JPH11514661A

JPH11514661A - ５ｍｔレセプターアンタゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH11514661A
Application number: JP9517860A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-11-08
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 1999-12-14
Also published as: EP0861257A1; US6166034A; WO1997017351A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）[式中、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²'、Ｒ³、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、請求項１において定義された意味を有する]の新規なスピロピペリジン誘導体、ならびに５ＭＴレセプターアンタゴニスト活性を有する薬剤の調製のためのそれらの使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】５ＭＴレセプターアンタゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらの調製法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は、５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニスト活性を有すると言われる一連のベンズアニリド誘導体を開示する。ＰＣＴ／ＥＰ／９５／０４８８９は、スピロピペリジン構造を有するさらなる５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニストを開示する。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であるといわれる。５ＨＴ_1Dβレセプターは、現在、５ＨＴ_1Bレセプターとして分類し直されている(P.R Hartigら、Trends in Pharmacological Science，1996， 17，103-105)。化合物の構造的に異なるクラスが現在発見されており、５ＨＴ_1Dアンタゴニスト活性を有することが明らかとなっている。従って、第一の態様において、本発明は式（Ｉ）： [式中、Ｐ¹およびＰ²は、独立してフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環式環、あるいは酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式環であり；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 (ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、またはＮＲ¹²ＣＯＲ¹³（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素、またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²'と一緒になって基(ＣＨ₂)_q（ここに、ｑは２、３もしくは４である）を形成し、およびＲ¹³ は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは置換されてもよいアリールである）であるか；あるいはＲ¹は、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する、置換されてもよい５ないし７貨複素環式環であり；Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって、基-(ＣＨ₂)_r-Ｒ¹⁴-(ＣＨ₂ )_s-（ここに、Ｒ¹⁴はＯ、Ｓ、ＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素もしくはＣ_1-6 アルキルである）であって、ｒおよびｓは独立して、０、１もしくは２である）であり；たは硫黄であって、Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基である）であり；およびＲ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであって、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶は、Ｒ⁷と一緒になって基-Ｍ-（ここで、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、１、２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷ )_u-Ｊ（ここで、ｕは０、１または２であり、Ｊは酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、またはＮ＝Ｎである）である）を形成し；Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｅは酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、あるいはＥは、Ｓ（Ｏ）_v（ｖは０、１または２）であり；Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ¹²Ｒ²²（ここに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記のとおりである）であり；ｍは１、２または３を意味する；ただし、Ｐ¹およびＰ²の一方はフェニル以外の基である］で示される化合物またはその塩もしくはＮ−酸化物を提供する。単独または別の基の一部としてのＣ_1-6アルキル基は、直鎖であっても分枝していてもよい。適当には、Ｐ¹およびＰ²は、独立して、フェニル、二環式アリール、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する５−ないし７ −員複素環式環、あるいは酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式環である。二環式アリール基の例は、ナフチルを包含する。二環式複素環式環の例は、キノリン、イソキノリン、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンを包含する。適当な一環式複素環式環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。好ましくは、Ｐ¹はフェニルである。好ましくは、Ｐ²は二環式アリール環、特にナフチルである。Ｐ¹およびＰ²基は、いずれかの適当な部位で該分子の残りと結合し得る。適当には、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹ ⁰ Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、またはＮＲ¹²ＣＯＲ¹³（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素、またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²'と一緒になって基(ＣＨ₂)_q（ここに、ｑは２、３もしくは４である）を形成し、およびＲ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは置換されてもよいアリールである）である。好ましい基は、ＮＲ₁₂ＣＯＲ₁₃ を包含する。Ｒ¹が、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７−員複素環式環ならば、適当な複素環式環は、芳香族基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。飽和および部分的飽和環もまた、本発明の範囲内であり、特に環はラクタムおよびチオラクタムのごときオキソまたはチオキソ部分を包含している。複素環式環は、炭素原子、または本発明では窒素原子を経て該分子の残りに結合し得うる。これらの環に関する適当な置換基は、前記のようなＲ²およびＲ³基を包含する。好ましくは、Ｒ¹は、置換されてもよいオキサジアゾリルまたは置換されてもよいラクタム環である。オキサジアゾリル基に関する好ましい置換基は、メチルのごときＣ_1-6アルキルを包含する。もっとも好ましくは、Ｒ¹は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル基または２−オキソ−ピロリジン−１−イル基である。適当には、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ₃ _-6 シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1- ₆ アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6 アルキルである）であるか、あるいは、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって基-(ＣＨ₂ )_r-Ｒ¹⁴-(ＣＨ₂)_s-（ここに、Ｒ₁₄はＯ、Ｓ、ＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルである）であって、ｒおよびｓは独立して、０、１もしくは２である）である。好ましくは、Ｒ²およびＲ³は、どちらも水素である。適当には、Ａは、式（ｉ）または（ｉｉ）の基であり、好ましくは、Ａは、式（ｉ）の基である。適当には、Ｂは酸素または硫黄である。好ましくは、Ｂは酸素である。適当には、Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基である。好ましくは、Ｄは窒素である。適当には、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであって、Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶はＲ⁷と一緒になって、基-Ｍ-（ここで、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、１、２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u-Ｊ（ここで、ｕは０、１または２であり、Ｊは酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、またはＮ＝Ｎである）である）を形成する。好ましくは、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって、基-Ｍ-（ここで、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、どちらも水素である）を形成する。適当には、Ｒ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁸は水素またはメチルである。好ましくは、ｍは２であり、スピロ−ピペリジン環を形成している。適当には、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、どちらも水素である。適当には、Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、あるいはＥは、Ｓ(Ｏ)_v（ｖは０、１または２）である。好ましくは、Ｅは酸素である。適当には、Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ¹²Ｒ²²（ここに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、ＧはＣＨ₂である。適当には、ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記のとおりである）である。好ましくは、ＸおよびＹはどちらもＣＨ₂である。本発明の特に好ましい化合物は：５-[４-{５-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-１-ナフチル}ベンゾイル]-１'-メチル-２,３,６,７-テトラヒドロスピロ[フロ[２,３-ｆ]インドール-３,４'-ピペリジン]、５-[４-{５-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-１-ナフチル}ベンゾイル]-２,３,５,６,７,８-ヘキサヒドロ-１'-メチルスピロ[フロ[２,３-ｇ] キノリン-３,４'-ピペリジン]、５-[４-{５-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-１-ナフチル}-３ -メチルベンゾイル]-１'-メチル-２,３,６,７-テトラヒドロスピロ[フロ[２,３- ｆ]インドール-３,４'-ピペリジン]、５-[４-{５-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-１-ナフチル}-３ -メチルベンゾイル]-２,３,５,６,７,８-ヘキサヒドロ-１'-メチルスピロ[フロ[ ２,３-ｇ]キノリン-３,４'-ピペリジン]、１'-メチル-５-[４-(２-メチル-６-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピリジン-３ -イル)ベンゾイル]-２,３,６,７-テトラヒドロスピロ[フロ[２,３-ｆ]インドール-３,４'-ピペリジン]、５-[４-(２-メチル-６-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)ベンゾイル]-２,３,６,７-テトラヒドロスピロ[フロ[２,３-ｆ]インドール-３,４'- ピペリジン]、１'-メチル-５-[６-(２-メチル-４-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２- イル)フェニル)ニコチノイル]-２,３,６,７-テトラヒドロスピロ[フロ[２,３-ｆ ]インドール-３,４'-ピペリジン]、またはその医薬上許容される塩およびＮ−酸化物を包含する。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ-トルエンスルホン酸塩である。式（Ｉ）のある特定の化合物は、立体異性形態において存在することができる。本発明が式（Ｉ）の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ化合物を包含する混合物を包含することが、理解されよう。それらの互変体および混合物もまた、本発明の１態様を形成する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法であって：（ａ）Ｄが窒素であって、Ｂが酸素である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＩ）：［式中、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2'およびＲ³は、式（Ｉ）に定義された通りである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｒ²³およびＲ²⁴は、一緒に反応してＡ基を形成する官能基である］で示される化合物と反応させ；および、所望により、その後いずれかの順序で、・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること・医薬上許容される塩を形成することからなる方法を提供する。適当には、Ｒ²³またはＲ²⁴のうち１つは、Ｌが脱離基である−ＣＯＬであって、他方は、Ｒ⁶が前記のとおりであるＮＨＲ⁶である。式（ＩＩ）/（ＩＩＩ）の適当な活性化されたカルボン酸誘導体は、アシルハロゲン化物および酸無水物を包含する。例えば、Ｒ²³またはＲ²⁴のうち１つが、Ｒ²³またはＲ²⁴がＮＨＲ⁶である化合物と反応できる酸クロリド基ＣＯＣｌとなるように、Ｌはクロロであり得る。活性化化合物は、また、対応するカルボン酸とカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアジドのごときカップリング試薬の反応によって調製できる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特にクロロである。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき不活性有機溶媒中で、周囲のまたは上昇した温度にて、アルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下で反応する。別法で、式（ＩＩ）から生じるエステルがトリメチルアルミニウムのごとき有機アルミニウム試薬の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応できるように、Ｌはエステル形成基である。かかる反応は、典型的に、トルエンのごとき不活性溶媒の存在下で行われる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間化合物は、当該分野において既知の標準法を用いて調製できる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のある種の中間化合物は、新規であって、本発明のさらなる態様を形成する。前記の方法のいくつかでは、ある種の反応的置換基を保護する必要があり得ることが、当業者に明らかとなろう。標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一級アミンをフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。これらの基は、当該分野においてよく知られた従来法によって除去できる。カルボン酸類は、エステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン類は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保護は、標準法を用いて達成される。式（Ｉ）の化合物は、当該分野において既知の標準法を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換できる。例えば、塩基およびアルキルハロゲン化物を用いて、アミノ基をアルキル化することができる。５ＨＴ_1Bアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、鬱病、季節影響障害および気分変調を包含する気分障害；全般不安(generalised anxiety)、恐怖性障害、広場恐怖、対人恐怖、強迫障害および外傷性晩期ストレス障害を包含する不安障害；痴呆、健忘障害および年齢関連性記憶障害を包含する記憶障害；ならびに神経性食欲不振症および神経性過食症を包含する摂食行動の障害のごときＣＮＳ障害の治療において有用であることが予想される。他のＣＮＳ障害は、パーキンソン病のごとき運動障害、パーキンソン病における痴呆、神経遮断により誘導されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、ならびに他の精神医学的障害を包含する。５ＨＴ_1Bアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、また、高プロリン血症のごとき内分泌性障害の治療において、血管痙攣（特に、脳血管系における）および高血圧、ならびに運動性および分泌における変化に関連する胃腸系の障害の治療にも有用でありうる。それらはまた、性的機能不全および低体温症の治療にも有用であり得る。従って、本発明は、治療における使用のための一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、前記の障害の治療において有用な一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。別の態様において、本発明は、前記の障害の治療用の薬剤を製造するための一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、前記の障害の治療を必要とする患者に対して有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる、かかる障害の治療法を提供する。特に、本発明は、鬱病の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明による化合物が、１またはそれ以上の治療剤、例えば抗鬱剤と組み合わせて有利に使用され得ることが、当業者によって明らかにされるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物も提供する。適当には周囲の温度および気圧にて、混合剤によって調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、例えば、錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能もしくは不溶性溶液または懸濁液または座剤形態であり得る。経口的に投与可能な組成物が、一般に好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であり得、および、従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および許容できる湿潤剤を含有し得る。錠剤は、通常の製薬業においてよく知られた方法によって被覆され得る。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、（食用油を包含し得る）非‐水性ビヒクル、防腐剤のごとき慣用的な添加剤、および、所望ならば、慣用的な香味料または着色料を含有してもよい。非経口投与の場合、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを利用して調製される。使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、該化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。溶液の調製において、該化合物を注射用に溶解し、適当なガラス瓶またはアンプルに入れて密封する前に、フィルター滅菌することができる。有利には、局所麻酔、保存および緩衝化剤のごときアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を増幅させるために、該組成物をガラス瓶に入れ、水分を真空下で除去した後に凍結させることができる。非経口懸濁液は、該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させることを除いて、実質的に同じ方法で調製され、滅菌は、ろ過によって行うことができない。該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシ下に曝露することによって滅菌できる。有利には、該化合物の均質な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物に包含される。組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有し得る。前記の障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常の方法において、障害の重篤度、患者の体重および他の同様な因子に伴って変化するであろう。しかしながら、一般的な基準として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には１.０〜２００ｍｇであり、かかる単位投与量は、１日に１回より多く、例えば１日に２または３回投与してもよい。かかる治療は、数週または数ケ月に及んでもよい。以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。記載１５−ブロモ−１−ナフトエ酸メチル５−ブロモナフトエ酸（J．Chem．Soc.，1950，991）（５.１３ｇ、２０ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）中における塩化チオニル（１０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を４時間還流で撹拌して、暗茶色の溶液が生じた。冷却すると、標題化合物が明茶色の固体として沈殿し、それをろ過し、乾燥させて、５.３４ｇの物質（９８％）が生じた。¹ H NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm)：8.89(d,1H)，8.51(d,1H)，8.21(d,1H)，7.85(d, 1H)，7.61(dd,1H)，7.44(dd,1H)，4.01(s,3H) 記載２５−ブロモ−１−ナフトエヒドラジド５−ブロモ−１−ナフトエ酸メチル（Ｄ１）（５．３２ｇ、２０ミリモル）およびヒドラジン水和物（５．７ｍｌ、１００ミリモル）を４８時間、メタノール（５０ｍｌ）中における還流で撹拌した。冷却後、固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、６０℃にて真空乾燥させて、標題化合物（３．４８ｇ，６５％）が灰 −茶色の結晶粉末として生じた。¹ H NMR(250MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：9.77(s,1H)，8.24(t,2H)，7.95(d,1H)，7.72(t ,1H)，7.64(d,1H)，7.50(t,1H)，4.62(s,2H) 記載３２−（５−ブロモ−１−ナフチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール５−ブロモ−１−ナフトエヒドラジド（Ｄ２）（２．００ｇ、７．５ミリモル）をオルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中で２０時間、Ａｒ下で還流にて撹拌した。混合物を氷中で冷却し、固体をろ過し、石油エーテル（b.p.６０−８０℃）で洗浄し、６０℃にて真空乾燥して、標題化合物（１．９２ｇ、８８％）を明茶色の粉末として得た。¹ H NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.26(d,1H)，8.49(d,1H)，8.18(d,1H)，7.90(d, 1H)，7.67(t,1H)，7.50(t,1H)，2.69(s,3H) 記載４１−（４−カルボキシフェニル）−５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)ナフタレン２−(５−ブロモ−１−ナフチル)−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｄ３）（１．５０ｇ、５．２ミリモル）および４−カルボキシフェニルホウ酸（０．８６ｇ、５．２ミリモル）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４０ｍｌ）中で撹拌し、水（４０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２３ミリモル）を加えた。テトラキス(tetrakis)（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．００８ミリモル）を加えたとき、混合物を１５分間、Ａｒ気流によってパージした。混合物をＡｒ下で２０時間還流にて撹拌し、次いで、蒸発させてＤＭＥを除去した。灰色の懸濁を酸性化（５ＭＨＣｌ）し、固体をろ過し、６０℃にて真空乾燥した。該物質をエタノール（３０ｍｌ）中で熱還流し、高温でろ過した。そのようにして回収した白色個体を６０℃で真空乾燥して、標題化合物を１．３２ｇ（７７％）得た。¹ H NMR(250MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：9.15(d,1H)，8.19(d,1H)，8.12(d,2H)，8.00(d ,1H)，7.81(t,1H)，7.66(t,1H)，7.6(m,3H)，2.67(s,3H) 記載５３−メチル−４−[５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル )ナフト−１−イル]安息香酸標題化合物を２−(５−ブロモ−１−ナフチル)−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール(Ｄ３、３９５ｍｇ；１．３６ミリモル)および４−ボロノ−３− メチル安息香酸（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ３、２４６ｍｇ；１．３６ミリモル）から、記載４と類似の方法にしたがって、クリーム色の固体（３０５ｍｇ、６５％）として調製した。¹ H NMR(200MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：13.02(s,1H)，9.12(d,1H)，8.17(d,1H)，8.0(s ,1H)，7.9(d,1H)，7.8(t,1H)，7.69-7.42(m,3H)，7.35(d,1H)，2.65(s,3H)，2.0 (s,3H) 記載６４-(６-アミノ−２-メチルピリジン-３-イル)安息香酸塩酸塩標題化合物を記載４と類似の方法を用いて、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジンから灰色の固体（７８％）として調製した。¹ H NMR(250MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：8.12(br s,2H)，8.02(d,2H)，7.88(d,1H)，7.5 4(d,2H)，6.97(d,1H)，2.43(s,3H) 記載７４−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)安息香酸メチル４−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)安息香酸塩酸塩（Ｄ６、１．９ｇ、８．３ミリモル）のメタノール（１２０ｍｌ）中撹拌懸濁液を濃ＨＣｌ酸（１ｍｌ）で処理し、２時間熱還流した。溶液を真空濃縮し、残渣を過剰な１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（１．４ｇ、７０％）として得た。¹ H NMR(200MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：7.98(d,2H)，7.45(d,2H)，7.30(d,1H)，6.35(d ,1H)，6.05(br s,2H)，3.87(s,3H)，2.25(s,3H) 記載８４−[６−(４−クロロブタノイルアミノ)−２−メチルピリジン−３−イル]安息香酸メチル４−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)安息香酸メチル（Ｄ７、１．０ｇ，４．１ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中撹拌懸濁液をピリジン(０．６６ｍｌ、８．２ミリモル)、次いで４−クロロブチリルクロリド（０．４７ｍｌ、４．３ミリモル）で処理した。生じた溶液を２５℃にて２時間撹拌し、次いで５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、３０分後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮して、淡黄色固体を得た。これを酢酸エチル／６０−８０石油から再結晶化して、標題化合物をベージュ色の固体（１．１３ｇ、８０％）として得た。記載９４−［２−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸メチル２５℃にてアルゴン下における４［６−（４−クロロブタノイルアミノ）−２ −メチルピリジン−３−イル］安息香酸メチル（Ｄ８、０．６０ｇ、１．７ミリモル）のＤＭＦ（７ｍｌ）中撹拌溶液を１５分にわたって、カリウムｔ−ブトキシド（０．２３ｇ、２．０ミリモル）で徐々に処理した。混合物を３時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空濃縮して、標題化合物をオレンジ色の固体（０．４５ｇ、８５％）として得た。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm)：8.26(d,1H)，8.10(d,2H)，7.55(d,1H)，7.40(d, 2H)，4.16(t,2H)，3.96(s,3H)，2.69(t,2H)，2.44(s,3H)，2.15(5重,2H) 記載１０６−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ニコチン酸メチル６−ヒドロキシニコチン酸メチル（J．Am．Chem．Soc.，1982，1428−30）（９．００ｇ、０．０５８モル）を乾燥ピリジン（１５０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン無水物（１０．７３ｍｌ、０．０６４モル）で、氷冷とともにアルゴン下で撹拌しつつ滴下して処理した。２時間後、さらなる量のトリフルオロメタンスルホン無水物（２．６８ｍｌ、０．０１６モル）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した後、室温で一晩、静置した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。次いで、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄ )、減圧下で蒸発させて、茶色油状物を得、それをトルエン（２ｘ）と共沸させ、真空乾燥して、標題化合物を茶色油状物（１１．０７ｇ、６７％）として得た。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.00(d,1H)，8.51(dd,1H)，7.25(d,1H)，3.98(s ,3H) 記載１１６−(トリメチルスタンニル)ニコチン酸メチル６−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ニコチン酸メチル（Ｄ１０、３．８９ｇ、０．０１３６モル）を乾燥ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、塩化リチウム(１．７３ｇ、０．０４１モル)、次いで２，６−ジ−^tブチル−４−メチルフェノール(０．０３０ｇ)、およびヘキサメチルジスタンナン（５．００ｇ、０．０１５モル）で処理した。混合物をアルゴンでフラッシし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８６ｇ、０．００７モル）を加えた。次いで、生じた混合物を加熱して、アルゴン下で撹拌しながら還流した。４時間後、反応混合物を冷却させ、室温で一晩放置した。次いで、反応混合物を珪藻土によってろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン（７０ｍｌ）で洗浄した。次いで、ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水の間に分配した。次いで、有機層を１５％アンモニア溶液（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、減圧下で蒸発させて、標題化合物を茶色油状物として得、それを真空乾燥した(２．８８６ｇ、７１％)。¹ H NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.30(d,1H)，8.08(dd,1H)，7.54(d,1H)，3.91(s ,3H)，1.38(s,9H) 記載１２６−[２−メチル−４−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル )フェニル]ニコチン酸メチル６−(トリメチルスタンニル)ニコチン酸メチル（Ｄ１１、０．３００ｇ、１．００ミリモル）を乾燥トルエン（１５ｍｌ）中に溶解し、２−（４−ブロモ−３ −メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（０．２１１ｇ、０．８３４ミリモル）で処理した。混合物をアルゴンでフラッシし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２９ｇ、０．０４２ミリモル）を加えた。次いで、混合物を加熱して、アルゴン下で還流した。２時間後、さらにトルエン（２ｍｌ）中の６−（トリメチルスタンニル）ニコチン酸メチル（０．０３０ｇ、０．１００ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１０ｇ、０．０１４ミリモル）を加えた。還流をさらに２時間続けた後、反応混合物を冷却させた。次いで、反応混合物を珪藻土によってろ過した。珪藻土をトルエン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色／茶色固体を得、それを真空乾燥した(０．４５０ｇ)。次いで、固体をシリカ−ゲルクロマトグラフィー（溶出液として１：１石油６０−８０：ＥｔＯＡＣ）によって精製して、標題化合物をクリーム色の固体（０．１４０ｇ、５４％）として得た。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.32(d,1H)，8.38(dd,1H)，8.03(s,1H)，7.95(d ,1H)，7.55(m,2H)，3.97(s,3H)，2.57(s,3H)，2.49(s,3H) 実施例１５−[４−{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}ベンゾイル]−１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−f］インドール−３，４'−ピペリジン]塩酸塩ジクロロメタン中の１−（４−カルボキシフェニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ナフタレン（Ｄ４）（０．４９ｇ、０．４５ミリモル）をオキサリルクロリド(０．０４７ｍｌ、０．５３ミリモル)、次いでＤＭＦ１滴で処理した。該混合物をＡｒ下で１時間撹拌し、炭酸カリウム／ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、白色固体を得た。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解し、１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３−ｆ]インドール−３，４−ピペリジン(ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ８、０．１００ｇ、０．４１ミリモル)およびトリエチルアミン(０．０９ｍｌ、０．６５ミリモル)で処理した。混合物を１時間撹拌し、炭酸カリウム／ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させた。粗物質を０−１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標題化合物の遊離塩基（０．１５４ｇ、６７％）を白色固体として得た。これをジクロロメタン中に溶解し、エーテル（０．５５ｍｌ）中の１ＭＨＣｌで処理し、次いで、エーテル（２０ｍｌ）で希釈した。これにより、ろ過および乾燥後に、標題化合物（０．１２５ｇ）を白色固体として得た。¹ H NMR(200MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：10.32(b,1H)，9.16(d,1H)，8.23(d,1H)，8.09( d,1H)，7.98(b,1H)，7.7-7.9(m,4H)，7.55-7.7(m,3H)，6.80(s,1H)，4.53(s,2H) ，4.12(t,2H)，3.45(m,2H)，3.0-3.2(m,4H)，2.80(bs,3H)，2.68(2,3H)，2.2(m, 2H)，1.91(m,2H) 実施例２５−[４−{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}ベンゾイル]−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ[フロ［２，３−ｇ］キノリン−３，４'−ピペリジン]塩酸塩実施例１と類似の方法で、Ｄ４および２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ −１'−メチルスピロ[フロ[２，３−ｇ]キノリン−３，４'−ピペリジン］（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ１０）を用いる。¹ H NMR(200MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：10.6(bs,1H)，9.12(d,1H)，8.22(d,1H)，8.11( d,1H)，7.8(m,2H)，7.59(d,1H)，7.44(m,4H)，6.69(s,1H)，6.47(b,1H)，4.40(s ,2H)，3.83(m,2H)，3.2(m,2H)，2.95(m,2H)，2.7(m,5H)，2.67(s,3H)，1.75-2.1 (m,4H)，1.55-1.7(m,2H) 実施例３５−[４−{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}−３−メチルベンゾイル]−１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−f］インドール−３，４'−ピペリジン]塩酸塩実施例１に概説した方法にしたがって、３-メチル-４-[５−(５−メチル-１, ３,４-オキサジアゾール-２-イル)ナフト−１−イル]安息香酸（Ｄ５、１５０ｍｇ；０．４３６ミリモル）および１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３−ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ８、１０６ｍｇ；０．４３ミリモル）から標題化合物を白色粉末（９６ｍｇ、３６％）として調製した。¹ H NMR(遊離塩基)(200MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.28(d,1H)，8.15(d,2H)，7.8-7.61( m,2H)，7.6-7.4(m,4H)，7.3(d,1H)，6.7(s,1H)，4.4(s,2H)，4.29-4.1(m,2H)，3 .1(t,2H)，2.95(brs,2H)，2.71(s,3H)，2.41(s,3H)，2.3-2.0(m,7H)，1.96-1.72 (m,2H) 実施例４５−[４−{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}−３−メチルベンゾイル]−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ− １'−メチルスピロ[フロ［２，３−ｇ］キノリン−３，４'−ピペリジン]塩酸塩実施例１に概説した方法にしたがって、３-メチル-４-[５−(５−メチル-１，３,４-オキサジアゾール-２-イル)ナフト−１−イル]安息香酸（Ｄ５、１２５ｍｇ；０．３６３ミリモル）および２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１' −メチルスピロ[フロ[２，３−ｇ]キノリン−３，４−ピペリジン（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ１０、９４ｍｇ；０．３６３モル）から標題化合物を白色粉末（８８ｍｇ、３９％）として調製した。¹ H NMR(遊離塩基)(200MHz,CDCl₃)δ(ppm)：9.24(d,1H)，8.12(d,1H)，7.73-7.55 (m,2H)，7.46-7.25(m,3H)，7.1(s,2H)，6.6(s,1H)，6.5(br s,1H)，4.28(s,2H) ，3.95(t,2H)，2.85-2.58(m,7H)，2.3(s,3H)，2.13-1.85(m,7H)，1.8-1.45(m,4H ) 実施例５１'-メチル-５−[４-(２-メチル-６-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピリジン- ３-イル)ベンゾイル]-２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-f]インドール-３，４'-ピペリジン］アルゴン下２５℃にて、トルエン（１５ｍｌ）中の１'-メチル-２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-f]-インドール-３，４'-ピペリジン]（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ８、２５０ｍｇ、１．０ミリモル）撹拌溶液をトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液０．５６ｍｌ、１．１ミリモル）で処理した。１５分後、４−［２'−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１ −イル）ピリジン−３−イル］安息香酸メチル（Ｄ９、３２０ｍｇ、１．０ミリモル）のトルエン（７ｍｌ）中溶液を加え、混合物を２時間、熱還流した。反応混合物を冷却させ、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシリカゲル（２０ｇ）の撹拌したスラリー中に注ぎ、１５分間撹拌し、次いでクロマトグラフィーカラムに付し、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。標題化合物を黄色泡（１６３ｍｇ、３１％）として得、それをその塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固体として結晶化した。¹ H NMR(遊離塩基)(250MHz,CDCl₃)δ(ppm)：8.26(d,1H)，8.13(br s,1H)，7.60(d ,2H)，7.55(d,1H)，7.40(d,2H)，6.67(s,1H)，4.40(br s,2H)，4.22- 4.00(m,2H)，4.15(t,2H)，3.06(t,2H)，3.00-2.75(br m,2H)，2.69(t,2H)，2.45 (s,3H)，2.32(br s,3H)，2.25-1.60(m,6H)，2.13(5重,2H) 実施例６５−[４−(２−メチル−６−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−３− イル)ベンゾイル]−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３−ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン］１'-メチル-５−[４-(２-メチル-６-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピリジン -３-イル)ベンゾイル]-２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-f]インドール-３，４'-ピペリジン]（Ｅ５、０．３０ｇ、０５９ミリモル）をアルゴン下で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８９ミリモル）および１−クロロエチルクロロホルム塩（０．１６ｍｌ、１．５ミリモル）を有する１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍｌ）中で１．５時間熱還流した。溶液を乾固させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ( Ｎａ₂ＳＯ₄)、乾固させた。該物質をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体への変換（ジ−ｔ−重炭酸ブチル、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１時間）、クロマトグラフィー、およびトリフルオロ酢酸での脱保護によって精製して、標題化合物を得た。ジクロロメタン中での溶解、Ｅｔ₂Ｏ中の１ＭＨＣｌでの処理、およびアセトン中でのトリチュレートによって、塩酸塩を形成させた。これにより、０．１２３ｇ、３９％の白色粉末を得た。¹ H NMR(HCl塩)(250MHz,d⁶DMSO)δ(ppm)：9.25(d,1H)，8.77(d,1H)，8.22(d,1H) ，7.97(s,1H)，7.72(d,1H)，7.68(d,2H)，7.51(d,2H)，6.77(s,1H)，4.52(s,2H) ，4.05(t,4H)，3.31(bd,2H)，3.04(t,2H)，3.0(m,2H)，2.60(t,2H)，2.45(s,3H) ，2.1(m,4H)，1.83(b d,2H) 実施例７１'-メチル-５−[６-(２-メチル-４-(５-メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)ニコチノイル]-２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-f]インドール-３，４'-ピペリジン] １'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスビロ[フロ[２，３−f]インドール−３，４'−ピペリジン]（ＷＯ９６／１９４７７におけるＤ８、０．０９２ｇ、０．３７９ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下で撹拌しながら、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ）（０．７６０ｍｌ、１．５１６ミリモル）で処理した。１５分後、６−[２メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ニコチン酸メチル（Ｄ１２、０．１３０ｇ、０．４２１ミリモル）のトルエン（１４ｍｌ）中懸濁液を加えた。次いで反応混合物を撹拌しながら８０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を冷却させ、室温で一晩放置した。次いで、さらなる量のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ）（０．７６０ｍｌ、１．５１６ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を加熱して、撹拌しながら還流した。４時間後、反応混合物を冷却させ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のシリカ−ゲル（９３８５〜１０ｇ）のスラリー中に注いだ。起沸の終了後、反応混合物をろ過し、フィルターパッドを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得、それをシリカ−ゲルクロマトグラフィー（溶出液として７．５％、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、標題化合物を黄色固体（０．０２０ｇ、１０％）として得、そのシュウ酸塩に変換した。ｍ.ｐｔ.２０６−２１０℃。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)(遊離塩基)δ(ppm)：8.91(s,1H)，8.14(s,1H)，7.98(m,3H )，7.58(m,2H)，6.70(s,1H)，4.40(s,2H)，4.15(m,2H)，3.12(t,2H)，2.92(m,2H )，2.6(s,3H)，2.48(s,3H)，2.40(s,3H)，2.15(m,4H)，1.85(m,2H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２６Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｆ６４３６４３Ｇ 31/445 31/445 (31)優先権主張番号９６０６５１８．０ (32)優先日 1996年３月28日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）： [式中、Ｐ¹およびＰ²は、独立してフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環式環、あるいは酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式環であり；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹ ¹ 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ＝ＣＮＲ⁹ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_p ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹ 、またはＮＲ¹²ＣＯＲ¹³（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素、またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹²は水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²'と一緒になって基(ＣＨ₂)_q（ここに、ｑは２、３もしくは４である）を形成し、およびＲ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは置換されてもよいアリールである）であるか；あるいはＲ¹は、酸素、窒素または硫黄から選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する、置換されてもよい５ないし７員複素環式環であり；Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって、基-(ＣＨ₂)_r-Ｒ¹⁴-(ＣＨ₂ )_s-（ここに、Ｒ¹⁴はＯ、Ｓ、ＣＨ₂もしくはＮＲ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素もしくはＣ_1-6 アルキルである）であって、ｒおよびｓは独立して、０、１もしくは２である）であり；たは硫黄であって、Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基である）であり；およびＲ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであって、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、あるいはＲ⁶はＲ⁷と一緒になって基-Ｍ-（ここで、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、１、２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｍは(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u -Ｊ（ここで、ｕは０、１または２であり、Ｊは酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、またはＮ＝Ｎである）である）を形成し；Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｅは酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、あるいはＥは、Ｓ（Ｏ）_V（ｖは０、１または２）であり；Ｇは、Ｃ＝０またはＣＲ¹²Ｒ²²（ここに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記のとおりである）であり；ｍは１、２または３を意味する；ただし、Ｐ¹およびＰ²の一方はフェニル意外の基である］で示される化合物あるいはその塩またはＮ−酸化物。２．Ｐ²がナフチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。４．ｍが２である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。５．Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。６．ｎが１であってＲ⁵およびＲ⁶が水素である請求項１ないし５のいずれか４項記載の化合物。７．５−[４-{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル) −１−ナフチル}ベンゾイル]−１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]、５−[４−{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}ベンゾイル]−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ[フロ[２，３−ｇ]キノリン−３，４'−ピペリジン]、５−[４-{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}−３−メチルベンゾイル]−１'−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]、５−[４-{５−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−１− ナフチル}−３−メチルベンゾイル]−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ− １'−メチルスピロ[フロ[２，３-ｇ]キノリン−３，４'−ピペリジン]、１'−メチル−５−[４−(２−メチル−６−(２−オキソピロリジン−１−イル) ピリジン−３−イル)ベンゾイル]−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２，３−ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]、５−[４-(２−メチル−６−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−３− イル)ベンゾイル]−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３-ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]、１'−メチル−５−[６−(２−メチル−４−(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)ニコチノイル]−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ[２，３−ｆ]インドール−３，４'−ピペリジン]、あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−酸化物である請求項１記載の化合物。８．式（Ｉ）の化合物の調製法であって：（ａ）Ｄが窒素であってＢが酸素である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＩ）：［式中、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2'およびＲ³は、式（Ｉ）に定義された通りである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｒ²³およびＲ²⁴は、一緒に反応してＡ基を形成する官能基である］で示される化合物と反応させ；および、所望により、その後いずれかの順序で、・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること・医薬上許容される塩を形成することからなる方法。９．治療における使用のための請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物。１０．請求項１ないし７のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。