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JPH08511277A - ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規なアミド、これらを製造する方法及びこれらが存在する薬学的組成物 - Google Patents

ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規なアミド、これらを製造する方法及びこれらが存在する薬学的組成物

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JPH08511277A
JPH08511277A JP7525003A JP52500395A JPH08511277A JP H08511277 A JPH08511277 A JP H08511277A JP 7525003 A JP7525003 A JP 7525003A JP 52500395 A JP52500395 A JP 52500395A JP H08511277 A JPH08511277 A JP H08511277A
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JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7525003A
Other languages
English (en)
Inventor
− アルト、グザビエ エモン
プロワット、ビンセンゾ
バン・ブロック、ディディエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JPH08511277A publication Critical patent/JPH08511277A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規 なアミド、これらを製造する方法及びこれらが存在する 薬学的組成物 本発明は、新規なｎ−アリール脂肪族（aryl-aliphatic）−ｎ−アルキルで機 能化されたアミド、これらを製造する方法及びこれらが活性成分として存在する 薬学的組成物に関する。 特に、本発明は、痛み（D．Regoli et al.，Life Sciences，1987，40，109-1 17）、アレルギー及び炎症（J.E．Morlay et al.，Life Sciences，1987，41，5 27-544）、循環器機能不全（J．Losay et al.，1977，Substance P，Von Euler ，U.S．and Pernow ed.，287-293，Raven Press，New York）、消化器系疾患（D ．Regoli et al.，Trends Pharmacol．Sci.，1985，6，481-484）、呼吸器系疾 患（J．Mizrahi et al.，Pharmacology，1982，25，39-50）、精神性疾患及び神 経精神性疾患（C.A．Maggi et al.，J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-9 3）（これらの例は、制限でも、また除外することも意味しない。）のようなタ キキニン系を含めた病理学的現象における治療に使用するためのｎ−アリール脂 肪族−ｎ−アルキルで機能化された新規なクラスのアミドに関する。 近年、タキキニン及びこれらの受容体に関する多くの調査研究が行われている 。タキキニンは、中枢神経系及び末梢神 経系の両方のいたるところに分布する。タキキニン受容体は、３つのタイプ、Ｎ Ｋ1、ＮＫ2、ＮＫ3が認められ、分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮ Ｋ1受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＡ（ＮＫA）はＮＫ2受容体 の内因性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫB）はＮＫ3受容体の内因性リ ガンドである。 ＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3受容体は、異なった種として同定されている。 C.A．Maggi et al.による最近の総説には、タキキニン受容体及びこれらの拮 抗薬が調査されており、薬学的研究及び人の治療における応用が述べられている （J．Autonomic Phar-macol.，1993，13，23-93）。 以下の非ペプチド化合物が、ＮＫ1受容体に特異的な拮抗剤として挙げられる 。ＣＰ−９６３４５（J．Med.Chem.，1992，35，2591-2600）、ＲＰ−６８６５ １（Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，10208-10212）、ＳＲ １４０３３３ （Curr.J．Pharmacol.，1993，250，403-413）。 ＮＫ2受容体に対しては、非ペプチド性の選択的拮抗剤、ＳＲ ４８９６３が 詳細に述べられている（LifeSci.，1992，50，PL101-PL106）。 ＮＫ3受容体に関する限りは、ラット及びモルモットの脳のＮＫ3受容体に親和 性を有する幾つかの非ペプチド化合物が開示されている（FASEB J.，1983，7， （4），A710，4104）。ラットの脳のＮＫ3受容体に弱い特異性を有するペプチド 性拮抗剤、［Ｔｒｐ7、β−Ａｌａ8］ＮＫAも開示されている （J．Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93）。 欧州特許出願、ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ −Ａ−０５１５２４０、ＥＰ−Ａ−０５５９５３８、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９ 及びＥＰ−Ａ−０６３０８８７並びに国際特許出願ＷＯ９４／１０１４６及びＷ Ｏ９４／２９３０９には、ニューロキニン受容体拮抗薬が開示されている。これ らは全て、以下の構造によって特徴づけられる。 但し、Ｒ・は水素若しくはアミノ基で任意に置換されたアルキル基である 。 ｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化されたアミドが、ニューロキニン 受容体拮抗剤としての有用な薬学的特性、特にサブスタンスＰ及びニューロキニ ンに依存した何れかの病理学的症状の治療に有効な薬学的特性を有することが今 回見出された。 特に、Ｒ・が−ＮＨ2以外の基によってアルキル−機能化された上記式（Ａ）の 構造を有するｎ−アリール脂肪族−ｎ−アルキルで機能化されたアミドが、ニュ ーロキニン受容体に対して非常に高い親和性を有することが見出された。 従って、その特徴の１つに従えば、本発明は下式の化合物、及び適切であれば これらの鉱酸若しくは有機酸との塩、又は適切であればこれらの四級アンモニウ ム塩に関する。 但し、 −ｍは、２又は３である； −Ａｒは、無置換フェニルであるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ 4 ）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチ レンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なってい る。）によって一置換若しくは多置換されたフェニル；無置換チエニル又はハロ ゲン原子によって置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子 によって置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換さ れたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジル でＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子によって置 換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル ；又はビフェニルである。 −Ｒ1は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ベン ゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−ア ルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω− （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカ ルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキ レン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、 ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ2 −Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω− Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ11ＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレン、ω−Ｒ13ＯＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ9 Ｒ10ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ14ＳＯ2ＮＲ12−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン又はω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンである； −Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； −Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；Ｒ1 0 はまた、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル 、フェニル若しくはベンジルでありうる；またその他としてＲ9およびＲ10はこ れらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選 択されるヘテロ環であって、無置換であるか、４−位で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル により置換されているものを形成する； −Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリ ジル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルであって、無置換であるか、又は１以上のメチルによって置換されているも のである； −Ｒ12は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； −Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル若しくはフェニルである； −Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノあるいは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又は、ハロゲン 原子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ7）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、（ Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び遊離のアミノあ るいは１若しくは２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノから選択され る置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多 置換されたフェニルである； −Ｔは、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシメチレ ン基、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基、ビニレン、酸素原子又は−ＮＲ7−基（但 し、Ｒ7は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）である； −Ｚは、任意に置換された単環、二環若しくは三環性芳香族若しくはヘテロ芳香 族基である； −Ａｍは、 ｉ− 下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は ｉ1−下式の基 ここで、Ｒ2は、無置換フェニル又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、 （Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及び メチレンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっ ている。）で一置換若しくは多置換されたフェニル；ピリジル;チエニル；ピリ ミジル；又はイミダゾリルであって、無置換であるもの若しくは（Ｃ1−Ｃ4）− アルキルで置換されているものである； ｉ2−又は下記の基 ここでＲ2は先に定義したとおりである； ｉ3−又は下記の基 ここで − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − ｘは、ゼロ又は１である。 − Ｘ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ7）− アルキルカルボニル、シアノ、−（ＣＨ2）q−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル −Ｏ−（ＣＨ2）q−基、Ｒ15ＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル −ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基、−ＮＲ16Ｒ17基、−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19基、− ＣＨ2−ＣＨ2ＮＲ18Ｒ19基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4基、−（ＣＨ2）q−Ｎ −Ｒ3ＣＯＯＲ20基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ21基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3Ｃ ＯＮＲ22Ｒ23基、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、−ＣＯ ＮＲ22Ｒ23基、カルボキシメチル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル 、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ22Ｒ23基、メルカプト又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオで ある； − 或いは、その他としてＸ1は、これが結合している炭素原子及びピペ リジンの隣接した炭素原子と追加の結合を形成する； − ｑは、ゼロ、１または２である； − Ｒ3は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されているもの；フェ ニ ル；ピリジル；ビニル；又はベンジルである； − 又はＲ3及びＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）t−基となる； − ｔは、３又は４である。 − Ｒ15は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル ；又はピリジルである； − Ｒ16及びＲ17は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ17はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル；ベンジル若しくはフェニ ルでありうる；或いはその他としてＲ16及びＲ17は、これらが結合している窒素 原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオ モルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選択されるヘテロ環であ って、無置換であるか或いは４−で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されたも のを形成する。 − Ｒ18及びＲ19は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ19はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル又はベンジルでありうる； − Ｒ20は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ21は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ或いは１若しくは２ の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置 換されたアミノ；又は、無置換フェニル或いは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ7）− アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシ、カ ルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカ ルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び、遊離アミノ或いは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノから選択される置換基（前記置換基は同 じＥあるか又は異なっている。）で一置換若しくは多置換されたフェニルである ；並びに − Ｒ22及びＲ23は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ23はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル メチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルであ りうる； − その他として、Ｒ22及びＲ23は、これらが結合している窒素原子と一 緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ ン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンであって、無置換であるか、４−位で （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されているものから選択されるヘテロ環を形 成する； ｉ4− 又は下記の基 ここで、 − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − Ｘ2は、酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；−ＮＲ3− 基；下記の基（但し、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。） 下記の基 である； − Ｒ3は、先に定義したとおりである； − ｐは、１、２又は３である； − Ｒ5およびＲ6は、各独立に水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであ る；その他としてＲ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ てピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する； ii− 又は下式のＡｍ2基、 但し、Ｊ2は ii1− 下記の基であるか、 ii2− 又は下記の基 ii3− 又は下記の基 ii4− 又は下記の基 ii5− 又は下記の基 ここで、 − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − ｒは、２又は３である； − Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； iii− 又は下式のＡｍ3基 但し、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって 、５から９の炭素原子を含有するアザ二環系若しくはアザ三環系であって、無置 換であるか又はフェニル若しくはベンジルで置換されているものを形成する； iv− 又は下式のＡｍ5基、 但し、Ｊ3は以下の基 ここで、 − Ｘ6は、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ27基（但し、ＮＲ27基は水素 若しくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである。） − Ｒ25は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル （但し、ビニル炭素原子は窒素原子に結合しない。）；２−ヒドロキシエチル； （Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフ ルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、 アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっ ている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル；ヘテロ原子として１又 は２の窒素原子を含有する６−員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリー ルは、無置換であるか、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4） −アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、アミノ 及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている 。）で一置換若しくは多置換されているものである； − Ｒ26は、水素;無置換フェニル又はハロゲン原子、トリフルオロメチ ル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及び ヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は、同じか又は異なっている。 ）で一置換若しくは多置換されているフェニル；無置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル 又はヒドロキシルによって及び／又は１、２若しくは３のフッ素原子によって置 換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ5 ）−アルコキシ（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロア ルキル（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルコキシ ；（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；０から７の炭素原子を含む−ＮＲ28Ｒ2 9 基；更に、Ｒ26は、同時にＸ6が酸素原子であり、Ｒ25が無置換フェニルである か、若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び （Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異な っている。）で一置換あるいは多置換されたフェニルである場合は、無置換（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル以外であり；ピリジル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリ ル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されたイミダ ゾリルである； − 又はこの他として、Ｒ25及びＲ26は一緒になって二価の炭化水素基Ｌ であって、置換基Ｘ6を有する炭素原子に１−位が結合しているものを形成し、 二価の炭化水素基Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シ ス−ブテニレン、シス−ブタ−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペ ンタメチレン及びシス−ペンテニレンであり、前記二価の炭化水素基Ｌは無置換 であるか又は１若しくは２のメチルで置換される； − Ｒ28及びＲ29は各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくは（Ｃ3 −Ｃ6）−シクロアルキルであるか；又はこの他として、Ｒ28及びＲ29はこれら が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、 チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘ テロ環であって、無置換であるか或いはメチル若しくはエチルで４−位が置換さ れているものを形成する； − 又はΔで表されるピペリジン窒素原子で形成されるＮ−オキシド誘導 体； ｖ− 又は下式のＡｍ6基 但し、 −Ｘ7は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル若しくは（Ｃ3− Ｃ8）−シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキル基は、無置換 であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル;シアノ；ニトロ ；ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；ホルミル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ ルカルボニルオキシ；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；オキソ ；無置換イミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキ ル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル或いはアリールカルボニルで 窒素原子が置換されたイミノ；無置換ヒドロキシイミノ或いは（Ｃ1−Ｃ4）−ア ルキル若しくはフェニルで酸素原子が置換されたヒドロキシイミノ；０から７の 炭素原子を含有する−ＮＲ30Ｒ31；−ＮＲ32Ｒ33基； −Ｃ（＝ＮＲ34）ＮＲ35Ｒ36基であって、ＮＲ35Ｒ36基が０から７の炭素 原子を含有するもの；及び−ＣＯＮ（ＯＲ37）Ｒ38基であり、前記置換基は同じ か、又は異なっている； − Ｒ30およびＲ31は各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルもしくは（ Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである；又はこの他として、Ｒ30及びＲ31はこれら が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン 、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択される ヘテロ環であって、無置換であるか若しくは４−位がメチル若しくはエチルで置 換されているものを形成す る； − Ｒ32は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ33は、ホルミル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル；アリールカ ルボニル；ヘテロアリールカルボニル；又は−Ｃ（＝Ｘ8）−ＮＲ35Ｒ36基（こ こで、−ＮＲ35Ｒ36基は０から７の炭素原子を含有する。）である； − Ｘ8は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ34基または−ＣＨＲ39基である ； − Ｒ34は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；またこの他と して、Ｒ34及びＲ36は一緒になってエチレン基又はトリメチレン基を形成する； − Ｒ35及びＲ36は、各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル又は（Ｃ3 −Ｃ6）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ35及びＲ36は、これら が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン 、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択される ヘテロ環であって、無置換であるか、或いは４−位がメチル若しくはエチルで置 換されたものである；また、この他として、Ｒ35は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4） −アルキルであり、Ｒ36及びＲ34が一緒になってエチレン基若しくはトリメチレ ン基を形成する； − Ｒ37及びＲ38は、各独立に（Ｃ1−Ｃ3）−アル キルである； − Ｒ39は、シアノ、ニトロ若しくは−ＳＯ2Ｒ40基である； − Ｒ40は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはフェニルである； 更に、Ｘ7が環状の基である場合、又はＸ7の置換基が環状の基であるか、 若しくは環状の基を含有する場合、前記環状の基は更に１以上の（Ｃ1−Ｃ3）− アルキルで炭素原子が置換され得る；更に、Ｘ7の置換基がアリール基若しくは ヘテロアリール基を含有する場合は、前記アリール若しくはヘテロアリール基は 更にハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、シア ノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される置換基（前記置換基は同じで あるか、異なっている。）で１置換若しくは多置換され得る。 vi− 又は下式のＡｍ7基 但し、 − Ｘ9およびＸ10は、各水素である；またこの他として、Ｘ9は水素であ りＸ10はヒドロキシルである。； − Ｘ11はアリール又はヘテロアリールであって、無置換であるか、又は アリール、アリールカルボニル、 ヘテロアリール若しくはヘテロアリールカルボニルで置換されたものであり、前 記アリール若しくはヘテロアリール基は、更に芳香族若しくはヘテロ芳香族部分 及び炭素原子が、ハロゲン原子；シアノ；トリフルオロメチル；ニトロ；ヒドロ キシル；（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ；ホルミルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル カルボニルオキシ；０から７の炭素原子を含有する−ＮＲ30Ｒ31基、−ＮＲ32Ｒ33 基；−Ｃ（＝Ｒ34）ＮＲ35Ｒ36基であって−ＮＲ35Ｒ36基が０から７の炭素原 子を含有するもの；−ＣＯＯＲ41基；ＣＯＮＲ42Ｒ43基であって−ＮＲ42Ｒ43基 が０から７の炭素原子を含有するもの；メルカプト；−Ｓ（Ｏ）sＲ44；（Ｃ1− Ｃ5）−アルキル；ホルミル；及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルから選択 される置換基によって一置換若しくは多置換され得、前記置換基は同じであるか 、又は異なっている。但し、Ｘ9及びＸ10が各々水素である場合、Ｘ11は、無置 換フェニル以外、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アル キル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから選択される置換基で一置換若しくは多置 換されたフェニル以外であり、前記置換基は同じか、又は異なっており；ピリジ ル以外、ピリミジル以外、又はイミダゾリル基であって、無置換であるか、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルで置換されたもの以外であるという条件がつく； − またこの他として、Ｘ10は水素であり、Ｘ9及びＸ11は二価基（dirad ical）Ｘ12及びこれらが結合しているピペリジン炭素原子と一緒になって、Ｘ11 がオルト位で二価基Ｘ12（これ自身はＸ9と結合する。）で置換されたフェニル 基であるスピロ環を形成する。前記フェニルは無置換であるか、又はハロゲン原 子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ3）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルスルフィニル及び（Ｃ1−Ｃ3 ）−アルキルスルホニルから選択される置換基で置換される；二価基Ｘ12はメチ レン、カルボニル又はスルホニルである；Ｘ9は酸素原子又は−ＮＲ45−基（但 し、Ｒ45は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである； − Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36はＡｍ6に対して先に 定義したとおりである； − Ｒ41は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、アリール、ヘテロアリール 、アリールメチル又はヘテロアリールメチルである； − Ｒ42及びＲ43は各々独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくは（ Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ42及びＲ43はこれら が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、 チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無置換 であるか又は４−位がメチル若しくはエチルで置換され たものである； − ｓは、０、１又は２である； − Ｒ44は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、 アリール若しくはヘテロアリールである； 更にＸ11又はＸ11の置換基が環状の基を含有する場合、該環状の基は更に １以上のメチルで置換され得る；更にＸ11或いはＸ11の置換基の一部を形成する ヘテロアリール基がヘテロ原子として窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は 、更に（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルで置換され得る；更にＸ11若しくはＸ11の置換基 が（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルカルボニル基を含有する場合、前記（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル 、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボ ニル基は、更にヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ若しくは１以上のハロ ゲン原子で置換され得る。但し、窒素原子若しくは酸素原子に結合した炭素原子 はヒドロキシル若しくはアルコキシ基で置換されないという条件がつき、更に（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル基の。一位の炭素原子は、塩素、臭素若しくは ヨウ素原子で置換されないという条件がつく； vii− 下式のＡｍ8基 但し、Ｊ4は、 vii1− 以下の基 ここで、 − Ｘ13は、無置換フェニル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−ア ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換 基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたフェニ ル；無置換ベンジル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基 は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたベンジル；無置換ナフ チル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アル キル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異 なっている。）で一置換から三置換されたナフチル；無置換ピリジル若しくは、 ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択 される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換若しくは二置 換されたピリジル；又はチエニル である； − Ｘ14は、−ＣＯＮＨＲ46基である； − Ｒ46基は、 又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2基； vii9− 又は下記の基 vii3− 又は下記の基 vii4− 又は下記の基 ここで、これらの基において、 − Ｒ47は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくはベンジルである； − Ｒ48は、水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）− アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択される１から３の基であり、前 記置換基は同じか又は異なっている； viii− 又は以下のものから選択されるスピロ基を構成するＡｍ9基 ａ）１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｂ）１−ベンジルオキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド− １’−イル） ｃ）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｄ）１−アセチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｅ）１−プロピオニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｆ）１−ホルミルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド −１’−イル） ｇ）１−tert−ブチルカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｈ）１−メチルアミノカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｉ）１−エトキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’− イル） ｊ）１−エタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド−１’−イ ル） ｋ）１−イソプロパンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｌ）１’−メチル−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジニノ−１’）アイオダイド ｍ）１−（２−アミノアセチル）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｎ）１−メチルスピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｏ）２−メチルスピロ（イソインドール−１−オン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ｐ）スピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｑ）１−メチルスピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド −１’−イル） ｒ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル） ｓ）５−フルオロスピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド −１’−イル） ｔ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド−１’−イル ） ｕ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１−オキシド ｖ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１，１−ジオキシド ｗ）５−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ｘ）１−メタンスルホニル−５−メトキシスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ｙ）１−メタンスルホニル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ド−１’−イル） ｚ）５−クロロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ド−１’−イル） aa）７−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ab）１−アセチル−５−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ac）１−アセチル−５−クロロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ad）１−アセチル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ae）１−アセチル−６−フルオロスピロ（インドリン−３， ４’−ピペリド−１’−イル af）１−アセチル−４−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） 但し、ＡｍがＡｍ3基である場合は、Ｒ1がω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2 −Ｃ4）アルキレン若しくはω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（ Ｃ2−Ｃ4）アルキレンではありえない。 式（Ｉ）の化合物の塩を形成することができる。これらの塩には、ピクリン酸 、オキサル酸若しくは光学活性な酸、例えばマンデル酸若しくはカンファースル ホン酸のような式（Ｉ）化合物の適切な分離若しくは結晶化を可能にする鉱酸若 しくは有機酸との塩、及び塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水 素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタ レン−２−スルホン酸塩、グリコレート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラートルエンスルホン酸塩のような薬学的 に許容しうる塩を形成する鉱酸若しくは有機酸との塩が含まれる。 ＡｍがＡｍ1若しくはＡｍ5である場合は、式（Ｉ）の化合物の四級アンモニウ ム塩を形成することができる。従って、Ａｍ基は、 下式のＡｍ4基によって、 但し、 − Ｊ1は、（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくはベンジルであり、前記置換基は アキシャル位にあるか又はエカトリアル位にある； 又は下式のＡｍ10基によって 但し、 − Ｊ3は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは先に定義したとおりである； 表される。 特に、Ｚ基は無置換フェニル基であるか、又は１以上の置換基を含有しうるフ ェニル基である。 Ｚがフェニル基である場合、該フェニル基は、一置換若しくは特に２，４−位 で二置換されうるが、また例えば２，３−、４，５−、３，４−又は３，５−位 でも二置換されうる。また該フェニル基は、特に２，４，６−位で三置換されう るが、また例えば２，３，４−位、２，３，５−位、２，４，５−位又は３，４ ，５−で三置換され得、例えば２，３，４，５−位で四置換され得、又は五置換 されうる。 Ｚ基はまた、１−若しくは２−ナフチル；又は１−，２−，３−、４−、５− 、６−若しくは７−インデニルであって１以上の結合が水素化されているものの 様な二環性芳香族基であり、前記基は、無置換であるか、又は、アルキル、フェ ニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニ ルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ若しく はトリフルオロメチル基（但し、アルキル及びアルコキシ基はＣ1−Ｃ4である。 ）のような１以上の置換基を任意に含有することができる。 Ｚ基はまた、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダ ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジ オキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリ ル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾ リニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル又はカル ボキシアリール基であって、１以上の二重結合が水素化されうるものであり得、 前記基が、無置換であるか、又は、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシア ルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル若し くはチオアルキル基（該アルキル及びアルコキシ基はＣ1−Ｃ4である。）の様な １以 上の置換基を任意に含有しうる。 特に、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。 −ＺがＺ’であり、且つ ・無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ； ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換 若しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10） −アルキル；（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであって無置換であるか、メチルで 一置換若しくは多置換されたもの；（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ8） −シクロアルコキシであって無置換であるか、メチルで一置換若しくは多置換さ れたもの；メルカプト；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ ルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル ；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル若しくは（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレ イド或いは３−位が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルで一置換若しくは二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カ ルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なって いる。）で一置換若しくは多置換されているフェニル； ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4） −アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは 多置換されたナフチル；又は ・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル若しくは イミダゾリルである。 有利には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物及び適切な場合には鉱酸若しく は有機酸とのこれらの塩、又は適切な場合には、これらの四級アンモニウム塩に 関する。 − Ａｍが、 ｉ−下式のＡｍ1基、 但し、Ｊ1は、以下の基である； ｉ1− 下記の基 但し、Ｒ2は、無置換フェニル基、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、 （Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルか ら選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）によって 一置換若しくは多置換されたフェニル基；ピリジル；チエニル；ピリミジル；又 はイミダゾリルであって、無置換であるか若しくはＣ1−Ｃ4−アルキルで置換さ れたものである； ｉ2− 又は下記の基 但し、Ｒ2は先に定義したとおりである； ｉ3− 又は下記の基 但し、 − Ｒ2は先に定義したとおりである； − ｘは、ゼロ又は１である； − Ｘ1は、水素；ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6 ）−アルキルカルボニルオキシ；ベンゾイルオキシ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルコキシカルボニル；アミノ；−ＮＲ3ＣＯＲ4基；シアノ；−ＣＨ2ＮＨ2 基；−ＣＨ2ＮＲ3ＣＯＲ4基；−ＣＨ2ＯＨ基；−ＣＨ2−Ｏ−Ａｌｋ基（但し、 ＡｌｋはＣ1−Ｃ4−アルキルである）；又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯＲ15である； 又はこの他として、Ｘ1はこれが結合している炭素原子と、及びピペリジ ンの隣の炭素原子と追加の結合を形成する。； − Ｒ3は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルで あって無置換であるか、或いは１以上のメチルで置換されたもの；フェニル；又 はピリ ジルである； − Ｒ15はＲ4である； ｉ4− 又は下記の基、 但し、 − Ｒ2は先に定義したとおりである； − Ｘ2は、酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；−ＮＲ3− 基；下記の基（但し、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。） 又は下記の基 である。 − Ｒ3は先に定義したとおりである； − ｐは１、２又は３である； − Ｒ5及びＲ6は、各々独立に水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであ る； −又はこの他として、Ｒ5及びＲ6はこれらが結合している窒素原子と一緒 になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； ii− 又は下式のＡｍ2基 但し、Ｊ2は、以下の基である； ii1− 下記の基 ii2− 又は下記の基 但し、Ｒ2基は先に定義したとおりである； である； iii− 又は下式のＡｍ3基 但し、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は一緒になって、及びこれらが結合している窒素 原子と、５から９の炭素原子を含有する無置換又はフェニル若しくはベンジルで 置換されたアザ二環系若しくはアザ三環系を形成する； − ｍは２である； − Ａｒは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びトリフルオロメチルから選 択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若し くは多置換されたフェニル；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；又は無置換 インド リル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインド リルである； − Ｒ1は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン ；ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン； ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン；ω−ヒドロキシ−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン；ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキ レン；ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン；ω −カルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン；又はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ カルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである； − Ｔは、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ シメチレン基（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基、ビニレン、酸素原子、−ＮＲ7−基 である； − Ｒ7は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｚは、 − 無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シア ノ；ヒドロキシ；ニトロ；無置換アミノ若しくはＣ1−Ｃ4−アルキルで一置換若 しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10）− アルキル；無置換（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル若しくはメチルで一置換若しく は多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；（Ｃ1− Ｃ10）−アルコキシ；無置換（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ若しくはメチルで 一置換若しくは多置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ；メルカプト；（ Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ1 −Ｃ10）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アル コキシカルボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバ モイル、又は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモ イル；無置換ウレイド、又は、３−位で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3 −Ｃ7）−シクロアルキルで一置換若しくは二置換されたウレイド；又は（ピロ リジン−１−イル）カルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じ であるか又は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル； − 無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1− Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若 しくは多置換されたナフチル； − ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル又は イミダゾリル である； 但し、ＡｍがＡｍ3基である場合は、Ｒ1は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ シ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン又はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキ シ− （Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンではあり得ないという制限が付く。 有利には、ＡｍがＡｍ1である場合、式（ｉ）の化合物の四級アンモニウム塩 を形成しうる。従って、Ａｍ基は以下の式のＡｍ4基で表される。 但し、 − Ｊ1は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はベンジルであり、前記置換基はアキシャ ル位又はエカトリアル位にある； 本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、Ａｍが式（Ｉ）の化合物においてＡｍ4 若しくはＡｍ10である場合は、ラセミ体、光学的に純粋な異性体、アキシャル位 若しくはエカトリアル位の異性体を含有する。 のし使用されるもの、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ハ イドロジェンサルフェート（hydrogensul-fate）、メタンスルホネート、パラト ルエンスルホネート、アセテート、ベンゼンスルホネートイオンである。 薬学的に許容しうるアニオン、例えばクロライド、メタンスルホネート若しく はベンゼンスルホネートを使用することが好ましい。 この説明では、アルキル基若しくはアルコキシ基は直鎖状であるか又は分岐し ている。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意味すると理解 される。 本説明では、ＡｍがＡｍ6若しくはＡｍ7である場合、アリールは、フェニル基 、又はＣ9−Ｃ10のオルト縮合（ortho-fused）した二環性炭素環基であって、少 なくとも１つの環が芳香族であるものを意味すると解され、ヘテロアリールは、 １から４のヘテロ原子を含有する５−若しくは６−員環単環性芳香族ヘテロ環（ 前記ヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され、前記ヘテロ環 は環の炭素原子によって結合されている。）であるか、又は、１から４の上記で 定義したようなヘテロ原子を含有する８−から１０−員環のオルト縮合した二環 性芳香族ヘテロ環を意味すると解される。 Ｚ基＝フェニルの置換基では、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルは、例えばメチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル 、tert−ブチル、ペンチル若しくはｎ−ペンチル、ヘキシル若しくはｎ−ヘキシ ル、ヘプチル若しくはｎ−ヘプチル、オクチル若しくはｎ−オクチル、ノニル若 しくはｎ−ノニル、又はデシル若しくはｎ−デシルを意味すると解され、任意に メチルで置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、１−、２−若しくは３−メチルシクロペンチル 、シクロヘキシル、１−、２−、３−若しくは４−メチルシクロヘキシル、シク ロヘプチル若しくはシクロオクチルを意味すると解され、（Ｃ1−Ｃ10）−アル コキ シは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロ キシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ、ノニロキシ又はデシロキシを意味すると解 され、任意にメチルで置換された（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシは、例えばシ クロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、１−、２−又は３−メチ ルシクロペントキシ、シクロヘキシロキシ、１−、２−、３−又は４−メチルシ クロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシクロオクチロキシを意味すると解 され、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ− プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチ ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オク チルチオ、ノニルチオ又はデシルチオであると解され、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル カルボニルオキシは、例えばアセトキシ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ、バ レリロキシ、カプロイロキシ又はヘプタノイロキシを意味すると解され、（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキルカルボニルアミノは、例えばアセチルアミノ、プロピオニル アミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルア ミノ又はヘプタノイルアミノを意味すると解され、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカ ルボニルは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシ カルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキ シカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルを意味すると解され、（Ｃ3 −Ｃ7）−シクロアルコキシカルボニルは、例えばシクロプロポキシカルボニル 、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキシロキ シカルボニル又はシクロヘプチロキシカルボニルを意味すると解される。 有利には、Ｚは無置換フェニル、又は、ハロゲン原子、より好ましくは塩素、 フッ素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒ ドロキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたフェニ ル；無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−ア ルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは多置 換されたナフチル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイ ミダゾリルである。 置換基Ａｒは、有利には２つの塩素原子若しくは２つのフッ素原子で、特に３ −及び４−位が置換されたフェニル基であることが好ましい。 ＡｍがＡｍ5である場合、Ｘ6は有利には酸素若しくは硫黄原子であり、Ｒ25は 水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、好ましくはシ クロヘキシル、又は３若しくは４の炭素原子を含有する２−アルケン−１−イル 、好ましくはアリルであり、Ｒ26は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ、又はフェニル基である。或いは 、Ｒ２５が水素以外での場合のみは、Ｒ26はジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ 、好ましくはジメチルアミノであり、或いは、この他 として、Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって１，３−プロピレン、１，４−ブチ レン若しくはシス，シス−１，４−ブタジエニレン基となる。従って、ＡｍがＡ ｍ5であり、Ｘが先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの 塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものは有利な生成物である。 式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ5基であって、 ・Ｘ6が酸素であり、Ｒ26が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ ル又はフェニルであり、Ｒ25が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特にエチルである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25がアリル若しくはシクロヘキシルであり、 Ｒ26がメチルである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25がエチルであり、Ｒ26がメチルアミノ若し くはジメチルアミノである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25及びＲ26が一緒になって、１，３−プロピ レン、１，４−ブチレン又はシス，シス−１，４−ブタジエニル基を形成する； ・又はＸ6がイオウであり、Ｒ25及びＲ26が一緒になって１，４−ブチレ ン基を形成するもの； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフル オロフェニル； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ8、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである 化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に 好ましい。 ＡｍがＡｍ6基である場合、Ｘ7は有利には、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキ シイミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシイミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイルオキ シ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイルアミノ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基によっ て置換されたアルキルであるか、又はオキソ基及びヒドロキシル基若しくは（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ基で同時に置換されたアルキル基である。従って、Ａｍが Ａｍ6であり、Ｘ7がヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ1−Ｃ4）− アルコキシイミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコ キシアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換されたアルキル、又はオキ ソ基及びヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基で同時に置換された アルキル基である式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に 薬学的に許容しうるものが有利な生成物である。 式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ6であって、Ｘ7が１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエ チル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブタ−２−イル、４−ヒドロキシ ヘプト−４−イル、 ２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイミノプロピル（シン若しくはアンチ） 、１−メトキシイミノプロピル（シン若しくはアンチ）、２−アセトキシエチル 、２−アセトアミドエチル、カルボキシル又はエトキシカルボニルであるもの； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ8、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである 化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に 好ましい。 ＡｍがＡｍ7基である場合、Ｘ10は有利には、ヒドロキシルであり、Ｘ11はフ ェニル（Ｘ9は水素である。）である。或いは、この他として、Ｘ10及びＸ9は水 素であり、Ｘ11は、ハロゲン、特に塩素若しくはフッ素置換されたピリジル、又 は、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、 特にメトキシ若しくはエトキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルカノイルオキシ、特にアセ トキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、イミダゾリン −２−イル、カルボキシル、メトキシカルボニル、ベンジ ルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカ ルバモイル、ピロリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、メ チルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、 ブチル、イソプロピル、２−メチルプロピル若しくはtert−ブチル、及び（Ｃ1 −Ｃ5）−アルカノイル、特にホルミル、アセチル又はプロピオニルから選択さ れる基によって置換されたピリジル；インデニル；ナフチル；フリル；ピロリル ；１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；イミダゾール−２−イル若しくは ベンズ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル基であって、無置換であるか又はピリ ジル基に対して先に示した置換基の１つによって置換されたもの；又はピリジル に対して先に示した置換基の１つによって置換されたフェニル基、但しハロゲン 及びヒドロキシル基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び トリフルオロメチル基を除く。或いはこの他として、Ｘ10が水素であり、Ｘ9及 びＸ11が、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン又は３−オキソ−イソベン ゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン基を形成する。従って、ＡｍがＡｍ7であり、 Ｘ9、Ｘ10及びＸ11が先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物並びにこれら の塩及び溶媒和化合物、特に薬学敵に許容しうるものが有利な生成物である。 式（Ｉ）のこのサブクラスの化合物はであって、同時に − ＡｍがＡｍ7基であって、Ｘ10がヒドロキシルであり、 Ｘ9が水素であり、Ｘ11がフェニルであるか、又はＸ10及 びＸ9が水素であり、Ｘ11が、２−メチルチオフェニル、２−メチルスルフィニ ルフェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、２−フルオロピリジル 、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び４−エトキシカル ボニルイミダゾール−２−イル基から選択されるものであるか、又はこの他とし て、Ｘ10が水素であり、Ｘ9及びＸ11が一緒になってイソベンゾフラン−１（３ Ｈ）−イリデン若しくは３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン基 を形成するものである； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｚ＝Ｚ’； − Ｒ8、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである 化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に 好ましい。 本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ、Ｚ及びｍが、（ Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、ＡｍがＡｍ8基である式（Ｉ）の化合 物から成る。 特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ8基である； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8、ｍ、Ｔ及びＺ’は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである 化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に 好ましい。 本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びｍが、先に定 義したとおりであり、Ｚ＝Ｚ’であり、ＡｍがＡｍ9基である式（Ｉ）の化合物 から成る。 特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ9基である； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8、ｍ及びＴは（Ｉ）に対して先に定義したとおりである 化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物、特に薬学的に許容しうるものが特に 好ましい。 本発明の好ましい化合物の一つのグループは、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びｍが先に定 義したとおりであり、Ｚ＝Ｚ’であり、Ａｍが下式のＡｍ1基である式（Ｉ）の 化合物より成る。 但し、Ｒ2、Ｘ及びＸ1は先に定義したとおりである。 特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ｍが２である； − Ａｍが以下の基である； 但し、Ｘ1及びｘは先に定義したとおりである； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシエ チル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω− Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基（但し、Ｒ8は（Ｉ）に対して先に 定義したとおりである。）である； − Ｔが結合である； − Ｚがフェニルである；及び − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフル オロフェニルである； 化合物である。 特に好ましい化合物の他のグループは、式（Ｉ）の化合物であって、同時に − ｍが２である； − Ａｍが下式の基である − ｘがゼロ又は１である； − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニルである； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ；及び −Ｒ1が式（Ｉ）に対して先に定義したとおりである化合物である。 本発明に従った特に好ましい四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）の化合物であっ て、同時に − ｍが２である； − ＡｍがＡｍ4であって、Ｊ1が ＊以下の基 ＊又は以下の基 であるもの； − Ｑが先に定義したとおりであり、且つアキシャル位にある； − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニル基である； − Ａｒが式（Ｉ）に対して先の定義したとおりである； 及び オンである； 化合物である。 本発明の好ましい化合物の他のグループは、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ、Ｚ及びｍが先に 定義したとおりであり、ＡｍがＡｍ3基である式（Ｉ）の化合物より成る。 は、 好ましくは、以下のものから選択されるアザ二環系若しくはアザ三環系の残基で ある。 （a）１−アゾニアビシクロ［２．２．０］ヘキサン （b）１−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン （c）１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン （d）１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（キヌクリジン） （e）１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン （f）１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナン （g）１−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン （h）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニウム−４ （i）オクタヒドロインドリジニウム−４ （j）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニウム−５ （k）１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１．3.7］デカン （l）４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタン（４− フェニルキヌクリジン）。 特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、同時に、 − ｍが２である； 容しうるアニオンである。 − Ｔがメチレンである； − Ｚが３−イソプロポキシフェニル基である； − Ａｒが、３，４−ジクロロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニル である； − Ｒ1が式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである 化合物である 他のその特徴に従えば、本発明式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造方法に 関する。該方法は、以下のステップを特徴とする。 １）下式の化合物を、 但し、Ａｒ及びｍは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、Ｒ’1 は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ヒドロキ シ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アル キレン、ω−カルボキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アル コキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレン又はω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンであり、Ｒ’1がω −ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである場合、該ヒドロキシル基は保護 されており、Ｅは水素若しくは、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾ イル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルのようなＯ−保護基である。 − Ｔが直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシメチレ ン基、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基若しくはビニレン基である式（Ｉ）の化合物 を調製する目的 では、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、 ＨＯＣＯ−Ｔ’−Ｚ （III） 但し、Ｚは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、Ｔ’は 、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシメチレン基、 （Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基若しくはビニレン基である。 − 又は、Ｔが酸素である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のクロロ ホーメートと処理するか、 ＣｌＣＯＯＺ （IV） 但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ7−基（ここで、Ｒ7は水素である。）である式（Ｉ）の化 合物を調製する目的では、下式のイソシアネートと処理するか、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （Ｖ） 但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ7−基（ここで、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。）式 （Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のカルバモイルクロライドと処理し、 但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｒ’7は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル である。 下式の化合物を得る。 ２）Ｒ’1基を任意にＲ”1に変換し、下式の化合物を得るか、 但し、Ｅ、ｍ、Ａｒ、Ｔ及びＺは先に定義したとおりであり、Ｒ”は、ω −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω− ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ8 ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ11ＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）− アルキレン、ω−Ｒ13ＯＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ9Ｒ10 ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン又はω−Ｒ14ＳＯ2ＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレンである。 又は適切であれば、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基であ る場合は、該ヒドロキシルを保護する。 ３）このようにしてステップ１）若しくはステップ２）で得られた化合物を 、次に加水分解し、下式のアルコールを得る。 ４）該アルコール（VIII）を下式の化合物と処理し、 Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ （XXII） 但し、Ｙはメチル、フェニル、トシル又はトリフルオロメチル基である。 下式の化合物を得る。 ５）化合物（IX）を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’1は ＊下記の基 但し、Ｒ2は（Ｉ）に対して定義したとおりである。 ＊若しくは下記の基 但し、Ｒ2は（Ｉ）に対して定義したとおりである。 ＊若しくは下記の基 但し、Ｒ9及びＸは（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｘ’1は（Ｉ ）に対して定義したＸ1であるか、若しくはＸ1の前駆体である。Ｘ’1がヒドロ キシル若しくはアミノを含有する場合は、これらの基は保護さ れうると解される。 ＊若しくは下記の基 但し、Ｒ2及びＸは（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ2は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ3は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｘ7は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｘ9、Ｘ10及びＸ11は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ4は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 − 又は下式の化合物と反応する。 Ａｍ9−Ｈ （XXVII） 但し、Ａｍ9は（Ｉ）に対して先に定義したようなスピロ基である。 ６）一式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）若しくは（XXVI） の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物をを使用する場合、ヒドロキシル基若 しくはアミノ基の脱保護、又はＸ’1のＸ1への任意の変換の後、適切であれば、 得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれらの四級ア ンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化 合物のΔで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に任意に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、ヒドロキシル基若しくは アミノ基の脱保護の後、適切であれば、得られた生成物を単離するか、又は得ら れた四級塩のスル ホネートアニオンを他のアニオン、例えば薬学的に許容しうるアニオンと任意に 交換する。 この方法の１つの変更として、ＡｍがＡｍ’、即ちＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａ ｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8又はＡｍ9である場合、 １’）下式の化合物を、 但し、Ａｒ、Ｒ1及びｍは先に定義したとおりであり、Ａｍ’がヒドロキシ ル若しくはアミノを含有する場合は、これらは保護され得、及び／又はＲ1がω −ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル基である場合は、該ヒドロキシル基は 保護され得る。 先に定義した化合物（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）の１つと処理する。 ２’）ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、適切であれば、得ら れた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に変換するか、又はこれらの四 級アンモニウム塩に変換する。 この方法の他の変形では、ＡｍがＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8 又はＡｍ9である場合、 １”）先に定義された式（VIII）の化合物を酸化し、下式の化合物を得る。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義し たとおりである。 ２”）式（XXVIII）の化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライド若しく は水素と触媒、例えばパラジウム−炭のような還元剤の存在下に、上記の式（Ｘ ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）と反応す る。 ３”）適切であれば、水素若しくはアミノの脱保護、又はＸ’1のＸ1への変 換の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれら の四級アンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ ）の化合物のΔで示される窒素原子を任意にそのＮ−オキシド誘導体に変換する 。 この方法の他の変形では、 １”’）式（VIII）の化合物を、下式の化合物に変換する 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとおりで あり、Ｗはハロゲン原子、好ましく はヨウ素若しくは臭素原子である。 ２”’）式（XXIX）の化合物を式（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XXIII）、（ XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合物と反応する。 ３”’）− 式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）又は（XXVI ）の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物を使用する場合は、適切であれば、 ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、又はＸ’1のＸ1への任意の変換 の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、又はこれらの四 級アンモニウム塩に任意に変換するか、 − 又は式（XXIII）の化合物を使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化合物の Δで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、適切であれば、ヒドロキ シル基若しくはアミノ基の脱保護の後、得られた生成物を単離するか、又は得ら れた四級塩のスルホネートアニオンを他のアニオン、例えば薬学的に許容しうる アニオンと交換する。 下式の化合物は新規であり、 本発明の一部を形成する。但し、Ｒ’1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2 −Ｃ4）−アルキレン以外であるという条件が付く。 下式の化合物は新規であり、 本発明の一部を形成する。但し、Ｒ1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン又はω−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキ レン以外であるという条件が付く。 下式の化合物は新規であり、 本発明の一部を形成する。但し、Ｒ1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン又はω−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレン以外であるという条件が付く。 下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである式（ II）、（VIII）、（IX）、（XIII）、（XXVIII）及び（XXIX）の化合物が特に好 ましい。 式（Ｉ）の化合物、を製造する方法のステップの何れか１つの経路において、 特に式（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）若しくは（XXVII）の化合物又 は式（XXVIII）若しくは（XXIX）の中間体が使用される場合は、問題の分子の何 れか１つに存在するアミン、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル基のような 反応的若しくは鋭敏な官能基を保護する必要及び／又は要望があり得る。この保 護は、Plenum Pressにより1973年に刊行されたJ.F.W.McOmieの有機化学における 保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）に開示されたもの及びJohn Wiley and Sonsにより1991年に刊行されたT.W.Greene及びP.G.M.Wuttsの有機合 成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）に開示されたも ののような従来の保護基を用いて効果的に行うことができる。保護基は、当業者 に公知であり、問題の分子の残部に影響を与えない方法を用いる引き続きの従来 のステップで脱離することができる。 従って、Ｒ1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンであり、及び／又 はＲ1がヒドロキシルを含有する式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＯ− 保護基は、例えばテト ラヒドロピラン−２−イル、アセチル又はベンゾイルのような当業者に周知の従 来のＯ−保護基である。 Ｘ1がアミノを含有する式（Ｉ）の化合物を得るために使用されるＮ−保護基 は、例えばトリチル、メトキシトリチル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジ ルオキシカルボニルのような当業者に周知の従来のＮ−保護基である。 特に、使用されるＯ−保護基がアセチル若しくはベンジルである場合は、得ら れる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がω−アセトキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン及 び／又はＸ１がアセトキシを含有する最終生成物、又はＲ1がω−ベンゾイルオ キシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン及び／又はＸ1がベンゾイルオキシを含有する 最終生成物に相当する。 適切なＯ−保護基及び／又はＮ−保護基は、全体又は部分的に脱保護された式 （Ｉ）の化合物を得ることを望むかどうかに従って選択される。 ステップ１）又はステップ１’）において、使用される酸（III）の機能的誘 導体は、酸自身であるか、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化されるか、又はこの他とし て、アミンと反応する機能性誘導体の１つ、例えば無水物、混合無水物、酸塩化 物又はパラにトロフェニルエステルのような活性エステルである。 式（IV）のクロロホーメートが使用される場合、反応は、ジクロロメタンのよ うな溶媒中、０℃から室温の間の温度で、 トリエチルアミンのような塩基の存在下において行われる。 式（Ｖ）のイソシアネートを使用する場合は、反応は、ジクロロメタン若しく はベンゼンのような不活性溶媒中において、室温で一夜行われる。 式（VI）のカルバモイルクロライドを使用する場合は、反応は、トルエン、１ ，２−ジルクロロエタンのような溶媒中、８０と１１０℃の間の温度でトリエチ ルアミンのような塩基の存在下で行われる。 使用される出発物質が、ＥがＯ−保護基である式（II）の化合物である場合は 、本発明の方法は以下のスキーム１で表され、示される。 化合物（II'）と試薬（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）の反応が上記のよう に行われる。 ステップ２）では、このようにして得られた化合物を適切であれば、Ｒ’1基 をＲ”1に変換することによって式（VII'bis）の化合物を調製するために引き続 き処理されるか、又は、適切であればＲ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）− アルキレンである場合はヒドロキシルを保護する。 従って、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである場合は、 適切であれば、当業者に公知の方法によってＯ−アシル化反応を行い、Ｒ”1が ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン若し くはω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（VII'bis）の 化合物を得る。 Ｒ”1がω−ホルミルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（VII'bis） の化合物は、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである化合物 を無水酢酸中で蟻酸と反応することによって製造される。 Ｒ”1がω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（VII'bis ）の化合物は、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである化合 物を、従来の方法によりハロゲン化ベンジルと反応することによって製造される 。 Ｒ”1がω−Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（VII'bis） の化合物は、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである化合物 を、式Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応することによって製造される。 Ｒ”1がω−Ｒ11ＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ12は水素 若しくは（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり、Ｒ11は水素であるか、又はそれぞれ（ Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル若しくは（Ｃ3 −Ｃ7）−シクロルキルであって任意に置換されたものである。）である式（VII 'bis）の化合物を製造するためには、無水酢酸中で蟻酸、又はそれそれ式（Ｒ11 ＣＯ）2の適切な無水物、又は式Ｒ11ＣＯＣｌの適切な酸塩化物を、トリエチル アミンの存在下において、Ｒ”1がω−ＨＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンで ある式（VII'bis）の中間体と反応する。 同様に、Ｒ”1がω−Ｒ13ＯＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである（V II'bis）の化合物は、式Ｒ13ＯＣＯＣｌのクロロホーメートと反応することによ って製造される。 Ｒ”1がω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ9は 水素である。）である（VII'bis）の化合物は、式Ｒ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネ ートと反応することによって製造される。 Ｒ”1がω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ9は （Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである。）である（VII'bis）の化合物は、式Ｒ9Ｒ10Ｎ ＣＯＣｌのカルバモイルクロライドと反応することによって製造される。 Ｒ”1がω−Ｒ14ＳＯ2ＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである（VII'bis） の化合物は、式Ｒ14ＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロライドと反応することによって 製造される。 Ｒ”1がω−ＨＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、 Ｒ12は水素である。）である（VII'bis）の中間体は、J.Med.Chem.，1989，32， 391-396に開示された方法によって、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−ア ルキレンである式（VII'）の化合物から製造される。 Ｒ”1がω−ＨＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ12は水素である 。）である（VII'bis）の中間体はまた、当業者に公知の方法を用いるニトリル 基の還元によって、Ｒ’1がω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンである式（V II'）の化合物から製造される。 Ｒ”1がω−ＨＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである（VII'bis）の中間体 は、スキーム２に示される方法の異なったステップに従って製造することができ る。 得られた中間体（VII'）又は（VII'bis）を、酸若しくは塩基加水分解で脱保 護し、化合物（VIII）を得る。Ｒ1はω− ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンであり、該ヒドロキシルは保護されてお り、該保護基は、これらの操作条件下で保持されることが理解される。 次のステップでは、スルホネート（IX）を製造し、式（Ｘ）、（XI）、（XXII I）、（XXIV）、（XXV）又は（XXVI）の環状二級アミン、式（XII）の環状三級 アミン又は式（XXVII）の化合物によってこれを置換する。本発明に従った化合 物（Ｉ）は、最終的には、適切であればヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保 護、又は、Ｘ’１のＸ１への任意の変換の後に得られる。 この方法の１つの変形として、化合物（XIII）を化合物（III）、（IV）、（ Ｖ）又は（VI）の１つと反応する場合、得られた生成物は、最終生成物に相当す るか、又は１以上の保護基を有しうる。後者の場合、適切であれば、Ｏ−保護基 及び／又はＮ−保護基を通常の方法で加水分解する。 この方法のステップ１”）の他の変形として、式（VIII）のアルコールを酸化 し、式（XXVIII）のアルデヒドを得る。Ｒ１がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）− アルキレンである場合及び／又はＴがヒドロキシメチレンである場合、該ヒドロ キシルは保護されていると解される。酸化反応は、例えばジクロロメタンのよう な溶媒中において、−７８℃から室温の温度で塩化オキサリル、ジメチルスルホ キシド及びトリエチルアミンを使用することによって、又は、J.Chem.Research （S），1994，274-275に開示された方法によってヘキサメチレンテトラミン／臭 素錯体を用いて、又は、Tetrahedron Let- ters，1979，5，399-402に開示された方法によってジクロロメタン中ピリジニウ ムジクロメートを用いて行われる。 次に、ステップ２”）において、式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、 （XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合物を、酢酸のような酸の存在下で式（XX VIII）のアルデヒドと反応し、in situで中間体のイミンを形成し、これを例え ばナトリウムシアノボロハイドライド、又は、水素及びパラジウム−炭 元する。本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、最終的に、適切であれば、ヒドロ キシル基若しくはアミノ基の脱保護、又は、Ｘ’１のＸ１への任意の変換の後に 得ることができる。 この方法のステップ１”’）の他の変形では、式（VIII）のアルコールを、「 Advanced Organic Chemistry」第３版、John Wiley & Sons，New York，382-384 頁（1985）においてMarch J.によって開示された方法で式（XXIX）のハロゲン化 誘導体に変換する。 ステップ２”’）において、式（XXIX）の化合物を、塩基の存在下、又は非存 在下において、式（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、 （XXVI）又は（XXVII）の化合物と反応する。塩基を使用する場合、これは、ト リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−メチルモルホリ ンのような有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウム のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩から選択される。反応は、ジクロ ロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはイソプロ パノールのような溶媒中で行われる。本発明に従った化合物（Ｉ）は、最終的に 、適切であればヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護又はＸ’1のＸ1への任 意の変換の後に得られる。 得られた式（Ｉ）の化合物を、 − ＡｍがＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8若しくはＡｍ9である場 合は、従来の技術で遊離の塩基若しくは塩の形態で単離するか、又は − ＡｍがＡｍ3である場合は、単離するか、又はその他には得られた四級塩の スルホニウムアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意に交換する。 ＡｍがＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8若しくはＡｍ9である式（ Ｉ）の化合物が遊離の塩基の形態で得られる場合は、有機溶媒中で選択された酸 と処理することによって塩化を効果的に行う。例えばイソプロパノールのような アルコール中、又はジエチルエーテルのようなエーテル中に溶解した遊離塩基を 、選択された酸の同じ溶媒の溶液で処理し、対応する塩を得、この塩を従来の技 術で単離する。例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素 塩、メタンスルホネート、オキサレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレ ン−２−スルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩をこの方法で製造する。 反応の最後で、ＡｍがＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8若しくはＡ ｍ9である式（Ｉ）の化合物をこれらの塩の１つ、例えば塩酸塩若しくはオキサ レートの形態で単 離しうる。この場合、必要であれば遊離の塩基を、水酸化ナトリウム若しくはト リエチルアミンのようなミネラル（mineral）ベース若しくは有機塩基、又は炭 酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若し くは重炭酸塩で前記塩を中和することによって製造しうる。 式（XII）の三級アミンと式（IX）化合物との間の反応から オンである場合は、飽和塩化ナトリウム溶液若しくは塩酸溶液を用いて溶液中で 交換するか、或いはイオン交換樹脂、例 する。 ピペリジンの窒素で形成される四級アンモニウム塩は、ＡｍがＡｍ1若しくは Ａｍ5（これらは、存在する何れかの他のアミノ基が、例えばtert−ブトキシカ ルボニルのような通常のＮ−保護基でＮが保護されている。）である遊離の塩基 の式（Ｉ）の化合物を過剰の下式のアルキル化剤と反応することによって製造さ れる。 Ａ−Ｑ 但し、Ａは（Ｉ）に対して先に定義したとおりであり、好ましくはクロライ ド若しくはアイオダイドである。Ｑ は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 反応混合物を、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン若しくはアセト ニトリルのような溶媒中において、室温から還流点の温度で１から数時間加熱し 、必要であれば従来の方法で処理し、脱保護した後、四級アンモニウム塩のアキ シャル及びエカトリアル異性体の混合物を得る。 よって、他のアニオン若しくは薬学的に許容しうるアニオン、例えば塩化物と交 換されうる。 該異性体は通常の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは再結晶で分離され る。 ＡｍがＡｍ5基である式（Ｉ）の化合物のΔで示される窒素で形成されるＮ− オキシド誘導体は、メタノール中での過酸化水素との反応、又はジクロロメタン 若しくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中における過酢酸若しくはメタ クロロ過安息香酸との反応のような通常の方法によって式（Ｉ）の化合物のΔで 示される窒素原子を酸化することにより製造される。 エナンチオマーは、ラセミ混合物（Ｉ）を分割することによって単離すること ができる。 出発の式（II）の化合物は、下式のニトリルから、還元、次いで得られたアミ ンの置換によって製造される。 但し、Ｅ、Ａｒ及びｍは先に定義したとおりである。 式（XIV）のニトリルの還元は、エタノールのようなアルカ 存在下で水素化することによって効果的に行われ、従来の方法で単離した後、下 式の一級アミンが得られる。 Ｒ’1が、ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基ある式（II）の化合 物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば塩化エチルオキサリル、エチル ヘミマロネート又はエチルヘミスクシネートと処理し、対応するＮ−アセチル化 された誘導体を得る。次にカルボニル基を、還元剤、例えば水素下アルミニウム リチウムのような金属水素化物、又はボランジメチルスルフィドのようなホウ素 水素化物（boronhydride）と反応するような通常の方法で還元する。還元は、テ トラヒドロフラン若しくはトルエンのような溶媒中において、室温から６０℃の 間の温度で行われる。得られた下式のアミンを通常の方法で単離する。 （II、Ｒ’1＝ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン） 特に、ＢＯＰ及びトリエチルアミンの存在下でのグリコール酸とアミン（XV） の反応は、対応するＮ−アシル化誘導体 を得るために使用される。Ｎ−アシル化誘導体は、カルボニル基の還元の後、Ｒ ’1が２−ヒドロキシエチル基である式（II）の化合物を与える。 ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基が式（Ｉ）の最終化合物のＲ1 基の構成要素である場合、ヒドロキシル基を保護することが必要である。この保 護のステップは、Ｏ−保護基を用いる化合物（II）若しくは化合物（VII）にお けるような通常の方法で行われうる。該Ｏ−保護基は、Ｅ基を脱保護する場合（ ステップ３）には加水分解されないであろう。 Ｒ’1がω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である 式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、ＢＯＰ及びトリエチル アミンのような塩基の存在下で、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ（Ｃ2−Ｃ4）− アルカン酸と反応し、次に得られたＮ−アシル化誘導体のカルボニル基を還元す る。 Ｒ’1がω−アルコキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（II ）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば３−ブロモプロピオン 酸 エチル、４−ブロモ酪酸 エチル又は５−ブロモ吉草酸 エチルのような（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキル ω−ハロゲノ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンカルボキシレ ートと反応する。 Ｒ’1がω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレ ンである式（II）の、通常の方法による化合物の加水分解で、Ｒ’1がω−カル ボキシ−（Ｃ2−Ｃ4） −アルキレンである式（II）の化合物を得る。 Ｒ’1がω−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（II）の化合 物を製造するためには、アミン（XV）を、例えば２−クロロ−１−メチルチオエ タンのようなω−ハロゲノ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンチオ−（Ｃ1−Ｃ4）−ア ルキルと反応する。 Ｒ’1がω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（II）の化合 物は、Ｒ’1がω−カルボキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである式（II）の化 合物を、従来のペプチドカップリングの方法により、式ＮＨＲ9Ｒ10の化合物と 反応することによって得られる。 Ｒ’1がω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンである式（II）の化合物を製 造するためには、式（XV）の化合物を、従来のアルキル化の方法により、３−ク ロロプロピオにトリル若しくは４−クロロブチロニトリルと反応する。 Ｒ’1がω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン である式（II）の化合物を製造するためには、アミン（XV）を、従来のアルキル 化法により、例えば４−クロロブタン−２−オンのようなω−ハロゲノ−（Ｃ2 −Ｃ4）−アルキレンカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルと反応する。 式（XIV）のにトリルは、商業的に入手可能であるか又は下式の公知のニトリ ルから、 Ａｒ−ＣＨ2−ＣＮ （XVI） 下式の化合物とのアルキル化によって調製される。 Ｅ−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇ （XVII） 但し、Ｅ及びｍは先に定義したとおりであり、Ｇはハロゲン原子、例えば臭 素である。 Ｅがテトラヒドロピラン−２−イル基である式（XIV）のニトリルは、好まし くは式Ｂｒ−（ＣＨ2）m−ＯＨのアルカノールと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−プラ ンとの反応によって得られるテトラヒドロピラニロキシ誘導体から合成され、下 式の化合物を得る。 この化合物を、次に、アルカリ金属水素化物の存在下でアセトニトリル誘導体（ XVI）と反応し、以下の中間体を調製する。 出発の式（XIII）の化合物は、下式のニトリルから、 但し、Ａｍ’、Ａｒ及びｍは先に定義したとおりである。還元、次いで得ら れたアミンの置換によって調製される。 ニトリル（XVIII）の還元は、式（II）の化合物の製造において先に説明した 方法で行われる。これで、下式の一級アミンを得る。 Ｒ1＝Ｒ’1基（先に定義したとおり）による一級アミンの 置換は、式（II）の化合物の製造で先に説明した方法と同じ方法を用いて行われ る。次に、適切であれば、得られた二級アミンを保護した後、Ｒ1基を、式（VII -bis）の化合物の調製出先に説明した方法と同様の方法を用いてＲ”1基（先に 定義したとおり。）に変換する。次に、Ｒ1がＲ”1である式（XIII）の化合物を 、アミンの脱保護の後に得る。 式（XVIII）のニトリルを公知の方法によって合成する。この方法では、下式 のニトリル誘導体を、 Ａｒ−ＣＨ2−ＣＮ （XVI） ナトリウムアミドの存在下、トルエンのような溶媒中において、３０℃から８０ ℃の間の温度で、下式の塩素化誘導体と反応する。 Ａｍ’−（ＣＨ2）m−Ｃｌ （XX） 該塩素化誘導体（XX）は、例えば塩化チオニルのような塩素化剤と下式のヒド ロキシル化誘導体を反応することによって調製される。 Ａｍ’−（ＣＨ2）m−ＯＨ （XXI） このヒドロキシル化誘導体は、それ自身エチレンオキシドとの反応によって化合 物Ａｍ’−Ｈから調製される。Ａｍ’がヒドロキシル若しくはアミノを含有する 場合は、これらの基は保護されていると解される。 式（Ｘ）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ −Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０及びＥＰ−Ａ−５５９４３８ で開示された方法のような公知の方法によって調製される。 例えば、式（Ｘ）において、Ｊ’1が下記の基である場合は、 但し、Ｒ2はピリド−２−イルであり、ｘがゼロであり、Ｘ’1がヒドロキシ ルである。 ２−ブロモピリジンを、溶媒中、ブチルリチウムの存在下においてＮ−ベンジル ピリド−４−オンと反応し、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２ −イル）ピペリジンを製造する。 Ｘ’1がヒドロキシであり、ピリジン窒素上に保護基を有する式（Ｘ）の化合 物を、アセトニトリルとRitter反応にかけ、Ｘ’1がアセトアミドである式（Ｘ ）の化合物を製造する。 次に、Ｘ’1がアミノである式（Ｘ）の化合物を、酸媒体中で加水分解するこ とによって製造する。適切であれば、アミノ基は、Ｒ’3＝Ｃ1−Ｃ4−アルキル 基で置換されうる。Ｘ’1がＲ4ＣＯＮＲ3−基である式（Ｘ）の化合物は、酸Ｒ4 ＣＯＯＨの機能性誘導体との反応で製造される。 Ｘ’1が−ＮＲ3ＣＯＯＲ20基である式（Ｘ）の化合物は、クロロ蟻酸エステル ＣｌＣＯＯＲ20と反応することによって製造される。Ｘ’1が−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ21 基である式（Ｘ）の化合物は、スルホニルクロライドＣｌＳＯ2Ｒ21との反応で 製造される。Ｘ’1が−ＮＲ3ＣＯＮＲ22Ｒ23基（但し、Ｒ22＝Ｈである。）であ る式（Ｘ）の化合物は、イソシアネ ートＲ23Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応で製造される。Ｘ’1が−ＮＲ3ＣＯＮＲ22Ｒ23基で ある式（Ｘ）の化合物は、カルバモイルクロライドＲ22Ｒ23Ｎ−ＣＯＣｌとの反 応で製造される。 Ｘ’1が−ＮＲ3ＣＯＮＲ22Ｒ23基である式（Ｘ）の化合物はまた、Ｘ’1が− ＮＲ3ＣＯＯＲ20基（但し、Ｒ20はフェニルである。）である式（Ｘ）の化合物 を用いて得られうる。 Ｘ’1が-ＮＨＲ3、−ＮＲ3ＣＯＯＲ20、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ21又は−ＮＲ3ＣＯＯ Ｒ22Ｒ23である式（Ｘ）の化合物を得る反応は、Ｘ’1が−（ＣＨ2）qＮＨＲ3、 −（ＣＨ2）qＮＲ3ＣＯＯＲ20、−（ＣＨ2）qＮＲ3ＳＯ2Ｒ21又は−（ＣＨ2）q ＮＲ3ＣＯＯＲ22Ｒ23（但し、ｑは１又は２である。）である化合物（Ｘ）の製 造に直接適用しうることは自明である。 Ｘ’1が−ＮＲ16Ｒ17基（但し、Ｒ16及びＲ17はこれらが結合した窒素原子と 一緒になってヘテロ環を形成する。）である式（Ｘ）の化合物は、Bruylants'反 応（Bull.Soc.Chim.Belges，1924，33，467、及びTetrahedron Letters，1988，29 （52），6827-6830）を適用若しくは改変することによって調製される。 Ｘ’1が−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19基（Ｒ18及びＲ19は各々水素である。）である式 （Ｘ）の化合物は、Ｘ’1がシアノである式（Ｘ）の化合物を還元することによ って調製される。この還元は、当業者に周知の方法で行われる。 Ｘ’1が-ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19基（Ｒ18及びＲ19 は各々水素である。）である式（Ｘ）の化合物は、J.Med.Chem.，1989，32，391 -396に開示された方法を適用又は改変することによって、Ｘ’1が−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＯＨである式（Ｘ）の化合物から製造される。 Ｘ’1が−ＮＲ16Ｒ17基（但し、Ｒ16は水素であり、Ｒ17は（Ｃ1−Ｃ7）−ア ルキル、又はそれぞれ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル若しくはベンジルである。 ）である式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’1が−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4（但し、ｑ はゼロであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はそ れぞれ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル若しくはフェニルである。）基である式（ Ｘ）の化合物を還元することによって製造されうる。この反応は、テトラヒドロ フランのような溶媒中、溶媒の還流温度で水素化アルミニウムリチウムのような 還元剤によって行われる。 同様の反応が、Ｘ’1が−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4基（但し、ｑはゼロであ り、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル 又はそれぞれ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル若しくはフェニルである。）式（Ｘ ）の化合物から、Ｘ’1が−ＮＲ16Ｒ17基（但し、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ ルであり、Ｒ17は、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルであるか、又はそれぞれ、（Ｃ3−Ｃ7 ）−シクロアルキルメチル若しくはベンジルである。）式（Ｘ）の化合物を製造 するのに使用されうる。Ｘ’1が−ＮＲ16Ｒ17基（但し、Ｒ16は（Ｃ5−Ｃ7）− アルキルである。）である式（Ｘ）の化合物は同様な方法で製造されうる。 Ｘ’1がそれぞれ−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ18Ｒ19基（但 し、Ｒ18は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ19は（Ｃ1−Ｃ7）− アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル若しくはベンジルである。）で ある式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’1が−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4基（但し、ｑは それぞれ１又は２であり、Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル若しくは フェニルである。）式（Ｘ）の化合物から同様の方法で製造されうる。Ｘ’1が −ＣＨ2ＮＲ18Ｒ19若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ18Ｒ19基（但し、Ｒ18は（Ｃ５− Ｃ７）−アルキルである。）である式（Ｘ）の化合物は、同様の方法で製造され る。 Ｘ’1が−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4基（但し、Ｒ3及びＲ4は一緒になって− （ＣＨ2）3−若しくは−（ＣＨ2）4−である。）である式（Ｘ）の化合物は、J. Med.Chem.，1985，28，46-50に開示された方法を適用若しくは改変して調製され る。 ｘ’1が−（ＣＨ2）q−ＯＨ基（但し、ｑはそれぞれ１又は２である。）であ る式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’1がそれぞれメトキシカルボニル若しくはメトキシ カルボニルメチルである式（Ｘ）の化合物を、Chem.Ber.，1975，108，3415-348 2で開示された方法で還元することによって製造される。 Ｘ’1がＲ15ＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基である式（Ｘ）の化合物は、酸塩化物Ｒ1 5 ＣＯＣｌを、Ｘ’1が−（ＣＨ2）q− ＯＨ基である式（Ｘ）の化合物と反応することによって得られ、蟻酸との反応で 、Ｘ’1がＲ15ＣＯＯ−（ＣＨ2）q−（但し、Ｒ15＝Ｈである。）の式（Ｘ）の 化合物が得られる。 Ｘ’1が（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基である式（Ｘ ）の化合物は、カルバモイルクロライド（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−ＮＨＣＯＣｌ をＸ’1が−（ＣＨ2）q−ＯＨである式（Ｘ）の化合物と反応することによって 得られる。 Ｘ’1がカルボキシルである式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’1がシアノである式（Ｘ ）の化合物を、当業者に公知の方法によって加水分解することにより製造するこ とができる。 Ｘ’1がカルボキシメチルである式（Ｘ）の化合物は、Chem.Ber.，1975，108 ，3475-3482に開示されている方法によって製造することができる。 Ｘ’1が（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル又はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ7）−ア ルコキシカルボニルメチルである式（Ｘ）の化合物は、Ｘ’1がカルボキシル又 はそれぞれカルボキシメチルである式（Ｘ）の化合物から、当業者に周知の方法 を用いるエステル化反応で製造することができる。 Ｊ’1が下記の基である式（Ｘ）の化合物は、 但し、Ｒ2は任意に置換されたフェニル基であり、ｘは１であり、Ｘ’1は（ Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニ ルである。 保護された４−（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルピペリジンを、水素化ナト リウム、カリウムtert−ブチレート又はナトリウムジイソプロピルアミドのよう な塩基の存在下において、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中、−７８℃から室温の間の温度で 、任意に置換されたハロゲン化ベンジルと反応することによって製造される。所 望の式（Ｘ）の化合物は脱保護のステップの後に得られる。 Ｘ’1が−ＣＯＮＲ22Ｒ23基又はそれぞれ−ＣＨ2ＣＯＮＲ22Ｒ23基である式（ Ｘ）の化合物は、Ｘ’１がカルボキシル又はそれぞれカルボキシメチルである式 （Ｘ）の化合物を、当業者に公知の方法で式ＨＮＲ22Ｒ23の化合物と反応するこ とによって製造される。 式（XI）のピペラジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０４７４５６１に開示 された方法のような公知の方法で製造される。 式（XII）のアミンは、文献、例えば以下に示すものに開示されたものである 。 （ａ’）C.A．Grob et al.，Helv．Chim．Acta，1964，（47），8，2145-55に 従って調製される１−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン。 （ｂ’）L.A．Logothetis，J．Am．Chem．Soc.，1965，（87）， 4，749-754に従って調製される１−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン。 （ｃ’）Gassman et．al.，J．Am．Chem．Soc.，1968，（90），5，1355-6に 従って製造される１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。 （ｄ’）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、即ちキヌクリジン。 （ｅ’）B．Thill et al.，J．Org．Chem.，1968，（33），12，4376-80に従 って調製される１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン。 （ｆ’）C．Ruggles et al.，J．Am．Chem．Soc.，1988，（110），17，5692- 8に従って調製される１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン。 （ｇ’）S．Miyano et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．1，1988，5，105 7-63に従って調製される１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン。 （ｈ’）P．Edwards et al.，Tetrahedron Letters，1984，（25），9，939-4 2に従って調製されるヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ピロリジン。 （ｉ’）J．Chastanet et al.，J．Org．Chem.，1985，（50），16，2910-14 に従って調製されるオクタヒドロ−４−インドリジン。 （ｊ’）P．Edwards et al.，Tetrahedron Letters，1984，（25），9，939-4 2に従って調製されるオクタヒドロ−２Ｈ−５−キノリジン。 （ｋ’）Y．Bubnov etal.，J.Organomet.Chem.，1991，412，（1-2），1-8に 従って調製される１−アザトリシクロ［３．３．１．１．3.7］デカン。 （ｌ’）T．Perrine，J．Org．Chem.，1957，22，1484-1489 に従って調製される４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン 、即ち４−フェニルキヌクリジン。 式（XXIII）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／１０１４６に開示 された方法のような公知の方法で調製される。 式（XXIV）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０６２５５０９に開 示された方法のような公知の方法で調製される。 式（XXV）のピペリジンは公知であるか、又はＥＰ−Ａ−０６３０８８７に開 示された方法のような公知の方法で調製される。 式（XXVI）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／２６７３５に開示さ れた方法のような公知の方法で調製される。 式（XXVII）のピペリジンは公知であるか、又はＷＯ９４／２９３０９に開示 された方法のような公知の方法で調製される。 下式の本発明に従った化合物のエナンチオマー、 但し、 − 「＊」は、この標識を有する炭素原子が決定された （＋）若しくは（−）の絶対配置を有することを示す。 及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりである。 並びに適切であれば鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又はこれらの四級アンモ ニウム塩は、新規な化合物であり、本発明の一部を形成する。 ラセミ混合物（Ｉ）の分割は、エナンチオマー（Ｉ＊）を単離することを可能 にする。 しかし、以下の式の中間体アミノアルコールのラセミ体を分割することが好ま しい。 この化合物は、光学的に活性な酸との塩を提供することができる。 アミノアルコール（XV"）は化合物（XV'）：（XV，Ｅ＝Ｏ−保護基）から、酸 若しくは塩基媒体中での加水分解による脱保護の後に得られる。 次に、エナンチオマー（XV"*）を、ＥＰ−Ａ−０４２８４３４及びＥＰ−Ａ− ０４７４５６１に開示された方法のような従来の方法によって分離する。 式（VIII*）の光学的に純粋な化合物の製造は、以下のスキーム３に示されて いる。ここで「＊」は、この標識を有する炭素原子が、決定された（＋）又は（ −）配置を有することを示す。 次に、得られた下式の化合物を、 式（XXII）の化合物と反応し、下式の光学的に純粋な誘導体（IX＊）を得る。 Ｔがヒドロキシメチレン若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシメチレン基である式（ Ｉ）の化合物は２つの不斉中心を有する。この場合、ジアステレオ異性体及び純 粋な異性体を、光学的に純粋なアミノアルコール（II＊、Ｅ＝Ｈ）と、光学的に 純粋であるか又はラセミの酸ＨＯ−ＣＯ−Ｔ”−Ａｒ（但し、Ｔ”はヒドロキシ メチレン基若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシメチレン基である。）を反応すること によって製造しうる。 先に式（Ｉ）を得るために説明した条件下で、化合物（IX＊）と式（Ｘ）の化 合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物、式（XXIII）の化合物、式（XXIV ）の化合物、式（XXV）の化合物、式（XXVI）の化合物又は式（XXVII）の化合物 反応で、脱保護、適切であれば、Ｘ’1のＸ1への任意の変換、及び得られた生成 物のこれらの塩への任意の変換の後、化合物（Ｉ＊）が製造できる。 上記式（Ｉ）の化合物にはまた、一以上の水素又は炭素が これらの放射性同位体、例えばトリチウム、炭素−１４又はヨウ素−１２５で置 換されたものが含まれる。これらの標識された化合物は、受容体リガンドとして の生物学的試験の研究（代謝又は薬物動力学）に有効である。 タキキニン受容体に対する化合物の親和性を以下の放射性リガンドを用いた種 々の生化学的試験によりinvitroで評価した。 １）［125Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（Bolton-Hunter試薬を用いてヨウ素−１２５で標識 したサブスタンスＰ）のラット皮質、モルモット回腸及びヒトリンパ芽球細胞の ＮＫ1への結合。 ２）［125Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫAのラット十二指腸又はラット膀胱（bladder）の ＮＫ2受容体への結合。 ３）［125Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰＨｅ7］ＮＫBのラット大脳皮質、モルモット大 脳皮質及びアレチネズミ（gerbil）大脳皮質のＮＫ3及びＣＨＯ細胞で発現され るクローニングされたヒトＮＫ３受容体（Buell et al.，FEBS Letters，1992，299 ，90-95）への結合。 試験は、X．Emonds-Altetal.，（Eur．J．Pharmacol.，1993，250，403-413） で開示されたように行った。 サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ若しくはニューロキニンＢの強力な拮抗薬 である本発明の化合物は、１０-8Ｍと１０-10の阻害指針（Ｋi）でこれらの受容 体に対する後者の結合を阻害する。 特に、本発明の化合物は、これらの毒性が医薬としてのこれらの使用に適合し た薬学的組成物の活性成分となる。 上記式（Ｉ）の化合物は、治療される動物の１キログラムの体重あたり０．０ １から１００mgの日用量、好ましくは０．１から５０mg/kgの日用量で使用され うる。ヒトでは、この用量は、治療される対象の年齢又は治療のタイプ、即ち予 防か若しくは治療かに依存して、好ましくは１日あたり０．５mgから４０００mg 、より好ましくは１日あたり２．５mgから１０００mgである。 医薬としてこれらを使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、一般に投与量単 位で投与される。前記投与量単位は、好ましくは活性成分を薬学的賦形剤と混合 した薬学的組成物として製剤化される。 従って、更なる側面として、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有 する薬学的組成物に関する。 経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸で投与するた めの本発明の薬学組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合して単 位形態で動物若しくはヒトに投与されうる。投与の適切な単位形態には、経口摂 取用の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液若しくは経口懸濁液の ような経口経路、舌下及びバッカル（baccal）投与形態、アエロゾル、移植、皮 下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与形態、並びに直腸投与形態が含ま れる。 錠剤の形態で固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を、シリカ、ゼラチ ン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのよ うな薬学的ビヒクル （vehicle）と混合する。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー若しくは他の適切な材 料でコートされうるか、又はこれらは、活性を持続させるか若しくは後らせるよ うに、並びに連続して予め決められた量の活性成分を放出するように処理されう る。 ゼラチンカプセルは、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈 剤と活性成分を混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬質のゼラチンカプセル に詰めることによって調製される。 シロップ若しくはエリキシールの形態での製剤は、甘味料、好ましくはカロリ ーのないもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味剤並 びに適切な着色剤と共に活性成分を含有する。 水に分散しうる粉末若しくは顆粒には、ポリビニルピロリドンのような、分散 剤若しくは軟化剤、又は懸濁剤、並びに甘味料若しくは味覚矯正剤と混合された 活性成分を含有する。 直腸投与に対しては、坐薬は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバタ ー若しくはポリエチレングリコールを用いて調製される。 非経口、鼻腔内又は眼内投与は、等張の生理食塩水溶液若しくは無菌の注射可 能な溶液を使用して行われる。これらには、薬理学的に許容しうる分散剤及び／ 又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくはブチレングリコールが含まれ る。 吸入による投与は、アエロゾルを使用して行われる。これは、例えばソルビタ ントリオレエート若しくはオレイン酸、 並びにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ ルオロエタン若しくは他の生物学的に適合した噴射剤と共に含む。これはまた、 活性成分を粉末の形態で、それ自身、又は賦形剤と組み合わせて含有する系でも 使用されうる。 活性成分はまた、適切であれば、１以上の担体若しくは添加剤を含有しうるマ イクロカプセルとしても製剤化されうる。 各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、予定した日用量に適した量で 存在する。一般に、各投与量単位は、投与のタイプに従って、例えば錠剤、ゼラ チンカプセル等、カシェー、アンプル、シロップ等、又はドロップであって、各 投与量単位が、１日に１から４回の投与に対して０．５から１０００mgの活性成 分、好ましくは２．５から２５０mgを含有するように調製される。 更なる側面において、本発明は、呼吸器、消化器、泌尿器、免疫、心血管系及 び中枢神経系の、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ及び全てのタキキニン 依存性病状に関連した生理学的疾患、並びに痛み及び片頭痛を治療するための医 薬の製造において、式（Ｉ）の物質を使用することに関する。 以下の例があるが、これらには限定されない。 ・例えば片頭痛、癌及びアンギナに関連した痛み、骨関節炎及び慢性関節リ ュウマチのような慢性炎症過程に関連づけられる急性及び慢性の痛み。 ・閉塞性の呼吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、過敏症、 例えば花粉及びダニに対するもの、慢性 関節リュウマチ、骨関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローンズ症（Crohn'sdisea se）、腸の炎症（過敏性結腸）、前立腺炎、精神性浮腫（neurological bladder ）、膀胱炎、尿道炎、腎炎のような炎症。 ・免疫細胞の機能の抑制又は刺激に関連した免疫系の疾患、例えば、慢性関 節リュウマチ、乾癬、クローンズ症（Crohn'ｓdisease）、糖尿病、狼瘡。 ・不安、抑鬱性精神病、精神分裂症、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン病、 アルツハイマー病、薬物依存、ダウン症候群及びハンティントン舞踏病のような 神経精神医学的若しくは神経学的タイプの中枢神経系の疾患並びに神経退行性疾 患。 ・悪心、過敏性結腸、胃及び十二指腸潰瘍のような胃腸系、下痢及び分泌過 多の疾患 ・高血圧、片頭痛に関する血管の形状、浮腫、血栓症、アンギナ肺病及び血 管痙攣のような心血管系の症状。 本発明には、先に示した投与量でこれらの苦痛を治療する方法も含まれる。 調製例及び例では、以下の略語を使用する。 ＥｔＯＨ ：エタノール ＭｅＯＨ ：メタノール エーテル ：ジエチルエーテル イソエーテル ：ジイソプロピルエーテル ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ ：酢酸エチル ＤＣＭ ：ジクロロメタン ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＮａＯＨ ：水酸化ナトリウム ＫＯＨ ：水酸化カリウム ＨＣｌ ：塩酸 シリカＨ ：シリカゲル６０Ｈ、メルク（DARMSTADT）により販売され ている ｉＰｒ ：イソプロピル ＲＴ ：室温 Ｍ．Ｐ． ：融点 ＮＭＲ ：核磁気共鳴 ｓ ：一重線 ｂｓ ：幅の広い一重線 ｄ ：二重戦 ｄｔ ：三重線から成る二重線 ｓｅｐｔ ：七重線 ｕ ：解析されない一重線 調製例 調製例１ （３−イソプロポキシフェニル）酢酸 ａ）（３−ヒドロキシフェニル）酢酸のエチルエステル４００mlの無水エタノ ール中の５５ｇの（３−ヒドロキ シ）酢酸及び数滴の濃硫酸の混合物を一夜還流した。反応混合物を減圧下でエバ ポレートし、残渣をエーテルに取り、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で 洗浄し、次に溶液を減圧下でエバポレートした。５８ｇの所望の生成物をオイル として得た。これをそのまま次のステップに使用した。 ｂ）（３−イソプロポキシフェニル）酢酸のエチルエステル 先のステップで得られた５８ｇの化合物と８８ｇの炭酸カリウム及び１０８ｇ の２−ヨードプロパンの３００mlＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で８時間加熱し た。反応混合物を減圧下にエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％炭 酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、溶媒を減圧下にエ バポレートした。残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ た。６１ｇの所望の生成物をオイルとして得た。これをそのまま次のステップに 使用した。 ｃ）（３−イソプロポキシフェニル）酢酸 ３１ｇの先のステップで得られた化合物、２０ｇのＮａＯＨ及び４００mlのＥ ｔＯＨの混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下にエバポレートし、残渣 を水に取り、濃塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、エーテルで抽出し、水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下にエバポレートした。２７ｇ の所望の生成物を得た。ＭＰ＝３３〜３５℃。 調製例２ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）ブチルアミン ａ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブタンニトリル ６．５３ｇの６０％油中分散物としての水素化ナトリウムを、２．５ｇの３， ４−ジフルオロフェニルアセトニトリルの２５０mlＴＨＦ溶液に一部分づつ加え 、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。これを−２０℃に冷却し、３４．１ｇの １−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンの７０mlＴＨ Ｆ溶液を滴下し、この混合物を、温度をＲＴに上げながら１８時間撹拌した。反 応混合物を、減圧下にエバポレートし、残渣をエーテルに取り、水、ｐＨ４のバ ッファー溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下に濃縮した。残渣を、溶出液としてトルエンを用いるシリカのクロマト グラフィーにかけ、１５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップ に使用した。 ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチルアミン ２００ml無水ＥｔＯＨ及び３０mlの濃アンモニア中の先 （出発のニトリルの量の１０％）の混合物をＲＴ及び大気圧 にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下にエバポレートして１４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま 例５、ステップＡで使用した。 調製例３ ４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン Ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン この化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方法によって、フェニル リチウムと１−ベンジルピペリジン−４−オンとを反応することにより調製した 。 Ｂ）４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン この化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方法により、アセトニト リルをステップＡで調製した化合物に加えるRitter反応によって得た。 Ｃ）４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン二塩酸塩 ステップＢで調製した化合物を、６ＮＨＣｌで３時間還流することにより加水 分解した。乾燥するまでエバポレートした後、残渣をメタノールに溶解し、この 溶液を、アセトンを 加えることによって結晶化し、結晶を濾別し、乾燥し、所望の化合物を得た。 Ｄ）１−ベンジル−４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン ７０ｇの先のステップで調製した化合物を、１５０mlのジオキサンに溶解し、 ８５mlのＴＥＡ、次いで４５ｇのピバロイルクロライドを加えた。６０℃で２時 間撹拌した後、混合物をエバポレートし、残渣をＤＣＭに取り、希水酸化ナトリ ウム溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレート した。残渣を、溶出液としてＤＣＭを用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ 、４３ｇの所望の生成物をオイルの形態で得た。 Ｅ）４−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン １３ｇの先のステップで得られた化合物を、２００mlの９５％エタノールに溶 解し、１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、次に、この混合物を２４時間室温大気 圧下で水素化した。これを濾過し、濾液をエバポレートしてオイルを得た。これ を結晶化し、８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５０℃。 例１ Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ フェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（３−イソプロポキシフ ェニル）−アセトア ミド塩酸塩半水和物 Ａ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］グリコールアミド １３．２６ｇのＢＯＰを１４．３ｇの４−（４−ベンジルピペリド−１−イル ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルアミド二塩酸塩（ＥＰ−Ａ−４２ ８４３４で調製される）、２．５２ｇのグリコール酸及び９ｇのトリエチルアミ ンの１５０mlＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減 圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１３．５ｇの所 望の生成物を得た。これをそのまま次のステップにしようした。 Ｂ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトア ミド 先のステップで得られた１４ｇの化合物の１００mlＤＣＭ溶液を、塩酸を飽和 させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化した。次に、２．８ｇの３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラ ンの２０mlＤＣＭ溶液を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを、こ の容積の半分まで濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣ Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィ ーにかけ、６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した 。 Ｃ）Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−４−（４ −ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチルア ミン １．３ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０mlＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱 し、６ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応 混合物を３時間還流し、次いで冷却した後、１mlの水、次に１mlの３ＮＮａＯＨ 及び３mlの水を添加して加水分解した。ミネラル塩（mineral salts）を濾別し 、濾液を減圧下にエバポレートし、４．５ｇの所望の生成物を得た。これをその まま次のステップに使用した。 Ｄ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ チル］−（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド ４．４２ｇのＢＯＰを先のステップで得られた４．５ｇの化 合物、１ｇのトリエチルアミン及び１．９４ｇの３−イソプロポキシフェニル酢 酸の１００mlＤＣＭ混合物に加えた。次に、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌 し、減圧下にエバポレートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残 渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：２．５；ｖ／ｖ）を用い るシリカのクロマトグラフィーにかけ、３．２ｇの所望の生成物を得た。 Ｅ）Ｎ−［４−（４−ベンジルピペリド−１−イル）−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（３−イソプロポキシ フェニル）アセトアミド塩酸塩半水和物 ３．２ｇの先にステップで得られた化合物の５０mlＭｅＯＨ溶液を、塩酸を飽 和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化した。この混合物をＲＴで１時間 撹拌し、減圧下にエバポレートした。残渣を水に取り、１０％ＮａＯＨ溶液を加 えて中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣ Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（１００：３；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィ ーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を 加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、ＤＣＭ／ペンタン混合物 から結晶化した後に２．５ｇの所望の生成物を得た。 ＤＭＳＯ中、２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル 1.3ppm：d；6H 1.4ppm：u：7H 2.5から3.8ppm：u：17H 4.6ppm：sept：1H 4.7から5.05ppm：dt：1H 6.5から7.9：u：12H 10.4ppm：bs：1H 例２ Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズア ミド塩酸塩二水和物 Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］メトキシアセトアミド ８．６ｇの２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチルアミン（ＥＰ−Ａ −０４７４５６１で開示されている。）、２．４６ｇのメトキシ酢酸及び５．５ ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ混合物を０℃に冷却し、１４．５ｇのＢＯ Ｐを加え、反応混合物を１時間撹拌した。減圧下にエバポレートした後、残渣を ＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバ ポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００： １；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、７．５ｇの所望の生 成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 Ｂ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン １．５ｇの水素化アルミニウムリチウムの３０mlＴＨＦ懸濁液を還流点まで加 熱し、７．５ｇの先のステップで得られた化合物の４０mlＴＨＦ溶液を滴下した 。反応混合物を還流下に３時間撹拌し、冷却した後、１mlの水を加えて加水分解 した。ミネラル塩を濾別し、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液 にＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマ トグラフィーにかけ、４．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステ ップで使用した。 Ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−（２− メトキシエチル）ベンズアミド ０．７４５のベンゾイルクロライドを、２ｇの先のステップで得られた化合物 及び１．７ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴ で１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた 。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：０．５；ｖ／ｖから １００：１；ｖ／ｖ）のグラジェントを用いるシリカＨのクロマトグラフィーに かけ、２．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した 。 Ｄ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ −（２−メトキシエチル）ベンズアミド ２．２ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＭｅＯＨ溶液を、塩酸を飽 和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、この混合物をＲＴで１時間撹 拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いて、１．６ｇ の所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 Ｅ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ ブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド ０．５５５ｇのメタンスルホニルクロライドを１．６ｇの先のステップで得ら れた化合物及び０．５ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に加え、混合物 をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに 取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして 除去し、１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベン ズアミド塩酸塩二水和物 ２０mlアセトニトリルと２０mlのＤＭＦ中の１．９ｇの先のステップで得られ た化合物、１．７ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンパラトルエン スルホネート及び２．８ｇの炭酸カリウムの混合物を５時間還流した。冷却後、 反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を 、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：３；ｖ／ｖ）を用いるシリカ Ｈのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和 させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、Ｄ ＣＭ／エーテル混合物から結晶化した後、１．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ． ｐ．＝１３９〜１４２℃。 例３ Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）ベンズ アミド塩酸塩半水和物 Ａ）エチル Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）ブチル］オキサメート １００mlのＤＣＭ中の１９ｇの２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン及び７ｇのトリエチルアミン 混合物を０℃に冷却し、次いで８．２ｇのエチルオキサリルクロライドを滴下し 、温度をＲＴに上げながら混合物を３０分撹拌した。減圧下にエバポレートした 後、残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエ バポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１； ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１６ｇ の所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。 Ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４ −テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン １．７ｇの水素化アルミニウムリチウムの６０mlＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱 し、１６ｇの先のステップで得られた化合物の４０mlＴＨＦ溶液を滴下した。反 応混合物を４時間還流下に撹拌し、次いで冷却後、２mlの水、次に２mlの３ＮＮ ａＯＨ及び６mlの水を添加して加水分解した。ミネラル塩を濾別し、濾液を減圧 下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００ ：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、７．５ｇの所望 の生成物を得た。これをそのまま次にステップに使用した。 Ｃ）Ｎ−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド ２５０mlＤＣＭ中の．５ｇの先のステップでられた化合物、０．８４３ｇの安 息香酸及び１．４ｇのトリエチルアミンの混合物を０℃に冷却し、３．７ｇのＢ ＯＰを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、減圧下にエバポレートした。残 渣をエーテルに取り、水、ｐＨ４のバッファ溶液及び水で洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。 残渣を、溶出液にＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５；ｖ／ｖ）を用いる シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．２ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド ０．２５５ｇの塩化アセチルを１．２ｇの先のステップで得られた化合物及び ０．３ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液に加え、この混合物をＲＴで３ ０分撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を２０mlの ＭｅＯＨに取り、０．０６ｇのピリジニウムパラトルエンスルホネートを加え、 この混合物を一夜ＲＴで撹拌し、次いで３０分還流した。これを減圧下にエバポ レートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下にエバポレートして、０．７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次の ステップに使用した。 Ｅ）Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−メタンスルホニルオキシブチル］ベンズアミド ０．２０６ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．７ｇの先のステップで得 られた化合物及び０．１８０ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液に加え、 この混合物を３０分Ｒ Ｔで撹拌した。これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に エバポレートして０．７２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステッ プに使用した。 Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−アセトキシエチル）ベン ズアミド塩酸塩半水和物 ２mlＤＭＦ中の０．７２ｇの先のステップで得られた化合物及び０．７６ｇの ４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンの混合物を８０℃に３時間加熱した 。冷却後、反応混合物を水にあけ、精製した沈殿を濾別し、水で洗浄した。この 固体をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバ ポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１．５ ；ｖ／ｖから１０／５；ｖ／ｖまで）のグラジェントを用いるシリカＨのクロマ トグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエー テルを添加してｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして、ＤＣＭ／エーテ ルから結晶化した後０．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３６〜１３８ ℃。 例４ Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド −１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）ベンズアミド塩酸塩１．５水和物 ０．２ｇの例３で得られた化合物及び０．０２ｇの水酸化リチウム一水和物の １０mlＭｅＯＨ混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下にエバポレートし 、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポ レートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：５；ｖ／ ｖ次いで１００／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ た。得られた生成物をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を添加して ｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．０７ｇの所望の生成物を得た 。Ｍ．ｐ．＝１７７〜１８６℃。 例５ Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベン ズアミド塩酸塩 Ａ）エチル Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）ブチル］オキサメート １００mlのＤＣＭ中の１４ｇの調製例２で得られた化合物及び５．９４ｇトリ エチルアミンの混合物を０℃に冷却し、６．６９ｇのエチルオキサリルクロライ ドを加えた。この混合物を、温度をＲＴに上げながら３０分撹拌し、次いで減圧 下にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混 合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフイーにかけ、１６ ．５ｇの背負おうの生成物を得た。これをそのまま次のステップにしようした。 Ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）− ４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ６．３ｇの水素化アルミニウムリチウムの１８０mlＴＨＦ 懸濁液を還流点に加熱し、１６．５ｇの先のステップで得られた化合物の１００ mlＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を１８時間還流下に撹拌し、次いで冷却し た後、６mlの水、次に６mlの４ＮＮａＯＨ及び１８mlの水を加えて加水分解した 。 レートした。残渣をＤＣＭに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５： ５；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、５．５ｇの所望の生 成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。 Ｃ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ フェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］ベンズアミ ド ５０mlのＤＣＭ中の３．２ｇの先のステップで得られた化合物及び２．５６ｇ のトリエチルアミンの混合物を０℃に冷却し、２．７３ｇの塩化ベンゾイルの５ ０mlＤＣＭ溶液を滴下した。この混合物を、温度をＲＴに上げながら１時間撹拌 し、減圧下にエバポレートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残 渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシ リカのクロマトグラフィーにかけ、５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま 次のステップに使用した。 Ｄ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ フェニル）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド ０．２３０ｇのピリジニウムパラトルエンスルホネートを５ｇの先のステップ で得られた化合物の６０mlＭｅＯＨ溶液に加え、この混合物を３０分還流した。 これを減圧下にエバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして４ｇの所望の生成物を得た。これ をそのまま次のステップに使用した。 Ｅ）Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ フェニル）−４−メタンスルホニルオキシブチル］ベンズアミド １．１１ｇのメタンスルホニルクロライドの４０mlＤＣＭ溶液を、４０mlのＤ ＣＭ中の４ｇの先のステップで得られた化合物及び１．１６ｇのトリエチルアミ ンの混合物に加えた。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌し、減圧下にエバポレ ートした。残渣をＡｃＯＥｔに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして４ｇの所望の生成物を得た 。 Ｆ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエ チル）ベンズアミド １５mlのアセトニトリル及び２mlのＤＭＦ中の先のステ ップでれられた２．２ｇの化合物、１．７７ｇの４−アセトアミド−４−フェニ ルピペリジン パラトルエンスルホネート及び２．２９ｇの炭酸カリウムの混合 物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで 抽出し、抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下にエバポレー トした。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：２；ｖ／ｖ） を用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。 Ｇ）Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２ −（３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） ベンズアミド塩酸塩 ０．０６７ｇのＮａＯＨを、１ｇの先のステップで得られた化合物の１０mlＭ ｅＯＨ溶液に加え、この混合物を１時間３０分ＲＴで撹拌した。これを減圧下に エバポレートし、残渣をＤＣＭに取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、溶出液として ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマトグラ フィーにかけた。残渣をＤＣＭに取り、塩酸を飽和させたエーテル溶液を加えて ｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートして０．５２ｇの所望の生成物を、ペ ンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃ 。 例６ Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド−１−イル）−２− （３，４−ジフルオロフェニル）シブチル］−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチ ル）ベンズアミド塩酸塩 塩酸を飽和させたエーテル溶液を、０．７ｇの例５、ステップＦで得た化合物 のＤＣＭ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、この混合物を減圧下にエバポレート し、０．２４ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後 に得た。Ｍ．ｐ．＝１４８〜１５０℃。 例７ Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］ベン ズアミド塩酸塩一水和物 Ａ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］ベンズアミド ０．１７２ｇの粉末化したＫＯＨを、１．３ｇの例３のステップＣで得られた 化合物の６mlＤＭＳＯ溶液へＲＴで加え、この混合物を１時間撹拌した。次ぎに 、０．５２４ｇの臭化ベンジルを加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い た。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用 いるシリカのクロマトグラフィーにかけ、１．５５ｇの所望の生成物を得た。こ れをそのまま次のステップに使用した。 Ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−４−ヒドロキシブチル］ベンズアミド ０．０７１ｇのピリジニウム パラトルエンスルホネートを、１．５５ｇの先 のステップで得られた化合物の２０mlＭ ｅＯＨ溶液に加え、反応混合物を８時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣 をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液と してＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカのクロマト グラフィーにかけ、０．４４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステ ップに使用した。 Ｃ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−４−メタンスルホニルオキシシブチル］ベンズアミド ０．４４ｇの先のステップで得られた生成物及び０．１４１ｇのトリエチルア ミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．１１７ｇのメタンスルホニルクロ ライドの５mlＤＣＭ溶液を滴下し、この混合物を１０分間撹拌した。これを減圧 下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０ ．４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。 Ｄ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブヂル］ベ ンズアミド塩酸塩一水和物 １．５mlのＤＭＦと１．５mlのアセトニトリル中の０．１ ５５ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン及び０．４ｇの炭酸カリウム の混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷／水混合物にあけ 、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液と してＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨのクロマ トグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、ＨＣｌを飽和させたエ ーテル溶液を添加し、ｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレートし、０．１８７ ｇの所望の生成物を、ペンタン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ． ｐ．＝９４〜９６℃。 例８ Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フ ェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニル オキシ）エチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物 Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− １−イルオキシ）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エ チル］ベンズアミド ０．３３３ｇのフェニルイソシアネートの５ml１，２−ジクロロエタンの溶液 を、１．３ｇの例３のステップＣで得られた化合物の１０ml１，２−ジクロロエ タン溶液に滴下し、この混合物を１８時間４０℃で加熱した。これを減圧下に濃 縮し、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を 用いるシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ −［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズアミド ガス状のＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を、１．３ｇの先のステップで得ら れた化合物の２０mlＭｅＯＨ溶液へ、ｐＨが１になるまで加えた。この混合物を 減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．１ｇの所望の生成物 を得た。 Ｃ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（メタンスルホニルオキ シ）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル］ベンズ アミド この化合物を、１０mlＤＣＭ中の１．１ｇの先のステップで得られた生成物及 び０．３３６ｇのトリエチルアミンの溶液、並びに１０mlＤＣＭ中の０．２８ｇ のメタンスルホニルクロライドから、例７のステップＣで説明した手順で製造し た。これにより、１．０８ｇの所望の生成物を得た。 Ｄ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノカルボニ ルオキシ）エチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物 この化合物を、１．５mlのＤＭＦ及び１．５mlのアセトニトリル中の１．０８ ｇの先のステップで得られた化合物、０．０３６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェ ニルピペリジンおよび１．０３ｇの炭酸カリウムから、例７のステップＤで説明 した手順によって製造した。これにより、０．３７２ｇの所望の生成物を、ペン タン／エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３２〜１３４℃。 例９ Ｎ−［２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−４−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブ チル］ベンズアミド塩酸塩一水和物 ５mlのＤＭＦ及び５mlのアセトニトリル中の２．２ｇの例５のステップＥで得 られた化合物１．２６ｇの４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリジン及び ２．２９ｇの炭酸カリウムの混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、 減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートした。残渣を、 溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００：１；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨ のクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＤＣＭに取り、ガス状のＨ Ｃｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエバポレー トし、０．７２ｇの所望の生成物を、エーテルから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ ．＝１３０〜１３４℃。 例１０ Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４ −ピバロイルアミノ−４−フェニルピペリド−１−イル）ブチル］−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩一水和物 ９mlの０．１ＮＮａＯＨ溶液を、遊離の形態での、０．５７ｇの例９で得た化 合物の５mlＭｅＯＨ溶液に加え、この混合物をＲＴで１時間３０分撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い た。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５；ｖ／ｖ）を用い るシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに取り、ガ ス状のＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下にエ バポレートし、０．１８ｇの所望の生成物を、ペンタン／イソエーテル混合物か ら結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３８〜１４２℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/18 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 453/02 9283−4Ｃ 453/02 455/02 9283−4Ｃ 455/02 471/04 １０２ 9283−4Ｃ 471/04 １０２ １１１ 9283−4Ｃ １１１ １２１ 9283−4Ｃ １２１ 477/00 9271−4Ｃ 487/04 １３２ 487/04 １３２ 9271−4Ｃ １３３ １３３ 9271−4Ｃ 487/08 487/08 9271−4Ｃ 487/04 １３４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バン・ブロック、ディディエ フランス国、34570 ミュルビエル・レ・ モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・ デ・ムーラン 367

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物、及び鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩、又はこれらの四 級アンモニウム塩。 但し、 −ｍは、２又は３である； −Ａｒは、無置換フェニルであるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチ レンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なってい る。）によって一置換若しくは多置換されたフェニル；無置換チエニル又はハロ ゲン原子によって置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子 によって置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換さ れたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはベンジル でＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子によって置 換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル ；又はビフェニルである。 −Ｒ1は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ベン ゾイルオキシ− （Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω− （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）− アルキルカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−ア ルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ホルミルオ キシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキ レン、ω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ11ＣＯＮＲ12− （Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ13ＯＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン 、ω−Ｒ9Ｒ10ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ14ＳＯ2ＮＲ12 −（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン又はω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンである ； −Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； −Ｒ9及びＲ10は各々独立に、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである；Ｒ1 0 はまた、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル 、フェニル若しくはベンジルでありうる；またその他としてＲ9およびＲ10はこ れらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選 択されるヘテロ環であって、無置換であるか、４−位で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル により置換されているものを形成す る； −Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリ ジル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであって、無置換であるか、又は１以上 のメチルによって置換されているものである； −Ｒ12は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである； −Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル若しくはフェニルである； −Ｒ14は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノあるいは１若しくは２の（Ｃ1 −Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又は、ハロゲン 原子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1− Ｃ7）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、（ Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び遊離のアミノあ るいは１若しくは２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノから選択され る置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）で一置換若しくは多 置換されたフェニルである； −Ｔは、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシメチレ ン基、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基、ビニレン、酸素原子又は−ＮＲ7−基（但 し、Ｒ7は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。）である； −Ｚは、任意に置換された単環、二環若しくは三環性芳香族若しくはヘテロ芳香 族基である； −Ａｍは、 ｉ− 下式のＡｍ1基であるか、 但し、Ｊ1は ｉ1−下式の基 ここで、Ｒ2は、無置換フェニル又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、 （Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル及び メチレンジオキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっ ている。）で一置換若しくは多置換されたフェニル；ピリジル；チエニル；ピリ ミジル；又はイミダゾリルであって、無置換であるもの若しくは（Ｃ1−Ｃ4）− アルキルで置換されているものである； ｉ2−又は下記の基 ここでＲ2は先に定義したとおりである； ｉ3−又は下記の基 ここで − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − ｘは、ゼロ又は１である。 − Ｘ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ7）− アルキルカルボニル、シアノ、−（ＣＨ2）q−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル −Ｏ−（ＣＨ2）q−基、Ｒ15ＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル −ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ2）q−基、−ＮＲ16Ｒ17基、−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19基、− ＣＨ2−ＣＨ2ＮＲ18Ｒ19基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＣＯＲ4基、−（ＣＨ2）q−Ｎ −Ｒ3ＣＯＯＲ20基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ21基、−（ＣＨ2）q−ＮＲ3Ｃ ＯＮＲ22Ｒ23基、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニル、−ＣＯ ＮＲ22Ｒ23基、カルボキシメチル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニルメチル 、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ22Ｒ23基、メルカプト又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオで ある； − 或いは、その他としてＸ1は、これが結合している炭素原子及びピペ リジンの隣接した炭素原子と追加の結合を形成する； − ｑは、ゼロ、１または２である； − Ｒ3は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ4は、水素；（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されているもの；フェ ニル；ピリジル；ビニル；又はベンジルである； − 又はＲ3及びＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）t−基となる； − ｔは、３又は４である。 − Ｒ15は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアル キルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル ；又はピリジルである； − Ｒ16及びＲ17は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ17はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル；ベンジル若しくはフェニ ルでありうる；或いはその他としてＲ16及びＲ17は、これらが結合している窒素 原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオ モルホリン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンから選択されるヘテロ環であ って、無置換であるか或いは４−で（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより置換されたも のを形成する。 − Ｒ18及びＲ19は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ19はまた、（Ｃ3−Ｃ7）− シクロアルキルメチル又はベンジルでありうる； − Ｒ20は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ21は、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル；遊離のアミノ或いは１若しくは２ の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノ；又は、無置換フェニル或いは、 ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、 （Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシカルボニ ル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び、遊離アミ ノ或いは１若しくは２の（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルで置換されたアミノから選択さ れる置換基（前記置換基は同じＥあるか又は異なっている。）で一置換若しくは 多置換されたフェニルである；並びに − Ｒ22及びＲ23は、各々独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルである ；Ｒ23はまた、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル メチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルであ りうる； − その他として、Ｒ22及びＲ23は、これらが結合している窒素原子と一 緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ ン、パーヒドロアゼチジン及びピペラジンであって、無置換であるか、４−位で （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより 置換されているものから選択されるヘテロ環を形成する； ｉ4− 又は下記の基 ここで、 − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − Ｘ2は、酸素原子；硫黄原子；スルフィニル；スルホニル；−ＮＲ3− 基；下記の基（但し、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。） 下記の基 である； − Ｒ3は、先に定義したとおりである； − ｐは、１、２又は３である； − Ｒ5およびＲ6は、各独立に水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであ る；その他としてＲ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になっ てピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する； ii− 又は下式のＡｍ2基、 但し、Ｊ2は ii1− 下記の基であるか、 ii2− 又は下記の基 ii3− 又は下記の基 ii4− 又は下記の基 ii5− 又は下記の基 ここで、 − Ｒ2は、先に定義したとおりである； − ｒは、２又は３である； − Ｒ24は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； iii− 又は下式のＡｍ3基 但し、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5はこれらが結合している窒素 原子と一緒になって、５から９の炭素原子を含有するアザ二環系若しくはアザ三 環系であって、無置換であるか又はフェニル若しくはベンジルで置換されている ものを形成する； iv− 又は下式のＡｍ5基、 但し、Ｊ3は以下の基 ここで、 − Ｘ6は、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ27基（但し、ＮＲ27基は水素 若しくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである。） − Ｒ25は、水素；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル （但し、ビニル炭素原子は窒素原子に結合しない。）；２−ヒドロキシエチル； （Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフ ルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、 アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異なっ ている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル；ヘテロ原子として１又 は２ の窒素原子を含有する６−員環ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは 、無置換であるか、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−ア ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシルから選択 される置換基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換若しくは多置 換されているものである； − Ｒ26は、水素；無置換フェニル又はハロゲン原子、トリフルオロメチ ル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及び ヒドロキシルから選択される置換基（前記置換基は、同じか又は異なっている。 ）で一置換若しくは多置換されているフェニル；無置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル 又はヒドロキシルによって及び／又は１、２若しくは３のフッ素原子によって置 換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ5 ）−アルコキシ（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロア ルキル（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルコキシ ；（Ｘ6が酸素原子である場合のみ。）；０から７の炭素原子を含む−ＮＲ28Ｒ2 9 基；更に、Ｒ26は、同時にＸ6が酸素原子であり、Ｒ25が無置換フェニルである か、若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び （Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異な っ ている。）で一置換あるいは多置換されたフェニルである場合は、無置換（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル以外であり；ピリジル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリ ル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されたイミダゾリルである； − 又はこの他として、Ｒ25及びＲ26は一緒になって二価の炭化水素基Ｌ であって、置換基Ｘ6を有する炭素原子に１−位が結合しているものを形成し、 二価の炭化水素基Ｌはトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シ ス−ブテニレン、シス−ブタ−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペ ンタメチレン及びシス−ペンテニレンであり、前記二価の炭化水素基Ｌは無置換 であるか又は１若しくは２のメチルで置換される； − Ｒ28及びＲ29は各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくは（Ｃ3 −Ｃ6）−シクロアルキルであるか；又はこの他として、Ｒ28及びＲ29はこれら が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、 チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘ テロ環であって、無置換であるか或いはメチル若しくはエチルで４−位が置換さ れているものを形成する； − 又はΔで表されるピペリジン窒素原子で形成されるＮ−オキシド誘導 体； ｖ− 又は下式のＡｍ6基 但し、 −Ｘ7は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ ルであり、前記アルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか、又はハロゲ ン原子、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ1 −Ｃ4）−アルコキシ；ホルミル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ； アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；オキソ；無置換イミノ若しく は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルカルボニル或いはアリールカルボニルで窒素原子が置換され たイミノ；無置換ヒドロキシイミノ或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはフェ ニルで酸素原子が置換されたヒドロキシイミノ；０から７の炭素原子を含有する −ＮＲ30Ｒ31；−ＮＲ32Ｒ33基；−Ｃ（＝ＮＲ34）ＮＲ35Ｒ36基であって、ＮＲ35 Ｒ36基が０から７の炭素原子を含有するもの；及び−ＣＯＮ（ＯＲ37）Ｒ38基 であり、前記置換基は同じか、又は異なっている； − Ｒ30およびＲ31は各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルもしくは（ Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである；又はこの他として、Ｒ30及びＲ31はこれら が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、 ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピ ペラジンから選択されるヘテロ環であって、無置換であるか若しくは４−位がメ チル若しくはエチルで置換されているものを形成する； − Ｒ32は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである； − Ｒ33は、ホルミル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル；アリールカ ルボニル；ヘテロアリールカルボニル；又は−Ｃ（＝Ｘ8）−ＮＲ35Ｒ36基（こ こで、−ＮＲ35Ｒ36基は０から７の炭素原子を含有する。）である； − Ｘ8は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ34基または−ＣＨＲ39基である ； − Ｒ34は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；またこの他と して、Ｒ34及びＲ36は一緒になってエチレン基又はトリメチレン基を形成する； −Ｒ35及びＲ36は、各独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル又は（Ｃ3− Ｃ6）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ35及びＲ36は、これらが 結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、 チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンから選択されるヘ テロ環であって、無置換であるか、或いは４−位がメチル若しくはエチルで置換 されたものである；また、 この他として、Ｒ35は、水素若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ36及び Ｒ34が一緒になってエチレン基若しくはトリメチレン基を形成する； − Ｒ37及びＲ38は、各独立に（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである； − Ｒ39は、シアノ、ニトロ若しくは−ＳＯ2Ｒ40基である； − Ｒ40は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはフェニルである； 更に、Ｘ7が環状の基である場合、又はＸ7の置換基が環状の基であるか、 若しくは環状の基を含有する場合、前記環状の基は更に１以上の（Ｃ1−Ｃ3）− アルキルで炭素原子が置換され得る；更に、Ｘ7の置換基がアリール基若しくは ヘテロアリール基を含有する場合は、前記アリール若しくはヘテロアリール基は 更にハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、シア ノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される置換基（前記置換基は同じで あるか、異なっている。）で１置換若しくは多置換され得る。 vi− 又は下式のＡｍ7基 但し、 − Ｘ9およびＸ10は、各水素である；またこの他として、Ｘ9は水素であ りＸ10はヒドロキシルである。； − Ｘ11はアリール又はヘテロアリールであって、無置換であるか、又は アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールカルボ ニルで置換されたものであり、前記アリール若しくはヘテロアリール基は、更に 芳香族若しくはヘテロ芳香族部分及び炭素原子が、ハロゲン原子；シアノ；トリ フルオロメチル；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ；ホルミル オキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ；０から７の炭素原子を含有 する−ＮＲ30Ｒ31基、−ＮＲ32Ｒ33基；−Ｃ（＝Ｒ34）ＮＲ35Ｒ36基であって− ＮＲ35Ｒ36基が０から７の炭素原子を含有するもの；−ＣＯＯＲ41基；ＣＯＮＲ42 Ｒ43基であって−ＮＲ42Ｒ43基が０から７の炭素原子を含有するもの；メルカ プト；−Ｓ（Ｏ）sＲ44；（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル；ホルミル；及び（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキルカルボニルから選択される置換基によって一置換若しくは多置換さ れ得、前記置換基は同じであるか、又は異なっている。但し、Ｘ9及びＸ10が各 々水素である場合、Ｘ11は、無置換フェニル以外、又はハロゲン原子、トリフル オロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから選択さ れる置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル以外であり、前記置換基は同 じか、又は異なっ ており；ピリジル以外、ピリミジル以外、又はイミダゾリル基であって、無置換 であるか、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されたもの以外であるという条件がつ く； − またこの他として、Ｘ10は水素であり、Ｘ9及びＸ11は二価基（dirad ical）Ｘ12及びこれらが結合しているピペリジン炭素原子と一緒になって、Ｘ11 がオルト位で二価基Ｘ12（これ自身はＸ9と結合する。）で置換されたフェニル 基であるスピロ環を形成する。前記フェニルは無置換であるか、又はハロゲン原 子、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ3）−アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルスルフイニル及び（Ｃ1−Ｃ3 ）−アルキルスルホニルから選択される置換基で置換される；二価基Ｘ12はメチ レン、カルボニル又はスルホニルである；Ｘ9は酸素原子又は−ＮＲ45−基（但 し、Ｒ45は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである； − Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35及びＲ36はＡｍ6に対して先に 定義したとおりである； − Ｒ41は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、アリール、ヘテロアリール 、アリールメチル又はヘテロアリールメチルである； − Ｒ42及びＲ43は各々独立に水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくは（ Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ42及びＲ43はこれら が 結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チ オモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無置換で あるか又は４−位がメチル若しくはエチルで置換されたものである； − ｓは、０、１又は２である； − Ｒ44は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、 アリール若しくはヘテロアリールである； 更にＸ11又はＸ11の置換基が環状の基を含有する場合、該環状の基は更に １以上のメチルで置換され得る；更にＸ11或いはＸ11の置換基の一部を形成する ヘテロアリール基がヘテロ原子として窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は 、更に（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルで置換され得る；更にＸ11若しくはＸ11の置換基 が（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルカルボニル基を含有する場合、前記（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル 、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボ ニル基は、更にヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ若しくは１以上のハロ ゲン原子で置換され得る。但し、窒素原子若しくは酸素原子に結合した炭素原子 はヒドロキシル若しくはアルコキシ基で置換されないという条件がつき、更に（ Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル基のα−位の炭 素原子は、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で置換されないという条件がつく； vii− 下式のＡｍ8基 但し、Ｊ4は、 vii1− 以下の基 ここで、 − Ｘ13は、無置換フェニル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−ア ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換 基（前記置換基は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたフェニ ル；無置換ベンジル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基 は同じか又は異なっている。）で一置換から三置換されたベンジル；無置換ナフ チル若しくは、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アル キル及びトリフルオロメチルから選択される置換基（前記置換基は同じか又は異 なっている。）で一置換から三置換されたナフチル；無置換ピリジル若しくは、 ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）−ア ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択される置換基（前記置換基は同じ か又は異なっている。）で一置換若しくは二置換されたピリジル；又はチエニル である； − Ｘ14は、−ＣＯＮＨＲ46基である； − Ｒ46基は、 又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2基； vii2− 又は下記の基 vii3− 又は下記の基 vii4− 又は下記の基 ここで、これらの基において、 − Ｒ47は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくはベンジルである； − Ｒ48は、水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）− アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択される１から３の基であり、前 記置換基は同じか又は異なっている； viii− 又は以下のものから選択されるスピロ基を構成するＡｍ9基 ａ）１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｂ）１−ベンジルオキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド− １’−イル） ｃ）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｄ）１−アセチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｅ）１−プロピオニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’−イル） ｆ）１−ホルミルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド −１’−イル） ｇ）１−tert−ブチルカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｈ）１−メチルアミノカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｉ）１−エトキシカルボニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’− イル） ｊ）１−エタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ポペリド−１’−イ ル） ｋ）１−イソプロパンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｌ）１’−メチル−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジニノ−１’）アイオダイド ｍ）１−（２−アミノアセチル）スピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ｎ）１−メチルスピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｏ）２−メチルスピロ（イソインドール−１−オン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ｐ）スピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド−１’−イ ル） ｑ）１−メチルスピロ（２−オキソテトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリド −１’−イル） ｒ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル） ｓ）５−フルオロスピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド −１’−イル） ｔ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリド−１’−イル ） ｕ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１−オキシド ｖ）スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリド−１’− イル）１，１−ジオキシド ｗ）５−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ｘ）１−メタンスルホニル−５−メトキシスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ｙ）１−メタンスルホニル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ド−１’−イル） ｚ）５−クロロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ド−１’−イル） aa）７−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リド−１’−イル） ab）１−アセチル−５−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） ac）１−アセチル−５−クロロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ad）１−アセチル−５−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１’ −イル） ae）１−アセチル−６−フルオロスピロ（インドリン−３， ４’−ピペリド−１’−イル af）１−アセチル−４−フルオロスピロ（インドリン−３，４’−ピペリド−１ ’−イル） 但し、ＡｍがＡｍ3基である場合は、Ｒ1がω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2 −Ｃ4）アルキレン若しくはω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（ Ｃ2−Ｃ4）アルキレンではありえない。 ２．下式の請求の範囲第１項に記載の光学的に純粋な化合物、 但し、 − 「＊」は、この標識を有する炭素原子が決定された（＋）若しくは（− ）の絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項の式（Ｉ）の化合 物に対して定義したとおりである。並びに鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又 はこれらの四級アンモニウム塩。 ３．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ａｍが、下式のＡｍ4基、 但し、 − Ｊ1は、請求の範囲第１項の（Ｉ）に対して定義したとおりである； − Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル若しくはベンジルであり、前記置換基は アキシャル位にあるか又はエカトリアル位にある； 又は下式のＡｍ10基 但し、 − Ｊ3は請求の範囲第１項の（Ｉ）に対して定義したとおりである； である化合物。 ４．請求の範囲第１項、第２項又は第３項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化 合物であって、 −ＺがＺ’であり、且つ ・無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ； ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換 若しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ1−Ｃ10） −アルキル；（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであって無置換であるか、メチルで 一置換若しくは多置換されたもの；（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ；（Ｃ3− Ｃ8）−シクロアルコキシであって無置換であるか、メチルで一置換若しくは多 置換されたもの；メルカプト；（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルチオ；ホルミルオキシ ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ1−Ｃ6）− アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル ボニル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル若し くは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置 換ウレイド或いは３−位が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ7）−シク ロアルキルで一置換若しくは二置換されたウレイド；及び（ピロリジン−１−イ ル）カルボニルアミノから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異 なっている。）で一置換若しくは多置換されているフェニル； ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4） −アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで一置換若しくは 多置換されたナフチル；又は ・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル若しくは イミダゾリルであり、 −Ａｍ、ｍ、Ａｒ、Ｒ1及びＴが請求の範囲第１項の（Ｉ）に対して定義した とおりである化合物。 ５．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、同時に、 − ＡｍがＡｍ5基であって、 ・Ｘ6が酸素であり、Ｒ26が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ ル又はフェニルであり、Ｒ25が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特にエチルである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25がアリル若しくはシクロヘキシルであり、 Ｒ26がメチルである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25がエチルであり、Ｒ26がメチルアミノ若し くはジメチルアミノである； ・又はＸ6が酸素であり、Ｒ25及びＲ26が一緒になって、１，３−プロピ レン、１，４−ブチレン又はシス，シス−１，４−ブタジエニル基を形成する； ・又はＸ6がイオウであり、Ｒ25及びＲ26が一緒になって１，４−ブチレ ン基を形成するもの； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニル； − Ｒ8は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して定義したとおりである； − ｍ、Ｔ及びＺは請求の範囲第４項において（Ｉ）に対して定義したとおり である 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ６．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、同時に、 − ＡｍがＡｍ6であって、Ｘ7が１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエ チル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブタ−２−イル、４−ヒドロキシ ヘプト−４−イル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイミノプロピル（シ ン若しくはアンチ）、１−メトキシイミノプロピル（シン若しくはアンチ）、２ −アセトキシエチル、２−アセトアミドエチル、カルボキシル又はエトキシカル ボニルであるもの； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して先に定義したとおりであ る； − ｍ、Ｔ及びＺは請求の範囲第４項において（Ｉ）に対して定義したとおり である 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ７．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ7基であって、Ｘ10がヒドロキシルであり、 Ｘ9が水素であり、Ｘ11がフェニルであるか、又はＸ10及びＸ9が水素であり、 Ｘ11が、２−メチルチオフェニル、２−メチルスルフィニルフェニル、４−（Ｎ −メチルカルバモイル）フェニル、２−フルオロピリジル、５−メチル−１，３ ，４−オキサジアゾール−２−イル及び４−エトキシカルボニルイミダゾール− ２−イル基から選択されるものであるか、又はこの他として、Ｘ10が水素であり 、Ｘ9及びＸ11が一緒になってイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン若しく は３−オキソイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン基を形成するものである ； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して先に定義したとおりであ る； − ｍ、Ｔ及びＺは請求の範囲第４項において（Ｉ）に対して定義したとおり である 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ８．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、同時に、 − ＡｍがＡｍ8基である； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して先に定義したとおりであ る； − ｍ、Ｔ及びＺは請求の範囲第４項において（Ｉ）に対して定義したとおり である 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ９．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、同時に − ＡｍがＡｍ9基である； − Ｒ1が２−ヒドロキシエチル基；２−アセトキシエチル基、２−メトキシ エチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又はω −Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基である； − Ａｒが３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである ； − Ｒ8は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して先に定義したとおりであ る； − ｍ、Ｔ及びＺは請求の範囲第４項において（Ｉ）に対して定義したとおり である 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 １０．式（Ｉ）の内の請求の範囲第４項に記載の化合物であって、Ａｍが下式 のＡｍ1基である化合物、 但し、Ｒ2、ｘ及びＸ1は請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して定義した とおりである。 並びに鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又はこれらの四級アンモニウム塩。 １１．下式の、請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項又は第１０項の何 れか１項に記載の化合物、 但し、Ｘ1及びｘは請求の範囲第１項において（Ｉ）に対して定義したとお りであり、Ｒ1は２−ヒドロキシエチル基、２−アセトキシエチル基、２−メト キシエチル基、２−ベンゾイルオキシエチル基、２−ベンジルオキシエチル基又 はω−Ｒ8ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ8は請求の範囲第１ 項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。）；及びＡｒは３，４−ジクロロフ ェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである。 並びに、鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又はこれらの四 級アンモニウム塩。 １２．下式の、請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項又は第１０項の何 れか１項に記載の化合物、 但し、ｘ及びＲ1は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義した とおりであり、Ａｒは３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニ ルである。 並びに、鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩又はこれらの四級アンモニウム塩。 １３．下式の請求の範囲第１２項に記載の化合物の四級アンモニウム塩。 項で定義したとおりであり、Ｑはアキシャル位にあり、Ａｒは３，４−ジクロロ フェニル又は３，４−ジフルオロフェニルである。 １４．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ａｍが Ａｍ3基であり、Ａｍ3基が （a）１−アゾニアビシクロ［２．２．０］ヘキサン （b）１−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン （c）１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン （d）１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン （e）１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン （f）１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナン （g）１−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン （h）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニウム−４ （i）オクタヒドロインドリジニウム−４ （j）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニウム−５ （k）１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１．3.7］デカン （l）４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタン から選択されるアザ二環系又はアザ三環系の残基である化合物。 １５．請求の範囲第１４項に記載の化合物であって、その式が 項又は第３項で定義したとおりであり、Ａｒは３，４−ジクロロフェニル又は３ ，４−ジフルオロフェニルである。）。 １６．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びこれらの塩を製造す る方法であって、 １）下式の化合物を、 但し、Ａｒ及びｍは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義し たとおりであり、Ｒ’1は、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−ア ルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−ア ルキルチオ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニ ル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、 ω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ9 Ｒ10ＮＣＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン（但し、Ｒ9及びＲ10は請求の範囲第１ 項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。）又はω−シアノ−（Ｃ1−Ｃ3）− アルキレンであり、Ｒ’1 がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレンである場合、該ヒドロキシル基は 保護されており、Ｅは水素若しくはＯ−保護基である。 − Ｔが直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシメチレ ン基、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基若しくはビニレン基である式（Ｉ）の化合物 を調製する目的では、下式の酸の機能性誘導体と処理するか、 ＨＯＣＯ−Ｔ’−Ｚ （III） 但し、Ｚは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり であり、Ｔ’は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ シメチレン基、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキレン基若しくはビニレン基である。 − 又は、Ｔが酸素である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のクロロ ホーメートと処理するか、 ＣＩＣＯＯＺ （IV） 但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ7−基（ここで、Ｒ7は水素である。）である式（Ｉ）の化 合物を調製する目的では、下式のイソシアネートと処理するか、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ （Ｖ） 但し、Ｚは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＮＲ7−基（ここで、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。）式 （Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のカルバモイルクロライドと処理し、 但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｒ’7は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル である。 下式の化合物を得る。 ２）Ｒ’1基を任意にＲ”1に変換し、下式の化合物を得るか、 但し、Ｅ、ｍ、Ａｒ、Ｔ及びＺは先に定義したとおりであり、Ｒ”は、ω −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω− ベンゾイルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ2− Ｃ4）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ8 ＮＨＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ11ＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）− アルキレン、ω−Ｒ13ＯＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン、ω−Ｒ9Ｒ10 ＮＣＯＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン又はω−Ｒ14ＳＯ2ＮＲ12−（Ｃ2−Ｃ4 ）−アルキレンである（但し、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は 請求の範囲第１項で（Ｉ） に対して定義したとおりである。）。 又は適切であれば、Ｒ’1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン基であ る場合は、該ヒドロキシルを保護する。 ３）このようにしてステップ１）若しくはステップ２）で得られた化合物を 、次に加水分解し、下式のアルコールを得る。 ４）該アルコール（VIII）を下式の化合物と処理し、 Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ （XXII） 但し、Ｙはメチル、フェニル、トシル又はトリフルオロメチル基である。 下式の化合物を得る。 ５）化合物（IX）を、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’1は ＊下記の基 但し、Ｒ2は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定 義したとおりである。 ＊若しくは下記の基 ＊若しくは下記の基 但し、Ｘは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであり、 Ｘ’1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したＸ1であるか、若しくはＸ1 の前駆体である。Ｘ’1がヒドロキシル若しくはアミノを含有する場合は、これ らの基は保護されうると解される。 ＊若しくは下記の基 但し、Ｘは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ2は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ3は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｘ7は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｘ9、Ｘ10及びＸ11は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したと おりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ4は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の化合物と反応する。 Ａｍ9−Ｈ （XXVII） 但し、Ａｍ9は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したようなスピロ 基である。 ６）一式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）若しくは（XXVI） の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物をを使用する場合、ヒドロキシル基若 しくはアミノ基の脱保護、又はＸ’1のＸ1への任意の変換の後、適切であれば、 得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれらの四級ア ンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化 合物のΔで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に任意に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、ヒドロキシル基若しくは アミノ基の脱保護の後、適切であれば、得られた生成物を単離するか、又は得ら れた四級塩のスルホネートアニオンを他のアニオンと任意に交換することを特徴 とする方法。 １７．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し、ＡｍがＡｍ’、即 ちＡｍ1、Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8又はＡｍ9である。）及びこれら の塩を製造するための方法であって、 １’）下式の化合物を、 但し、Ａｒ、Ｒ1及びｍは請求の範囲第１項で（Ｉ）に 対して定義したとおりであり、Ａｍ’がヒドロキシル若しくはアミノを含有する 場合は、これらは保護され得、及び／又はＲ1がω−ヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4） −アルケニル基である場合は、該ヒドロキシル基は保護され得る。 請求の範囲第１６項で（Ｉ）に対して定義した化合物（III）、（IV）、（Ｖ） 又は（VI）の１つと処理する。 ２’）ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、適切であれば、得ら れた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に変換するか、又はこれらの四 級アンモニウム塩に変換する ことを特徴とする方法。 １８．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し、Ａｍが、Ａｍ1、 Ａｍ2、Ａｍ5、Ａｍ6、Ａｍ7、Ａｍ8又はＡｍ9である。）及びこれらの塩を製造 するための方法であって、 １”）請求の範囲第１６項で定義された式（VIII）の化合物を酸化し、下式 の化合物を得る。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物 に対して定義したとおりである。 ２”）式（XXVIII）の化合物を、ナトリウムシアノボロ ハイドライド若しくは水素とパラジウム−炭のような触媒のような還元剤の存在 下に、請求の範囲第１６項で定義した式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV） 、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）と反応する。 ３”）適切であれば、水素若しくはアミノの脱保護、又はＸ’1のＸ1への変 換の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、或いはこれら の四級アンモニウム塩へ任意に変換するか、 − 又は、式（XXIII）の二級アミンを使用する場合は、得られた式（Ｉ ）の化合物のΔで示される窒素原子を任意にそのＮ−オキシド誘導体に変換する ことを特徴とする方法。 １９．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びこれらの塩を製造す る方法であって、 １”’）請求の範囲第１６項で定義した式（VIII）の化合物を、下式の化合 物に変換する 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に 対して定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子である。 ２”’）式（XXIX）の化合物を請求の範囲第１６項で定義した式（Ｘ）、（ XI）、（XII）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）又は（XXVII）の化合 物と反応する。及び ３”’）− 式（Ｘ）、（XI）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）又は（XXVI ）の二級アミン、又は式（XXVII）の化合物を使用する場合は、適切であれば、 ヒドロキシル基若しくはアミノ基の脱保護の後、又はＸ’1のＸ1への任意の変換 の後、得られた生成物を、鉱酸若しくは有機酸でこれらの塩に、又はこれらの四 級アンモニウム塩に任意に変換するか、 − 又は式（XXIII）の化合物を使用する場合は、得られた式（Ｉ）の化合物の Δで示される窒素原子をそのＮ−オキシド誘導体に変換するか、 − 又は、式（XII）の三級アミンを使用する場合は、適切であれば、ヒドロキ シル基若しくはアミノ基の脱保護の後、得られた生成物を単離するか、又は得ら れた四級塩のスルホネートアニオンを他のアニオンと交換する ことを特徴とする方法。 ２０．下式の化合物。 但し、Ａｒ、Ｒ’1、ｍ及びＥは請求の範囲第１６項で（II）に対して定義 したとおりであるが、Ｒ’1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）− アルキレン以外であるという条件がつく。 ２１．下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義 したとおりであるが、Ｒ1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−ア ルキレン又はω−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン以外で あるという条件がつく。 ２２．下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義 したとおりであり、Ｙはメチル、フェニル、トリル若しくはトリフルオロメチル 基であるが、Ｒ1はω−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン 又はω−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン以外であるとい う条件がつく。 ２３．下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ及びＲ1は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りであり、Ａｍ’は請求の範囲第１７項で定義したとおりである。 ２４．下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義 したとおりである。 ２５．下式の化合物。 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ1、Ｔ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義 したとおりであり、Ｗはハロゲン原子である。 ２６．請求の範囲第１項から第１５項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物 が活性成分として存在する薬学的組成物。 ２７．投与量単位の形態での請求の範囲第２６項に記載の薬学的組成物であっ て、該活性成分が少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合される薬学的組成物。 ２８．０．５から１０００mgの活性成分を含有する請求の範囲第２７項に記載 の薬学的組成物。 ２９．２．５から２５０mgの活性成分を含有する請求の範囲第２８項に記載の 薬学的組成物。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
FR2761901B1 (fr) 1997-04-10 1999-05-14 Valeo Procede de realisation d'un dispositif de filtration et dispositif de filtration en particulier pour l'aeration et/ou la climatisation de locaux ou de vehicules
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
WO2002076929A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
PE20021081A1 (es) 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
DK0696280T3 (da) * 1993-05-06 1998-01-12 Merrell Pharma Inc Substituerede pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner anvendelige som tachykinin-antagonister
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles

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