JPH09512025A

JPH09512025A - ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体

Info

Publication number: JPH09512025A
Application number: JP7527301A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ハム，ピーター; フォーブス，イアン・トムソン; ジョーンズ，グラハム・エルジン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-04-23
Filing date: 1995-03-09
Publication date: 1997-12-02
Also published as: EP0757687A1; WO1995029177A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンもしくはイソキノリン残基、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までの異種原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環を表し；Ｊは二環式芳香族または部分的に飽和した環システムを表し；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、酸素、または所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹²またはＯＲ¹²、ここにＲ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキルであり；Ｒ⁵は水素またはＣ_1〜6アルキルであり；ｎは２または３であり；基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1〜6であるが、ただし、Ｊがベンゾチオフェン環を形成する場合にはＰは複素環基でない］で示される化合物、それらの製造方法およびＣＮＳ剤としてのそれらの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ_2Cおよび５ＨＴ_2Bアンタゴニストとしての三環式誘導体本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および哺乳動物の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ９４／０４５３３（スミスクライン・ビーチャムｐｌｃ（SmithKline Bee cham plc））には、インドールおよびインドール誘導体が記載されており、それらは５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されている。構造上明確なクラスの化合物がついに見いだされ、それらは５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有することがわかった。本発明化合物のいくつかまたはすべてのものは５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性も有する。５ＨＴ_2C/2B受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念性疾患、偏頭痛、アルツハイマー症、睡眠障害、食欲不振ならびに異常空腹のごとき感覚障害、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物乱用からの脱出、精神分裂症、さらに脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部傷害に関連した疾患のごときＣＮＳ疾患の治療に潜在的に有用であると考えられる。本発明化合物は、ＩＢＳのごときある種のＧＩ疾患、あるいはまた斑状浮腫ならびに網膜症のごとき微小血管疾患の治療において有用であるとも期待される。したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンもしくはイソキノリン残基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までの異種原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環を表し；Ｊは二環式芳香族または部分的に飽和した芳香族環システムを表し；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、酸素であるか、または所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁ _〜6 アルキルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹²またはＯＲ¹²であり、ここにＲ⁸ 、Ｒ⁹およびＲ¹²は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキルであり；Ｒ⁵は水素またはＣ_1〜6アルキルであり；ｎは２または３であり；基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1〜6であるが、ただし、Ｊがベンゾチオフェン環を形成する場合にはＰは複素環基でない］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1〜6アルキル基は、それのみであっても、あるいは別の基の一部としてであってもよく、直鎖状または分枝状であってよく、好ましくは、メチル、エチル、 n−ならびにiso−プロピルのごときＣ_1〜3アルキルである。適当には、Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、酸素であるか、または所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキルである。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素である。適当には、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＯＲ¹²であり、ここに、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁴は水素である。適当には、Ｒ⁵は水素またはＣ_1〜6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁵は水素である。適当には、Ｐはフェニルンキノリンもしくはイソキノリン残基、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までの異種原子を含む５員もしくは６員の芳香族複素環を表す。環Ｐが５員の芳香族複素環である場合には、適当な部分（ moiety）は、例えば、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルを包含する。環Ｐが６員の芳香族複素環である場合には、適当な部分は、例えば、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルを包含する。Ｐがキノリンまたはイソキノリン残基である場合には、ウレア部分は環のいずれの位置にも結合できるが、好ましくは、４位に結合する。好ましくは、Ｐは６員の複素環であり、最も好ましくは、３−ピリジル基である。ウレア部分は環Ｐの炭素原子または利用可能ないずれかの窒素原子に結合でき、好ましくは、炭素原子に結合する。適当には、Ｊは二環式芳香族または部分的に飽和した環システムを表す。好ましくは、Ｊはキノリン、テトラヒドロキノリン、インダゾール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、インダン、ベンゾチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフラン環を表す。好ましくは、Ｊはキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはインダンである。適当には、基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−はエチレンまたはプロピレンを形成し、それぞれがＣ_1〜6アルキルにより置換されていてもよい。Ｊがキノリンまたはテトラヒドロキノリンである場合、基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−は環Ｊの５位または７位に結合でき、ウレア結合は６位に結合する。Ｊがキノリンである場合、基−(ＣＲ¹³ Ｒ¹⁴)_n−は環Ｊの２位または４位にも結合でき、ウレア結合は３位に結合する。Ｊが６員または５員環システム、例えばベンゾフラン環である場合、基−(ＣＲ¹ ³ Ｒ¹⁴)_n−は４位または６位に結合でき、ウレア結合は５位に結合するか、または−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−は５位または７位に結合でき、ウレア結合は６位に結合する。好ましくは、基−(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_n−はエチレンである。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３− ｇ］キノリン、２−メチル−６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−フロ［２, ３−ｆ］インドール、１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロピロロ−［２,３−ｆ］− インデン、２,３−ジヒドロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）−ピロロ［３,２−ｂ］キノリン、５,６−ジヒドロ−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−フロ［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド、２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）フロ［２ ,３−ｆ］インドール−５−カルボキシアミド、２,３,６,７−テトラヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール、５−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−２,３,５,６,７,８,−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロロ［２,３−ｇ］キノリン−１−カルボキシアミド、２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ −［２,３−ｆ］インダン、２,３−ジヒドロ−７−オキソ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ−［２,３−ｆ］インダン、２−ブロモ−５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ−［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド、５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ［３,２−ｆ］−インドール− ７−カルボキシアミド、またはそれらの医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成することができる。ある種の式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物のごとき溶媒和物も形成することができ、本発明はこれらの形態も包含する。そのような場合、本明細書の用語「式（Ｉ）の化合物」はこれらの形態も包含することが理解される。ある種の式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｐがピリジルであり、Ｒ⁴がヒドロキシまたはＮＲ⁸Ｒ⁹であり、Ｒ⁸およびＲ⁹のうちの少なくとも１つが水素である化合物は、１種以上の形態の互変異性体として存在してもよい。本発明は、これらの、または他のいずれかの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。ある種の式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーを含む立体異性体として存在することができ、本発明は、これらの各立体異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。異なる立体異性体を有用な方法により相互に分離することができ、あるいは立体特異的合成または不斉合成により、いかなる異性体であっても得ることができる。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）［式中、ＡおよびＲ⁶は、結合した場合に部分−ＮＲ^5'ＣＯを形成するのに必要な適当な官能基を含み、ここに、Ｒ^5'は式（Ｉ）において定義されたＲ⁵であるか、あるいはＲ⁵に変換可能な基であり、ｎ、ＪおよびＰは式（Ｉ）において定義したものと同じであり、変数Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^13'およびＲ^14'はそれぞれ式（Ｉ）において定義されたＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴であるか、あるいはそれらに変換可能な基である］で示される化合物と結合させ、その後、所望により、そして必要に応じて、いかなる順番であってもよいのであるが、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^13'およびＲ¹ ^4' がＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴以外である場合に、これらをＲ¹、Ｒ² 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴に変換し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴を相互交換し、次いで、その医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。基ＡおよびＲ⁶の適当な例は以下のものを包含する： (i)Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでＲ⁶が−Ｈ、 (ii)Ａが−ＮＲ^5'ＣＯＬでＲ⁶が−Ｈ、 (iii)Ａが-ＮＨＲ^5'でＲ⁶がＣＯＬ、または (iv)ＡがハロゲンでＲ⁶が−ＣＯＮＨＲ^5' ここに、Ｒ^5'は上記定義と同じであり、Ｌは脱離基である。適当な脱離基Ｌの例は、イミダゾール、クロロもしくはブロモのごときハロゲンまたは所望により、例えばハロゲンで置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチオを包含する。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＲ⁶がＨである場合、適当には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中、周囲温度において反応を行う。Ａが−ＮＲ^5'ＣＯＬでありＲ⁶がＨである場合、またはＡが−ＮＨＲ^5'でありＲ⁶がＣＯＬである場合、適当には、ジルロロメタンのごとき不活性溶媒中、周囲温度において、所望によりトリエチルアミンのごとき塩基の存在下において反応を行うか、あるいはジメチルホルムアミド中、周囲温度においてもしくは昇温して反応を行う。ＡがハロゲンでありＲ⁶がＣＯＮＨＲ^5'である場合、適当には、トルエンのごとき不活性溶媒中、昇温して、所望により塩基の存在下で反応を行う。Ｒ⁴アルキル基に変換可能な基Ｒ^4'の適当な例は、慣用的に導入されたアシル基を包含し、不活性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムの使用のごとき慣用的還元、次いで、不活性溶媒中での加水素分解により対応アルキル基に変換することができる。加水分解および脱炭酸により水素に変換されうるアルコキシカルボニル基から水素置換基を得てもよい。Ｒ⁴がヒドロキシである場合には、好ましくは、式（II）の化合物において、それを、例えば水素化により除去されるベンジルとして保護する。Ｒ⁵に変換可能な基Ｒ^5'の適当な例は、アルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラーメトキシベンジルであり、慣用的条件を用いて水素であるＲ⁵に変換される。それぞれ慣用的条件を用いる環ＰまたはＪの選択的ハロゲン化によりＲ⁴ハロおよびＲ¹／Ｒ²ハロ基を導入してもよい。以下の式（II）の化合物を以下のように処理することによりＡが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の化合物を得てもよい： i) Ａがアミノである場合には、不活性溶媒中過剰の塩基の存在下でホスゲンまたはホスゲン同等物で処理 ii) Ａがアシルアジド（すなわち、ＣＯＮ₃）である場合には、慣用的条件（エル・エス・トリフォノフ（L.S.Trifonov）ら、ヘルベ・キミ・アクタ（Helv.Chi m.Acta）、１９８７年、第７０巻、２６２頁参照）を用いる熱転移により、ニトレンを経由する iii) ＡがＣＯＮＨ₂である場合には、慣用的条件を用いてニトレンを経由するＡがＮＲ^5'Ｈである対応アミンから、ホスゲン同等物、例えばクロロギ酸フェニルで処理することにより、ＡがＮＲ^5'ＣＯＬである式（II）の化合物を得ることができる。ＡがハロゲンでありＲ^4'が水素である式（II）の化合物は市販されている。当該分野においてよく知られた方法、例えば、ＷＯ９４／０４５３３と類似の方法を用いて式（III）の化合物を得てもよい。式（III）で示される新規中間体も本発明の一部を形成する。適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に医薬上許容される塩を得てもよい。過酸化水素または過カルボン酸との反応により慣用的にＮ−オキシドを得てもよい。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有し、ある種の化合物は５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を示す。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念性疾患、偏頭痛、アルツハイマー症、睡眠障害、食欲不振ならびに異常空腹のごとき感覚障害、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピンのごとき薬物乱用からの脱出、精神分裂症、さらに脊髄外傷および／または水頭症のごとき頭部傷害に関連した疾患のごときＣＮＳ疾患の治療に潜在的に有用であると考えられる。本発明化合物は、ＩＢＳのごときある種のＧＩ疾患の治療において有用であるとも考えられる。よって、本発明は、詳細には上記疾患の治療または予防において治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。さらに本発明は、上記疾患の治療または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することからなる方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。適当には周囲温度かつ常圧で混合することにより製造されうる本発明医薬組成物は、通常は、経口、非経口または直腸投与に適合し、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能な粉末、注射可能もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液、または坐薬の形態であってよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤型であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化潤沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られている方法により錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルであってもよく、あるいは水または他の適当な担体で使用前に復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および所望ならば慣用的な香料もしくは着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。非経口的投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌済み担体を用いて液体単位剤型を調製する。使用担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解する。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルもしくはアンプルに充填し、次いで、密封することができる。有利には、局所麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤を担体に溶解する。安定性を向上させるためには、組成物をバイアル中に充填し、減圧下で水分を除去した後凍結することができる。化合物を単体中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は同様の方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分散を容易ならしめる。投与方法にもよるが、組成物は０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有していてもよい。上記疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重さ、患者の体重、および他の同様なファクターにより、通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一般的指針としては、適当な単位用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないし７０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる単位用量を１日１回以上、例えば、１日２または３回投与して、１日の全用量が約０ .０１ないし１００ｍｇの範囲になるようにしてもよい。かかる治療を何週間または何ヵ月かにわたり行ってもよい。本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は本発明化合物については考えられない。下記実施例は薬理学的に活性のある本発明化合物の製造を説明する。記載例１６−ニトロ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ１）無水トリフルオロ酢酸（６.６ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を滴下しながら、６−ニトロインドリン（６.５０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６.６ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５ｍｌ）中で撹拌した。この混合物を０.７５時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を５ＭＨＣｌで酸性にし、分離させた。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（９.６４ｇ、９３％）を黄褐色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.４（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.４（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、７.４（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）、８.１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,２）、９.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）。記載例２６−アミノ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ２）６−ニトロ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ１）（４.１０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、活性炭上５％パラジウム（６０％水性ペースト、１.０ｇ）により、エタノール（２００ｍｌ）中で４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて標記化合物（３.６０ｇ、９９％）をうす茶色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、３.３５（２Ｈ,ｂ）、４. ２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,２）、７.０（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）、７.６５（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）。記載例３６−ヒドロキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ３）濃Ｈ₂ＳＯ₄（３ｍｌ）を滴下しながら、６−アミノ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ２）（２.９８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）中で撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、温度を≦０℃に維持しながら、水（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５分間撹拌し、次いで、水（５０ｍｌ）中のＣｕＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ（１３.０ｇ、５ｍｍｏｌ）の沸騰溶液に移した。混合物を５分間沸騰させ、次いで、冷却し、黒色固体を濾別し、風乾した。クロロホルム中０〜５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物（１.０１ｇ、６７％）を黒褐色固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.１（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.６（１Ｈｄｄ,Ｊ８,２）、７.１（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）、７.６（１Ｈ, ｄ,２）、９.０５（１Ｈ,ｓ）。記載例４６−（２−オキソプロポキシ）−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ４）６−ヒドロキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ３）（２.００ｇ、８.７ｍｍｏｌ）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（１.７９ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（０.８４ｍｌ、１０.４ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で６４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、蒸発させて標記化合物（２.４２ｇ、９７％）を褐色油状物質として得た。クロロホルム中０〜１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより一部を精製し、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３（３Ｈ,ｓ）、３.２（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.３（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.６（２Ｈ,ｓ）、６.７５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ８,２）、７.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）、７.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）。記載例５５,６−ジヒドロ−３−メチル−７−トリフルオロアセチルフロ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ５）濃Ｈ₂ＳＯ₄（２５ｍｌ）を０℃において６−（２−オキソプロポキシ）−１− トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ４）（２.４２ｇ、８.４ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、暗色混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、氷上に注いだ。粗生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、蒸発させて褐色ゴム状物質を得た。クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物（０.４７ｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）、３.３５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４. ３５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、７.３５（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ,ｓ）、８.３５（１Ｈ,ｓ）。記載例６５，６−ジヒドロ−３−メチルフロ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ６）２．５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加しながら、５,６−ジヒドロ−３ −メチル−７−トリフルオロアセチルフロ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ５）（０.４９ｇ、１.８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中で撹拌した。混合物を１５分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、蒸発させて標記化合物（０.２９ｇ、９６％）を褐色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２（３Ｈ,ｓ）、３.１（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、３.３（１Ｈ,ｖｂ）、３.６（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.７（１Ｈ,ｓ）、７.２(２Ｈ,ｍ)。記載例７５−ベンジルオキシインドリン（Ｄ７）シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１.９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下しながら、５−ベンジルオキシインドール（１４.０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸中１５℃において撹拌した。混合物をさらに１時間撹拌し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、水酸化カリウムを添加することにより塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（１４.０９ｇ、１００％）を濁った油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、３. ０（１Ｈ,ｂ）、３.５４（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.９８（２Ｈ,ｓ）、６.５５〜６ .７（２Ｈ,ｍ）、６.８５（１Ｈ,ｍ）、７.３〜７.５（５Ｈ,ｍ）。記載例８５−ベンジルオキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ８）無水トリフルオロ酢酸（１０．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を注意深く添加しながら、５−ベンジルオキシインドリン（Ｄ７、１４.０９ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で撹拌した。１時間撹拌後、水（２００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌し、酸性にし（５ＭＨＣｌ）、分離させた。水性部分をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、蒸発させて標記化合物（２２.５ｇ）を褐色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３.２２（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４. ２９（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、５.０７（２Ｈ,ｓ）、６.８〜６.９５（２Ｈ,ｍ）、７ .３〜７.５（５Ｈ,ｍ）、８.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）。記載例９５−ヒドロキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ９）５−ベンジルオキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ８、２２.５ｇ、観念上７０ｍｍｏｌ）および活性炭上５％パラジウム（６０％水性ペースト、５.０ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）中で１８時間水素化した。さらに触媒を添加し、さらに１８時間水素化を継続した。次いで、触媒をキーゼルグール（ kieselguhr）上で濾別し、濾液を蒸発させてゴム状固体を得た。これを酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、次いで、ブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（１４.３７ｇ、８８％）をうす黄色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２.９７（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４. ０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.４〜６.６（２Ｈ,ｍ）、７.７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）、８.８（１Ｈ,ｂ）。記載例１０５−（２−メチル−１−プロペン−３−イルオキシ）−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ１０）５−ヒドロキシ−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ９、４.５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４.１ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化メタリル（３.９ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を乾ＤＭＦ中６０℃で１６時間撹拌した。次いで、炭酸カリウムおよび塩化メタリルをさらに添加し、さらに反応を２４時間継続した。次いで、酢酸エチルと水との間に分配し、分離させた。有機部分を水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（５.００ｇ、８９％）を褐色油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１.７３（３Ｈ,ｓ）、３.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.２６（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.４３（２Ｈ,ｓ）、５.００（１Ｈ,ｓ）、５.０９（１Ｈ,ｓ）、６.８（２Ｈ,ｍ）、８.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ８）。記載例１１２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−５−トリフルオロアセチルフロ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１１）５−（２−メチル−１−プロペン−３−イルオキシ）−１−トリフルオロアセチルインドリン（Ｄ１０、５.００ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（２５ｍｌ）中、２１５℃で５.５時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、５ＭＨＣｌ、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて褐色ゴム状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨＣｌ₃、グラジエント）により標記化合物（２.１ｇ、４２％）をうす黄色ロウ状固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１.４８（６Ｈ,ｓ）、３.００（２Ｈ,ｓ）、３.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.６３（１Ｈ,ｓ）、８.０３（１Ｈ,ｓ）。記載例１２２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロフロ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１２）２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−５−トリフルオロアセチルフロ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１１,０.２６ｇ、０.９１ｍｍｏｌ）を、１０％水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を含有するエタノール（１０ｍｌ）中で２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、分離させた。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（０.１５ｇ、８５％）を黄緑色油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１.４６（６Ｈ,ｓ）、２.９２（２Ｈ,ｓ）、２.９５（１Ｈ,ｔ,Ｊ８）、３.４（１Ｈ,ｂ）、３.５０（２Ｈ,ｔ, Ｊ８）、６.４９（１Ｈ,ｓ）、６.５６（１Ｈ,ｓ）。記載例１３２,３,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１３）トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（ＷＯ９４／２２８７１参照）（１.０ｇ）およびトリエチルシラン（１.６３ｍｌ）からなる混合物に５０ ℃に加熱しながら添加した。１４０時間後、冷却した混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、減圧濃縮した。残渣を１％エタノールおよびクロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２.９５（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、３.３３（ｔ,２Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、６.５８（ｓ，ＩＨ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）。記載例１４２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］キノリン（Ｄ１４）エタノール（２００ｍｌ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸（１. ０ｇ）、２−アミノベンズアルデヒド（１.０ｇ）および８５％水酸化ナトリウム水溶液（２.８ｍｌ）からなる溶液を、不活性雰囲気下で２０時間撹拌した。エタノールを減圧濃縮し、残渣をクロロホルムと水との間に分配した。水層を酸性側に戻してしてｐＨ８とし、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、濃縮して生成物（９５０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３.５０（ｔ,２Ｈ）、３.９５(ｔ ,２Ｈ)、７.１５（ｓ,１Ｈ）、７.５１〜７.６０（ｍ,２Ｈ）、７.７１〜７.７８（ｍ,１Ｈ）、８.０４〜８.１０（ｍ,１Ｈ）。記載例１５６−トリフルオロアセトアミド−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１５）メタノール（２５０ｍｌ）中の６−トリフルオロアセトアミドキノリン（１６ .５ｇ、６９ｍｍｏｌｅｓ）を、塩化ニッケル６水和物（３.３ｇ、１４ｍｍｏｌｅｓ）および水素化ホウ素ナトリウム（１３.４ｇ、３５０ｍｍｏｌｅｓ）を徐々に添加して処理した。１１／２時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣を希塩酸（５００ｍｌ）で処理した。塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物（Ｄ１５）（６.５ｇ、３９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８５〜２.０２（２Ｈ,ｍ）、２.７１〜２.８５（２Ｈ,ｍ）、３.２５〜３.３９（２Ｈ,ｍ）、３.８０〜４.０２（１Ｈ,ｂｒｓ）、６.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）、７.０３〜７.１２（１Ｈ,ｍ）、７.１５（１Ｈ,ｓ）、７.５５〜７.８５（１Ｈ,ｂｒｓ）。記載例１６１−エトキシカルボニル−６−トリフルオロアセトアミド−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１６）６−トリフルオロアセトアミド−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１５）（５.２ｇ、２１ｍｍｏｌｅｓ）をクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンで通常どおり処理して標記化合物（Ｄ１６）（６.５ｇ、９６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、１.９５（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ) 、４.２５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ）、７.１５〜７.２２（１Ｈ,ｍ）、７.４５（１Ｈ,ｓ）、７,７５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.８０〜８.００（１Ｈ,ｂｒｓ）。記載例１７６−アミノ−１−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１７）エタノール中の１.２当量の水酸化ナトリウムを用いる１−エトキシカルボニル−６−トリフルオロアセトアミド−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１６）（６.５ｇ、２０ｍｍｏｌｅｓ）の加水分解により標記化合物（Ｄ１７）（３.６ｇ、８０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、１.８３〜１.９９（２Ｈ,ｍ）、２.７０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.４０〜３.６０（２Ｈ,ｂｒｓ）、３.７１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２１（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ）、６.３８〜６.５７（２Ｈ,ｍ）、７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）。記載例１８６−（２,２−ジメトキシエチル）アミノ−１−エトキシカルボニル−１,２,３, ４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１８）６−アミノ−１−エトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１７）（３.６ｇ、１６ｍｍｏｌｅｓ）を、ジメトキシエタナール−メチル −ｔ−ブチルエーテル中４１％溶液（６.７ｇ、２７ｍｍｏｌｅｓ）の存在下、活性炭上１０％パラジウム触媒（０.５ｇ）上で４時間水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。０〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物（Ｄ１８）（４.５ｇ、９０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、１.８３〜１.９９（２Ｈ,ｍ）、２.７０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.２０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.３９（６Ｈ,ｓ）、３.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２１（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ）、４.５５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ）、６.３３〜６.５１（２Ｈ,ｍ）、７.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）。記載例１９５−エトキシカルボニル−１−トリフルオロアセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ１９）６−（２,２−ジメトキシエチル）アミノ−１−エトキシカルボニル−１,２, ３,４−テトラヒドロキノリン（Ｄ１８）（４.５ｇ、１５ｍｍｏｌｅｓ）を、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中で６０時間加熱還流した。次いで、混合物を蒸発乾固させた。０〜１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（Ｄ１９）（１.６５ｇ、３３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）、１.９２〜２.１２（２Ｈ ,ｍ）、２.９２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.７９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４. ２５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）、７.３５〜７.４２（１Ｈ,ｍ）、７.９２（１Ｈ,ｓ）、８.１３（１Ｈ,ｓ）。記載例２０５−エトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３− ｇ］キノリン（Ｄ２０）メタノール（５０ｍ）中の５−エトキシカルボニル−１−トリフルオロアセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ１９）（１.６５ｇ、５ｍｍｏ１ｅｓ）を炭酸カリウム（０.９ｇ、７ｍｍｏｌｅｓ）で、周囲温度において２時間処理した。混合物を蒸発乾固し、残渣を２％メタノール／ジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機部分を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固して標記化合物（Ｄ２０）（１.０５ｇ、８８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、１.９１〜２.１２（２Ｈ,ｍ）、２.８１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.８０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.４５〜６,５０（１Ｈ,ｍ）、７.０５〜７.１５（２Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｓ）、８.１０〜８.１５（１Ｈ,ｂｒｓ）。記載例２１５−エトキシカルボニル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ２１）氷酢酸（２５ｍｌ）中の５−エトキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ２０）（１.０５ｇ、４ｍｍｏｌｅｓ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、２０ｍｍｏｌｅｓ）で、周囲温度において１時間処理した。混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発乾固した。０〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物（Ｄ２１）（０.８４ｇ、７９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１.３２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、１.８５〜１.９８（２Ｈ,ｍ）、２.６８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、２.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、３.５１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、３.６８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２０（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.３３（１Ｈ,ｓ）、７.２１（１Ｈ,ｓ）、７.３０〜７.４２（１Ｈ,ｂｒｓ）。記載例２２５−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ２２）乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−エトキシカルボニル−２,３,５, ６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ２１）（０. ８４ｇ、３ｍｍｏｌｅｓ）を、水素化リチウムアルミニウム（０.２７ｇ、７ｍｍｏｌｅｓ）で、周囲温度において１時間処理した。通常の仕上げを行って標記化合物（Ｄ２２）（０.６４ｇ、１００％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.９５〜２.０５（２Ｈ,ｍ）、２.７１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８０（３Ｈ,ｓ）、２.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４０（２Ｈ,ｓ）、６.５５（１Ｈ,ｓ）。記載例２３１−アセチル−６−ニトロインドリン（Ｄ２３）ジクロロメタン（２００ｍｌ）およびピリジン（１４.７ｍｌ、０.１８ｍｏｌ）中の６−ニトロインドリン（２５ｇ,０.１５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液（０℃）に塩化アセチル（１３ｍｌ、０.１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０ ℃で１時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で処理し、さらに１／２時間撹拌した。相分離させ、有機部分を洗浄し（５ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、次いで、ブラインで）、乾燥し、濃縮して標記化合物（３１.５ｇ、１００％）をうす緑色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：２.２８（ｓ,３Ｈ）、３.３０（ｔ, ２Ｈ）、４.２（ｔ,２Ｈ）、７.２６（ｍ,１Ｈ）、７.８９（ｍ,１Ｈ）、８.９５（ｓ,１Ｈ）。記載例２４１−アセチル−６−アミノインドリン（Ｄ２４）エタノール（７００ｍｌ）中のＤ２３（３１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）からなる懸濁液を、１時間水素化した（５０ｐｓｉ、４５ ℃）。触媒を濾過し、洗浄（５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）した。濾液を濃縮して標記化合物（２６.３ｇ、９９％）を褐色油状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（ｓ,３Ｈ）、３.０５(ｔ ,２Ｈ)、３.６６（ｂｒ,２Ｈ）、４.００（ｔ,２Ｈ）、６.３５（ｍ,１Ｈ）、６ .９２（ｍ,１Ｈ）、７.６８（ｓ,１Ｈ）。記載例２５１−アセチル−６−ヨードインドリン（Ｄ２５）改変サンドマイヤー(Sandmeyer)の条件を用いて収率７６％で標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ：２.２０（ｓ,３Ｈ）、３.１４（ｔ,２Ｈ）、４.０４（ｔ,２Ｈ）、６.９０（ｄ,１Ｈ）、７.８２（ｄｄ.１Ｈ）、８.５９(ｓ ,１Ｈ)。記載例２６（１−アセチル−５−インドリル）プロペン酸ベンジルエステル（Ｄ２６）ヘック（Heck）の条件¹を用いてＤ２５およびアクリル酸ベンジルから標記化合物を収率７０％で製造した。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：２.２２（ｓ,３Ｈ）、３.２０(ｔ ,２Ｈ)、４.１０（ｔ,２Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、６.３９（ｄ,１Ｈ）、７. ３７（ｍ,７Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、８.２０（ｄ.１Ｈ）。¹ オーガニック・リアクションズ（Organic reactions）、第２７巻、３４５〜３９０頁。記載例２７（１−アセチル−５−インドリニル）プロピオン酸（Ｄ２７）標準的な水素化条件を用いて、Ｄ２６から標記化合物を白色固体として収率９２％で得た。記載例２８１−アセチル−２,３−ジヒドロ−７−オキソピロロ［２,３−ｆ］インダン（Ｄ２８）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＤ２７（６.２ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２.４８ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ、滴下）で処理し、２０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、塩化アルミニウム（１０.６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を放置して室温まで暖め、１２時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、５ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加した。水性部分を抽出し（ジクロロメタンで）、有機部分を乾燥し、濃縮した。５０％酢酸エチル／６０℃〜８０℃石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（４.１ｇ、７２％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：２.２４（ｓ,３Ｈ）、２.７０(ｍ ,２Ｈ)、３.０７（ｍ,２Ｈ）、３.２５（ｔ,２Ｈ）、４.１２（ｔ,２Ｈ）、７. ２４（ｓ,１Ｈ）、８.４９（ｓ,１Ｈ）。記載例２９アセチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−ピロロ−［２,３−ｆ］インダン（Ｄ２９）エタノール（１００ｍｌ）中のＤ２８（２.９ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、アルゴン下で水素化ホウ素ナトリウム（０.６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。懸濁液を室温で４日間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を水で粉砕した。固体を濾過し乾燥して標記化合物（２.６ｇ、９２％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：１.９（ｍ,１Ｈ）、２.４８（ｍ, １Ｈ）、２.７１（ｍ,１Ｈ）、２.９５（ｍ,３Ｈ）、３.５２（ｔ,２Ｈ）、４. ８２（ｂｒ,１Ｈ）、５.１０（ｔ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、６.９９(ｓ,１Ｈ)。記載例３０２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−ピロロ−［２,３−ｆ］−インダン（Ｄ３０）エタノール（３０ｍｌ）中のＤ２９（１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウムペレット（１ .１ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で１２時間還流し、冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮して標記化合物（０.２９ｇ、３７％）を黄色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ₃）δ：１.９（ｍ,１Ｈ）、２.４５（ｍ, ２Ｈ）、２.７０（ｍ,１Ｈ）、２.９４（ｍ,３Ｈ）、３.５３（ｔ,２Ｈ）、５. １１（ｔ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、７.０（ｓ,１Ｈ）。記載例３１１,１'−ジアセチル−（６−インドリル）−ジスルフィド（Ｄ３１）オラー（Olah）ら²の方法を用いて、Ｎ−メチル−６−（クロロスルホニル）インドリン¹を収率５０％で標記化合物に変換した。文献１．カーリアー,アール・アール（Carlier,R.R.）、ロックシン,エム・ピー（Lockshin,M.P.）、フィロサ,エム・ピー（Filosa,M.P.）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９９４年、第５９巻、３２３２頁。２．オラー,ジー・エイ（Olah,G.A.）、ナバング,エス・シー（Navang,S.C.）、フィールド,エル・エイ（Field,L.A.）、セイラム,ジー・エフ（Salem,G.F.）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９８０年、第４５巻、４７９２頁。記載例３２１−アセチル−６−メルカプトインドリン（Ｄ３２）ジオキサン／水（１００ｍｌ／１０ｍｌ）中の（１,１'−ジアセチル−（６− インドリル）−ジスルフィド）（２.７６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２.８ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２０滴）からなる混合物をアルゴン下で２時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに再溶解し、１％水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発を行って生成物を白色固体として得た（１.３６ｇ、４９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.２０（３Ｈ,ｓ）、３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、３.５０（１Ｈ,ｓ）、４.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ６Ｈｚ）、７.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ６Ｈｚ）および８.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ１Ｈｚ）。記載例３３１−アセチル−６−（２,２−ジエトキシエチルチオ）−インドリン（Ｄ３３）ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−アセチル−６−メルカプトインドリン（４.２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴン下、０℃）の溶液を、水素化ナトリウム（０.７ｇ、８０％分散物、ＮａＨ０.５５ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０.７５時間後ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４ｍｌ、５.１ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希ブラインで３回、次いでブラインで１回洗浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。ジクロロメタン中０〜２％メタノールのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を無色油状物質として得た（４.４ｇ、６５％）。記載例３４７−アセチル−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ３４）トルエン（８ｍｌ）中の１−アセチル−６−（２,２−ジエトキシエチルチオ）インドリン（０.４２ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中の四塩化チタン溶液（１Ｍ；１.６ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて褐色油状物質（０.２４ｇ）を得た。６０／８０石油エーテル中５０％、７０％、次いで、１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、３３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）、３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、４.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ,ｓ）、８.６５（１Ｈ,ｓ）。記載例３５７−アセチル−２−ブロモ−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ３５）クロロホルム（６ｍｌ）中の７−アセチル−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［３,２−ｆ］インドール（９０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホルム（１ｍｌ）中の臭素溶液（１００ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）で処理した。０.７５時間後、反応混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、希亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、半飽和ブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて白色固体（１３０ｍｇ）を得た。６０／８０石油エーテル中０〜１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより生成物を白色結晶固体として得た（１０８ｍｇ、８３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）、３.２５（２Ｈ,ｑ,Ｊ８Ｈz）、４.１０（２Ｈ,ｑ,Ｊ８Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ,ｓ）、７.４０（１Ｈ,ｓ）、８ .６０（１Ｈ,ｓ）。記載例３６２−ブロモ−５,６−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ３６）Ｄ１２の場合と同様の方法を用いて、この標記化合物物質をＤ３５から製造し、白色固体として得た（１２５ｍｇ,６７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、３.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、３.９０（１Ｈ,ｂｓ）、６.８５（１Ｈ,ｓ）、７.１０（１Ｈ,ｓ）、７.４５（１Ｈ,ｓ）。記載例３７５,６−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ３７）Ｄ１２の場合と同様の方法を用いて、この物質をＤ３４から製造し、白色固体として標記化合物を得た（４０ｍｇ,６０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、３.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、３.９０（Ｈ,ｂｓ）、７.０５（１Ｈ,ｓ）、７.１０（ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.１５（ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.５０（１Ｈ,ｓ）。実施例１１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３− ｇ］キノリン（Ｅ１）トルエン（４ｍｌ）中のアジ化ニコチノイル（９０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の溶液を還流して１.７５時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン中の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン（０.１ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾別し、ペトロールで洗浄した。ジクロロメタン／ペトロールからの再結晶により標記化合物（０.０９ｇ、５３％）得た。融点２１５〜２１６℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.４３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）、４.２７（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝７）、７.３９（２Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｓ）、８.０４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）、８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）、８.２８（２Ｈ,ｓ）、８.６９（１Ｈ,ｍ）、８.８１（１Ｈ,ｓ）、８.９２（１Ｈ,ｓ）。実施例２２−メチル−６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−フロ［２, ３−ｆ］インドール（Ｅ２）実施例１の手順に従って、２−メチル−６,７−ジヒドロフロ［２,３−ｆ］インドール（０.１８ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびアジ化ニコチノイル（０.１７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）からこの物質を製造した。反応混合物を蒸発乾固し、０〜４％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物をトルエンで粉砕し、減圧乾燥して標記化合物（０.１８ｇ、５９％）を白色粉末として得た。融点２３０〜２３０.５℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.４（３Ｈ,ｓ）、３.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）、４.２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）、６.５（１Ｈ,ｓ）、７.３（２Ｈ,ｍ）、８.０（２Ｈ ,ｍ）、８.２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）、８.７（１Ｈ,ｓ）、８.７５（１Ｈ,ｓ）。ｍ .ｓ.（ｍ／ｚ）：実測値Ｍ＋１＝２９４、Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂としてＭ＋１＝２９４。元素分析：実測値Ｃ,６９.５；Ｈ,５.３；Ｎ,１４.３％。Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂としてＣ,６９.６；Ｈ,５.２；Ｎ,１４.３％。実施例３１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロピロロ−［２,３−ｆ］− インデン（Ｅ３）トルエン中の３−ピリジルイソシアネート（アジ化ニコチノイル０.３２ｇ（２.１ｍｍｏｌ）を加熱することにより製造）の溶液を、ジクロロメタン中の２, ３−ジヒドロピロロ−［２,３−ｆ］インデン（０.３１ｇ、１.９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。２４時間撹拌後、固体を濾過し、クロマトグラフィーを行って標記化合物（０.４２ｇ、８０％）を黄土色粉末として得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＤＭＳＯ）δ＝８.８５（ｍ,１ＨＡｒ）：８.７７（ｓ ,１Ｈ,Ａｒ）、８.３１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５,Ａｒ）、８.１０（ｍ,２Ｈ,Ａｒ）、７.３８（ｍ,２Ｈ,Ａｒ）、６.９５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５,アルケン）、６.６１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５,アルケン）、４.２８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７,インドリン）、３.３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５,インドリン）。融点＝１８０〜１８２℃（分解）。実施例４２,３−ジヒドロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）−ピロロ［３,２−ｂ］キノリン（Ｅ４）乾トルエン（５ｍｌ）中のアジ化ニコチノイル（２１８ｍｇ）の溶液を５分間加熱還流し、室温まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２,３− ジヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］キノリン（２５０ｍｇ）の溶液中に注いだ。混合物を２時間冷却し、濾過により生成物を取った。クロロホルムおよびエタノール（２０％まで体積を増加させていく）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで、エタノール−ジエチルエーテルからの再結晶により標記化合物をベージュ色固体（５０ｍｇ）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ,２７０ＭＨｚ）δ：３.４４（ｔ,２Ｈ）、４.２８（ｔ,２Ｈ）、７.３８（ｄｄ,１Ｈ）、７.４１〜７.５９（ｍ,２Ｈ）、７.８５（ｄ,２Ｈ）、７.９９〜８.０８（ｍ,１Ｈ）、８.２７（ｄｄ,１Ｈ）、８.４１（ｓ,１Ｈ）、８.８１（ｄ,１Ｈ）、８.９９（ｂｓ,１Ｈ）。融点２０５〜２０８℃。Ｍ⁺（ＥＩ）２９０。実施例５５,６−ジヒドロ−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−フロ［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド（Ｅ５）乾トルエン（５ｍｌ）中のアジ化ニコチノイル（０.１４ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で０.７５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却した。次いで、これを脱脂綿で濾過し、撹拌されているジクロロメタン（５ｍｌ）中の５,６−ジヒドロ−３−メチルフロ［３,２−ｆ］インドール（Ｄ６）（０.１５ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）中に注いだ。１５分間撹拌後、懸濁液を氷冷し、沈殿を濾別し乾燥した。これにより標記化合物（０.１５ｇ、５９％）を黄土色粉末として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.１７（３Ｈ,ｓ）、３.２７（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.２４（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、７.３５（２Ｈ,ｍ）、７.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）、８.０１（２Ｈ,ｍ）、８.２４（１Ｈ,ｍ）、８.７６（２Ｈ,ｓ）。Ｍ.Ｓ．（Ｃ.Ｉ.）（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９４、Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂として［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９４。実施例６２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）フロ［２ ,３−ｆ］インドール−５−カルボキシアミド（Ｅ６）実施例１の手順に従って、２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロフロ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１２、０.１４７ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）からこの物質を製造した。これにより標記化合物（０.１４７ｇ、６１％）を白色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ：１.４８（６Ｈ,ｓ）、２.９９（２Ｈ,ｓ）、３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、４.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ８）、６.６０（２Ｈ,ｓ）、７.１５〜７.３０（２Ｈ,ｍ）、７.７６（１Ｈ,ｓ）、８.０８（１Ｈ, ｍ）、８.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ４）、８.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ２）。実施例７２,３,６,７−テトラヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｅ７）トルエン（５ｍｌ）中のアジ化ニコチノイル（３０９ｍｇ）の溶液を５分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の２,３,６,７ −テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール（Ｄ１３、３４０ｍｇ）の溶液中に注いだ。０℃で２時間後、生成物を吸引濾過により集め、エタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶して標記化合物を白色粉末として得た（２８０ｍｇ）。融点１８５〜１８９℃。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,２５０ＭＨｚ）δ：３.１６〜３.３０（４Ｈ,ｍ）、３. ４０（ｔ,２Ｈ）、４.１２（ｔ,２Ｈ）、６.４４（ｓ,１Ｈ）、７.０２（ｓ,１Ｈ）、７.２３〜７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.８２（ｓ,１Ｈ）、８.１０（ｄｄ,１Ｈ）、８.３５（ｄ,１Ｈ）、８.５０（ｄ,１Ｈ）。実施例８５−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロロ［２,３−ｇ］キノリン−１−カルボキシアミドしゅう酸塩（Ｅ８）５−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２,３−ｇ］キノリン（Ｄ２２）（０.６４ｇ、３ｍｍｏｌｅｓ）および３−ピリジルイソシアネート（０.４ｇ、３ｍｍｏｌｅｓ）から、通常の方法で標記化合物を製造し、次いで、しゅう酸で処理し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。これによりＥ８を得た（０.４２ｇ、３１％）。融点１９３〜１９４℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.８０〜１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.６８（２Ｈ,ｔ , Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７９（３Ｈ,ｓ）、３.０５〜３.１９（４Ｈ,ｍ）、４.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）、６.５２（１Ｈ,ｓ）、７.３０〜７.３８（１Ｈ,ｍ）、７．４９（１Ｈ,ｓ）、７.９７〜８.０３（１Ｈ,ｓ）、８.１５〜８.２５（１Ｈ ,ｂｒｓ）、８.５９（１Ｈ,ｓ）、８.７１〜８.８３（１Ｈ,ｂｒｓ）。実施例９２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ −［２,３−ｆ］インダン（Ｅ９）トルエン（１０ｍｌ）中のアジ化３−ピリジルアシル（０.２５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で〜１／２時間還流し、次いで、冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ３０（０.２７ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに生成した３−ピリジルイソシアネート溶液を添加した。沈殿固体を濾過し、乾燥した。ジクロロメタン／エタノールからの再結晶により標記化合物（０.３３ｇ、７０％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚｄ₆ ＤＭＳＯ）δ：１.７８（ｍ,１Ｈ）、２.３１（ｍ,１Ｈ）、２.６１（ｍ,１Ｈ）、２.８２（ｍ,１Ｈ）、３.１４（ｔ,２Ｈ）、４.１２（ｔ,２Ｈ）、４.９５（ｔ,１Ｈ）、５.２（ｄ,１Ｈ）、７.０１（ｓ,１Ｈ）,７.３２（ｍ,１Ｈ）、７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄｄ,１Ｈ）、８.２０（ｍ,１Ｈ）、８.６６（ｓ,１Ｈ）、８.７５（ｍ,１Ｈ）。融点２００〜２０１℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂としてＣ,６９.１４；Ｈ,５.８０；Ｎ,１４.２３、実測値Ｃ,６８.８５：Ｈ,５.９４；Ｎ,１４.３４。実施例１０２,３−ジヒドロ−７−オキソ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ−［２,３−ｆ］インタン（Ｅ１０）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＥ９（０.５ｇ、１.７ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にジオキサン（１.０３ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で３６時間撹拌した。混合物をキーゼルグールで濾過し、パッドを洗浄し（５％メタノール／ジクロロメタンで）、濾液を濃縮した。２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（０.２３ｇ、４６％）を白色固体として得た。融点＞２５０℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.６３（ｍ,２Ｈ）、３.０１（ｍ,２Ｈ,ｍ）、３.２８（ｔ,２Ｈ）、４.２１（ｔ,２Ｈ）、７.３５（ｍ,２Ｈ）、８.００（ｍ,２Ｈ）、８.２４（ｍ,１Ｈ）、８.７４（ｄ,１Ｈ）、８.８０（ｓ,１Ｈ）。Ｍ.Ｓ.ｍ／ｚ＝２９３（２８％）。Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂・Ｈ₂ＯとしてＣ,６５.５６；Ｈ,５.５０；Ｎ,１３.９６、実測値Ｃ,６５.５５；Ｈ,５.０１；Ｎ,１３.５９。実施例１１２−ブロモ−５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ−［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド（Ｅ１１）実施例１のような一般的方法によりこれをＤ３６から製造し、標記化合物を白色固体として得た（１５８ｍｇ,８６％）。融点＞２００℃。 δ（ＤＭＳＯ）：３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、４.２０（２Ｈ,Ｊ８Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ,ｍ）、７.４５（１Ｈ,ｓ）、７.６０（１Ｈ,ｓ）、８.００（１Ｈ,ｍ）、８.２５（１Ｈ,ｍ）、８.３５（１Ｈ,ｓ）、８.７５（１Ｈ,ｍ）、８.８０（１Ｈ,ｓ）。ｍ／ｅ３７５。Ｍ⁺ Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₃ＢｒＯＳとして３７５。実施例１２５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ［３,２−ｆ］−インドール− ７−カルボキシアミド（Ｅ１２）実施例１のような一般的方法によりこれをＤ３７から製造し、標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ，４４％）。融点２１８〜２２２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、４.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ８Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ,ｍ）、７.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ,ｓ）、８.２５（１Ｈ,ｍ）、８.４０（１Ｈ ,ｓ）、８.８０（２Ｈ,ｍ）。ｍ／ｅ２９５。Ｍ⁺ Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳとして２９５。薬理学的データインビトロでの２９３細胞において発現されたラットまたはヒトの５−ＨＴ_2Cクローンへの［³Ｈ］−メスラージンの結合文献による証拠により、５−ＨＴ_2Cアンタゴニストは不安症、偏頭痛、鬱病、摂食障害ならびに強迫観念疾患（カーゾン（Curzon）およびケネット(Kennett) 、１９９０年；フォサード（Fozaed）およびグレイ（Gray）、１９８９年）およびアルツハイマー症（ローラー（Lawlor）、１９８９年、ジャーナル・オブ・アーチ・ジェネ・シカイアト（J.Arch.Gen.Psychiat.）第４６巻、５４２頁）を包含する多くの治療例を有することが示されている。２９３細胞（ジュリアス（Julius）ら、１９８８年）において発現された５− ＨＴ_2Cからの［³Ｈ］−メスラージンの置換能を評価することにより、５−ＨＴ₂ _C 結合部位に対する試験薬剤の親和性を測定することができる。用いる方法はパゾス（Pazos）ら、１９８４年の方法と同様のものであった。細胞懸濁液（４００ｍｌ）を、ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、３７℃において、［³Ｈ］−メスラージン（０.５ｎＭ）とともに３０分間インキュベーションした。非特異的結合をミアンセリン（１０^-6Ｍ）の存在下で測定した。体積５０ｍｌの１０種の濃度の試験薬剤を添加した（最終濃度３ｘ１０^-9 ないし１０^-4Ｍ）。全アッセイ体積は５００ｍｌであった。ブランデル・セルハーベスター（Brandel cell harvester）を用いる迅速濾過によりインキュベーションを停止し、シンチレーションカウンティングにより放射活性を測定した。４パラメーターロジスティックプログラム（four parameter logistic program）（ドリーン（DeLean）１９７８年）を用いてＩＣ₅₀値を決定し、ｐＫ_i（阻害定数の負の対数）をチェン・プルソフ等式（Cheng Prusoff equation）から計算した：式中、Ｋ_i＝阻害定数Ｃ＝［³Ｈ］−メスラージン濃度Ｋ_d＝５−ＨＴ_2C結合部位に対するメスラージンの親和性。カーゾン,ジー・エイ（Curzon,G.A.）およびケネット，ジー・エイ（Kennett, G.A.）（１９９０年）ＴＩＰＳ第１１巻、１８１〜１８２頁。フォザード,ジェイ・アール（Fozard,J.R.）およびグレイ,ジェイ・エイ（Gra y,J.A）（１９８９年）ＴＩＰＳ第１０巻、３０７〜３０９頁。パゾス,エイ（Pazos,A.）ら（１９８４年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）第１０６巻、５３１〜５３８頁。ジュリアス（Julius）ら（１９８８年）サイエンス（Science）第２４１巻、５５８〜５６４頁。ドリーン,エイ（DeLean,A.）、マンソン,ピー・ジェイ（Munson P.J.）、ロドバウド,ディー（Rodbaud,D.）（１９７８年）アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）第２３５巻、Ｅ９７〜Ｅ１０２。実施例１〜１２の化合物は６.４３〜８.５８の範囲のｐＫ_iを有していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＭ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＭＡＡＮ 9454−4ＣＡＡＮＡＤＲ 9454−4ＣＡＤＲＣ０７Ｄ 471/04 １０１ 9283−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １０１ 491/048 9271−4Ｃ 491/048 495/04 １０３ 9053−4Ｃ 495/04 １０３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ハム，ピーターイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者フォーブス，イアン・トムソンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ジョーンズ，グラハム・エルジンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンもしくはイソキノリン残基であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までの異種原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環を表し；Ｊは二環式芳香族または部分的に飽和した環システムを表し；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、酸素であるか、または所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ₁ _〜6 アルキルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹²またはＯＲ¹²であり、ここにＲ⁸ 、Ｒ⁹およびＲ¹²は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキルであり；Ｒ⁵は水素またはＣ_1〜6アルキルであり；ｎは２または３であり；基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水素またはＣ_1〜6であるが、ただし、Ｊがベンゾチオフェン環を形成する場合にはＰは複素環基でない］で示される化合物またはその塩。２．Ｐがピリジルである請求項１記載の化合物。３．Ｊがキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはインダンである請求項２または３記載の化合物。４．Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ⁴およびＲ⁵が両方とも水素である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．(ＣＨＲ¹³)_nがエチレン基である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｇ］キノリン、２−メチル−６,７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−フロ［２, ３−f］インドール、１−（３−ピリジルカルバモイル）−２,３−ジヒドロピロロ−［２,３−ｆ］− インデン、２,３−ジヒドロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）−ピロロ［３,２−ｂ］キノリン、５,６−ジヒドロ−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−フロ［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド、２,２−ジメチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）フロ［２ ,３−ｆ］インドール−５−カルボキシアミド、２,３,６,７−テトラヒドロ−５−（３−ピリジルカルバモイル）−５Ｈ−チエノ［２,３−ｆ］インドール、５−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−２,３,５,６,７,８,−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロロ［２,３−ｇ］キノリン−１−カルボキシアミド、２,３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ −［２,３−ｆ］インダン、２,３−ジヒドロ−７−オキソ−１−（３−ピリジルカルバモイル）ピロロ−［２,３−ｆ］インダン、２−ブロモ−５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ−［３,２−ｆ］インドール−７−カルボキシアミド、５,６−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−チエノ［３,２−ｆ］−インドール− ７−カルボキシアミド、またはそれらの医薬上許容される塩から選択される請求項１の化合物。８．治療に用いる請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。１０．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、ＡおよびＲ⁶は、結合した場合に部分−ＮＲ^5'ＣＯを形成するのに必要な適当な官能基を含み、ここに、Ｒ^5'は式（Ｉ）において定義されたＲ⁵であるか、あるいはＲ⁵に変換可能な基であり、ｎ、ＪおよびＰは式（Ｉ）において定義したものと同じであり、変数Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^13'およびＲ^14'はそれぞれ式（Ｉ）において定義されたＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴であるか、あるいはそれらに変換可能な基である］で示される化合物と結合させ、その後、所望により、そして必要に応じて、いかなる順番であってもよいのであるが、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^13'およびＲ¹ ^4' がＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴以外である場合に、これらをＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁴に変換し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹ ⁴ を相互交換し、次いで、その医薬上許容される塩を形成することからなる方法。