生じた混合物を一夜室温で攪拌する。反応は０．１Ｎ水性ＨＣｌで反応停止させる。相を分離し、水相を酢酸エチルで二回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、油として２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-(３,５,７-トリヒドロキシ-ヘプチル)-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)４３１(Ｍ＋Ｎａ)、４０９(Ｍ＋Ｈ)
【００７８】
塩化メチレン５ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-(３,５,７-トリヒドロキシ-へプチル)-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル７３ｍｇ(０．１８ｍｍｏｌ)の、冷却した(-７７℃)溶液に、Ｈｕｎｉｇ'ｓ塩基０．９ｇ(７ｍｍｏｌ)およびトリフリック・アンヒドリド(triflic anhydride)無水物０．０８ｍｌ(０．５ｍｍｏｌ)を加える。３０分後、反応は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。相を分離し、水相を酢酸エチルで二回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン１／４)で精製し、無色の油として所望の生成物を得る。
ＭＳ(ＦＡＢ)３９１(Ｍ＋Ｈ)、２８９
【００７９】
実施例４：２-メチル-酪酸８-(６-ベンジルカルバモイル-３,５-ジヒドロキシ-ヘキシル)-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
ＴＨＦ１５ｍｌ中のメビノリン０．１３ｇ(０．３２ｍｍｏｌ)の溶液にベンジルアミン０．５ｍｌ(５ｍｍｏｌ)を加える。攪拌した反応混合物を７時間還流温度で加熱する。室温に冷却後、反応をメチル-ｔ-ブチルエーテル２０ｍｌで希釈し、連続して０．１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、油として所望の生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)５３４(Ｍ＋Ｎａ)、５１２(Ｍ＋Ｈ)
【００８０】
実施例５：表３中の化合物３３の調製
ＴＨＦ５ｍｌおよびＨｙｄｒａｚｉｎｅ-Ｈｙｄｒａｔ(Ｈ₂Ｏ中２５％)１．０ｍｌ中のメビノリン２００ｍｇの溶液に室温で１５時間攪拌する。濃縮後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮する。２-メチル-酪酸８-(６-ヒドラジノカルボニル-３,５-ジヒドロキシ-ヘキシル)-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルをＥｔ₂Ｏから結晶化する。
【００８１】
上記ヒドラジド８６ｍｇの、攪拌し冷却した溶液(-１５℃)に、Ｅｔ₂Ｏ中の５ＮＨＣｌ１．０ｍｌおよびＤＭＦ中の１０％ｔｅｒｔ.-ブチルニトリル溶液０．３６ｍｌを連続して添加する。-１５℃で１５分間の攪拌後、ＮＥｔ₃０．１５ｍｌおよび１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４,５]デカン０．０６ｍｌを加える。反応混合物を１５時間０℃で攪拌し、次いで、減圧条件下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮する。実施例３３の生成物がジイソプロピルエーテルによる結晶化後得られる。
ＭＳ(ＥＳＩ)：５４８ＭＨ⁺
【００８２】
実施例６：２-メチル酪酸８-[３-ヒドロキシ-５-(２-ヒドロキシ-エチルアミノ)-６-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
ピリジン２０ｍｌ中のメビノリン４．０ｇ(１０ｍｍｏｌ)を室温で攪拌した溶液に、酢酸無水物２０ｍｌを加える。１時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣をメチル-ｔ-ブチルエーテル１０ｍｌに溶解し、水、０．１ＮＨＣｌおよび塩水で連続的に洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(メチル-ｔ-ブチルエーテル１／３)で精製し、白色粉末として２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル)を得る。
【００８３】
室温で、ＴＨＦ１０ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル)を生ずる、攪拌した溶液１．２ｇ(３．０ｍｍｏｌ)(メチル-ｔ-ブチルエーテル１／３)に、エタノールアミン１．５ｍｌ(２５ｍｍｏｌ)を添加する。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解する。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム５ｍｌおよび塩水５ｍｌで洗浄する。次いで、溶液を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を蒸発させ、吸湿性の泡として表題化合物を得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)５１５(Ｍ＋Ｌｉ)、５０９(Ｍ＋Ｈ)
【００８４】
上記実施例で開示した手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ₁
【化１４】

[式中、Ｒ₁₅は下記表１に定義の通りである。]
の化合物が調製され得る。
【表２】

【００８５】
上記実施例で開示した手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ₂
【化１５】

[式中、Ｒ₂は下記表２に定義の通りである。]
の化合物が調製され得る。
【表３】

【００８６】
上記および下記に開示の手順に従い、しかし適当な出発物質を用い、式Ｘ３
【化１６】

[式中、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は下記表３に定義の通りである。]
の化合物が調製され得る。
【表４】

【００８７】
^*酸化の実施例(実施例３５の化合物)
ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中の塩化オキサリル０．１８ｍｌの溶液を-６０℃で、ＤＭＳＯ０．３３ｍｌでゆっくりと処理する。-６０℃で攪拌１５分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-６-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルの冷溶液(-７８℃)を加える。-６０℃で２時間後、ＮＥｔ₃０．８０ｍｌを加え、温度をゆっくりと室温にまで上げる。室温で２時間後、反応はＨ₂Ｏで反応停止させる。相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)で精製する。生じた化合物をＴＨＦに溶解し、ＡｃＯＨおよびＢｕ₄ＮＦ.３Ｈ₂Ｏで処理する。３０時間後、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。精製画分を合わせ、蒸発させ、泡として２-メチル-酪酸８-[５-ヒドロキシ-６-(４-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。
【００８８】
^**還元の実施例(実施例３６の化合物)
アルゴン気流中、無水ＴＨＦ１２ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-{２-[４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-オキソ-テトラヒドロピラン-２-イル]-エチル}-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２．０ｇ溶液に、ＴＨＦ中のジ-イソブチルアルミニウムヒドリド(１Ｍ)８．０ｍｌを-７８℃で攪拌しながらゆっくりと加える。-７８℃で３０分間の攪拌後、ＴＨＦ３ｍｌ中のＭｅＯＨ１．５ｍｌの混合物をゆっくりと添加する。１５分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空で濃縮する。ラクトールが泡として得られ、-２０℃で保存する。ＤＭＦ１０ｍｌおよびＡｃＯＨ１ｍｌの混合物中の粗ラクトール３００ｍｇをＮａＣＮＢＨ₃７４ｍｇおよび４-メトキシベンジルアミン０．２５ｍｌでアルゴン気流中処理する。室温で４０時間の攪拌の後、反応混合物を真空で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび冷１ＮＨＣｌで希釈し、３０分間攪拌する。有機相を更に塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５)で精製し、２-メチル-酪酸８-[５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-７-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-へプチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。
【００８９】
脱保護のために、生成物を、ＡｃＯＨ２０μｌおよびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物７７ｍｇを含むＴＨＦ２ｍｌの混合物で室温で処理する。３０時間後、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、蒸発させる。２-メチル-酪酸８-[３,５-ジヒドロキシ-７-(４-メトキシ-ベンジルアミノ)-へプチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１イルエステルが泡として得られる。
【００９０】
^***実施例１７の化合物による実施例３７の化合物への変換
ＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍｌ中の実施例１７の化合物１００ｍｇをＤＭＡＰ７３ｍｇ、およびトルエン中のホスゲン(２Ｍ)０．１３ｍｌで処理する。室温で一夜攪拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウムで反応停止させる。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で連続して洗浄し、乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮する。所望の生成物をＥｔ₂Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化する(ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノ-ピリジン)。
【００９１】
実施例４５：２-メチル酪酸８-[２-(１-ベンジル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
トルエン５０ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-{２-[４-(tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-２-イル]-エチル}-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２．６ｇ(５．０ｍｍｏｌ)の、室温で攪拌した溶液にベンジルアミン２．０ｍｌ(１８ｍｍｏｌ)およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＰ１２０１ｍｇを加える。反応混合物を還流温度で１８時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濾過し、１０％水性クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、油として２-メチル-酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(.tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ６３２([Ｍ＋Ｌｉ]⁺)
【００９２】
ＤＭＳＯ２２ｍｌ中の２-メチル酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヒドロキシ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２．９ｇ(４．６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン５．２ｍｌ(３７ｍｍｏｌ)の、攪拌した溶液に、ＤＭＳＯ２２ｍｌ中のＳＯ₃．ピリジン複合体４．４ｇ(２８ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。室温で２時間後、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル９／１ないし７／３)でクロマトグラフすると、油として２-メチル酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステルを得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ６３０([Ｍ＋Ｌｉ]⁺)
【００９３】
塩化メチレン５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[６-ベンジルカルバモイル-５-(tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル２００ｍｇ(０．３２ｍｍｏｌ)の、攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸０．３ｇ(２．６ｍｍｏｌ)を加える。室温で２時間後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止させる。水相を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフすると(ヘキサン／酢酸エチル７／３ないし２／３)、白色粉末の泡として標題化合物を得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ４８０([Ｍ＋Ｌｉ]⁺)
【００９４】
実施例４６：２-メチル-酪酸-３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
塩化メチレン２５ｍｌ中の２-メチル-酪酸８-[５-(tert.-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-６-カルバモイル-３-オキソ-ヘキシル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル１．０ｇ(１．９ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸０．７(６．５ｍｍｏｌ)を加える。室温で２時間後、反応混合物は飽和水性重炭酸ナトリウムで反応停止する。水相を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフすると(ヘキサン／アセトン１／１)、白色の泡として標題化合物を得る。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ３８４([Ｍ＋Ｈ]⁺)
【００９５】
実施例４７：２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の２-メチル-酪酸３,７-ジメチル-８-[２-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-２-イル)-エチル]-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル７７ｍｇ(０．２ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に炭酸カリウム０．１ｇ(０．８ｍｍｏｌ)およびヨー化メチル０．１ｇ(０．８ｍｍｏｌ)を添加する。室温で２時間後、混合物を水に注ぐ。水相を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、ヘキサン／アセトン１／１で溶出すると、白色粉末として標題化合物を得る。
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ／ｚ４０４([Ｍ＋Ｌｉ]⁺)
【００９６】
実施例４８：２-エチル-酪酸８-[２-(１-ベンジル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-２イル)-エチル]-３,７-ジメチル-１,２,３,７,８,８ａ-ヘキサヒドロ-ナフタレン-１-イルエステル
ＭＳ(ＥＳＩ)：４８７Ｍ⁺
例えば実施例６、１５および３３の化合物は、ＬＦＡ-１／ＩＣＡＭ-１またはＩＣＡＭ-３相互作用により媒介する疾患または疾病、例えば虚血／再潅流障害、慢性移植片拒絶の防止または処置に好ましい。例えば上記開示のＪｕｒｋａｔＣｅｌｌＡｓｓａｙにおいて、それらは、それぞれＩＣ₅₀が４、２．２および１．２μＭとなる。ネズミチオグリコレート誘発腹膜炎モデルにおいて、例えば実施例６および３３の化合物は、それぞれ、用量１および０．１ｍｇ／ｋｇで皮下投与すると、好中球移動を十分に阻害する。それゆえ、これらの疾患または疾病の処置または防止のために、化合物を毎日用量５ないし７５０ｍｇでヒトに投与し得ることが示される。

Claims

遊離形または塩形の式Ｉ

[式中、Ｒ_１は

であり、
Ｒ_ａはＨ；Ｃ_１ _- _６アルキル；ＯＨもしくはＣ_１ _- _４アルコキシで置換されたＣ_１ _- _６アルキル；Ｃ_２ _- _６アルケニル；またはアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルであり、
Ｒ_２はＣ_１ _- _８アルキル、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキル、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルであり、
Ｒ_３は式(i)、(ii)、(iii)または(iv)

{式中、Ｘ_１はＨであり、Ｙ_１はＨまたはＯＨであり、
Ｘ_２とＹ_２は一体となってオキソ基（＝Ｏ）であるか、またはＸ_２およびＹ_２はそれぞれＲ(式中、各Ｒは独立してＨ、Ｃ_１ _- _３アルキル、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはアリールで置換されたＣ_１ _- _３アルキルである。)であるか、またはＸ_２とＹ_２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、４-、５-、６-または７-員環の炭素-または複素環基を形成し、
Ｒ_４はＯＲ_ａ(式中、Ｒ_ａは上記定義の通りである。)；または-Ｏ-ＣＯＲ_ｂ(式中、Ｒ_ｂはＯＨ、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキル、アリール、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルで置換されていてもよいＣ_１ _- _８アルキルである。)；またはＮＲ_ｃＲ_ｄ(式中、各Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは独立してＣ_１ _- _６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素原子またはさらなる窒素原子を含んでいてもよい複素環基を形成する。)であり、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１ _- _４アルキル、Ｃ_３ _- _９アルケニル、Ｃ_３ _- _９アルキニル、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキル、またはＣ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキルであり、
Ｒ_６は-ＣＨＲ_１１-ＣＯ-ＮＲ_１２Ｒ_１３(式中、Ｒ_１１はＲ_５に記載の意味のいずれかであり、各Ｒ_１２およびＲ_１３は独立してＨ、Ｃ_１ _- _４アルキルまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはアリールで置換されたＣ_１ _- _４アルキルである。)であり、
Ｒ_７は−Ｈ、−ＯＨまたは＝Ｏであり、
Ｒ_８はＯＲ_ａ；またはＮＲ_ｅＲ_ｆ(式中、各Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立してＨ、Ｃ_１ _- _６アルキル、ＯＨもしくはＣ_１ _- _４アルコキシで置換されたＣ_１ _- _６アルキル、または５-員環複素環基である。)であるか、
または、Ｒ_７とＲ_８は一体となって、ジオキシ-Ｃ_１ _- _４アルキレン基または-Ｏ-ＣＯ-Ｏ-を形成し、
Ｒ_９はＲ_５に記載の意味のいずれかであり、
Ｒ_１０はＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５またはＣＨ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５〔式中、各Ｒ_１４およびＲ_１５は独立してＣ_１ _- _４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１ _- _４アルキル、カルバモイル-メチル、(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル-メチルまたはジ(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル-メチルであるか、またはＲ_１４およびＲ_１５のうちの一つは水素原子であり、他方はＣ_１ _- _６アルキル、ＯＨおよび／またはカルバモイル、(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイル、ジ(Ｃ_１ _- _４アルキル)-カルバモイルおよびヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキルから選択される基で置換されているＣ_１ _- _６アルキル、Ｃ_１ _- _６アルコキシ-カルボニル-メチル、アダマンチル-メチル、Ｃ_３ _- _７シクロアルキル-Ｃ_１ _- _４アルキル、アリールＣ_１ _- _４アルキル(ここで、アリールはハロゲン、ＯＨ、アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ _３、Ｃ _{１ - ４} アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。)、またはヘテロアリール-Ｃ_１ _- _４アルキル(ここで、ヘテロアリールはカルバモイルまたはＣ_１ _- _４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよく、Ｃ_１ _- _４アルキルはカルバモイルで置換されていてもよい。)であるか、またはＲ_１４とＲ_１５はそれらが結合している窒素原子と一体となって、更なる窒素原子を含んでいてもよい複素環基（ここで、複素環基はＣ_１ _- _４アルキル、(Ｃ_１ _- _４アルコキシ)-カルボニル、カルバモイル、ジオキシＣ_１ _- _４アルキレン、アリール-Ｃ_１ _- _４アルキルまたはヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはＣ_１ _- _４アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。）を形成する〕であり、
Ｒ_１６はＨ；Ｃ_１ _- _４アルキル；アリール-Ｃ_１ _- _４アルキル(ここで、アリールはハロゲン、ＯＨ、アミノ、ＣＯＯＨ、ＣＦ_３、Ｃ_１ _- _４アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。)である。}の基であり、
各ａ---ｂおよびα---βは独立して単結合または二重結合の何れかである。]
の化合物。
Ｒ_１がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ_２がＣ_４ _- _８アルキルであり、Ｒ_３が式(iii)の基である、請求項１に記載の化合物。
医薬として使用するための、請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
器官または組織の同種移植片の慢性拒絶の処置および／または予防のための医薬であって、請求項１または２のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
請求項１または２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。