JPH06500535A

JPH06500535A - 抗ヘルベスウイルス及び抗サイトメガロウイルス用のオリゴマー類

Info

Publication number: JPH06500535A
Application number: JP3512671A
Authority: JP
Inventors: カーディン，アラン　ディー．; ジャクソン，リチャード　エル．; ムーリンス，ミッシェル　ジェイ．
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1990-07-09
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: AP287A; FI913298L; AP9100317A0; US5707615A; US5547992A; ES2124695T3; US5728874A; FI930066A0; EP0467185B1; EP0538373A1; RU2102406C1; DE69129410T2; NZ238847A; EG19652A; NO930052L; MX9100123A; EP0538373A4; HU214876B; NO912672L; US5670143A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称　抗ヘルペスウィルス及び抗すイトメカロウイルス用のオリゴマー類本発明は単純＠疹つィルス（ＨＳＶ）Ｉ型及び２型によって、またサイトメガロウィルスによって起こる病気の処置に、あるオリゴマー類を使用すること・に関する。

単純庖疹ウィルス（ＨＳＶ）１型及び２型に対する処置と治癒を開発する研究が、いま世界的に行なわれている。ＨＳＶの１型及び２型の両方とも、外旺葉性の開織の感染に好みを示し、その場合にこのようなウィルス感染は皮膚、口腔　ｍ、粘膜及び神経系に病変をつくる。

一般に、Ｈ５Ｖ１ｕ　（Ｈ３ＶＩ）＋、ｔＯ１顔、目（７）１１　ｆ　ニ問わフている。ＨＳＶ２型（ＨＳＶ２）による感染は、一般に性器と肛門の病変に関係している。Ｈ３Ｖｇ染は処置をしないまま放置し・でおくと、し・ばしば盲目、新生児死亡、及び脳炎に至る。ＨＳＶ２型の感染は、米国では性病の伝達による流行病の一部である。現在この国では、２千万Å以上がこの病気にかかっており、新規発病と再発は年に６０万人を越える。Ｈ３Ｖ感染の年間コストは診断と処置のために実質的な経済的損失をもたらしている。ＨＳＶの疫学的制御は取るに足らない、なぜなら、人口の９０％までという大多数が、このウィルスにかかっているからである。

ヒトはＨＳＶ　ｌ型及び２型の感染に対する天然の宿主としての役目を果たし・でおり、それによってウィルスはｎｔ！１′な個人的な接触中に移転する。Ｈ３ＶＩ型及び２型による初期の、又は−次的な感染は、粘膜の破れ目を通して行なわれる。Ｈ康なキャリヤーでは、明白な病気でない關閏中でも、ウィルスが涙、唾液、着その池の分泌物中に単離できろ、粘膜からウィルスはｉ製でき、周辺のリンパ節に広がる０時おり、これらのウイ、ルスは造血系の細胞に感染し、ウィルス血症を起こすことがある。

Ｈ３Ｖｇ染を処置する上での困難な部分は、これらのウィルスが休眠型ないし・静止型で存続する能力をもつことから起きる。−ン欠感染が消えるかＩボするとき、ウィルスは一般に一次感染債賞を刺激するような感覚神経の神＆Ｉｇ中で、休眠型になって存在する。Ｈ５Ｖｌ型による目と口の感染では、ウィルスは一般に三叉神経の神経節中に存在する。ＨＳＶ’２型では、ウィルスは一般に性器と下腹部に作用する仙椎神経節中に存在する。Ｈ３Ｖウィルスの限定的潜伏期はわかっていないが、この期間が発熱、カゼ、日光、ホルモンと感情の乱れによって、たらすことは知られている。

Ｈ３Ｖ感染の処置は、大部分無効であった。ウィルスを止める幾つかの戦略が開発された。これらの薬剤は、一般に（１）吸着、（２）脱硝、（３）転写、（４）蛋白質合成、（５）核酸ｆＩ１１１、（６）成熟、及び（７）放出のような幾つかの特定のウィルス機能の任奮の一つを抑制する。

ＨＳ　Ｖ　＠染の処置用にこれまで使用された抗ウィルス剤のほとんどは、ウィルスＤ　Ｎ　Ａに干渉する化合物類であった。これらの化合物は、イドクスリジン、シトシンアラビノント、アデニンアラビノシド、及びトリフルオロチミジンを包含する。このような薬剤は、似たような宿主機能に干渉し・、ヒトの纏鞄壽性と全身使用に一般的な問題を引き起こす、Ｉｌｔ在、７シクロヴイアがその有力な抗ウイルス効果と葺視できろ毒性のため、Ｈ５ＶＩ及びＨ’　Ｓ　Ｖ　２の感染９！Ｓ置に好まし・い薬剤である。し、かじ、　１高投与量での劣った溶解度と薬剤耐性ウィルス出現のため、この薬剤の使用は限定されている。

幾つかのＲＮＡ及びＤ　Ｎ　、Ａ含有ウィルスは、ウィルスをコードした糖へプチド類を取り入れたエンベロープをもフている。ＨＳＶとサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）は、このようなエンベロープ化された二つのウィルスである。エンベローフ化ウィルスによる宿主細胞の感染は、初めに宿主ＩＩ胞表面上の種々の受容体とウィルス瞑のエンベロープ糖蛋白質との相互作用に依存している。その後、ウィルスとＩｌｌ模膜融合し、ウィルス粒子内容物が宿主細胞のＩＩ胞質中に放出される。ウィルスの糖蛋白含有エンベロープは、ウィルス粒子と宿主ＩＩＩＩ！どの期間の相互作用にも、ウィルスと宿主細胞膜との後の融合にも重要な役割を果たし・でいろ、ウィルスエンベロープは細胞膜に由来すると思われるが、その特異性はウィルスをコードした糖ペプチド類のためである。従って、ウィルスの特異的な膜の杉成に干渉できるような抑制剤は、感条件の子孫ウィルスの形成を予防し・うる。

発明のまとめ本発明の硫酸化オリゴマー類は、以下の式の任奮の一つによって代表される。

Ａ）　イ欠式のボリュリア式中Ｒは水嚢原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は１−２１のＲ１部分と、独立にクロロ又は７０モ基又はＣｌ−Ｃ４アルキル基から選ばれる３個までの置換基とで置換されたフェニル基を表わし霞Ｒ１は一５Ｏ，Ｒ２、−ｒｎ２Ｒａ、−Ｐｌ）３（Ｒ２）２、又は−０ＰＯ，Ｒ２を表わ　し・　；Ｒ２は水嚢原子又は製甲上受は入れられる陽イオンを表わし；ｍは整数０〜１であるが、但しｍが０の時には、Ｒが水嚢原子であることを条件とし・：Ｘは以下を表わＬ・Ｙは　−ＣＯ２−、−（ｊＣ−、−Ｎ＝Ｎ　、を表わし；ｎは整数３−５０であり；またＲ３は−Ｒ又は−Ｘ−ＮＨ２を表わし、ここでＲ・とＸはすでに定義されたとおりである。

Ｂ）イ欠式のポリカーボネート式中Ｘとｎは上の式■で定義されたとおりであり；ＸＩはＨＯ−×−基（ここてＸは上の式Ｉで定義されたとおり）、又はＣ１−Ｃｍアルキル基、フェニル基、又はｌ　−２１１ＩのＲ１部分と、独立にクロロ又はブロモ基又はＣｌ−Ｃａアルキル基から選ばれる３個までの置換基とで置換されたフェニル基な表わし；ｘ２は水嚢原子、又は−ＣＩ）２Ｘ’（ここでＸＩは上に定義されたとおり）を表わす。

Ｃ）　次式のポリエステル式中Ｘとｎは上の式■で定義されたとおりであり：Ｒ４は式Ｉで定義された一Ｒ２、又は土の式１１で定義されたｘＩを表わしべＲ５はを表わし、ここてＲ４は上の式１１１で定義されたとおり、又は式■で定義されたＲ２であり：ｘ３は以下を表わしここでＲ１とＹは上の式！で定義されたとおりである。

Ｄ）　次式のポリアミド式中Ｘとｎは上の式Ｉで定義されたとおｔ）であり：Ｘ３は上の式１１１て定義されたとおりてあり：Ｒ６はｌ（２Ｎ−Ｘ−ＮＨ−１Ｒ２０−１ＲＮＨ−又はＲ −Ｃ（０）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−を表わし、ここでＲ，Ｒ２及びＸは式１て定義さｈたとおりてあり；Ｒ７は水素原子、を表わすが、ここでＲとＲ２は上の式■で定義されたとおりであり；またｘ３は上の式ＩＩＩで定員されたとおりである。

発明の詳細な記載本発明のオリゴマー類は、１０．０００未溝の数平均分子量（Ｍｎ）をもったボリュリア、ポリカーボネート、ポリエステル、又はポリアミドによって例示され、カルボニル結合部分によって結はれた反復単位を含めてなる。上記のオリゴマー類は、陰イオン基と優勢的に線状幾何学構造をもっているため、水性媒体中で陰イオン基の間に規則的な間隔が保たれる。オリゴマー類は、好ましくは主鎖が線状であり、また塩型でもありうる。特に好ましい塩類は、製薬上受は入れられる塩類である。

用語「製薬上受は入れられる陽イオン」とは、製薬用途に受け入れられる陽イオンを意味する。所望の効果を達成するために投与される適量で実質的に毒性がなく、有！傭な薬理学活性を独立にもたない陽イオン類は、用語「製薬上受は入れられる陽イオン」に含まれる０例えば、これらの塩類はナトリウムとカルシウムのようなアルカリ金属類：カルシウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属ｎ：アンモニウム：アルミニウムを含めた第１１１Ａ族の軽金属類：及びトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン類、フコカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（’１ −ｃａ）アルキルピペリジン、及びその他任′Ｗ適当なアミンのような第一級、第二級及び第三級有機アミンの塩類である。ナトリウム及びカリウム塩が好まし・い、用語「製薬上受は入れられろ」とは、温血動物、特にヒトに投与するのに適当であることを奮・味し・、集毒性であること、例えば製薬用途に適し・でいて、混血動物に対して毒性のないことを含む。本発明のオリゴマー類の薬学的に受入れられる陽イオンは、慣用のイオン交換方法によって、叉はＲ’＃を適当な塩基で処理することによフて調製される。

本発明のオリゴマー類は低分子量、硬い主鎖、水溶性の重合体類である。更に、オリゴマー類は指示された陰イオン間隔をもっている。「指示された陰イオン間隔Ｊ又は「陰イオン基の間の規則的な間隔」とは、陰イオン基（Ｒ１）が重合体主鎖中に、使用の出発材料試薬によって決まる間隔で存在し、陰イオン基の出現が予測可能な方法で制御されていることを意味している。いかなる理論にも縛られることを望んでいないが、オリゴマー類の陰イオン基はＨＩＶ！ＩＩ！に結合する部分であフて、それによってウィルスの複製能力を妨げると考えられる。

水性媒体中での「優勢的に線状の幾何学構造Ｊという用語は、オリゴマーの溶液構造をさす０重合体分子の溶液構造を特性化するためのこの技術て周知の方法は、次式に基づくもので、マーク＝ホーウィンク式と呼ばれる［「物理重合体科学入門Ｊ　（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔ、ｉｏｎ　ｔｏ　ＰｈｙｓｉｃａｌＰｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ）エル・工”／チ・スパーリング編、ジョン争ウィリー・エンド・サンズ社（１９８５年＞　８１−８３頁］式中ηは極限粘度数であり、？ −１は！量平均分子量；には錯結合次元に関係する定数であり；またαは重合体構造によって決まる定数である。ランダムコイル重合体の極限粘度数（η）は０．５＜α〈０．９であり、線状重合体のそれは０．９８≦α〈１．８である。この式は溶液粘度「η」を分子量ｒＭＪに関係づけている。本発明では、線状重合体は０．９より大きいか同等の「α１Ｍをもつものとして定義される。硬質ロフト重合体の場合、理論上限値は１゜８である。所定の分子量で、それより高い溶液粘度は、ランダムコイルとして存在する重合体よりも線状構造をもった重合体類から得られよう、もう一つの考慮は、α値が使用溶媒の間数である点である。

所定の水溶性重合体の「α」は、異なる塩濃度において異なるものでありうる０本発明では、塩濃度は血清中に存在する水準に設定されている（約８０３／Ｌ　Ｎａ（１，４ｇ／Ｌ　ＫＣＩ）　。

本明細書で使用される用語の「オリゴマー」は、ｎに可能なすべての値、例えば３−５０を包含する。オリゴマー類は好ましくは線状であって、ｎは３−５０の整数、好ましくは３−２０、より好ましくは３−１５である。当然ながら、Ω値は生ずるオリゴマーの分子量に直接関係している。これらのオリゴマーが腎臓の排出膜を通過するが、ウィルスを抑制できろためには、十分に低分子量であることが必須である。平均分子量は試薬の化学量論によって支配される。数平均分子量（Ｍ　ｎ　）は＜　１０，０００、好ましくは約４００〜約１０．０００、及び最も好ましくは約１．（ＪＯＯ〜約６．ＯｏＯである。

本発明の目的にとって、本明細書に記載のオリゴマー類と生理学的に受け入れられるその塩類は、同等と考えられる。生理学的に受け入れられる塩類とは、Ｒ１基の少なくとも一つの基と塩を形成し、本明細書に記述されたとおりに投与されろ時に有音の生理学的逆効果をもたらさないような塩基の塩類をさす、適当な塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ｌ炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等のようなアルカリ金属とアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩、並びにアシモニア、第一級、第二し及び第三級アミン類等を包含する。

すでに述べた式１〜１νに対する好ましい条件は以下のとおりである。

ＲとＲ３は、４−メチルフェニル基；ｎ〕はｌ：ｎは３−１５、Ｒ４とＲ５は水ＷＡＲ’はフェニル：Ｒ７はヘンジイル：ＸＩは４−メチルフェニル基：Ｘ２は −（：１“１．、、−（４−メチルフェニル）基：Ｘ３はを表わし；またＸはを表わし、ここで特に好ましいものはオリゴマー類は、カーシュナーの手順（合衆国特許第４．８９５，６６０号、その開示は弁解によ）て本明締誉に取り入れられており、下に更に記述される）を変更して、二官能性単量体の一つの一祁を一官能性末端キャッピング剤と彎き換え、表面活性剤の不在下に反応を行なうことにより調製された。数平均分子量（Ｍ　ｎ　）は反応体類の化学量論によって支配されろ。

本発明のオリゴマー１は、下に記述された種々の反応によって調製される。

ボリュリアとポリアミド（上の式■とｌ１１）上の式■及び１１１のボリュリアとポリアミドにとって好ましい方法は、この技術で記述されており（カーシュナーの合衆国特許第４．８２４，９１６号）、更に下に説明されている０種々の反２体と条件についても記述されている。

ジアミン寥費：　広範囲の脂肪族及び芳香族ジアミン類が含まれる。ジアミン類を構成しているヒドロカルビレンジラジカルｔＩは、メチレン、エチレン、７チレン、イソプロピリデン、フェニレン、ビフェニレン、及びその他のジラジカル類を包含する。可能な置換基の範囲も同様に広く、ヒドロキシル、アルケニル、低級アルキル部分、カルボキシし一ト、ヌルボネート、及びハａゲンＸ貫を包含する。ｉｔ置換基水中で、中性ｐｌ（において必ずしも陰イオン性でない。

二宮能性求電子物Ｍ：　ホスケン（カルボニルジクロライト）、カルボニルジクロライト、Ｃｌ−４ｃｌ）ＣＯＣＩ、ｃｌ−４ＣＱＣＱ２ＣＣＩ３、脂肪族及び芳香族の二塩基ａｎ、例えば條酸、マロン酸、コハク酸、クルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、２．６−ナフタレンカルボン酸のジ酸ハロゲン化物Ｗ４゜酸受容体：　炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及びトリブチルアミンのような幾つかの塩基が使用された。

その他の添加物二　種々の表面活性剤を添加してもよい、適当な表面活性剤はソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、ポリエチレンオキシ／ポリプロピレンオキシ璽合体のような非イオン性でありうる。このような表面活性剤は、生成物からの除去が困難であるため、表面活性剤の使用は好ましくない。

溶媒：　単−溶媒法はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドとＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性中性溶媒を使用する。また、水と第二の溶媒、例えばトルエン、四塩化炭素、・＼ンゼン、７セトン、二塩化エチレン等との絹合せも適用可能である。有機対水性溶媒の典型的な比は約０゜５ないし約２である。

この技術で記述されている方法では、ジ酸ハロゲン化物が他の出発材料のかきまぜた溶液又は懸Ｉｔ液に添加される。ある場合には、塩基はカルボニルシバライド添加中に添加される。温度は０℃と５０℃の間、好ましくは２０−３０℃に維持される。約０．９−１．２の反応体比（ジアミンとジ酸ハロゲン化物とのモル比）を使用し、本質的に同じモル量が好ましい。

反発体類の混合を違ＦＩｉするのに十分な速度で、反応体類をかきまぜる０反応速度は、部分的には相間の境界領域に依存しており、従って激しいかきまずか好ましい。

市販のブレンダーをこの目的に使用できる。

本発明のボリュリアをつくるのに使用される方法は、上記の方法の変更である。

ジアミン類二　本発明のジアミン類は主として芳香族であり、前節に述へた式を有する。このようなジアミン類は、中性ｐＨで荷電された少なくとも一つの基、好ましくはスルホネートで置換されている。１価の脂肪族置換基も許容できる。

芳香族基を結びつける脂肪族結合基の小さな朝、例えばトランス置換エチレンとアセチレンが使用できろ、好ましいジアミン類は、ＰＤＳ、ＢＰＤｓ、ｓｔ、ｏｓ、及び２．５−ソアミノヘンセンスルボン酸ノような炭素−窒素結合を平行にさせたジアミン類である。

二官能性求電子物質：　ボリュリアを調製するには、ホスゲン（カルボニルジクロライド）とカルボニルジプロマイド、及び、その池のユリア前駆物質、例えば、カルボニルジイミダゾール、ヘキサクロロアモトン、Ｃｌ３ｃＯｃ０２ＣＣＩ３、ＣＣ１３（Ｑｃ：１、及びＣｌ３０ｃＯｃｌを使用できる。ポリアミド′を＊ａするには、芳香族二１Ｌ例えばイソフタル酸とテレフタル酸（ＴＰＣ）、２．６−ナフタリンジカルボン酸を使用できる。これらの二酸類は、ｆｉｌのアルキル基（エチル、エチル、７チル）のような中性又は荷電された置換基、及び／又はスルホネート、ボスフェート等のような荷電された基をもっことができる。

このような荷電された二官能性求電子物質の例は、ナトリウム２．５−ビス（クロロカルボニル）ベンゼンスルホネー）　（ＴＰＣＳ）である。

酸受容体：　アルカリ金属又は２ＶＢの金属水酸化物、炭酸塩、重度［Ｌ燐酸塩のような種々の無機塩基を使用できる。二官能性求電子物質の添加に先立って塩基の全部を加える時は、Ｉｉｌ衝能カをもった酸受容体が好ましい。トリアルキルアミンのような有機塩基は使用できるが、好ましいものではない。

一官能性末端キセッピングＩｆｌ：　ｓ々のこのような分子量制限剤を使用できる。このような薬剤は、ジアミン類又は二官能性求電子物質と反応するＵＩ脂肪族は芳香族化合物寥貞てありうる。適当な一官能性キャツビング剤の例は、アニリン、メチルアニリン、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、アンモニア、Ｎ−メチルアニリンのようなアミン類、フェノール及びクレゾールである。−官能性アミン反応剤の例は、塩化ベンゾイル、塩１ヒメチルベンソイル、塩化アセチル、及びりロロ蟻酸フェニルである。これらの末端キャツピング剤も荷ｔａ換基、例えばカリウム２−スルホフェノール又はカリウム４ −スルホアニリンを含有しつる。

その他の添加物：　表面活性剤の添加は必要でも好ましいものでもなく、単離手順を？１９１にする。

溶媒二　二官能性求電子物質が反応温度で液体である時は、単一溶媒の水が好ましい、このような二官能性求電子物質の一例はホスゲンである。固体で水に不溶性の反応体類を使用する時は、少量の水と混ざらない共溶媒が望ましい。例えば、塩化テレフタロイルを使用する時は、反応体類の接触を改善するために、最少限度の塩化メチレンが加えられる。このような水と混ざらない共溶媒の例は、クロロホルム、四塩化炭業、トルエン、及び塩化メチレンである。有機対水性溶媒の典型的な比は、０−１であり、０−０．１が好まし・い。

この方法は反発を進ませる温度、典型的には、約０℃ないし１００℃で行なわれる。好ましい温度は０−２５℃である。低沸点出発材料、例えばホスゲン（沸点６℃）を使用する時は、この沸点以下の温度で操作するのが有利てあろ、圧力は重要ではなく、典型的には、周囲圧力が使用される。最適プロセスのために、反応１）Ｈを注會ぶかく維持しなければならない、低ｐＨ（＜６）では反応が非常に遅く、高１）Ｈ（＞１０）では二官能性求電子物質が水酸化物その他の塩基による攻撃に対して不安定である。

ポリウレアの分解も高いｐＨで起り得る。　−ｐ　Ｈは７−９の間に維持されるのが好ましい。

末端キャツピング剤を使用しない時は、分子量制御は反発体類の化学量論を注奮ぶかく調整することによって達成できる。ジアミン又は二官能性求電子物質は、過剰量で、例えばｌ−１００％モル過剰量で使用できる。この化学量論は、ジアミンとの反応に先立って加水分解によって破壊される二官能性求電子物質のとれに対しても考慮されなければならない０例えば、ホスゲンを高ｐＨで使用する時は、水１ヒ物との急速な反応で破壊されるため、その埋め合せに大過剰が必要である。この副反応の程度は制御困難であるか仁分子量を制御するために、−官能性末端キャツピング剤を使用するのが好ましい、上記の手法は数平均分子量の制御に使用できるが、生成物は分布によフて特性化される幾つかの分子量をもった重合体類の混合物である。

反応体類の添加順序は、決定的ではない、しかし、好ましい順序は、二官能性求電子物質を最初に添加することである。水酸化物のような、緩衝剤でない酸受容体を使用する時は、始めに所望のｐＨを達成するために一部分を加え、次いて残りを二官能性求電子物質と一緒に加えるのが最も好ましい。

最後に、これらの◆合を高濃度で行なうのが好ましい。

これは生成物を単ｇするために除去されねばならない溶媒量を減少させる。また、ある場合には、生成物は反応終了近くて反発溶液から沈殿し、単に溶媒を幇斜させるだけて＠離できろ。酸受容体反応から生ずる無機塩のほとんどは、この方法で除かれる。濃度は決定的ではないが、溶媒重量に対ずろジアミン重量とし・で表わすと、０゜５〜５０ＩＩ％でありうる。好まｌノい節回は５−２０１　ｔ％である。

生成物は、水と混ざるが生成物に対し、では劣った溶媒であるような溶媒中への、反応溶液の沈殿によって単離てきる。このような溶媒の例はアセトン、メタノール、ボリュリアとポリアミドに対してすでに述べた方法を使用するが、以下の例外がある。ジアミンの代わりにジフェノールを使用した。　ｐＨ７で陰イオンであるような、少なくとも一つの置換基を含有する適当な芳香族ジフェノールしＵ４＃これらのジフェノール類は、ジアミン類と同し構造をもつが、ｌＥ７　ｔ、・アミンはヒドロキシル基で変換されている。ジオール類を１モルか２モルの塩基で事前処理して、モノー叉はソフＴツキシト類を影成させろことができる。

幾つかの特定的な例は一カリウム４．４゛−ジヒドロキシ（１，ビーヒフェニル）−２，２“・ジスルホネート（ＨＲＰ０５）及びニカリウム２，５−ジヒドロキシ川、４−ヘンゼンジスルホネート（ＨＢｆｌＳ）である。

方法条件は、水、溶？α中での生成物の不安定性のため、ずっとより臨界的である。特に重要なものはｐｏの制御である。７よＩ）低いｐｎ水準で、重合速度は非常゛に遅いが、高ｐＨ（＞　９）では重合体中のカーボネート叉はエステル基が加７Ｎ分解を受ける。好まし・いｎＨ範囲は７−８であり、自動ｐ）ｌ調整装置てこれを維持するのが望ま（−・い、重合を行なう有用な温度範囲は、０−４０℃とより狭く、好ましくは０−２５℃である。

二酸塩化物の添加終了後、出発材料の変換が確実に終了するように、しばらくの間、典型的には、１５−１２０分はど待つのが望まＬ・い。追加の塩基はこの算月間中に添加できるが、ｐＨは上述の限度より上昇してはならない、生成物は上記のように生成物の分布として単離される。

ヘルペスウィルスの至３本発明のｆｆｌ酸化オリゴマー類が抗ウィルス剤として作用する能力は、Ｈ５Ｖウィルスの増殖と複製を抑制するその能力によって立証できる０本明細書で使用される用語「ヘルペスウィルス感染の処置法ｊは１、ヘルペスウィルスの１ヤ叉は２型に感染した患者に、ウィルス有効量の式（１−ＩＶ）の化合物を投与することをさす、更に、用語「ウィルス感染」が、上記患者の細胞又は身体に存在するウィルスによって特徴づけられる状帖ないし症状をさすことも理解されよう。

式（１）（ヒ合物類の抗１′フィルス活性は、ティムら、Ｊ、Ａｎｔ、１ｍ１ｃｒｏｂｉａｌ　ＣｈｅｍｏｔｈＰｒａｐｙ　８巻６５−７２頁（１９８１年）に既述されているフラーク滅（」）検定によって評価できる。要約すると、ヒト狂１＃芽１ｉＲ抱（ＭＲＣ５）を、１０％生胎児血清を補充し・たイーグル最少必Ｋｉ培地（Ｍｌ：Ｍ）の存在下に、２４穴絹ｍｔｓ＊トレー中で培養した。細胞単層が半融合性テ、ｉｔル時に、コｈ　＋’＋　ニＨＳ　Ｖ　２０）　ＨＧ５２株又り、ｔＨ５Ｖｌ（７）１７１株の３０−５０プラ一ク形成単位を接種した［ダヴィソン及ウィルキー、ｊ、　Ｇｅｎｐｒａｌ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　５５＠　３１５−３３１頁（１９８１年）］、Ｎ温で１時間の吸着期間の終りに、感染した単層に、２％牛給児血清、０．５％低温ゲル化アガロース、及びある温度範囲の抗ウィルス化合物を含有するＭＥＭを璽ねた。３日間の壌＃後、細胞を食塩水中の１０％ホルマリンで固定し、続いて０．３％メチレンブルーで染色した。

投手量一応斉線を、化合物濃度の対数に対する平均プラーク数から作図した。線形回帰分析後、５０％有効投与量（Ｆ、［１５，）を計算し・た。

出願人らは、ヒトのＨＳＶ感染の処置に本発明の硫酸化オリゴマー類を使用することが、最も重要であると考える。水門ｗｌ得て使用されろ用語の「患者」は、ヒトを含めた冨長類、羊、馬、牛、豚、犬、４Ｎ　、ラット、及びハツカネズミのような７＝血動物を書味する。出願人らは、本明細書で使用される「ヘルペスウィルス感染」の用語を、ヘルペス１型ウイルス又はヘルペス２型ウイルスのいずれかで起こる感染を書味するものとしＩで言及している。

式（１−ＩＶ）の硫酸化オリゴマーの投手量は、使用の特定適量単位、処Ｉｔ期間、処置を受けろ患者の年齢性別、処置される疾患の性質と程度、及び選ばれる特定の硫酸化オリゴマーによって広範囲に変わりうる。・そのうえ、硫酸化オリゴマーは、Ｈ３ＶＦＯｋ、びｃ　ｈＩｖ感染の処置に有用であることが知られたその池の薬剤、及びウィルスで起こる＠気の症状や病気に間通する合併症の処置に有用であることが知られた薬剤と連係し・て使用できる。投与される式！＠酸化オリゴマーの抗・ｈルベスウィルス及び抗すイトメカロウィルス有効量は、一般に約１５　ｓ、ｇ／ＪないＬｌ　５００　Ｂ／ｋｙ、（Ｄ範囲にあろう、１ｌＩＣ適量は、２５−５００　ｍｇの硫酸化オリゴマーを含有し、１日当たり１回以上摂取できる。、硫酸化オリゴマーは、慣用の適量単位形式を使用して、製薬担体と一緒に経口、非経口、又は局所的に投与できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、硫酸化オリゴマーをカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、？ｉＩ液、懸濁液、又は乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型のもので、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、度糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有し・ている、別の！！ＩＩ様では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤、例えばバレイシ！ｇｌｉＪ粉、アルギニン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム：錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダオス及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料と鞘み合わせて錠剤化できる。経口液体ａ型彫式の使用に適したけ形削は、水とアルコール、例えばエタノール、ヘンシルアルコール、及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含し、また製薬上受は入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えなくてもよい。

本発明の硫酸化オリゴマーは、薬学担体な伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の注射適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投与できる。担体は、其菌液体又は液体混合物であって、例えば水、食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液；エタノール、イソプロパツール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール：プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコールｌｉｔ　；　２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール二ボリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル類：油、詣１１７ｊ！、脂肪酸エステル又はグリセリド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸や洗剤のような製薬上受は入れられる表面活性剤；ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤；又は乳化剤その他の製薬上受は入れられる助剤を加えても加えなくてもよい０本発明の非経口処方剤に使用できろ油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な１ｌｉｖＪ酸は、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。ａ当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばりメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、及びアルキルアミンアセテート類：陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート類、及びスルホサクシネート類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンボリブロビレン共重合体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート類、及び２−フルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する０本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に式ｌの硫酸化オリゴマー約０．５ないし約２５重量％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、このような絽一部類は約１２ないし約１７の親水／＠油バランス（ＨＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このような処方剤中の表面活性剤層は、約５ないし約１５１量％の範囲にある０表面活性剤は、土のＨＬＲをもつ単一成分でもよく、また所望のＨＬＢをもつ二つ以上の成分の混合物でもよい。

非経口処方剤に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で生成する疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。

本発明の硫酸化オリゴマーは、局所的にも投与でき、そのように投与する時は、担体は溶液、軟膏又はゲル基剤を含めてなるのが相すしい、基剤は例えば以下のものの一つ以上を含めてなる。すなわちペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜂蜜ろう、鉱油、水とアルコールのような増量剤、及び乳化剤と安定剤０局所処方剤は約０．１〜約ｌＯ％（ｗ／ｖ）　（単位容量当たりの重量）の一度の＠酸化オリプマー又はその製薬塩を含有できる。

本出願で使用されている用語は、以下のように定義される。

ｎは全ての式を通して分布の数平均反復長さを表わす。

ＤＨＰＧはガンシクロイア（Ｇａｎｃｔｃｌｏｕｉｒ）を意味する壷ｐｆｕはプラーク杉成単位を意味する。

ＭＯＬ　１０１．０２ＦＪは、ポリ（イミノ［２，２’−ジス′ルボ（１，１’ −ビフェニル）−４，４°−ジイルコイミノカルボニル）、α−（［（４−メチルフェニル）アミノコ−力ルボニル）−ω−［（４−メチルフェニル）アミノ］ −を意味し、Ｒが４−メチルフェニルで、Ｒ２が水素、Ｘがで、ｎが６の時の、上の式ｌを表わす。

ＭＤＬ　１０１，５０８は、ポリ（イミノ［２，２’−ジスルホ（１，１’−ビフェニル）−４，４’−ジイルコイミノカルボニル）、α−（［（４−メチルフェニル）アミノコ−カルボニル）−ω−［（４−メチルフェニル）アミノ］−を意味し、Ｒが４−メチルフェニルで、Ｒ２が水素、Ｘがで、ｎが９の時の、上の式Ｉを表わす。

ＭＯｌ　２９．０００は、ポリ（イミノ［２，２’−ジスルホ（１，ビービフェニル）−４，４’−ジイルコイミノカルボニル）を意味し、ｍが０、Ｒが水素、Ｒ２がナトリウム、Ｘがであって、ｎが１００の時の、上の式１を表わす。

以下の実施例は、本発明の種々の面を例示している。

実施例Ｉ　ＨＣＭＶＩ　＋５　ニ対するＭ　ＤＬ　１０１０２８　（１６）　（１）効果Ｍ　ＲＣ５１１胞の単層を２４穴鞘織培養プレート中で、融合状態まで成長させた。試験化合物又はＤＨＰＧの存在下に室温で２時間、ウィルス（ＡＤＩ６９／ＨＣＭν）を吸着させた。

接［材料を除き、適当な濃度の薬剤を含有するアガロースかぶせ層と置き換えた。３７℃で１０日間培養後、細胞を１０％ホルマリンで同定し、アガロース除去後、メチレンアル−で染色し・た。フラーフカラントを行ない、抑制率を計算し、線形回帰分析後、Ｅｌ１５ｏ１直を計算した。

化−金一物一　亀１　フラーク数　平均数　刺御率％ウィルス対照　２１２，２０４．　１９９　１００１１８２．１９９試験化合物　２．４　０．０，０．０　０　０１（８ｇ）　１．２　０．Ｏ，０，０００χ０．６　＋、ｏ、１．ｏ　０．５゛０．２５χ０、：’ｌ　１７．８．７．＋９　１２．５　６１０．１５　６８，８４，２６．５０　５７　２９％ＤＩＨ’Ｇ　１．ｏ　１４．３０　２２　Ｉｔχ（μ３／ｍｌ）　０．５　４１．４１　４１　２０Ｘ０．２５　７１．５９　６２　３１１０．１２５　８２．７８　８０　４０％実施例２　ＨＳ　Ｖ−２（７）複製ニ対する２９，０００．１０１，０２８、及び１０１，５０８の効果２４穴の組織培養ブし一ト中でヴ工ロ細胞を融合状態まで生育させた。細胞に５０　ｐｆｕ／穴の感染多重度でＨ５Ｖ−２を感染させた。異なる一度の化合物の存在下又は不在下に、感染を行なフた。室温で２時間の吸着後、接種ウィルスを除き、過当な濃度の化合物を含有するアガロースかぶせ層と共に細胞を培養し・た、３７℃で２日後、細胞を固定し・、メチレンアル−で染色した。プラークをカウントし、各濃度の化合物に対し・て抑制率を計算した。

線形回帰分析を用いて、各化合物のＥ［１５ｏを計算した。

ＨＧ　５２株のＨＳ　Ｖ　−２ＭＤＩ、２９９００（ＤＰ）　０．５６７ｚ　ｇ／＠１ＭＤＬＩＯＩ０２Ｂ（１，ｌＲ）　０．２９１ｉ　ｇ／ｍ１ＭＤＬＩ０１５０８（Ｒ１９）　０．１９μ ｇ／−１実施例３１錠当たり次の組成をもつ錠剤をつくる。

ＭＤＬ２９９００　２５０　ｒｓｇ澱粉　４０渭ｇ潰石　１０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　＋０　Ｉ１ｇ実施例４１個当たり！欠の組成をもつカプセル剤をつくる。

ＭＤｌ、ｌ０１０２８　４００　＋Ｂ滑　石　４０　剛８ナトリウムカルボキシメチルセルロース　４０１ｇ澱粉　１２０■ｇ実施例５各々が次の組成をもつ注射適量形式をつくる。

ＭＤＬＩＯ＋５０８　０．５００　ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー）　２．０００　ｇ塩化ナトリウム　０．１２８　ｇ注噌橿用水　２０．０００　＋ｗ１本発明のその他のＩ！Ｊ擾は、本明細書の考察や本明細書で明らかにされている発明の実施から明白であろう、明細書並びに実施例は、例示的なものとしてのみ考えられ、発明の真の範囲と精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが！図されている。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０８Ｌ　６９１００　ＬＰＮ　９３６３−４Ｊ／／Ｃ０８Ｇ６３１０２　ＮＬＰ　７１０７−４Ｊ６９／３２　Ｎ　Ｓ　Ｔ　９２８６−４　Ｊ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、Ｕ（７２）発明者　カーディン、アラン　ディー。

アメリカ合衆国　４５２４２　オハイオ州　シンシナチ　ハンターズ　ラン　レインＦＩ（７２）発明者　ジャクソン、リチャード　エル。

アメリカ合衆国　４５２２９　オハイオ州　シンシナチ　ローズ　ヒル　アベニュー（７２）発明者　ムーリンス、ミツシェル　ジェイ。

アメリカ合衆国　４８６４０　ミシガン州　ミツドランド　チャツトハム　ドライブ

Claims

【特許請求の範囲】

１．Ａ）次式のポリュリア ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は１−２個のＲ１部分と、独立にクロロ又はブロモ基又はＣ１−Ｃ４アルキル基から選ばれる３個までの置換基とで置換されたフェニル基を表わし：Ｒ１は−ＳＯ３Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＰＯ３（Ｒ２）２、又は−ＯＰＯ３Ｒ２を表わし；Ｒ２は水素原子又は製薬上受け入れられる陽イオンを表わし；ｍは整数０又は１であるが、但しｍが０の時には、Ｒが水素原子であることを条件とし；Ｘは以下を表わし ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼，Ｙは−ＣＯ２−、−Ｃ≡ Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし：ｎは整数３−５０であり；またＲ３は−Ｒ又は−Ｘ−ＮＨ２を表わし、ここでＲとＸはすでに定義されたとおりである。Ｂ）次式のポリカーボネート ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｘとｎは上の式Ｉで定義されたとおりであり；Ｘ１はＨＯ−Ｘ−基（ここでＸは上の式Ｉで定義されたとおり）、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は１−２個のＲ１部分と、独立にクロロ又はブロモ基又はＣ１−Ｃ４アルキル基から選ばれる３個までの置換基とで置換されたフェニル基を表わし；Ｘ２は水素原子、又は−ＣＯ２Ｘ１（ここでＸ３は上に定義されたとおり）を表わす。］Ｃ）次式のポリエステル ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｘとｎは上の式Ｉで定義されたとおりであり；Ｒ４は式Ｉで定義された−Ｒ２、又は上の式ＩＩで定義されたＸ１を表わし；Ｒ５は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ４は上の式ＩＩＩで定義されたとおり、又は式Ｉで定義されたＲ２であり；Ｘ３は以下を表わし ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ここでＲ１とＹは上の式Ｉで定義されたとおりである。］又はＤ）次式のポリアミド ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中ｘとｎは上の式Ｉで定義されたとおりであり；Ｘ３は上の式ＩＩＩで定義されたとおりであり；Ｒ６はＨ２Ｎ −Ｘ−ＮＨ−、Ｒ２Ｏ−、ＲＮＨ−又はＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−を表わし、ここでＲ、Ｒ２及びＸは式Ｉで定義されたとおりであり；Ｒ７は水素原子、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼ を表わすが、ここでＲとＲ２は上の式Ｉで定義されたとおりであり；またＸ３は上の式ＩＩＩで定義されたとおりである。］以上のオリゴマーの抗ヘルペスウィルス有効量を患者に投与することを含めてなる、必要な患者のヘルペスウィルス感染を処置する方法。
２．ｎが３−５０である、請求項１に記載の方法。
３．ｎが３−１５である、請求項１に記載の方法。
４．オリゴマ−が式Ｉのポリュリアであって、その場合にＲとＲ３が４−メチルフェニル基であり、ｍが１、ｎが３−１５であり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここでＲ２が請求項１で定義されたとおりである、請求項１に記載の方法。
５．オリゴマーがポリ｛イミノ（３−スルホ−１，４−フェニレン）−１，２− エテンジイル−（２−スルホ−１，４−フェニレン）イミノカルボニル］，α− ｛｛（４−メチルフェニル）アミノカルボニル｝−ω−［（４−メチルフェニル）アミノ］−と命名され、またＲが４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ここでｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式Ｉによって表わされる、請求項４に記載の方法。
６．ｎが６である、請求項５に記載の方法。
７．ｎが９である、請求項５に記載の方法。
８．オリゴマーが、ポリ［イミノ（２，５−ジスルホ−１，４−フェニレン）− イミノカルボニル］，α−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝− ω−［（４−メチルフェニル）アミノ］−と命名され、またＲが４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式Ｉで表わされる、請求項４に記載の方法。
９．ｎが９である、請求項８に記載の方法。
１０．ｎが１５である、請求項８に記載の方法。
１１．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項４に記載の方法。
１２．オリゴマーがポリ｛イミノ［２，２′−ジスルホ（１，１′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］イミノカルボニル｝、α−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−ω−［（４−メチルフェニル）アミノ］−と命名され、またＲが４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式Ｉで表わされる、請求項１１に記載の方法。
１３．ｎが６である、請求項１２に記載の方法。
１４．ｎが９である、請求項１２に記載の方法。
１５．オリゴマーが式ＩＩのポリカーボネートであって、その場合にＸ１が４− メチルフェニル基、Ｘ２が−ＣＯ２−（４−メチルフェニル）基であり、ｎが３ −１５であり、またＸが請求項４で定義されたとおりである、請求項１に記載の方法。
１６．オリゴマーがポリ［オキシ（２，５−ジスルホ−１，４−フェニレン）オキシカルボニル］、α−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］−ω−（４− メチルフェノキシ）−と命名され、またＸ１が４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｘ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式ＩＩで表わされる、請求項１５に記載の方法。
１７．ｎが６である、請求項１６に記載の方法。
１８．オリゴマーがポリ｛オキシ［２，２′−ジスルホ（１，１′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］オキシカルボニル｝、α−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］−ω−（４−メチルフェノキシ）−と命名され、またＸ１が４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｘ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式ＩＩで表わされる、請求項１５に記載の方法。
１９．ｎが６である、請求項１８に記載の方法。
２０．オリゴマーが式ＩＩＩのポリエステルであって、その場合にＲ４とＲ５が水素、ｎが３−１５、及びＸ３が▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、またＸが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼を表わしている、請求項１に記載の方法。
２１．オリゴマーがポリ｛オキシ〔２，２′−ジスルホ（１，１′−ビフェニル）−４，４′−ジイル〕オキシカルボニル−１，４−フェニレンカルボニル｝− と命名され、またＲ４とＲ５が水素、Ｘ３がｐ−フェニレン、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式ＩＩＩで表わされる、請求項２０に記載の方法。
２２．ｎが４である、請求項２１に記載の方法。
２３．オリゴマーがポリ［オキシ（２，５−ジスルホ−１，４−フェニレン）オキシカルボニル−１，４−フェニレンカルボニル］−と命名され、またＲ４とＲ５が水素、Ｘ３がｐ−フェニレン、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式ＩＩＩで表わされる、請求項２０に記載の方法。
２４．ｎが３である、請求項２３に記載の方法。
２５．オリゴマーが式ＩＶのポリアミドであり、その場合にＲ６がフェニル、Ｒ７がベンソイル、ｎが３−１５、及び、Ｘ３が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、かつＸが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼を表わしている、請求項１に記載の方法。
２６．オリゴマーがポリ｛イミノ［２，２′−ジスルホ（１，１′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］イミノカルボニル−１，４−フェニレンカルボニル｝、 α−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−ω−｛（４−メチルフェニル）アミノ］−と命名され、またＲ６がＲ−Ｃ（ｎ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−、Ｒが４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｒ７が４−メチルベンゾイル、Ｘ３がｐ −フェニレン、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ｎが請求項１の式Ｉのとおりに定義される請求項１の式ＩＶで表わされる、請求項２５に記載の方法。
２７．ｎが６である、請求項２６に記載の方法。
２８．ｎが３である、請求項２６に記載の方法。
２９．ｎが９である、請求項２６に記載の方法。