JPH06502101A - 神経系インプラントシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経系インブラントシステム ｌ豆皮１ｊ この発明の技術分野は、神経機能障害の治療及び、特に、神経伝達物質、神経調 節物質、ホルモン、栄養因子、又は成長因子等の分泌物質での治療によって治し 得る病気及び障害の治療に関する。これらのすべての物質は、それらが「源」細 胞により分泌されて源細胞自身又は「標的」細胞に特異的な変化を生じさせる（ 即ち、それらは生物学的に活性である）という事実により特徴付けられる。

分泌物質の不足は、種々の神経病に関係している。神経伝達物質媒介のシナプス 結合の欠損は、神経病理学的徴候を引き起こし、関連ニューロンの最終的破壊へ 導き得る。

例えば、震顛麻痺（一般には、パーキンソン病として知られている）は、恩賞の ドーパミン分泌細胞の破壊に次ぐ脳の線条内の神経伝達物質ドーパミンの欠乏に より特徴付けられる。冒された患者は、猫背の姿勢、動作の硬直及び緩慢、並び に四肢の律動的身震いを示し、病気の非常に進行したステージにおいてはしばし ば痴呆を伴う。

精製した又は合成のドーパミン、その前駆物質、アナおける治療的価値が研究さ れてきた。これらの研究は。

適用する化合物の送達、安定性、投与量及び細胞毒性の種々の問題を明らかにし た。今日まで、これらのアプローチの何れもかろうじて治療的価値を示した程度 である。脳由来の成長因子も又、線条ニューロンのイン・ビ）０での生存を維持 させることが示されているので、パーキンソン病の治療における潜在的価値を有 し得る。

他の多（の病気、特に神経障害は、全面的に又は部分的に、標的細胞若しくは領 域に対する臨界的活性因子の欠乏又は不足によるものと判明している。

薬剤又は他の因子を脳及び他の組織に制御された速度で連続的に供給することを 意図して、小型の浸透ポンプが用いられてきた。しかし、ある種の薬剤の限られ た溶解度及び安定性並びに貯蔵器の制約が、この技術の有用性を制限してきた６ 例えば、ドーパミンの制御された継続的放出が、生体分解性のマイクロカプセル 内にドーパミンを封入して移植することにより試みられた（ＭｃＲａｅ−Ｄｅｇ ｕｅｕｒｃｅ等（１９８８）　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　９２：３０３ −３０９）　。

しかし、生体分解性ポリマーからの薬剤の制御された継続的放出は１例えば、バ ルク又は表面侵食を頼みとしくそれらは５撞々の加水分解の結果による）、薬剤 の分解の見込みを増加させ、放出速度の予想を困難にする。

その他、限りある積載容量に制限され及び細胞のフィードバック制御が欠如し得 る。

生物学的に活性な因子を構成的に生産し且つ分泌することの出来る細胞の移植も 又試みられた。最近、免疫応答を誘導しないように患者自身の組織を用いて、治 療のための神経伝達物質分泌組織の移植が達成された。例えば、パーキンソン病 を患った患者の副腎髄質からのドーパミン分泌組織が彼らの線条に移植され、あ る程度成功した。しかしながら、この手順は、高齢の患者の副腎の腺は十分な量 のドーパミン分泌細胞を含んでいないであろうから、６０歳未満の患者にしか用 いることが出来ない。この限界は、この病気が殆どしばしば高齢者に発生するた め、この手順の治療としての有用性を制限している。

他の移植のアプローチは、脳は「免疫免除されている」と考λられているにもか かわらず、同種移植片及び異種移植片の何れでも、最終的に拒絶が起きるという ことを示した。この問題は、免疫抑制剤の同時投与を必要にするが、その使用は 、それら自体の合併症と有害な副作用との組を与える。

多くの研究が、マイクロカプセル（即ち、治療のための移植目的及び生物学的生 成物の大規模生産の両者のための、細胞溶液の微視的液滴を閉じ込めた小さい球 体）の利用を提案してきた。しかしながら、マイクロカプセル封入のアプローチ には多くの欠点がある０例えば、マイクロカプセルは、移植後の回収が困難であ ることを含めて、扱いが極めて困難である。使用し得るカプセル封入用材料の型 は、形成法によって生体適合性の溶媒に可溶性のポリマーに束縛される。更に、 大きい寸法の球体の単位体積当りの限られた拡散表面積のために、限られた量の 組織しか単一のマイクロカプセル中に充填することが出来ない。

別のアプローチは、巨視的カプセル封入（典型的には、細胞を中空繊維内に詰め 、次いで、末端をシールすることを含む）であった。マイクロカプセルと対照的 に、巨視的カプセル封入は、治療用インブラント、特に神経系インブラントの重 要な特徴である回収容易性を与久る。しかしながら、過去における巨視的カプセ ルの構築は、しばしば、単調で且つ大きい労働力を要した。更に、信頼出来ない 閉鎖性のために、巨視的カプセル封入の慣用的方法は、一定しない結果を生じた 。

それ故、一般的に神経性及びその他の障害の処置のための改良された治療が必要 であり、特に、過剰の外傷を生じることなく脳又は他の器官の機能障害を起こし た領域の機能を増大し又は代行することの出来る治療装置が必要である。更に、 特に、患者の神経系の局所的領域へ活性な神経刺激因子を供給し、その正しい投 与量を長時間にわたって構成的に送達する方法が必要である。

従って、患者への生物学的に活性な因子の持続的且つ制御された送達に宵月な、 移植可能で回収可能な治療部！を提供すること、特に、生物学的に活性な因子（ 例えば、神経刺激因子又は成長因子）を患者の脳の局所的領域に送達し得る装置 を提供することが本発明の目的である。

光」ＬΩ」Ｌり 欠乏症又は器官機能障害を患った患者の脳又は他の器官への生物学的に活性な因 子の局所的な制御された送達のための神経治療方法及び神経治療システムを開示 する。

この発明の方法は、患者の頭蓋骨における挿入部位を外科的に露出させることを 含む、この挿入部位は、一般に、所定の治療部位の上部に位置し、該部位は脳組 織又は他の器官の組織内にあってよい。治療部位の正確な位置及びそれで決まる 挿入部位の位置は、定位的に確認する。カニユーレ（その中に位置する閉塞具を 有する）を挿入部位に挿入して治療部位への通路を規定する。カニユーレは、一 般に、閉塞具を受けるための開いた基部末端、及び生物学的に活性な因子を治療 部位に送達するための開いた遠位末端を有する。

この方法は、更に、一度通路が規定され、カニユーレを所望の位置に置いたなら ば、閉塞具のカニユーレからの除去を含む。閉塞具を除去した後に、生物学的活 性因子を含む生体適合性ビヒクルをこの通路に沿ってカニユーレ内に挿入する。

一度このビヒクルをカニユーレの遠位末端近くに位！させたならば、カニユーレ を通路から除去してビヒクルを治療部位に位置に残す。

最初にビヒクルをカニユーレ内に入れて遠位末端に位置させた後に、閉塞具をカ ニユーレ内に再挿入することが出来る。これは、例えば、ビヒクルが滑動的にカ ニユーレ内に適合しない場合に必要である。こうしてビヒクルを位置させるため に用いる閉塞具は、最初にカニユーレ内に位置させた閉塞具と同じでもよ（異な ってもよい。ビヒクルを位置させるために閉塞具を用いるならば、それは、カニ ユーレの除去に次いで除去され、治療部位におけるビヒクルの所望の位置を維持 することを援助する。

この発明の他の形態においては、カニユーレを、閉塞具の除去の後でビヒクルの 挿入の前に、生理的に適合性の溶液で満たす。この方法において、この液体は、 潤滑剤として働いて、ビヒクルをカニユーレの遠位末端に位！させることを援助 する。

この発明の方法の実施において用いるビヒクルは、生物学的活性因子を含むカプ セルを含む、これらのカプセルは、カプセルから伸びる一体化した繋ぎ紐を含む ことが出来るにの繋ぎ紐は、少な（とも、治療部位から挿入部位の近くまで到達 するのに十分なだけ長い、この繋ぎ紐は又、挿入部位の上方に伸びる細胞カプセ ル自身の一部分であってもよい。一度ビヒクルカプセルを治療部位への通路に位 置させたならば、この繋ぎ紐を、それから、例えば、外科用縫糸、生体適合性接 着剤及びその他のこの分野で利用可能な公知の方法によって、挿入部位に近い頭 蓋骨の外面に固定することによって挿入部位に固定することが出来る。治療部位 にビヒクルを位置させた後に、挿入部位を閉じ又は蓋をして無関係の物質がこの 通路及び治療部位に入ることを防ぐことが出来る。

この発明の１つの面において、ビヒクルは、治療部位におけるビヒクルのイン・ シト　−（ｉｎ　５ｆｔｕ　）監視を容易にする放射線不透過性物質等の検出可 能なマーカーを含むことが出来る。それ故、患者内のビヒクルを、ＣＡＴスキャ ン、ＭＨＩなどを用いて、手術後に監視することが出来る。

カプセル封入した生物学的物質を選択した治療部位に供給するためのシステムも 又開示する。このシステムは、この発明の方法の実施に用いることが出来、そし て、カニユーレ、閉塞具及び生物学的ビヒクルを含む。

カニユーレは、ビヒクルを受けるために適合させ、閉塞具を受けるための開いた 基部末端及びビヒクルを治療部位に送達するための開いた遠位末端を有する。閉 塞具は、カニユーレの治療部位への挿入の間に、硬膜等の物質のカニユーレ内へ の埋戻しを防ぐためにカニユーレのほぼ全長にわたって且つそれに沿って挿入す るためにデザインした型のものである。閉塞具は又、カプセル封入した神経刺激 因子をカニユーレ内に位置させるのを援助するように適合させる。

この発明のシステムのビヒクルは、活性因子を放出することの出来る細胞をカプ セル封入する生体適合性の選択透過性外膜を有する細胞カプセルを含むことが出 来る。このビヒクルは、一般に、カニユーレ内への挿入及びカニユーレに沿って の運動を可能にする形状を有する。１つの型において、このビヒクルは、マルチ ルーメンの紡糸口金からの押し出しにより形成する滑らかなシームレスカプセル である。この形態において、カプセルは、生体適合性の選択透過性熱可塑性物か ら形成して生物活性因子を分泌する細胞の懸濁液をカプセル封入する。活性因子 の典型的クラスは、神経伝達物質、神経ペプチド、成長因子及び栄養因子を含む 。他の形態において、これらのビヒクルは、因子分泌細胞を満たした中空繊維で ある。

本システムのビヒクルは、更に、挿入後にビヒクルを治療部位に固定するための カプセルから伸びる繋ぎ紐を含む。この繋ぎ紐は、カプセルと一体化され或は当 業者に利用可能で公知の方法により取り付けることが出来ここで用いる「生物学 的活性因子」は、ガンマアミノ酪酸、セロトニン、アセチルコリン、エピネフリ ン、ノルエピネフリン、グルタミン酸及びドーパミン等の神経伝達物質を含む、 この用語は又、これらの神経伝達物質の前駆物質、アゴニスト、活性アナログ、 及び活性断片をも含む（例久ば、ドーパミン前駆物質のし一ドーパ及びドーパミ ンアゴニストのブロモクリプチン）。ペプチド神経伝達物質、成長因子、栄養因 子及び／又はホルモン等のペプチド因子を分泌する細胞も又有用であり得る。こ れらは、インシュリン、ＶＩＩＩ因子、栄養因子（エリスロポエチン及び成長ホ ルモン等）、生物学的応答調節物質（リンホカイン及びサイトカイン等）、酵素 、及び抗体分泌細胞由来の抗体、神経ペプチド（エンケファリン、グイノルフィ ン、サブスタンスＰ及びエンドルフィン等）、並びに、神経成長因子（ＮＧＦ） 、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロピン−３（ＮＴ−３）等の因 子、多くの繊維芽細胞成長因子、及び多（の神経栄養因子を含む。

用語「半透性」は、ここでは、比較的低分子量（即ち、約１５０ｋＤ）を有する 分子を透過拡散させるが比較的高分子量を有するものの通過を排除する生体適合 性膜を示す。

この発明の１つの態様において、貯蔵器の半透性膜は、好ましくは、約１５０ｋ Ｄの分子量排除を有する細孔を含む。この膜は、神経伝達物質を分解し又は神経 伝達物質産生細胞を害し得るような大きい粒子（例えば、ウィルス、抗体、補体 、及び種々のプロテアーゼ）の通過を排除する。この半透性膜は、ポリ塩化ビニ ル、ポリアクリロニトリル、ポリフッ化ビニリデン、ポリスチレン、ポリウレタ ン、ポリアミド、酢酸セルロース及び硝酸セルロース、ポリメチルメタクリレー ト、ポリスルホン、ポリアクリレート含有アクリル酸コポリマー、並びにこれら の誘導体、コポリマー及び混合物等の種々のポリマー組成物により作ることが出 来る。

カプセル封入した細胞は、天然の源から単離した又は遺伝子工学的に神経伝達物 質、成長因子又はそれらのアゴニスト、前駆物質、活性アナログ若しくは活性断 片を産生するようにした分泌細胞を含んで良い０例えば、副腎髄質のクロム親和 性細胞、胎児腹側中脳組織、及び種々の神経芽細胞系統（ＰＣｌ３等）は、ドー パミン及びその他の活性因子を供給する機能を有し、それ故、この装置に取り込 むのに好ましい、この発明の幾つかの面において、細胞は同種移植片（即ち、移 植を受ける患者と同じ種の他人由来の細胞）又は異種移植片（即ち、異なる種の 他者由来の細胞）である。

この発明を、次に、成る説明のための具体例に関して述べる。しかしながら、こ の発明の精神又は範囲から離れずに、種々の改変、付加及び削除が可能であるこ とは明白である０例えば、本発明は、実施例又は説明に記載した特定の装置形状 、材料、神経伝達物質、成長因子、又は細胞系統を要求し又はそれらに限定され ると考えてはいけない。更に、この発明が第−量的に神経性の欠乏症又は病気状 態の治療のための神経用インブラントとして記載されているにもかかわらず、こ の発明が、脳以外の部位に生物学的活性因子を送達するため（例えば、痛みの軽 減を含む、他の状態の治療のため）にも役立ち得ることは明白である。痛みの軽 減の場合には、例えば、免疫遮断ビヒクルをを８領域内に移植することが出来、 該ビヒクルは、エンケファリン、カテコールアミン等の天然の痛み軽減因子、又 は誘導体若しくはアナログを、或は、遺伝子工学的に改変した別の因子を分泌す るカプセル封入した細胞を含み得る。

゛　の　な！ この発明自身は、添付の図面と共に読むならば、下記の説明により一層十分に理 解することが出来る。

図ＩＡ−ＩＧは、本発明の方法の工程を示す一連の図式説明である。

図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ１２Ｄ及び２Ｅは、移植可能な神経治療用装置の種々の選択 的デザインを示し、及び図３は、本発明のシステムによる移植可能な神経治療用 装置の図式説明である。

各図の指示符号は、対応する部分を示している。

日の寥細ｆｔ日 前駆物質、アゴニスト、活性断片及び活性アナログ等の生物学的活性因子の、患 者の標的治療部位への構成的且つ制御された送達のための方法及びシステムをこ こに開示する。

図ＩＡ−ＩＧは、本発明の方法の実施に含まれる工程を説明する。一般に、この 発明の方法は、所望の所定治療部位１２の上方に位！する挿入部位１０を外科的 に露出することを含む、カニユーレ２０に閉塞具３０を適合させて、カニユーレ ／閉塞具アセンブリ２５を挿入部位１０に挿入する０次いで、閉塞具３０をカニ ユーレ２０内から取り出し、生体適合性ビヒクル（図ＩＣ中の４０）をカニユー レ２０内に挿入する。一度ビヒクル４０を適当に位置させたならば、カニユーレ ２０を取り出し、ビヒクル４０は治療部位１２の位Ｉに残す。

特に、図ＩＡは、挿入部位１０を通して標的治療部位１２に位置された、挿入さ れた閉塞具３０を有するカニユーレ２０を説明する。閉塞具３０は、好ましくは 、組織の損傷を最少にし又は防ぐために鈍端閉塞具である。

このカニユーレ２０の位置決めは、治療部位１２への通路を形成する。この挿入 部位の特定の位！を、カニユーレ台１４及び閉塞具台１６を含む定位アセンブリ を用いて決定する。台１４．１６を用いて、カニユーレ２０を治療部位工２に正 確に位置させるために定位的に位置決めする。好適具体例において、Ｒａｄｉｏ ｎｉｃｓ　（マサチューセッツ州、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ）から市販されている 等軸の定位装置を用いる。

カニユーレ２０は、市販の何の型であってもよい。一般に、それは、閉塞具３０ の挿入のための開いた基部末端２０ａ及びカプセル封入細胞ビヒクル４０を有す る。

カニユーレ２０は又、ビヒクル４０を治療部位に送達するための開いた遠位末端 ２０ｂを有する。更に、カニユーレ２０は、実質的に滑らかな内面を有する中心 内腔２６を含む。遠位末端２０ｂは、それが貫く脳構造、付随的損傷の許容量、 及び他のそのような条件によって、鈍く、丸く、又は鋭い。

１つの具体例において、カニユーレ２ｏは、挿入時にビヒクルの摩滅損傷の危険 を最小化するためにポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ、商標）又は類 似の低摩擦ポリマーで構築することが出来る。特に、内径及び外径の両方が漸減 し且つ先端のカニユーレ壁が薄いことを特徴とするテフロン（商標）バレルを用 いることが出来る。そのような低摩擦ポリマーカニユーレは一層容易に脳（又は 他の標的部位）に挿入し及び取り出し、且つ、透明に作ってカニユーレ内のビヒ クルの進み具合を監視し、カニユーレ内にビヒクルの生体適合性に影響し得る血 液又は残骸がないことを確認することを可能にすることが出来る。

ポリテトラフルオロエチレン等のポリマーは、摩擦を最小化するだけでなく、カ プセル封入細胞のビヒクルの表面が、カニユーレ内を通る際に金属又は金属イオ ンで汚染されないことを確実にする。最後に、カニユーレ２０の末端における「 テーパー」形状（遠位末端２０ｂの厚みを減じたことにより生じる）が、カニユ ーレ末端からの閉塞具／押し具の隙間を確実にして、挿入時にビヒクルが上過ぎ たり下過ぎたりする可能性を排除するのに役立つ。

図ＩＡに示すように、カニユーレ２０を、硬膜等の物質が挿入時にカニユーレ２ ０に入ることを防ぐために挿入した閉塞具３０を用いて治療部位１２に位置させ る。

別の方法及び装置を用いて類似の結果を達成することも出来る。

図ＩＢに示す次の工程は、閉塞具３０のカニユーレ２０からの除去を含む。これ は、閉塞具台１６を用いて、或は手動で達成することが出来る。カニユーレ２０ は、治療部位１２に残り、一般に、その中心内腔２６に沿って外来の物質を含ま ない。

図ＩＣに示す次の工程は、細胞カプセル封入ビヒクル４０を治療部位１２に位置 させることを含む、ビヒクル４０は、一般に、カニユーレの中心内腔２６内に滑 動的に通合する所定の形状である。好適具体例において、ビヒクル４０は、生物 学的活性因子を含む繋がれたビヒクルである。その具体例において、ビヒクル４ ０は、生物学的活性因子を含み、カプセルから伸びる繋ぎ紐（又は１ｔｌ）４４ を有するカプセル４２を含む。この繋ぎ紐４４ば、治療部位１２において、カプ セル４２から挿入部位１０の外側の位置まで達するのに十分なだけ長く、或は、 細胞ビヒクルの延長であってよい。

この発明の方法の１つの具体例において、ビヒクル４０を挿入する前に、カニユ ーレの中心内腔２６を、滅菌塩溶液等の生理的適合性溶液で満たす。次いで、ビ ヒクル４０を、カニユーレ内に挿入し、溶液は、カニユーレの遠位末端２０ｂへ のビヒクルの通過を確実にするための潤滑剤として役立つ。

或は、図ＩＤに示すように、カニユーレ２０内へのビヒクル４０の挿入後に、ガ イドワイヤ３２を挿入して、ビヒクル４０をカニユーレの遠位末端２４に位置さ せることを援助することが出来る。ガイドワイヤ３２は、最初にカニユーレ内に 位置させたのと同じ閉塞具３０、異なる閉塞具、ガイドワイヤ、又は類似物であ ってよい。

ガイドワイヤ３２は、カニユーレ内のビヒクル４０の上に位置させ、ビヒクル４ ０を穏やかに押してカニユーレの遠位末端２４に位置させる。

最終的に、図ＩＨに示すように、カニユーレ２０を治療部位１２から除去する。

ガイドワイヤ３２又は他の装置を先行工程で用いてビヒクル４０を位置決めする ならば、一般に、その装置３２をカニ二−レ２０の後に除去する。閉塞具３０を 用いるならば、カニユーレ２０ば、カニユーレ台１４により又は手動で除去する ことが出来る。最終的結果は、ビヒクル４０を治療部位１２に位置させることで ある。

ビヒクル４０が繋がれたカプセルであるならば、繋ぎ紐４４を、図ＩＦに示す外 科用クリップ６０等によって挿入部位１０に隣接して固定し得る。この発明の方 法のその好ましい形態において、繋ぎ紐４４は、ビヒクル４０を治療部位１２か ら回収することを可能にする。最終的な適宜的工程において、ｆｉ６２を用いて 挿入部位１０をシールして外来物質が挿入部位に入ることを防ぐことが出来る（ 図ＩＧ）。

この発明の方法は、好ましくは、カプセル封入した細胞を脳内に移植するために 実施するが、他の構造及び器官に生物学的活性因子を導入するために用いること も出来る。この発明の方法の実施において、患者の脳の各部位に複数のビヒクル が必要であることがあり得る。各ビヒクルを、上記のようにして、同じ様式で挿 入する。

ＣＡＴスキャン等の最初のスキャンは、患者において、治療部位の正確な位置を 測定するために実施し得る。例えば、パーキンソン病の治療においては、基底核 、特に恩賞を治療部位として同定する。

図ＩＡ−ＩＧにおいて、ビヒクル４０は、棒の形状を有する。しかしながら、ビ ヒクル４０が生物学的活性因子の源又は活性因子を放出する細胞を収容し得て、 移植時に患者に過度の外傷を生じさせない任意の形状を宵し得ることは認められ るべきである。本発明の免疫遮断ビヒクルは、広範な種々の形状及び適当な材料 の組合せにて形成することが出来る。細胞が存在するときにビヒクルの特定の構 成を選択する場合に第一に考慮すべきことは、隔離された細胞又は組織に酸素及 び栄養素を到達させること及び、代謝老廃物、毒素及び分泌産物のビヒクルから の通過である。現在のビヒクルは、隔離された細胞の生存及び機能を維持するた めに、少なくとも一次元的に、コア内の任意の隔離された細胞が、受容者の血流 を含む周囲の組織に十分近接するようにしなければならない。一般に、このビヒ クルは、少なくとも一次元的に、２ｍｍを超えない最深主面距離（ｍａｘｉｍｕ ｍ　ｄｅｐｔｈ−ｔｏ−ｓｕｒｆａｃｅ　ｄｉｓｔａｎｃｅ　）を宵し、最深５ ００ミクロンが好ましい。受容者に所望の効果を生じるためには、１つ又は数個 のビヒクルが必要であってよい。

図２Ａ〜３Ｅにおいて、移植可能な免疫遮断ビヒクルの幾つかの別の具体例を示 す。図２Ａにおいて、活性因子分泌細胞を含むポリマーカプセル８０Ａ　（開い た末端を有することが出来る）は中空の繋ぎ紐８２に繋がれている。図２Ａ中の 中空繋ぎ紐８２の遠位末端は１例えば、栓８４又はキトサン等で塞いで栓をする ことが出来、基部末端は封止クリップ６０により閉じることが出来る。図２Ｂに おいて、同様に活性因子分泌細胞を含む閉じたポリマーカプセル８０Ｂは、単に 、固体の繋ぎ紐８６にシールされている０図２０において、ポリウレタンのシー ルされた末端を有する細胞カプセル８０Ｃは、他の中空繊維８２に繋がれている ０図２Ｄにおいて、一体化してシールした１つの末端及び栓（例えば、ポリウレ タンで）をした他の末端を有する細胞カプセル８０Ｄは、固体の繋ぎ紐８６に繋 がれている。最後に、図２Ｅにおいて、ポリウレタン８８で遠位末端をシールさ れ、他端（基部）にて中空繋ぎ紐８２に繋がれた開いた細胞カプセル８０Ｅを含 む更に別の具体例を示す、中空繋ぎ紐８２は、ヒアルロン酸の栓９０を用いて細 胞を所定の場所に保ち、基部末端をクリップ６０で閉じる。

種々の他のビヒクルを構築し得ることは明白である。

これらの細胞カプセルは１種々の材料で一体化してシールし又は栓をすることが 出来る。同様に、繋ぎ紐は、固体又は中空であってよく、細胞カプセルに、膠、 摩擦適合、融合等により繋げることが出来る。重要なファクターは、細胞カプセ ルを所定の治療部位に位置させる装置を、そのような配置並びに、後日所望であ れば、完全な除去を達成するために十分な構造的完全性を伴って構築すことであ る。

１つの好適具体例において、本発明の移植可能な免疫遮断ビヒクルは、移植後の 完全な回収のために十分な大きさと耐久性を何する。１μｌのオーダーの典型的 な最大実用体積を有するようなマイクロカプセルと対照的に、本発明の好適な免 疫遮断ビヒクルは「巨視的カプセル」と呼ぶ。そのような巨視的カプセルは、０ μｌを有し、使用によって、容易に１００μｍを超える値を有するように製作す る。ミクロスフェア中に封入した組織により与えられる治療的価値を増すために は、有意の回収可能性が不可能となる程にまでミクロスフェアの数を増加させな ければならない。更に、ミクロスフェア中に置かれた組織の体積の増大は、対応 する表面積の増加を必要とする。球体内では、表面積がｒ２に比例するが体積は ｒ３に比例するので、カプセル封入した組織の体積が増加すると、栄養素の拡散 ために十分な表面積を提供するのに必要なカプセル寸法が急速に実行不能になる 。円筒状又はフラットシートの形状の巨視的カプセルは、全ビヒクル寸法を余り 増大させずに表面積を増すことによって、増大した組織のための栄養素及び生成 物の拡散輸送を提供し得る程に体積が表面積に一言比例して増加するので、これ らの制限を有しない。

図３に更に詳細に示・したカプセル封入細胞ビヒクル４０は、分泌細胞、好まし くは生物学的活性因子を産生ずる細胞を満たしたカプセル４２を含む、好適具体 例において、カプセル４２は、カプセルから伸び且つ一体化した繋ぎ紐４４（又 は棒）を含む、このビヒクルは更に、カプセル４２の周囲に、透過性、半透性又 は選択透過性の膜を含む。繋ぎ紐４４は、一般に、非透過性膜材料から構築され 又は繋ぎ紐を非透過性にする材料で被覆することが出来る。１つの具体例におい て、非透過性の保護バリヤー材料は、カプセルの外膜の一部を被覆して良い６好 適な保護バリヤー材料は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、シ リコーン、ヒドロゲル、並びにそれらの誘導体及び混合物を含む、この半透性膜 が細胞を収容する別の形状（例えば、中空の棒、袋又は多数の繊維）を有し得る ことは認められるべきである。

外膜は、ポリマー材料であってよく、且つ、界面活性剤、炎症抑制剤、血管形成 因子、及び／又は抗酸化剤を含むことが出来る。ポリマー、界面活性剤又は他の 添加剤の特定の型は、カプセル封入すべき材料及び押し出し装置の構成に依存す る。好適な炎症抑制剤は、コルチゾン５．Ａ　ＣＴ　Ｈ、デキサメタシン、コル チゾル等のコルチコイド、インターロイキン−１及びそのレセプターアンタゴニ スト、並びに、ＴＧＦ−β、インターロイキン−１　（ＩＬ−１）及びガンマ− インターフェロンに対する抗体を含む、好適な界面活性剤は、トリトンＸ１００ （Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　）及びＰｌｕｒｏｎｉｃｓ　Ｐ６５　、　 Ｐ３２及びＰＩ８を含む、好適な抗酸化剤はビタミンＣ（アスコルビン酸）及び ビタミンＥを含む、好適な血管形成因子は、繊維芽細胞成長因子及び神経成長因 子を含む。

活性因子の供給（例えば、そのような因子を分泌すべき細胞）が尽きた場合には 、ビヒクル４０を、取り出し及び交換することが出来る。移植したビヒクル４０ の回収は、それをその繋ぎ紐４４によって治療部位から引き出すことにより達成 することが出来る。取り出すための１つの方法は、キャップ６２を取り外して繋 ぎ紐４４を露出させてから一対の鉗子を用いることである。キャップ６２は、！ ！！、者の上皮組織の直下に位！させることが出来る。ビヒクル４０は、更なる 治療が必要となった場合には、新しい挿入物と置き換えることが出来る。細胞が 生物学的活性因子を産生じな（なるか、死ぬか、或はもはや特定の機能障害を矯 正する必要がなくなったならば、カプセル４２（図３）内に封入した細胞を回収 することも出来る。

ビヒクル４０の透過性部分（例えば、カプセル４２）を、標的治療部位１２又は その近くに移植するが、他方、非透過性部分（例えば、繋ぎ紐４２）は、神経活 性因子を挿入物の境界内に閉じ込める。透過性部分は、幾つかの分子の通過を排 除するが他の分子は通過させる特定の大きさの細孔を有する（即ち、特定の分子 量力ットオ）を有する）ポリマー材料を含む、この方法によれば、神経伝達物質 の挿入物から治療部位までの拡散は可能であるが、ウィルス、ＣＩＱ補体コンポ ーネント及び種々のプロテアーゼ等のもっと大きい有害な成分の通過は効果的に 妨げられる。例えば、約５０ｋＤ〜３００ｋＤの分子量排除を有する細孔を持つ ビヒクルは有用であり、約２５ｋＤ〜２００ｋＤの分子量カットオフの細孔を有 するものは特に好ましい。

このビヒクルは、所望の細孔サイズを有し且つ埋め込んだ物質の活性を制限しな い材料からなる任意の生体適合性材料からなって良い、ヒドロゲル（例えば、ヒ ドロキシエチルメタクリレート、ポリ酸無水物、ポリビニルアルコール及びポリ ビニルピロリドン）等の親水性マトリックス及びエチレンビニルアセテート等の 疎水性マトリックスは特に有用である。

ビヒクル４０は、患者の欠乏症を満たし又は檀能障害を治す生物学的活性因子を 供給することが出来る。これらは、ガンマアミノ酪酸、セロトニン、アセチルコ リン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、エンケファリン及びエン ドルフィンを含む、或は、この装置は、神経刺激因子の活性アナログ、活性断片 若しくは活性誘導体を供給し、或は、適当なイン・ビボの位置においてプロセッ シングを受けた後に因子と同じ活性を与える前駆物質を含むことが出来る。この 装置は更に因子のアゴニストを含むことが出来る。他の薬剤は、インシュリン、 ｖｒｚ因子、栄養因子（エリスロボエチン及び成長ホルモン等）、生物学的応答 物質（リンホカイン及びサイトカイン等）、酵素、及び抗体分泌細胞からの抗体 を含んで良い。更に、このカプセルは、複数の細胞型及び細胞１組織又は他の適 当な物質を含み得る。

ビヒクル４ｏの好適な形態は、ポリマー注入溶液と細胞溶液の同時押出しにより 作製される滑らかな、シームレスビヒクルである。このアプローチにおいては、 マルチボア押出しノズルを用・い、ポリマー溶液を外側ボアから押出し、細胞懸 濁液を内側ボアから同時押出しする。

上述の型の組織の細胞に加えて、細胞懸濁液は、ウシ胎児、ウマ又はブタの血清 等の栄養素を含むことが出来患者の疾病に対して治療的である生物学的活性因子 を分泌する任意の細胞をこの発明のシステムに取り入れることが出来る６例えば 、これらの細胞は、天然に神経伝達物質を産生ずる任意のものにニーロン等）で あって良い、そのような細胞は、神経伝達物質を、それがめられるときに分泌す ることにより、一般の環境に応答することが出来るので有用である。更に、細胞 を、イン・監工で特定の因子を正常に分泌する身体の器官等の多くの源から得る ことが出来る０例えば、正常にドーパミンを産生ずる胎児腹側中脳及び副腎髄質 （クロム親和性細胞）の組織を用いることが出来る。これらの組織は、同種移植 片であっても異種移植片であっても良い、或は、細胞を、種々の培養細胞系統（ ＰＣｌ３等）から得るこ細胞の成長、分化及び／又は因子分泌を刺激する能力を 有する種々の「成長因子」を、活性因子分泌細胞と同時移植して所望の薬剤又は 因子を治療部位にうまく送達することを確実にすることが出来る。これらの成長 因子は、細胞型に特異的であり或は幾つかの異なる組織においては一般化した効 果を有することが出来る。ニューロン等の神経伝達物質産生細胞の場合には、成 長因子は。

神経伝達物質産生を維持し並びに細胞の維持及び成長を促進するように作用し得 る。或は、成長因子は、分化した状態の神経細胞を維持することが出来る。有用 な細胞成長因子は、多くの内で、神経成長因子（ＮＧＦ）、多くの繊維芽細胞成 長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肺由来栄養因子（ＢＤＮ Ｆ）及び上皮成長因子（ＥＧＦ）　、並びに毛様体成長因子を含む、更に、種々 の膜レセプターのエフェクター（グルタメート及びニコチン等）も又有用であり 得る。

更に、類似の治療活性を有する所望の生物学的活性因子又は成長因子の前駆物質 、アゴニスト、活性アナログ又は活性断片を分泌する任意の細胞も又用い得る０ 例えば、Ｌ−ドーパ（ドーパミンの前駆物質）又はブロモクリプチン（ドーパミ ンアゴニスト）を導出する細胞をパーキンソン病の治療に用いることが出来る。

更に、遺伝子工学的に、所望の神経刺激因子、成長因子、又はそれらのアゴニス ト、前駆物質、誘導体、アナログ又はそれらの断片、或は類似のエフェクター活 性を有する他の活性因子も又、この発明の実施において何周である。従って、そ のようなアプローチにおいて、神経刺激因子、又はそのアナログ又は前駆物質を コードする遺伝子を細胞系統から単離するか或はＤＮＡ操作によって構築する６ 次いで、その遺伝子をプラスミツドに取り込ませ、更に、発現用の細胞（繊維芽 細胞等）にトランスフェクトすることが出来る（　５Ｈｂｒｏｏｋ等、　Ｍｏ１ ｅｃｕｌａｒ別工江コ（１９８９）　を照。クローニングビヒクル及び遺伝子操 作手順の更なる考察のために、参考として本明細書中に援用する）、生物学的活 性因子又は因子を発現する細胞は、適当な密度に達するまでイン・ビトロで成長 させることが出来る。

或は、遺伝子工学的にＮＧＦを産生ずるようにしだ海馬細胞又は繊維芽細胞等の 成長因子産生細胞（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等（１９８８１５ｃｉｅｎｃｅ 　２４２：１５７５−１５７８参照〕をカプセル封入し及び、上記の因子分泌細 胞の近（に移植することが出来る。

用語「生体適合性Ｊとは、ビヒクルの機能が宿主の種々の防御システムによって 妨害されないことを意味する。これは、有害な異物／繊維症応答を誘導しないこ とを含む、このビヒクルは又、好ましくは、実質的に、局所的細胞毒性効果を有 しない（即ち、浸出性発熱物質を有しない）、好適な形態の内で、シームレスの 繋がれたカプセルをビヒクルとして用いる。継ぎ目のあるカプセルを用いる具体 例においては、継ぎ目の数及び大ぎさは、好ましくは、最小であり、そのビヒク ルは、縁又は繊毛を有しない滑らかな表面を有する。多くの形態の繋ぎ紐を付け ることが出来るが、好ましい繋ぎ紐は、カプセルと連続しているものである。

上記のこの発明の方法を実施するために有用なこの発明のシステムは、カニユー レ、少なくとも１つの閉塞具及び生物学的ビヒクルを含む。これらの各々は、実 質的に、上述のごときである。

特に、神経系インブラントによるパーキンソン病の治療方法を開示した。これら の細胞は、ドーパミン及び他の活性因子を分泌する一次培養又は細胞系統からの 細胞である。典型的な因子分泌性−次細胞は、副腎クロム親和性細胞及び胎児恩 賞由来のニューロンを含む、適当な細胞系統は、ＰＣ１２系統である。更に、遺 伝子工学的に改変した繊維芽細胞又は他の型の細胞を用いることが出来る。使用 前に、細胞を、用いる細胞型に適した標準技術によって培養する。

１つの好適具体例において、用いるカプセルは、液体及び細胞コアを有し、壁の 厚みが２５ミクロンより大きい熱可塑性ＰＡＮ／ＰＶＣカプセルである。このコ アは又、ヒドロゲルマトリックス等を含んでも良い。このヒドロゲルマトリック スは、市販の何れの親水性ポリマーの三次元ネットワーク（共有又はイオン架橋 結合）であっても良い。中空繊維製造後に細胞を満たし、栓をし且つ熱シールを 用いてシールすることを含む何れの熱可塑性カプセル製造方法を用いても良い。

或は、これらのカプセルをマルチルーメン紡糸口金を通しての同時押出しによっ て形成することが出来る。

この生体適合性ビヒクルに繋ぎ紐を含むことは、カプセルの様能又は生体適合性 に影響を与えない。好適なビヒクルの全長は、繋ぎ紐を入れて、典型的には、８ 〜１０ｃｍである。繋ぎ紐の製造方法は、マルチルーメン紡糸口金を通しての同 時押出しを含む、他の方法は、シールしたカプセルから突き出る生体適合性縫糸 の付加を含む。他の形態は、一体化した栓を有する１０〜２０ｍｍの細胞成長チ ャンバーを一端に含む８０〜１００ｍｍの長さの中空の免疫遮断繊維を含む。頑 丈な非多孔性の繋ぎ紐を作るために、繊維の残部を、好ましくは細胞を詰める前 に、ポットに入れたポリウレタン又はポリシリコン等のエラストマーに漬ける。

他の形態においては、エラストマー管をカプセルに取り付けることが出来ろ。

図３には、特に、頭蓋骨挿入のための説明を示しであるが、本発明のビヒクルは 、身体の他の領域に挿入することも出来る。例久ば、痛みの軽減に適用するため に、このビヒクルをを髄の仙骨／腰椎領域に挿入して、エンケファリン及び／又 はカテコールアミンを分泌する副腎クロム親和性細胞等のカプセル封入した細胞 を供給することが出来る。

この発明は、その精神又は本質的特性から離れずに他の特定の形態において具体 化することが出来る。従って、本願の具体例は、すべての面で、説明であって制 限ではないと考太るべきであり、この発明の範囲は、前記の説明ではなくむしろ 添付の請求の範囲により示され、従って、請求の範囲と同等の意味及び範囲内に 入るすべての変形は、その中に含まれる。

ＦＩＧ、ＩＧ ＦＩＧ、２Ｄ　ＦＩＧ、２Ｅ 国際調査報告　、、ｒ丁７１１ｅ　６９ＭｃＩｅ６フロントページの続き （７２）発明者　ゴダード、モーゼズ アメリカ合衆国　０２８７８　ロードアイランド、ティバトン、ペルティエ　レ イン （７２）発明者　モルダウア、ジョン　ジー。

アメリカ合衆国　１１２０１　ニューヨーク。

プルツクリン、クリントン　ストリート３１０、アパートメント　２ （７２）発明者　ムルハウザ、ポール　ジエイ。

アメリカ合衆国　１０００３　ニューヨーク。

ニューヨーク、イースト　イレブンス　ストリート　６７、アパートメント　４ ０８（７２）発明者　ラスパン、エム、アンアメリカ合衆国　０２９０６　ロー ドアイランド、プロピデンス、ロイド　アベニュー（７２）発明者　サンバーグ 、ポール　アール。

アメリカ合衆国　０２８１８　ロードアイラン（７２）発明者　パスコンセロス 、アルフレッド　ヴイー。

アメリカ合衆国　０２９２１　ロードアイランド、クランストン、ラテン　ナイ ト　ロード　７６６

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．下記を含む、ヒト患者の選択した治療部位にカプセル封入した生物学的物質 を供給するためのシステム：カプセル封入した物質のカニューレ内への導入のた めの開いた基部末端及びカニューレ除去の際の治療部位へのカプセル封入した物 質の通過のための開いた遠位末端を有し、治療部位の近くに挿入することの出来 るカニューレ カニューレの治療部位への挿入の際にカニューレ内への物質の埋め戻しを防ぎ且 つカプセル封入した生物学的物質のカニューレ内での位置決めを援助するために ほぼカニューレの全長にわたってカニューレに沿って挿入されるようにデザイン した型の少なくとも１つの閉塞具、及び 活性因子を放出し得る細胞を封入した生体適合性の選択透過性外膜を有する細胞 カプセルを含み、カニューレ内に挿入し得て且つそれに沿って動き得る形状を有 する生物学的ビヒクル。
2. ２．ヒトの脳領域に導入するために適合され且つ活性因子が神経治療因子分泌細 胞を含む、請求項１に記載のシステム。
3. ３．ヒトの脊髄領域に挿入するために適合され且つ活性因子が痛み軽減因子であ る、請求項１に記載のシステム。
4. ４．生物学的ビヒクルが、更に、栄養培地を含む、請求項１に記載のシステム。
5. ５．生物学的ビヒクルが、更に、コラーゲン材料、ラミニン材料又はポリアミノ 酸等の固定基質を含む、請求項１に記載のシステム。
6. ６．ビヒクルの外膜が生体適合性で選択透過性の熱可塑性物を含む、請求項１に 記載のシステム。
7. ７．細胞ビヒクルが、熱可塑性物及び生物学的活性因子を分泌する細胞の懸濁液 のマルチルーメン穴を通しての同時押出しにより形成された滑らかなシームレス カプセルを含む、請求項６に記載のシステム。
8. ８．細胞ビヒクルが、生物学的活性因子を分泌する細胞を満たし、次いで、栓を し且つシールした中空繊維を含む、請求項６に記載のシステム。
9. ９．ビヒクルが、更に、適宜にポリアクリレート材料等の外側ポリマー被覆を含 む繋ぎ紐を含む、請求項１に記載のシステム。
10. １０．細胞ビヒクルが、一端に細胞チャンバーを含む中空の免疫遮断繊維を含む 、請求項１に記載のシステム。
11. １１．繊維の長さが約８０〜１００ミリメートルである、請求項１０に記載のシ ステム。
12. １２．細胞成長チャンバーの長さが約１０〜２０ミリメートルである、請求項１ ０に記載のシステム。
13. １３．ビヒクルの外膜が、更に、界面活性剤を含む、請求項１に記載のシステム 。
14. １４．ビヒクルの外膜が、更に、炎症抑制剤を含む、請求項１に記載のシステム 。
15. １５．ビヒクルの外膜が、更に、抗酸化剤を含む、請求項１に記載のシステム。
16. １６．ビヒクルの外膜が、更に、血管形成因子を含む、請求項１に記載のシステ ム。
17. １７．ビヒクルが、更に、外膜の少なくとも一部を被覆する保護バリヤー材料を 含む、請求項１に記載のシステム。
18. １８．保護バリヤー材料が、蛋白質相互作用の阻害剤である、請求項１７に記載 のシステム。
19. １９．保護バリヤー材料を、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、 シリコーン、ヒドロゲル、それらの誘導体及び混合物からなる群より選択する、 請求項１７に記載のシステム。
20. ２０．更に、ビヒクルに結合してそれを固定する繋ぎ紐を含み、適宜に、ビヒク ルの繋ぎ紐を挿入後に受け入れ易い位置に付けるための繋ぎ紐クリップを含む、 請求項１に記載のシステム。
21. ２１．生物学的ビヒクルが、更に、前記のビヒクルのイン・シトゥー検出を援助 する有効量の放射線不透過性物質を含む、請求項１に記載のシステム。
22. ２２．カニューレが低摩擦ポリマーを含む、請求項１に記載のシステム。
23. ２３．ポリマーが透明である、請求項２２に記載のシステム。
24. ２４．ポリマーがポリテトラフルオロエチレンを含む、請求項２２に記載のシス テム。
25. ２５．ポリマーカニューレがテーパー付き遠位末端を有する、請求項２２に記載 のシステム。