JPH0632782A - ピラゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重結合で結合す
るときは酸素原子であり、ピラゾ−ル環の炭素と一重結
合で結合するときは−ＯＲ₄基である。Ｒ₁はハイドロキ
シカルボニル基又はテトラゾ−ル基、Ｒ₂は水素原子、
メチル、ｎ−ブチル又はプロピオニル基、Ｒ₃は水素原
子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素原子、メチル又
はプロピオニル基を表す。）で示される化合物又はその
医薬的に使用し得る塩及びその製造方法である。 【効果】アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有す
る新規なピラゾ−ル誘導体で、高血圧及びうっ血性心不
全の治療剤並びに眼圧低下剤として優れている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピラゾ−ル誘導体
及びその製造方並びにこれを含有する高血圧及びうっ血
性心不全の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。ところ
で、レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白
質アンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオ
テンシンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシ
ン変換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとな
る。このアンジオテンシンIIはレニン−アンジオテンシ
ン系の最終産物として細胞膜上に存在する特異的レセプ
タ−と相互作用することでその作用を発現する強力な血
管収縮作用をもつ物質である。高血圧の発現及びうっ血
性心不全がこのアンジオテンシンIIと関係していること
は従来から知られている。高血圧又はうっ血性心不全の
治療剤又は眼圧低下剤の開発の一環として、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗剤を用いる方法が知られてい
る。

【０００３】しかして、ペプタイド誘導体の中には、レ
セプタ−と拮抗することによりそのホルモン効果を遮断
するものがあることが知られている。しかしながら、こ
れらのペプタイド誘導体は、いずれも経口活性に欠けて
おり臨床適用が制限されている。これらの欠点を補うも
のとして近年非ペプタイド化合物が注目されている。そ
して、最近アンジオテンシンIIレセプター拮抗剤とし
て、いくつかの非ペプタイド化合物が報告されている。
例えば、イミダゾ−ル誘導体については、特開平１−１
１７８７６号公報、特開平３−２１６９号公報に報告さ
れている。またピリミジン誘導体については特開平３−
１９７４４公報、特開平３−４４３７７号公報、特開平
３−１３３９６４号公報に、またピラゾ−ル誘導体につ
いては特開平１−２８７０７１号公報、特開平３−２１
８３７１号公報に報告されている。

【０００４】更に、このような化合物については、特開
平３−５４８０号公報、特開平３−５４６４号公報、
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」３
３，１３１２（１９９０）、「ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー」３３，１３３０（１９９０）、
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」３
４，１５１４（１９９１）、「ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー」３４，２５２５（１９９１）等
にも開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なピラゾ−ル
誘導体を見出して、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤
又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち高血圧及びう
っ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規
なピラゾ−ル誘導体を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重
結合で結合するときは＝Ｏ基であり、ピラゾ−ル環の炭
素と一重結合で結合するときは−ＯＲ₄基である。Ｒ₁は
ハイドロキシカルボニル又はテトラゾ−ル基、Ｒ₂は水
素原子、メチル、ｎ−ブチル又はプロピオニル基、Ｒ₃
は水素原子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素原子、
メチル又はプロピオニル基を表す。）で示される化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。一般式（Ｉ）で
示される本発明の新規なピラゾ−ル誘導体は、高血圧、
うっ血性心不全、及び眼圧低下の治療剤として有用なア
ンジオテンシンIIレセプタ−拮抗剤である。

【０００９】本発明の新規なピラゾ−ル誘導体を以下に
例示する。 （１）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハイドロキシカ
ルボニル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−ピラゾ
−ル−５−オン（化合物１） （２）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テトラゾ−ル−
５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−ピラゾ
−ル−５−オン（化合物２） （３）１−メチル−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハイド
ロキシカルボニル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル
−ピラゾ−ル−５−オン（化合物３） （４）１−メチル−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テトラ
ゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル
−ピラゾ−ル−５−オン（化合物４） （５）１−フェニル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−
（ハイドロキシカルボニル）−ビフェニル−４−イル〕
−メチル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物５）

【００１０】（６）１−フェニル−３−ｎ−ブチル−４
−〔２’−（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−
４−イル〕−メチル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物
６） （７）２−メチル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テ
トラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メ
チル−５−ハイドロキシ−ピラゾ−ル（化合物７） （８）２−メチル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テ
トラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メ
チル−５−メトキシ−ピラゾ−ル（化合物８） （９）２−ｎ−ブチル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−
（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕
−メチル−５−ハイドロキシ−ピラゾ−ル（化合物９） （１０）２−プロピオニル−３−ｎ−ブチル−４−
〔２’−（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４
−イル〕−メチル−５−プロピオニルオキシ−ピラゾ−
ル（化合物１０）

【００１１】本発明の式（Ｉ）の化合物は、A.O.Fitto
n,R.K.Smalley,「Practical Heterocyclic Chemistry;A
cademic」（1968,P24）、K.R.Henery-Logan等「J.Heter
ocycl.Chem.」（1970,7,923.）及びH.Don等「Heterocyc
l.Compd.（Engl.Transl.）」（1980,16,1）に記載され
ている方法により合成することができる。以下に本発明
の新規なピラゾ−ル化合物の製造方法について詳しく説
明する。本発明の新規なピラゾ−ル化合物は、次の一般
式（II）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ₅はメトキシカルボニル基又は
トリチルテトラゾ−ル基、Ｒ₆は低級アルキル基を表
す。）で示されるβ-ケトエステルと一般式Ｈ₂Ｎ−ＮＨ
−Ｒ₃（但し、Ｒ₃は水素原子、メチル又はフェニル基を
表す。）で示されるヒドラジンとを反応させ、次式の一
般式（III）

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重
結合で結合するときは＝Ｏ基であり、ピラゾ−ル環の炭
素と一重結合で結合するときは−ＯＲ₄基である。Ｒ₅は
メトキシカルボニル基又はトリチルテトラゾ−ル基、Ｒ
₂は水素原子、メチル、ｎ−ブチル又はプロピオニル
基、Ｒ₃は水素原子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素
原子、メチル又はプロピオニル基を表す。）で示される
ピラゾ−ル化合物をつくり、次いで加水分解し、メトキ
シカルボニル基又はトリチルテトラゾ−ル基をハイドロ
キシカルボニル又はテトラゾ−ル基にすることにより製
造できる。

【００１６】すなわち、本発明の新規なピラゾ−ル化合
物は、Ｒ₅基を有するβ−ケトエステルに、Ｒ₃基を有す
るヒドラジン類を反応せしめ、１−置換ピラゾ−ル−５
−オンを生成させて製造する。例えば、化合物１〜化合
物６の合成の場合、次式の化８に示すように、β−ケト
エステル（１）とヒドラジンとを反応させて互変異性体
（２）又は（３）を合成させる。Ｒ₅がトリチルテトラ
ゾ−ルでＲ₃が水素、メチル又はフェニルの場合、ある
いはＲ₅がメトキシカルボニルでＲ₃が水素のときは式
（２）のピラゾ−ル化合物が得られる。Ｒ₅がメトキシ
カルボニルでＲ₃がメチル基又はフェニル基の場合は式
（３）のピラゾ−ル化合物が得られる。これらの場合、
溶媒としてはメタノ−ル、エタノ−ル、テトラハイドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等が用いら
れ、反応温度は室温から還流まで行うことができる。

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ₃は水素原子、メチル又はフェ
ニル基、Ｒ₅は−ＣＯＯＣＨ₃又はトリチルテトラゾ−ル
基、Ｒ₆は低級アルキル基である。） 次ぎに、次式化９に示すように、ピラゾ−ル化合物
（２）又は（３）のＲ₅を所望の基に変える。すなわ
ち、Ｒ₅がメチルエステルの（ａ）の場合は、１０％塩
酸水による加水分解によりハイドロキシカルボニルに変
えて本発明の化合物（Ｉａ）を得る。またＲ₅がトリチ
ルテトラゾ−ルの（ｂ）の場合は７５％酢酸水による加
水分解によりテトラゾ−ルに変えて本発明の化合物（Ｉ
ｂ）を得る。

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ₅は−ＣＯＯＣＨ₃又はトリチル
テトラゾ−ル基、Ｒ₃は水素原子、メチル又はフェニル
基である。） 本発明のピラゾ−ル化合物において、２位又は５位に置
換基を有する化合物は、適切なハライドとの反応により
得ることができる。次式の化１０は、２位置換ピラゾ−
ル或いは２位と５位置換ピラゾ−ル〔化合物７〜化合物
１０〕の合成経路を示したものである。すなわち、ピラ
ゾ−ル化合物（４）を適当なハライド（低級アルキルハ
ライド或いはアシルハライド）で処理した後、シリカゲ
ルカラムにより分解する。２位置換体（５）並びに２位
及び５位（カルボニル）置換体（６）が得られる。反応
溶媒はクロロホルム、塩化メチレン、テトラハイドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基とし
ては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン等が用いられる。このピラゾ−ル
化合物（５）又は（６）を、それぞれ７５％酢酸で加水
分解処理することにより、本発明のピラゾ−ル化合物
（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を得た。

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中、Ｘは塩素又は臭素原子、Ｒ₂はメ
チル、ｎ−ブチル又は−ＣＯＣ₂Ｈ₅基、Ｒ₄は水素原
子、メチル、ｎ−ブチル又は−ＣＯＣ₂Ｈ₅基である。） 本発明の原料化合物であるβ−ケトエステル（１）は次
式の化１１により製造する。すなわち、ハロゲノメチル
ビフェニル体（７）とエチル−３−オキサヘプタノエ−
ト（８）とを、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）中、水
素化ナトリウムで処理することにより得ることができ
る。

【００２３】

【化１１】

【００２４】（式中、Ｒ₅は−ＣＯＯＣＨ₃又はトリチル
テトラゾ−ル基、Ｒ₆は低級アルキル基である。） 次に、上記のハロゲノメチルビフェニル化合物（７）の
製造方法について説明する。ハロゲノメチルビフェニル
化合物（７）は、まず次式の化１２に示すMeyer,A.I.等
〔J.Am..Chem.Soc.,97,7383（1975）〕の方法により、
オキサゾリン化合物（９）とグリニヤ−ル試薬を反応さ
せてメチルビフェニル化合物（１０）をつくり、このメ
チルビフェニル化合物（１０）を原料として製造する。
なお、上記のオキサゾリン化合物（９）は、次式化１３
に示す、Meyer,A.I.等〔J.Org.Chem.39,2787（1974）〕
の方法により、酸クロライド（１１）より、得ることが
できる。

【００２５】

【化１２】

【００２６】

【化１３】

【００２７】次式化１４は、上記のメチルビフェニル化
合物（１０）を原料としてハロゲノメチルビフェニル化
合物（７）を合成する過程を示したものである。

【００２８】

【化１４】

【００２９】すなわち、メチルビフェニル化合物（１
０）を加水分解してカルボン酸化合物（１２）となし、
これをエステル化してメチルエステル化合物（１３）を
得、次いでハロゲン化してハロゲノメチルビフェニル体
（７ａ）を得る。また、カルボン酸化合物（１２）を酸
アミド（１４）としたのち、ＳＯＣｌ₂により脱水する
ことにより、或いはDordor,I.M.等（Tetra Let.24,1437
（1983））の方法によりメチルビフェニル化合物（１
０）をＰＯＣｌ₃で処理することにより、ニトリル化合
物（１５）を得、このニトリル化合物（１５）をトリブ
チルチンアジド（Ｂｕ₃ＳｎＮ₃）とトルエン中で加熱し
てトリブチルチンテトラゾ−ル（１６）とし、ＮａＯＨ
で脱トリブチルチン、続いてトリチルクロライド（Ｐｈ
₃ＣＣｌ）でトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル
（１７）を得、次いでハロゲン化してハロゲノメチルビ
フェニル体（７ｂ）を得る。

【００３０】本発明のピラゾ−ル誘導体は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗剤として作用し、高血圧又はう
っ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用であ
る。以下にアンジオテンシンII受容体拮抗作用に関して
の薬理試験を示す。この薬理試験は、Wong,P.C.等（Hyp
ertension 15,823,1990）の方法に従い、家兎の胸部大
動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対する
拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方法
（Br.J.Pharmacol.14,48,1959）でＰＡ₂を求めた。その
結果を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【実施例】本発明を実施例で更に詳しく説明する。 実施例１． ３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハイドロキシカルボニ
ル）−ビフェニル−４−イル〕メチル−ピラゾ−ル−５
−オン（化合物１）の製造例。 （ａ）エチル−２−（２’−メトキシカルボニル−ビフ
ェニルメチル）−３−オキソヘプタノエ−トの製造。 アルゴン雰囲気下において、ＮａＨ（ミネラルオイル中
６０％、２２５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解したエチル−３−オキサヘプタノエ−
ト（９６９ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に少量づつ
添加した。添加終了後混合物を３０分間撹拌し、次いで
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した４−ブロモメチル−
２’−メトキシカルボニル−ビフェニル（１．７１７
ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物
を室温で１２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。水
５０ｍｌを加え酢酸エチル７０ｍｌにて抽出した。有機
層を水５０ｍｌ、次いで飽和食塩水２０ｍｌで洗い、脱
水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ〔ヘキサン：酢酸エチル（１０：
１）〕により精製して、目的化合物１．５７ｇを無色オ
イルとして得た。

【００３３】ＩＲｃｍ~¹：２９４４、１７１９、１４４
６、１３６８、１２４５、１１９４、１１５５、１０８
９、１０４４、７６２、 ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：３９６，３１１（Ｍ+），２７９，２
３３，１９３，１６５，８５，５７（ＢＰ）， ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−），１．１〜１．７
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），１．２１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ ₃），２．４６
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），３．
１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ ₃），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７，ＣＯＣＨＣＯ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８，
ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₃），７．０〜７．８９（ｍ，８Ｈ，Ａ
ｒ）

【００３４】（ｂ）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（メ
トキシカルボニル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル
−ピラゾ−ル−５−オンの製造。 （ａ）で得た化合物（３９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水
エタノ−ル１０ｍｌに溶解し、次いでヒドラジンハイド
レ−ト（１０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた後３時間加
熱撹拌した。冷後溶媒を減圧留去し、水２０ｍｌを加え
酢酸エチル７０ｍｌにて抽出した。水５０ｍｌ、次いで
飽和食塩水２０ｍｌで洗い、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
（クロロホルム；メタノ−ル（２０：１））にて精製し
て目的化合物２３８ｍｇを淡黄色オイルとして得た。 ＩＲｃｍ~¹：２９９４，１７２５，１６０５，１５７
５，１４４６，１４３１，１２８４，１２６０，１２４
５ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：３６４（Ｍ+），３３２，３０３，２
７５，２２５（ＢＰ），１９３，１５３，１１１ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８６（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−），１．１〜１．８
（ｂｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），２．４９
（ｔ−ｌｉｋｅ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），
３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ ₃），３．７５（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），７．１〜７．９（ｍ，８Ｈ，Ａ
ｒ）

【００３５】（ｃ）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハ
イドロキシカルボニル）−ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物１）の製造。 （ｂ）で得た化合物（２３８ｍｇ，０．６４５ｍｍｏ
ｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、次いで６Ｎ−塩酸水
５ｍｌを加え３日間、加熱撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ〔クロロホル
ム：メタノ−ル（５：１）〕にて精製し目的化合物１５
７ｍｇを白色粉体として得た。 ｍｐ．１７１−１７３℃ ＩＲｃｍ~¹：３１０６、２７４４、１６７７、１６０
８、１５７５、１２５４ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：３５１（Ｍ+
＋１），３３３，３０５，２７６，２１２（ＢＰ），１
９４，１８０，１５４，１１２ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：０．８９（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−），１．１〜１．７
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），２．５６（ｔ
−ｌｉｋｅ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），３．８
３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），７．１〜７．９（ｍ，
８Ｈ，Ａｒ）

【００３６】実施例２． ３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テトラゾ−ル−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−ピラゾ−ル−
５−オン（化合物２）の製造例。 （ａ）エチル２−（２’−トリチルテトラゾ−ル−５−
イル−ビフェニルメチル）−３−オキソヘプタノエ−ト
（Ａ）とエチル２−（２’−テトラゾ−ル−５−イル−
ビフェニルメチル）−３−オキソヘプタノエ−ト（Ｂ）
の製造。 ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、７６ｍｇ，２．２９
ｍｍｏｌ）、エチル−３−オキサヘプタノエ−ト（３９
５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２’
−（トリチルテトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル
（１．０６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を用い実施例１の
（ａ）と同様に反応を行なった。シリカゲルクロマトグ
ラフィ〔ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）〕により精
製して、化合物（Ａ）７２３ｍｇと化合物（Ｂ）２５７
ｍｇを無色オイルとして得た。

【００３７】化合物（Ａ） ＩＲｃｍ~¹：２９５０，１７１０，１４７６，１４４
５，１３７１，１２４２，１１５５，１１１０，１０９
５，１０６２，１００５，８５２，８２５，７５６，
ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：５９２（Ｍ+−５５），５２０，４２
０，２４３（ＢＰ），１６５ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ０．８３（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．１〜１．６
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−） １．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ ₃），
２．２０（ｑ−ｌｉｋｅ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），
３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．６
６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８，ＣＯＣＨＣＯ），４．１１
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₃），６．８〜
７．９（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）．

【００３８】化合物（Ｂ） ＩＲｃｍ~¹：２９５０，１７１０，１４７６，１４４
５，１３７１，１２４２，１１５５，１１１０，１０９
５，１０６２，１００５，８５２，８２５，７５６，
ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：４０６（Ｍ+），３２１ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．７〜１．０（ｔ−
ｌｉｋｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−），１．０〜
１．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），１．２
０（ｔ３Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ ₃），２．２５〜
２．６５（ｑ−ｌｉｋｅ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），
３．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．５
５〜３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨＣＯ），４．１２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₃）、６．８〜
７．９（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）

【００３９】（ｂ）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ト
リチルテトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−ピラゾ−ル−５−オンの製造。 （ａ）で得た化合物（Ａ）（３．１６ｇ、４．８８ｍｍ
ｏｌ）、ヒドラジンハイドレ−ト（２９３ｍｇ，９．７
６ｍｍｏｌ）を用い実施例１の（ｂ）と同様にして目的
化合物１．８１ｇを無色オイルとして得た。 ＩＲｃｍ~¹：３４１２，２９２０，１６０２，１５２
７，１４９４，１４４６，７４４，６９６ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：６１６（Ｍ+），３３１，２８９，２
４３，２１１，１９２（ＢＰ），１５３，１１１

【００４０】（ｃ）３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テ
トラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物２）の製造。 （ｂ）で得られた化合物（１８１ｍｇ，０．２９４ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに溶解、７５％酢酸２０ｍ
ｌを加え室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ〔クロロホロム；メタ
ノ−ル（２０：１）〕にて精製し目的化合物７０ｍｇを
白色固体として得た。 ｍｐ．１１８−１２０℃ ＩＲｃｍ−¹：３４０６，２９２０，１７４０，１７１
３，１４４６，１１９４，１１５５、７４７，６９９ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：３１１（Ｍ+−６１），２７９，２０
５，１４９，８８（ＢＰ），５８ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：０．８３（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−），１．０〜１．７
（ｍ４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），２．４０（ｔ−
ｌｉｋｅ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−），３．６３
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂Ｐｈ），６．８５〜７．７（ｍ，８
Ｈ，Ａｒ）

【００４１】実施例３〜４．実施例１と同様にして、１
−メチル−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハイドロキシカ
ルボニル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−ピラゾ
−ル−５−オン（化合物３：ｍｐ．１３９〜１４０℃）
及び１−フェニル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（ハ
イドロキシカルボニル）−ビフェニル−４−イル〕−メ
チル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物５：ｍｐ．２１２
℃）を得た。

【００４２】実施例５〜６．実施例２と同様にして、１
−メチル−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テトラゾ−ル−
５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−ピラゾ
−ル−５−オン（化合物４：ｍｐ．１４１〜１４３℃）
及び１−フェニル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’−（テ
トラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メ
チル−ピラゾ−ル−５−オン（化合物６：ｍｐ．１２２
〜１２４℃）を得た。

【００４３】実施例７〜８．２−メチル−３−ｎ−ブチ
ル−４−〔２’−（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−５−ハイドロキシ−ピラゾ−
ル（化合物７）及び２−メチル−３−ｎ−ブチル−４−
〔２’−（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４
−イル〕メチル−５−メトキシ−ピラゾ−ル（化合物
８）の製造例。

【００４４】（ａ）２−メチル−３−ｎ−ブチル−４−
〔２’−（トリチルテトラゾ−ル−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−５−ハイドロキシ−ピラゾ−
ル（Ａ）及び２−メチル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’
−（トリチルテトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−
４−イル〕メチル−５−メトキシ−ピラゾ−ル（Ｂ）の
製造。 実施例２の（ｂ）で得られた化合物（５００ｍｇ，０．
８１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム（２４７ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）
及びＣＨ₃Ｉ（２４１ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて、２日間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、水１００ｍｌ、次いで飽和食塩水２０ｍｌにて
洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ〔ヘキサン：エ−テル
（１：２）〕にて精製し化合物（Ａ）１２６ｍｇ、及び
化合物（Ｂ）３７６ｍｇを無色オイルとして得た。

【００４５】化合物（Ａ） ＩＲｃｍ−¹：３２２０，２９２６，１５０９，１４６
７，１４４６，１４１３，１２１８，７５０，６９６ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：５７４（Ｍ+−５６），４０７，３２
９，２４３，１６７（ＢＰ），１２５，１１１ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．７〜０．９５
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．１〜１．
７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−）、２．２〜
２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−）、３．５
９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ，
Ｎ−ＣＨ ₃），７．７５〜８．９（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）

【００４６】化合物（Ｂ） ＩＲｃｍ~¹：２９４４，１５１２，１４４９，１４１
３，１２１８，７５０，６９６ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：５８８（Ｍ+−５６），４２０，３４
３，１８１（ＢＰ），１６５，１３９，１２６ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．７〜１．０９
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．１〜１．
７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−）、２．２〜２．４
３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂−）、３．５５
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ，Ｏ
−ＣＨ ₃），３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃），６．７
〜７．９（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）

【００４７】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（Ａ）
及び（Ｂ）をそれぞれ実施例２と同様に脱トリチル化し
て、化合物７（ｍｐ．７５〜７７℃）及び化合物８（ｍ
ｐ．５０〜５１℃）を得た。

【００４８】実施例９．実施例７と同様にして、２−ｎ
−ブチル−３−ブチル−４−〔２’−（テトラゾ−ル−
５−イル）−ビフェニル−４−イル〕−メチル−５−ハ
イドロキシ−ピラジ−ル（化合物９）を白色固体として
得た。ｍｐ．１６４−１６５℃

【００４９】実施例１０． ２−プロピロニル−３−ｎ−ブチル−４−（２’−（テ
トラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル）−メ
チル−５−プロピオニルオキシ−ピラゾ−ル（化合物１
０）の製造例。 （ａ）２−プロピオニル−３−ｎ−ブチル−４−〔２’
−（トリチルテトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−
４−イル〕−メチル−５−プロピオニルオキシ−ピラゾ
−ルの製造。実施例２の（ｂ）で得られた化合物（３０
０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム（２２４ｍｇ，１．６２ｍｍ
ｏｌ）を加え氷冷下激しく撹拌しながら、プロピオニル
クロライド（１５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。１時間後水２０ｍｌを加えジクロロメタン層を得、
飽和食塩水２０ｍｌにて洗浄した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）
後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ〔ヘキサン：酢酸エチル（５：１）〕にて精製し目的
化合物２７４ｍｇを無色オイルとして得た。

【００５０】ＩＲｃｍ~¹：２９４４，１７８５，１７３
１，１４４９，１３７４，１１０７，７５３，６９６ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：６７２（Ｍ+−５５），６１６，５６
０，４０２，３３１，２４３（ＢＰ），１６５，１１
２，５７ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８３（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．０〜１．６
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），１．１６
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ ₃，ＣＯＣＨ ₂Ｃ
Ｈ ₃）、２．３４（ｔ−ｌｉｋｅ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ ₂−）、２．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＣＨ
₂ＣＨ₃），３．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂
ＣＨ₃），３．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），６．８
０〜７．９０（ｍ，２３Ｈ，Ａｒ）

【００５１】（ｂ）２−プロピオニル−３−ｎ−ブチル
−４−（２’−（テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イル）メチル−５−プロピオニルオキシ−ピラ
ゾ−ル（化合物１０）の製造。実施例２の（ｃ）と同様
にして目的化合物を白色固体として得た。 ｍｐ．１０９−１１０℃ ＩＲｃｍ~¹：２９２６，１７８２，１７３１，１３７
４，１１１０，７５０ ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：４５８（Ｍ+−２８），４０２（Ｂ
Ｐ），３５９，３３０，２８８，２６３，１８０，１５
３，１１１，５７ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：０．８８（ｔ−ｌｉｋ
ｅ，３Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、１．１〜１．７
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂−），１．１６
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ ₃ＣＯＣＨ ₂Ｃ
Ｈ ₃）、２．３４（ｔ−ｌｉｋｅ，２Ｈ，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ ₂−）、２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＣＨ
₂ＣＨ₃），３．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７，ＣＯＯＣＨ ₂
ＣＨ₃），３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），７．０
〜８．１（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）

【００５２】

【発明の効果】本発明のピラゾ−ル誘導体は、新規化合
物であり、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤並びに眼圧低下
剤として優れた効果がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/10 231:00 7431−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重結合で結合す
   るときは＝Ｏ基であり、ピラゾ−ル環の炭素と一重結合
   で結合するときは−Ｏ−Ｒ₄基である。Ｒ₁はハイドロキ
   シカルボニル基又はテトラゾ−ル基、Ｒ₂は水素原子、
   メチル、ｎ−ブチル又はプロピオニル基、Ｒ₃は水素原
   子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素原子、メチル又
   はプロピオニル基を表す。）で示される化合物又はその
   医薬的に使用し得る塩である。
2. 【請求項２】次の一般式（II）で示されるβ-ケトエス
   テル 【化２】 （式中、Ｒ₅はメトキシカルボニル基又はトリチルテト
   ラゾ−ル基、Ｒ₆は低級アルキル基を表す。)と一般式Ｈ
   ₂Ｎ−ＮＨ−Ｒ₃（但し、Ｒ₃は水素原子、メチル又はフ
   ェニル基を表す。）で示されるヒドラジンとを反応さ
   せ、一般式（III） 【化３】 （式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重結合で結合す
   るときは＝Ｏ基であり、ピラゾ−ル環の炭素と一重結合
   で結合するときは−Ｏ−Ｒ₄基である。Ｒ₅はメトキシカ
   ルボニル基又はトリチルテトラゾ−ル基、Ｒ₂は水素原
   子、メチル、ｎ−ブチル又はプロピオニル基、Ｒ₃は水
   素原子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素原子、メチ
   ル又はプロピオニル基を表す。）で示されるピラゾ−ル
   化合物をつくり、次いで加水分解することを特徴とする
   一般式次の一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ａは、ピラゾ−ル環の炭素と二重結合で結合す
   るときは＝Ｏ基であり、ピラゾ−ル環の炭素と一重結合
   で結合するときは−Ｏ−Ｒ₄基である。Ｒ₁はハイドロキ
   シカルボニル又はテトラゾ−ル基、Ｒ₂は水素原子、メ
   チル、ｎ−ブチル又はプロピオニル基、Ｒ₃は水素原
   子、メチル又はフェニル基、Ｒ₄は水素原子、メチル又
   はプロピオニル基を表す。）で示される化合物又はその
   医薬的に使用し得る塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医
   薬的に使用し得る塩を含有する高血圧等の治療剤。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医
   薬的に使用し得る塩を含有するうっ血性心不全の治療
   剤。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医
   薬的に使用し得る塩を含有する眼圧低下剤。